Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
1
Professor do curso de Medicina Veterinária do Instituto Federal Norte de
Minas Gerais - IFNMG Campus Salinas, Salinas-MG.
2
Pós-Graduando em Med. Veterinária da Universidade Federal de Viçosa
(DVT/UFV), Viçosa-MG.
3
Pós-graduando em Patologia da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP.
Professor do curso de Med. Veterinária da Fundação de Ensino e Pesquisa de
Itajubá (FEPI), Itajubá/MG.
4
Pesquisador/CNPq, Professora Associada, DVT-UFV, Viçosa-MG.
5
Professor Titular, DVT-UFV, Viçosa-MG.
Autor para correspondência: Gabriel Domingos Carvalho.
E-mail: gabriel.carvalho@ifnmg.edu.br
Endereço: Fazenda Varginha, Km 02, Rod. Salinas/Taiobeiras. 39.560-000.
Salinas, MG. Tel./Fax. +55 38 3841 7000.
Resumo
A morte celular pode ser um processo fisiológico, relacionado com as fases do
desenvolvimento do organismo ou com processos envolvidos na manutenção
deste; ou um processo patológico, o qual nunca é programado e ocorre após
CARVALHO, G.D. et al. Apoptose e morte celular induzida por ativação (AICD). PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
Abstract
The cell death can be a physiological process, related with the phases of the
development of the organism or with processes that involves the maintenance
of this, or be a pathological process, which never is programmed and occurs
after cellular injury or when it has involvement of the hemostasis. The
apoptosis process is extremely important in the development, hemostasis,
control of neoplasia and in the functions of the immune system, beyond the
removal of defective, injured or reactive cells in excess. Apoptosis is a process
in which the cell dies by programmed form without the presence of
inflammation. There are evidences that all the animal cells express
constituently the proteins necessary to promote apoptosis, a complex process
that involves a variability of signaling ways that take multiple changes in the
cell in death process. The cell death is associated with the renewal of damaged
CARVALHO, G.D. et al. Apoptose e morte celular induzida por ativação (AICD). PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
cells or cells that do not receive support from its microenvironment (survival
factors). In the course of the immune response, the cell death mainly
neutralizes excessive clonal expansion for two mechanisms: privation of factors
of growth and for the Activation-Induced Cell Death (AICD).
Keywords: Apoptosis, AICD, Cell Death.
INTRODUÇÃO
O processo de morte celular pode ser fisiológico ou patológico. A morte
celular fisiológica, morte celular programada (PCD- Programmed Cell Death),
está relacionada com as fases do desenvolvimento do organismo ou com
processos envolvidos na manutenção deste. Já a morte celular patológica
nunca é programada, ela ocorre após injúria celular, quando a célula é
mecanicamente corrompida, ou quando há comprometimento da homeostase,
sendo esse processo de morte chamado de necrose (COHEN, 1991). O
processo de apoptose é extremamente importante no desenvolvimento,
homeostase, controle de neoplasias e nas funções do sistema imune (WAJANT,
2002), além da remoção de células em excesso, defeituosas, lesadas ou
reativas (MARSDEN & STRASSER, 2003).
A revolução que ocorreu na pesquisa da apoptose é um resultado direto
de um melhor entendimento do programa genético e dos mecanismos
bioquímicos desse processo. Nas décadas de 70 e 80 do século XX, estudos
revelaram que a apoptose não somente tem características morfológicas
específicas, como também é regulada por processos bioquímicos específicos
(HENGARTNER, 1997).
