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guardianes de las mucosas: Selección de los virus del VIH para la infección temprana

Artículo    en    Nature Medicine · Marzo 2002

DOI: 10.1038 / nm0202-114 · Fuente: PubMed

CITACIONES LEE

52 85

2 autores:

Violaine David

Centro Nacional francés de Investigaciones Científicas Instituto francés de Salud e Investigación Médica

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 Noticias y Opiniones

emulsiones lipídicas ricas en triglicéridos in vitro y en vivo. J. Biol.
Chem. 271, 14791-14799 (1996).
7. Zechner, R. La expresión específica de tejido de la lipoproteína lipasa:
implicaciones para la energía y el metabolismo de las lipoproteínas. Curr.
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lipoproteína lipasa protege a los ratones transgénicos diabética de
hipertrigliceridemia diabética y la hipercolesterolemia. Arterioscler.
Thromb. Vasc.
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9. Conklin, D. et al. La identificación de un mamífero 1 Diabetes Research Center, Albert Einstein
proteína relacionada con angiopoyetina-expresa específicamente en el
College of Medicine
hígado. genómica 62, 477-482 (1999).
2 Departamento de Medicina de la Universidad de
10. McGarry, JD ¿Qué pasa si Minkofski había sido ageusia? Ciencia 258,
766-70 (1992). Columbia Colegio de Médicos y Cirujanos de Nueva
11. Boden, G., Chen, X., Ruiz, J., Blanco, JV y Rossetti, L. Mecanismos York, Nueva York, EE.UU. Correo electrónico:
de ácidos grasos induce la inhibición de la captación de glucosa. J.
rossetti@aecom.yu.edu
Clin. Invertir. 93,
2438-2446 (1994).

guardianes de las mucosas: Selección de los virus del VIH para la infección temprana
células de la mucosa son la portal principal de VIH-1 de entrada. Un nuevo estudio en este tema muestra que al entrar en contacto con una mezcla subtipo X4 y virus R5

presente en el inóculo, las células epiteliales de la mucosa son ellos mismos resistentes a la infección por el virus. Por el contrario, seleccionar el subtipo de virus R5 para

el transporte a través de la célula, con lo que el virus en contacto con

mucosa CD4 + linfocitos T, que se inicia la cadena de infección. (páginas 150-156)

