HORMONA DEL CRECIMIENTO (SOMATOTROPINA, GH)

1. Origen y características químicas

La hormona del crecimiento (GH) es una proteína simple formada por 191 aminoácidos en una
sola cadena que posee dos puentes disulfuro. Su estructura es parecida a la de la prolactina y,
sobre todo, a la de la somatotropina coriónica de la placenta. La somatotropina humana (hGH) es
diferente de la de otras especies, residiendo su gen en el cromosoma 17. Los seres humanos no
responden a la GH de otras especies, ya que sus receptores son específicos.

La primera somatotropina terapéuticamente útil se obtuvo en 1958 a partir de hipófisis de

cadáveres humanos mediante un método de extracción con ácido acético. La limitada
disponibilidad de GH de origen humano y, sobre todo, la aparición de algunos casos de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob secundarios a contaminación de algunos lotes por los priones
productores de esta enfermedad, hizo que se desechase su uso. En la actualidad, sólo se utiliza
GH auténtica obtenida por métodos de recombinación genética, de la que en teoría se dispone de
cantidades ilimitadas, aunque su precio es muy elevado.

2. Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acción

Son de carácter anabólico y metabólico. La acción anabólica fundamental es estimular el

crecimiento longitudinal del esqueleto y, en general, el crecimiento de los tejidos en la vida
posnatal, no intrafetal. Para ello estimula la división celular y, por lo tanto, la síntesis de ADN y de
proteínas en los diversos tejidos: óseo, adiposo, muscular, hígado, riñón, corazón, etc. No
modifica, sin embargo, el contenido ni la síntesis de ADN cerebral.

El mecanismo por el que la GH estimula el crecimiento es todavía controvertido, ya que su acción

in vivo es muy clara, mientras que in vitro a veces es difícil de demostrar. Se ha propuesto que su
acción somatotropa está mediada a través de las somatomedinas o factores de crecimiento de
tipo insulina descritas más adelante. De acuerdo con esta hipótesis, la GH actúa principalmente
estimulando la síntesis de somatomedinas en el hígado y en los tejidos, así como su acción
ulterior sobre las células tisulares. La mediación de estos factores es innegable y de hecho su
ausencia es responsable de alteraciones del crecimiento, como es el caso de los pigmeos, pero
cuando se estudia la acción de la hGH en condiciones apropiadas, se comprueba que también ella
es capaz de activar directamente el crecimiento longitudinal del hueso. En efecto, los condrocitos
poseen receptores específicos para la GH y, si se analiza su acción sobre la placa de crecimiento
de un hueso, se comprueba que no se fija a todos los condrocitos sino sólo de manera selectiva a
un grupo específico de células, las de la zona germinal, que son probablemente precondrocitos.
Se ha demostrado también la acción estimulante directa de la GH sobre el crecimiento y la división
celular de otros tejidos, así como una especial capacidad para provocar la diferenciación celular
de células preadiposas en adipocitos y de mioblastos en células musculares; no se sabe todavía
si, del mismo modo, facilitará la diferenciación del precondrocito y la síntesis local de
somatomedinas que estimulen posteriormente el desarrollo y la división de los condrocitos ya
diferenciados.

Los efectos metabólicos son variados en cuanto a su duración y a sus particularidades. Son
evidentes los balances positivos de nitrógeno, fósforo, calcio, potasio y magnesio, necesarios para
los nuevos protoplasmas. Administrada a un paciente hipopituitario, provoca inicialmente una
acción insulínica con hipoglucemia pasajera, favoreciendo así la penetración de glucosa y
aminoácidos en las células; pero, posteriormente, la administración continuada de GH genera
resistencia a la insulina.

La GH deriva la vía oxidativa de los aminoácidos hacia vías anabólicas y promueve la

glucogénesis hepática y muscular; esta pérdida de energía oxidativa queda compensada por un
aumento en la lipólisis y en la oxidación de ácidos grasos, lo que hace descender el cociente
respiratorio y promover la cetogénesis. En los adipocitos, la GH activa la triglicérido-lipasa. En el
hepatocito, la activación de receptores GH promueve la integración de todos los procesos capaces
de incrementar la síntesis de proteínas: transporte de aminoácidos, síntesis de ARN ribosómico y
mensajero, y activación de enzimas que regulan la síntesis proteica.

3. Somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina (IGF)

Se trata de un conjunto de polipéptidos presentes en el plasma que tienen la capacidad de

promover la incorporación de grupos sulfato al cartílago, el crecimiento de algunos tejidos
(somatomedina) y de ejercer acciones similares a las de la insulina (insulin-like growth factors:
IGF). Estas acciones fueron descubiertas de manera independiente, creyendo que se trataba de
sustancias diferentes sin relación entre sí. Actualmente se sabe que pertenecen a la misma
familia, habiéndose identificado a la somatomedina C como IGF I. Se han caracterizado los IGF I e
IGF II, considerados las principales somatomedinas. Ambos están relacionados estructuralmente
con la insulina y son homólogos entre sí. Contienen una región A y otra B, cuya homología con las
correspondientes cadenas de insulina alcanza el 45 %. A diferencia de la insulina, mantienen la
cadena C y una zona D de extensión de la cadena A. Posiblemente, los IGF provienen de una
duplicación genética que ocurrió hace 600 millones de años.

