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REVISIONES DE LA NATURALEZA | INMUNOLOGÍA

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Lectinas de tipo C
Una gran familia de receptores que
tener reconocimiento de hidratos de carbono
dominios La designación
'C-type' se basa en
estructura del carbohidrato
dominio de reconocimiento. Varios
epitelial antimicrobiano
proteínas, incluida la regeneración
proteína derivada de islotes 3γ
(REG3γ) y hepatointestinal
pancreático / pancreatitis-
proteína asociada (HIP / PAP),
son miembros del tipo C
familia de lectina.
es importante reconocer que cada interfaz tiene muchas
AMPs característicos que son especialmente necesarios para eso
ambiente. Aquí, presentamos brevemente algunos AMP clave
(principalmente defensinas, lectinas de tipo C y catelicidinas) que
son particularmente relevantes para nuestra discusión a continuación y
servir para ilustrar el principio general de que el epitelio
interfaz es la primera línea de defensa del sistema inmune.
Como la acción antimicrobiana de catelicidinas y defensinas
ha sido ampliamente confirmado (revisado en REFS 3,5 ), y el
relevancia fisiológica de estas grandes familias de AMP
ha sido validado en varios modelos animales (revisado en
REFS 3,5 ), nuestra discusión sobre AMP cutáneos se centrará en
las catelicidinas y las βdefensinas. Otros AMP, como
psoriasina y dermicidina, tienen un espectro más limitado
de la potencia antimicrobiana en condiciones in vivo , y
6,7

para que no se enfaticen aquí .

El epitelio intestinal de los mamíferos produce una diversidad
colección de AMP, que refleja el complejo microbiano
desafíos confrontados por el intestino. Entre los mas
familias de AMP abundantes, diversas y altamente expresadas en
el intestino es el αdefensins. Estos incluyen αdefensin 5
(DEFA5, también conocido como HD5) y DEFA6 (también conocido
como HD6) en humanos, y cryptdins 1-16 (también conocido como
DEFA1-16) en ratones. Las αdefensinas son péptidos pequeños
(~ 2-3 kDa) con un tridimensional conservado
estructura que se caracteriza por una anfipática
disposición de residuos catiónicos e hidrófobos ,
3

lo que resulta en una superficie con carga positiva que es espacialmente

separado de una región hidrofóbica vecina. Esta
arreglo único promueve la atracción de αdefensinas
a la superficie celular cargada negativamente y la inserción en
la membrana lipidrich. En general, las αdefensinas tienen una
Tabla 1 | Principales familias de proteínas antimicrobianas en la piel y el intestino
Familia
Representante
proteínas
Mecanismo de
acción
Sitios de tejidos de
expresión
Sitios celulares de
expresión
Organismos objetivo
Refs
α-defensinas
(cryptdins en ratones)
DEFA5, DEFA6 (en
humanos); cryptdins
1-16 (en ratones)
Membrana
ruptura
Intestino delgado
Células de Paneth, neutrófilos,
macrófagos
Bacterias Gram-positivas,
Bacterias Gram-negativo,
hongos, virus, protozoos
8
β- defensinas
BD1, BD2, BD3
Membrana
ruptura; lípido II
encuadernación (BD3)
Intestino grueso,
piel, respiratoria
tracto
Enterocitos,
queratinocitos,
tracto respiratorio
células epiteliales
Bacterias Gram-positivas,
Bacterias Gram-negativo,
hongos, virus, protozoos
86,133
Calprotectina
(S100A8-S100A9)
N/A
Quelación de metales
Abscesos
Neutrófilos
Staphylococcus aureus
39
Cathelicidins
LL37 (en humanos);
CRAMP (en ratones)
Membrana
ruptura
Intestino grueso,
piel, pulmón, urinario
tracto
Neutrófilos, mastocitos,
células epiteliales
Bacterias Gram-positivas,
Bacterias Gram-negativo,
virus, hongos
36
Lectinas de tipo C
HIP / PAP (en
humanos); REG3γ
(en ratones)
Peptidoglycan
reconocimiento;
mecanismo de asesinato
desconocido
Intestino delgado
Células epiteliales (Paneth
células, enterocitos)
Bacterias Gram-positivas
11,12,
23
Galectins
GAL4, GAL8
Desconocido
Intestino
Expresión amplia,
incluso por epitelio
Células
Bacterias con sangre
antígenos grupales
134
Lipocalina
Lipocalina 2
Secuestro
de hierro cargado
sideróforos
Expresión amplia,
incluyendo el intestino
y pulmón
Macrófagos, epiteliales
Células
Escherichia coli
135,
136
Lisozima
N/A
Ataque enzimático
en células bacterianas
peptidoglycan de pared
Intestino, ojo y
Más; secreciones,
incluyendo lágrimas,
saliva
Células de Paneth Intestinales
Bacterias Gram-positivas;
alguna actividad en contra
Bacterias Gram-negativo
137
Peptidoglycan
reconocimiento
proteínas
PGLYRP1-4 en
mamíferos
Activación
de bacterias
dos componentes
sistemas; PGLYRP2
es una amidase
que apunta
peptidoglycan
Hígado, intestino,
piel, mamario
glándula
Células epiteliales
Gram-positivo y
Bacterias Gram-negativo
138
Fosfolipasa A2
N/A
Hidrólisis
de bacterias
membrana
fosfolípidos
Intestino;
secreciones,
incluyendo lágrimas,
fluidos inflamatorios
Paneth células,
macrófagos
Bacterias Gram-positivas
139
Psoriasin (S100A7) NA
Desconocido
Piel
Queratinocitos
Escherichia coli
12
RNases
ANG4, RNase7
Desconocido
Piel, intestino
Células epiteliales
Gram-positivo y
Bacterias Gram-negativo
26,38
ANG4, angiogenina 4; BD, β-defensina; CRAMP, péptido antimicrobiano relacionado con
cathelin; DEFA, α-defensina; GAL, galectina; HIP / PAP, pancreático / pancreatitis
hepatointestinal-
proteína asociada; NA, no aplicable; PGLYRP, proteína de reconocimiento de
peptidoglicano; REG3γ, proteína 3γ derivada de islotes en regeneración; RNasa,
ribonucleasa.
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Ribonucleasas
(RNases). Enzimas que
catalizar el desglose de
ARN. Varios antimicrobianos
proteínas (por ejemplo, RNase7
y angiogenina 4) tienen RNasa
actividad, aunque el
importancia de esto para el
actividad antibacteriana de estos
proteínas no se conoce.
Cryptdins
Las α-defensinas de ratón son
frecuentemente designado como
'cryptdins', que significa
'cripta a-defensinas'.
Peptidoglycan
Un polímero de azúcares,
reticulado por péptidos cortos,
ese es un componente crucial de
la pared celular bacteriana.
Enterocitos
Epitelial columnar absorbente
las células que son las principales
linaje epitelial de la
intestino.
Células de Paneth
Una célula epitelial especializada
linaje que produce la mayor parte de
las proteínas antimicrobianas en
el intestino delgado
Criptas de Lieberkühn
Invaginaciones de lo pequeño
superficie intestinal que contiene
ambas células de Paneth e intestinales
Células madre.
amplio espectro de actividad contra ambos Grampositive
y bacterias Gramnegativas, y en algunos casos están activas
contra hongos, virus y protozoos; sin embargo, particular
especies de defensina tienen marcadas diferencias en su
espectro de actividad y patrones de expresión . 8

Otra familia clave de AMP de mamíferos pequeños

El intestino es la familia REG de lectinas de tipo C. REG3
lectinas (tales como REG3γ en ratones y hepatointestinales
proteína asociada a pancreatitis / pancreatitis (HIP / PAP;
también conocido como REG3α) en humanos) se expresan en
el intestino delgado de ratones y humanos , y son
9-11

producido en el intestino grueso durante el patógeno

infecciones o condiciones inflamatorias . Estas
10

~ Proteínas de 15 kDa tienen dominios canónicos de lectina tipo C

que se unen a las cadenas de glucanos de peptidoglicano , que
es un componente esencial de la pared celular bacteriana . 11,12

A diferencia de las defensinas, las actividades bactericidas de

REG3γ y HIP / PAP son selectivos para Grampositive
bacteria . Esta actividad selectiva es consistente con
11

la accesibilidad de peptidoglicano en la superficie de la célula

de bacterias Grampositivas pero no Gramnegativas
bacterias. La lectina estrechamente relacionada REG3β es generalmente
coexpresado con REG3γ en ratones. Aunque REG3β
ha demostrado unirse a peptidoglycan , un directo
12

demostración de actividad antimicrobiana para REG3β es

aún falta.
La epidermis de mamíferos también despliega una diversidad
y potente arsenal de AMP. AMPs clave de la piel
repertorio son las catelicidinas y βdefensinas 14
13 .