© 2002 Nature Publishing Group http://medicine.nature.com

estas células de contacto iniciales no eran ellos mismos

H hetero
IV-1 u homosexuales
infección o contactos
principalmente ocurre después transmisión
de METRO organe segundo OMSEL y infectados. Esto resuelve una paradoja central: estudios
vertical de madre a hijo 1,2. V IOLAINE re ÁVIDO anteriores habían demostrado que las células epiteliales rara
Cualquiera que sea el modo de transmisión (lado de vez se infectan de VIH-1 en individuos infectados, aunque las
acceso directo de sangre), células de la mucosa que epitelio estratificado que se asemeja más a la en vivo condiciones.
líneas de células epiteliales mismos podrían estar infectados
cubren todas las cavidades del cuerpo (tal como la El uso de láminas de células intestinales humanas por el virus. En su lugar, IEC transportado VIH-1 a través de
boca, los genitales, el recto o el tracto gastrointestinal) primarias epiteliales (IEC) obtenidos a partir de donantes la capa epitelial, con lo que los virus en contacto con
son el portal del VIH-1 de entrada. Las células de la de órganos sanos, muestran que estos IEC podrían de sub-mucosa células CD4 +, que entonces son capaces de
mucosa iniciales encontradas por VIH-1 dependen de hecho actuar como las células diana primarias propagar la infección. Inesperadamente, IEC actúan como un
la estructura del epitelio que recubre la mucosa y son o encontradas por VIH-1, algo que era hasta ahora inferirse filtro para trasladar exclusivamente un subconjunto de VIH
bien las células epiteliales en el epitelio uniestratificada a partir de experimentos con líneas celulares
de la gastro-intestinal tracto, endocérvix o el recto o las transformadas o infección en modelos animales. Por otra
células dendríticas en la submucosa parte, muestran que 1, el virus R5, que se encuentra en la mayoría de los
pacientes con infección aguda. Este trabajo
proporciona una de las
en la descripciones todavía
mucosa de la vagina moleculares más detallados
pluriestratificado, exocérvix, de una ruta de transmisión del
prepucio o en el ano. Sin VIH-1 a través de
embargo, hasta ahora no ha transmisiones sexuales y
habido una buena in vitro sistema verticales, la
modelo para mostrar cómo el principales modos de transmisión
virus afecta a estas células; de del VIH.
células de la mucosa En los pacientes con
líneas que infección crónica, el fenotipo
imitar epitelios apretado o células de VIH-1 es una mezcla de
dendríticas derivadas de la sangre dos subtipos de virus, el
que imitan la entrada del VIH-1 a virus R5 y el virus X4. Sin
través de los epitelios embargo,
pluriestratificado no conservan todas siguiendo
las propiedades de las células en infección aguda,
vivo. Además, el material de la principalmente virus R5 son
mucosa humana no es fácilmente aisladas y por lo tanto se
disponible en grandes cantidades y cree que son el principal
técnicas celular de aislamiento vector de inyección 4. Esto
destruir la naturaleza polarizada de Figura 1 eventos esquematizados a principios de la infección por VIH-1 en la mucosa intestinal. -Cell libre de VIH-1 o células infectadas
sugiere que
la arquitectura del tejido, que aún no (ambos contienen virus R5 y X4) se encuentran con una superficie de la mucosa. En el intestino delgado superior, GalCer + CCR5 + una selección
se puede reconstituir in vitro CXCR4 - células epiteliales virus R5 libres de células endocitosis en la superficie luminal en un mecanismo mediado por receptor GalCer / proceso se produce en el
CCR5. Alternativamente, R5 (o X4) infectados por células mononucleadas se unen a la célula epitelial e inducen la brotación polarizada de sitio de VIH-1 de entrada en
virus que están endocitosis rápidamente a través de GalCer R5 recién formado (o X4). VIH-1 transcytoses través de las células epiteliales a
el receptor de la mezcla de
la superficie serosa, donde la fusión de los lanzamientos de vesículas transcitóticas virus en la lámina propia. A su vez, virus R5 infectan el
a partir de células primarias. VIH-1 inoculado por el
CCR5 + CXCR4 + CD4 + la lámina propia linfocitos T pero no el CCR5 - CXCR4 - CD4 + macrófagos intestinales. virus X4 sin embargo, están
En esta edición, Smith y sus donante. ¿Cómo y con
bloqueados; virus libre de células X4 no pueden entrar en estos CXCR4 - células epiteliales y la infección de células T intestinal CXCR4 +
colegas 3 describir un nuevo sistema precisión dónde se produce
CD4 + por virus X4 transcitosis a partir de células X4-infectado se bloquearon por SDF-1 presente en la mucosa. La capacidad de las
modelo para estudiar los eventos células M humanos para translocate R5 o X4 del VIH-1 sigue siendo poco clara. la selección
iniciales de VIH-1 de entrada en se mantuvo
mono- mal entendido.