A morte celular está associada com a renovação de células danificadas
ou de células que não recebem suporte do seu microambiente (fatores de
sobrevivência). No curso da resposta imune, a morte celular neutraliza uma
expansão clonal excessiva principalmente por dois mecanismos: privação de
fatores de crescimento e pela morte celular induzida por ativação (AICD)
(JANSSEN et al., 2000). Com relação a resposta imune, a memória
imunológica é carreada por linfócitos T e B e durante o contato primário com o
CARVALHO, G.D. et al. Apoptose e morte celular induzida por ativação (AICD). PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
REVISÃO DE LITERATURA
Apoptose
Em muitos órgãos e sistemas celulares há uma produção contínua de
células devido a um processo de perda também contínua, tanto para o exterior
(turnover de células intestinais e epiteliais) quanto por morte celular (turnover
de neutrófilos) (COHEN, 1991). Essa capacidade que muitas células possuem,
de poder controlar o seu tempo de vida por meio de um processo de morte
celular programada (PCD), é chamado de apoptose (do grego apo – forma;
ptosis – queda, como referência as folhas que caem das árvores) (NELSON &
COX, 2005).
Em 1885, Flemming realizou a primeira descrição morfológica do
processo natural de morte celular, atualmente conhecido como apoptose, um
termo conferido por KERR et al. (1972) para descrever a morfologia única
associada a morte celular que a difere de necrose. KERR et al (1972)
descreveram a morfologia de amostras de células em PCD, processo
inicialmente chamado de “necrose de encolhimento”, no qual a célula perde
30% do seu volume por perda de água.
Resumidamente, as principais características da apoptose são: processo
no qual a célula morre de forma programada; os estágios iniciais envolvem a
clivagem da cromatina e colapso nuclear; condensação do citoplasma e
CARVALHO, G.D. et al. Apoptose e morte celular induzida por ativação (AICD). PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
Mecanismos de Apoptose
Na década de 80 do século XX, vários experimentos mutagênicos foram
realizados em larga escala com o nematóide C. elegans, através dos quais foi
possível identificar mutações que interrompem a PCD, os genes de morte
celular anormal (genes ced - cell death) (HEDGECOCK et al. 1983; ELLIS &
HORVITZ, 1986). Análises genéticas mostraram que um determinado gene, o
ced-3, foi fundamentalmente requerido para a apoptose no C. elegans. O gene
ced-3 foi clonado e descobriu-se que ele codifica uma proteína que contém um
resíduo de cisteína no sítio de atividade e que cliva seu substrato depois do
aminoácido aspartato (cysteine + aspartate = caspase) (YUAN et al. 1993).
As caspases constituem uma grande família de proteínas que são
altamente conservadas em organismos multicelulares. Essa família pode ser
dividida em duas subfamílias: caspases que estão envolvidas no processo da
inflamação e tem homologia com a caspase-1 (Interleukin-1β-Converting
Enzyme) e as caspases que estão relacionadas ao ced-3 e estão primariamente
envolvidas na apoptose (CSISZAR, 2004).
As caspases são, direta ou indiretamente, responsáveis pelas alterações
morfológicas e bioquímicas que caracterizam o processo da apoptose
(THORNBERRY & LAZEBNIK, 1998; REED, 2000). A maquinaria efetora de
morte celular direcionada pela família de caspases cliva muitas proteínas
celulares vitais, e ativa proteoliticamente enzimas que contribuem para a
destruição celular (THORNBERRY & LAZEBNIK, 1998). Algumas vias de
tradução de sinal e de ativação da maquinaria de morte celular têm sido
identificadas, demonstrando-se que há vias de ligação entre o estímulo externo
e a resposta celular, seja ela de morte ou de sobrevivência (REED, 2000).
