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Paracetamol
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DOLOR 2004;19:5-15
Paracetamol
M. FARRÉ, S. ABANADES, Y. ÁLVAREZ, D. BARRAL, P. N. ROSET
RESUMEN SUMMARY
El paracetamol tiene un mecanismo de acción cen- Paracetamol (acetaminophen) has a central action,
tral, seguramente por inhibición de la ciclooxigena- probably by inhibition of cyclooxygenase-3 (COX-3).
sa-3 (COX-3), por lo que, a diferencia de los AINE, Unlike other NSAID it does not induce gastrotoxici-
no provoca efectos gastrotóxicos, no altera la fun- ty, renal function impairment, or antiplatelet effects.
ción renal y no posee actividad antiagregante pla- Paracetamol is well-absorbed by oral route, it is me-
quetaria. Se absorbe bien por vía oral, se metabo- tabolized by glucuronization, and excreted in urine.
liza por glucuronoconjugación y se elimina por It may be oxidized by cytochrome P450 2E1 to a
orina. Se puede oxidar mediante el citocromo P450 highly reactive metabolite, responsible for its hepa-
2E1, dando un metabolito altamente reactivo que totoxicity in overdose (10-15 g or 150 mg/kg). Doses
es el responsable de la hepatotoxicidad aguda por used in adults are in the range 500-1000 mg/6-8 h,
sobredosis (10-15 g o 150 mg/kg). Se administra a with an excellent safety profile. It is recommended
dosis de 500-1.000 mg/6-8 h en adultos, hasta un for use as pure analgesic (rheumatic or neoplastic
máximo de 4 g/día, con un perfil de seguridad ex- chronic pain), in those patients in which NSAID are
celente. Los escasos efectos indeseables asociados contraindicated by history of gastrointestinal hemo-
a su uso y las limitadas interacciones que presenta rrhage, hypersensibility, NSAID-induced gastric le-
lo hacen especialmente recomendable cuando se sions, renal disorders, or concomitant treatment with
precisa un analgésico puro (dolor crónico reumáti- anticoagulant drugs, in elderly or polimedicated pa-
co o neoplásico), como alternativa a los AINE, en tients, and in pregnancy. Paracetamol is an efficacio-
pacientes en los que éstos están contraindicados us and safe treatment for pain and fever, and remains
por antecedentes de hemorragia digestiva, hipersen- the treatment of choice due to its profile of pharma-
sibilidad, gastropatía por AINE, nefropatías, o trata- cologic activity, efficacy, safety, convenience of use
miento con anticoagulantes, en ancianos y pacien- and cost.
tes polimedicados, y durante el embarazo. El
paracetamol es un analgésico-antipirético eficaz y
seguro para el tratamiento sintomático del dolor y
la fiebre, y mantiene una posición preeminente por
su perfil de actividad farmacológica, eficacia, segu-
ridad, conveniencia de uso y coste.
Palabras clave: Acetaminofén. Paracetamol. Farma- Key words: Acetaminophen. Paracetamol. Pharmaco-
cología. Farmacocinética. logy. Pharmacokinetics.
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Tabla 1. Concentraciones (μm) de diferentes analgésicos- El paracetamol, a diferencia de otros AINE, no pre-
antipiréticos y analgésicos-antiinflamatorios (AINE) que son senta actividad antiinflamatoria destacable, no es
necesarias para inhibir el 50% de la actividad (CI-50) de las antiagregante plaquetario, ni uricosúrico.
ciclooxigenasas 1, 2 y 3 (modificado de Chandrasekharan, et
al., 2002) Aunque no se ha podido definir de forma clara una
relación entre la concentración plasmática y el
CI-50 (μM) efecto farmacológico, en los ensayos clínicos de
Fármaco
COX-1 COX-2 COX-3 analgesia el inicio del efecto y su duración se co-
rresponden con las curvas de concentración-tiem-
Paracetamol >1.000 >1.000 460 po. El efecto analgésico y antipirético aparece a
Fenacetina >1.000 >1.000 102 concentraciones entre 5-20 mg/l. La absorción rá-
Metamizol 350 >1.000 52 pida del paracetamol produce un inicio de acción
Ácido acetilsalicílico 10 >1.000 3,1 temprano, que se asocia a una analgesia significa-
Diclofenaco 0,035 0,041 0,008 tiva poco después de la administración del fármaco.