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En vivo y in vitro Los estudios han sugerido que las
propias células de la mucosa estaban mal infectados
por el virus. En su lugar, la interacción entre el VIH-1
sobre las glicoproteínas y epitelial 5 o dendrítica 6,7
células inicia transcitosis o atrapando respectivamente,
con la actuación de células de la mucosa para transportar
el virus intacto a infectables CD4 + células diana en la
submucosa. Estas vías de transporte no implican la fusión
de membranas viral y de la célula huésped y la infección.
En contraste, para que se produzca la infección viral, el
VIH-1 requiere un receptor principal para el VIH-1 de
fijación, CD4, y un correceptor adicional de iniciar la fusión
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de membrana viral y hostcell. Esta co-receptor pertenece a
la familia de receptores de quimiocinas. Diferentes
subtipos del virus VIH-1 pueden utilizar diferentes
correceptores para infectar células diana. Los virus que
requieren el receptor de quimiocina CCR5 fueron
nombrados R5, y los que usan CXCR4 X4 nombrados,
aunque diferentes virus nombrados X4R5 podrían utilizar
ambos.
¿Cómo IEC transportar selectivamente el virus R5?
Smith y sus colegas 3 encontraron que las IEC no
expresan CD4 (el receptor de unión principal para el
VIH-1) o DC-SIGN (ICAM específica de la célula
dendrítica (molécula de adhesión intercelular)
agarrando no integrina) y LFA-1 / (dos describe
receptores alternos) o CXCR4 ( el correceptor para los
virus X4). Por el contrario, las IEC expresan CCR5, el
co-receptor para el virus R5. Además, IEC expresan la
ceramida glicoesfingolípidos galactosil (GalCer), que
fue demostrado que funcionan como un suplente VIH-1
receptor de unión en líneas de células epiteliales 8. A
partir de una mezcla de virus X4 y R5, sólo los virus R5
fueron internalizados por IEC
en una CCR5 y GalCer
manera mediada por el receptor, como anticuerpos frente a
cualquiera de R5 o GalCer bloquearon significativamente
entrada. Esto sugiere que CCR5 en la superficie de las IEC
actúa como un filtro que permite R5 pero no X4 translocación
virus.
Sorprendentemente, en contraste con el VIH-1 de unión a
CD4 + células, R5 de unión en la superficie de IEC y la
entrada en la IEC se produjo sólo a 37 ° C pero no a 4 ° C.
Junto con el requisito GalCer para el VIH-1 endocitosis, esto
sugiere que GalCer también tiene que ser reclutados a través
de microdominios balsa para actuar como el receptor de
unión de VIH-1, como se muestra en líneas de células
epiteliales 8. microdominios Raft son microdominios de
membrana transitorios altamente enriquecido en colesterol y
glicoesfingolípidos, lo que permite la agrupación de
receptores y la iniciación de las cascadas de transducción de
señales. El lado extracelular de la membrana luminal de IEC
es altamente enriquecido en GalCer y microdominios balsa. A
4 ° C, la membrana
Nature Medicine • VOLUMEN 8 • NÚMERO 2 • Febrero de 2002
fluidez se bloquea, y estos microdominios no puede
funcionar.
¿Cómo podría propagación del VIH-1 en ausencia de
infección IEC? Cuando en el polo seroso IEC frente a la
submucosa, el virus R5 fue capaz de infectar a su vez
solamente CD4 + CCR5 +
células informadoras pero no
CD4 + CXCR4 + Células. Esta infección requiere
contacto físico entre el CEI y el CD4 + CCR5 + celular
indicadora. Lo que podría imitar estas células
reportero?
Este nuevo conjunto de datos se extiende trabajo anterior
sobre la susceptibilidad de células mononucleadas intestinal
a la infección por VIH-1. Herrero et al. 9 han demostrado que
los macrófagos intestinales no expresar CCR5 o CXCR4 y
eran por consiguiente, no susceptible a la infección R5 in
vitro. Esto está de acuerdo con la baja prevalencia de los
macrófagos infectados por el VIH-1 en la mucosa del tracto
gastrointestinal superior en vivo. En contraste, intestinal CD4
+ los linfocitos T expresan tanto CCR5 y CXCR4 y se replican
activamente virus R5, y por lo tanto son las células diana más
probables de transferencia R5 después de la transcitosis a
través de las IEC. Estas células T CD4 + + CCR5 intestinales
a su vez difundir la infección por VIH-1. Esta infección
temprana de las células CD4 + intestinales Linfocitos T, a
menudo perjudicial para el VIH-1 + las células infectadas,