Muitas caspases estão presentes constitutivamente em células normais,
como pró-enzimas cataliticamente inativas (zimogênios) e que são
proteoliticamente processados antes de adquirirem atividade total em resposta
CARVALHO, G.D. et al. Apoptose e morte celular induzida por ativação (AICD). PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
chamado DcR3, que se liga ao FasL inibindo a apoptose quando induzida por
este fator (SCAFFIDI et al., 1999). AICD ocorre como uma conseqüência de
um estímulo através do CD3/TCR das células T (ITOH et al., 1991; RUSSEL et
al., 1993). A interação entre Fas e Fas-L está envolvida na apoptose induzida
pelo TCR/CD3 na célula T, como foi demonstrado nos estudos realizados por
DEHIN et al. (1995) e YANG et al. (1995). As evidências de que AICD de
células T é mediada por Fas-FasL foi demonstrada em muitos grupos de células
T de hibridomas, células T de linhagem leucêmica Jurkat e células T pré-
ativadas não transformadas (DEHIN et al., 1995; JU et al., 1995), sendo que
os estudos in vitro com células Jurkat é tido como o sistema modelo de
avaliação da AICD via ativação do complexo TCR/CD3 (RUIZ, 1997).
Estudos usando c-myc (SHI et al., 1992) ou domínios recíprocos
negativos mutantes de Myc ou Max (BISSONNETTE et al., 1994), os quais
antagonizam a função do heterodímero Myc/Max, demonstraram que a função
do c-Myc é requerida para AICD em células T (GENESTIER, et al., 1999). Foi
também observado que em células T de linhagens leucêmicas humanas e em
outros tipos de células linfóides, a expressão de c-myc é fundamental para
proteger essas células da indução de apoptose (THULASI et al., 1993;
FISCHER et al., 1994).
A expressão de FasL durante a AICD requer a ativação de fatores de
transcrição. HUEBER et al. (1997) reportaram que a apoptose induzida por c-
myc requer a expressão de Fas e FasL. Entretanto GENESTIER, et al. (1999)
sugerem que c-Myc pode ser essencial para a função do FasL e subseqüente
apoptose em alguns sistemas, e que TGF-β1 (Transforming Growth Factor)
inibe a expressão de FasL via down-regulation da expressão de c-myc mRNA, e
que o requerimento de c-Myc durante a AICD pode ser ao nível da expressão
de FasL. NGUYEN & RUSSELL (2001) discutem que algumas células T que
expressam altos níveis de FasL podem entrar em processo de AICD, enquanto
outras expressam baixos níveis de FasL são sensíveis à AICD, sugerindo que a
susceptibilidade da AICD não está correlacionada com a cinética de “up” ou
“down-regulation” de FasL.
CARVALHO, G.D. et al. Apoptose e morte celular induzida por ativação (AICD). PUBVET,
Londrina, V. 5, N. 23, Ed. 170, Art. 1147, 2011.
gama (IFN-γ) (WU et al., 1993). Uma importante atividade da IL-12, agindo
juntamente com o IFN-γ, é direcionar a resposta imune para um fenótipo mais
Th1 ou Th2 (O’GARRA, 1998). VARADHACHARY et al. (1997) analisaram
clones de células T para sua susceptibilidade a AICD em resposta a ligação
CD3/TCR. Eles observaram que AICD ocorreu somente em clones Th1,
mediada pelo Faz, e os clones Th2 resistiram a AICD.
SANCHEZ (2004) demonstrou que linfócitos T SBm7462-reativos, de
camundongos BALB/c imunizados por via subcutânea com o peptídeo sintético
anti-carrapato Rhipicephalus (Boophilus) microplus (SBm7462), expressam
constitutivamente a maquinaria necessária para a indução de apoptose após
ativação com o antígeno, e que o processo de síntese de novo de proteínas
não está envolvido na AICD após sinalização via TRC, sendo a AICD induzida
pelo peptídeo sintético SBm7462 mediada por uma via independente da
calcineurina, não havendo a inibição do gene c-myc após re-estimulação dos
linfócitos. CARVALHO (2007) após obter uma linhagem de linfócitos T
SBm7462-reativos de camundongos BALB/c imunizados com o peptídeo
SBm7462 por via oral e nasal, observou que ocorreu indução da AICD por
inibição da expressão do c-myc e por aumento da expressão de Fas após
estímulo via TCR. A AICD foi mediada por uma via independente da
calcineurina e da cinética de regulação do FasL, para esses clones de linfócitos
T (CARVALHO, 2008).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
No curso da resposta imune, a morte celular neutraliza uma expansão
clonal excessiva principalmente por dois mecanismos: privação de fatores de
crescimento e pela morte celular induzida por ativação (AICD). Como a morte
de linfócitos induzida por ativação está diretamente relacionada à geração da
memória imunológica e à manutenção da homeostase desse sistema, mais
estudos se fazem necessário para avaliar a indução de apoptose em órgãos
linfóides, além do perfil de citocinas produzidas e a indução ou inibição da
AICD após o reconhecimento de antígenos.
