Sirolimus

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Sirolimus
Sirolimus.svg
Sirolimus-from-1C9H-3D-sticks.png
Nombre (IUPAC) sistematico
(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,
26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,
27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-
[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-
1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-
hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-
oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29
(4H,6H,31H)-pentone
Identificadores
Numero CAS 53123-88-9
Codigo ATC L04AA10
PubChem 6436030
Datos quimicos
Formula C51H79NO13
Peso mol. 914.172 g/mol
Farmacocinetica
Biodisponibilidad 20%, menos despues de comidas ricas en grasa
Union proteica 92%
Metabolismo Hepatico
Vida media 57?63 horas
Excrecion Principalmente fecal
Datos clinicos
Cat. embarazo C
Estado legal Venta con receta medica.
Vias de adm. Oral
Wikipedia no es un consultorio medico Aviso medico
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La rapamicina o sirolimus es una lactosa macrociclica aislada del Streptomyces
hygroscopicus, una bacteria que se encuentra en el suelo de la isla de Pascua (Rapa
Nui) que inhibe el crecimiento de hongos tales como Candida albicans, Microsporum
gypseum y Trichophyton granulosum.1?

Es un medicamento inmunosupresor usado para evitar el rechazo de organos

trasplantados; se usa especialmente en el trasplante de rinon.

Tiempo despues, el medicamento mostro eficacia para combatir algunos canceres, al

frenar la proliferacion celular y el crecimiento de los tumores. Por esta propiedad
igualmente se usa para recubrir stents medicados de uso intracoronario y evitar su
reestenosis.2?

En julio de 2009, un articulo en la revista Nature demostraba que este medicamento

prolongo hasta en un 38% la vida de unos ratones,3? hallazgo que abre expectativas
sobre su uso en tratamientos para retrasar el envejecimiento humano.

Se comercializa bajo el nombre comercial de Rapamune por Wyeth.

Indice
1 Historia
2 Descripcion
3 Farmacocinetica
4 Farmacodinamica
4.1 Mecanismo de accion
5 Uso clinico
5.1 Uso en trasplantes
5.2 Efectos adversos
5.2.1 Toxicidad sobre pulmon
6 Investigacion
6.1 Incremento de la esperanza de vida en ratones
6.2 Efectos anti proliferativos
6.3 Esclerosis tuberosa
6.4 Cancer
7 Vease tambien
8 Referencias
Historia
El sirolimus es un macrolido que fue descubierto en 1965 por un grupo de
investigadores canadienses como un producto de la bacteria Streptomyces
hygroscopicus en una muestra de suelo de la isla de Pascua, tambien conocida como
"Rapa Nui", Chile.4?5?

Descripcion
El sirolimus es un macrolido policetido, aislado del Streptomyces hygroscopicus que
ha demostrado exhibir propiedades antifungicas, antitumorales, e
inmunosupresoras.6? La biosintesis del nucleo del sirolimus es consumada por la
enzima policetido sintasa tipo I (PKS) en conjuncion con una peptido sintetasa no
ribosomal. El dominio responsable para la biosintesis del policetido del sirolimus
estan organizadas en tres multienzimas, RapA, RapB and RapC las cuales contiene un
total de 14 modulos (Ver figura 1). Las tres multienzimas estan organizadas de
forma tal que el primero de los cuatro modulos de cadenas de elongacion de
Policetido estan en RapA, los siguientes seis modulos para continuar el alrgamiento
estan en RapB, y los ultimos cuatro modulos para completar la biosintesis del
Policetido linear estan en RapC.7? Entonces el policetido linear es modificado por
la NRPS, RapP, la cual anade el L-pipecolate al punto final del policetido y
entonces haciendo ciclica la molecula generando la molecula aislada,
prerapamicin.8?

Figure 1: Domain organization of PKS of Rapamycin and biosynthetic intermediates.

Farmacocinetica
Farmacodinamica
Mecanismo de accion
A diferencia de su similar, el tacrolimus, el sirolimus no es un inhibidor de
calcineurina. Sin embargo, tiene un efecto inmunosupresor similar sobre el sistema
inmune. El sirolimus inhibe la respuesta a la interleucina-2 (IL-2) y de esa forma
bloquea la activacion de los linfocitos T y B. El tacrolimus ademas inhibe la
produccion de IL-2.