Ibuprofeno 2,4 5,7 0,24 La respuesta analgésica en dolor agudo se relaciona
Indometacina 0,010 0,66 0,016
directamente con la dosis, obteniéndose la máxima
analgesia a una dosis de 1.000 mg en administra-
ción a dosis única, aunque no se encontraron dife-
rencias significativas entre las dosis de 650 mg y
es una isoforma codificada en un gen distinto como 1.000 mg. También se ha descrito que el techo del
la COX-2, sino una variante de la trascripción de la efecto analgésico se alcanza tras la administración
COX-1, que forma parte de una gran familia de de 5 mg/kg por vía endovenosa, lo que correspon-
enzimas relacionadas con la actividad de la COX dería a una concentración plasmática máxima de
(COX-1, COX-3 y proteínas relacionadas con la 14 mg/l. Sin embargo, la eficacia analgésica estima-
COX, PCOX). El paracetamol es un inhibidor débil, da tras el tratamiento agudo a dosis única no puede
aunque parece que selectivo, de la COX-3, mientras extrapolarse directamente al tratamiento a dosis
que los inhibidores selectivos COX-2 no son activos múltiples, puesto que la analgesia tras dosis repeti-
frente a la COX-3 (Chandrasekharan, et al., 2002; das depende en parte de la pauta de administración
Flórez, et al., 2003; Schwab, et al., 2003). (Barden, et al., 2002; Farré, et al., 2001a; Hahn, et
Además, parte de la actividad analgésica del parace- al., 2003; Moller, et al., 2000; Prescott, 1996; Sko-
tamol podría deberse a otras acciones centrales, glund y Pettersen, 1991).
como la inhibición de la hiperalgesia espinal provo-
cada por la activación de los receptores NMDA, la
activación de las vías serotoninérgicas descendentes
que inhiben la transmisión del dolor en el asta pos- FARMACOCINÉTICA
terior de la médula espinal, o la activación de me-
canismos hipoalgésicos mediados por óxido nítrico
El paracetamol se absorbe por vía oral de forma
(Flórez, et al., 2003; Roca-Vinardell, et al., 2003).
rápida y casi completa, mayoritariamente en el
El mecanismo de acción antipirético del paracetamol duodeno, siendo su biodisponibilidad superior al
se basa en la inhibición de la síntesis de PGE2, de- 90%. Por vía oral, la concentración plasmática
pendiente de la actividad de la COX, en el centro máxima se alcanza entre los 15 min y 1 h, depen-
hipotalámico regulador de la temperatura. A este a diendo de la formulación farmacéutica empleada.
nivel, la reacción pirogénica se debe a la estimula- El paracetamol se utiliza como marcador de la ve-
ción de la síntesis del pirógeno endógeno PGE2 por locidad del vaciamiento gástrico, puesto que se ha
parte de la interleucina 2 (IL-2), lo que produce una comprobado que su velocidad de absorción depen-
regulación al alza de la temperatura corporal basal. de de la rapidez del tránsito gastroduodenal. La
El paracetamol y los AINE tienen actividad antipiré- velocidad de dispersión de la forma farmacéutica
tica cuando la temperatura corporal está previamen- en el estómago también influye en la rapidez de
te aumentada, pero en condiciones normales no absorción y el inicio de la acción farmacológica. La
producen hipotermia. Su efecto causa una reducción presencia de alimentos en el estómago, sobre todo
del valor termostático corporal, lo que activa los con alto contenido en carbohidratos, y la posición
fenómenos de disipación del calor mediante la va- en decúbito, especialmente en el lateral izquierdo,
sodilatación cutánea y el aumento de la sudoración pueden enlentecer su absorción. Los fármacos que
(Flórez, et al., 2003; Prescott, 1996). alteran la motilidad gastrointestinal también afectan
