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Médico
27-.Í2

Papel Fisiológico de la Ghrelina en la Modu-

lación del Mecanismo del Hambre y la Sacie-
dad
Marcos M. Urna,' Francisco J. Rosa,' Abigail Marin,' Christopher Torres'
' Laboratorio de Estudios Cardiovasculares y Neurociencias. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Escuela de Ciencias de la Salud Dr Francisco
Bafíistini Casalta. Universidad de Oriente Núcleo Bolivar. ^ Departamento de Medicina. Escuela de Ciencias de ia Salud Dr Francisco Battistini
Casalta. Ciudad Bolivar, Venezuela

Resumen
La ghrelina es una hormona peptídica secretagoga de la honnona de crecimiento (GH), aislada del estómago de humanos y ratas. Hay evidencia
científica que señala la implicación fisiológica de esta hormona en la secreción de la GH. en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis
energética. Además, la ghrelina tiene un papel importante en patologías como la obesidad, e! síndrome de Prader Willi, la anorexia y la bulimia.

PAi-ABRAS CLAVE: Ghrelina, Obesidad. Anorexia. Bulimia.

Abstract
ROL OF GHRBLIN IN THE MODULATION OF HUNGRY AND SATIETY
Ghrelin is a novel growth hormone (GH)- releasing peptide that has been isolated from human and rat stomach. There are scientific evidences that
ghrelin is involved in GH secretion and in the regulation of food intake and energy homeostasis. This hormone has an important role in different pa-
thologies such as obesity, Prader Willi syndrome, anorexia and bulimia.

KEY WORDS: Ghrelin. Obesity, Anorexia, Bulimia.

Introducción rrollo de los secretagogos de GH artificiales, siguió la

clonación del receptor y finalmente con identificación

A
finales de los años setenta se sintetizaron las
primeras moléculas secretagogas de la hormo-
na de crecimiento (GH). La síntesis de estos
secretagogos, puso de manifiesto la posible existen-
cia de una vía alterna para la secreción de GH, ya que
estimulaban la secreción de la GH a través de recep-
tores diferentes a los de la hormona liberadora de la
hormona de crecimiento (GHRH).'
Así pues, el descubrimiento y la clonación de los
receptores específicos para estos secretagogos en el
año 1996, permitió descubrir el ligando endógeno
natural para estos receptores, de manera que en el
año 1999, el científico japonés Kangawa y sus cola-
boradores purificaron un péptido de 28 aminoácidos
al que denominaron g/ire/Zna y que constituía el ligan-
do endógeno del receptor de secretagogos de GH.^
Por esta razón, la ghrelina, es resultante de la deno-
minada "farmacoiogía reversa" porque con el desa-
de la hormona natural.
Estructura química de la ghrelina
La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoá-
cidos que presenta una esterificación esencial para
su actividad biológica, la cual consiste en una n-octa-
noilación en el residuo^ de la serina.^ Existen además,
otras isoformas de la ghrelina que dependiendo del
tipo de acilación que presentan en el residuo' de la
serina, se clasifican en: Ghrelina 27aa octanoilado,
Ghrelina decanoilado, Ghrelina 27aa decanoilado y
Ghrelina decenoilado.""
Secreción y distribución
Las células endocrinas encargadas de la producción
de ghrelina se encuentran localizadas principalmente

