Artículo técnico

Horno vs Analizador de humedad halógeno

Guía práctica de comparación de métodos

Este artículo técnico le resultará de interés a cualquier persona involu-

crada en aplicaciones de análisis de humedad en las industrias farmacéu-
tica, química y alimentaria, entre otras.

Índice

1. Introducción

2. Visión general del análisis de humedad

2.1. La importancia del contenido de humedad
2.2. Cálculo de la pérdida en secado con el método del horno de secado
2.3. Análisis de humedad halógeno: una alternativa rápida

3. 
Guía práctica sobre el modo de sustituir el horno de secado por un analizador de
humedad halógeno
3.1. Evaluación de la comparabilidad según los requisitos del proceso
3.2. Evaluación de la comparabilidad por medios estadísticos

4. Determinación de la humedad exacta con el analizador de humedad halógeno

4.1. Uso adecuado del método de secado y manipulación correcta de las muestras
4.2. Instrumentos precisos

5. Conclusión

Anexo 1: comparación de ejemplo de los métodos en un contenido de humedad

específico según los requisitos del proceso
Anexo 2: comparación de ejemplo de los métodos en un contenido de humedad
específico por medios estadísticos
Anexo 3: comparación de ejemplo de los métodos en un rango de contenido
de humedad específico por medios estadísticos

6. Referencias
 La humedad afecta a la calidad, al período de conservación y a la posibilidad de uso de muchos productos,
Artículo técnico
incluidas las sustancias farmacéuticas, los plásticos y los alimentos. Por lo tanto, el control y determinación del
contenido de humedad en las muestras constituyen una aplicación importante. Habitualmente, el cálculo de la
pérdida en secado (LOD) mediante un horno de secado se usa como método de referencia, pero esta técnica
puede ser lenta y requerir muchos pasos manuales. Es posible conseguir una determinación más rápida del
contenido de humedad mediante nuevos métodos, como los analizadores de humedad halógenos (HMA), que
son fáciles de usar y ofrecen un resultado directo en menos tiempo. El reto se ha encontrado en cómo validar el
método del HMA y probar que los resultados son comparables con el método del horno de secado. Este artículo
técnico describirá cómo.

En algunas industrias como la del plástico, la ASTM (anteriormente la Sociedad Americana para Pruebas de
Materiales, conocida en la actualidad como "ASTM International") ya ha establecido el uso del HMA como el
nuevo método de comprobación estándar.

1 Introducción
En el campo de la determinación de humedad mediante las técnicas de pérdida en secado, una pregunta
habitual es:

"¿Puede sustituirse el método del horno de secado por el más rápido análisis de humedad halógeno?"

La respuesta simple es "sí", siempre que los resultados obtenidos por los dos métodos sean comparables.
Esto ssignifica que es necesario demostrar la equivalencia de los resultados dentro de unas tolerancias
específicas, lo que no constituye una cuestión de fácil respuesta.

Este artículo técnico guía al analista a través de este proceso. Explica los criterios de decisión claves para la
elección del método y proporciona directrices prácticas para demostrar que los dos métodos de establecimiento
del contenido de humedad de una muestra (el horno de secado y el analizador de humedad halógeno) ofrecen
resultados comparables. Además, se describen aquí dos enfoques de comparación alternativos y aceptables:
el primero se basa en los requisitos específicos del proceso (tolerancias) y el segundo, en el análisis estadístico
de los datos obtenidos.

2 Visión general del análisis de humedad

2.1. La importancia del contenido de humedad

El contenido de humedad es un parámetro de calidad clave en la mayoría de las industrias, entre las que se
encuentran las alimentaria, química y farmacéutica. El contenido de humedad determina la calidad y el coste de
las materias primas, afecta a la calidad del producto (p. ej., el período de conservación) y, a menudo, influye
en el margen obtenido con los productos acabados. Además, la humedad es un parámetro clave para controlar
muchos procesos de producción. Por estos motivos, el control del contenido de humedad reviste una impor-
tancia destacable. Estas determinaciones de la humedad deben llevarse a cabo de forma rápida y fiable para
permitir que cualquier intervención en el proceso de producción pueda realizarse sin dilación con el fin de evitar
costosas interrupciones.