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El paracetamol puede competir con la zidovudina en puede persistir hasta 4-6 h. En el tratamiento del
la glucuronoconjugación. Se han comunicado algu- dolor agudo en adultos se recomienda a dosis de
nos casos de granulopenia, aunque el mecanismo entre 500-650 mg cada 4 o 6 h o 1 g cada 6 o 8
exacto de la interacción es desconocido e incluso se h por vía oral. En el dolor crónico se recomienda
duda de que realmente exista. como analgésico en los pacientes reumáticos y
como primer escalón terapéutico en pacientes
con dolor neoplásico. En referencia a los dolores
Interacciones farmacológicas de tipo reumáticos y al dolor crónico, actualmente se
farmacodinámico recomienda la administración de hasta 4 g/día de
paracetamol como el tratamiento de primera in-
Las fenotiacinas interfieren en la termorregulación; tención, por su máxima eficacia y mejor perfil de
su administración junto a dosis elevadas de parace- seguridad. En nuestro país, el 87% de los pacien-
tamol puede provocar hipotermia. Pacientes trata- tes utilizan entre 1-3 g de paracetamol diarios
das con mifepristona y sulprostona junto con para- para el tratamiento de la artrosis, con una dosis
cetamol presentaron un incremento del dolor media de 2,5 g/día. En condiciones normales se
abdominal. recomienda no sobrepasar los 4 g diarios, y en
pacientes con problemas hepáticos o alcohólicos
El uso combinado de paracetamol y ácido acetilsa- se recomienda no superar los 2 g al día. En los
licílico u otros AINE de forma crónica parece incre- niños las dosis recomendadas por vía oral son de
mentar el riesgo de aparición de la nefropatía por 40-60 mg/kg/día o 10-15 mg/kg/4-6 h. En meno-
analgésicos. res de 3 meses debe administrarse con precau-
ción, a dosis de 5-10 mg/kg (ACR, 2000; AGS,
Se ha demostrado que la combinación de parace- 2002; Berde y Sethna, 2002; CPS, 2002; De Mi-
tamol y un opioide menor, como la codeína, el guel, et al., 2003; Tannenbaum, et al., 2000).
dextropropoxifeno o el tramadol, incrementa la
eficacia antiálgica. La asociación del paracetamol La eficacia del paracetamol en el dolor agudo ha
y la cafeína podría incrementar levemente la efi- sido demostrada frente a placebo en numerosos en-
cacia analgésica, y la combinación del paraceta- sayos clínicos aleatorizados, controlados y enmasca-
mol con un AINE aumenta la eficacia terapéutica rados a doble ciego, y posteriormente confirmada
pero también los efectos adversos (Granados-Soto mediante la técnica del metaanálisis. La analgesia
y Castañeda-Hernández, 1999; Hyllested, et al., producida por el paracetamol es similar a la que
2002; Mehlisch, 2002; Smith, et al., 2002). inducen la mayoría de AINE y algunos opioides me-
nores (codeína, dextropropoxifeno), obteniéndose la
máxima analgesia a una dosis de 1.000 mg en ad-
ministración a dosis única, aunque no se encontra-
ron diferencias significativas entre las dosis de 650
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
mg y 1.000 mg (Tabla 2). Su eficacia analgésica se
incrementa si se combina con opioides menores
El paracetamol es probablemente el fármaco más como la codeína o el dextropropoxifeno. La admi-
utilizado para el tratamiento sintomático de los cua- nistración de 60 mg de codeína junto con paraceta-
dros de dolor leve y moderado y de la fiebre, junto mol a dosis de 650 mg o 1.000 mg incrementa en
al ácido acetilsalicílico (AAS) y al ibuprofeno (Pres- un 14-22% la eficacia analgésica del paracetamol
cott, 1996; Sweetman, 2003). (Barden, et al., 2002; Farré, et al., 2001a; Moore, et
al., 1997, 2000; Smith, et al., 2001).