El único gen de catelicidina (catelicidina anti

péptido microbiano ( CAMP ) en humanos) codifica una
proteína precursora (CAP18, también conocida como CAMP) . 15

Esta proteína se puede escindir alternativamente para generar

varios AMP activos, incluido el aminoácido 37
péptido LL37 ( Ref . 16) y el péptido murino cathelin
péptido antimicrobiano relacionado (CRAMP) . Cathelicidin17

la proteína precursora y el péptido maduro abundan

expresado por mastocitos residentes de piel normal 18
y expresado a niveles más bajos en el sudor y descansando
queratinocitos . La piel inflamada aumenta en gran medida la
19

abundancia de catelicidina a través de una mayor expresión

de CAP18 por los queratinocitos y aumento local
deposición por neutrófilos reclutados . Las βdefensinas
20,21

difieren de las αdefensins en términos de conectividad

de los enlaces disulfuro intramoleculares que establecen
la estructura de lámina β de estos péptidos. A diferencia de
a catelicidina, aproximadamente 90 genes βdefensina
han sido identificados en ratones y humanos, con
diferencias en actividad y expresión Ambas catelicidinas
y βdefensinas son antimicrobianas contra una diversidad
gama de patógenos de la piel, incluido Gramnegative
y bacterias grampositivas, hongos, virus y
parásitos .
5

Sitios de expresión. Las células epiteliales producen la mayor

de AMP en tejidos de la superficie del cuerpo bajo condiciones estables
condiciones, aunque las células inmunes infiltrantes también pueden
contribuir a la producción de AMP durante la inflamación.
Varios linajes de células epiteliales distintas comprenden el
superficie epitelial intestinal, cada una de las cuales expresa
un grupo distinto de AMP (Figura 1a) . El enterocito es
el linaje de células epiteliales más abundante de ambos
intestino delgado e intestino grueso (colon). En el pequeño
intestino, los enterocitos producen REG3γ y REG3β , 22,23

mientras que los enterocitos expresan βdefensinas y

catelicidinas . Las células de Paneth se encuentran en la base de
24,25

criptas de Lieberkühn y son exclusivas de los pequeños intes

púa. Muchos AMP son expresados abundantemente por Paneth
células, incluyendo αdefensins y ANG4, una RNasa
8 26.

Las células caliciformes constituyen un tercer linaje de células epiteliales

que está presente tanto en el intestino delgado como en el grueso.
Una función principal de las células caliciformes es secretar mucina
proteínas glico que se ensamblan para formar una gelatina gruesa
capa de moco que cubre el epitelio y func
27

en parte para concentrar AMP secretados en o cerca de

la superficie epitelial .
28

En la piel, el queratinocito es el más abundante

tipo de célula en la epidermis, y varios especializados
tipos de células queratinocíticas pueblan apéndices de la piel
tales como folículos pilosos (Figura 1b) . Queratinocitos foliculares
constitutivamente producen catelicidina y
20,21,29-31

βdefensinas en un nivel más alto que otros queratinocitos,

pero todos los queratinocitos producen varios AMP para
defender la barrera de la piel. Aumentando la acción de
queratinocitos, células secretoras de la piel, como las
del sudor, glándulas apocrinas y sebáceas, cada
aportar AMP adicionales y lípidos antimicrobianos
a la superficie la piel . Debajo de la superficie, y agregando
de 19

a la complejidad de la barrera cutánea, hueso

los mastocitos residentes en médula ósea en la dermis también
tener un papel importante en la defensa cutánea. Mástil
las células normalmente ocupan posiciones alrededor de los vasos sanguíneos
y almacenar grandes cantidades de catelicidina en preformado
gránulos. Esta ubicación coloca los AMP derivados de
mastocitos en una posición ideal para resistir infecciones después
lesión cutánea e inoculación con bacterias o
patógenos virales .
32

Mecanismos de acción. Muchos AMP apuntan a lo esencial

estructuras de la pared celular o de la membrana celular, lo que limita la
capacidad de los microorganismos para desarrollar resistencia (RECUADRO 1) .
Varios AMP son enzimas que matan las bacterias en coche
realizar un ataque enzimático en las estructuras de la pared celular.
Lisozima y fosfolipasa A2 (PLA2), que son
ambos altamente expresados por las células de Paneth, funcionan a través de
tal mecanismo. La lisozima hidroliza el glico
enlaces sidic entre el Nacetylglucosamine y
Ácido nacetilmurámico que constituye el hidrato de carbono
columna vertebral del peptidoglicano de la pared celular , mientras que secretor
33

PLA2 (sPLA2) mata las bacterias al hidrolizar bacterias

fosfolípidos de membrana .34

Muchos AMP matan las bacterias a través de enzimas no enzimáticas

interrupción de la membrana bacteriana. Defensins
comprenden una gran familia de membranas que destruyen
péptidos en vertebrados. Los grupos de residuos catiónicos
en la mayoría de las defensinas interactúa con la membrana bacteriana
superficie a través de interacciones electrostáticas con negativamente
grupos fosfolípidos cargados. Esta interacción es
seguido por la formación de los poros de la defensina en el
membrana bacteriana que interrumpe la integridad de la membrana
y promover la lisis del microorganismo objetivo .
35

Las catelicidinas también suelen matar microorganismos a través de

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disrupción de la membrana. Al igual que las defensinas, catelicidinas
generalmente son catiónicos, péptidos αhelicales que se unen a
membranas bacterianas a través de interacciones electrostáticas,
seguido de inserción e interrupción de la membrana . 36

Curiosamente, en algunas especies de mamíferos como el cerdo

y vaca, múltiples genes de catelicidina están presentes, y
algunos de estos codifican AMP que funcionan a través de
mecanismos que no involucran membrana directa
interrupción .
37

Los mecanismos antibacterianos de varios AMP

sigue siendo un misterio ANG4 es una RNasa bactericida que
es secretada por las células de Paneth . Aunque ANG4 tiene
26
actividad de RNasa débil , no hay evidencia de que esto sea
26

requerido por su función bactericida y su mecanismo

de acción es actualmente desconocido. El mecanismo de
la acción de las lectinas de tipo C de REG también permanece poco clara.
Se sabe que REG3γ reconoce su Grampositive
objetivos bacterianos uniéndose a peptidoglicano y
11,12

que la acción bactericida de REG3γ está acompañada

por alteración de la integridad de la pared celular . Sigue siendo
11

establecer si REG3γ funciona a través de

disrupción de la membrana, ataque enzimático u otro
mecanismo. En la piel, hay varias proteínas con
actividad antimicrobiana informada que podría no funcionar
a través de la disrupción de la membrana. Estos incluyen RNase7
(Ref. 38) , calprotectina , psoriasina y dermcidina .
39 6 7