2.2 Cálculo de la pérdida en secado con el método del horno de secado

Para muchas sustancias, las organizaciones gubernamentales (p. ej., las monografías de la USP [1,2]) o las
comisiones de las industrias específicas (p. ej., el método ICUMSA para el azúcar [3]) han establecido los lími-

2 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico tes de humedad admisibles y el método de medición aplicable. Por tanto, se le llama "método de referencia"
al método de medición específico para una muestra dada. Normalmente, el cálculo de la pérdida en secado
con el método del horno de secado se emplea como método de referencia. La LOD es sólida y fiable, lo que
proporciona buenos resultados, y solo necesita un equipo estándar de laboratorio (un horno de secado y,
normalmente, una balanza analítica). Sin embargo, el método de LOD es lento (por lo general necesita entre
2 y 3 horas o más para finalizar una medición) y tedioso, debido a la existencia de muchos pasos manuales
en el proceso. La LOD no es apta para su uso en plantas de producción, ya que tarda demasiado en obtener
un resultado y necesita personal de laboratorio cualificado.

2.3 Análisis de humedad halógeno: una alternativa rápida

Los analizadores de humedad halógenos también funcionan según el principio de la LOD, pero suponen una
alternativa mucho más rápida al método del horno de secado. La medición de humedad con un HMA suele tar-
dar entre 5 y 15 minutos. La otra ventaja importante de los HMA es que son fáciles de usar, por lo que propor-
cionan una medición directa sin necesidad de cálculos. Esto hace que los analizadores de humedad halógenos
sean idóneos para realizar mediciones fiables tanto en entornos de laboratorio como en la línea de producción
por parte del personal de la fábrica durante operaciones de desplazamiento. En algunas industrias, ya se ha
establecido el uso del analizador de humedad halógeno como un método aceptado. Por ejemplo, la ASTM
publicó en 2012 un método de comprobación estándar para la determinación de humedad en plásticos con
el uso de un HMA [4].
Se presenta una comparación de ambos métodos junto con sus ventajas y desventajas en la tabla 1.

Horno de secado Analizador de humedad halógeno

Principio Termogravimetría. Termogravimetría.

Calentamiento de la muestra mediante la absorción

Calentamiento de la muestra por convección. La
de radiación infrarroja proveniente de un radiador
muestra se seca en el horno durante un tiempo
halógeno.
Método de determinado a una temperatura constante. La masa se
Determinación continua de la masa durante el
medición determina antes y después del secado. El porcentaje
proceso de secado. El porcentaje de contenido de
de contenido de humedad se determina a partir de la
humedad se determina a partir de la diferencia de
diferencia de peso antes y después del secado.
peso antes y después del secado.

• Medición rápida (normalmente entre 5 y 15 min).

• Procedimiento de referencia habitual (a menudo
• Manipulación sencilla, sin cálculos.
forma parte de la legislación por motivos históricos).
Ventajas • Instrumento compacto. No necesita balanza
• Se pueden determinar varias muestras a la vez.
ni desecador
• Posibilidad de usar volúmenes grandes de muestras.
• Apto para su uso en línea.

• Periodo de determinación muy largo (horas).

• Es posible que se evaporen otras sustancias que no
sean agua.
• Es posible que se evaporen otras sustancias que
Desventajas • Proclive a resultados erróneos por el alto nivel de
no sean agua.
manipulación y cálculos que implica.
• No apto para su uso en línea: necesita una balanza
analítica y un desecador.

Tabla 1: Comparación de los métodos del horno de secado y del analizador de humedad halógeno para determinar el contenido
de humedad de una muestra

3 Guía práctica sobre el modo de sustituir el horno de secado

por un analizador de humedad halógeno
El método del horno de secado puede sustituirse por el del analizador de humedad halógeno si los resultados
de ambos métodos son comparables. Este capítulo describe el modo de verificar la comparabilidad. Se des-

Artículo técnico
METTLER TOLEDO
3
 criben dos enfoques para establecer que el horno de secado y el HMA proporcionan resultados equivalentes: el
Artículo técnico
primero evalúa la comparabilidad según los requisitos del proceso y el segundo se basa en la comparación de
datos estadísticos.

En la práctica, se aplica normalmente el primer enfoque, dado que los criterios de aceptación de la comparabili-
dad tienen en cuenta el contexto específico del proceso.

3.1 Evaluación de la comparabilidad según los requisitos del proceso

Las pautas para la comparabilidad que se aplican en la industria farmacéutica gozan de una amplia acepta-
ción. Por ejemplo, el capítulo <1010> del "Analytical Data – Interpretation and Treatment" de la Farmacopea de
Estados Unidos (USP) [5] afirma que un método alternativo (en este caso, el método del HMA) es comparable
si sus resultados no difieren del método de referencia (el método del horno de secado) más de "una cantidad
que se estima importante" [6]. Para evaluar la equivalencia de los métodos, deberían compararse su precisión
[7] y exactitud [8]. La decisión sobre si las diferencias encontradas entre ambos métodos están dentro de un
rango aceptable debe tomarse en el contexto específico de la aplicación. Para ello, se parte de las tolerancias
aceptadas en el contenido de humedad (tolerancias del %MC) de un proceso de producción (p. ej., el "control
estadístico de procesos" [9]).

