See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/257924820

Proteína C reactiva como marcador de inflamación

Book · January 2012

CITATIONS READS

0 22,575

1 author:

Juan Gómez Gerique

Hospital Universitario Marques de Valdecilla
266 PUBLICATIONS   5,739 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Inflammation View project

Atorvastatin View project

All content following this page was uploaded by Juan Gómez Gerique on 03 June 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 TEMA 1

PROTEINA C REACTICA COMO

MARCADOR DE INFLAMACIÓN.
Juan A Gómez Gerique

Programa de
Formación Continuada
a Distancia
2010
PPROTEINA C REACTICA COMO MARCADOR DE INFLAMACIÓN
Juan A Gómez Gerique
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander

INDICE 4.5 Variaciones preanalíticas de la

PCR
1. INTRODUCCIÓN 4.6 Utilidad Clínica de la medición de
2. DEFINICIÓN DE SIRS/SEPSIS la concentración de PCR
3. INFLAMACION Y PENTRAXINAS 5. PROCALCITONINA,
4. PROTEINA C REACTIVA INFLAMACIÓN E INFECCIÓN
4.1 Características de la proteína C 5.1 Métodos para la determinación de
Reactiva PCT
4.1.1 Síntesis de la PCR 5.2 Especificidad y significado clínico
4.1.2 Estructura de la PCR de la magnitud de la concentración
4.1.3 Ligadnos de la PCR de PCT
4.1.4 Función de la PCR 5.3 Papel patogénico de la PCT
4.1.5 Isoformas de PCR 6. CINÉTICA DE LOS
4.2 Proteina C Reactiva y enfermedad BIOMARCADORES
cardiovascular
4.3 Factores de riesgo emergentes de 9.3 BIBLIOGRAFÍA Y ENLACES DE
riesgo cardiovascular INTERÉS
4.4 Procedimientos para la medición
9.3 EVALUACIÓN
de la concentración de PCR

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Al finalizar la Unidad Didáctica los alumnos será capaces de :
1. Reconocer el papel de la proteina C reactiva, y de forma muy básica de la familia de las pentra-
xinas, en la inmunidad innata y en el proceso inflamatorio.
2. Diferenciar inflamación de infección y conocer los medios de que dispone el laboratorio para su
identificación.
3. Reconocer las formas moleculares de la Proteina C reactiva y participar en la polémica acerca
de la dualidad de su papel protector-nocivo en la fisiopatologñia de diversas enfermedades .
4. Manejar adecuadamente las maginitudes de las concentraciones de la Proteina C reactiva en el
laboratorio clínico y reconocer cómo los sistemas de medida de la misma ofrecen resultados de
diferente significado clínico (aunque se trate de la misma proteina).
5. Identificar el valor pronóstico de las magnitudes de la concentraciones de PCR en relación con
el diagnostico del riesgo cardiovascular.
6. Reconocer el papel de la procalcitonina como marcador de infección, sepsis y complicaciones
de la misma.
7. Reconocer el significado clínico de las concentraciones de PCR (y de las magnitudes obtenidas
con diferentes sistemas de medición). En especial, revisar el papel de la PCR en la arterioscle-
rosis y reconocer en qué circunstancias su medición nos es útil.
8. Conocer qué es la Procalcitonina y su relación con inflamación e infección.
9. Manejar el significado clínico de la magnitud de las concentraciones de procalcitonina, y sus
rangos de aplicación.
1. INTRODUCCIÓN
La inflamación es la consecuencia de la respuesta del organismo frente a cualquier tipo de agre-
sión. Esta respuesta puede ser de tipo local, con mayor o menor intensidad, o extenderse y expre-
sarse de forma sistémica llegando en ocasiones a producir lo que conocemos como Síndrome de
Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS). Habitualmente el SIRS suele producirse como conse-
cuencia de una respuesta a la agresión general por un agente infeccioso (que en este caso cons-
tituye el proceso conocido como Sepsis), pero también puede ser debido a otras causas de
respuesta aguda no infecciosa (trauma, intervención quirúrgica, quemaduras, etc.).
En cualquier caso, el desarrollo del proceso inflamatorio es similar independientemente de su
causa: se trata de una respuesta de nuestro organismo que trata de frenar los daños producidos
por una agresión interna o externa, y que se inicia por la liberación de determinadas citocinas en
el lugar de la agresión, que posteriormente pondrán en marcha el proceso que conocemos como
“respuesta de fase aguda”. Los primeros participantes del proceso, aparte del “agresor”, suelen ser
los componentes del sistema inmune innato, como las pentraxinas y otros componentes de este
sistema.
Posteriormente, el proceso inflamatorio puede conseguir frenar la agresión y resolverse, o evolu-
cionar de diferentes formas: ya sea hacia la instauración de un SIRS, con sus importantes compli-
caciones sistémicas, o generando una situación de inflamación crónica en la que existe un deter-
minado nivel de activación de los componentes del sistema de respuesta aguda mencionada, que
se mantiene de forma más o menos constante y con un nivel de intensidad variable que depende
de la causa de su activación y que puede estar relativamente localizado o no.

2. DEFINICIÓN DE SIRS/SEPSIS
Si bien el concepto de inflamación, en general, es más o menos obvio, ha sido necesario
concretar las definiciones de aquellos procesos inflamatorios de una mayor complejidad, entre los
que se encuentran los relacionados con la respuesta orgánica a la infección. Inicialmente la termi-
nología asociada con estos procesas fue consensuada en 1992 y posteriormente revisada (2003).
Puesto que estos términos van a ser usados con frecuencia en esta revisión, creemos que es
conveniente mencionarlos en este momento:
Infección. Reacción inflamatoria del organismo debida a la presencia de gérmenes patógenos
en el mismo.
Bacteriemia. Presencia de bacterias en la sangre.
Síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SIRS). Presencia de dos o más de las cuatro
condiciones siguientes:
a. Fiebre (temperatura oral superior a 38ºC) o hipotermia (temperatura oral inferior a 36ºC).
b. Taquicardia (más de 90 latidos por minuto)
c. Taquipnea (más de 24 respiraciones por minuto), o hiperventilación (pCO2 arterial inferior a 32
mm Hg) o necesidad de ventilación mecánica.
d. Leucocitosis. (más de 12.000 leucocitos/mm3) o leucopenia (menos de 4000 leucocitos/ mm3)
o más de un 10% de formas jóvenes en el recuento de poblaciones de leucocitos.
Es importante recordar que no todos los casos de SIRS son secundarios a una infección y que otras
entidades severas pueden provocar éste síndrome sin que pueda aislarse ningún germen patógeno.
Sepsis. SIRS de origen infeccioso.
Sepsis grave. Sepsis con disfunción de uno o más órganos o sistemas.
Shock Séptico. Sepsis con una o dos de las siguientes condiciones:
a. Hipotensión (Tensión arterial sistólica, TAS, inferior a 90 mm Hg, o bien 40 mm Hg inferior a la
habitual para el paciente), durante más de una hora y sin respuesta a la adecuada hidratación del
paciente.