Las indicaciones del paracetamol como analgési-
co son los dolores agudos o crónicos de intensi- Los escasos efectos indeseables asociados a su
dad leve a moderada sin componente inflamato- uso, y la ausencia de efectos gastrotóxicos, rena-
rio, incluyendo la dismenorrea, cefaleas, el alivio les y sobre la agregación plaquetaria, lo hacen
del dolor en las artrosis y lesiones de tejidos especialmente recomendable cuando se precisa
blandos y la migraña aguda. En el dolor postope- un analgésico puro o como alternativa a los AINE
ratorio se puede emplear al inicio propacetamol en pacientes en los que éstos están contraindica-
por vía endovenosa para pasar después al para- dos por antecedentes de hemorragia digestiva,
cetamol por vía oral. El efecto analgésico máximo hipersensibilidad, gastropatía por AINE, nefropa-
se observa 0,5-2 h después de la administración tías, o tratamiento concomitante con anticoagu-
de una dosis de 0,5-1 g del fármaco, y el efecto lantes orales. También se considera el analgésico
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Tabla 2. Eficacia comparativa de diferentes dosis de paracetamol administrado a dosis única frente a placebo en dolor
postoperatorio agudo (basado en Moore, et al., 1998, y modificado por Farré, et al., 2001a)
325 1 (100) 34/49 (69,4) 22/51 (43,1) 26,3 7,5÷45,0 3,8 2,2÷13,0
500 5 (567) 175/312 (56,1) 99/255 (38,8) 16,9 8,9÷24,8 5,9 4,0÷11,2
600 6 (365) 59/182 (32,4) 26/183 (14,2) 18,2 10,0÷26,4 5,5 3,8÷10,0
650 11 (802) 184/412 (44,7) 99/390 (25,4) 20,1 14,2÷26,0 5,0 3,8÷7,0
1.000 20 (2.283) 620/1.376 (45,1) 207/907 (22,8) 26,6 23,0÷30,2 3,8 3,3÷4,3
1.500 3 (348) 133/207 (64,3) 63/141 (44,7) 19,5 9,1÷30,0 5,1 3,3÷11,0
TOTAL 46 (4.465) 1.205/2.538 (47,5) 516/1.927 (26,8) 22,8 20,2÷25,4 4,4 3,9÷5,0
*Diferencia absoluta de eficacia (DAE): diferencia entre el efecto del paracetamol y el del placebo, y su intervalo de confianza
del 95%. El intervalo de confianza que no incluye el cero (p. ej. 20,2÷25,4) equivale a una diferencia estadísticamente
significativa entre paracetamol y placebo; **NNT = número necesario de pacientes a tratar y su intervalo de confianza del
95%. Es el inverso de la diferencia absoluta de eficacia, y equivale al número de pacientes que es preciso tratar para obtener
un resultado positivo adicional con el paracetamol frente a placebo. El NNT de intervenciones muy activas se aproxima a
1. Un NNT de 4,4 significa que tratando a 5 pacientes con paracetamol se consigue analgesia adicional en 1 comparado con
placebo. El IC que no incluye cambios de signo (p. ej. 3,9÷5,0) equivale a una diferencia estadísticamente significativa entre
paracetamol y placebo.
La otra indicación del paracetamol es el tratamien- El paracetamol es, posiblemente, uno de los fár-
to de la fiebre, en especial en niños, y en casos en macos conocidos que presentan una mejor tolera-
que la causa sea una infección. Su eficacia antipi- bilidad, y además es el analgésico-antipirético
rética es similar a la del AAS y el ibuprofeno. Es el mejor tolerado. A las dosis recomendadas los efec-
fármaco de elección para el tratamiento de la fiebre tos indeseables son leves y no causan el abandono
en niños, puesto que no se ha relacionado su uso del tratamiento. El efecto indeseable más grave
con la aparición de síndrome de Reye como ocurre aparece en caso de sobredosificación o intoxica-
con el AAS. Existe una relación dosis-respuesta ción, pues puede causar hepatotoxicidad. En su
antitérmica para el paracetamol; así, la dosis de 5 uso a dosis terapéuticas se han descrito erupciones
mg/kg produce una disminución máxima de la tem- cutáneas, molestias gastrointestinales y cefalea de
peratura de 0,4 ºC, la de 10 mg/kg de 1,6 ºC, y la rebote o inducida por analgésicos. Muy raramente
de 20 mg/kg consigue una reducción máxima de 2 se han observado agranulocitosis, trombocitope-
ºC. Su efecto máximo se presenta 2-3 h después de nia, piuria estéril, nefropatía inducida por analgé-
la administración y persiste hasta 4-6 h. Las dosis sicos y reacción anafiláctica. Puede agravar el
son similares a las recomendadas en cuadros de broncoespasmo en sujetos sensibles a los AINE, y
dolor: 10-15 mg/kg/4-6 h o 40-60 mg/kg/día (Berde se ha descrito un caso de hemólisis en un pacien-
y Sethna, 2002; CPS, 2002; Litalien y Jacqz-Aigrain, te con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidro-
2001; Temple, 1983). genasa (Flórez, et al., 2003; Freie, 2000; Prescott,
1996; Sweetman, 2003).