El enfoque típico y contrastado para la comparación del método del horno de secado frente al del HMA consiste
en aplicar un rango de aceptación con respecto al valor medio y a la desviación estándar de los resultados del
horno de secado, y comprobar a continuación que los resultados del HMA están dentro de este rango (véase el
ejemplo en la tabla 2).

Parámetro Unidad Criterios de aceptación Criterios de aceptación de ejemplo

(formulación/valor)

Exactitud %MC Δ%MC (DO – HMA) = ¦ %MCDO - %MCHMA ¦ Δ%MC (DO – HMA) ≤ 0,1 %MC: excelente
(donde «¦ ¦» es el valor absoluto) Δ%MC (DO – HMA) ≤ 0,2 %MC: buena
Δ%MC (DO – HMA) ≤ 0,4 %MC: aceptable
Δ%MC ((DO – HMA) > 0,4 %MC: no superada

Precisión SD Q = SDHMA /SDDO Q ≤ 1,5: buena

Tabla 2: tolerancias de ejemplo aplicadas como criterios de aceptación para muestras dentro de un rango de humedad de ~2 %MC
a ~15 %MC.

Aviso: Estos valores son de ejemplo y es responsabilidad del operario comprobar su idoneidad para procesos específicos. Es posible que
tengan que aplicarse otros valores para muestras que no entren dentro de este rango de humedad.

Definiciones:
%MCDO = media de al menos 6 mediciones realizadas usando el método del horno de secado.
%MCHMA = media de al menos 6 mediciones realizadas usando el método del HMA
Q = cociente entre SDHMA y SDDO
SDDO = desviación estándar de al menos 6 mediciones realizadas usando el método del horno de secado
SDHMA = desviación estándar de al menos 6 mediciones realizadas usando el método del HMA

Como se ha demostrado en la recopilación de métodos para los excipientes farmacéuticos [10], normalmente
puede obtenerse una precisión del método del HMA que equivale, a lo sumo, a 1,5 veces la precisión del
método del DO (véase la sección 4.1 para obtener más información).

Consulte el anexo 1 para ver una comparación de ejemplo del método para etilcelulosa según la comparabili-
dad de procesos. En caso de que se compruebe la comparabilidad de los métodos del horno de secado y del
HMA en un rango de humedad (p. ej., entre 1,00 %MC y 8,00 %MC), se recomienda verificar la exactitud y la
precisión con múltiples valores de humedad (normalmente tres, p. ej., con 1,00 %MC, 4,50 %MC y 8,00 %MC)
que representen el rango de humedad de interés.

4 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico Sin embargo, los analistas suelen centrarse exclusivamente en la exactitud y la precisión en el contenido de
humedad fundamental.

3.2 Evaluación de la comparabilidad por medios estadísticos

Se pueden aplicar métodos estadísticos para evaluar la comparabilidad de los métodos del horno de secado
y del HMA para calcular la LOD, tal y como se analiza en el capítulo <1010> de la USP [5]. Un método estadís-
tico probado para tal comparación en un contenido de humedad específico consiste en aplicar la herramienta
genérica de estadística prueba t de Student [11, 12], que comprueba la importancia estadística de las diferen-
cias entre los métodos del horno de secado y del HMA. Si se determina que las diferencias no son significati-
vas, los métodos se consideran equivalentes. Para la comparación de métodos en un rango de humedad, se
suele aplicar el análisis de regresión lineal.

A diferencia del enfoque basado en los requisitos del proceso descrito anteriormente (capítulo 3.1), los métodos
estadísticos (p. ej., la prueba t de Student o los análisis de regresión lineal) comparan dos conjuntos de datos
(resultados), comprobando si son equivalentes estadísticamente. Los métodos estadísticos solo atienden a la
cantidad de muestras, sin tener en cuenta diferencias aceptables entre los métodos del horno de secado y del
HMA (normalmente los requisitos del proceso sí contemplan algunas diferencias en los resultados de los méto-
dos). El uso de métodos estadísticos puede, por tanto, llevar a criterios de aceptación innecesariamente restric-
tivos para el método del HMA, lo que, como consecuencia, puede conducir al rechazo improcedente del método
del HMA y, con ello, a la pérdida de sus beneficios (rapidez y simplicidad).