1
 b. Necesidad de utilizar fármacos vasoconstrictores para mantener una TAS superior a 90 mm
Hg o una tensión arterial media superior a 70 mm Hg.
Shock séptico refractario. Shock séptico que se mantiene durante más de una hora y no
responde al uso adecuado de fármacos e hidratación.
Síndrome de disfunción multiorgánica. Disfunción de más de un órgano o sistema que
requiere de un tratamiento intensivo para mantener la homeostasis.
Todos estos estadíos clínicos consisten fases de gravedad creciente, de un mismo proceso.

3. INFLAMACIÓN Y PENTRAXINAS
Las pentraxinas son una superfamilia de reactantes de fase aguda, caracterizados por disponer
de una estructura cíclica multimérica. Algunos de sus componentes, como la proteína C reactiva
(PCR) o el componente P sérico del amiloide (SAP) reciben la denominación de pentraxinas cortas
(Figura 1) y se sintetizan fundamentalmente en los hepatocitos. La concentración de PCR aumenta
extraordinariamente como respuesta al estímulo de citocinas pro infamatorias como la Interleucina
6 (IL-6), mientras que la concentración del SAP se mantiene estable, por lo menos durante las
primeras fases de proceso inflamatorio. Ambas pentraxinas, son estructuras bastante conservadas
filogenéticamente y no se conocen individuos con importantes déficits de las mismas, lo cual puede
indicar que cumplen una función muy significativa en el individuo.
Otro grupo de pentraxinas es el conocido con el sobrenombre de pentraxinas largas. El principal
componente de este grupo es la pentraxina 3 (PTX3) también conocida como TSG-14, si bien
existen otros miembros menos conocidos de esta subfamilia como son las pentraxinas neuronales
NPTX1 (también conocida como NP1) y NPTX2 (también conocida como NP2 o Narp), o la pentra-
xina integral de membrana NRP.
La PTX3 es sintetizada fundamentalmente por células implicadas en la inmunidad innata en
tejidos periféricos y en células endoteliales, como respuesta a estímulos inflamatorios y a la acti-
vación de receptores “Toll-like” (TLR). Esta pentraxina juega un papel protector no redundante
frente a determinados patógenos, y al igual que las pentraxinas cortas (PCR) también interacciona
con diversas moléculas endógenas cumpliendo funciones protectoras que luego comentaremos.

Figura 1.

2
 Las pentraxinas cortas y largas reconocen grupos de ligandos no coincidentes, a excepción del
C1q al que se unen ambos subgrupos.
Las principales pentraxinas, tienen una zona C-Terminal altamente conservada y se diferencian
fundamentalmente por la zona N-Terminal. Todas ellas participan en el proceso inflamatorio, ya sea
por síntesis hepática inducida (pentraxinas cortas), o por síntesis local (PTX3), con la peculiaridad
adicional de que la PTX3 puede almacenarse en los gránulos de los leucocitos polimorfo nucleares
y liberarse rápidamente en los lugares donde se ha producido una agresión y existe necrosis o
apoptosis celular. Además, todas ellas se unen a determinados componentes de las células necro-
sadas, permitiendo su eliminación: la PCR se une a zonas ricas en fosfocolina (membrana celular),
el SAP a la cromatina, y la PTX3 a diferentes zonas de la membrana celular de células apoptóticas
o a histonas; estas interacciones son sumamente importantes para la eliminación de células necro-
sadas y para impedir la formación de auto anticuerpos por el sistema inmune adaptivo
(Inmunoglobulinas) (Figura 2). Tanto es así, que un defecto en la producción de PCR durante la
inflamación sistémica es característico de los pacientes con Lupus eritematoso sistémico (LES), en
el que la respuesta autoinmune se asocia con un defecto en la eliminación de residuos celulares.

4. PROTEINA C REACTIVA
La proteína C Reactiva (PCR) forma parte de la subfamilia de pentraxinas cortas y es un inte-
grante característico de las proteínas de “fase aguda”, cuya síntesis aumenta extraordinariamente
en los procesos inflamatorios. Se identificó hace más de 70 años como una proteína capaz de
interaccionar con el estreptococo neumonía a través de su unión al polisacárido “C” de su
membrana provocando su precipitación. Era indetectable en el suero normal, pero aparecía con
elevadas concentraciones en caso de infección por el neumococo, y si el paciente se recuperaba,
su concentración volvía a ser indetectable. No obstante, estas fuertes elevaciones de la concen-
tración de PCR, no eran exclusivamente inducidas por las infecciones por neumococo, sino que
también se observaban en otras infecciones bacterianas, o incluso en otras situaciones agudas no
necesariamente infecciosas. Por todo ello, no es de extrañar que haya sido utilizada para el diag-
nóstico y análisis de la evolución de enfermedades infecciosas, pero también para evaluar la evolu-
ción de enfermedades inflamatorias crónicas como vasculitis o artritis reumatoide. Además, con la
aparición de técnicas de cuantificación con mayor sensibilidad, que permiten detectar la PCR en
individuos normales (siempre existe PCR detectable en sangre), se ha podido extender el uso de
las concentraciones de PCR como indicador de situaciones de inflamación crónica de bajo nivel,
caracterizadas por su asociación con la arteriosclerosis