La calprotectina funciona por quelación de metales, por lo tanto

regulando la disponibilidad de oligoelementos esenciales
como Zn y Mn , y aumenta otro host
2+ 2+

mecanismos de defensa para matar microbios . En general,

40

las otras proteínas tienen antimicrobiano directo muy bajo

potencia, pero se expresan abundantemente en epitelios, por lo tanto
argumentando para un papel sustancial en la defensa del anfitrión. Tomado
en conjunto, estos hallazgos sugieren que diferentes AMP
las familias usan mecanismos moleculares distintos para matar
microorganismos. El uso de diversas estrategias de matanza
es probablemente importante para limitar la evolución de
resistencia microbiana a múltiples AMP.
Antimicrobiano
proteínas tales
como REG3γ
Humano BD1,
BD2 y BD3
Histona H4
Psoriasin
Cathelicidin
Mucin
Capa de moco
Estafilococo
epidermidis
AMP derivado del anfitrión
Enterocito
un
segundo
células caliciformes
Célula de Paneth
Sebocitos
Células epiteliales ecrinas
Eccrine
glándula
Dermis
Acuoso/
capa lipídica
Epidermis
Mastocito
Cathelicidin
Dermcidin
Humano BD1
y BD2
Cathelicidin
Humano BD1, BD2,
BD3 y BD4
Cathelicidin
RNase7
Psoriasin
Lactoferrina
Lisozima
SLPI
Elafin
αMSH
Catestatin
Calprotectina
Comensal-
AMP derivado
(como PSMγ
o PSMδ)
Antimicrobiano
proteínas tales como
α-defensinas,
ANG4 y REG3γ
Figura 1 | Barreras epiteliales del intestino y la piel. a | El epitelio intestinal comprende
varios linajes celulares.
Los enterocitos constituyen el tipo de célula epitelial más abundante y secretan varias
proteínas antimicrobianas (AMP) tales
como proteína regenerativa derivada de islotes 3γ (REG3γ). Las células de Paneth son
únicas en el intestino delgado y secretan abundante
cantidades de AMP, como α-defensinas. Finalmente, las células caliciformes secretan
glicoproteínas de mucina que se ensamblan para formar un espesor
capa de moco que recubre el epitelio. La capa de moco parece tener un papel crucial en la
concentración de AMP secretados
cerca de la superficie epitelial. b | La barrera epitelial de la piel incluye los queratinocitos
en la superficie y la unidad del cabello,
y órganos secretores especializados como los sebocitos y las glándulas ecrinas. Muchos
AMPs diversos, incluyendo catelicidinas
y defensinas, son producidas por estas células bajo condiciones de estado estable y / o
inflamatorias. El acuoso y lípido
los componentes de la superficie de la piel se combinan con los AMP producidos por
microorganismos para mejorar la barrera / protección
función. La capa acuosa / lipídica puede cumplir una función que es similar a la del moco
intestinal atrapando los AMP en
la superficie epitelial. Las células derivadas de la médula ósea residentes en la dermis,
como los mastocitos, proporcionan información esencial
AMP adicionales después de una lesión en la piel o en etapas tempranas de la infección.
αMSH, hormona estimulante de α-melanocitos; ANG4,
angiogenina 4; BD, β-defensina; PSM, modulina soluble en fenol; RNasa7, ribonucleasa 7;
SLPI, leucocito secretor
inhibidor de proteasa (también conocido como ALP).
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Reconocimiento de patrones
receptores
(PRR) Receptores del huésped (tales
como receptores Toll-like (TLR) o
Receptores tipo NOD (NLR))
que puede detectar patógenos
patrones moleculares asociados
e inicie cascadas de señalización
que conducen a un sistema inmune innato
respuesta. Estos pueden ser
ligada a la membrana (para
ejemplo, TLR) o soluble
receptores citoplásmicos (para
ejemplo, RIG-I, MDA5 y
NLRs).
Inmunomodulación por proteínas antimicrobianas
La creciente evidencia indica que algunos AMP pueden
proteger las superficies de los tejidos por mecanismos alternativos
que no están relacionados con su capacidad de matar directamente
microorganismos. Por lo tanto, la capacidad de los microorganismos
desarrollar resistencia a los antimicrobianos (RECUADRO 1) podría ser
irrelevante para la efectividad fisiológica general
de varios tipos de AMP. Catelicidina y defensina
los péptidos son ejemplos importantes de esta actividad alternativa.
Estos péptidos pueden funcionar como un potente sistema inmune
reguladores mediante señalización a través de los receptores de quimioquinas
e inhibiendo o mejorando el receptor de Tolllike (TLR)
señalización.
Actividad quimiotáctica. Las catelicidinas y α y
Se ha demostrado que las βdefensinas tienen quimiotáctico
actividad y la capacidad de reclutar leucocitos por
o mecanismos indirectos. Estas acciones pueden directamente
modificar la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, el
péptido de catelicidina humana LL37 atrae neutro
phils, monocitos y células T, y en algunos experimenta
tal sistema, esta actividad quimiotáctica está mediada por
el receptor peptídico de formilo G unido al receptor 1
(FPRL1, también conocido como receptor de formilpéptido 2) . 41

El ratón catelicidina CRAMP, a pesar de tener un

muy diferente secuencia de aminoácidos primaria a LL37,
también es quimiotáctico para células humanas y células de ratón en
una manera dependiente de FPRL1 o FPRL2 (también conocida
como FPR3) . Αdefensinas humanas (DEFA1 (también conocida como
42

defensin 1 de neutrófilos) y defensina 2 de neutrófilos

y βdefensinas (BD3 (también conocido como DEFB103) y
BD4 (también conocido como DEFB104)) han sido reportados
ser quimiotáctico para monocitos y macrófagos , 43

y BD2 (también conocido como DEFB4A) y LL37 atraen

mastocitos . Las actividades quimiotácticas de los difieren
44

Los grupos de AMP son distintos entre sí. por

ejemplo, las αdefensinas humanas inducen selectivamente
migración de humanos ingenuos CD4 CD45RA y CD8
+ + +

Células T, pero no las células T de memoria CD4 CD45RO Por

+ + 45.

Por el contrario, las βdefensinas son quimiotácticas para los inmaduros

células dendríticas y células T de memoria CD4 CD45RO .
+ +

El efecto quimiotáctico de las defensinas humanas es inhibir

ited por anticuerpos específicos para CCchemokine recep
tor 6 (CCR6) . Un modo de acción adicional para el
46

La función quimiokinelike de AMPs es a través de trans

activación de los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular. LL37
se ha demostrado que activa el factor de crecimiento epidérmico
receptor en queratinocitos e inducir la migración por este
mecanismo . Los estudios en Cramp ratones han confirmado
47 -/-

la relevancia fisiológica de los efectos quimiotácticos

de catelicidinas a pesar de su baja potencia in vitro . 48

Modulación de la respuesta de TLR. Un emocionante nuevo

aspecto de nuestra comprensión de la función AMP ha llegado
de estudios de sus interacciones con TLR. TLR son
receptores de reconocimiento de patrón de membrana (PRR)
que son activados por moléculas microbianas conservadas
patrones, como lipopolisacárido (LPS) o flagel
lin, desencadenando cascadas de señalización que activan
factorκB (NFκB), que a su vez impulsa la transcripción
de citocinas proinflamatorias. Las consecuencias de
Las interacciones de AMP con TLR son complejas, con poten
tial para inhibir o activar inflamatorios
eventos. Las catelicidinas han sido ampliamente estudiadas
en este sentido y parecen interactuar directamente con TLR
ligandos tales como endotoxina o ácidos nucleicos, incluyendo
ing selfDNA. Esto modifica la respuesta celular
a estos ligandos alterando el microdominio de la membrana
función o la internalización del ligando de TLR .49,50

Por ejemplo, la presencia de péptido cathelicidin activo

(LL37) influye en la maduración de células T helper 17 (T 17) por H

interactuando con el ADN para activar TLR9, que a su vez

conduce a una mayor producción de interferones tipo I . 50

Las consecuencias de estas interacciones implican que

La expresión de AMP durante la infección podría matar patógenos
y neutralizar respuestas inflamatorias excesivas en el
Mismo tiempo. Sin embargo, expresión inapropiada de algunos
AMP podría contribuir a la desregulación de la inflamación
ción y el desarrollo de trastornos autoinmunes,
en parte modificando la capacidad de respuesta a selfDNA. los
fisiopatología de las enfermedades humanas rosácea y
la psoriasis ha sido asociada con el inter
acción de AMP con PRR y se discuten más adelante en
esta reseña.
Juntos, estos ejemplos subrayan el hecho de que
La función AMP es compleja, se extiende más allá de lo directo
actividad antibacteriana para abarcar los efectos generales en
respuestas inmunes aguas abajo.
Regulación de proteínas antimicrobianas
La expresión, secreción y actividad de la mayoría de los AMP son
estrechamente controlada. Esto es necesario en parte por el tóxico
efectos de muchas de estas proteínas en células de mamíferos
membranas. Además, las actividades de quimioterapia
y efectos inmunomoduladores de muchos AMP
probablemente requiera un control estricto de la expresión para
evitar desencadenar respuestas inflamatorias innecesarias.
En las siguientes secciones, discutimos el multifacético
formas en que la expresión y la actividad de AMP están reguladas
en las superficies del cuerpo.
Cuadro 1 | Resistencia bacteriana a las proteínas antimicrobianas
El rápido desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos producidos
comercialmente
ha planteado la cuestión de cómo las proteínas antimicrobianas endógenas (AMP) tienen
mantuvieron su eficacia sobre las escalas de tiempo evolutivas de los mamíferos. Una
respuesta parcial
a esta pregunta puede estar en el hecho de que tanto la piel como el intestino despliegan una
gran variedad
de AMP, haciendo que el desarrollo de la resistencia combinada sea relativamente poco
frecuente. En
Además, la orientación de las estructuras esenciales de la pared celular o de la membrana
celular podría
para la eficacia continuada de los AMP endógenos, ya que las bacterias no pueden alterar
estos
estructuras sin comprometer la aptitud. Sin embargo, varios ejemplos de
Se ha descrito el desarrollo de resistencia microbiana a AMP de mamíferos. Algunos
patógenos humanos exitosos tales como Staphylococcus aureus , Salmonella enterica y
Legionella pneumophila modifica sus paredes celulares normalmente aniónicas con
catiónico
sustituciones para repeler AMP catiónicos tales como defensins 120-122. Además, muchos otros
Se han descrito sistemas para la evasión de AMP epiteliales. Estos incluyen el
capacidad de S. aureus y estreptococos del grupo A para inactivar AMP por proteólisis ,
123,124

