ARTIKEL ILMIAH

EFEK PEMBERIAN EKSTRAK ETANOL SELEDRI (Apium graveolens L.)

TERHADAP KADAR NITRIT OKSIDA TIKUS PUTIH (Sprague dawley)
MODEL CHRONIC KIDNEY DISEASE

Oleh :
Farhan Ichsan
G1A015083

KEMENTERIAN RISET, TEKNOLOGI, DAN PENDIDIKAN TINGGI

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
JURUSAN KEDOKTERAN
PURWOKERTO
2019
 2

THE EFFECT OF ETHANOL EXTRACT OF Apium graveolens L. TO

NITRIC OXIDE LEVEL ON CHRONIC KIDNEY DISEASE RAT
MODELS (Sprague dawley)

Farhan Ichsan1, Afifah2, Khusnul Muflikhah3

1
Faculty of Medicine, Jenderal Soedirman University
2
Department of Pharmacology and Therapy, Faculty of Medicine, Jenderal Soedirman University
3
Department of Physiology, Faculty of Medicine, Jenderal Soedirman University
Email: farhanichsan8@gmail.com

ABSTRACT

Chronic kidney disease (CKD) is a clinical syndrome characterized by a

rapid decline in kidney function with the decreased glomerular filtration rate for a
minimum of 3 months resulting in decreased nitric oxide. Celery extract (Apium
graveolens L.) contains antioxidant and antiinflammatory has a potential effect to
prevent renal damage caused of 5/6 subtotal nephrectomy. The aim of this research
was to analyze the effect of celery (Apium graveolens L.) in preventing the increase
of nitric oxide levels in CKD rats models (Sprague dawley). The method was an
experimental study with post test only control group design. Twenty-five rats male
(2-3 months old) were divided into 5 groups. Group A (Aquades solution) as healthy
control, group B (Aquades solution) as nephrectomy group, group C (250
mg/kgBW of celery extract), group D (500 mg/kgBW of celery extract), and group
E (1000 mg/kgBW of celery extract). On the 15th day after giving the extract and
Aquades, group A was operated on the abdomen, while group B, C, D, E were
dissected and made CKD model with 5/6 subtotal nephrectomy method.
Administration of the celery extract and Aquades was continued given until 30th
day. The mean of nitric oxide level in group A=9,72±1,00; B=3,45±0,57;
C=6,09±0,40; D=6,37±0,59; E=7,22±0,68. One Way ANOVA test on nitric oxide
level showed significant differences (p <0.05). The post hoc LSD test of nitric oxide
showed significant differences between group A with other groups and between
group B with group C, D, and E (p <0.05). In conclusion, the administration of
ethanol extract of celery (Apium graveolens L.) can prevent the reduction of rat
nitric oxide levels in CKD rats models.

Keywords: 5/6 subtotal nephrectomy, Apium graveolens L., Celery, Chronic

Kidney Disease, Nitric Oxide
 3

EFEK PEMBERIAN EKSTRAK ETANOL SELEDRI (Apium graveolens L.)

TERHADAP KADAR NITRIT OKSIDA TIKUS PUTIH (Sprague dawley)
MODEL CHRONIC KIDNEY DISEASE
Farhan Ichsan1, Afifah2, Khusnul Muflikhah3
1
Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman
2
Departemen Farmakologi dan Terapi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman
3
Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman
Email: farhanichsan8@gmail.com