4.1. Características de la proteína C Reactiva

4.1.1. Síntesis de la PCR

ELa PCR está codificada en el cromosoma 1 y se sintetiza fundamentalmente en los hepato-
citos como un reactante de fase aguda y en respuesta al estímulo de la IL-6 favorecido por la IL-
1. No obstante, existen datos acerca de que su síntesis pudiera no ser exclusiva del hígado, ya
que el RNAm de esta proteína ha podido ser detectado en otras células, como las células muscu-
lares lisas de las lesiones arterioscleróticas, macrófagos, riñón, neuronas y células endoteliales.
Sin embargo, no está claro que la PCR sintetizada por células extra hepáticas se segregue y
menos en la forma pentamérica (ver más adelante).Por otra parte, la PCR está sometida a
diversos cambios postranscripcionales; la velocidad de secreción (no solo de síntesis) está enor-
memente acelerada en situaciones de fase aguda: en condiciones fisiológicas, la PCR se sinte-
tiza a una velocidad lenta, se forma el pentámero y es retenida en el retículo endoplásmico, pero
en situaciones de fase aguda pierde su afinidad por el anclaje citoplasmático y es liberada rápi-
damente. Las concentraciones plasmáticas de esta proteína pueden aumentar hasta 100 o 1000
veces sus concentraciones normales en respuesta a diversas formas de agresión tisular.

3
4.1.2. Estructura de la PCR
La PCR, al igual que la SAP, es un miembro de la subfamilia de pentraxinas cortas y consiste en una
estructura cíclica formada por la unión no covalente de 5 subunidades idénticas distribuidos alrededor
de un poro central y con una masa molecular de 118 Kd. En el hombre es una proteína no glicosilada y
está codificada en el cromosoma 1. Cada una de las subunidades expone dos caras, una de ellas (cara
B) une 2 iones Ca++ y tiene un lugar de unión para Fosfocolina (FC); la otra cara (cara A) dispone de
lugares de unión para C1q y receptores Fc

4.1.3. Ligadnos de la PCR

El ligando más característico de la PCR es la fosfocolina, interacción que es característica de la
unión de esta proteína a múltiples microorganismos y que juega un importante papel en nuestra
defensa frente a los mismos. No obstante, esta interacción no es única, sino que la PCR también
puede interaccionar con la fosfocolina de células dañadas.
Las células normales no presentan fosfocolina en la superficie externa de sus membranas, pero
tras sufrir algún tipo de daño (complemento, fosfolipasas, isquemia, etc.), se rompe la distribución
normal de fosfolípidos y puede aparecer fosfocolina en la cara externa de la membrana (probable-
mente por la acción de fosfolipasa A sérica, otro componente de fase aguda), permitiendo su inter-
acción con la PCR. En el caso de células apoptóticas o necróticas, este mecanismo permite su
“opsonización” y fagocitosis por los macrófagos (receptores Fc), promueve una respuesta anti-
inflamatoria. Aunque también se une a C1q, suele hacerlo de forma insuficiente para la formación
del complejo de ataque de membranas (MAC), y de hecho, reduce su formación (otro efecto
protector).

Figura 2.

4
4.1.4. Función de la PCR
Tal y como hemos visto previamente, la PCR juega un papel fundamentalmente defensivo, tanto
por lo que respecta a su interacción con microorganismos, como por lo que respecta a su interac-
ción con células apoptóticas o necróticas, favoreciendo su eliminación. No obstante, en situaciones
en que existen células parcialmente dañadas o isquémicas, la PCR puede aumentar el daño tisular
(no en células normales) a través de su activación parcial del complemento, como ocurre en las
células isquémicas tras un infarto agudo de miocardio (IAM). Por este motivo, la PCR ejerce un
papel doble: defensivo o perjudicial, dependiendo de la situación de nuestros tejidos (Figura 3).
Tan importante es el papel de la PCR, y de las pentraxinas en general, en la eliminación de resi-
duos celulares, que los individuos con déficits relativos (no se conocen déficits absolutos) de PCR
son muy propensos al desarrollo de enfermedades autoinmunes.

4.1.5. Isoformas de PCR

La PCR se presenta en por lo menos dos formas conformacionalmente distintas: la pPCR, en forma
pentamérica y la mPCR en forma monomérica, y esta última también la podemos encontrar en dos
formas, la mPCRm (unida a membranas) o la mPCRs (en forma soluble en el plasma) (Figura 4).
PCR nativa o pentamérica. (pPCR). La PCR nativa consiste en una estructura cíclica, en forma de
disco con 5 subunidades iguales no glicosiladas. Es altamente soluble y muestra una alta afinidad por
fosfocolina. Otros ligandos intrínsecos, incluyen a lipoproteínas (nativas o modifi2cadas), membranas
de células dañadas o apoptóticas, pequeñas partículas de ribonucleoproteinas o fibronectina, entre
otros. Entre los exógenos, reconoce bacterias, hongos y parásitos. Su unión a estos ligandos permite
su unión a C1q y activación parcial de la vía clásica del complemento, además de unir factor H, de
manera que regula la vía alternativa.

Macrófago

Figura 3.

5
 La unión de la pPCR a membranas celulares, produce un cambio conformacional de la misma, de
manera que se disocia rápidamente en sus subunidades (mPCR).PCR “modificada”, monomérica
(mPCR). Tal y como hemos comentado anteriormente, la unión de la pPCR a membranas celulares
provoca su disociación en sus subunidades; esta disociación puede tener lugar en varios pasos,
iniciándose por un cambio conformacional y una posterior disociación, e incluso su liberación de la
membrana (mPCRs, o PCR monomérica soluble). El cambio conformacional modifica significativa-
mente su estructura, solubilidad y antigenicidad. Por otra parte, es muy probable que la mPCR pueda
también existir en plasma sin necesidad de proceder de la disociación de la pPCR (como podría ser
el caso de síntesis extra hepática de PCR), o como consecuencia de su disociación plasmática sin
necesidad de su unión a membranas (esto ocurre “in vitro”, aunque no puede descartarse que también
pueda ocurrir “in vivo”, en determinadas condiciones) aunque su concentración suele ser muy baja y
no suele ser detectable.
En cualquier caso, la mPCR mantiene su capacidad de unirse a C1q, si bien con consecuencias muy
diferentes en su forma unida a membranas y en su forma soluble: en su forma unida a membranas
(mPCRm) activa la vía clásica del complemento, mientras que en la forma soluble, se une a C1q, inhi-
biendo su posterior activación (Figura 5).
Ambas formas de PCR tienen acciones pro y antiinflamatorias, sobre todo dependiendo de si se
encuentran en forma soluble o unidas a membranas. La pPCR, se comporta fundamentalmente como
antiinflamatoria (a excepción de cuando se une a membranas), mientras que la mPCR se comporta
fundamentalmente como pro inflamatoria (a excepción de su inhibición de la activación de comple-
mento en su forma soluble). Por lo que respecta a la mPCRm, es una forma unida a membranas y que
no podemos detectar en sangre (la forma que detectamos en sangre es la mPCRs, o PCR monomé-
rica soluble)