En el hígado se forma el 90 % de los IGF circulantes, el resto en otros tejidos donde ejercen un
efecto paracrino. La secreción es estable y lenta; su síntesis depende de varios factores, entre
otros la concentración de hormona del crecimiento, la cual es absolutamente indispensable para la
formación de IGF-I. En plasma, los IGF están unidos extensamente a proteínas que los protegen
de pasar a los tejidos y ejercer allí sus acciones. Algunas de sus acciones son similares a las de la
insulina. Favorecen la entrada de glucosa en células grasas y musculares y estimulan la glucólisis,
la síntesis de glucógeno y de proteínas, promueven la síntesis de lípidos e inhiben la lipólisis. Su
potencia es muy inferior a la de la insulina: 50-100 veces menor en el adipocito, 10-20 veces en el
músculo sóleo, y 3-5 veces en músculo cardíaco. Tanto el IGF-I como el IGF-II pueden producir
hipoglucemia, aunque es preciso administrar grandes cantidades para vencer la afinidad que
muestran por las proteínas transportadoras. Su síntesis y liberación, sin embargo, no varían en
relación con la glucemia, como es el caso de la insulina. Pero, además de la acción insulínica, los
IGF estimulan el crecimiento de muchas células, aumentando la producción de ADN y
favoreciendo la duplicación celular, tanto in vitro como in vivo. Favorecen también la diferenciación
de células de origen mesodérmico: mioblastos, células eritroides y condroblastos. Es muy posible
que parte de la actividad de la hormona de crecimiento se ejerza mediante su capacidad de
estimular la síntesis de IGF en el hígado y en los propios tejidos. De hecho, personas de baja talla
como los pigmeos se caracterizan por tener niveles normales de GH, pero niveles muy bajos de
IGF-I; algo parecido ocurre en algunas personas con síndromes de Down o de Turner, si bien en
casos limitados de síndrome de Down se ha apreciado una disfunción del eje hipotálamo-
hipofisario.

Los IGF actúan sobre receptores específicos situados en la membrana de diversas células; de
esta interacción derivan sus efectos fundamentales, pero muestran también débil afinidad por los
receptores insulínicos. La disponibilidad de IGF-I biosintético ha permitido realizar ensayos
terapéuticos preliminares a corto plazo, que han demostrado su eficacia biológica (efectos
metabólicos). Su indicación más firme, al menos en teoría, es el enanismo de tipo Laron en el que
la GH es ineficaz. También podría ser útil para promover la cicatrización de heridas y fracturas, en
el tratamiento de la osteoporosis y para provocar anabolismo en procesos en los que existe un
aumento acusado del catabolismo.
4. Regulación de la secreción de somatotropina

La secreción de GH está regulada fisiológicamente desde el hipotálamo mediante dos factores

identificados, uno inhibidor o somatostatina y otro facilitador o somatocrinina, que son liberados
de forma pulsátil, predominando la acción de la somatostatina. Existe con toda seguridad un
segundo factor liberador de GH cuya estructura se desconoce, pero del que ha sido clonado su
receptor (v. más adelante). La secreción de GH es máxima durante la pubertad, para ir
descendiendo lentamente con la edad; asimismo, la sensibilidad de la respuesta de GH a la
somatocrinina es máxima en los varones entre los 20 y 30 años. La secreción de GH se ve
modificada por estímulos externos, por ritmos endógenos de naturaleza neurógena y por la acción
retroalimentadora de la propia GH. El ejercicio, el estrés físico y psicológico, la ingesta rica en
proteínas, la caída de glucosa después de una comida rica en carbohidratos, la hipoglucemia, el
ayuno, las fases profundas del sueño (fases III y IV, cap. 27) son factores que estimulan la
secreción de GH, probablemente mediante mecanismos que actúan sobre el hipotálamo. Los
sistemas neuronales de somatostatina y somatocrinina reciben diversas aferencias encefálicas:
las provenientes del hipocampo son excitadoras, mientras que las que provienen de núcleos
amigdalinos pueden ser excitadoras (amígdala basolateral) o inhibidoras (amígdala corticomedial);
estos núcleos pueden estar implicados en respuestas emocionales que acompañan al estrés. La
asociación del núcleo ventromedial con la GHRH y la liberación de GH tiene importancia en la
regulación del metabolismo de la grasa y los carbohidratos, ya que el núcleo ventromedial
contiene glucorreceptores capaces de influir sobre la secreción de insulina y la liberación de GH y
de generar señales de saciedad del apetito. Esta región contiene, además, receptores insulínicos
y de somatostatina y vías nerviosas sensibles a la insulina. Por consiguiente, esta área
hipotalámica puede tener gran importancia para integrar la secreción de hormonas
glucorreguladoras en relación con la ingesta.
Diversos sistemas neuroquímicos al parecer influyen sobre la secreción de GH, mediante su
acción hipotalámica. Se han propuesto varios modelos para explicar el resultado final de la acción
de estos sistemas. Los sistemas colinérgico, noradrenérgico (a2), dopaminérgico (D2) y
serotonérgico son excitadores, pero si bien el colinérgico y el a2-noradrenérgico actuarían por
inhibición directa sobre la liberación de somatostatina, el dopaminérgico lo haría por activación del
noradrenérgico. Desde un punto de vista práctico, es bien conocida la acción facilitadora de los
fármacos noradrenérgicos (test de la clonidina) y dopaminérgicos sobre la secreción de GH, en
condiciones normales, pero en caso de tumores hipofisarios que provocan acromegalia, los
agonistas dopaminérgicos inhiben la secreción de GH en el 50 % de los pacientes. Esta aparente
paradoja se explica porque las propias células tumorales poseen receptores dopaminérgicos cuya
activación provoca inhibición de la liberación de GH.
La secreción de GH está, además, autorregulada por mecanismos de retroalimentación. En el
hipotálamo, la GH y la somatomedina C provocan una acción que termina inhibiendo la secreción
de GH, ya sea por facilitar la acción de la somatostatina o bien por inhibir la de somatocrinina. En
la hipófisis es la somatomedina C la que bloquea la acción estimuladora de la GHRH.