ABSTRAK

Chronic Kidney Disease (CKD) merupakan suatu sindrom klinis yang

ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang cepat dengan penurunan laju filtrasi
glomerulus selama minimal 3 bulan yang berakibat pada penurunan nitrit oksida.
Ekstrak etanol seledri (Apium graveolens L.) berfungsi sebagai antioksidan dan
antiinflamasi yang berpotensi mencegah kerusakan pada ginjal akibat tindakan 5/6
subtotal nephrectomy. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek pemberian
seledri (Apium graveolens L.) dalam mencegah penurunan kadar nitrit oksida tikus
putih (Sprague dawley) model CKD. Metode penelitian adalah eksperimental
dengan post test only with control group design. Dua puluh lima ekor tikus putih
dibagi dalam 5 kelompok. Kelompok A (larutan Aquades) sebagai kontrol sehat,
kelompok B (larutan Aquades) sebagai kontrol sakit, kelompok C (250 mg/kgBB),
kelompok D (500 mg/kgBB), dan kelompok E (1000 mg/kgBB). Pada hari ke 15
setelah pemberian ekstrak, kelompok A dibedah abdomennya, sedangkan
kelompok B, C, D, E dibedah dan dibuat model CKD dengan metode 5/6 subtotal
nephrectomy. Pemberian ekstrak dilanjutkan sampai hari ke 30. Rerata kadar nitrit
oksida kelompok A=9,72±1,00; B=3,45±0,57; C=6,09±0,40; D=6,37±0,59;
E=7,22±0,68. Hasil uji One Way ANOVA nitrit oksida menunjukkan nilai p=0,000
(p<0,05). Uji post hoc LSD nitrit oksida menunjukkan hasil perbedaan rerata yang
signifikan antara kelompok A dengan semua kelompok data, dan antara kelompok
B dengan C, D, dan E (p<0,05). Pemberian ekstrak etanol seledri (Apium
graveolens L.) dapat mencegah penurunan kadar nitrit oksida tikus model CKD.

Kata kunci: 5/6 subtotal nephrectomy, Apium graveolens L., Chronic Kidney
Disease, Nitrit Oksida, Seledri
 4

PENDAHULUAN
Chronic kidney disease (CKD), didefinisikan sebagai kerusakan ginjal yang
ditandai dengan laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah dari 60 mL/menit per
1,73 m2 selama 3 bulan/lebih1. The Global Burden of Disease Study
memperkirakan 956.200 kematian disebabkan oleh CKD pada tahun 2013,
menunjukkan kenaikan yang signifikan sebesar 134,6% dari tahun 19902. Tahun
2015, di Indonesia terdapat 18.613 orang yang didiagnosis mengalami penyakit
CKD, atau sekitar 89% dari total pasien yang menjalani tindakan hemodialisis3.
Penyebab utama CKD baik di negara maju maupun negara berkembang ialah
diabetes mellitus serta hipertensi4,5.
Salah satu mekanisme yang mendasari perkembangan dari CKD ialah
peningkatan pembentukan stress oksidatif. Peningkatan stress oksidatif, dapat
memicu proses inflamasi. Mekanisme diatas mengakibatkan kerusakan endotel
pada pembuluh darah, salah satunya ditandai dengan meningkatnya Asymmetric
dimethylarginine (ADMA) akan menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada
parenkim ginjal, sehingga terjadi penurunan fungsi ginjal dan pada akhirnya
berujung pada penyakit CKD6,7. Ketika sudah memasuki tahap penyakit CKD,
penyakit ini cukup sulit untuk diobati, banyak komplikasi yang dapat terjadi, serta
dapat mengeluarkan biaya pengobatan yang cukup besar, sehingga untuk
menurunkan kejadian CKD, perlu dilakukan tindakan pencegahan.
Indonesia merupakan kawasan yang banyak dijumpai beragam jenis
tumbuhan obat dengan jumlah tumbuhan yang telah dimanfaatkan mencapai 2.518
jenis8. Seledri (Apium graveolens L.), merupakan salah satu tanaman obat yang
banyak pada pengobatan tradisional dengan banyak manfaat di bidang kesehatan
Kandungan-kandungan yang ada pada seledri seperti flavonoid, glikosida, selinen,
vitamin A, Vitamin C, dan kandungan lainnya yang sering digunakan di dunia
kesehatan serta pengobatan tradisional9. Namun sampai saat ini belum ada
penelitian yang menghubungkan efek dari seledri terhadap CKD. Pemberian
ekstrak etanol seledri, diharapkan efek dari zat-zat yang terdapat pada seledri,
terutama efek antioksidan serta anti inflamasi dapat mencegah progresivitas
penyakit pada CKD, sehingga dapat mencegah penurunan kadar nitrit oksida. Oleh
karena itu, berdasarkan latar belakang diatas, peneliti tertarik untuk melakukan
 5

penelitian mengenai efek pemberian ekstrak etanol seledri terhadap pencegahan

penurunan kadar nitrit oksida pada tikus model CKD.