Microsoft® Excel™ ofrece herramientas estandarizadas (complementos) para facilitar los análisis estadísticos
que se realicen con la prueba t de Student o con los análisis de regresión lineal. Este artículo técnico muestra,
paso a paso, el modo de realizar la prueba t de Student para la medición de datos en un contenido de hume-
dad específico (para la comparación de una única muestra, véase el anexo 2) y un análisis de regresión lineal
para datos en un rango de contenido de humedad (para la comparación de varias muestras, véase el anexo 3).
Este artículo técnico no proporciona detalles sobre las herramientas estadísticas aplicadas. Consulte los libros
de texto estadísticos correspondientes para obtener más información [13].

El valor añadido de los métodos estadísticos frente a la evaluación según los requisitos del proceso es bastante
limitado, ya que las tolerancias de humedad son, normalmente, muy grandes (requisitos del proceso) y tienen
en cuenta algunas diferencias entre los métodos (diferencias dentro del rango de aceptación). Por este motivo,
los métodos estadísticos no se suelen aplicar en la práctica.

4 Determinación de la humedad exacta con el analizador

de humedad halógeno
El requisito previo para que se realice una correcta comparación de métodos es una buena técnica de determi-
nación de la humedad que proporcione resultados precisos y exactos. Un uso adecuado del método de secado,
la manipulación correcta de las muestras y una calibración precisa del instrumento garantizan resultados cohe-
rentes y exactos.

4.1 Uso adecuado del método de secado y manipulación correcta de las muestras
Los parámetros idóneos del método con respecto a la muestra (la temperatura y el programa de secado, el
peso de la muestra, el criterio de apagado) determinan la precisión y exactitud del método del HMA. La prepara-
ción adecuada y uniforme de la muestra mejora tanto la velocidad como la repetibilidad. Consulte la Guía sobre
análisis de humedad [14] para obtener más información.

Artículo técnico
METTLER TOLEDO
5
 4.2 Instrumentos precisos
Artículo técnico
El factor más importante que influye en la exactitud del instrumento analizador de humedad es la variabilidad de
la temperatura de calentamiento, es decir, las diferencias entre la temperatura objetivo programada y la tempe-
ratura real. Por lo tanto, los ajustes de temperatura exactos, las comprobaciones periódicas con SmartCal y el
kit de calibración de la temperatura son muy importantes para detectar antes posibles desviaciones. Consulte el
artículo técnico sobre comprobaciones periódicas del analizador de humedad [15] para obtener más informa-
ción. Los parámetros idóneos del método con respecto a la muestra (la temperatura y el programa de secado,
el peso de la muestra, el criterio de apagado) determinan la precisión y exactitud del método del HMA. La pre-
paración adecuada y uniforme de la muestra mejora tanto la velocidad como la repetibilidad. Consulte la Guía
sobre análisis de humedad [14] para obtener más información.

5 Conclusión
El método del horno de secado puede sustituirse por el rápido analizador de humedad halógeno para calcular
la pérdida en secado (LOD) si se demuestra la comparabilidad de ambos métodos. Esto puede conseguirse
mediante un sencillo método de comparación que requiere menos de 20 mediciones y mediante la evaluación
de la precisión y la exactitud según los requisitos del proceso. Normalmente, se necesita menos de un día de
trabajo para generar pruebas documentadas de que los analizadores de humedad halógenos proporcionan
resultados comparables al método del horno de secado, pero son mucho más rápidos y fáciles de usar.

Anexo 1: comparación de ejemplo de los métodos en un

contenido de humedad específico según los requisitos
del proceso

A1.1. Información clave e hipótesis

• Muestra: etilcelulosa.
• Los métodos del horno de secado y del analizador de humedad halógeno se describen en la recopilación
de métodos para los excipientes farmacéuticos disponible en METTLER TOLEDO [10]. El contenido de hume-
dad máximo de la etilcelulosa es de un 3,0 por ciento determinado por el secado en el horno a 100-105 ºC
durante 2 horas (Farmacopea Europea [16]).
• La comparación de los métodos se ha realizado en un contenido de humedad específico de ~1 %MC.

A1.2. Criterios de aceptación

Los métodos del horno de secado y del HMA se consideran comparables cuando cumplen los siguientes
criterios de aceptación:
• Exactitud
Las diferencias de los valores medios de los métodos del horno de secado y del HMA son inferiores al
0,1 %MC: Δ%MC = ¦ %MCDO - %MCHMA ¦ ≤ 0,10 %MC
• Precisión
La desviación estándar del método del HMA es inferior a 1,5 veces la del horno de secado:
Q ≤ 1,5 = SDHMA / SDDO

6 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico A1.3. Datos de medición
Un único lote homogéneo de material de muestra con ~1 %MC se mide diez veces tanto con el método del
horno de secado como con el analizador de humedad halógeno (HMA).