las bombas de eflujo que protegen a Neisseria gonorrhoeae de los AMP mediante
transporte activo125

y la habilidad de Shigella spp. para evadir la catelicidina y la β-defensina 1 humana (BD1)

por
inhibir la síntesis entérica de estas moléculas de defensa . Por lo tanto, aunque los AMP
126
son formidables inhibidores del crecimiento microbiano y la supervivencia, los
microorganismos tienen
efectivamente utilizó múltiples mecanismos para evadir su acción. El lector interesado es
dirigido a dos excelentes críticas dedicadas a este tema . 127,128

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Animales libres de gérmenes
Animales que son criados en
aisladores, sin exposición
a los microorganismos.
Vía WNT
Una vía de señalización que
controla varios fisiológicos
procesos, incluyendo
embriogénesis y cáncer
desarrollo. También controla
funciones biológicas normales en
animales adultos y es esencial
para la expresión de α-defensinas
en el intestino delgado
Regulación transcripcional por bacterias. Animales libres de gérmenes
son una herramienta experimental indispensable para determinar
qué funciones de host están genéticamente codificadas y cuáles
requiere interacciones con microorganismos . Estudios
51

de ratones libres de gérmenes han revelado que algunos intestinales

AMP se expresan independientemente de la microbiota,
mientras que otros requieren señales bacterianas para su expresión
sión (figura 2a) . Por ejemplo, expresión de la mayoría de los intestinos
αdefensins requiere la vía de transcripción de la vía WNT
para TCF4 (REF 52) pero es independiente de la microbiota . 53

Del mismo modo, la expresión de la lisozima, sPLA2 y ciertos

miembros de la familia βdefensin no requieren
señales microbianas 24,26,54 .
Otros AMP intestinales requieren señales microbianas para
su expresión completa. Miembros de cryptdinrelacionados
familia de secuencias de péptidos están relacionadas con las αdefensinas
y han aumentado los niveles de expresión en forma convencional
criados en ratones en comparación con ratones libres de gérmenes . Similar,
53

miembros clave de la familia de βdefensina humana, incluidos

BD2, se expresan bajo el control de bacterias
señales . Por ejemplo, se ha demostrado flagelina bacteriana
24

ser muy relevante para la inducción de la expresión de BD2

por los queratinocitos . Finalmente, la expresión de ambos ANG4
55

y REG3γ está esencialmente ausente en ratones libres de gérmenes y

está upregulated en la colonización con un convencional
microbiota . 11,26
Figura 2 | Mecanismos reguladores que dan forma a la expresión y función de la
proteína antimicrobiana. a | En el pequeño
intestino, el control transcripcional de la expresión de α-defensina depende crucialmente
del factor de transcripción 4 (TCF4) .52

El dominio 2 de oligomerización de nucleótidos del receptor de reconocimiento de patrones

(NOD2) también controla la expresión y / o
secreción de actividades antimicrobianas en la cripta del intestino delgado . Regenerador
65

de mRNA de proteína 3γ (REG3γ) derivado de islotes

expresión en enterocitos y células de Paneth está controlada por patrones moleculares
asociados a microorganismos a través de
Receptores Toll-like (TLR) y depende de la respuesta primaria de diferenciación mieloide
del adaptador de señalización TLR
proteína 88 (MYD88) . La expresión de ARNm de REG3γ también requiere señales
22,23

mediadas por interleuquina-22 (IL-22) de forma innata

células linfoides . b | En la piel, la activación de TLR2 puede inducir directamente la
60

expresión de ARNm de β-defensina pero indirectamente

132

influye en la expresión de catelicidina. La activación de MYD88 por TLR2 da como

resultado un aumento transcripcional directo en
citocromo p450, 27B1 (CYP27B1) y expresión de β-defensina. La expresión aumentada de
hidroxilatos CYP27B1
25-OH vitamina D3 a 1,25-OH vitamina D3, y esto induce la expresión de mRNA de
catelicidina . β-defensinas
76,77

y la catelicidina liberada en la superficie de la piel puede funcionar contra

microorganismos. Debajo de la superficie, la presencia
del péptido catelicidina en forma de LL37 interactúa directamente con el ADN del huésped
y puede activar TLR9. TLR9-mediado
la activación de las células dendríticas da como resultado la producción de interferones tipo
I (IFNα / β) e influye en la célula T helper 17 (T 17)
H

maduración y producción de IL-17, que puede impulsar la hiperproliferación de

queratinocitos . IL-22R, receptor de IL-22;
50

MAMP, patrón molecular asociado a microbio; MDP, muramil dipéptido; NF-κB, factor
nuclear-κB.
un intestino delgado
b Skin
TLR
TLR
MAMP
MAMP
Bacteria
REG3γ
Epitelio
Lámina propia
Bacteria
MDP
Célula de Paneth
Enterocito
IL-22R
LL37
Anfitrión
ADN
IL-22
Subconjunto de
α-defensinas
expresado
independientemente de
la microbiota
Subconjunto de
regulado
α-defensinas
MYD88
TCF4
NF-κB
NOD2
Innato
célula linfoide
β-defensinas
Queratinocito
Cathelicidin
Ramificado
celda
Tipo i
IFN
1,25-OH
vitamina D3
25-OH
vitamina D3
T 17 celular
H

maduración
MYD88
CYP27B1
Queratinocito
hiperproliferación
TLR9
Endosoma
OPINIONES
508 | JULIO 2012 | VOLUMEN 12
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Página 7
Ratones convencionalmente criados
Ratones que han sido criados
con exposición normal a
microorganismos.
Células linfoides innatas
(ILCs). Una familia diversa de
células inmunes que producen
citocinas y función para
coordinar la inmunidad y
inflamación en la superficie del cuerpo
tejidos como el intestino
y el pulmón. Aunque su
los orígenes del desarrollo todavía están
poco claro, fenotípicamente
se asemejan a las células asesinas naturales.
Comunidad Climax
Una comunidad madura y estable
de organismos que desarrolla
a través de un proceso de ecológico
sucesión y permanece en una
estado estable para una extendida
período de tiempo.
Anaerobios
Microorganismos que crecen en
la ausencia de oxígeno
Las PRR anfitrionas controlan la expresión de algunos de estos
regulado por bacterias AMP. Por ejemplo, estimulación
de TLRs se requiere para la expresión de ARNm de REG3γ por
células epiteliales intestinales. Estudios en ratones que carecen de mieloide
diferenciación proteína de respuesta primaria 88 (MYD88), una
molécula adaptadora que es común a varios TLR, tienen
reveló que REG3γ y REG3β se expresan en
el control de TLRs in vivo . Además, el MYD88
22,23,56,57

la dependencia es intrínseca a las células epiteliales, lo que sugiere que

células epiteliales, incluidos enterocitos y células de Paneth,
detectar directamente las bacterias a través de TLR y upregulate
expresión de REG3γ y REG3β en respuesta 22,23,56 .
La expresión de estos AMP parece ser desencadenada por cualquier
de varios TLR, ya que los ratones deficientes en TLR individuales lo hacen
no tener defectos en la expresión REG3γ o REG3β . Esta
de 22

es consistente con el hecho de que tanto LPS como flagelina

22,56 58

(que unen TLR4 y TLR5, respectivamente) son suficientes

para activar la expresión REG3γ. Las señales microbianas también pueden
inducir AMP de una manera que no dependa del PRR; para
ejemplo, producción del butirato de ácido graso de cadena corta
en el colon a través de la fermentación microbiana de la dieta
fibras ha demostrado ser un importante regulador de
Producción de AMP . 59