REFERÊNCIAS
ALNEMRI, E. S., LIVINGSTON, D. J., NICHOLSON, D. W., SALVESEN, G., THORNBERRY, N. A.,
WONG, W. W., YUAN, J. 1996. Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell. 87:171.
ASHKENAZI, A., DIXIT, V. M. 1998. Death Receptors: signaling and modulation. Science. 281,
1305-1308.
AYROLDI, E., ZOLLO, O., CANNARILE, L., D'ADAMIO, F., GROHMANN, U., DELFINO, D.V.,
RICCARDI, C. 1998. Interleukin-6(IL-6) prevents activation-induced cell death: IL-2-
independent inhibition of Fas/FasL expression and cell death. Blood. 92: 4212-4219.
BEVERLEY, P. C. 1990. Is T-cell memory maintained by crossreactiv estimulation?
Immunology Today. 11:203-205.
BISSONNETTE, R. P., MCGAHON, A., MAHBOUBI, A., GREEN, D. R.. 1994. Functional Myc-Max
heterodimer is required for activation-induced apoptosis in T cell hybridomas. Journal of
Experimental Medicine. 180:2413-2418.
CARDONE, M. H., ROY, N., STENNICKE, H. R., SALVESEN, G. S., FRANKE, T. F., STANBRIDGE,
E., FRISCH, S., REED, J. C. 1998. Regulation of cell death protease caspase-9 by
phosphorylation. Science. 282: 1318-1321.
CARVALHO, G. D., PANIAGO, J. D. G., CARVALHO, P. H., ROCHA, H. G. R., SALGADO, B. S.,
PECONICK, A. P., MEDEIROS, C. L., PATARROYO, J.; VARGAS, M. 2007. Obtenção de
linhagem de linfócitos T SBm7462-reativos de camundongos BALB/c imunizados com
o peptídeo sintético anti-carrapato Rhipicephalus (Boophilus) microplus (SBm7462)
por via oral e nasal. In: XVII Simpósio de Iniciação Científica (SIC), VII SIMPÓS - Mostra
Científica da Pós-graduação, V Simpósio de Extensão Universitária e I Simpósio de Ensino -
UFV, 2007.
CARVALHO, G. D. Estudo “in vitro” da apoptose induzida em linfócitos de
camundongos BALB/c imunizados com o peptídeo sintético anti-carrapato
Rhipicephalus (Boophilus) microplus (SBm7462) por via oral e nasal. 2008. 121 f.
Dissertação (Mestrado em Medicina Veterinária). Universidade Federal de Viçosa, Viçosa.
CHAN, F. K., CHUN, H. J., ZHENG, L., SIEGEL, R. M., BUI, K. L., LENARDO, M. J. 2000. A
domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling.
Science. 288: 2351-2354.
CHEN, A., ZHENG, G., TYKOCINSKI, M. L. 2003. Quantitative interplay betwen activating and
pro-apoptotic signals dictates T cell responses. Cellular Immunology. 221, 128-137.
CHINNAIYAN, A. M., O'ROUKE, K., YU, G.-L., LYONS, R. H., GARG, M., DUAN, D. R., XING, L.,
GENTZ, R., NI, J., DIXIT, V. M. 1996 Signal Transduction by DR3, a Death Domain-Containing
Receptor Related to TNRF-1 and CD95. Science. 274: 990.