Medición Contenido de humedad [%MC]

HMA Horno de secado

1 1,09 1,08

2 1,09 1,03

3 1,03 1,10

4 1,07 1,09

5 1,05 1,09

6 1,09 1,08

7 1,12 1,12

8 1,11 1,04

9 1,09 1,04

10 1,06 1,05

Tabla 3: mediciones del contenido de humedad de la etilcelulosa con los métodos del HMA y del horno de secado

A1.4. Evaluación de los datos

1.  Se calculan el valor medio y la desviación estándar de las mediciones para el HMA y el horno de secado:

Contenido de humedad

HMA Horno de secado

Media [%MC] 1,08 1,07

SD 0,027 0,029

Tabla 4: valores medios y desviación estándar del contenido de humedad medido usando los métodos del HMA y del horno de secado

2.  Comprobación de los criterios de aceptación:

a. Exactitud
Δ%MC (DO – HMA) = ¦ 1,08 %MC – 1,07 %MC ¦ = 0,01 %MC
Conclusión: se cumplen los criterios de aceptación para la exactitud (<0,10 %MC).

b. Precisión
SDHMA = 0,027, SDDO = 0,029;
Q = SDHMA / SDDO = 0,027 / 0,029 = 0,93
Conclusión: se han cumplido los criterios de aceptación para la precisión (SDHMA ≤ 1,5 x SDDO)

A1.5. Conclusión
Las diferencias entre los resultados del método del HMA en comparación con el método del horno de secado no
superan una cantidad que se estime importante y, por lo tanto, son aceptables. En consecuencia, el método del
analizador de humedad halógeno es comparable al método del horno de secado.

Artículo técnico
METTLER TOLEDO
7
 Anexo 2: comparación de ejemplo de los métodos en un
Artículo técnico
contenido de humedad específico por medios estadísticos

A2.1. Introducción
Este anexo muestra el modo de realizar una comparación de los métodos para una única muestra por medios
estadísticos. Para esta prueba, se miden varias muestras duplicadas de un único lote homogéneo tanto por el
método del horno de secado como por el del analizador de humedad. Los resultados se comparan a continua-
ción aplicando la prueba t de Student.

Este capítulo proporciona instrucciones paso a paso, aunque no explica la teoría estadística aplicada. Consulte
la bibliografía correspondiente para obtener más información [13].

A2.2. Comparación de los resultados de medición

La determinación del tamaño de la muestra consiste en elegir el número de observaciones que se van a incluir
en una muestra estadística y constituye un aspecto importante de cualquier estudio empírico. En la práctica, el
tamaño de la muestra usada se determina según la experiencia de la recogida de datos y la necesidad de tener
poder estadístico suficiente. Para obtener más información, consulte "ASTM E122 - 09e1, Standard Practice for
Calculating Sample Size" [17]. La experiencia muestra que son necesarias un mínimo de seis mediciones por
método (para el horno de secado y el HMA). Con muestras de mayor tamaño, se incrementará el poder estadís-
tico del análisis.

A2.3. Datos de medición

Se deben realizar un mínimo de seis mediciones de un único lote homogéneo con el horno de secado y un
mínimo de seis mediciones del mismo lote con el analizador de humedad halógeno. No es necesario tener el
mismo número de mediciones para ambos métodos. En el ejemplo siguiente, un laboratorio efectúa diez medi-
ciones con el HMA y ocho siguiendo el método del horno de secado convencional. Los resultados se muestran
en la tabla 5.

N.º de medición Contenido de humedad [%]

HMA Horno de secado
1 5,77 5,51
2 5,55 5,72
3 5,49 5,58
4 5,64 5,62
5 5,90 5,56
6 5,89 5,64
7 5,60 5,67
8 5,96 5,84
9 5,82
10 5,63

Tabla 5: resultados de los dos métodos de medición con muestras duplicadas de un único lote homogéneo

8 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico A2.4. Evaluación de datos con Microsoft® Excel™
Microsoft® Excel™ puede emplearse para comparar los resultados de estos dos métodos. En primer lugar,
asegúrese de que el complemento llamado "Data Analysis" está instalado. En caso de que no lo esté, puede
instalarse en Excel 2010 siguiendo estos pasos:

a) Haga clic en "File" "Options" "Add-Ins" "Excel Add-Ins" "Go".

Figura 1: cuadro de selección de complementos en Excel

b) Seleccione "Analysis ToolPak – VBA".

Figura 2: ventana de complementos en Excel

c) Pulse "OK" para finalizar la instalación.

d) Haga clic en "Data" y seleccione "Data Analysis".