La expresión de células epiteliales intestinales de REG3γ también

requiere señales de al menos un linaje de células inmunes.
Las células linfoides innatas (ILC) residen en la lámina propia
y fenotípicamente se parecen a las células asesinas naturales . ILCs
60

producir grandes cantidades de la citocina interleucina22

(IL22), que se une a los receptores de IL22 en las células epiteliales
para modular la función de la célula epitelial . ILCs de germfree
61

los ratones producen bajos niveles de IL22 ( Ref . 62) , lo que sugiere que
las bacterias intestinales dirigen la expresión de IL22 por estas células.
Curiosamente, ILCderived IL22 parece ser necesario
para la expresión de células epiteliales del ARNm de REG3γ . Así,
62

La expresión de REG3γ depende de ambas células epiteliales

señalización TLR intrínseca a través de MYD88 e IL22
producido por las ILC. Parece posible conciliar estos
observaciones dispares al proponer que IL22 funciones
como una señal ambiental que permite a las células epiteliales
ser competente para expresar REG3γ. Las células epiteliales deben
luego recibe una señal bacteriana directa adicional a través de
TLR para expresar REG3γ. Se realizarán más estudios
requerido para desentrañar esta compleja red reguladora.
La expresión de otros AMP intestinales está regulada
por dominio de oligomerización de nucleótidos 2 (NOD2)
(Figura 2a) . NOD2 es una PRR intracelular que se expresa
por Paneth células y macrófagos en el intestino delgado .
63

NOD2 funciona en el reconocimiento intracelular de

dipéptido de muramilo (MDP) - un motivo peptidoglycan
eso es común a Grampositive y Gramnegative
bacterias - activación de cascadas de señalización que activan
el factor de transcripción NF? B . MDP ha sido mostrado
64

para estimular la actividad bactericida de las criptas intestinales

albergando células de Paneth . Además, los ratones Nod2 tienen
65 -/-

pronunciadas alteraciones en la composición de su pequeño

microbiota intestinal , así como una mayor susceptibilidad
65

al desafío oral con el patógeno gastrointestinal

Listeria monocytogenes . Estos resultados indican que
66

Las defensas antimicrobianas estimuladas por NOD2 son importantes

para dar forma a la microbiota y proteger el epitelio
barrera contra la invasión patógena
Regulación del desarrollo Todos los mamíferos son estériles
durante la vida prenatal y adquirir microbios indígenas
comunidades inmediatamente después del nacimiento. Cambios profundos
en la composición de las comunidades microbianas intestinales
ocurrir durante la vida postnatal temprana, particularmente durante
destete cuando los mamíferos jóvenes pasan de la leche a
comida sólida. Con el tiempo, el ecosistema intestinal se estabiliza y
en la edad adulta consiste en una comunidad clímax establecida
nity dominada por anaerobios obligados . Varios intestinales
67

Los AMP tienen una expresión regulada por el desarrollo dur

la vida neonatal y postnatal temprana, lo que sugiere que
podría ser crucial para mantener la homeostasis inmune
durante las transiciones de desarrollo clave.
Tanto ANG4 como REG3γ son fuertemente inducidos
en el intestino delgado durante la vida postnatal temprana. En
ratones criados convencionalmente, el nivel de expresión de ANG4
aumenta aproximadamente 20 veces durante el destete
(aproximadamente el día 17-21 en ratones) y permanece en adultos
niveles a partir entonces . El nivel de expresión de REG3γ
de 26

en ratones aumenta en un notable 3.000 veces durante

el mismo período . Estos hallazgos sugieren que ANG4
11

y REG3γ funcionan en parte para mantener la mucosa

homeostasis durante el destete en la cara de los asociados
cambio en la ecología microbiana y la retirada de la
protección inmune pasiva proporcionada por la madre
Leche. Por el contrario, la expresión de catelicidina se somete a
interruptor inverso, ya que se expresa abundantemente durante los primeros
vida neonatal, pero comienza a disminuir justo antes del destete .
68

En la adultez, la expresión de catelicidina se extingue en

el intestino delgado pero permanece alto en el colon. los
expresión de catelicidina en el colon proporciona resistencia
a los patógenos bacterianos en ratones , pero el fisiológico
69

relevancia de la expresión disminuida de catelicidina con

la maduración del intestino delgado no está clara.
Regulación durante el daño epitelial. Una función principal
de AMP es responder rápidamente a la ruptura epitelial
y establecer un escudo protector temporal contra
infección. Observaciones tempranas de AMP inducible expres
lesión o infección se hicieron en insectos y
anfibios , y luego se reconoció que un
70,71

proceso tiene lugar temprano en la reparación de heridas de mamíferos

o infección . La barrera física de la epidermis
13,21

y la barrera antimicrobiana están íntimamente vinculadas, con

cada uno influye en la función del otro . Humano BD3
72

puede ser inducido por factores de crecimiento que también son importantes
para la reparación de heridas Por ejemplo, después de una herida en la piel
ing, la expresión de queratinocitos de este AMP aumenta
por activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico .
73

Una observación particularmente sorprendente vino con el

reconocimiento de que el gen de catelicidina humana CAMP es
bajo control transcripcional de una respuesta de vitamina D
elemento (VDRE) . Después de una lesión o infección en la piel,
74,75

25OH vitamina D3 es hidroxilada por la enzima cyto

cromo p450, 27B1 (CYP27B1) a 1,25OH vitamina D3,
y esto se estimula localmente mediante la activación de TLR2 o
citoquinas locales como el factor de necrosis tumoral (TNF)
o interferones tipo I (figura 2b) . Este enzimático local
76, 77

evento permite la inducción rápida de la expresión CAMP

a través de la unión de 1,25OH vitamina D3 al VDRE.
Estas observaciones sugieren que la expresión de AMP podría
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PINIONES
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Página 2
Lectinas de tipo C
Una gran familia de receptores que
tener reconocimiento de hidratos de carbono
dominios La designación
'C-type' se basa en
estructura del carbohidrato
dominio de reconocimiento. Varios
epitelial antimicrobiano
proteínas, incluida la regeneración
proteína derivada de islotes 3γ
(REG3γ) y hepatointestinal
pancreático / pancreatitis-
proteína asociada (HIP / PAP),
son miembros del tipo C
familia de lectina.
es importante reconocer que cada interfaz tiene muchas
AMPs característicos que son especialmente necesarios para eso
ambiente. Aquí, presentamos brevemente algunos AMP clave
(principalmente defensinas, lectinas de tipo C y catelicidinas) que
son particularmente relevantes para nuestra discusión a continuación y
servir para ilustrar el principio general de que el epitelio
interfaz es la primera línea de defensa del sistema inmune.
Como la acción antimicrobiana de catelicidinas y defensinas
ha sido ampliamente confirmado (revisado en REFS 3,5 ), y el
relevancia fisiológica de estas grandes familias de AMP
ha sido validado en varios modelos animales (revisado en
REFS 3,5 ), nuestra discusión sobre AMP cutáneos se enfocará en
las catelicidinas y las βdefensinas. Otros AMP, como
psoriasina y dermicidina, tienen un espectro más limitado
de la potencia antimicrobiana en condiciones in vivo , y
6,7

para que no se enfaticen aquí .

