5.2.4 reproducción.

Los priones son agentes infecciosos únicos. A diferencia de virus, bacterias,

hongos y otros organismos patógenos, los priones no contienen ni ADN ni ARN. A
pesar de su estructura aparentemente simple, los priones pueden propagar sus
efectos patológicos como el fuego se propaga por un bosque durante un incendio
forestal, "infectando" a proteínas normales.

La proteína PrPSc (la forma patológica de la proteína) puede inducir a la forma

normal de la proteína (PrPc) a adoptar la configuración perniciosa y de este modo
convertirla a su vez en un nuevo prion patógeno.

Mecanismo de propagación:
El mecanismo mediante el cual se propagan los priones no se conoce con
precisión. Aunque algunos investigadores siguen postulando la necesidad de un
ácido nucleico específico de priones, no existen evidencias físicas ni químicas de
su existencia. En el caso de existir, cabe esperar que dicha molécula dirija la
replicación de priones empleando una estrategia similar a la de los virus.

La multiplicación de la infectividad de priones es un proceso exponencial que implica

obligatoriamente la conversión post-traduccional de PrPC o de un precursor en un
confórmero distinto, PrPSc. El nivel de expresión de PrPC es directamente
proporcional a la velocidad de formación de PrPSc y, por tanto, inversamente
proporcional a la longitud del tiempo de incubación. El proceso de propagación de
un prion se inicia con la interacción de la PrPSc exógena con PrPC o con una forma
parcialmente desnaturalizada de ésta, PrP* (Scott y cols., 1989; Kocisko y cols.,
1994). El reconocimiento de PrPSc ocurre a través de la región 96-167, siendo
necesaria pero insuficiente la identidad de secuencia Por otra parte, mutaciones
puntuales y variaciones en la longitud de la cadena poli peptídica de PrPC así como
alteraciones metabólicas pueden desembocar en situaciones patológicas

Con estas premisas experimentales se han elaborado dos modelos en los cuales
se traduce la infectividad en términos de una proceso de auto propagación de la
conformación de PrPSc que incluye una etapa controlada cinéticamente. El "modelo
de desnaturalización-renaturalización catalizada" (Prusiner y cols., 1996) asume
que el cambio conformacional es la etapa limitante del proceso ya que supone una
desnaturalización y re naturalización de la cadena poli peptídica y lo asemeja a una
reacción catalizada enzimáticamente: 1) PrPC es el sustrato y PrPSc el producto de
la reacción; 2) la velocidad de la reacción, manifestación inversa del tiempo de
incubación, depende de la concentración de sustrato; 3) PrPSc es un efector
alostérico que regula la conversión de PrPC en PrPSc; 4) un análogo de sustrato,
como una molécula de PrPC de distinta especie, puede retrasar la conversión
actuando como inhibidor competitivo. El "modelo de polimerización nucleada por
condensación no covalente" (Kocisko y cols., 1995) supone que el cambio
conformacional está ligado a un equilibrio de asociación, de manera que ambas
conformaciones existen en equilibrio pero la estabilización de la isomorfa patológica
ocurre a través de la formación de un núcleo que constituye la etapa lenta del
proceso. Una vez constituido el núcleo, éste crece por adiciones sucesivas y rápidas
de nuevas moléculas disparándose el proceso. Ambos modelos justifican las tres
variantes patológicas. Las patologías infecciosas serían el resultado de la presencia
exógena de PrPSc, es decir del catalizador o efector o del núcleo. Las patologías
hereditarias ocurrirían por una desestabilización de la estructura de PrP C o una
estabilización de la estructura de PrPSc favoreciendo la población del estado
patológico. Por último, las enfermedades esporádicas, aunque de etiología
desconocida, podrían surgir por alteraciones metabólicas o bien mutaciones
espontáneas que conlleven la formación de PrPSc. Ambos fenómenos aun
ocurriendo en una única célula podrían desencadenar la formación de PrP Sc y su
auto propagación, que se extendería por el sistema nervioso central.

Forma de producción de las PrPc

Las PrPc son producidas de la forma siguiente: el RNA que codifica las PrPc sale
del núcleo a través de los poros de la membrana nuclear pasado a los ribosomas
existentes en el retículo endoplásmico rugoso donde tiene lugar la síntesis de la
proteína. Una vez producida, progresa a lo largo del aparato de Golgi. En la parte
superior del aparato de Golgi, se forman vesículas que contienen las PrPc que se
desprenden viajando hacia la membrana celular. Aquí, las vesículas se fusionan con
la membrana y descargan su contenido en el medio extracelular.
Si las PrPc se encuentran con algún prion, estos las obligan a cambiar de forma.
Ambos, priones y PrPc son proteínas similares que sólo difieren en su conformación
tridimensional. Esta cambio conformacional pueden ser, por tanto, considerado
como la "infección". El cambio de forma puede ocurrir en la superficie de la célula o
en los cavéolos (invaginaciones de la membrana celular). Los priones formados se
polimeran formando fibrillas. Las PrPcs son resistentes a las proteínas producidas
por los lisosomas y, en consecuencia, pueden comenzar a acumularse en las
células.
Los priones recién formados también pueden interceptar a las PrPc a su salida del
aparato de Golgi, obligándolas a cambiar de forma antes de que alcancen la
membrana celular. Por estos mecanismos, unas proteínas normales pueden ser
transformadas en unas proteínas patogénicas en varios lugares de la célula.
Los priones pueden entrar en el cerebro, viajando a través de los axones de las
células nerviosas, lo que ocurre probablemente por una entrada en las mismas de
vesículas cargadas de priones formadas previamente. Los atrocitos y otras células
de la glía también pueden ser objeto de la producción de priones.
Modelos para la propagación de PrPSc
El proceso de propagación del prion es un proceso exponencial que se inicia con
la interacción de la PrPSc exógena con PrPc o con alguna forma de PrPc
parcialmente desnaturalizada a través del reconocimiento de la región 96-167 por
parte de PrPSc en forma dependiente de la identidad de secuencia. Una vez que la
interacción ocurre, la formación de más moléculas de PrPSc se vuelve exponencial
y la velocidad conversión es directamente proporcional al nivel de expresión de
PrPc. La presencia de PrPc es absolutamente necesaria para que PrPSc se
propague. Ratones knock out para el gen prp son incapaces de desarrollar
enfermedad cuando son inoculados con PrPSc.
PrPSc interactúa con PrPc durante la reacción de replicación de PrPSc y esta
interacción es más eficiente cuando las dos isoformas comparten la misma
secuencia de aminoácidos. Esta es la base de la barrera de especie que existe
para la transmisión de priones de una especie a otra. La secuencia de a de PrPc
varía en algunas posiciones de una especie a otra y la reacción de conversión es
más eficiente cuanto mayor sea la similitud entre las dos isoformas interactuantes.

La multiplicación de los priones se desarrolla en dos fases:

 En la primera, las cadenas de PrPSc fijan en sus extremos moléculas de PrPc
propias del organismo y las transforman en variantes patógenas.

 En una segunda fase, las cadenas en crecimiento se fragmentan; su longitud

permanece así constante en el tiempo. Mientras que el crecimiento de la
cadena no hace aumentar el número de unida- des PrPSc infecciosas, la
rotura de las cadenas es responsable de su crecimiento exponencial. En este
esquema el proceso se representa de forma mucho más regular de lo que
ocurre en la realidad.