Figura 3: barra de menús para "Data Analysis"

e) Seleccione "t-Test: Two-Sample Assuming Unequal Variances" en la ventana "Data Analysis" y pulse "OK".

Figura 4: selección de la prueba t en la ventana "Data Analysis"

Se selecciona esta opción porque la varianza de los métodos del horno de secado y del HMA no suele ser la
misma, pues estos son diferentes entre sí.

Artículo técnico
METTLER TOLEDO
9
 Definición: la varianza de la muestra es el cuadrado de la varianza de la desviación estándar de la muestra [13].
Artículo técnico
f) Seleccione el rango de entrada y escriba "0,0" en el campo "Hypothesized Mean Difference", ya que compro-
bamos la hipótesis de que los valores medios son iguales. Un valor alfa ("Alpha") de 0,05 indica un nivel de
confianza del 95 %. Pulse el botón "OK" para continuar.

Figura 5: ventana de la prueba t

g) Excel calcula la prueba t y muestra los resultados tal y como aparecen en la figura 6.

Figura 6: resumen de resultados del análisis de la prueba t

A2.5. Descripción del resumen de resultados del análisis de la prueba t

La figura 6 contiene los valores medios de ambos métodos de medición (HMA en la celda B4 y horno de
secado en la celda C4), sus varianzas (celdas B5 y C5), el número de observaciones correspondiente (celdas
B6 y C6), la diferencia hipotética entre las medias (si el valor es igual a 0, significa que se asume que no existe
diferencia entre los dos métodos de medición, celda B7), el grado de libertad (celda B8) y cuatro entradas más.
Las dos primeras líneas (líneas 10 y 11) hacen referencia a una prueba t de una cola y no resultan de interés en
nuestro caso. Las dos últimas líneas (líneas 12 y 13) hacen referencia a la prueba de dos colas, que es la que
estamos aplicando (véase más abajo). La probabilidad de un valor más alto de estadístico t (tStat) se muestra
en la celda B12. El valor tabular crítico de t (tCritical) se muestra en la celda B13. Consulte los libros de texto
estadísticos para obtener más información [13].

A2.6. Comparación de datos

Los datos del resumen de resultados (figura 6) indican que los valores medios de ambos métodos de medición
son ligeramente diferentes y que la varianza del método del horno de secado es menor que la del método del

10 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico HMA. ¿Estas diferencias son significativas? No necesariamente. Las ligeras diferencias pueden estar causadas
por errores experimentales.

Para comprobar si los métodos son comparables, se aplica el método "prueba t de Student" (específicamente,
una prueba t de Student de dos colas con un nivel de confianza del 95 %). Compara el valor estadístico t cal-
culado según las mediciones con el valor crítico de t (dos colas), un valor tabular extraído, p. ej., de un libro
de texto estadístico estándar. Si el estadístico t es menor que el crítico de t, los métodos son equivalentes (por
leyes de estadística [13])

A2.7. Conclusión
El valor estadístico t de nuestro ejemplo es 1,30 (véase figura 6, línea 9, "Estadístico t") y es menor que el
crítico de t (véase figura 6, línea 13, "Valor crítico de t (dos colas)"), que es 2,13.

En conclusión, según los resultados obtenidos, los métodos del horno de secado y del analizador de humedad
halógeno son equivalentes.

Anexo 3: comparación de ejemplo de los métodos en un

rango de contenido de humedad específico por medios
estadísticos
El uso del análisis de regresión lineal está muy extendido en la comparación de datos de medición en un rango
concreto. Necesita una serie de muestras que cubran el rango de contenido de humedad previsto.

A3.1. Datos de medición

Para realizar un análisis de regresión lineal, se deben medir por duplicado varios materiales y lotes con el
método del HMA y el del horno de secado. Como ejemplo, supongamos que se requiere un rango del 0 % al
10 % de contenido de humedad. Un laboratorio examinó por duplicado 60 lotes para calcular la pérdida de
humedad en secado usando los métodos del HMA y del horno de secado.