El paracetamol, además, se utiliza, solo o asociado
con otros fármacos, para el tratamiento de síntomas Los resultados referentes a la seguridad derivados
menores (fiebre, malestar general, cefalea, dolor en de un extenso metaanálisis de estudios de analgesia
extremidades) asociados a cuadros de infecciones en tratamiento agudo demuestran que el paraceta-
por virus como el resfriado común o la gripe. mol presenta una frecuencia de efectos indeseables
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similar a la del placebo. También en el tratamiento Algunos de los estudios que relacionan el uso de
a corto plazo de las lesiones musculoesqueléticas a paracetamol con las reacciones adversas gastroin-
dosis de hasta 3 g/día se ha demostrado su excelen- testinales graves, la hipertensión, la insuficiencia
te tolerabilidad (Barden, et al., 2002; Le Parc, et al., renal, la aparición de tumores o enfermedades neu-
2002; Moore, et al., 1997, 2000; Moore, et al., rológicas degenerativas adolecen del sesgo de se-
1999; Rampal, et al., 2002). lección, o confusión por indicación, justamente
debido a que el paracetamol es el analgésico-anti-
La seguridad de su uso en niños es similar a la pirético de elección en pacientes de riesgo, lo que
descrita para los adultos, y los estudios confirman reduce la validez de sus conclusiones (Lipworth, et
el favorable perfil de reacciones adversas (Lesko y al., 2003).
Mitchell, 1999; Litalien y Jacqz-Aigrain, 2001;
Wong, et al., 2001). Los pacientes con síndrome de Gilbert presentan
una deficiencia de glucuronosiltransferasa, por
No se han descrito efectos indeseables en el feto o ello aumentan las concentraciones de paracetamol
el embarazo tras la administración de paracetamol y se forma, además, más cantidad del metabolito
(categoría B). El paracetamol es el analgésico de tóxico, lo que significa un mayor riesgo en caso
referencia durante el embarazo. Se ha detectado la de sobredosis.
posibilidad de que los AINE aumenten el riesgo de
aborto, especialmente en el período periconcepcio-
nal, por interferir en el proceso de implantación,
pero el paracetamol parecería estar desprovisto de
este aumento de riesgo. El paracetamol pasa a la INTOXICACIÓN
leche materna pero las concentraciones en los lac-
tantes son bajas o indetectables (Nielsen, et al., El efecto adverso grave más frecuente del parace-
2001; Li, et al., 2003). tamol es la hepatotoxicidad. Se asocia a circuns-
tancias que conllevan una sobredosis aguda, que
El riesgo de inducir reacciones adversas gastroin- en la mayoría de los casos se deben a su ingestión
testinales graves (ulceración gastrointestinal alta, con finalidades suicidas, y es debido al metaboli-
hemorragia gastrointestinal alta, perforación gas- to tóxico NABQI (véase Farmacocinética). En con-
trointestinal alta) con paracetamol es el más bajo diciones normales no se observa durante trata-
de todos los analgésicos-antipiréticos y AINE, tan- mientos prolongados, aun con dosis en el rango
to en el tratamiento intermitente u ocasional de los superior recomendado. La intoxicación por para-
pacientes con artrosis como a dosis plenas en tra- cetamol es una de las más frecuentes dentro de las
tamiento crónico. El supuesto aumento de riesgo medicamentosas. En los Estados Unidos es la cau-
de reacciones adversas gastrointestinales asociado sa más importante de fallo hepático agudo, y se
al tratamiento con más de 2 g/día de paracetamol, asocia al 38% del total. En un estudio reciente en
que se equipara al de los otros AINE, se fundamen- nuestro medio, se ha descrito que la exposición
ta en unas evidencias de causalidad débiles (Fries reciente a paracetamol se relaciona con la apari-
y Bruce, 2003; García-Rodríguez y Hernández- ción de daño hepático agudo con mayor frecuen-
Díaz, 2001; Henry, et al., 1996; Hernández-Díaz cia, junto con la aspirina, la ranitidina, la amoxi-
y Rodríguez, 2000; Lanas, et al., 2003; Lewis, et cilina, el ácido clavulánico y el diclofenaco (Freie,
al., 2002). 2000; Ibáñez, et al., 2002; Ostapowicz, et al.,
2002; Rumack, 2002).