Figura 4

6
Figura 5

4.2. Proteina C Reactiva y enfermedad cardiovascular

En los últimos años, además de su papel como reactante de fase aguda, se ha detectado que la
PCR es un potente predictor de enfermedad cardiovascular (ECV). En los últimos años han apare-
cido una gran cantidad de estudios que han demostrado una asociación directa entre las eleva-
ciones de las concentraciones plasmáticas de PCR y la aparición de accidentes cardiovasculares
(Figura 6), tanto en individuos sin enfermedad cardiovascular previa (prevención primaria), como
en individuos con angor inestable o enfermedad cardiovascular previa (prevención secundaria).
Además, la elevación de la concentración plasmática de PCR también ha sido un signo de mal
pronóstico en reestenosis tras angioplastia y otras manifestaciones de ECV, incluso con mayor
potencia que las alteraciones del perfil lipoproteico (elevación de la concentración de cLDL).
No obstante todo lo anterior, la contribución de la PCR en la patogénesis del proceso arterioscleró-
tico, no ha podido ser demostrada de forma inequívoca. Probablemente por sus diferencias de
comportamiento en diferentes escenarios clínicos: puede adoptar características protectoras en
muchas circunstancias, pero puede implicarse en una amplificación de la lesión cuando ya existe un
sustrato para ello (como es el caso de células necrosadas, apoptóticas o isquémicas tras un IAM u
otros tipos de agresión severa), pero también en parte por las diferencias de las técnicas utilizadas
para su determinación (ver más adelante). Por otra parte, las variantes genéticas que se acompañan
de concentraciones relativamente elevadas de PCR, no se acompañan necesariamente de un
aumento del riesgo cardiovascular. En vista de todo lo comentado hasta el momento, podemos consi-
derar que la elevación de la concentración plasmática de PCR no puede considerarse “a priori” como
una causa de aterogénesis, sino más bien como un marcador de una situación fisiopatológica que es
favorable al desarrollo de la misma. Otra cuestión, como ya hemos comentado, es la posible partici-
pación “a posteriori” de la PCR como un amplificador de las lesiones producidas por otras causas, en
algunas ocasiones (en otras, actúa como un elemento protector).

7
 En cualquier caso, sí está claro que la determinación de cPCR (procedimiento de determinación
de PCR, aceptado como valido para la estratificación del riesgo cardiovascular) es útil, y se reco-
mienda para colaborar en la estratificación del riesgo cardiovascular, dentro del grupo de los deno-
minados “Factores de riesgo emergentes”: una magnitud de la concentración de cPCR superior a
3,0 mg/L, debe ser considerada como un marcador de riesgo que eleva el nivel de riesgo cardio-
vascular individual.

4.3. Factores de riesgo emergentes de riesgo cardiovascular

Existen una serie de marcadores que han demostrado que pueden añadir valor en la estima-
ción individual del riesgo cardiovascular; si bien la lista es relativamente extensa, solo unos
pocos han sido validados e incorporados en alguna recomendación científica sobre su uso. Este
es el caso de la lipoproteína (a) (valor de decisión: superior a 30 mg/dl), Homocisteina (valor de
decisión: superior a 12 microgramos/L) y la cPCR (valor de decisión: superior a 3 mg/L). Si dos
de estos marcadores son “positivos” (magnitud superior al valor de decisión), se considera que
el nivel de riesgo estimado debe aumentarse un escalón sobre el obtenido con los factores de
riesgo convencionales (los otros dos factores de riesgo emergentes, de momento no están
disponibles de forma habitual). En general, no se aconseja la cuantificación universal de estos
marcadores, sino que solo en poblaciones de riesgo intermedio (por la posibilidad de aumentar
a alto riesgo) o de alto riesgo (por la posibilidad de aumentar a muy alto riesgo), se considera
que el valor añadido de la cuantificación de los factores de riesgo emergente aporta es signifi-
cativo (Figuras 7 y 8).

Figura 6

8
Figura 7

Figura 8
9
4.4. Procedimientos para la medición de la concentración de PCR
Tradicionalmente, la magnitud de la concentración de PCR ha sido utilizada para el diagnóstico y
monitorización de algunas enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. Estos métodos,
útiles para la detección de un proceso inflamatorio agudo, suelen tener un límite de cuantificación
próximo a los 5 mg/L (PCR convencional). No obstante, con el transcurso del tiempo han ido apare-
ciendo, métodos de mayor sensibilidad, capaces de discriminar de forma más menos precisa por debajo
de los límites de cuantificación de los métodos citados anteriormente; estos métodos han sido denomi-
nados como métodos de alta sensibilidad (hs PCR). Posteriormente, estos métodos de alta sensibilidad
han sido utilizados para diversas patologías caracterizadas por inflamación crónica en individuos
aparentemente sanos, y especialmente para colaborar en la detección y pronóstico de la enfermedad
cardiovascular; como consecuencia de este último uso se ha creado un nuevo concepto que es el de
cPCR. Este último concepto, no exento de opiniones controvertidas, ya que técnicamente los métodos
utilizados no son esencialmente diferentes de los hs-PCR, ha surgido por la necesidad de apoyar la
utilidad de los métodos de cPCR con datos objetivos acerca de su utilidad en el campo cardiovascular
(incluyendo puntos de corte específicos), tanto desde el punto de vista de detección de riesgo, como
desde el punto de vista de su valor predictivo. De esta manera, tenemos que aunque la molécula a
determinar sea la misma, los rangos dinámicos de los diferentes métodos, su capacidad de discrimina-
ción entre valores próximos y la relación objetiva de los valores obtenidos con la predicción de eventos
cardiovasculares (tanto en prevención primaria como secundaria) pueden diferir entre diversos
métodos, dando lugar a magnitudes con diferentes denominaciones: PCR, hs-PCR y cPCR. Un ejemplo
de las características de estas magnitudes la tenemos en su descripción por parte de la FDA (Tabla 1).