Medición Contenido de humedad [%] Medición Contenido de humedad [%] Medición Contenido de humedad [%]

Horno HMA Horno HMA Horno HMA

1 0,2 0,1 21 4,9 5,1 41 8,5 8,6
2 3,1 3 22 1,3 1,4 42 7,2 7,5
3 4,4 4,5 23 2,6 2,7 43 8,2 8,4
4 4,1 4,3 24 1,6 1,7 44 5,6 5,8
5 4,5 4,6 25 2,2 2,3 45 0,1 0,2
6 5,5 5,5 26 2,7 2,7 46 1,6 1,9
7 0,1 0,1 27 5,2 5,4 47 2,6 2,5
8 0,6 0,6 28 1,7 1,7 48 2,4 2,7
9 3,2 3,3 29 0,1 0,2 49 4,3 4,3
10 0,1 0,1 30 5,9 6,1 50 9,4 9,7
11 0,1 0,2 31 9,1 9,1 51 1 0,6
12 0,1 0,1 32 5,9 6,2 52 9,6 9,7
13 0,1 0,2 33 0,6 0,2 53 9,1 9,3
14 0,2 0,3 34 4,6 4,7 54 0,1 0,1
15 0,7 0,6 35 5,5 5,2 55 0,3 0,3

Artículo técnico
METTLER TOLEDO
11
Artículo técnico
16 8,8 8,6 36 4,8 4,9 56 0,1 0,1
17 1,1 1,1 37 0,2 0,2 57 3,5 3,6
18 0,8 0,9 38 3,2 3,3 58 4,6 4,6
19 0,9 0,9 39 0,1 0,1 59 3,3 3,2
20 4,3 4,1 40 4,5 4,3 60 7,1 7,1

Tabla 6: datos de medición de varios materiales y lotes

A3.2. Evaluación de datos con Microsoft® Excel™

Microsoft® Excel™ puede emplearse para comparar estos datos. Asegúrese de que el complemento llamado
"Data Analysis" está instalado (véase A2.4).

a. Haga clic en "Data" y seleccione "Data Analysis".

Figura 7: barra de menús para "Data Analysis"

b. Seleccione "Regression" en la ventana "Data Analysis" y pulse "OK".

Figura 8: selección de "Regression" en la ventana "Data Analysis".

c. Seleccione el rango de entrada de los datos. Además, seleccione "Residuals", "Residual Plots" y "Line Fit
Plots" tal y como se indica en la figura 9.

Figura 9: ventana "Regression"

12 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico d.  Excel calcula el análisis de regresión lineal y muestra los resultados tal y como aparecen en la figura 10.

Figura 10: resumen de resultados del análisis de regresión

A3.3 Comparación de datos

En el resumen de los resultados (figura 10), se comprueban los valores de pendiente (celdas F18 y G18),
intersección (celdas F17 y G17) y coeficiente de correlación (celda B5) para acceder a la equivalencia de los
métodos del horno de secado y del HMA. Los datos de ejemplo de la tabla 6 se visualizan como una "curva de
regresión ajustada" (figura 11).

El coeficiente de correlación r2 (figura 10: "R Square", celda A5) indica la cercanía de concordancia de los valo-
res del HMA frente a los del horno de secado. De acuerdo con las leyes de estadística [13], el coeficiente de
correlación oscila entre 0 y +1. Un r2 de 1,0 indica que la línea de regresión concuerda perfectamente con los
datos (véase figura 10: "Coefficients" y "X Variable 1", en la celda B18) y que la intersección (figura 10: "Coeffi-
cients" e "Intercept", en la celda B17) es cero.

Sin embargo, los datos reales siempre muestran alguna variabilidad. En este artículo técnico, se empleará un
valor mínimo típico de coeficiente de correlación del 95 % para la comparación de métodos. Esto significa que
un resultado del HMA se corresponde con el del horno de secado con una probabilidad del 95 %, teniendo en
cuenta dos márgenes de error que coincidirían con dos desviaciones estándar aproximadamente.

Con el fin de comparar los métodos de determinación de la humedad (horno de secado frente a HMA), el coefi-
ciente de correlación mínimo r2 típico aceptable es 0,95. Un coeficiente de correlación r2 de 0,99 indica una corre-
lación excelente de los métodos [18].

Con una confianza del 95 %, la pendiente varía de 0,99 a 1,02 (véase figura 10: "Lower 95 %", "Upper 95 %" y "X
Variable 1" en las celdas F18 y G18) y, por tanto, incluye la unidad. La intersección varía de -0,05 a 0,05 (figura 10:
"Lower 95 %", "Upper 95 %" e "Intercept" en las celdas F17 y F18) e incluye el cero (por leyes de estadística [18]).