COHEN, J. J. 1991. Programmed cell death in the immune system. Advances in
immunology. 50:55-85.
COHEN, J. J. 1992. Programmed cell death and apoptosis in lymphocyte development and
function. Chest. 103: 99-101.
CORY, S. 1995. Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family. Annual Review
of Immunology. 13: 513-544.
CRABTREE, G. R. 1989. Contingent genetic regulatory events in T lymphocyte activation.
Science. 243: 355-361.
CROMPTON, T., PEITSCH, M. C., MACDONALD, H. R., TSCHOPP, J. 1992. Biochemical and
Biophysical Research Communications. 183: 532-537.
CSISZAR, A., UNGVARI, Z., KOLLER, A., EDWARDS, J. G., KALEY, G. 2004. Proinflammatory
phenotype of coronary arteries promotes endothelial apoptosis in ageing. Physiological
Genomics. 17: 21-30.
DANIEL, P. T., SCHULZE-OSTHOFF, K., BELKA, C., GÜNER, D. 2003. Guardians of cell death:
The Bcl-2 family proteins. Essays in Biochemistry. 39: 73–88.
DE ALBORÁN, I. M., ROBLES, M. S., BRAS, A., BAENA, E. MARTÍNEZ, A. C. 2003. Cell death
during lymphocyte development and activation. Seminars in Immunology. 15, 125-133.
DHEIN, J., WALCKZAK, H., BÄUMLER, C., DEBATIN, K. M. KRAMMER, P. H. 1995. Autocrine T-
cell suicide mediated by APO-1/(fas/CD95). Nature. 373, 438-441.
ELLIS, H. M., HORVITZ, H. R. 1986. Genetic control of programmed cell death in the nematode
C. elegans. Cell. 44: 817–829.
EVAN, G. I., WYLLIE, A. H., GILBERT, C. S, LITTLEWOOD, T. D., LAND, H. 1992. Cell. 69, 119-
128.
FADOK, V. A., VOELKER, D. R., CAMPBELL, P. A., COHEN, J. J., BRATTON, D. L., HENSON, P.
M. 1992. Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers
specific recognition and removal by macrophages. Journal of Immunology. 148: 2207-2216.
FESIK, S. W., SHI, Y. 2001. Structural Biology: Controlling the Caspases. Science. 294(5546):
1477 – 1478.
FISCHER, G., KENT, S. C., JOSEPH, L., GREEN, D. R., SCOTT, D. W. 1994. Lymphoma models
for B cell activation and tolerance. X. Anti-MIU-mediathed growth arrest and apoptosis of
murine B cell lymphomas is prevented by the stabilization of myc. Journal of Experimental
Medical. 179: 221-228.
GENESTIER, L., KASIBHATLA, S., BRUNNER, T., GREEN, D. R. 1999. Transforming Growth
Factor β1 Inhibits Fas Ligand expression and subsequent Activation-induced Cell Death in T
cells via downregulation of c-Myc. Journal of Experimental Medicine. 189(2): 231-239.
GOLSTEIN, P., OJCIUS, D. M., YOUNG, D. E. 1991. Cell death mechanisms and the immune
system. Immunology Review. 121:29-65.
GRAY, D., MATZINGER, P. 1991. T cell memory is shortlived in the absence of antigen.
Journal of Experimental Medicine. 174: 969-974.
GREEN, D .R., SCOTT, D. W. 1994. Activation-induced apoptosis in lymphocytes. Current
Opinion in Immunology. 6: 476-487.
GROSSMAN, Z.; MIN, B.; MEIER-SCHELLERSHEIM, M. PAUL, W. 2004. Concomitant regulation
of T-cell activation and homeostasis. Nature Reviwe of Immunology. 4: 387-395.
GUPTA, S. 1996. Apoptosis/Programmed Cell Death: A historical Perspective. In: P.
