ACTUALIZACIÓN

Hipopituitarismo.
Panhipopituitarismo
E. Fernández-Rodríguez, I. Bernabeu y F.F. Casanueva
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de
Compostela. A Coruña. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hipopituitarismo El hipopituitarismo se define como la pérdida de función hormonal hipofisaria. Puede estar afecta-
- Panhipopituitarismo do uno, varios o todos los ejes hormonales hipofisarios, en cuyo caso se conoce como panhipopi-
tuitarismo. Las manifestaciones clínicas que asocia son a menudo inespecíficas y dependen de la
- Adenomas hipofisarios
rapidez y la edad a la que se instaura el déficit hormonal. La mayor importancia clínica del hipopi-
tuitarismo radica en el aumento de morbimortalidad que conlleva respecto a la población general
sana. Se han descrito en los pacientes con hipopituitarismo cambios en la composición corporal,
alteraciones en el perfil lipídico, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa y aumento del esta-
do proinflamatorio implicados en el proceso de la aterosclerosis. Además, la tasa de mortalidad en
estos pacientes dobla a la de la población general de igual edad y sexo.

Keywords: Abstract
- Hypopituitarism Hypopituitarism. Panhypopituitarism
- Panhypopituitarism
Hypopituitarism is defined as the partial or complete loss of pituitary function. The associated
- Pituitary tumours clinical manifestations are often nonspecific and depend on the severity and age at instauration.
The major clinical importance of hypopituitarism is that it associates increased morbidity and
mortality compared to general population. Changes in body composition, altered lipid profile,
hypertension, glucose intolerance and increased pro-inflammatory state involved in the process of
atherosclerosis have been described in these patients. In addition, mortality rate is two-fold
increased in these patients compared to healthy subjects.

Introducción Se ha descrito una prevalencia del hipopituitarismo en la

El hipopituitarismo se define como el síndrome clínico resul-
tante de la pérdida de la función hormonal hipofisaria, ya sea
parcial o total, en cuyo caso se conoce como panhipopituita-
rismo. En el hipopituitarismo puede estar afectada la secre-
ción de cualquiera de las hormonas sintetizadas en la hipófisis
anterior: tirotropina (TSH), adrenocorticotropina (ACTH),
hormona de crecimiento (GH), prolactina, hormona luteini-
zante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Tam-
bién puede afectarse la hipófisis posterior y ocasionar diabe-
tes insípida por déficit de hormona antidiurética o ADH.
población general adulta de 45,5 casos por 100.000 habitan-
tes y una incidencia de 4,05 casos por 100.000 habitantes y
año1.
Etiopatogenia
El hipopituitarismo puede ser de origen primario, cuando el
fallo en la secreción hormonal está originado en la propia
glándula, o secundario, cuando es debido a ausencia de estimu-
lación de los factores hipotalámicos sobre la hipófisis, bien sea

Medicine. 2012;11(13):773-81    773

 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

TABLA 1 Adenomas hipofisarios

Etiología del hipopituitarismo
Los adenomas hipofisarios, en su mayoría tumores no fun-
Tumores cionantes, constituyen la causa más frecuente, representando
Hipofisarios: adenomas hipofisarios, otros tumores no adenomas aproximadamente el 60% de los casos de hipopituitarismo
Paraselares: craneofaringiomas, meningiomas, cordomas, gliomas, otros en adultos1. El tamaño del adenoma es determinante en la
Metástasis aparición del hipopituitarismo. Los microadenomas hipofi-
Genéticas
sarios (tumores menores de 1 cm) no suelen producir clínica
Defectos en el desarrollo congénito: holoprosencefalia, anencefalia,…
local ni hipopituitarismo. Por el contrario, los macroadeno-
Síndromes genéticos hereditarios: síndrome de Kallman, Prader-Willi, Laurence- mas (tumores mayores de 1 cm) suelen presentar síntomas
Moon-Bield compresivos, fundamentalmente déficit visual, y se asocian
Mutaciones en genes que codifican factores de transcripción: Pit-1, Prop-1, Hesx-1, con un déficit de al menos un eje hormonal hipofisario en el
Lhx3, Lhx4, Sox,…
Mutaciones en receptores (GHRH, GnRH, TSH,..) o subunidad beta de LH, FSH y/o
30% de los casos2. Los ejes hormonales más frecuentemente
TSH afectados son el eje somatotropo, seguido del gonadotropo,
Cirugía y/o radioterapia hipofisaria tirotropo y, por último, el corticotropo, siendo además esta
la secuencia cronológica típica que aparece en los hipopitui-
Traumatismo craneoencefálico
tarismos por destrucción del tejido hipofisario.
Silla turca vacía Los mecanismos por los que los adenomas hipofisarios
Enfermedades inflamatorias/infecciosas de la hipófisis ocasionan hipopituitarismo incluyen: a) compresión mecáni-
Hipofisitis: linfocítica, granulomatosa, xantomatosa ca, desestructuración y/o destrucción de las células hipofisa-
Tuberculosis, sífilis,… rias por la masa tumoral, b) compromiso de la vasculariza-
ción hipofisaria con la consiguiente necrosis isquémica de la
Enfermedades infiltrativas
hipófisis y c) aumento de la presión intraselar con deterioro
Sarcoidosis, hemocromatosis, amiloidosis
Histiocitosis de células de Langerhans o X
del flujo sanguíneo portal y alteración de la regulación hipo-
talámica sobre la hipófisis.
Vasculares
Apoplejía hipofisaria/síndrome de Sheehan
Lesiones y/o tumores de la región selar y paraselar
Hemorragia subaracnoidea
El quiste de la bolsa de Rathke que asocia hipopituitarismo
Aneurisma de la arteria carótida
y/o diabetes insípida en hasta el 80% de los casos es la lesión
FSH: hormona foliculoestimulante; GHRH: hormona liberadora de la hormona del
crecimiento; LH: hormona luteinizante; TSH: hormona tirotropa. paraselar más frecuente. Los craneofaringiomas son las neo-
plasias paraselares más frecuentes, aunque su incidencia es
baja. Habitualmente son tumores de gran tamaño e invasivos
por alteración del propio hipotálamo o del tallo hipofisario. que cursan con sintomatología local desde el diagnóstico. En
Las causas de hipopituitarismo (tabla 1) pueden clasificarse en el 95% de los casos se ha descrito al menos un déficit hor-
tres grupos: adquiridas, genéticas o idiopáticas. monal hipofisario.