El mecanismo de accion del sirolimus es mediante la union a las proteinas

citosolicas FKBP12 (del ingles FK-binding protein 12) de forma similar al
tacrolimus. Sin embargo, a diferencia del complejo tacrolimus/FKBP12 que inhibe la
calcineurina (PP2B), el complejo sirolimus/FKBP12 inhibe la via del mTOR (del
ingles mammalian target of rapamycin) por la union al complejo mTOR (mTORC1). El
complejo mTOR es tambien llamado FRAP (del ingles FKBP-rapamycin associated
protein) o RAFT (del ingles rapamycin and FKBP target). La denominacion FRAP y RAFT
son actualmente mas adecuados dado que reflejan el hecho que el sirolimus debe
unirse primero al FKBP12 y solo el complejo FKBP12/rapamycin puede unirse al
FRAP/RAFT/mTOR.

mTOR es una proteina quinasa serina/treonina que regula el crecimiento, la

proliferacion, la motilidad y la supervivencia celulares, ademas de la sintesis de
proteinas y la transcripcion.9?10?
Uso clinico
Uso en trasplantes
La principal ventaja que el sirolimus tiene sobre los inhibidores de calcineurina,
es la de tener baja toxicidad renal. Los pacientes trasplantados en tratamiento con
inhibidores de calcineurina a largo plazo tienden a perder funcion renal e incluso
llegar a la falla renal terminal; esto puede evitarse con el uso del sirolimus. Es
particularmente ventajoso en pacientes trasplantados a causa del Sindrome uremico
hemolitico, ya que esta enfermedad es probable que recurra en el rinon trasplantado
si es usado un inhibidor de calcineurina. Sin embargo, el 7 de octubre de 2008, la
FDA aprobo un marca de revision de la seguridad del sirolimus para advertir del
riesgo de disminucion de la funcion renal con su uso.

El sirolimus puede ser usado solo o en combinacion con inhibidores de la

calcineurina y/o micofenolato, proveyendo asi regimenes de inmunosupresion libres
de esteroides. Sin embargo disminucion en la curacion de heridas y trombocitopenia
es un posible efecto colateral del sirolimus, por ello muchos centros de trasplante
prefieren no usarlo inmediatamente despues de la operacion de trasplante, en lugar
de ello es administrado solo despues de un periodo de semanas o meses. Su desempeno
optimo como inmunosupresor todavia no ha sido determinado, y es sujeto de una
cantidad de ensayos clinicos en desarrollo.

Efectos adversos
Toxicidad sobre pulmon
La toxicidad pulmonar es una importante complicacion derivada del uso de sirolimus,
sobre todo en los pacientes sometidos a trasplante de pulmon.11?12?13?14?15?16?17?
18?

El mecanismo de accion de este efecto adverso no esta totalmente aclarado.19?20?21?

La neumonitis intersticial ocasionada en ocasiones por el medicamento no es
dependiente de la dosis.11?22?

Investigacion
Incremento de la esperanza de vida en ratones
En un estudio de 2009, la esperanza de vida de ratones recibiendo sirolimus se
incremento entre 28-38% desde el inicio del tratamiento, o 9-14% en total de
incremento en la esperanza de vida maxima. Es de notar que el tratamiento se inicio
en ratones de 20 meses, el equivalente a 60 anos humanos. Esto sugiere la
posibilidad de un tratamiento anti envejecimiento efectivo para humanos en edad ya
avanzada, sin requerir un tratamiento a largo plazo desde la juventud.23? Sin
embargo, debido a la fuerte supresion del sistema inmune, el medicamento no puede
ser facilmente usado en humanos. Mientras que los ratones estaban confinados en un
medio libre de patogenos, los humanos tomando sirolimus son muy susceptibles a las
infecciones en forma permanente, requiriendo supervision medica permanente.24?

Efectos anti proliferativos

Los efectos antiproliferativos del sirolimus han sido usados en el contexto de los
stents coronarios para prevenir la estenosis de las arterias coronarias posterior a
la angioplastia con balon. El sirolimus es prescrito en una capa polimerica que
permite la liberacion prolongada durante el periodo de cicatrizacion posterior a la
intervencion coronaria.