INKORMHDVo!. l l . N " 1.2009 27

PAPEL FISIOLÓGICO DE LA GHRELINA EN LA MODULACIÓN DFL...
en la mucosa oxíntica, específicamente en las células
X/A del tracto gastrointestinal que contienen granulos
llenos con la hormona. La secreción ocurre directa-
mente al plasma y no a la luz intestinal; sin embargo
se han encontrado bajas concentraciones de ghrelina
en el intestino, incluyendo el colon.^
Los receptores de ghrelina, pertenecen a la familia
de receptores acoplados a proteínas G, con siete do-
minios transmembrana, identificándose hasta el mo-
mento 2 tipos de receptores e! 1 a y el 1 b. Estos recep-
tores son especialmente abundantes en los núcleos
arcuato, ventromedia! y dorsomedial del hipotálamo
que son los que se han implicado como "el centro
del hambre y la saciedad".^ Además se encuentran
receptores en la adenohipófisis implicados en la se-
creción de la GH (Figura 1 ) y en menor cuantía en las
glándulas suprarrenales, la tiroides y en el miocardio,
lo cual es indicativo de los efectos cardiovasculares
de la
Existe evidencia científica que demuestra que la
ghrelina inhibe la producción de citoquinas proinfla-
matorias y el factor nuclear kappa-ß en células endo-
teliales humanas in vitro y además la producción de
citoquinas inducidas por endotoxinas in vivo, lo cual
sugiere un posible efecto modulador en la ateroscle-
rosis principalmente en sujetos obesos, en los cuales
los niveles de ghrelina están disminuidos.'^
Figura 1
ACCIÓN SECRETAGOGA DE GH
DE GHRELINA
GH= hormoro del crecimierilo
28
UmaMycDl.
Acciones reguladoras de la ingesta de alimentos
El neuropéptido y (NPY) y el péptido relacionado a
Agouti (AgRP) son poderosos estimulantes del apeti-
to que actúan como neurotransmisores en los axones
que se extienden en el interior del hipotálamo, desde
el núcleo arcuato al núcleo paraventricular. Estudios
señalan que los niveles de ARNm de NPY y AgRP en
el núcleo arcuato se incrementan tras 72 horas de
ayuno, este hecho, aunado a que también los nive-
les circulantes de ghrelina aumentan con el ayuno,
parece indicar que el incremento en los niveles de
ARNm de AgRP y NPY podrían estar mediados por la
ghrelina.'°
Por su parte, la leptina, que es una adipocitoquina
secretada por el adipocito, y que es producto del gen
ob, se encarga de provocar saciedad inhibiendo la li-
beración del NPY por el hipotálamo, y estimula neuro-
péptidos relacionados a la familia de la melanocortina
que se unen a receptores específicos de melanocorti-
na del hipotálamo para lograr una respuesta inhibitoria
del hambre (efecto anorexigénico).^'
Se ha descrito que el efecto promotor de saciedad
de la leptina se ve abolido por la coinyección de ghre-
lina, lo cual indica el efecto antagónico de ghrelina y
leptina'^ (Figura 2).
Figura 2
REGULACIÓN DEL MECANISMO DEL
HAMBRE Y LA SACIEDAD POR LA
GHRELINA, LEPTINA Y LOS ALIMENTOS
Ghrelina y obesidad
La obesidad es una patología compleja que resulta de
la interrelación de factores genéticos y factores am-
INFORMIÍD Vol. I ;. N" 1. 20()9
Lima M y col.
bientales, pudiendo servir la ghrelina de nexo entre
ambos.
No existían informaciones sólidas que asociara la
obesidad con la ghrelina, pero en el año 2001, Ukko-
la y cois., estudiaron las secuencias de ghrelina y pre-
proghrelina en 96 pacientes obesos y en 96 individuos
normales, encontrando que existía una mutación en
el aminoácido en posición 51 (Arg51Gln) de la se-
cuencia de la preproghrelina que corresponde con el
aminoácido 28 de la ghrelina madura. Esta mutación
presenta una prevalencia del 6,3% en pacientes obe-
sos, lo que indica que las mutaciones en el gen de la
ghrelina podrían jugar un papel importante en la fi-
siopatología de la obesidad.'^ Los niveles plasmáticos
de ghrelina son bajos en casos de obesidad humana y
podrían representar un mecanismo de compensación
fisiológica ante el balance energético positivo, propio
de la obesidad."*
Ghreiina y síndrome de Prader Willi
El síndrome de Prader Willi (SPW) es la causa más
común de obesidad genética, con una incidencia
aproximada de 1 en 10.000 a 15.000 nacidos vivos
y fue descrito por primera vez en el año 1956 por 3
doctores suizos, Prader, Labhart y Willi, quienes des-
cribieron un grupo pequeño de niños con obesidad,
estatura baja, testículos no descendidos y deterioro
mental con hipotonía muscular en el período neona-
tal.'^
Mediante estudios cromosómicos de alta resolución
en 1991 se demostró que del 60 al 70% de los casos
de SPW eran ocasionados por omisiones (deletions)
en el brazo largo del cromosoma 15 (15q-n-q13).
Posteriormente, se demostró que tales microomi-
siones sólo ocurrían en el cromosoma 15 heredado
del padre y que 25% de los afectados recibían ambas
copias del cromosoma 15 de la madre (disomía uni-
parental de la madre} por impronta genómica de los
genes maternos en esta región."'
Las características fenotípicas del SPW incluyen:
hiperfagia compulsiva extrema, obesidad y retardo
mental de leve a moderado. Aproximadamente más
de un tercio de los niños con SPW mantienen un
peso corporal por encima del 200% de su peso ideal
y consumen el triple de las calorías diarias de un niño
de su mismo sexo y edad, existiendo casos reporta-
dos de ruptura estomacal secundaria a episodios de
hiperfagia compulsiva en estos niños.'^'"
INFORMED Vol. II, N M . 2009
PAPEL FISIOLÓGICO DE LA GHRELINA EN IA MODULACIÓN DEL...
Aunque en la mayoría de los modelos de obesidad,
los niveles plasmáticos de ghreiina están correlacio-
nados negativamente con el índice de masa corporal,
en ei SPW esta correlación no ocurre. En un estudio
se compararon los niveles plasmáticos de ghrelina en
niños con SPW con otros tipos de obesidad como
las producidas por mutaciones del receptor de lepti-
na, mutaciones en el receptor 4 de melanocortina y
niños controles, encontrándose un incremento muy
marcado de los niveles plasmáticos de ghrelina en
niños con SPW en comparación con sujetos obesos
y delgados, lo que pone de manifiesto que la hiperg-
hrelinemia es responsable de la hiperfagia compulsi-
va característica del
Ghrelina y trastornos de la conducta alimentaria
La anorexia nerviosa es un trastorno de la conduc-
ta alimentaria, caracterizado por períodos de ayuno
prolongado debido a una autopercepción errada de
la imagen corporal.
Los niveles plasmáticos de ghrelina durante el ayu-
no son significativamente más elevados en pacientes
con anorexia nerviosa que en sujetos controles. La
respuesta aguda de los niveles plasmáticos de ghreii-
na a la ingesta, lo cual en sujetos control es indepen-
diente del valor calórico de la comida, no se produce
en mujeres con anorexia nerviosa. Esta anomalía pue-
de deberse a un fenómeno de adaptación crónica a
la restricción continuada de alimentos típico de esta
patología.^"
Por su parte, la bulimia nerviosa se caracteriza por
una exagerada ingesta de alimentos seguida, habitual-
mente, de episodios de vómitos autoprovocados.
Las pacientes con bulimia nerviosa presentan nive-
les elevados de ghrelina, posiblemente la hiperactivi-
dad aferente vagal típica de la bulimia nerviosa podría
ser la causante de los niveles altos de ghrelina en esta
condición, ya que se ha postulado que esta hormona
podría actuar como un sistema de retroal i mentación
o feed-back vía vagal.^"^^
Referencias
1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K.
Ghrelin is a growlh-hormone releasing acylated peptide from stomach.
Nature 1999; 402: 656-660.
29
PAPEL FISIOLÓGICO DE IA GHRELINA EN IA MODULACIÓN DEL.., lima M y coi