Tratamiento con cirugía y radioterapia

Causas adquiridas
Las causas adquiridas, ya sean transitorias o permanentes,
son más frecuentes que las genéticas, especialmente en aque-
llos casos que comienzan en la edad adulta (fig. 1).
La cirugía hipofisaria puede empeorar o mejorar la funcio-
nalidad hipofisaria dependiendo del tamaño tumoral, el
tiempo de evolución de la lesión y de la destreza del neuro-
cirujano. En un 5% de los pacientes intervenidos se desarro-
llan nuevos déficits hormonales tras la cirugía, siendo este

A B C

Fig. 1. Resonancia magnética nuclear del área hipotálamo-hipofisaria, mostrando distintas patologías causantes de hipopituitarismo. Macroadenoma hipofisario (A); silla
turca vacía (B) y disgenesia de tallo hipofisario (C).

774    Medicine. 2012;11(13):773-81


hecho más frecuente cuanto mayor es el tamaño del tumor.
Del mismo modo, la funcionalidad hipofisaria puede recupe-
rarse en hasta un 50% de los casos tras la misma3.
La radioterapia craneal puede inducir hipopituitarismo
precozmente por daño hipotalámico al ser esta estructura
más sensible a la radiación. También puede causar alteracio-
nes a largo plazo, especialmente en niños y adolescentes, por
daño hipofisario directo y atrofia glandular4. El riesgo de de-
sarrollar hipopituitarismo está íntimamente relacionado con
la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde la radio-
terapia. Una dosis de 50 Gy provoca algún grado de hipopi-
tuitarismo en hasta el 65% de los pacientes, en la mayoría de
los casos (más del 75%) en los primeros 10 años tras la radio-
terapia. No obstante, pueden aparecen déficits hormonales
hasta 25 años después de la misma, por lo que es necesario
un seguimiento muy prolongado. El eje somatotropo es el
más sensible a los efectos de la radiación.
Causas traumáticas
En los últimos años, se ha visto un interés creciente en la
relación entre los traumatismos craneoencefálicos (TCE) y
la probabilidad de desarrollar insuficiencia hipofisaria. La
prevalencia de hipopituitarismo tras un TCE es muy variable
en los trabajos publicados, oscilando entre el 15 y el 90%5-7,
probablemente por la heterogeneidad en la metodología de
los estudios publicados. Los mecanismos por los que un trau-
matismo craneal causa hipopituitarismo no son del todo bien
conocidos, y podrían estar en relación con: a) daño vascular,
tanto por hipoperfusión por sección del tallo hipofisario
como por daño directo sobre la hipófisis con necrosis o des-
trucción de la misma, el tallo hipofisario o los núcleos hipo-
talámicos y b) causa autoinmune debida a la demostración de
la existencia de anticuerpos antihipofisarios, incluso hasta
tres años después del evento traumático8.
Silla turca vacía
Suele ser un hallazgo radiológico sin gran repercusión clíni-
ca, aunque puede cursar con hipopituitarismo si existe atrofia
o compresión de más del 90% del tejido hipofisario. Puede
ser de origen primario por una debilidad congénita del dia-
fragma selar sin otra causa evidente, o bien de origen secun-
dario a un infarto o necrosis silente de un tumor hipofisario
previamente no diagnosticado.
Enfermedades inflamatorias o infiltrativas
de la hipófisis
La hipófisis también puede verse afectada por trastornos in-
flamatorios de origen autoinmunitario9. Más de la mitad de
los pacientes presenta hipopituitarismo, siendo lo más fre-
cuente el hipoadrenalismo, seguido del hipotiroidismo, défi-
cit de gonadotropinas y, por último, el déficit de GH y de
prolactina, a diferencia de lo que suele ocurrir en los tumores
hipofisarios. El 20% de los casos presenta diabetes insípida
por infiltración de la neurohipófisis o del tallo hipofisario.
Inflamaciones crónicas como la tuberculosis o la sífilis tercia-
ria o infiltrativas como la sarcoidosis, la histiocitosis de célu-
las de Langerhans o histiocitosis X o las metástasis hipofisa-
rias pueden producir grados variables de hipopituitarismo
anterior y diabetes insípida.
HIPOPITUITARISMO. PANHIPOPITUITARISMO
Vasculares
Los episodios vasculares intrahipofisarios agudos pueden
ocurrir de forma espontánea en un adenoma preexistente, en
el período postparto (síndrome de Sheehan) o en asociación
con enfermedades sistémicas como la diabetes, la hiperten-
sión o determinadas enfermedades hematológicas. El hipopi-
tuitarismo posterior a los cuadros de apoplejía hipofisaria es
muy habitual.
Causas genéticas
Las causas genéticas son globalmente menos frecuentes que
las adquiridas, y pueden afectar a distintas etapas del desarro-
llo del hipotálamo o de la hipófisis. Suelen acompañarse de
hipopituitarismo de inicio en la infancia.
Síndromes genéticos hereditarios
El síndrome de Kallman, el de Prader-Willi y el de Lauren-
ce-Moon-Bield que asocian hipogonadismo hipogonadotro-
po entre otras manifestaciones.
Defectos en el desarrollo craneofacial y de la línea media
Los defectos en el desarrollo de la línea media pueden
ocasionalmente dar lugar a graves malformaciones como la
anencefalia, la holoprosencefalia, el encefalocele basal con-
génito o bien a otras anomalías menos graves entre las que se
incluyen los defectos de desarrollo de la región selar. En al-
gunos casos, los defectos en el desarrollo anátomo-funcional
hipotálamo hipofisario pueden deberse a la presencia de mu-
taciones en los genes que codifican los factores de transcrip-
ción necesarios para el desarrollo hipofisario. Aquellas muta-
ciones que afectan a los factores de transcripción de expresión
más precoz durante el desarrollo hipofisario como Lhx3,
Lhx4 y Hesx1, se asocian a alteraciones anatómicas hipofisa-
rias con disfunción hormonal y con frecuencia a otros niveles
del sistema nervioso central. Por el contrario, las mutaciones
en los genes que codifican los factores de transcripción de
expresión más tardía como PROP-1, Pit-1 y T-Pit, implicados
en la diferenciación celular, se asocian fundamentalmente
con hipopituitarismo sin alteración anatómica.
Mutaciones en genes que codifican receptores
y/u hormonas hipofisarias
Son cuadros que cursan habitualmente con afectación de un
sólo eje hormonal. Así, la mutación en el receptor de la hor-
mona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) o
en el receptor de GH dará lugar respectivamente a un déficit
de GH o a una resistencia a la GH. Las mutaciones en el
receptor de GnRH provocarán déficit de FSH y LH e hipo-
gonadismo. Las mutaciones inactivadoras del receptor de
TSH ocasionan un hipotiroidismo por resistencia a la TSH.
Se han descrito también mutaciones en la subunidades β de
las moléculas de TSH, LH o FSH con el déficit hormonal
consiguiente.
Disgenesia de tallo hipofisario
La disgenesia de tallo hipofisario es un hipopituitarismo
congénito de grado variable asociado con alteraciones del
Medicine. 2012;11(13):773-81    775
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