PCR convencional hs PCR cPCR

Evaluación de infección
Utilizable para y alteraciones
inflamatorias
10 mg/L
Aparentemente sanos
Punto de corte clínico < 5mg/l
Inflamación aguda
20 -500 mg/l
>5 mg/L hasta límite
Rango de ensayo
ensayo
Información sobre Describir caracteristicas
sensibilidad analítica en el límite inferior
Información clínica o Comparación del nuevo
de comparación de método con uno
métodos consolidado
Describir la estandariza-
Estandarización
ción y trazabilidad
Evaluación de inflama- Ayuda en la identifica-
cion en individuos ción y estratificación der
aparentemente sanos riesgo CV
1,0 mg/L 1,0 mg/L
1,0 a 10,0 mg/L 1,0 a 10,0 mg/L
Describir capacidad de Describir capacidad de
detección detección
Comparación del nuevo
método con uno consoli-
dado, cuya utilidad
Comparación del nuevo
clínica y punto de corte
método con uno
hayan sido demos-
consolidado
trados.Presentación de
evidencia clínica
demostrada
Describir la estandariza- Describir la estandariza-
ción y trazabilidad. ción. Debe ser estandari-
Como mínimo debe ser zado frente al
trazable al IFCC/BCR/ IFCC/BCR/
CAP CRM 470 CAP CRM 470

Tabla 1. Caracteristicas definidas por la FDA para los principales sistemas de determinación de PCR
10
 Por lo que respecta a las isoformas de la PCR (pPCR, mPCR), por el momento no existe ningún
método validado que pueda ser utilizado para su determinación y de hecho, todas las recomenda-
ciones sobre el valor clínico de la determinación de PCR están realizadas sobre la PCR total,

4.5. Variaciones preanalíticas de la PCR

El conocimiento de estas fuentes de variación es especialmente importante para la valoración de las
concentraciones de cPCR y hs-PCR, ya que su impacto en la PCR convencional, cuya utilidad está diri-
gida a la detección de procesos inflamatorios agudos es casi despreciable. La terminología de este
párrafo, por lo que respecta a la PCR se dirige fundamentalmente a la hs-PCR, que es el procedimiento
con el que se han realizado la mayor parte de los estudios, pero muy probablemente, los conceptos
incluidos son extensivos a la cPCR.
Raza y sexo. A pesar de que en algunos estudios parecen existir pequeñas diferencias étnicas en las
concentraciones de PCR, estas diferencias suelen desaparecer cuando los datos se ajustan por el
índice de masa corporal y resistencia a la insulina. Algo similar ocurre con el sexo, razón por la que se
considera que no hay que tener en cuenta rangos de referencia diferentes para estas situaciones.
Edad. La mayor parte de los estudios no encuentran diferencias entre diferentes rangos de edad, y
los pocos que las encuentran no pueden descartar que sean debidas a diferencias en la incidencia de
sobrepeso o de inflamación crónica subclínica.
Variaciones estacionales. Existen pocos estudios que analicen estas posibles diferencias, y si bien
existe alguno que parece indicar esta posibilidad, no es capaz de establecer un patrón consistente sobre
la misma. Por esta razón, y a falta de más estudios que analicen este tema, es aconsejable no tener en
cuenta una posible variabilidad estacional.
Variabilidad intra e interindividual. Existen diferentes estudios que analizan la variabilidad de la
concentración de PCR, pero como resumen, puede estimarse que la variabilidad intraindividual se sitúa
en torno al 30%, con una variabilidad metodológica (CV inferior al 6%), y con una variabilidad interindi-
vidual considerablemente elevada, del 120%. Todo ello hace que la diferencia entre dos resultados
consecutivos deba ser superior al 70% para que puedan ser considerados como diferentes. Por ello, y
desde el punto de vista del riesgo cardiovascular (cPCR), la evaluación de la concentración “habitual”
de un individuo, requiere de por lo menos 2 determinaciones consecutivas (con 3 semanas de dife-
rencia, para evitar el impacto de posibles reacciones agudas) que no se separen entre más de este
70%; una vez conseguidos estos valores “concordantes”, puede hacerse la media entre ellos para
obtener la concentración de PCR representativa del individuo. No obstante, cuando una determinación
ofrece una magnitud inferior a 3 mg/L, se considera que no es necesaria su repetición (Figuras 9 y 10)

Figura 9. Criterios clínicos para la evaluación de la concentración de cPCR

11
 Estilos de vida. El ejercicio agudo se acompaña de elevaciones de la concentración de PCR,
mientras el entrenamiento cardiorespiratorio, a largo plazo parece hacer descender su concentra-
ción.
El consumo de tabaco se asocia con elevaciones de la hs-PCR, que parecen estar más rela-
cionados con el tiempo de exposición que con el tiempo de cesación del hábito, aunque con el
abandono del tabaco la magnitud de la concentración de hs-PCR parece descender lentamente
(aunque se mantiene elevada 10 años después de dejar de fumar).
Uno de los efectos más significativos es el aumento de la hs-PCR con el grado de sobrepeso y
obesidad. Este efecto es consistente con el hecho de que el principal productor de IL-6 (el prin-
cipal inductor de la síntesis hepática de PCR) es el tejido adiposo.
El consumo de alcohol, suele asociarse con descensos de la concentración de hs-PCR, hecho
que es consistente con los estudios que demuestran un efecto antiinflamatorio del consumo mode-
rado de alcohol.
La utilización de estatinas, también ha demostrado un efecto muy significativo disminuyendo la
concentración de hs-PCR; tan importante es este último efecto que ha sido considerado como un
refuerzo en la prevención cardiovascular atribuible a estos fármacos.

4.6. Utilidad Clínica de la medición de la concentración de PCR

Tal y como hemos comentado anteriormente, la cuantificación de la concentración de la PCR,
ofrece magnitudes que se relacionan con diferentes aspectos patológicos (Figura 11).
La PCR convencional, es útil para la identificación y monitorización de la evolución de pato-
logías asociadas con un proceso inflamatorio agudo (o reactivación de un proceso inflama-
torio crónico). Por este motivo, la capacidad de detección de este grupo de métodos no suele
ser necesario (aunque sí recomendable, ya que el valor deseable es inferior a 5 mg/L) que sea
mejor que 5 mg/L (se considera un valor como “positivo”, o indicador de la presencia de infla-
mación, a partir de 10 mg/L), y sus condiciones de estandarización son relativamente más flexi-
bles que los métodos diseñados para la cuantificación de las otras magnitudes relacionadas
con la PCR.