METODE
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan post test only with
control group. Subjek yang digunakan adalah tikus putih (Sprague dawley)
sebanyak 25 ekor. Pemilihan hewan coba berdasarkan pada kriteria inklusi,
kemudian dikelompokkan secara acak dengan menggunakan Completed
Randomized Design (CRD) menjadi lima kelompok, yaitu kelompok A, B, C, D,
dan E. Kelompok A merupakan kontrol sehat, kelompok B merupakan kontrol
sakit, dan kelompok C, D, E merupakan kelompok perlakuan.
Hewan coba diaklimatisasi selama 7 hari dan ditempatkan pada kandang
dengan ukuran 60 x 30 x 30 cm. Tikus diberikan perlakuan dengan ketentuan
berikut, kelompok A (sebagai kontrol sehat, diberi 3 ml larutan Aquades secara
peroral selama 14 hari, kemudian dilakukan operasi tanpa dilakukan 5/6 subtotal
nephrectomy (sham operation), dilanjutkan pemberian larutan Aquades sampai hari
ke-14 setelah operasi), kelompok B (sebagai kontrol sakit diberi 3 ml larutan
Aquades secara peroral selama 14 hari, kemudian dilakukan 5/6 subtotal
nephrectomy, dilanjutkan pemberian larutan Aquades sampai hari ke-14 setelah
operasi), kelompok C (diberi ekstrak etanol seledri (Apium graveolens L.) dosis 250
mg/kgBB yang dilarutkan dalam pelarut Aquades secara peroral selama 14 hari,
kemudian dilakukan pembedahan dan 5/6 subtotal nephrectomy, dilanjutkan
pemberian ekstrak etanol seledri sampai hari ke-14 setelah operasi), kelompok D
(diberi ekstrak etanol seledri (Apium graveolens L.) dosis 500 mg/kgBB yang
dilarutkan dalam pelarut Aquades secara peroral selama 14 hari, kemudian
dilakukan 5/6 subtotal nephrectomy, dilanjutkan pemberian ekstrak etanol seledri
sampai hari ke-14 setelah operasi), serta kelompok E (diberi ekstrak etanol seledri
(Apium graveolens L.) dosis 1000 mg/kgBB yang dilarutkan dalam pelarut Aquades
secara peroral selama 14 hari, kemudian dilakukan 5/6 subtotal nephrectomy,
dilanjutkan pemberian ekstrak etanol seledri sampai hari ke-14 setelah operasi).
Induksi CKD pada tikus putih (Sprague dawley) dilakukan dengan teknik 5/6
subtotal nephrectomy. Tikus diberi anestesi menggunakan ketamin 100mg/kgBB
secara intramuskular. Prosedur 5/6 subtotal nephrectomy dilakukan dengan
 6

melakukan unilateral nephrectomy pada ginjal kanan, kemudian menghilangkan

jaringan ginjal kiri melalui polar excision10. Luka bekas pemotongan polus superior
dan inferior didep menggunakan kasa untuk menghentikan perdarahan. Daerah
tempat insisi dijahit kembali menggunakan benang silk 3/0 dan hewan coba
dibiarkan sadar. Apabila hewan coba telah sadar maka akan ditempatkan ke
kandang individu.
Kadar nitrit oksida diukur dari sampel darah tikus putih pada 5 kelompok
yang sudah ditentukan. Sampel darah diambil, kemudian dimasukkan ke dalam
tabung vacuum tube non EDTA. Kemudian, sampel darah disentrifugasi pada
kecepatan 4000 rpm selama 10 menit untuk mendapatkan serum darah. Lalu
dilakukan pemeriksaan kadar Nitrit Oksida dengan menggunakan metode griess
dengan dilakukan pengenceran serum darah dengan menggunakan reagen,
kemudian dibandingkan dengan kurva normal, dan akhirnya diukur dengan
menggunakan spektrofotometri.