podrían explicar la disminución masiva de células T CD4 +
observados en las dos primeras semanas después de la
infección aguda 2.
R5 transcitosis a través de las IEC sin infección o la
replicación junto con una transferencia del virus a una
célula diana CD4 + es capaz de difundir la infección. En
general, este proceso se asemeja entrada DC-SIGN
mediada por el receptor de VIH-1 en células dendríticas
y posterior transferencia a las células CD4 + 6,7, como en
mucosa cubierto por un epitelio pluriestratificado. IEC
epiteliales Tight células-como en la mucosa cubierta
por las células del epitelio y dendríticas apretados
cubiertos por epitelio pluriestratificado en el acto
mucosa de manera similar para lograr la transmisión
del VIH. Ambos procesos son CD4 independiente, y no
implican la transferencia de la infección de células pero
el VIH-1 internalización y reciclaje. Como receptores,
GalCer / CCR5 y DC-SIGN no pueden ser tan
diferentes. DCSIGN actúa como una lectina de tipo C
para unirse a la proteína de envoltura del VIH-1, y
hemos demostrado que GalCer también actúa como
una lectina para unirse a la proteína de envoltura (A.
Alfsen y MB, datos no publicados). Sin embargo,
existen diferencias importantes: mientras que la
transcitosis se produce dentro de una hora en las IEC,
transferir a través de las células dendríticas toma hasta
tres días, y lo más importante,
Noticias y Opiniones
los virus para la transferencia a las células CD4 + abajo
objetivo.
Sin embargo, el trabajo de Smith y colegas deja
varias cuestiones sin respuesta. Los IEC que purifican
contienen tanto las criptas y vellosidades células
epiteliales y esta población mixta contiene GalCer + y
GalCer -
así como CCR5 + y CCR5 - subpoblaciones IEC.
transferencia R5 requiere GalCer y CCR5. Son estas
transfiriendo células de las criptas y / o de vellosidades
IEC? Por otra parte, aunque las IEC aparecen para lograr
una selección fenotípica en la pérdida R5 X4, hace una
selección genotípica también ocurrir que se seleccionaría
para un clon R5 viral específico? De hecho, se cree que un
solo clon viral para difundir la transmisión del VIH-1. Por
otra parte, esta selección temprana en la puerta de entrada
no responde a una pregunta importante: ¿cómo funciona el
contrato individual del subtipo X4 más adelante? Es decir,
cómo evoluciona el subtipo R5 en un X4R5 y luego un X4
uno durante el curso de la infección?
Por último, pero no menos importante, sigue siendo la
cuestión del inóculo. La eficacia infecciosa comparativo de
células libres de VIH-1 en comparación con el virus asociado
a células se discute caliente. En estudios en ambos modelos
animales y in vitro sistemas de mucosas, como en el utilizado
por Smith y colegas, virus libres de células se han utilizado
como el inóculo, pero siempre a alta carga viral. Sin
embargo, estudios sobre el VIH-1 de entrada a través del
epitelio humano apretado 5,10 han demostrado que el contacto
de las células mononucleares infectadas por VIH-1 induce la
gemación masiva de aislados de virus libres de células de
VIH-1, que a su vez se internalizan de manera eficiente por
IEC y transcitosis. La cantidad de VIH-1 de transcitosis
inducir asociado a células es inferior a 1% de la cantidad de
células libres de VIH-1 es necesario para la detección de
transcitosis (MB, datos no publicados).
Por otra parte, Smith y sus colegas no pueden
descartar otros filtros de selectividad que puedan existir
en las mucosas. las células infectadas por VIH-1, que,
naturalmente, podría ser más resistentes a las duras
condiciones en el tracto gastrointestinal, pueden inducir
la transcitosis de ambos R5 y virus X4. El uso de
biopsias duodenales donde se conserva la polaridad de
la capa de IEC 11, se ha demostrado que las células
infectadas por VIH primaria-1 aislado inducen VIH-1 de
transcitosis que no pudo ser bloqueado por anticuerpos
de CCR5 o CXCR4. Sin embargo, una vez transcitosis, el
virus X4 puede no ir muy lejos, como el lado serosal de
muchos epitelios está bañada por estroma factor
derivado 1 (SDF-1) (ref. 12), el ligando de quimiocina
para CXCR4. SDF-1 podría unirse CXCR4 en la
superficie de linfocitos T intestinal CXCR4 + CCR5 +
CD4 +, prevención de la infección por transcitosis
115
 Noticias y Opiniones