Figura 10. Estrategia para la valoración de una concentración de PCR

12
 La hs-PCR, o PCR de alta sensibilidad es útil para el estudio de estados inflamatorios
crónicos de “baja intensidad” en individuos que por lo demás podrían ser considerados como
normales. Esta magnitud es la que en ocasiones ha sido relacionada con la predicción del riesgo
cardiovascular, pero la amplia variabilidad de los métodos utilizados con este fin y la relativa-
mente baja consistencia de alguno de los estudios realizados, ha aconsejado a la FDA a no reco-
mendar de forma genérica su uso con esta finalidad. Algún método para hs-PCR puede haber
aportado la evidencia necesaria para su uso en la estratificación del riesgo cardiovascular y la
evaluación de los síndromes coronarios agudos (SCA), y en consecuencia ser equivalente a la
cPCR (de hecho, ambas magnitudes son idénticas, lo que las diferencia es la practicabilidad
clínica de sus resultados). Dentro de sus características, destaca el hecho de que su capacidad
de cuantificación debe ser de por lo menos 0,1 mg/L y su rango dinámico extenderse hasta apro-
ximadamente 10 mg/L. Sus resultados deben ser trazables al CRM470, la concentración dese-
able es de < 1,0 mg/L y suele ser considerada como elevada a partir de 3,0 mg/L. No obstante,
hay que recordar que la hs-PCR tiene su ámbito de aplicación en procesos inflamatorios de bajo
nivel, y que no necesariamente puede ser utilizable en la estratificación del riesgo cardiovas-
cular.
La cPCR, o PCR de uso cardiovascular, es la que se reconoce cómo útil para la colaboración
en la estratificación del riesgo cardiovascular o del valor predictivo en prevención secundaria.
Se trata de un procedimiento de cuantificación de PCR de alta sensibilidad, pero que entre sus
requisitos incluye (además de los de la hs-PCR) los de estar estandarizada frente al CRM 470 y
de aportar evidencia clínica (obtenida con el procediemto concreto que tiene la “marca” cPCR)
de su asociación con el riesgo cardiovascular (campo de aplicación). Varios de los procedi-
mientos para la cuantificación de hs-PCR, también lo son para la cuantificación de cPCR, pero
no necesariamente todos.
Por lo que respecta a los puntos de decisión significativos, son iguales que para la hs-PCR
(deseable inferior a 1,0 mg/l, elevada por encima de 3,0 mg/l), y se considera como positiva (FR
Emergente) cuando magnitud es superior a 3 mg/L.

Figura 11. Significado clínico de la PCR

13
5. PROCALCITONINA, INFLAMACIÓN E INFECCIÓN
La procalcitonina (PCT) fue descrita como una proteína detectable en el plasma de individuos
afectos de procesos de inflamación sistémica debida a infección bacteriana o sepsis, mientras
permanencia en bajas concentraciones en otros procesos inflamatorios (infecciones virales, enferme-
dades autoinmunes, rechazo de trasplantes, etc.).
La PCT tiene en su estructura 116 AA, una masa molecular de 14,5 KDa, y es el precursor de la
calcitonina. Su síntesis está dirigida por el gen Calc-1, en el cromosoma 11, que dirige además la
síntesis de diversas moléculas relativamente relacionadas, como adrenomedulina, o el péptido rela-
cionado con el gen de la calcitonina (CGRP, un potente vasodilatador).
La PCT, al igual que las otras proteínas codificadas por el gen Calc-1, está formada por tres
“secciones”: el extremo amino terminal (también conocido como NT-PCT), la calcitonina inmadura, y
un extremo C-terminal (CCP-1, también conocido como katacalcina). En el plasma de individuos
normales es posible encontrar pequeñas concentraciones de NT-PCT, calcitonina madura (proce-
dente de la calcitonina inmadura tras eliminación de la glicina de su extremo C-terminal), CCP-1,
CCP1-Calcitonina y otros péptidos relacionados, si bien solo la calcitonina presenta una actividad
biológica reconocida (Figura 12).
En general, la transcripción del gen Calc-1 para generar PCT y en consecuencia calcitonina, está
habitualmente restringida (aunque no exclusivamente) a las células C del tiroides. No obstante, ha
podido demostrarse la expresión de este gen en otros tejidos como hígado riñón, páncreas y cerebro.
En situaciones de sepsis, esta síntesis extra tiroidea de PCT, además de aumentar de forma signifi-
cativa en los tejidos mencionados (no en tiroides), también ha podido ser demostrada en otros tejidos
como el tejido adiposo. Esta desrepresión de la síntesis de PCT en tejidos extra tiroideos parece ser
parte de la respuesta inflamatoria más que de la infección bacteriana en sí misma, como demuestra
el hecho de que el principal inductor de su síntesis en tejido adiposo, además del TNF, es la IL-1 y
pueden encontrarse elevaciones de PCT en situaciones de SIRS aunque no sean debidas a sepsis
bacteriana; curiosamente, en estas situaciones no se detectan elevaciones de calcitonina, lo cual
sugiere vías alternativas para el procesamiento enzimático de la PCT producida inicialmente.

Figura 12.