HASIL
1. Hasil Pengukuran Kadar Nitrit Oksida
Tabel 1 Hasil Univariat pada kadar NO tikus
Nilai Std.
Median Nilai Min. Rerata
N Maks. Deviasi
(µmol/L) (µmol/L) (µmol/L)
(µmol/L) (µmol/L)
Kelompok
5 9,10 8,85 11,05 9,72 ± 1,00
A
Kelompok
5 3,35 2,85 4,40 3,45 ± 0,57
B
Kelompok
5 6,05 5,70 6,75 6,09 ± 0,40
C
Kelompok
5 6,10 5,75 7,05 6,37 ± 0,59
D
Kelompok
5 7,20 6,25 8,15 7,22 ± 0,68
E
Valid N 5
Keterangan: Kelompok A/kontrol sehat (sham operation); Kelompok B/kontrol sakit (dibuat
model CKD); Kelompok C: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 250
mg/kgBB; Kelompok D: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 500 mg/kgBB;
Kelompok E: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 1000 mg/kgBB.
(Sumber: Data Primer yang Diolah)

Rerata kelompok kadar NO yang memiliki nilai terendah terletak pada

kelompok B kemudian C, D, E, dan A. Kelompok A sebagai kelompok dengan
 7

kadar rerata kelompok tertinggi. Hasil uji normalitas data rerata kadar NO
menggunakan Saphiro wilk menunjukkan semua kelompok memiliki data
terdistribusi normal (p>0,05). Uji homogenitas data menggunakan Levene test
menunjukkan p>0,05. Oleh karena kadar NO yang terdistribusi normal dan
variasinya homogen, maka dilanjutkan analisis bivariat dengan uji parametrik One
Way ANOVA. Hasil One Way ANOVA pada data kadar NO menunjukkan nilai
p=0,000 (p<0,05).

Gambar 1 Rerata Kadar NO

Keterangan: Kelompok A/kontrol sehat (sham operation); Kelompok B/kontrol sakit
(dibuat model CKD); Kelompok C: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri
250 mg/kgBB; Kelompok D: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 500
mg/kgBB; Kelompok E: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 1000
mg/kgBB.
(Sumber: Data Primer yang Diolah)

Selanjutnya dilakukan uji post hoc menggunakan LSD. Setelah dianalisis

menggunakan uji post hoc LSD, antara kelompok A (kontrol sehat) dengan
kelompok B (kontrol sakit) menunjukkan perbedaan rerata kadar NO yang
signifikan (p<0,05). Antara kelompok A (kontrol sehat) juga menunjukkan rerata
 8

kadar NO yang signifikan (p<0,05) dengan kelompok C (ekstrak seledri 250

mg/kgBB), D (ekstrak seledri 500mg/kgBB) dan E (ekstrak seledri 1000
mg/kgBB). Kelompok B (kontrol sakit) signifikan (p<0,05) dengan kelompok C
(ekstrak etanol seledri 250 mg/kgBB), D (ekstrak etanol seledri 500mg/kgBB) dan
E (ekstrak etanol seledri 1000 mg/kgBB). Kelompok C (ekstrak etanol seledri 250
mg/kgBB) hanya menunjukkan perbedaan rerata kadar NO yang tidak signifikan
(p>0,05) terhadap kelompok D (ekstrak etanol seledri 500 mg/kgBB) sedangkan
pada kelompok lainnya menunjukan kadar rerata NO yang signifikan (p<0,05).
Pada kelompok D (ekstrak etanol seledri 500 mg/kgBB) dengan kelompok C
(ekstrak etanol seledri 250 mg/kgBB), dan kelompok E (ekstrak etanol seledri 1000
mg/kgBB) tidak menunjukkan perbedaan rerata yang signifikan (p>0,05).
Sedangkan pada kelompok E ekstrak etanol seledri 1000 mg/kgBB) kadar rerata
NO menunjukan hasil yang signifikan (p<0,05) pada kelompok A (kontrol sehat),
kelompok B (kontrol sakit) dan kelompok C (ekstrak etanol seledri 250 mg/kgBB).