Artículo técnico
METTLER TOLEDO
13
Artículo técnico
Curva de regresión ajustada

Valor del analizador de humedad halógeno (HMA) [%MC]

Valor del horno (% de pérdida en secado) Figura 11: curva de regresión ajustada del análisis

A3.4 Evaluación de la calidad de los modelos de regresión

Se recomienda no confiar en un valor alto del coeficiente de correlación r2, p. ej., >0,99, ni en los valores de
pendiente e intersección considerados de forma aislada. Una buena práctica consiste en examinar, además, el
gráfico de residuales del modelo de regresión para asegurarse de que la dispersión es razonablemente uniforme
(homocedástica) dentro del rango y no muestra un patrón estructurado (heterocedástico: véase figura 13) [17].
El gráfico de residuales de nuestro ejemplo se muestra en la figura 12. Este refleja un patrón uniforme y aleato-
rio, y no se detecta ninguna estructura. Por este motivo, es aceptable.

Gráfico de residuales (homocedástico)

Residuales

Valor del horno (% de pérdida en secado)

Figura 12: patrón uniforme y aleatorio (homocedástico) del ejemplo, lo que implica una buena concordancia para un modelo lineal.
En otras palabras, no se detecta ninguna estructura.

Gráfico de residuales (heterocedástico)

Residuales

Valor del horno (% de pérdida en secado)

Figura 13: patrón estructurado y no aleatorio (heterocedástico), lo que sugiere una concordancia más adecuada para un modelo no lineal.

14 Artículo técnico
METTLER TOLEDO
Artículo técnico A3.5 Conclusión
En el resumen de los resultados del ejemplo (figura 10), el coeficiente de correlación es >0,99, que equivale
a un valor muy bueno.
Además, el gráfico de residuales muestra un patrón uniforme y aleatorio.
En conclusión, según los resultados obtenidos, los métodos del horno de secado y del analizador de humedad
halógeno son equivalentes.

6 Referencias
1. Monografía de la USP: 2013 The United States Pharmacopeial Convention; Methylcellulose, 1 de mayo de
2014; Specific Tests; sección "Loss on Drying (731)".
2. USP; capítulo general; "<731> Loss on Drying".
3. ICUMSA (Comisión Internacional de Métodos Uniformes para el Análisis del Azúcar); Libro de Métodos
(2013); Método GS2/1/3/9-15 (2007); "Humedad del azúcar por pérdida en el secado", oficial.
4. ASTM (Sociedad Americana para Pruebas de Materiales) International; D6980 – 12; Standard Test Method
for Determination of Moisture in Plastics by Loss in Weight (2012).
5. Capítulo general <1010> de la USP, Analytical Data - Interpretation and Treatment, 2007.
6. Capítulo general <1010> de la USP, Analytical Data - Interpretation and Treatment, 2007, sección:
"Comparison of analytical methods".
7. Capítulo general <1010> de la USP, Analytical Data - Interpretation and Treatment, 2007; sección:
"Precision": "La precisión es el grado de concordancia entre los resultados de pruebas individuales cuando
se aplica el método analítico de manera repetida a una muestra homogénea".
8. Capítulo general <1010> de la USP, Analytical Data - Interpretation and Treatment, 2007; sección:
"Accuracy": "La comparación de la exactitud [...] de los métodos proporciona información útil para
determinar si el nuevo método, en promedio, es equivalente al método actual".
9. Statistical Process Control: NIST/SEMATECH, e-Handbook of Statistical Methods,
http://www.itl.nist.gov/div898/handbook, abril de 2012.
10. Colección de métodos para excipientes farmacéuticos, Mettler-Toledo AG, Greifensee 2014, doc. 11795695.
11. Referencia a la prueba t de Student: Richard Mankiewicz (2004). The Story of Mathematics (edición en
rústica). Princeton, NJ: Princeton University Press. Pág. 158. La prueba t la concibió un químico llamado
"William Sealy Gosset", cuyo seudónimo era "Student", en 1908 como una forma económica de supervisar
la calidad de la cerveza negra en la fábrica Guinness de Dublín (Irlanda).
12. Hazewinkel, Michiel, ed. (2001), "Student test", Encyclopedia of Mathematics, Springer,
ISBN 978-1-55608-010-4.
13. John A. Rice (2006), Mathematical Statistics and Data Analysis, tercera edición, Duxbury Advanced.
14. Guía sobre análisis de humedad, Mettler-Toledo AG, Greifensee 2012, doc.11796096.
15. Analizador de humedad Comprobaciones periódicas, artículo técnico, Mettler-Toledo AG, Greifensee 2012,
doc. 30029586.
16. Farmacopea Europea 5.0, Ethylcellulose, 01/2005:0822.
17. ASTM E122-09e1: Práctica estándar para el cálculo de tamaño de muestra para estimar, con precisión
especificada, el promedio en una característica de un lote o proceso.
18. Data Fitting and Uncertainty. "A practical introduction to weighted least squares and beyond", T. Strutz,
Vieweg, Teubner, ISBN 978-3-8348-1022.

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