Algunos estudios clinicos extensos han demostrado tasas bajas de reestenosis en

pacientes tratados con stens liberadores de sirolimus, comparado con aquellos de
metal desnudo, resultando en menos reintervenciones. Un sten coronario liberador de
sirolimus es comercializado por Cordis, una division de Johnson & Johnson, bajo el
nombre comercial de 'Cypher'.25? Ha sido propuesto sin embargo que tales stens
pueden incrementar el riesgo de trombosis vascular.26?
En forma adicional el sirolimus actualmente esta siendo sugerido como una opcion
terapeutica para la Enfermedad poliquistica renal autosomica dominante. Casos
reportados indican que el sirolimus puede reducir el volumen renal y demorar la
perdida de funcion renal en pacientes con esta patologia,27? de igual forma algunos
estudios estan evaluando su eficacia como opcion en el tratamiento de la fibrosis
pulmonar.28?

Esclerosis tuberosa
El Sirolimus tambien es promisorio en el tratamiento de la esclerosis tuberosa, un
desorden congenito en el cual existe una propension al crecimiento de tumores
benignos en el cerebro, corazon, rinones, piel y otros organos. Despues de algunos
estudios se relaciono en forma conclusiva los inhibidores de mTOR a la remision de
tumores en la esclerosis tuberosa, especificamente astrocitomas subependimarios de
celulas gigantes en ninos y angiolipomas en adultos, muchos medicos en los EE.UU
empezaron a prescribir el sirolimus a pacientes con esclerosis tuberosa sin estar
aprobado por la FDA. Numerosos estudios clinicos utilizando sirolimus y analogos,
involucrando adultos y ninos con esclerosis tuberosa, se encuentran en curso en los
Estados Unidos.29?

La mayoria de estudios han mostrado claramente que los tumores a menudo recidivan
cuando el tratamiento es suspendido. Se teoriza que el medicamento aminoras los
sintomas de la esclerosis tuberosa como los angiofibromas faciales TDAH, y autismo
son un tema de investigacion actual en modelos animales.

Cancer
Los efectos antiproliferativos del sirolimus pueden tener un rol en el tratamiento
del cancer. Recientemente se demostro que el sirolimus inhibia la progresion del
Sarcoma de Kaposi en pacientes con trasplante renal. Otros inhibidores de la mTOR
tales como el temsirolimus (CCI-779) o everolimus (RAD001) estan siendo probados
para su uso en canceres como el glioblastoma multiforme y Linfoma de celulas de
manto.

La combinacion de doxorrubicina y sirolimus ha demostrado llevar los linfomas AKT

positivos a la remision en ratones. Las senales mediadas por las Akt promueven la
supervivencia celular en linfomas Akt positivos y actua previniendo los efectos
citotoxicos de los farmacos quimioterapeuticos como la doxorrubicina o
ciclofosfamida. El Sirolimus bloquea las denales de las Akt y las celulas pierden
la resistencia a la quimioterapia. Bcl-2-positive lymphomas were completely
resistant to the therapy; nor are eIF4E expressing lymphomas sensitive to
sirolimus.30?31?32?33?

El panobinostat ha demostrado actuar sinergicamente con el sirolimus para matar

celulas pancreaticas en el laboratorio, en un estudio de la clinica Mayo. En el
mencionado estudio, los investigadores encontraron que esta combinacion destruia
hasta el 65% de las celulas pancreaticas tumorales cultivadas. El hallazgo es
significativo porque las tres lineas celulares estudiadas eran todas resistentes a
los efectos de la quimioterapia, como la mayoria de los tumores pancreaticos.34?

Como con todos los medicamentos inmunosupresores, el sirolimus disminuye la

actividad anti oncogenica del organismo y permite la proliferacion de algunos
canceres los cuales serian normalmente destruidos. Los pacientes inmunosuprimidos,
tiene un riesgo de cancer de 10 a 100 veces mas alto que la poblacion general.
Ademas, los pacientes quienes actualmente tienen o han sido tratados para el
cancer, tienen una alta tasa mas alta de probabilidad de progresion del tumor y
recurrencia que los pacientes con un sistema inmune intacto.