TABLA 2
Síntomas y signos asociados a cada déficit hormonal hipofisario

Déficit hormonal Síntomas Signos clínicos/laboratorio

Agudo Debilidad, mareo, cefalea, fiebre, shock, náuseas, vómitos Hipoglucemia, hipotensión, hiponatremia, anemia normocítica,
linfocitosis, eosinofilia
ACTH Crónico Fatiga, pérdida de peso, anorexia
Niños Retraso de crecimiento, pubertad retrasada
Adultos Cansancio, intolerancia al frío, caída de pelo, piel seca, pérdida de atención, Ganancia de peso, bradicardia, hipotensión, hiperreflexia, hiponatremia
TSH hinchazón
Niños Retraso de crecimiento
Mujeres Amenorrea, dispareunia, pérdida de libido, infertilidad Osteoporosis
FSH/LH Hombres Pérdida de libido, cambio de humor, impotencia, atrofia testicular Pérdida de masa muscular, osteoporosis, anemia
Niños Retraso puberal
Adultos Pérdida de masa muscular y fuerza, obesidad visceral, fatiga, pérdida de Dislipidemia, aterosclerosis prematura, hipoglucemia
GH atención
Niños Retraso de crecimiento
ADH Poliuria, polidipsia Hipoosmolaridad urinaria, hipernatremia, poliuria
ACTH: hormona corticotropa; ADH: vasopresina; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante; TSH: hormona tirotropa.
Adaptada de: Schneider HJ, et al35.

desarrollo del área selar, que típicamente incluyen el adelga-
zamiento o la ausencia completa del tallo hipofisario, asocia-
do o no con aplasia o hipoplasia de la hipófisis anterior y/o
con neurohipófisis localizada de forma ectópica, pudiendo
estar situada en cualquier punto del trayecto del tallo hipofi-
sario, habitualmente en la base del hipotálamo. En una serie
de hipopituitarismo en adultos, representó el 11,2% de los
casos de hipopituitarismo10.
La etiopatogenia de la disgenesia de tallo hipofisario no
se conoce, aunque se ha relacionado con traumatismos en
período neonatal y con defectos en el desarrollo prenatal,
asociado a mutaciones en los genes Hesx1, Lhx4, Lhx3 y
OTX2 y, en menor medida, T-Pit, PROP-1 y Pit-1. A nivel
clínico se asocian fundamentalmente con déficits hipofisarios
múltiples o incluso panhipopituitarismo, aunque también
pueden asociar un déficit hormonal aislado.
Causas idiopáticas
Las causas idiopáticas son cada vez menos frecuentes gracias
al desarrollo y utilización de estudios de imagen más sensibles
y a la identificación por técnicas de biología molecular de
nuevas mutaciones relacionadas con el hipopituitarismo. Aun
así, entre un 10 y un 16% de los hipopituitarismos, ya sean
con déficit hormonal aislado o múltiple, siguen siendo iden-
tificados como idiopáticos.
Formas clínicas
La clínica del hipopituitarismo está condicionada por varios
factores como la causa subyacente, la rapidez de instauración
del déficit, la magnitud del déficit hormonal y la edad de
aparición del mismo, siendo, por lo general, más graves los
cuadros que comienzan a edades más precoces.
Los síntomas suelen desarrollarse de forma insidiosa, in-
cluso varios años antes del diagnóstico. Suelen ser inespecí-
ficos -sensación de malestar, cansancio, letargia, sensación de
frío, pérdida de apetito y peso- y variables en función de las
hormonas deficitarias (tabla 2).
Déficit de hormona de crecimiento
El déficit de GH en el período postnatal suele cursar con
hipoglucemias graves en las primeras horas de vida, asociada
a veces a convulsiones, hiperbilirrubinemia prolongada e hi-
potermia. La longitud en el momento del nacimiento suele
estar dentro de lo normal. A partir de los 12 meses de edad,
la clínica de presentación habitual es la talla baja (por debajo
del percentil 3), la disminución en la velocidad del creci-
miento y el retraso en la dentición. Los casos más graves
tienen un fenotipo característico, con una facies redondeada,
frente amplia y acumulación de grasa abdominal.
Por el contrario, en el déficit de GH en los adultos no
existe un único síntoma o signo patognomónico. Se ha des-
crito una alteración de la composición corporal con aumen-
to de la masa grasa (un 7-10% superior al esperado por la
edad, sexo y altura), especialmente de la grasa visceral; dis-
minución de la masa libre de grasa o la masa muscular, y
reducción del agua corporal total, probablemente por reduc-
ción del volumen extracelular, plasmático y de sangre total.
Disminuye la densidad mineral ósea y aumenta la incidencia
de fracturas. Además, se acompaña de cambios metabólicos,
con resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa y dis-
lipidemia11. Además, en los adultos con déficit de GH se han
visto cambios estructurales como arterioesclerosis prematu-
ra, aumento en el grosor de la capa íntima de las arterias
carótidas y alteraciones estructurales a nivel cardiaco con
reducción del grosor de la pared posterior del ventrículo iz-
quierdo y del septo interventricular, así como alteración de
la función ventricular12. Es frecuente la existencia de una dis-
minución de su capacidad de esfuerzo al asociar debilidad
muscular y fatiga, así como una afectación global de su cali-
dad de vida con disminución del bienestar psicológico, falta
de concentración, pérdida de memoria, mayor labilidad
emocional y deterioro de las relaciones físicas, sociales y
sexuales en comparación con la población general13.