14
5.1. Métodos para la determinación de PCT
Existen diversos procedimientos, tanto cuantitativos como semicuantitativos, para la cuantifica-
ción de la PCT, todos ellos procedentes del desarrollo básico de BRAHMS. En general, todos los
ensayos se basan en la utilización de un primer anticuerpo (el mismo en todos ellos) monoclonal
frente a katacalcina, y un segundo anticuerpo mono o policlonal frente a calcitonina, de manera que
lo que se mide es tanto procalcitonina intacta, como la péptida calcitonina-katacalcina (Figura 12).
En el caso del método semicuantitativo, el anticuerpo anti-katacalcina está unido a oro coloidal y
es el utilizado como trazador, mientras que el anticuerpo anti-calcitonina está unido a una fase
sólida. En los dispositivos fabricados para ello, la PCT se une a la fase sólida y su unión al anti-
cuerpo con oro coloidal produce la aparición de una banda coloreada cuya intensidad se compara
con un patrón para estratificar el nivel de concentración de PCT (<0,5, 0,5-2,0, >2, o >10 mg/L).
En el caso de los métodos cuantitativos, los más utilizados son los desarrollados inicialmente
por BRAHMS: el BRAHMS PCT LIA (inicialmente denominado como LUMItest PCT LIA), el
BRAHMS PCT LIA sensitive (que utiliza un luminómetro dedicado) , el desarrollo utilizando
tecnología TRACE en la plataforma KRYPTOR, y las adaptaciones a otros instrumentos como
LIAISON (Dia-Sorin) y ELECSYS (Roche), los diseños de los métodos tienen algunas diferen-
cias que redundan en su sensibilidad y características técnicas. En la tabla 2, tenemos un
resumen de las principales características conocidas de la mayoría de ellos.

5.2. Especificidad y significado clínico de la magnitud de la

concentración de PCT.
Si bien en un principio se creyó que la elevación de la concentración de PCT solo ocurría en presencia
de una sepsis bacteriana, con el paso del tiempo han podido observarse elevaciones de la concentra-
ción de esta proteína en otras situaciones clínicas, como enfermedades autoinmunes, trauma severo,
cirugía, accidentes cerebrovasculares y otras infecciones por hongos o presencia de parásitos. No
obstante, las elevaciones más marcadas (de 10 µg/l o superiores) suelen encontrarse en pacientes con
sepsis bacteriana o disfunción multiorgánica. Concentraciones de PCT entre 2 y 10 µg/l, también son
sugestivas de sepsis mientras que concentraciones entre 0,5 y 2 µg/l pueden indicar la presencia de
infección sistémica, pero también, otras condiciones (como las comentadas anteriormente).
Con concentraciones de PCT entre 0,25 y 0,5 µg/l, es poco probable la presencia de una sepsis, pero
pueden ser indicativos de infecciones localizadas (como es el caso de la enfermedad pulmonar obstruc-
tiva crónica) y requieren de un seguimiento relativamente cercano para descartar que se produzcan
elevaciones indicativas de infección. En la Figura 13, tenemos un ejemplo de la aplicación de las magni-
tudes de la concentración de PCT y el rango de medida de diferentes métodos para su cuantificación.

Rango de Capacidad de Capacidad de

Precision & Especificidad** Trazabilidad
medida detección cuantificacion*
PCT no RC
0,1-500 µg/l 6-10% 0,08 µg/l 0,3 µg/l
Brahms LIA conocida
PCT Brahms no RC PCT Brahms
0,02-50 µg/l 2-3% 0,019 µg/l 0,06 µg/l
Kryptor conocida LIA
no RC PCT Brahms
PCT-VIDAS 0,05-200 µg/l 5-6% 0,05 µg/l 0,09 µg/l
conocida LIA
PCT- no RC PCT Brahms
0,1-500 µg/l 9-9,5% 0,04 µg/l 0,3 µg/l
LIAISON conocida LIA
PCT no RC PCT Brahms
0,02-100 µg/l 2-3% 0,02 µg/l 0,06 µg/l
Elecsys conocida LIA
&, En la zona de decision clínica (0,5 µg/l) * CV< 20% ** Frente a otros fragmentos de PCT
Tabla 2. Kits disponibles para la cuantificación de la concentración de PCT
15
 Un caso particular es el trasplante de órganos: tras el trasplante, a los 2-3 días se ha descrito
la aparición de un pico transitorio de PCT; posteriormente, en un paciente trasplantado con un
proceso febril puede utilizarse la magnitud de la concentración de PCT para diferenciar un
proceso de rechazo agudo (donde la PCT no se eleva), de un proceso infeccioso.
Hay que tener en cuenta, además, que en casos de sepsis pueden aparecer elevaciones (habi-
tualmente moderadas) de otros biomarcadores como la troponina cardíaca, que suele elevarse
hasta en el 40% de los casos de sepsis. Por esta razón, una elevación moderada de troponina
en un paciente con una PCT elevada no descarta la existencia de una sepsis.

5.3. Papel patogénico de la PCT

Aunque no se conoce cual es la función biológica de la PCT (si es que existe), de lo que sí existen
indicios es de que puede jugar un papel negativo en la patogénesis de la sepsis. Así, mientras la
elevación de la PCR parece ejercer un papel protector, la fuerte elevación de la PCT suele asociarse
con un mal pronostico del proceso séptico, posiblemente participando en patológicamente en el
mismo. En animales de experimentación, la administración de PCT tras la inducción de un proceso
séptico provoca que su mortalidad se doble con respecto a los animales sépticos a los que no se ha
administrado esta proteína; por otra parte, la administración de anticuerpos anti-PCT a estos
mismos animales aumento de forma muy significativa su supervivencia.

Figura 13.

16
6. CINÉTICA DE LOS BIOMARCADORES.
Después de una agresión tisular (infección), la primera citocina en elevarse en plasma es el TNF_,
que tiene su pico a los 90 minutos del inicio, mientras que la IL-6 lo tiene a las 3 horas; no obstante
estas citocinas vuelven a su concentración normal muy rápidamente (6 y 8 horas, respectivamente),
razón por la que su ventana temporal de uso clínico es muy corta en situaciones hiperagudas. Por su
parte, la PCT empieza a elevarse a las 4 horas, llega a un pico a las 6 horas y a concentración esta-
bles a las 8-24 horas; luego, tarda del orden de 2 -3 días en volver a descender a valores “normales”.
Por su parte, la respuesta de la PCR es más lenta, tarda 12-24 horas en llegar al pico, 20-72 horas
para estabilizarse, y se mantiene elevada durante 3-7 días (Figura 14). Estas grandes diferencias en
las cinéticas de citocinas y biomarcadores deben de tenerse en cuenta en el momento de evaluar su
utilidad clínica y su posible significado en diferentes entidades clínicas...