El epitelio intestinal de los mamíferos produce una diversidad
colección de AMP, que refleja el complejo microbiano
desafíos confrontados por el intestino. Entre los mas
familias de AMP abundantes, diversas y altamente expresadas en
el intestino es el αdefensins. Estos incluyen αdefensin 5
(DEFA5, también conocido como HD5) y DEFA6 (también conocido
como HD6) en humanos, y cryptdins 1-16 (también conocido como
DEFA1-16) en ratones. Las αdefensinas son péptidos pequeños
(~ 2-3 kDa) con un tridimensional conservado
estructura que se caracteriza por una anfipática
disposición de residuos catiónicos e hidrófobos ,
3

lo que resulta en una superficie con carga positiva que es espacialmente

separado de una región hidrofóbica vecina. Esta
arreglo único promueve la atracción de αdefensinas
a la superficie celular cargada negativamente y la inserción en
la membrana lipidrich. En general, las αdefensinas tienen una
Tabla 1 | Principales familias de proteínas antimicrobianas en la piel y el intestino
Familia
Representante
proteínas
Mecanismo de
acción
Sitios de tejidos de
expresión
Sitios celulares de
expresión
Organismos objetivo
Refs
α-defensinas
(cryptdins en ratones)
DEFA5, DEFA6 (en
humanos); cryptdins
1-16 (en ratones)
Membrana
ruptura
Intestino delgado
Células de Paneth, neutrófilos,
macrófagos
Bacterias Gram-positivas,
Bacterias Gram-negativo,
hongos, virus, protozoos
8
β- defensinas
BD1, BD2, BD3
Membrana
ruptura; lípido II
encuadernación (BD3)
Intestino grueso,
piel, respiratoria
tracto
Enterocitos,
queratinocitos,
tracto respiratorio
células epiteliales
Bacterias Gram-positivas,
Bacterias Gram-negativo,
hongos, virus, protozoos
86,133
Calprotectina
(S100A8-S100A9)
N/A
Quelación de metales
Abscesos
Neutrófilos
Staphylococcus aureus
39
Cathelicidins
LL37 (en humanos);
CRAMP (en ratones)
Membrana
ruptura
Intestino grueso,
piel, pulmón, urinario
tracto
Neutrófilos, mastocitos,
células epiteliales
Bacterias Gram-positivas,
Bacterias Gram-negativo,
virus, hongos
36
Lectinas de tipo C
HIP / PAP (en
humanos); REG3γ
(en ratones)
Peptidoglycan
reconocimiento;
mecanismo de asesinato
desconocido
Intestino delgado
Células epiteliales (Paneth
células, enterocitos)
Bacterias Gram-positivas
11,12,
23
Galectins
GAL4, GAL8
Desconocido
Intestino
Expresión amplia,
incluso por epitelio
Células
Bacterias con sangre
antígenos grupales
134
Lipocalina
Lipocalina 2
Secuestro
de hierro cargado
sideróforos
Expresión amplia,
incluyendo el intestino
y pulmón
Macrófagos, epiteliales
Células
Escherichia coli
135,
136
Lisozima
N/A
Ataque enzimático
en células bacterianas
peptidoglycan de pared
Intestino, ojo y
Más; secreciones,
incluyendo lágrimas,
saliva
Células de Paneth Intestinales
Bacterias Gram-positivas;
alguna actividad en contra
Bacterias Gram-negativo
137
Peptidoglycan
reconocimiento
proteínas
PGLYRP1-4 en
mamíferos
Activación
de bacterias
dos componentes
sistemas; PGLYRP2
es una amidase
que apunta
peptidoglycan
Hígado, intestino,
piel, mamario
glándula
Células epiteliales
Gram-positivo y
Bacterias Gram-negativo
138
Fosfolipasa A2
N/A
Hidrólisis
de bacterias
membrana
fosfolípidos
Intestino;
secreciones,
incluyendo lágrimas,
fluidos inflamatorios
Paneth células,
macrófagos
Bacterias Gram-positivas
139
Psoriasin (S100A7) NA
Desconocido
Piel
Queratinocitos
Escherichia coli
12
RNases
ANG4, RNase7
Desconocido
Piel, intestino
Células epiteliales
Gram-positivo y
Bacterias Gram-negativo
26,38
ANG4, angiogenina 4; BD, β-defensina; CRAMP, péptido antimicrobiano relacionado con
cathelin; DEFA, α-defensina; GAL, galectina; HIP / PAP, pancreático / pancreatitis
hepatointestinal-
proteína asociada; NA, no aplicable; PGLYRP, proteína de reconocimiento de
peptidoglicano; REG3γ, proteína 3γ derivada de islotes en regeneración; RNasa,
ribonucleasa.
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504 | JULIO 2012 | VOLUMEN 12
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Ribonucleasas
(RNases). Enzimas que
catalizar el desglose de
ARN. Varios antimicrobianos
proteínas (por ejemplo, RNase7
y angiogenina 4) tienen RNasa
actividad, aunque el
importancia de esto para el
actividad antibacteriana de estos
proteínas no se conoce.
Cryptdins
Las α-defensinas de ratón son
frecuentemente designado como
'cryptdins', que significa
'cripta a-defensinas'.
Peptidoglycan
Un polímero de azúcares,
reticulado por péptidos cortos,
ese es un componente crucial de
la pared celular bacteriana.
Enterocitos
Epitelial columnar absorbente
las células que son las principales
linaje epitelial de la
intestino.
Células de Paneth
Una célula epitelial especializada
linaje que produce la mayor parte de
las proteínas antimicrobianas en
el intestino delgado
Criptas de Lieberkühn
Invaginaciones de lo pequeño
superficie intestinal que contiene
ambas células de Paneth e intestinales
Células madre.
amplio espectro de actividad contra ambos Grampositive
y bacterias Gramnegativas, y en algunos casos están activas
contra hongos, virus y protozoos; sin embargo, particular
especies de defensina tienen marcadas diferencias en su
espectro de actividad y patrones de expresión . 8

Otra familia clave de AMP de mamíferos pequeños

El intestino es la familia REG de lectinas de tipo C. REG3
lectinas (tales como REG3γ en ratones y hepatointestinales
proteína asociada a pancreatitis / pancreatitis (HIP / PAP;
también conocido como REG3α) en humanos) se expresan en
el intestino delgado de ratones y humanos , y son
9-11

producido en el intestino grueso durante el patógeno

infecciones o condiciones inflamatorias . Estas
10

~ Proteínas de 15 kDa tienen dominios canónicos de lectina tipo C

que se unen a las cadenas de glucanos de peptidoglicano , que
es un componente esencial de la pared celular bacteriana . 11,12

A diferencia de las defensinas, las actividades bactericidas de

REG3γ y HIP / PAP son selectivos para Grampositive
bacteria . Esta actividad selectiva es consistente con
11

la accesibilidad de peptidoglicano en la superficie de la célula

de bacterias Grampositivas pero no Gramnegativas
bacterias. La lectina estrechamente relacionada REG3β es generalmente
coexpresado con REG3γ en ratones. Aunque REG3β
ha demostrado unirse a peptidoglycan , un directo
12

demostración de actividad antimicrobiana para REG3β es

aún falta.
La epidermis de mamíferos también despliega una diversidad
y potente arsenal de AMP. AMPs clave de la piel
repertorio son las catelicidinas y βdefensinas 14
13 .

El único gen de catelicidina (catelicidina anti

péptido microbiano ( CAMP ) en humanos) codifica una
proteína precursora (CAP18, también conocida como CAMP) . 15

Esta proteína se puede escindir alternativamente para generar

varios AMP activos, incluido el aminoácido 37
péptido LL37 ( Ref . 16) y el péptido murino cathelin
péptido antimicrobiano relacionado (CRAMP) . Cathelicidin17

la proteína precursora y el péptido maduro abundan

expresado por mastocitos residentes de piel normal 18
y expresado a niveles más bajos en el sudor y descansando
queratinocitos . La piel inflamada aumenta en gran medida la
19

abundancia de catelicidina a través de una mayor expresión

de CAP18 por los queratinocitos y aumento local
deposición por neutrófilos reclutados . Las βdefensinas
20,21

difieren de las αdefensins en términos de conectividad

de los enlaces disulfuro intramoleculares que establecen
la estructura de lámina β de estos péptidos. A diferencia de
a catelicidina, aproximadamente 90 genes βdefensina
han sido identificados en ratones y humanos, con
diferencias en actividad y expresión Ambas catelicidinas
y βdefensinas son antimicrobianas contra una diversidad
gama de patógenos de la piel, incluido Gramnegative
y bacterias grampositivas, hongos, virus y
parásitos .
5

Sitios de expresión. Las células epiteliales producen la mayor

de AMP en tejidos de la superficie del cuerpo bajo condiciones estables
condiciones, aunque las células inmunes infiltrantes también pueden
contribuir a la producción de AMP durante la inflamación.
Varios linajes de células epiteliales distintas comprenden el
superficie epitelial intestinal, cada una de las cuales expresa
un grupo distinto de AMP (Figura 1a) . El enterocito es
el linaje de células epiteliales más abundante de ambos
intestino delgado e intestino grueso (colon). En el pequeño
intestino, los enterocitos producen REG3γ y REG3β , 22,23

mientras que los enterocitos expresan βdefensinas y

catelicidinas . Las células de Paneth se encuentran en la base de
24,25

criptas de Lieberkühn y son exclusivas de los pequeños intes

púa. Muchos AMP son expresados abundantemente por Paneth
células, incluyendo αdefensins y ANG4, una RNasa
8 26.