776    Medicine. 2012;11(13):773-81


Déficit de hormona corticotropa
Los síntomas y signos del déficit de ACTH pueden ser gra-
ves y amenazar la vida del paciente. En los casos de insufi-
ciencia suprarrenal aguda, los pacientes pueden presentar
náuseas, vómitos, dolor abdominal, cefalea, fatiga intensa,
hipotensión ortostática, hipoglucemia, hiponatremia dilucio-
nal y shock.
Por el contrario, cuando el déficit se establece de una
manera más gradual, las manifestaciones clínicas son más in-
sidiosas, incluyendo pérdida de peso, astenia, debilidad, fati-
ga, náuseas e hiponatremia. En los casos de insuficiencia
adrenal secundaria a un déficit de ACTH es característica la
falta de hiperpigmentación, típica del fallo adrenal primario,
y la presencia de normocaliemia, ya que el eje renina-angio-
tensina-aldosterona permanece intacto.
Déficit de hormona tirotropa
Dada la larga vida media de la hormona tiroidea, sus sínto-
mas no son evidentes hasta varias semanas después de esta-
blecido el déficit de TSH. La magnitud del cuadro clínico es
variable, y suele cursar con astenia, debilidad, intolerancia al
frío, ganancia ponderal no intencionada, estreñimiento y se-
quedad cutánea. En los niños, el hipotiroidismo central no
diagnosticado puede asociarse con retraso de crecimiento y
retraso mental y de la maduración ósea.
En la exploración física podemos detectar bradicardia,
hiporreflexia y edema palpebral, en los casos más evolucio-
nados. Suele acompañarse de hiponatremia y anemia normo-
cítica y normocrómica.
Déficit de gonadotropinas (hormona
foliculoestimulante/hormona luteinizante)
En las mujeres, en la infancia y en la adolescencia el déficit
de FSH/LH se caracteriza por la ausencia de desarrollo pu-
beral: amenorrea primaria y ausencia de desarrollo primario.
Tras la pubertad, se caracteriza por alteraciones premestrua-
les (oligomenorrea o amenorrea), infertilidad, atrofia mama-
ria, sofocos, sequedad vaginal y dispareunia.
En los varones, si el déficit ocurre antes de la pubertad
se caracterizará por ausencia de desarrollo puberal: micro-
pene, testes de tamaño inferior a 4 ml o 2,5 cm o propor-
ción eunucoide). Tras la pubertad, el déficit de gonadotro-
pinas se asocia con disminución del tamaño testicular,
disminución de la libido e impotencia, infertilidad, dismi-
nución del vello corporal y frecuencia de afeitado y gine-
comastia.
Déficit de prolactina
Es muy infrecuente. Se caracteriza por imposibilidad para la
lactancia en el período postparto.
HIPOPITUITARISMO. PANHIPOPITUITARISMO
Otras manifestaciones clínicas que pueden
acompañar al hipopituitarismo
En ocasiones, acompañando a los síntomas de hipopituita-
rismo, existen síntomas derivados de la causa subyacente.
Este es el caso de los tumores hipofisarios que pueden pre-
sentarse con síntomas visuales como defectos campimétri-
cos (por compresión quiasmática) o diplopía (por invasión
del seno cavernoso y afectación de pares craneales) o bien
con cefalea, rinolicuorrea y en casos más graves incluso
crisis uncinadas por afectación del lóbulo temporal. Ade-
más, en el caso de tumores hipofisarios funcionantes, pue-
den coexistir síntomas derivados de la hiperfunción hor-
monal, variables según la hormona que sea producida en
exceso.
Complicaciones
Se ha descrito en los pacientes con hipopituitarismo un au-
mento en la morbilidad y mortalidad respecto a la población
general, con una razón de mortalidad estandarizada entre 1,2
y 4,54 respecto a población sana14-18, sobre todo por causa
cardiovascular14,16. Las mujeres14-18 y los pacientes diagnosti-
cados de hipopituitarismo a una edad más temprana16,18 pre-
sentan un peor pronóstico.
Varios factores se han relacionado con una mayor inci-
dencia de mortalidad en los pacientes con hipopituitarismo.
De este modo, los pacientes con acromegalia19, enfermedad
de Cushing20 y craneofaringiomas21 como etiologías subya-
centes de hipopituitarismo se han relacionado con un peor
pronóstico y más mortalidad. El déficit de GH no sustitui-
do también se asocia a un incremento de la morbimortali-
dad, al presentar un perfil lipídico más desfavorable, hiper-
tensión arterial y cambios en la composición corporal11, y
un aumento del estado pro-inflamatorio22,23. El tratamiento
del déficit de GH en el adulto corrige, al menos parcial-
mente, estos cambios del perfil lipídico y de la composición
corporal24. Además, mejora la hipertensión arterial, dismi-
nuye el grosor de la íntima media de la arteria carótida25 y
reduce el estado pro-inflamatorio, reduciendo los niveles
de marcadores de inflamación como la proteína C reactiva
ultrasensible (PCR-us), la interleucina 6 (IL-6) y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α)22,23. Todos estos efectos
podrían potencialmente reducir el exceso de mortalidad
asociado al déficit de GH, aunque todavía no se ha demos-
trado. El tratamiento con corticoides en pacientes deficita-
rios, especialmente con dosis diarias superiores a 20 mg de
hidrocortisona o su equivalente, se asocia con cambios me-
tabólicos que confieren un mayor riesgo cardiovascular,
como perfil lipídico desfavorable, aumento en la circunfe-
rencia de la cintura y empeoramiento de la hemoglobina
glucosilada (HbA1c)26, por lo que aunque tampoco ha podi-
do demostrarse, podría contribuir a la mayor morbi-morta-
lidad.
Por el contrario, el grado de hipopituitarismo y el tiempo
de evolución del mismo14,16,18 no parecen influir en el pro-
nóstico en estos pacientes.
Medicine. 2012;11(13):773-81    777
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Diagnóstico ción, bien la TTI o el test de estímulo con 250 μg de ACTH