Press (Ed) Mechanisms of lymphocyte Activation and Immune Regulation VI, Vol. 406. Plenum
Publishing Corporation, New York, p. 270.
HEDGECOCK, E. M., SULSTON, J. E, THOMSON, J. N. 1983. Mutations affecting programmed
cell deaths in the nematode Caenorhabditis elegans. Science. 220:1277-9.
HENGARTNER, M.O. 1997. Programmed Cell Death. In: C. elegans II. Riddle, D. L. et al.
eds. 383-496. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, New York, 1997.
HILDEMAN, D. A., ZHU, Y., MITCHELL, T. C., KAPPLER, J., MARRACK, P. 2002. Molecular
mechanisms of activated T cell death in vivo. Current Opinion in Immunology. 14, 354-
359.
HOCKENBERY, D., NUNEZ, G., MILLIMAN, C., SCHREIBER, R. D., KORSMEYER, J. T. 1990. Bcl-
2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. Nature.
348: 334-336.
HOCKENBERY, D. M., OLTVAI, Z. N., YIN, X. M., MILLIMAN, C .L., KORSMEYER, S. J. 1993. Bcl-
2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis. Cell. 75: 241-251.
HUEBER, A. O., ZORNIG, M., LYON, D., SUDA, T., NAGATA, S., EVAN, G. I. 1997. Requirement
for the CD95 receptor-ligand pathway in c-Myc-induced apoptosis. Science. 278:1305-1309.
ITOH, N., YONEHARA, S., ISHII, A., YONEHARA, M., MIZUSHIMA, S., SAMESHIMA, M., HASE,
A., SETO, Y., NAGATA, S. 1991. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface
antigen Fas can mediate apoptosis. Cell 66: 223–243.
JÄÄTTELÄ, M., TSCHOPP, J. 2003. Caspase-independent cell death in T lymphocytes. Nature
immunology. 4: 416-422.
JANSSEN, O., SANZENBACHER, R., KABELITZ, D. 2000. Regulation of activation-induced cell
death of mature T-lymphocyte populations. Cell Tissue Research. 301: 85-99.
JONES, L. A., CHIN, L. T., LONGO, D. L., KRUISBEEK, A. M. 1990. Peripheral clonal elimination
of functional T cells. Science. 250: 1726-1729.
JOHNSON, S., HARRISON, D. J., WYLLIE, A. H. 1997. Apoptosis: an overview of the
process and its relevance in disease. In: Kaufmann, S. H. (Ed) Apoptosis: Pharmacologic
implications and therapeutic opportunities, Vol. 41. Academic Press, Rochester, Minnesota.
1997.
JU, S. T., PANKA, D. J., CUI, H., ETTINGER, R., EL-KHATIB, M., SHERR, D. H., STANGER, B. Z.,
HARSHAK-ROTHSTEIN, A. 1995. Fas(CD95)/FasL interactions required for programmed cell
death after T-cell activation. Nature. 373: 444–448.
KERR, J. F. R., WYLLIE, A. H., CURRIE, A. R. 1972. Apoptosis: a basic biological phenomenon
with wide-ranging implications in tissue kinetics. British Journal of Cancer. 26:239-57.
KRAMMER, P. H. 2000. CD95's deadly mission in the immune system. Nature. 407: 789-795.
LEIST, M., JÄÄTTELÄ, M. 2001. Four deaths and a funeral: From caspases to alternative
mechanisms. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2: 589-598.
LYNCH, D.H., RAMSDELL, F., ALDERSON, M.R. 1995. Fas and FasL in the homeostatic
regulation of immune responses. Immunology Today. 16:569-574.
MARSDEN, V. S., STRASSER, A. 2003. Control of apoptosis in the immune system: Bcl2, BH3-
Only proteins and More. Annual Review of Immunology. 21: 71-105.
NAKAGAWA, T., ZHU, H., MORISHIMA, N., LI, E., XU, J., YANKNER, B. A., Yuan, J. 2000.