Figura 14. Cinética de los biomarcadores tran una agresión infecciosa

17
BIBLIOGRAFÍA
1. Roca B. Sepsis y síndromes relacionados. Rev Med Univ Navarra 2008;52:3-14

2. Presta M, Camozzi M , Salvatori G, Rusnati M. Role of the soluble pattern recognition

receptor PTX3 in vascular biology. J Cell Mol Med. 2007;11: 723-738

3. Manfredi AA, Rovere-Querini P, Barbara Bottazzi B, Garlanda C , Alberto Mantovani A.

Pentraxins, humoral innate immunity and tissue injury. Curr Opin Immunology 2008,
20:538–544

4. Ballantyne CM, Nambi V. Markers of inflammation and their clinical significance.

Atheroscler Suppl. 2005 May;6(2):21-9.

5. Devaraj S, Singh U, Jialal I. The Evolving Role of C-Reactive Protein in Atherothrombosis

Clin Chem. 2009 ; 55: 229–238.

6. Szalai AJ. The biological functions of C-reactive protein. Vascul Pharmacol. 2002 ;39(3):105-7.

7. Boncler M, Wata_a C. Regulation of cell function by isoforms of C-reactive protein: A compa-

rative analysis. Acta Biochim Pol. 2009;56:17-31.

8. Agrawal A. CRP after 2004. Molecular Immunology 42 (2005) 927–930.

Ledue TB, Rifai N. Preanalytic and analytic sources of variations in C-reactive protein measu-
rement: implications for cardiovascular disease risk assessment. Clin Chem. 2003
Aug;49(8):1258-71.

9. Musunuru K, Kral BG, Blumenthal RS, Fuster V, Campbell CY, Gluckman TJ, Lange RA,
Topol EJ, Willerson JT, Desai MY, Davidson MH, Mora S. The use of high-sensitivity assays
for C-reactive protein in clinical practice. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Oct;5(10):621-35.

10. Paynter NP, Chasman DI, Buring JE, Shiffman D, Cook NR, Ridker PM. Cardiovascular
Disease Risk Prediction With and Without Knowledge of Genetic Variation at Chromosome
9p21.3. Ann Intern Med. 2009;150:65-72.

11. Kluft C, de Maat MP Determination of the habitual low blood level of C-reactive protein in indi-
viduals. Ital Heart J. 2001 Mar;2(3):172-80.

12. Wilson AM, Ryan MC, Boyle AJ. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular
disease: Risk marker or pathogen. International Journal of Cardiology 106 (2006) 291 – 297.

13. Dhingra R, Gona P, Nam BH, D'Agostino RB Sr, Wilson PW, Benjamin EJ, O'Donnell CJ.
C-reactive protein, inflammatory conditions, and cardiovascular disease risk. Am J Med. 2007
;120(12):1054-62.

14. Hage FG, Szalai AJ.The role of C-reactive protein polymorphisms in inflammation and cardio-
vascular risk. Curr Atheroscler Rep. 2009 Mar;11(2):124-30.

15. Tousoulis D, Kampoli AM, Stefanadi E, Antoniades C, Siasos G, Papavassiliou AG,

Stefanadis C. New biochemical markers in acute coronary syndromes. Curr Med Chem.
2008;15(13):1288-96.

18
16. de Maat MP, Trion A. C-reactive protein as a risk factor versus risk marker. Curr Opin Lipidol.
2004 Dec;15(6):651-7.

17. Assmann G, Cullen P, Fruchart JC, Greten H, Naruszewicz M, Olsson A, Paoletti R,

Riesen W, Stoll M, Tikkanen M, von Eckardstein A; International Task Force for
Prevention of Coronary Heart Disease. Implications of emerging risk factors for therapeutic
intervention. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005 Oct;15(5):373-81.

18. Singh SK, Suresh MV, Voleti B, Agrawal A. The connection between C-reactive protein and
atherosclerosis. Ann Med. 2008;40(2):110-20.

19. Jaffe AS. Cardiovascular biomarkers: the state of the art in 2006. Clin Chim Acta. 2007
May;381(1):9-13..

20. Lowe GD, Pepys MB. C-reactive protein and cardiovascular disease: weighing the evidence.
Curr Atheroscler Rep. 2006 Sep;8(5):421-8..

21. Tsimikas S, Willerson JT, Ridker PM C-reactive protein and other emerging blood biomarkers
to optimize risk stratification of vulnerable patients. J Am Coll Cardiol. 2006 Apr 18;47(8
Suppl):C19-31.

22. Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin in bacterial infections – hype, hope, more or less?.
Swiss Med Wkly 2005;135:451–460.

23. Meisner M. Pathobiochemistry and clinical use 0 of procalcitonin. Clin Chim Acta 2002;323:
17–29

24. Schneider HG, Lam QT. Procalcitonin for the clinical laboratory: a review. Pathology 2007;
39(4):383–390.

25. de Wolf HK, Gunnewiek JK, Berk Y, van den Ouweland J, de Metz M. Comparison of a New
Procalcitonin Assay from Roche with the Established Method on the Brahms Kryptor. Clin.
Chem. 2009; 55: 1043 - 1044.

26. Hausfater P. Le dosage de la procalcitonine en pratique clinique chez l’adulte Procalcitonin

measurement in adult clinical practice. La Revue de médecine interne 2007;28 :296–305.

Normas FDA para los sistemas de ensayo de la PCR

Guidance for Industry and FDA Staff - Review Criteria for Assessment of C Reactive Protein
(CRP), High Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) and Cardiac C-Reactive Protein (cCRP)
Assays.

Información actualizada sobre cPCR

Http://www.crphealth.com

Monografía sobre PCT (BRAHMS)

http://procalcitonin.com/default.aspx?tree=_5_2&key=service4

Información sobre PCT (BRAHMS)

http://www.procalcitonin.com

19
NOTAS
NOTAS
 ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE
FARMACÉUTICOS ANALISTAS
c/ Modesto Lafuente, 3 - entreplanta C y D
28010 Madrid
Tel.: 91 593 84 90 - Fax: 91 593 01 34
Correo electrónico:
Secretaría: aefa@aefa.es
Tutoría y envío de resultados: fcd@aefa.es
Web: www.aefa.es
COMISIÓN DE FORMACIÓN CONTINUADA
Coordinación y tutoría:
Antonio Casas Moreno, J. C. Vella Ramírez
ISBN: 978-XXXXXXXXXXXXX
Depósito Legal: M-XXXXXXXX
Imprime: AYREGRAF

View publication stats