(Synacthen)32, y se ha propuesto también la estimulación con
dosis bajas de ACTH (1 μg). Una respuesta normal es un
El diagnóstico del hipopituitarismo incluye la evaluación
pico de cortisol superior a 20 μg/dl.
hormonal y el diagnóstico etiológico de la causa subyacente.
Otros test que podrían utilizarse son el de la metopirona
Para la evaluación de la integridad de los ejes tiroideo,
(bloquea la síntesis de cortisol, induciendo aumento de
gonadotropo y lactotropo son, en general, suficientes las de-
ACTH) y el de la hormona liberadora de hormona cortico-
terminaciones hormonales basales, mientras que para la eva-
tropa (CRH) (estimula la secreción de ACTH) aunque no
luación del eje adrenal y somatotropo suele precisarse de test
presenta mayor valor predictivo que las concentraciones ba-
de estimulación o dinámicos.
sales de cortisol plasmático.
Las pruebas hormonales basales deben incluir la deter-
minación de TSH y T4 libre, prolactina, FSH/LH y testos-
terona o estradiol, GH y factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1 (IGF-1) y ACTH y cortisol.
Déficit de hormona tirotropa
El diagnóstico de déficit de TSH se establece ante la presen-
cia de concentración sérica de T4 libre inferior al rango nor-
Déficit de hormona de crecimiento mal con niveles de TSH bajos o inapropiadamente norma-
les33. La T3 libre habitualmente es normal y no es necesaria
El diagnóstico del déficit de GH requiere de la realización de para el diagnóstico. El test de estimulación con TRH discri-
test de estimulación, debido a que la secreción de la GH es mina el origen hipotalámico o hipofisario del déficit, aunque
pulsátil y pueden observarse niveles indetectables de GH carece de utilidad práctica.
en individuos sanos. El test de tolerancia insulínica o hipo-
glucemia insulínica (TTI) es el de elección para el diagnós-
tico. El TTI se caracteriza por la administración intravenosa Déficit de hormona foliculoestimulante/
de 0,05-0,15 UI/kg de peso de insulina, y medición de la hormona luteinizante
respuesta de GH cada 30 minutos hasta completar 2 horas.
El déficit de GH se confirma con un pico de respuesta in­
Para el diagnóstico del déficit de gonadotropinas basta con la
ferior a 3 ng/ml en los adultos e inferior a 10 ng/ml y a
determinación basal de FSH, LH y testosterona o estradiol,
5 ng/ml en los niños y en la etapa de transición tras la pu­
careciendo prácticamente de utilidad clínica los test de esti-
bertad, en presencia de hipoglucemia (glucemia inferior a
mulación con GnRH. En ambos casos, debe excluirse siem-
40 mg/dl)27. En los adultos con enfermedad hipotalámica co-
pre la presencia de hiperprolactinemia.
nocida y al menos otra deficiencia hormonal hipofisaria exis-
En las mujeres premenopáusicas que presentan ciclos
te consenso en que un sólo test es válido para el diagnóstico.
menstruales regulares puede excluirse la presencia de un hi-
Otros test empleados, cuando el de TTI está contraindi-
pogonadismo. Los hallazgos de laboratorio típicos son nive-
cado (pacientes ancianos y con antecedentes de cardiopatía
les disminuidos de estradiol, en presencia de concentraciones
isquémica y epilepsia) son el de GHRH + GHRP-6 (diag-
normales o bajas de FSH y LH. En edad menopáusica se
nóstico del déficit si la GH es inferior a 10 ng/ml)28, el de
consideró igualmente indicativo de déficit de FSH/LH la
GHRH + arginina (punto de corte en 11,5 ng/ml en sujetos
presencia de niveles normales o bajos de gonadotropinas.
delgados y 4,1 ng/ml en obesos) o el de glucagón (punto de
En los varones, el diagnóstico se estable mediante la de-
corte 3 ng/ml)29,30.
mostración de niveles bajos de testosterona (inferiores a 250
En pacientes con alteración anatómica de la línea media,
ng/dl) y niveles normales o bajos de FSH y LH. La testoste-
puede establecerse el diagnóstico de déficit de GH mediante
rona debe determinarse por la mañana debido a su ritmo
la demostración de niveles de IGF-1 inferiores al rango nor-
circadiano. Valores límite (250-350 ng/dl) deben ser confir-
mal para la edad, junto a la presencia de otros déficits hor-
mados.
monales adenohipofisarios31.