Caspase-12 mediates endoplasmic reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid
beta. Nature. 403: 98-103.
NELSON, D. L., COX, M. M. 2005. Biosignaling p.473-474. In: Lehninger: Principles of
Biochemistry. 4 ed. New York : W. H. Freeman and Company. 1119 p.
NEWELL, M. K., HAUGHN, L. J., MAROUN, C. R., JULIUS, M. H. 1990. Death of mature cells by
separate ligation of CD4 and the T-cell receptor for antigen. Nature. 347: 286-289.
NGUYEN, T., RUSSELL, J. 2001. The regulation of FasL expression during activation-induced
cell death (AICD). Immunology. 103: 426-434.
O’GARRA, A. 1998. Cytokines induce the development of functionally heterogeneous T-helper
cell subsets. Immunity. 8: 275-283.
OEHM, A. BEHRMANN, I., FALK, W. PAWLITA, M., MAIER, G. Li-Weber, M., Richards, S., Dhein,
J., Trauth, B. C., Postingl, H., Krammer, P. H. 1992. Purification and molecular cloning of the
APO-1 cell surface antigen, a member of the tumor necrosis factor/nerve growth factor
receptor superfamily. Sequence identity with the Fas antigen. Journal of Biological
Chemistry. 267, 10709-10715.
OPFERMAN, J. T., KORSMEYER, S. J. 2003. Apoptosis in the development and maintenance of
the immune system. Nature Immunology. 4: 410-415.
OWEN-SCHAUB, L. B., YONEHARA, S., CRUMP, W. L. R., GRIMM, E. A. 1992. DNA
fragmentation and cell death is selectively triggered in activated human lymphocytes by Fas
antigen engagement. Cell Immunology. 140: 197-205.
PARONE, P. PRIAULT, M., JAMES, D., NOTHWEHR, S. F., MARTINOU, J. C. 2003. Apoptosis:
Bombarding the mitochondria. In: Essays in Biochemistry: Programmed Cell DEATH.
COTTER, T. et al. eds. 39, 41–51. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, New York.
RAFF, M. C. 1992. Social controls on cell survival and cell death. Nature. 356: 397-400.
REED, J. C. 2000. Warner Lambert/Parke Davis award lecture: mechanisms of apoptosis.
American Journal of Pathology. 157: 1415-1430.
Rich, T., Watson, C. J., Wyllie, A. 1999 Apoptosis: The germs of death. Nature Cell Biology.
1: 69-71.
RUIZ, M. D. C. R. 1997. Identificación y estudio de moléculas de la superficie de células T con
capacidad de inducir apoptosis. Tesis de doctorado. Granada: Universidad de Granada,
155p.
RUSSEL, J. H., RUSH, B., WEAVER, C., WANG, R. 1993. Mature T cells of autoimmune lpr/lpr
mice have a defect in antigen-stimulated suicide. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA.90: 4409-4413.
SALVENSEN, G. S., DIXIT, V. M. 1997. Caspases: Intracellular Signaling by Proteolysis. Cell.
91: 443-446.
SANCHEZ, I. X. B. 2004. Estudo “in vitro” da apoptose induzida em linfócitos de camundongos
(Balb/c) imunizados com o peptídeo sintético SBm7462. Dissertação (mestrado). Viçosa:
UFV, 79p.
SAVILL, J. S., DRANSFIELD, I., HOGG, N., HASLETT, C. 1990. Vitronectin receptormediated
phagocytosis of cells undergoing apoptosis. Nature. 343: 170-173.
SELLINS, K. S., COHEN, J. J. 1991. Cytotoxic T lymphocytes induce different types of DNA
damage in target cells of different origins. Journal of Immunology. 147: 795-803.
SHI, Y., GLYNN, J. M., GUILBERT, L. J., COTTER, T. G., BISSONNETTE, R. P., GREEN, D. R..
1992. Role for c-myc in activationinduced apoptotic cell death in T cell hybridomas. Science.
257:212-214.
