FARMACOCINÉTICA

Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y

sustrato: uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el
sustrato se trata de un fármaco.
La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los
que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de
dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es
administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los

numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun
cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el más próximo a
la realidad, la complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos
monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los más usados. Desde
esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el
fármaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:

 Liberación del producto activo

 Absorción del mismo
 Distribución por el organismo
Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una
sustancia extraña al mismo, y
Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.
Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para
comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que
actúan como excipientes, las características de las membranas biológicas y la
forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las
reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento
para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas

que tienen su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede
conocer tanto las características de una molécula, como la manera en que se
comportará determinado fármaco conociendo algunas de sus características
básicas. Así, el conocimiento del pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad,
orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en el organismo.

Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en

aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de
fármacos genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos
farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes
pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el
máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y
veterinaria.
ABSORCION
Cuando un fármaco se administra por una vía diferente de la intravenosa debe
ser absorbido para poder acceder a la circulación sistémica y posteriormente a
los tejidos. La absorción de un fármaco y su llegada a la circulación sistémica
depende de factores tales como: características de la forma farmacéutica, vía de
administración, de factores biológicos y de los distintos fenómenos de
degradación que puedan sufrir antes de alcanzar la circulación sistémica.

Características de la forma farmacéutica.

Las características de la forma farmacéutica administrada (solución, polvo,
cápsulas, comprimidos, tamaño de las partículas, tipo de excipiente o el mismo
proceso de fabricación), condicionan la liberación del fármaco en el lugar de
administración y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de su absorción.

Vías de administración enterales

La vía oral es la forma de administración de fármacos más frecuente en virtud de
la comodidad y eficacia de su utilización. Al igual que para los nutrientes, el
intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayor parte de los fármacos
administrados por esta vía. Las propiedades que determinan su gran capacidad
de absorción son la enorme superficie de la mucosa y la presencia de un epitelio
a través del cual los fluidos pasan con facilidad en respuesta a diferencias
osmóticas causadas por la presencia de alimentos. El estómago apenas juega
un papel en la absorción de fármacos, incluso para aquéllos que son ácidos
débiles y, por lo tanto, están en forma no ionizada y solubles en lípidos al pH
gástrico, ya que la superficie de absorción es pequeña y el periodo de
vaciamiento gástrico rápido. Los fármacos de carácter básico y otras sustancias
liposolubles al pH intestinal se absorben sobre todo en los tractos altos del
intestino delgado. El colon es capaz de absorber fármacos y, de hecho, muchas
formulaciones de liberación sostenida probablemente son absorbidas a este
nivel.

La vía oral es una forma de administrar fármacos fácil y segura, permitiendo la

autoadministración, siendo bien aceptada por el paciente. Existe una ventaja
añadida; en caso de sobredosificación accidental o voluntaria puede evacuarse
el fármaco si no ha transcurrido mucho tiempo desde la ingestión.
El proceso de absorción por esta vía es más lento que por vía intravenosa, lo
que puede suponer un inconveniente en situaciones de urgencia. La necesidad
de colaboración del paciente es una desventaja que en ocasiones puede ser
obviada mediante la introducción del fármaco a través de una sonda
nasogástrica. Otros inconvenientes de esta vía de administración es el fenómeno
de primer paso en fármacos con altas tasas de extracción hepática, la aparición
de emesis por irritación de la mucosa gastrointestinal, la destrucción de algunos
fármacos por la acción del pH o enzimas digestivas, la irregularidad de la
absorción en función de factores fisiopatológicos tales como la presencia de
alimentos, el vaciamiento gástrico, etc.

La vía sublingual es otra vía de administración enteral. A través de la mucosa

oral el fármaco pasa a la circulación sistémica evitando el primer paso hepático.
Sólo los fármacos en forma no ionizada al pH de la saliva se absorben de forma
sustancial por esta vía. La vía rectal también evita, parcialmente, el primer paso
hepático, pero la absorción es más irregular, pudiendo ser además irritante para
la mucosa rectal e incómoda su aplicación.

Vías de administración parenterales

Las principales vías parenterales son la intravenosa, la intramuscular y la
subcutánea. El concepto habitual de administración parenteral es el de aquélla
que, no siendo enteral, tiene como destino el acceso del fármaco a la circulación
sistémica. Otras formas de administración a través de mucosas e incluso de piel
también están destinadas a facilitar el acceso del fármaco al plasma.