Déficit de hormona corticotropa Déficit de prolactina

El diagnóstico del déficit viene dado por la presencia de ni-
La secreción de cortisol presenta un ritmo circadiano con ni-
veles de prolactina por debajo del rango normal, y por la
veles de cortisol máximos por la mañana y mínimos a media-
ausencia de respuesta tras la administración de TRH.
noche. El diagnóstico de déficit de ACTH se establece me-
diante la demostración de niveles de cortisol (entre las 8:00 y
8:30 de la mañana) inferiores a 3 μg/dl (100 nmol/l) junto a
niveles simultáneos de ACTH bajos o normales de la mañana Tratamiento
y se excluye o descarta si el nivel es superior a 20 μg/dl
(500 nmol/l). El tratamiento del hipopituitarismo34 se realiza mediante la
Los casos intermedios, con niveles de cortisol entre 3 y reposición de las hormonas sintetizadas en los órganos diana
20 μg/dl precisan de la realización de un test de estimula- de las hormonas hipofisarias, con excepción del eje somato-

778    Medicine. 2012;11(13):773-81


tropo en que la hormona sustituida es la GH y en tratamien-
tos para inducir la ovulación, en los que se sustituye con go-
nadotropinas. Cuando existen varios déficits hormonales es
fundamental el orden de reposición, teniendo que ser el eje
adrenal el primero que se sustituye, seguido del tiroideo y
finalmente gonadal y GH. La reposición con levotiroxina
previa a la corticoidea puede desencadenar una crisis supra-
rrenal.
Déficit de hormona del crecimiento
Desde los años 80, disponemos de GH recombinante huma-
na para el tratamiento del déficit de GH. En los adultos, la
dosis inicial es muy baja (0,1-0,3 mg/día) por vía subcutánea,
siendo la dosis mayor en pacientes jóvenes y en mujeres. El
incremento de dosis se realiza en intervalos de 0,1 mg al día
cada 2-3 meses, hasta que los niveles de IGF-1 se encuentren
en el rango superior de la normalidad. La dosis habitual de
mantenimiento oscila entre 0,2 y 1 mg al día (0,5-3 UI/día).
Los efectos adversos más frecuentes son la cefalea, artralgias,
mialgias y retención hídrica, y responden a la reducción de
dosis.
En los niños, la dosis necesaria es mayor, entre 0,025-
0,035 mg/kg al día, ajustándola posteriormente en función
de los niveles de IGF-1. Los efectos adversos en los niños
aparecen con menos frecuencia que en los adultos.
Déficit de hormona corticotropa
Es el primer déficit que debe ser sustituido y ha de ser urgen-
te ante su sospecha, ya que puede comprometerse la vida del
paciente. El glucocorticoide más utilizado es la hidrocortiso-
na (Hidroaltesona®, en comprimidos de 20 mg), que es un
preparado de vida media corta, que administrado en 2 o 3
dosis diarias permite imitar el ritmo circadiano del cortisol.
Preparados de vida media más prolongada como la predniso-
na, prednisolona o dexametasona son utilizados con poca
frecuencia.
La dosis de hidrocortisona que se debe emplear en los
adultos es de 15 a 25 mg al día por vía oral (5-10 mg/m2) y la
pauta habitual es dos tercios de la dosis por la mañana y un
tercio en la merienda. Otra pauta utilizada es administrar la
mitad de la dosis por la mañana, un cuarto a mediodía y un
cuarto en la merienda. La monitorización del tratamiento se
realiza con datos clínicos y analíticos, ya que no existe nin-
gún marcador hormonal que nos permita evaluar si la dosis
es adecuada. Es fundamental tener en cuenta la posible inte-
racción con otros fármacos (por ejemplo, fenitoína) que obli-
gan al reajuste de la dosis.
En caso de estrés leve o moderado por proceso intercu-
rrente (fiebre, infecciones, cirugía menor, etc.) el paciente
debe doblar la dosis habitual, ya que sus requerimientos son
mayores, para lo que debe ser instruido. Cuando presente
vómitos o náuseas que impidan la toma del tratamiento vía
oral, habrá que recurrir a la vía intramuscular o intravenosa
(Actocortina® 50-100 mg por vía parenteral y repetir a las
8-12 horas en función de la evolución clínica).
HIPOPITUITARISMO. PANHIPOPITUITARISMO
En casos de cirugía o estrés mayor se debe emplear la vía
parenteral, con una dosis inicial de carga de 100 mg de Acto-
cortina®, y posteriormente 100 mg cada 6-8 horas.
La indicación de la sustitución de andrógenos adrenales
en mujeres con disfunción sexual no está del todo estableci-
da, y su uso es poco frecuente. Se recomienda dehidroepian-
drosterona (DHEA) en una dosis de 25-50 mg/día, en una
forma única matinal por vía oral. Está pendiente de valorar
sus resultados a largo plazo. Por el contrario, la sustitución
mineralocorticoide no es necesaria, ya que la secreción de
aldosterona está regulada por el sistema renina-angiotensina.
Déficit de hormona tirotropa
El tratamiento se realiza con levotiroxina, siendo la dosis
media necesaria de 1,4-1,6 μg/kg al día (entre 100 y 150 μg
al día), en una sola toma diaria, por la mañana. Por el contra-
rio, en niños la dosis puede alcanzar los 4 μg/kg al día.
La dosis de inicio habitual es 50 μg/día, aunque en los
ancianos y pacientes con enfermedad cardiaca se recomienda
comenzar con una dosis inferior (12,5 y 50 μg al día). Poste-
riormente, la monitorización del tratamiento se realiza me-
diante la determinación de T4 libre, incrementando progre-
sivamente la dosis de levotiroxina cada 8 semanas, hasta
mantener el nivel de T4 libre en el punto medio del rango
normal.
Nunca debe iniciarse el tratamiento con levotiroxina
hasta descartar la existencia de un déficit de ACTH, pues
podría desencadenar una crisis suprarrenal.
Déficit de hormona foliculoestimulante/
hormona luteinizante
Mujeres
En la inducción de la pubertad, el tratamiento suele iniciarse
a los 11-12 años de edad. El tratamiento se realiza con estró-
genos conjugados (dosis 0,15 mg al día), etinilestradiol (2,5-5
μg/día) o 17 beta estradiol (5 μg/día). La dosis debe ser in-
crementada hasta la dosis utilizada en las mujeres adultas
cada 6-12 meses durante los 3 años siguientes (0,6-1,25 mg
de estrógenos conjugados, 10-20 μg/día de etinilestradiol o
1-2 mg de 17 beta estradiol. Debe administrarse de forma
conjunta progestágenos de forma cíclica, los últimos 12 días
del ciclo para conseguir una hemorragia por deprivación y
proteger frente al cáncer de endometrio.
La sustitución en el hipogonadismo secundario en la mu-
jer premenopáusica se realizará por combinados de estróge-
nos y progestágenos. Los estrógenos por vía oral se han re-
lacionado con un empeoramiento del perfil metabólico de la
paciente, así como la composición corporal, por lo que son
de preferencia los preparados transdérmicos. Además, los es-
trógenos por vía oral bloquean la síntesis hepática de IGF-1,
lo que puede contribuir a una menor masa magra, además de
ser un factor a tener en cuenta en las pacientes que reciban
tratamiento sustitutivo con GH recombinante. Cuando se
utilice la vía oral, debe administrarse la dosis mínima de es-
trógenos posible (20 o 30 μg).
Medicine. 2012;11(13):773-81    779
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
En las mujeres histerectomizadas, el tratamiento se reali-
zará con estrógenos para aliviar los síntomas del hipoestro-
genismo. Tras la menopausia existe controversia sobre la se-
guridad cardiovascular y en cáncer de mama de los estrógenos
a largo plazo.
Cuando se desea la inducción de la ovulación el trata-
miento se realiza con gonadotropinas: FSH recombinante