Las células caliciformes constituyen un tercer linaje de células epiteliales

que está presente tanto en el intestino delgado como en el grueso.
Una función principal de las células caliciformes es secretar mucina
proteínas glico que se ensamblan para formar una gelatina gruesa
capa de moco que cubre el epitelio y func
27

en parte para concentrar AMP secretados en o cerca de

la superficie epitelial .
28

En la piel, el queratinocito es el más abundante

tipo de célula en la epidermis, y varios especializados
tipos de células queratinocíticas pueblan apéndices de la piel
tales como folículos pilosos (Figura 1b) . Queratinocitos foliculares
constitutivamente producen catelicidina y
20,21,29-31

βdefensinas en un nivel más alto que otros queratinocitos,

pero todos los queratinocitos producen varios AMP para
defender la barrera de la piel. Aumentando la acción de
queratinocitos, células secretoras de la piel, como las
del sudor, glándulas apocrinas y sebáceas, cada
aportar AMP adicionales y lípidos antimicrobianos
a la superficie la piel . Debajo de la superficie, y agregando
de 19

a la complejidad de la barrera cutánea, hueso

los mastocitos residentes en médula ósea en la dermis también
tener un papel importante en la defensa cutánea. Mástil
las células normalmente ocupan posiciones alrededor de los vasos sanguíneos
y almacenar grandes cantidades de catelicidina en preformado
gránulos. Esta ubicación coloca los AMP derivados de
mastocitos en una posición ideal para resistir infecciones después
lesión cutánea e inoculación con bacterias o
patógenos virales .
32

Mecanismos de acción. Muchos AMP apuntan a lo esencial

estructuras de la pared celular o de la membrana celular, lo que limita la
capacidad de los microorganismos para desarrollar resistencia (RECUADRO 1) .
Varios AMP son enzimas que matan las bacterias en coche
realizar un ataque enzimático en las estructuras de la pared celular.
Lisozima y fosfolipasa A2 (PLA2), que son
ambos altamente expresados por las células de Paneth, funcionan a través de
tal mecanismo. La lisozima hidroliza el glico
enlaces sidic entre el Nacetylglucosamine y
Ácido nacetilmurámico que constituye el hidrato de carbono
columna vertebral del peptidoglicano de la pared celular , mientras que secretor
33

PLA2 (sPLA2) mata las bacterias al hidrolizar bacterias

fosfolípidos de membrana .34

Muchos AMP matan las bacterias a través de enzimas no enzimáticas

interrupción de la membrana bacteriana. Defensins
comprenden una gran familia de membranas que destruyen
péptidos en vertebrados. Los grupos de residuos catiónicos
en la mayoría de las defensinas interactúa con la membrana bacteriana
superficie a través de interacciones electrostáticas con negativamente
grupos fosfolípidos cargados. Esta interacción es
seguido por la formación de los poros de la defensina en el
membrana bacteriana que interrumpe la integridad de la membrana
y promover la lisis del microorganismo objetivo .
35

Las catelicidinas también suelen matar microorganismos a través de

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VOLUMEN 12 | JULIO 2012 | 505
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disrupción de la membrana. Al igual que las defensinas, catelicidinas
generalmente son catiónicos, péptidos αhelicales que se unen a
membranas bacterianas a través de interacciones electrostáticas,
seguido de inserción e interrupción de la membrana . 36

Curiosamente, en algunas especies de mamíferos como el cerdo

y vaca, múltiples genes de catelicidina están presentes, y
algunos de estos codifican AMP que funcionan a través de
mecanismos que no involucran membrana directa
interrupción .
37

Los mecanismos antibacterianos de varios AMP

sigue siendo un misterio ANG4 es una RNasa bactericida que
es secretada por las células de Paneth . Aunque ANG4 tiene
26
actividad de RNasa débil , no hay evidencia de que esto sea
26

requerido por su función bactericida y su mecanismo

de acción es actualmente desconocido. El mecanismo de
la acción de las lectinas de tipo C de REG también permanece poco clara.
Se sabe que REG3γ reconoce su Grampositive
objetivos bacterianos uniéndose a peptidoglicano y
11,12

que la acción bactericida de REG3γ está acompañada

por alteración de la integridad de la pared celular . Sigue siendo
11

establecer si REG3γ funciona a través de

disrupción de la membrana, ataque enzimático u otro
mecanismo. En la piel, hay varias proteínas con
actividad antimicrobiana informada que podría no funcionar
a través de la disrupción de la membrana. Estos incluyen RNase7
(Ref. 38) , calprotectina , psoriasina y dermcidina .
39 6 7

La calprotectina funciona por quelación de metales, por lo tanto

regulando la disponibilidad de oligoelementos esenciales
como Zn y Mn , y aumenta otro host
2+ 2+

mecanismos de defensa para matar microbios . En general,

40

las otras proteínas tienen antimicrobiano directo muy bajo

potencia, pero se expresan abundantemente en epitelios, por lo tanto
argumentando para un papel sustancial en la defensa del anfitrión. Tomado
en conjunto, estos hallazgos sugieren que diferentes AMP
las familias usan mecanismos moleculares distintos para matar
microorganismos. El uso de diversas estrategias de matanza
es probablemente importante para limitar la evolución de
resistencia microbiana a múltiples AMP.
Antimicrobiano
proteínas tales
como REG3γ
Humano BD1,
BD2 y BD3
Histona H4
Psoriasin
Cathelicidin
Mucin
Capa de moco
Estafilococo
epidermidis
AMP derivado del anfitrión
Enterocito
un
segundo
células caliciformes
Célula de Paneth
Sebocitos
Células epiteliales ecrinas
Eccrine
glándula
Dermis
Acuoso/
capa lipídica
Epidermis
Mastocito
Cathelicidin
Dermcidin
Humano BD1
y BD2
Cathelicidin
Humano BD1, BD2,
BD3 y BD4
Cathelicidin
RNase7
Psoriasin
Lactoferrina
Lisozima
SLPI
Elafin
αMSH
Catestatin
Calprotectina
Comensal-
AMP derivado
(como PSMγ
o PSMδ)
Antimicrobiano
proteínas tales como
α-defensinas,
ANG4 y REG3γ
Figura 1 | Barreras epiteliales del intestino y la piel. a | El epitelio intestinal comprende
varios linajes celulares.
Los enterocitos constituyen el tipo de célula epitelial más abundante y secretan varias
proteínas antimicrobianas (AMP) tales
como proteína regenerativa derivada de islotes 3γ (REG3γ). Las células de Paneth son
únicas en el intestino delgado y secretan abundante
cantidades de AMP, como α-defensinas. Finalmente, las células caliciformes secretan
glicoproteínas de mucina que se ensamblan para formar un espesor
capa de moco que recubre el epitelio. La capa de moco parece tener un papel crucial en la
concentración de AMP secretados
cerca de la superficie epitelial. b | La barrera epitelial de la piel incluye los queratinocitos
en la superficie y la unidad del cabello,
y órganos secretores especializados como los sebocitos y las glándulas ecrinas. Muchos
AMPs diversos, incluyendo catelicidinas
y defensinas, son producidas por estas células bajo condiciones de estado estable y / o
inflamatorias. El acuoso y lípido
los componentes de la superficie de la piel se combinan con los AMP producidos por
microorganismos para mejorar la barrera / protección
función. La capa acuosa / lipídica puede cumplir una función que es similar a la del moco
intestinal atrapando los AMP en
la superficie epitelial. Las células derivadas de la médula ósea residentes en la dermis,
como los mastocitos, proporcionan información esencial
AMP adicionales después de una lesión en la piel o en etapas tempranas de la infección.
αMSH, hormona estimulante de α-melanocitos; ANG4,
angiogenina 4; BD, β-defensina; PSM, modulina soluble en fenol; RNasa7, ribonucleasa 7;
SLPI, leucocito secretor
inhibidor de proteasa (también conocido como ALP).
OPINIONES
506 | JULIO 2012 | VOLUMEN 12
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Reconocimiento de patrones
receptores
(PRR) Receptores del huésped (tales
como receptores Toll-like (TLR) o
Receptores tipo NOD (NLR))
que puede detectar patógenos
patrones moleculares asociados
e inicie cascadas de señalización
que conducen a un sistema inmune innato
respuesta. Estos pueden ser
ligada a la membrana (para
ejemplo, TLR) o soluble
receptores citoplásmicos (para
ejemplo, RIG-I, MDA5 y
NLRs).
Inmunomodulación por proteínas antimicrobianas
La creciente evidencia indica que algunos AMP pueden
proteger las superficies de los tejidos por mecanismos alternativos
que no están relacionados con su capacidad de matar directamente
microorganismos. Por lo tanto, la capacidad de los microorganismos
desarrollar resistencia a los antimicrobianos (RECUADRO 1) podría ser
irrelevante para la efectividad fisiológica general
de varios tipos de AMP. Catelicidina y defensina
los péptidos son ejemplos importantes de esta actividad alternativa.
Estos péptidos pueden funcionar como un potente sistema inmune
reguladores mediante señalización a través de los receptores de quimioquinas
e inhibiendo o mejorando el receptor de Tolllike (TLR)
señalización.
Actividad quimiotáctica. Las catelicidinas y α y
Se ha demostrado que las βdefensinas tienen quimiotáctico
actividad y la capacidad de reclutar leucocitos por
o mecanismos indirectos. Estas acciones pueden directamente
modificar la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, el
péptido de catelicidina humana LL37 atrae neutro
phils, monocitos y células T, y en algunos experimenta
tal sistema, esta actividad quimiotáctica está mediada por
el receptor peptídico formilo G unido a los receptores 1
(FPRL1, también conocido como receptor de formilpéptido 2) . 41