PEMBAHASAN
Rerata kadar NO kelompok A (kontrol sehat) lebih tinggi daripada
kelompok B (kontrol sakit). Analisis post hoc kelompok A (kontrol sehat) dan
kelompok B (kontrol sakit) menunjukkan hasil yang signifikan (p<005). Hal ini
menunjukkan bahwa pembuatan tikus model CKD dapat menurunkan kadar NO.
Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Muller et al. (2010) yang
menyatakan bahwa terjadi penurunan kadar Nox (nitrit dan nitrat) pada sampel
darah tikus yang diambil setelah dilakukan tindakan 5/6 subtotal nephrectomy.
Penelitian tersebut menyatakan, bahwa defisiensi kadar NO, disebabkan disfungsi
endotel karena meningkatnya ADMA, suatu senyawa endogen yang menginhibisi
NOS, peningkatan stress oksidatif, defisiensi suatu substrat yaitu L-arginine pada
sisi aktif NOS, sehingga tidak dapat mengaktivasi kerja dari NOS tersebut.
Defisiensi nNOS akibat kerusakan ginjal yang dialami setelah tindakan 5/6 subtotal
nephrectomy merupakan faktor penentu yang penting dalam penurunan kadar NO
pada tikus, serta memperparah progresi penyakit CKD11.
Rerata kadar NO kelompok B (kontrol sakit), lebih rendah dibandingkan
dengan kelompok C (ekstrak etanol seledri dosis 250 mg/kgBB), kelompok D
 9

(diberi ekstrak etanol seledri dosis 500 mg/kgBB), dan kelompok E (diberi ekstrak
etanol seledri dosis 1000 mg/kgBB). Analisis post hoc kelompok C, D, dan E
menunjukkan perbedaan rerata yang signifikan dibandingkan dengan kelompok B
(p<0,05). Hal tersebut menunjukkan bahwa ekstrak etanol seledri mampu
mencegah penurunan kadar NO pada tikus model CKD. Seledri (Apium graveolens
L.) mengandung berbagai senyawa aktif seperti apigenin, tannin, saponin, serta
glikosida iridoid12. Senyawa-senyawa tersebut memiliki aktivitas antioksidan,
sehingga dapat memberikan proteksi terhadap ginjal dari ROS, serta antiinflamasi,
dengan berinteraksi dengan sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-6, TNF-α, dan
senyawa lainnya13,14.
Isoquercetin merupakan salah satu senyawa flavonoid yang dapat
menstimulasi aktivitas eNOS pada sel endotel dengan meningkatkan konsentrasi
Ca2+ di dalam sel. Mekanismenya dengan mengaktivasi kanal K+, atau dengan
menginhibisi Ca2+ ATPase yang berada di retikulum endoplasma pada sel-sel
endotel. Peningkatan konsentrasi Ca2+ di dalam sel akan menyebabkan calmodulin
berikatan dan mengaktifkan eNOS15,16.
Pola peningkatan kadar NO serum secara klinis berbanding lurus dengan
peningkatan dosis ekstrak etanol seledri. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan
kadar NO pada tikus dipengaruhi oleh tingkat dosis ekstrak etanol seledri yang
diberikan. Semakin tinggi dosis ekstrak etanol yang diberikan, maka dapat semakin
mencegah penurunan kadar NO di dalam tikus tersebut. Hal ini sesuai dengan
penelitian Khasanah (2018) yang menunjukkan bahwa ekstrak etanol seledri
(Apium graveolens L.) pada dosis 1000 mg/kgBB merupakan dosis paling efektif
untuk mencegah penurunan kadar NO pada tikus model AKI.
Diantara ketiga kelompok perlakuan ekstrak etanol seledri, kelompok E
(dosis 1000 mg/kgBB) menunjukkan peningkatan paling signifikan dibandingkan
dengan kelompok B (kontrol sakit). Hal ini menunjukkan bahwa pemberian ekstrak
etanol seledri dengan dosis 1000 mg/kgBB lebih efektif dalam mencegah
penurunan kadar NO serum jika dibandingkan dengan dosis 250 mg/kgBB serta
500 mg/kgBB.
 10

KESIMPULAN
Pemberian ekstrak etanol seledri (Apium graveolens L.) berbagai dosis dapat
mencegah penurunan kadar nitrit oksida tikus putih (Sprague dawley) model CKD.
Pencegahan penurunan kadar nitrit oksida tikus putih (Sprague dawley) model
CKD berbanding lurus dengan dosis ekstrak etanol seledri (Apium graveolens L.),
semakin tinggi dosis ekstrak etanol seledri maka akan semakin mencegah
penurunan kadar nitrit oksida. Dosis 1000 mg/kgBB memberikan efek protektif
yang paling signifikan dalam mencegah penurunan kadar nitrit oksida tikus putih
(Sprague dawley) model CKD.