La vía intravenosa permite la introducción directa del fármaco en la sangre,

consiguiendo rapidez de acción y buen control de los niveles plasmáticos.
La vía intramuscular proporciona, por regla general, una absorción más rápida
que las vías oral y subcutánea, dependiendo la velocidad de absorción de la
forma farmaceútica (naturaleza del solvente, pH, liposolubilidad, etc.) y el flujo
sanguíneo en el sitio de administración.
Vía respiratoria
Se emplea para la administración de gases anestésicos, líquidos volátiles,
moléculas liposolubles de elevada tensión de vapor, anestésicos locales y
diversos aerosoles. La velocidad de absorción depende de la concentración del
fármaco en el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria, de la perfusión
pulmonar y de la solubilidad en la sangre.
Vía tópica
Entre las vías de administración tópica están incluidas la vía cutánea y las vías
conjuntival y genitourinaria. Aunque destinadas en la mayoría de los casos a
ejercer efectos farmacológicos locales, no debe despreciarse la posible
absorción sistémica por estas vías, y, por lo tanto, la posibilidad de aparición de
efectos tóxicos sistémicos.

Factores biológicos que condicionan la absorción.

La absorción es tanto más rápida cuanto mayor y más prolongado es el contacto
del fármaco con la superficie de absorción. Se puede señalar que, la superficie,
el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo en la zona de absorción, el pH del
medio y la motilidad gastrointestinal son algunos de los factores que influyen en
la absorción. La absorción de un fármaco también depende de características
individuales (variabilidad interindividual), fisiológicas (recién nacido, embarazo,
anciano), yatrogénicas (interacciones medicamentosas) y patológicas
(enfermedades gastrointestinales, insuficiencia cardíaca, shock, etc.).

Paso de fármacos a través de membranas.

Los mecanismos por los que un fármaco se mueve a través de las membranas
del organismo, tanto para su entrada como para su eliminación, son
esencialmente tres: difusión, filtración y transporte de membrana mediado por
transportadores. Los principios que rigen el paso de fármacos a través de
membranas están implicados en los fenómenos de absorción, distribución y de
eliminación. La difusión es el mecanismo más importante mediante el cual los
fármacos penetran y se distribuyen por el organismo. Se refiere a la tendencia
que tiene cualquier sustancia a moverse desde áreas de mayor concentración a
las de menor concentración. No requiere energía y por lo tanto no es saturable
ni se puede inhibir por la presencia de otras sustancias. La difusión de una
molécula a través de una membrana celular depende en primer lugar de la
superficie de intercambio, del coeficiente de partición lípido-agua si el fármaco
no es un electrolito y de las diferencias de pH a través de la membrana y de su
pka en el caso de los compuestos iónicos.

Distribución
Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica se distribuye hacia los
tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensión de la distribución depende
fundamentalmente de las características fisicoquímicas del fármaco, de las
características de las membranas que debe atravesar y de su unión a proteínas
plasmáticas y tisulares.
Unión a proteínas
En la sangre las moléculas de los fármacos pueden ir disueltas en el plasma
(fracción libre del fármaco), unidas a algunas células (en especial hematíes) y
fijadas a proteínas plasmáticas. La albúmina es la principal proteína plasmática
que puede interactuar con los fármacos. Su molécula tiene una carga neta
negativa al pH de la sangre, presentando una gran capacidad con una baja
afinidad para muchos fármacos básicos. Existen dos puntos de la molécula que
ligan fármacos ácidos con una gran afinidad, pero la capacidad es menor. Otras
proteínas plasmáticas capaces de unirse a fármacos son las lipoproteínas (para
bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicoproteína
(alguna base débil). Cada fármaco circula unido a proteínas en una determinada
proporción. La importancia de esta relación estriba en que la fracción libre del
fármaco es la que pasa las membranas celulares, interactúa con el receptor para
ejercer su acción farmacológica y la que sufre los procesos de eliminación, por
lo que influye sobre la intensidad y la duración de la acción farmacológica. Sin
embargo, existe un equilibrio dinámico entre ambas fracciones, que se mantiene
en casi toda circunstancia.

Distribución en los tejidos

Sólo la fracción del fármaco libre se distribuye por el organismo, a través de los
capilares y a favor de gradientes de concentración. Un factor limitante del paso
del fármaco a los tejidos lo constituye la morfología de la pared capilar, la
limitación es máxima en los capilares del Sistema Nervioso Central y mínima en
el sinusoide hepático. La distribución en los tejidos varía en función de factores
como el flujo sanguíneo, ya que la concentración del fármaco será mayor en
órganos bien vascularizados frente a los poco irrigados. Algunas regiones
poseen peculiares características de paso de fármacos, como el SNC, el globo
ocular, la circulación fetal y las secreciones exocrinas (leche, saliva, lágrimas,
etc.), o de especial afinidad por algún tipo de fármaco (p.e. hueso y tetraciclinas).