2. Casanueva FF, Dieguez C. Growth hormone secretagogues: physio-

logical role and clinical utility. Trends Endocrinol Metab 1999; 10: 30-:i8.

3. Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, Date Y, Mondai MS, Tanaka M, et al.

Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose
on ghrelin slecretion. ] Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 240-244.

4. Hosoda H, Kojima M, Mizushima T, Shimizu S, Kangawa K. Structural

divergence of human ghrelin. Identification of multiple ghrelin-derived
molecules produced by post-translational processing. J Biol Chem 2003;
278: 64-70.
ro
5. Date Y, Kojima M, Hosoda H, Sawaguchi A, Mondai MS, Suganuma
X et al. Ghrelin a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is
cido acetitsalicilico
81 mg
synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts
of rats and humans. Endocrinology 2000; 141: 4255-4261.

6. McKee KK, Palyha OC, Feighner SD, Hreniuk DL, Tan CR Phillips MS, et
al. Molecular analysis of rat pituitary and hypothalamic growth hormone
secretagogue receptors. Mol Fndocrinol 1997; 11: 415-423.
1 toma diaria
7. Caminos JE, Nogueiras R, Blanco M, Seoane LM, Bravo S, Alvarez CV,
et al. Cellular distribution and regulation of ghrelin messenger ribonucleic
ayuda a prevenir
acid in the rat pituitary gland. Endocrinology 2003; 144:5089-5097.

8. Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk N, Grove KL, et

al. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS de-
el infarto
monstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis.
Neuron 2003; 37: 649-661.

9. Gen Li W, Gavrila D, Liu X, Wang L, Gunnlaugsson S, Stoll LL, et al.

Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor kappa-ß
activation in human endothelial cells. Circulation 2004; 109: 2221-2226.

10. Torsello A, Locatelli V, Melis MR, Succu S, Spano MS, Deghenghi R,

et al. Differential orexigenic effects of hexarelin and its analogs in the
rat hypothalamus: indication for multiple growth hormone secretagogue
receptor subtypes. Neuroendocrinology2000;72: 327-332.

11. Friedman JM, Halaas JL Leptin and the regulation of body weight in
mammals. Nature 1998; 395: 763-770.

12.ShintaniiM, OgawaY, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Miyanaga F, Takaya K,

et al. Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel
orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of

GEmi <

O.
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30 INKORMKDVol, l l . N " 1,2009

PAPEL FISIOLÓGICO DE LA GHRELINA EN L\ MODULACIÓN DEL.. Lima M y col.

hypothalanr]ic neuropeptide Y(Y1 receptor pathway. Diabetes 2001; 50:

227-232.

13. Ukkola O, Ravussin E, Jacobson P, Snyder EE, Chagnon M, Sjostrom L,

Bouchard C, Mutations in the preproghrelin/ghreÜn gene associated with
obesity in humans. ] Clin Endocrinol Metab 2001 ;86: 3996-3999.

14. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Hei-

man ML. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Dia-
betes 2001; 50: 707-709.
I

15. Butler MG. Prader-Willi syndrome: current understanding of cause

and diagnosis. Am j Med Genet 1990;35:319-332.

16. Gillessen-Kaesbach G, Robinson W, Lohmann D, et al. Genotype-

phenotype correlation in a series of 167 deletion and non-deletion pa- EN DOLOR CRÓNICO, MIOFASCIAL.
lients with Prader-Willi syndrome. Hum Genet 1995; 96: 638-643.
ARTICULAR Y POST-OPER ATORI O
1 7. Holland AJ, Treasure J, Coskeran F; Dallow P, Milton N, Mulhouse E,
Measurement of excessive appetite and metabolic changes in Prader-Willi
syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord 1993;17:527-532. La Procama inyectada en microdosis
en el s t o efe dohr (kKus dolendi). detído
18. Wharton RH, Wang T, Graeme-Cook F, Briggs S, Cole RE. Acute idio- a su efecto de repolarización celuiar,
pathic gastric dilatation with gastric necrosis in individuals with Prader-
Willi syndrome. Amer] Med Genet 1997;73:437-441, regula el potencial de membrana y
recupera el sistema nervioso, permitiendo
19. Cummings DE, Clement K, Purnell ]Q, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, que ef pedente alivie su algia a los pocos Bloque! 2%
Pmcßina 2%.
et al. Elevated plasma ghrelin levels in Prader Willi syndrome. Nat Med minutos. frasco Vial de 10 ml
2002; 8: 643-644.
I

20. Shimizu Y, Nagaya N, Isobe T, Imazu M, Okumura H, Hosoda H, et al.

Increased plasma ghrelin level in lung cancer cachexia. Clin Cancer Res tsíeTefecfoToe la Procaína
2003; 9: 774-778.

21. Tanaka M, Naruo T, Muranaga T, Yasuhara D, Shiiya T, Nakazato M, et Artrocel 1%

al. Increased fasting plasma ghrelin levels in patients wilh bulimia nervo- Pmcaina 1%.
sa. EurJ Endocrinol 2002; 146: R1-R3. TRIGGER POINTS Frasco vial de 10 mi

22. Faris PL, Kim SW, Meiler WH, Goodate RL, Oakman SA, Hofbauer TERAPIA NEURAL
RD, et al. Effect of decreasing afferent vagal activity with ondansetrom on
symptons of bulimia nervosa: a randomized, double-blind trial. Lancet
2000; 355: 792-797.
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