Tras su uso crónico a dosis elevadas durante años
(dosis total 1 kg durante 3 años) se ha demostrado La ingestión de una dosis única de 10-15 g de
un incremento del riesgo de padecer insuficiencia paracetamol (o 150 mg/kg) causa una intoxicación
renal crónica (nefropatía por analgésicos con ne- aguda caracterizada por la aparición tardía (24-48
crosis papilar o nefritis crónica intersticial). Este h) de náuseas, vómitos, dolor abdominal e icteri-
cuadro también aparece tras la administración de cia. Transcurridas 12 h ya pueden detectarse au-
ácido acetilsalicílico y posiblemente otros AINE. mentos de transaminasas y alteraciones del tiempo
También se ha relacionado el uso crónico con la de protrombina en intoxicaciones graves. Existe
aparición de hipertensión, pero las evidencias de una relación directa entre las concentraciones
la causalidad son débiles (Curhan, et al, 2002; plasmáticas del fármaco y la posible aparición de
Dedier, et al., 2002). toxicidad hepática. La intoxicación puede evolu-
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cionar en los días siguientes a un cuadro de insu- concentraciones menores (100 mg/l a las 4 h o 15
ficiencia hepática con acidosis metabólica y coma, mg/l a las 15 h) en el caso de pacientes alcohóli-
y puede aparecer insuficiencia renal aguda (necro- cos o que reciban tratamiento con inductores
sis tubular aguda), pancreatitis y metahemoglobi- metabólicos. En los EE.UU. se recomienda el ini-
nemia (Dargan y Jones, 2003; Prescott, 2000; cio del tratamiento con NAC por vía oral a con-
Rumack, 2002). centraciones un 25% más bajas (150 mg/l a las 4
h o 20 mg/l a las 15 h). La NAC se administra por
Sólo un 10% de las intoxicaciones no tratadas pue- vía endovenosa con una dosis de carga de 150
de presentar una necrosis grave, y alrededor del 1% mg/kg en 200 ml de solución glucosada al 5% en
puede desarrollar un fallo hepático fulminante que 1 h, seguida de 50 mg/kg en 500 ml de solución
puede ser mortal. En pacientes hepatópatas y alco- glucosada al 5% en 4 h y de 100 mg/kg en 1.000
hólicos, la dosis necesaria para inducir hepatotoxi- ml de la misma solución durante 16 h. En EE.UU.
cidad puede ser notablemente inferior, de entre 4 y se recomienda la NAC por vía oral (140 mg/kg
8 g (Prescott, 2000; Withcomb y Black, 1994). iniciales y 70 mg/kg cada 4 h hasta un total de 17
dosis), pero tiene como inconveniente los posibles
Un 60% de los pacientes desarrollan hepatotoxi- vómitos que limitan la disponibilidad del fármaco
cidad si tienen niveles plasmáticos superiores a (Prescott, 2000; Rumack, 2002; Dargan y Jones,
200 mg/l a las 4 h o a 30 mg/l a las 15 h tras la 2003).
ingestión (o por encima de la línea que une los 2
puntos en un tiempo intermedio). La afectación
aumenta hasta un 90% en los que tienen concen-
traciones superiores a esas horas de 300 mg/l y 45
mg/l, respectivamente (Routledge, et al., 1998;
Rumack, 2002). CONCLUSIONES
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