Paso de fármacos al Sistema Nervioso Central.

Los fármacos entran al SNC a través de la circulación capilar y el líquido
cefalorraquídeo (LCR). El endotelio capilar junto con la vaina astrocítica forman
la barrera hematoencefálica (BHE) que confiere especial resistencia al paso de
fármacos que penetran fundamentalmente por difusión pasiva.

Eliminación
El organismo tiene la capacidad de deshacerse de las sustancias externas
eliminándolas directamente cuando esto es posible (excreción), o bien después
de transformarlas en sustancias que pueden ser excretadas más fácilmente
(metabolismo).

Metabolismo de fármacos
Metabolismo es el término general empleado para denominar las distintas
transformaciones químicas que ocurren en el organismo encaminadas, sobre
todo, a reducir la liposolubilidad y la actividad biológica de los fármacos. En
general, las moléculas polares son fácilmente excretadas por el riñón sin
necesidad de ser sometidas a cambios químicos; por el contrario, las moléculas
solubles en lípidos necesitan ser metabolizadas en sustancias más polares antes
de ser eliminadas por la orina, ya que, aunque éstas sean filtradas por el
glomérulo, escapan a la excreción al ser fácilmente reabsorbidas. La
transformación de fármacos en metabolitos conlleva, en la mayoría de los casos,
una pérdida total de actividad biológica. No obstante, existen fármacos que
precisan de una transformación metabólica para convertirse en el verdadero
principio activo (profármacos), y fármacos con metabolitos activos. Aunque el
hígado es el lugar donde se llevan a cabo la mayor parte de las reacciones de
biotransformación a través de los sistemas enzimáticos del retículo
endoplásmico liso, en otros tejidos, como pulmón, riñón, intestino o sangre están
presentes estos sistemas, en cantidades menores, pudiendo metabolizar
también fármacos. Clásicamente, las reacciones químicas de biotransformación
se clasifican en dos subgrupos:

Reacciones de Fase I: Encaminadas a proporcionar sustancias más polares.

Cuantitativamente la más importante es la de oxidación. La mayoría de las
reacciones oxidativas son llevadas a cabo por las isoenzimas denominadas
citocromo-P450.
Reacciones de Fase II: Denominadas también de conjugación o de síntesis, en
las que un fármaco o metabolito se une con un sustrato endógeno. Ambos tipos
de reacciones se pueden dar de forma simultánea o consecutiva, de manera que
el compuesto original da lugar a varios metabolitos con distintos grados de
actividad.
Excreción de fármacos
Excreción renal: Al igual que con moléculas endógenas, los procesos
implicados en la excreción renal de un fármaco o metabolito son: la filtración
glomerular, la secreción tubular activa y la reabsorción tubular pasiva.
La cantidad de fármaco que llega a la luz tubular por filtración depende de la
velocidad de filtración glomerular y de la fracción de fármaco libre. Una vez en el
interior tubular los fármacos pueden ser reabsorbidos pasivamente en función de
su liposolubilidad e ionización. A nivel tubular también existen transportadores
de fármacos que pueden reabsorber o secretar fármacos activamente de forma
muy eficiente al aclarar fármaco unido a proteínas.
Excreción fecal y biliar: Parte del fármaco administrado por vía oral puede ser
eliminado con las heces si ha permanecido en el intestino como fármaco no
reabsorbido.
En el hígado hay un sistema de transporte activo para ácidos y uno para bases,
similar al existente en el túbulo renal proximal.

Excreción pulmonar: El pulmón es la mayor vía de eliminación y de absorción

de los anestésicos volátiles. En los demás fármacos juega un papel menor.
FARMACOCINETICA CLINICA.
La Farmacocinética Clínica constituye una ciencia de carácter multidisciplinar y
de un gran interés sanitario, cuyo principal objetivo en la práctica asistencial es
la individualización posológica u optimización de los tratamientos
farmacológicos, a fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la mínima
incidencia de efectos adversos.

El objetivo de la farmacocinética clínica es el estudio de los procesos de

disposición de los fármacos en el hombre, su modificación en determinadas
situaciones fisiopatológicas y clínicas, así como sus implicaciones posológicas y
terapéuticas. La monitorización de fármacos con escaso margen de seguridad
que conduce, entre otros objetivos, a la individualización de la posología permite
la aplicación de los principios farmacocinéticos a la práctica rutinaria de la
terapéutica. Métodos específicos como la cinética de poblaciones y la estadística
bayesiana contribuyen poderosamente a incrementar la precisión en la
estimación individualizada de la farmacocinética y la posología.