(75-100 UI diarias) hasta que los folículos presenten un
tamaño de 16-18 mm. En ese momento, se administrará
hCG (5.000 UI) para inducir la ovulación en 36 horas. La
monitorización ecográfica es fundamental para el trata-
miento.
Varones
En los varones, la sustitución se realiza con derivados de la
testosterona. Los preparados utilizados hoy en día son de
administración parenteral o transdérmica.
En la vía transdérmica contamos con parches (presenta-
ciones de 5 y 10 mg) y geles transdérmicos (presentaciones
de 25 y 50 mg en geles de 5 g, en ambos tipos de aplicación
diaria). Dentro de los preparados para la administración pa-
renteral disponemos de enantato y cipionato de testostorena
(presentaciones de 100 y 250 mg) y de undecanato de testos-
terona (presentación de 1.000 mg), que es un preparado de
vida media larga que proporciona niveles estables de testos-
terona a lo largo de 12 semanas.
En los pacientes con hipogonadismo prepuberal la dosis
de inicio de tratamiento es menor (25-50 mg cada 4 sema-
nas) por vía intramuscular, para luego incrementarla pro-
gresivamente hasta la dosis de mantenimiento (cada 6-12
meses).
En los adultos, la dosis es de 250 mg cada 2-4 semanas, si
se utilizan preparados parenterales de esteres de testostero-
na. Por vía transdérmica, la dosis es de 5-10 mg/día (parches)
o 50 mg/día (geles). El undecanato de testosterona es el pre-
parado más utilizado en la actualidad, administrándose 1.000
mg (1 ampolla) cada 12 semanas. El valor de la testosterona
permite la monitorización del tratamiento, precisando estar
próxima a la mitad del rango normal. Debe realizarse de for-
ma rutinaria el examen de próstata, cada 6-12 meses y la de-
terminación del antígeno prostático específico (PSA) cada
año. El tratamiento está contraindicado en pacientes con
cáncer de próstata o mama.
Cuando se desea inducción de fertilidad el tratamiento
incluye el uso de gonadotropinas con actividad LH como
HCG (1.000-2.500 UI, 2-3 veces por semana), que mejora el
contenido del esperma en la mayoría de los pacientes, aun-
que no llega a normalizarlo. En los casos en que la respuesta
no es adecuada tras 12 semanas de tratamiento, debe añadir-
se FSH recombinante (75-100 UI 3 veces por semana). En el
90% de los casos consiguen restaurar la espermatogénesis
tras 6-9 meses de tratamiento. La administración de pulsos
de GnRH no presenta ventajas frente al empleo de gonado-
tropinas y su coste económico es mayor.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
780    Medicine. 2012;11(13):773-81
Bibliografía
•  Importante ••  Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔1. Regal M, Paramo C, Sierra SM, García-Mayor RV. Prevalence and inci-
dence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwes-
tern Spain. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(6):735-40.
✔
2. Vance ML. Hypopituitarism. N Engl J Med. 1994;330(23):1651-62.
✔
3. Fatemi N, Dusick JR, Mattozo C, McArthur DL, Cohan P, Boscardin J,
et al. Pituitary hormonal loss and recovery after transsphenoidal adenoma
removal. Neurosurgery. 2008;63(4):709-18; discussion 18-9.
✔
4. Darzy KH, Pezzoli SS, Thorner MO, Shalet SM. Cranial irradiation and
growth hormone neurosecretory dysfunction: a critical appraisal. J Clin
Endocrinol Metab. 2007;92(5):1666-72.
✔
5. Leal-Cerro A, Flores JM, Rincon M, Murillo F, Pujol M, García-Pesque-
ra F, et al. Prevalence of hypopituitarism and growth hormone deficiency
in adults long-term after severe traumatic brain injury. Clin Endocrinol
(Oxf). 2005;62(5):525-32.
✔
6. Popovic V, Pekic S, Pavlovic D, Maric N, Jasovic-Gasic M, Djurovic B,
et al. Hypopituitarism as a consequence of traumatic brain injury (TBI)
and its possible relation with cognitive disabilities and mental distress.
J Endocrinol Invest. 2004;27(11):1048-54.
7. •
✔   Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK,
Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic bra-
in injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic
review. JAMA. 2007;298(12):1429-38.
✔
8. Tanriverdi F, De Bellis A, Battaglia M, Bellastella G, Bizzarro A, Sinisi AA,
et al. Investigation of antihypothalamus and antipituitary antibodies in
amateur boxers: is chronic repetitive head trauma-induced pituitary dys-
function associated with autoimmunity? Eur J Endocrinol. 2010;162(5):
861-7.
✔9. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR.
Autoimmune hypophysitis. Endocr Rev. 2005;26(5):599-614.
✔
10. Fernández-Rodríguez E, Quinteiro C, Barreiro J, Marazuela M, Pereiro
I, Peino R, et al. Pituitary stalk dysgenesis-induced hypopituitarism in
adult patients: prevalence, evolution of hormone dysfunction and genetic
analysis. Neuroendocrinology. 2011;93(3):181-8.
✔
11. Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhelmsen L, Bengtsson BA. Cardiovascu-
lar risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta
Endocrinol (Copenh). 1993;129(3):195-200.
✔
12. Markussis V, Beshyah SA, Fisher C, Sharp P, Nicolaides AN, Johnston
DG. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultra-
sonography in symptom-free hypopituitary adults. Lancet. 1992;
340(8829):1188-92.
✔
13. Rosen T, Wiren L, Wilhelmsen L, Wiklund I, Bengtsson BA. Decreased
psychological well-being in adult patients with growth hormone deficien-
cy. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40(1):111-6.
✔
14. Rosen T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disea-
se in hypopituitarism. Lancet. 1990;336(8710):285-8.
✔
15. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. The effect of hypopitui-
tarism on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1169-72.
✔
16. Bulow B, Hagmar L, Mikoczy Z, Nordstrom CH, Erfurth EM. Increased
cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocri-
nol (Oxf). 1997;46(1):75-81.
✔
17. Bates AS, Bullivant B, Sheppard MC, Stewart PM. Life expectancy fo-
llowing surgery for pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;
50(3):315-9.
✔
18. Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS,
et al. Association between premature mortality and hypopituitarism. West
Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet; 357(9254):
425-31.
✔
19. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP.
Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab.
2008;93(1):61-7.
✔
20. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Roelfsema F, van Aken MO,
Voormolen JH, et al. Mortality in patients treated for Cushing’s disease is
increased, compared with patients treated for nonfunctioning pituitary
macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):976-81.
✔
21. Bulow B, Attewell R, Hagmar L, Malmstrom P, Nordstrom CH, Erfurth
EM. Postoperative prognosis in craniopharyngioma with respect to car-
diovascular mortality, survival, and tumor recurrence. J Clin Endocrinol
Metab. 1998;83(11):3897-904.
✔
22. Sesmilo G, Biller BM, Llevadot J, Hayden D, Hanson G, Rifai N, et al.
Effects of growth hormone administration on inflammatory and other car-
diovascular risk markers in men with growth hormone deficiency. A rando-
mized, controlled clinical trial. Ann Intern Med. 2000;133(2):111-22.
✔
23. Serri O, St-Jacques P, Sartippour M, Renier G. Alterations of monocyte
function in patients with growth hormone (GH) deficiency: effect of
substitutive GH therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(1):58-63.

