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En el año 1954 los agentes federales Ted Daniels y Chuck Aule (Leonardo DiCaprio y Mark
Ruffalo) son enviados a la Isla Shutter en la bahía de Boston, un centro penitenciario y
hospital psiquiátrico llamado Asheclife para criminales con desórdenes mentales. Allí
deberán investigar la desaparición de una reclusa peligrosa que asesinó a sus pequeños hijos
y que ha escapado sin dejar huella (la paciente numero 67), serán apoyados en su búsqueda
por los psiquiatras encargados del lugar, los doctores Cawley (Ben Kingsley) y Naehring
(Max von Sydow), sin embargo, encuentran sospechosas las acciones de algunos médicos
incluido el jefe general, pero pronto descubren que el hospital psiquiátrico guarda muchos
secretos que pondrán a prueba la estabilidad emocional del agente Daniels, perseguido por
los recuerdos de la muerte trágica de su esposa y de su experiencia en la guerra.