SIEGEL, R. M., FREDERIKSEN, J. K., ZACHARIAS, D. A., CHAN, F. K. M., JOHNSON, M., LYNCH,
D., TSIEN, R. Y., LENARDO, M. J. 2000. Fas preassociation required for apoptosis signaling and
dominant inhibition by pathogenic mutations. Science. 288: 2354-2362.
SMITH, M. L., CHEN, I. T., ZHAN, Q., O’CONNOR, P. M., FORNACE, A. J. 1995. Involvement of
the p53 tumor suppressor gene in repair of UV-type DNA damage. Oncogene. 10: 1053-1059.
SPRENT, J. 1997. Immunological memory. Current Opinion in Immunology. 9: 371-379.
TAMAOKI, T., NAKANO, H. 1990. Potent and specific inhibitors of protein kinase C of microbial
origin. Bio Technology. 8: 732-735.
THOME, M., SCHNEIDER, P., HOFMANN, K., FICKENSCHER, H., MEINL, E., NEIPEL, F.,
MATTMANN, C., BURNS, K., BODMER, J. L., SCHROTER, M., SCAFFIDI, C., KRAMMER, P. H.,
PETER, M. E., TSCHOPP, J. 1997. Viral FLICE-inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis
induced by death receptors. Nature. 386: 517-521.
THORNBERRY, N. A., LAZEBNIK, Y. 1998. Caspases: enemies within. Science. 281: 1312-
1316.
THULASI, R., HARBOUR, D. V., THOMPSON, E. B. 1993. Suppression of c-myc is a critical step
in glucocorticoid-induced human leukemic cell lysis. Journal of Biological Chemistry. 268:
18306-18312.
TSUJIMOTO, Y., CROCE, C. M. 1986. Analysis of the structure of transcripts and protein
products of bcl-2, the gene involved in human follicular lymphoma. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA. 83: 5214-5218.
VARADHACHARY, A. S., PERDOW, S. N., HU, C., RAMANARAYANAN, M., SALGAME, P. 1997.
Differential ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death. Immunology.
94: 5778-5783.
WAJANT, H. 2002. The Fas Signaling Pathway: More Than a Paradigm. Science. 296(5573):
1635-1636.
WAJANT, H. et al. (2003) Death Receptors. In: Essays in Biochemistry. Cotter, T. et al. eds.
39: 53-71. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, New York.
WALLACH, D., KOVALENCO, A. V., VARFOLOMEEV, E. E., BOLDIN, M. P. 1998. Death-inducing
fuctions of ligands of the tumor necrosis factor family: a Sanhedrib verdict. Current Opinion
in Immunology. 10: 279-288.
WESSELBORG, S., JANSSEN, O., KABELITZ, D. 1993. Induction of activation-driven
death(apoptosis) in activated but not resting peripheral blood T cells. Journal of
Immunology. 150: 4338-4345.
WILLIAMSON, P., VAN-DEN EIJNDE, S., SCHLEGEL, R. A. 2000. Phosphatidylserine exposure
and phagocytosis of apoptotic cells. Methods in Cell Biology. 66: 339–64.
WU, C. Y., DEMEURE, C., KINIWA, M., GATELY, M., Delespesse, G. 1993. IL-12 induces the
production of IFN-_ by neonatal human CD4 T cells. Journal of Immunology. 151: 1938-
1949.
WYLLIE, A. H. 1980. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with
endogenous nuclease activation. Nature. 284: 555-556.
YUAN, J., SHAHAM, S., LEDOUX, S., ELLIS, H. M., HORVITZ, H. R. 1993. The C. elegans cell
death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1-beta-converting
enzyme. Cell 75: 641–52.
ZOU, H., HENZEL, W. J., LIU, X., LUTSCHG, A., WANG, X. 1997. Apaf-1, a human protein
homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome-c dependent activation of
caspase-3. Cell. 90: 405-413.