virus X4. Esta discrepancia con la selectividad de las
IEC de yeyuno para R5 transcitosis descrito por Smith y
colegas podría ser debido a varios factores. La
entrada en el sitio de la mucosa exhibe una característica
peculiar, independientemente de la estructura
(uniestratificada o pluriestratificado) del epitelio de
5. Bomsel, M. transcitosis de virus de la inmunodeficiencia humana infecciosa a
través de una barrera de línea celular epitelial humana apretado. Nature
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6. Cameron, PU et al. Las células dendríticas expuestas a humana

composición de la membrana viral del VIH-1 generada a
partir de células infectadas por VIH-1 tras el contacto
con IEC podría ser enriquecido en moléculas de
recubrimiento. La primera célula diana encontrado por el
VIH-1 no necesariamente estar infectada sí mismo, pero
puede servir como un transportador de
de tipo 1 del virus de inmunodeficiencia transmitir una infección citopático
vigorosa a las células T CD4 +. Ciencia 257,
383-387 (1992).
7. Geijtenbeek, la tuberculosis et al. DC-SIGN, una célula dendrítica-espe-

CIFIC proteína que mejora la trans-infección de las células T de VIH-1 de

adhesión en relación con virus libre de células,
permitiendo que R5 y virus X4 endoand transcitosis.
Dicha señal adicional podría reemplazar la necesidad de
un co-receptor de quimioquinas
a inducir la endocitosis.
Además, de células libre de VIH-1 y VIH-1 generada a
partir de células infectadas podrían usar diferentes vías
de internalización. O bien, podría haber una diferencia
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CD4-independiente para transportar el virus a las células
CD4 + que a su vez propagar la infección. En el caso de
epitelio apretado, IEC actuaría como un túnel con un filtro
de selectividad sólo para virus R5, que son
principalmente responsable de la infección aguda por
VIH. Esto debería favorecer la comprensión de la
infección por VIH, y avanzar en los esfuerzos para reducir
la infección.
unión. Célula 100, 587-597 (2000).
8. Alfsen, A., Iñiguez, P., Bouguyon, E. & Bomsel, M. IgA secretora
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colegas han añadido una pieza importante en el 1999).
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VIH-1 en los sitios de la mucosa. Ellos muestran que los
IEC pueden actuar como un filtro de selectividad para
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virus R5 en el momento que el individuo está (2002). París, Francia Correo electrónico: bomsel@cochin.inserm.fr
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inicialmente expuesto al virus. Además, el VIH-1 zación del VIH-1 en pacientes con infección primaria
Ciencia 261, 1179-1181 (1993).

códigos postales: direcciones vasculares Descifrando

Hacen péptidos circulantes contienen códigos postales '' que les permitan a casa específicamente para lechos

vasculares específicos? Si es así, uno podría imaginar que el descubrimiento de estos péptidos de tejido y / o específicos

de órgano podría permitir, entre otras cosas, la orientación específica de tejido de vasos sanguíneos normales y de

focalización relacionado con angiogénesis de los vasos sanguíneos del tumor. De hecho, Pasqualini y colegas han

demostrado que existe un sistema de dirección de tal vascular en el ratón; una serie de péptidos que se ha demostrado

en modelos de ratón para el hogar específicamente a ciertos vasos sanguíneos se han usado para suministrar fármacos

citotóxicos y péptidos de una manera específica de tejido. Por otra parte, el acoplamiento de fármacos a péptidos

mensajeras, en general, ha dado compuestos diana que son más eficaces y menos tóxicos que el padre uno.

Sin embargo, a pesar de ciertos ligandos y receptores aislados en modelos de ratón han sido utilizados para
identificar homólogos humanos putativos, la administración dirigida puede no siempre ocurrir en seres humanos
utilizando sondas derivadas de ratón. De hecho, los datos del Proyecto del Genoma Humano indica que la mayor
complejidad de los seres humanos se deriva en parte de los patrones de expresión de proteínas en diferentes sitios y
/ o niveles, en lugar de un mayor número de genes per se. Por otra parte, ha habido muchos ejemplos de diferencias
específicas de especie en la expresión génica dentro de la red vascular humano.

En las páginas 121-127, Pasqualini y sus colegas informan ahora el primer paso hacia el desarrollo de un mapa de

ligando-receptor de las proteínas de la vasculatura de identificación humanos que podrían ser específicos para los

lechos vasculares dentro de los diferentes órganos. Los autores inyectaron una biblioteca de péptidos que contiene más

de 47.000 motivos en un paciente enfermo terminal. A continuación se llevaron muestras de tejido para identificar la

distribución de los péptidos circulantes. Ellos encontraron que la distribución de los péptidos no es aleatoria, con algunos

péptidos homing a lechos vasculares muy específicas y otros dirigidos múltiples sitios. Además, fueron capaces de

encontrar ciertos motivos peptídicos en ligandos circulante que

casa a los receptores vasculares específicos. Por ejemplo, muestran por superposición de fago en secciones de tejido humanos que una página de próstata-homing con un polipéptido de IL-11 péptido imitador se une

específicamente el endotelio de la próstata normal ( una) pero no de la piel ( segundo).

Al proporcionar un mapa rudimentario de la diversidad molecular del sistema vascular, Pasqualini y sus colegas han abierto una nueva vía para obtener información biológicamente relevante,
que también podría ser utilizado para desarrollar aplicaciones clínicas. Ahora puede ser posible el uso de esta técnica para determinar los perfiles moleculares de los vasos sanguíneos en
enfermedades específicas, y para explotar este sistema vascular dirección para dirigirse específicamente a ciertos órganos y estados de enfermedad.

K ALYANI norte ARASIMHAN

116 Nature Medicine • VOLUMEN 8 • NÚMERO 2 • Febrero de 2002

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