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RODUCTOS PROTEICOS DE LOS GENES SUPRESORES DEL CÁNCER

Los productos proteicos de los genes supresores del cáncer más importantes son
los siguientes:

Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresión de las células desde la
fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e
inactiva a los factores de transcripción E2F, impidiendo que las células
penetren en la fase S. Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de
crecimiento, las ciclinas D y E también son estimuladas y activan a las CDK
(CDK4 y CDKó); a su vez, éstas producen la fosforilación de pRb y la
liberación de factores de transcripción E2E Así pues, la transcripción de los
genes es esencial para que la célula inicie la fase S. Cuando existen
mutaciones del gen Rb, la regulación de los factores de transcripción E2F se
pierde y la célula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningún estímulo
para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a
través de la proteína Rb, entre los cuales se encuentran:
El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina
inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por
tanto, evita la fosforilación de pRb.
El gen supresor del cáncer p53 también ejerce un efecto inhibidor del
crecimiento mediante la estimulación de la síntesis de p21, un inhibidor de
CDK.
Varios virus oncogénicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen
una deleción funcional de pRb, uniéndose a ella y desplazando a los factores
de transcnpción E2E
p53. El gen supresor del cáncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra
mutado en más del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que
heredan una copia mutada del gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni) corren un
alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la
inactivación del segundo alelo normal en las células somáticas. Los pacientes
con síndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores,
entre ellos leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales. La
función del gen p53 normal consiste en evitar la propagación de células can
alteraciones genéticas. Cuando el DNA sufre daños a causa de la luz
ultravioleta (UV), una sustancia química o la radiación, el gen p53 normal se
activa y estimula el inicio de la transcripción de varios genes, todos los cuales
detienen el ciclo celular y efectúan la reparación del DNA. La parada del ciclo
celular en la fase GI está mediada por la transcnpción, dependiente de p53,
del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse
el DNA, la célula podrá continuar hacia la fase S; por el contraria, si resulta
imposible reparar la lesión del DNA, p53 inducirá la apoptosis, aumentando la
transcripción del gen proapoptótico bax. Cuando se produce una pérdida
homocigotica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las células
poseedoras de los genes mutantes continúan dividiéndose y terminan por dar
lugar a un cáncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus
oncogénicos DNA pueden inactivar al gen p53.
BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son
familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar
hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de
BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cánceres de ovario, mientras
que las mutaciones de BRCA-2 en la línea germinal imponen un mayor nesgo
de sufrir cánceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros órganos. La
función de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan
en el núcleo y parece que desempeñan un papel en la reparación del DNA.
Gen APC. Las personas que nacen con una mutación en un alelo de este gen
desarrollan cientos de pólipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios
acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cánceres de
colon esporádicos también se encuentran mutaciones de APC con pérdida
homocigótica. La proteína APC normal se une en el citoplasma a otra
molécula, llamada β-catenina, a la que degrada. En ausencia de proteína APC,
los niveles de β-catenina aumentan y la molécula pasa al núcleo, donde
estimula la proliferación celular. Es decir, APC es un factor de regulación
negativa de la β-catenina.
Gen NF-1. Este gen supresor del cáncer regula la transducción de señales
mediante la vía ras. La pérdida homocigótica de NF-1 altera la conversión de
ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las células
continúan recibiendo estímulos para su división. Igual que sucede con APC, la
transmisión de una línea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al
desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales
pueden progresar hacia la malignidad.
Receptores de la superficie celular. Uniéndose a sus receptores, el TGF-β
estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de
la CDK. En muchos cánceres de colon, existen mutaciones de los receptores
de TGF-B, lo que impide a éste desarrollar sus efectos de limitación del
crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas células epiteliales
actúa como cemento para mantener unidas a las células. La pérdida de estas
glucoproteínas en muchos cánceres facilita la disgregación de las células
neoplásicas y la infiltración local o a distancia.
WT-I. Se desconoce cuál es la función de este gen supresor del cáncer. La
inactivación por mutaciones de WT-1, bien en la línea germinal, o bien en las
células somáticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.