24. •  Maison P, Griffin S, Nicoue-Beglah M, Haddad N, Balkau B,
✔ ✔
Chanson P. Impact of growth hormone (GH) treatment on cardio-
vascular risk factors in GH-deficient adults: a metaanalysis of blin-
ded, randomized, placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Me-
tab. 2004;89(5):2192-9.
✔
25. Borson-Chazot F, Serusclat A, Kalfallah Y, Ducottet X, Sassolas G, Ber-
nard S, et al. Decrease in carotid intima-media thickness after one year
growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J Clin
Endocrinol Metab. 1999;84(4):1329-33.
✔
26. Filipsson H, Monson JP, Koltowska-Haggstrom M, Mattsson A, Johanns-
son G. The impact of glucocorticoid replacement regimens on metabolic
outcome and comorbidity in hypopituitary patients. J Clin Endocrinol
Metab. 2006;91(10):3954-61.
27. •
✔   Ho KK. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of
adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research So-
ciety in association with the European Society for Pediatric Endo-
crinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrino-
logy, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia.
28. •
Eur J Endocrinol. 2007;157(6):695-700.
✔   Popovic V, Leal A, Micic D, Koppeschaar HP, Torres E, Paramo C, et
al. GH-releasing hormone and GH-releasing peptide-6 for diagnostic
testing in GH-deficient adults. Lancet. 2000;356(9236):1137-42.
HIPOPITUITARISMO. PANHIPOPITUITARISMO
29. Gómez JM, Espadero RM, Escobar-Jiménez F, Hawkins F, Pico A, Herre-
ra-Pombo JL, et al. Growth hormone release after glucagon as a reliable
test of growth hormone assessment in adults. Clin Endocrinol (Oxf).
2002;56(3):329-34.
✔
30. Qu XD, Gaw Gonzalo IT, Al Sayed MY, Cohan P, Christenson PD, Swer-
dloff RS, et al. Influence of body mass index and gender on growth hor-
mone (GH) responses to GH-releasing hormone plus arginine and insu-
lin tolerance tests. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1563-9.
✔
31. Hartman ML, Crowe BJ, Biller BM, Ho KK, Clemmons DR, Chipman
JJ. Which patients do not require a GH stimulation test for the diagnosis
of adult GH deficiency? J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):477-85.
✔
32. Endert E, Ouwehand A, Fliers E, Prummel MF, Wiersinga WM. Establis-
hment of reference values for endocrine tests. Part IV: Adrenal insuffi-
ciency. Neth J Med. 2005;63(11):435-43.
✔
33. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea ML, Giambona S, Tamburrano G,
Beck-Peccoz P. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement
therapy in patients with central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Me-
tab. 1999;84(3):924-9.
✔
34.
35. •
Ascoli P, Cavagnini F. Hypopituitarism. Pituitary. 2006;9(4):335-42.
✔   Schneider HJ, Aimaretti G, Kreitschmann-Andermahr I,
Stalla GK, Ghigo E. Hypopituitarism. Lancet. 2007;369(9571): 
1461-70.
Medicine. 2012;11(13):773-81    781