Receptor de tipo Toll

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TLR 1-2 (fragment) heterodimer, Human, Hagfish.

Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de
prote�nas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son
transmembranosos y reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro
de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias.
Adem�s, la se�alizaci�n mediada por los TLRs en las c�lulas presentadoras de
ant�geno (CPAs) representa una parte importante en el v�nculo entre la respuesta
inmune innata y la adaptativa. Prote�nas de esta familia se encuentran en plantas,
invertebrados, y vertebrados, ya que desempe�an un papel clave en unas v�as de
se�alizaci�n bien conservadas.1? Despu�s de las defensinas, pueden ser el
componente del sistema inmune m�s antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada
TLRs est� codificado por un gen diferente.

�ndice
1 Estructura
2 Historia de su descubrimiento
3 Funci�n
4 Se�alizaci�n
5 TLRs conocidos
6 Descubrimiento
7 Mutaciones en c�ncer
8 V�ase tambi�n
9 Referencias
Estructura
Todos los receptores de esta familia son glicoprote�nas transmembranas de tipo I.2?
Comparten un dominio en el citoplasma llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que
inicia la v�a de se�alizaci�n por la cual los receptores afectan la actividad
celular en la presencia de sus ligandos.3? Este dominio se une a otros dominios TIR
en prote�nas adaptoras como MyD88, permitiendo que la se�al siga transmiti�ndose.3?
Sus dominios N-terminales extracelulares (compuestos de 550 a 980 amino�cidos)
contienen una secuencia repetida rica en leucina (LRRs) y una secuencia
flanqueadora rica en ciste�na.4? A pesar de esta homolog�a, los dominios
extracelulares son m�s variables que los citopl�smicos entre distintos TLRs,
reflejando las diferencias entre sus ligandos.1? Sin embargo, estos receptores no
tienen tanta diversidad como los receptores de linfocitos T ni como los
anticuerpos, porque se codifican en genes som�ticos no recombinados. Despu�s de
unirse a sus ligandos, los TLRs forman heterod�meros o homod�meros, un paso
esencial en su activaci�n.1?

Historia de su descubrimiento
En 1980 unos investigadores alemanes vieron que en ausencia de una prote�na las
moscas no desarrollaban su eje dorsoventral. Por c�mo quedaron anat�micamente las
moscas con mutaci�n, se llam� a la prote�na Toll (del alem�n coloquial
"raro/extravagante"). Vieron que se trataba de un receptor transmembranal de
se�ales; y m�s tarde se fueron descubriendo mol�culas relacionadas, que fueron
llamadas en conjunto receptores tipo Toll.

M�s tarde, en 1996, Hoffman y Lemaitre vieron que la mutaci�n en Toll adem�s de
influir en el desarrollo de la mosca tambi�n la hac�a susceptible a la infecci�n
letal por el hongo Aspergillus fumigatus, que no supone ning�n peligro para moscas
de tipo silvestre.

En 1997, Medzhitov y Janeway descubrieron lo que hoy es el TLR-4, una prote�na que
vieron que activaba la expresi�n de genes de inmunoreacci�n al transfectarse a una
l�nea experimental de c�lulas humanas.
En 1998 ya se demostr� que los TLR son parte de la inmunidad innata en humanos y
ratones, y hasta la fecha se han descubierto 11 en humanos y 12 en ratones.

Funci�n
Los TLRs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a pat�genos (PAMPs,
por su nombre en ingl�s) que son grupos de caracter�sticas qu�micas comunes a
ciertos tipos de pat�genos. Patrones detectados por TLRs incluyen lipopolisac�rido,
un compuesto encontrado en las superficies de bacterias Gram negativas, y ARN de
doble cadena, que es parte integral de los ciclos de vida de muchos virus. Estos
PAMPs generalmente son importantes para la supervivencia del pat�geno, as� que se
conservan bien. La activaci�n de estos receptores induce respuestas inflamatorias
en leucocitos de linaje mieloide, se�alando por la v�a NF-?B. TLRs activados
tambi�n aumentan la producci�n de mol�culas co-estimuladoras, como la CD80, CD86 y
CD40. Estas prote�nas, expresadas en la superficie de c�lulas presentadoras de
ant�geno, son necesarias para la activaci�n de linfocitos T por c�lulas dentr�ticas
y macr�fagos ya mostrando ant�genos en sus mol�culas MHC tipo II.3?

Se�alizaci�n

V�as de se�alizaci�n de los TLRs. Las l�neas discontinuas representan v�nculos

desconocidos.
Hay dos v�as distintas de se�alizaci�n asociadas con los TLRs: la que requiere la
prote�na adaptora MyD88, y la MyD88-independiente. Todos los TLRs menos TLR-3
se�alan por la v�a dependiente de MyD88. MyD88 activa NF-?B, induciendo la
producci�n de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-8, TNF-alfa, e IL-12.1? MyD88
tiene un dominio TIF que se une al dominio TIF en el receptor activado. Al unirse
al TLR, MyD88 recluta cinasas de la familia IRAK a trav�s de su dominio muerte
(death domain (DD)).1? Las prote�nas IRAK interact�an con TRAF-6, permiti�ndo que
TRAF-6 active al MAPKKK TAK1. TAK1 fosforila el complejo IKK, activ�ndolo. El
complejo IKK activado destruye el inhibidor de NF-?B (I?B) dejando NF-?B libre que
puede entrar el n�cleo y aumentar la transcripci�n de ciertos genes.3? Tambi�n,
TAK1 puede estimular la v�a AP-1 mediante activaci�n de la v�a de cinasas MAP.2?
MyD88 unido al TLR-7 o TLR-9 tambi�n puede asociarse con IRF-7 e inducir la
producci�n de interfer�n (IFN) de tipo I.2?

La v�a MyD88-independiente, empleada en la se�alizaci�n de TLR-3 y TLR-4, involucra

el adaptador TRIF, que tambi�n contiene un dominio TIR.4?3? Como MyD88, TRIF activa
TRAF-6 y as� promueve la producci�n del factor de transcripci�n NF?B.4? TRIF
tambi�n activa IRF-3, que induce la transcripci�n de IFN-�. Se�alizaci�n a trav�s
de TLR-3, que reconoce ARN de doble cadena, siempre produce IFN, una prote�na
espec�ficamente dirigida contra los virus, ya que TLR-3 requiere TRIF para
se�alar.5?