UCAPAN TERIMAKASIH
Peneliti mengucapkan terimakasih kepada dr. Afifah, M.Sc., dr Khusnul Muflikhah,
M.Sc., Dr. dr. Eman Sutrisna, M.Kes., yang telah membimbing dan meluangkan
waktunya untuk memberi banyak saran hingga penelitian ini selesai, serta
Laboratorium Farmakologi Universitas Jenderal Soedirman sebagai tempat
penyelenggaraan penelitian ini.

DAFTAR PUSTAKA

1
Mills, K. T., Xu, Y., Zhang, W., Bundy, J.D., Chen, C.S., Kelly, T.N., et al. 2015.
A systematic analysis of worldwide population-based data on the global
burden of chronic kidney disease in 2010. International Society of
Nephrology. 88: 950-957
2
Naghavi, M., Wang, H., Lozano, R., Davis, A., Liang, X., Zhou, M., et al. 2015.
Global, regional, and national age–sex specific all-cause and cause-specific
mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the
Global Burden of Disease Study 2013. GBD 2013 Mortality and Causes of
Death. 385: 117-171
3
Perkumpulan Nefrologi Indonesia. 2015. 8th Report Of Indonesian Renal Registry.
4
Coresh J., Selvin, E., Stevens, L.A., Manzi, J., Kusek, J.W., Eggers, P., et al. 2007
Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 298(17):
2038-2047
5
Grams, M.E., Juraschek, S.P., Selvin, E., Foster, M.C., Inker, L.A., Eckfeldt, J.H.,
et al. 2013. Trends in the prevalence of reduced GFR in the United States :a
comparison of creatinine and cystatin C–based estimates. Am J Kidney Dis.
62(2): 253-260.
6
Ceriello A., Motz E. 2004. Is oxidative stress the pathogenic mechanism
underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The
common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24(5):
816-823
 11

7
Malyszko, J. 2010. Mechanism of Endothelial Dysfunction in Chronic Kidney
Disease. Clinica Chimita Acta 411. 1: 1412-1420.
8
Fauzi, H.S., Rahma, W., Fredolina, M., Mefi, M.T. 2015. Eksplorasi Pengetahuan
Lokal Etnomedisin dan Tumbuhan Obat Berbasis Komunitas di Indonesia.
Jakarta: Lembaga Penerbitan Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan
Kemenkes RI.
9
Al-Snafi A.E. 2014. The pharmacology of Apium graveolens. - A Review. Int J
Pharm Pharm Sci. 3(1): 671-77.
10
Kujal, P. 2008. 5/6 Nephrectomy As An Experimental Model Of Chronic Renal
Failure And Adaptation To Reduced Nephron Number. Cesk Fysiol. 57(4):
104-9
11
Muller, V., Tain, Y., Croker, B., Baylis, C. 2010. Chronic Nitric Oxide Deficiency
and Progression of Kidney Disease after Renal Mass Reduction in the C57Bl6
Mouse. Am J Nephrol. 32: 575-580
12
Khare C.P. 2008. Indian medicinal plants. London, Springer Science Pub.
13
Ali, F., Rahul, Naz, F., Jyoti, S., Siddique, Y.H. 2017. Health Functionality of
Apigenin: A Review. International journal of food properties. 20(6): 1197-
1238.
14
Ali, F., Naz, F., Jyoti, S., Siddique, Y.H. 2014. Protective Effect of Apigenin
Against N-Nitrosodiethylamine (NDEA)-Induced Hepatotoxicity in Albino
Rats. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental
Mutagenesis. 767: 13-20.
15
Kuhlmann, C.R., Schaefer, C.A., Kosok, C., Abdallah, Y., Walther, S., Ludders,
D.W., et al. 2005. Quercetin-Induced Induction of the NO/cGMP Pathway
Depends on SSCa2+ -Activated K+ Channel-Induced Hyperpolarization-
Mediated Ca2+ -Entry Into Cultured Human Endothelial Cell. Planta Med. 71:
520-524.
16
Li, H., Chen, S., Wu, S. 2000. Evidence for the Stimulatory Effect of Resveratrol
on Ca2+ -Activated K+ Current in Vascular Endothelial Cells. Cardiovasc.
Res. 45: 1035-1045.