El ratón catelicidina CRAMP, a pesar de tener un

muy diferente secuencia de aminoácidos primaria a LL37,
también es quimiotáctico para células humanas y células de ratón en
una manera dependiente de FPRL1 o FPRL2 (también conocida
como FPR3) . Αdefensinas humanas (DEFA1 (también conocida como
42

defensin 1 de neutrófilos) y defensina 2 de neutrófilos

y βdefensinas (BD3 (también conocido como DEFB103) y
BD4 (también conocido como DEFB104)) han sido reportados
ser quimiotáctico para monocitos y macrófagos , 43

y BD2 (también conocido como DEFB4A) y LL37 atraen

mastocitos . Las actividades quimiotácticas de los difieren
44

Los grupos de AMP son distintos entre sí. por

ejemplo, las αdefensinas humanas inducen selectivamente
migración de humanos ingenuos CD4 CD45RA y CD8
+ + +

Células T, pero no las células T de memoria CD4 CD45RO Por

+ + 45.

Por el contrario, las βdefensinas son quimiotácticas para los inmaduros

células dendríticas y células T de memoria CD4 CD45RO .
+ +

El efecto quimiotáctico de las defensinas humanas es inhibir

ited por anticuerpos específicos para CCchemokine recep
tor 6 (CCR6) . Un modo de acción adicional para el
46

La función quimiokinelike de AMPs es a través de trans

activación de los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular. LL37
se ha demostrado que activa el factor de crecimiento epidérmico
receptor en queratinocitos e inducir la migración por este
mecanismo . Los estudios en Cramp ratones han confirmado
47 -/-

la relevancia fisiológica de los efectos quimiotácticos

de catelicidinas a pesar de su baja potencia in vitro . 48

Modulación de la respuesta de TLR. Un emocionante nuevo

aspecto de nuestra comprensión de la función AMP ha llegado
de estudios de sus interacciones con TLR. TLR son
receptores de reconocimiento de patrón de membrana (PRR)
que son activados por moléculas microbianas conservadas
patrones, como lipopolisacárido (LPS) o flagel
lin, desencadenando cascadas de señalización que activan
factorκB (NFκB), que a su vez impulsa la transcripción
de citocinas proinflamatorias. Las consecuencias de
Las interacciones de AMP con TLR son complejas, con poten
tial para inhibir o activar inflamatorios
eventos. Las catelicidinas han sido ampliamente estudiadas
en este sentido y parecen interactuar directamente con TLR
ligandos tales como endotoxina o ácidos nucleicos, incluyendo
ing selfDNA. Esto modifica la respuesta celular
a estos ligandos alterando el microdominio de la membrana
función o la internalización del ligando de TLR .49,50

Por ejemplo, la presencia de péptido cathelicidin activo

(LL37) influye en la maduración de células T helper 17 (T 17) por H

interactuando con el ADN para activar TLR9, que a su vez

conduce a una mayor producción de interferones tipo I . 50

Las consecuencias de estas interacciones implican que

La expresión de AMP durante la infección podría matar patógenos
y neutralizar respuestas inflamatorias excesivas en el
Mismo tiempo. Sin embargo, expresión inapropiada de algunos
AMP podría contribuir a la desregulación de la inflamación
ción y el desarrollo de trastornos autoinmunes,
en parte modificando la capacidad de respuesta a selfDNA. los
fisiopatología de las enfermedades humanas rosácea y
la psoriasis ha sido asociada con el inter
acción de AMP con PRR y se discuten más adelante en
esta reseña.
Juntos, estos ejemplos subrayan el hecho de que
La función AMP es compleja, se extiende más allá de lo directo
actividad antibacteriana para abarcar los efectos generales en
respuestas inmunes aguas abajo.
Regulación de proteínas antimicrobianas
La expresión, secreción y actividad de la mayoría de los AMP son
estrechamente controlada. Esto es necesario en parte por el tóxico
efectos de muchas de estas proteínas en células de mamíferos
membranas. Además, las actividades de quimioterapia
y efectos inmunomoduladores de muchos AMP
probablemente requiera un control estricto de la expresión para
evitar desencadenar respuestas inflamatorias innecesarias.
En las siguientes secciones, discutimos el multifacético
formas en que la expresión y la actividad de AMP están reguladas
en las superficies del cuerpo.
Cuadro 1 | Resistencia bacteriana a las proteínas antimicrobianas
El rápido desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos producidos
comercialmente
ha planteado la cuestión de cómo las proteínas antimicrobianas endógenas (AMP) tienen
mantuvieron su eficacia sobre las escalas de tiempo evolutivas de los mamíferos. Una
respuesta parcial
a esta pregunta puede estar en el hecho de que tanto la piel como el intestino despliegan una
gran variedad
de AMP, haciendo que el desarrollo de la resistencia combinada sea relativamente poco
frecuente. En
Además, la orientación de las estructuras esenciales de la pared celular o de la membrana
celular podría
para la eficacia continuada de los AMP endógenos, ya que las bacterias no pueden alterar
estos
estructuras sin comprometer la aptitud. Sin embargo, varios ejemplos de
Se ha descrito el desarrollo de resistencia microbiana a AMP de mamíferos. Algunos
patógenos humanos exitosos tales como Staphylococcus aureus , Salmonella enterica y
Legionella pneumophila modifica sus paredes celulares normalmente aniónicas con
catiónico
sustituciones para repeler AMP catiónicos tales como defensins . Además, muchos otros
120-122

Se han descrito sistemas para la evasión de AMP epiteliales. Estos incluyen el

capacidad de S. aureus y estreptococos del grupo A para inactivar AMP por proteólisis ,
123,124

las bombas de eflujo que protegen a Neisseria gonorrhoeae de los AMP mediante
transporte activo125

y la habilidad de Shigella spp. para evadir la catelicidina y la β-defensina 1 humana (BD1)

por
inhibir la síntesis entérica de estas moléculas de defensa . Por lo tanto, aunque los AMP
126
son formidables inhibidores del crecimiento microbiano y la supervivencia, los
microorganismos tienen
efectivamente utilizó múltiples mecanismos para evadir su acción. El lector interesado es
dirigido a dos excelentes críticas dedicadas a este tema . 127,128

OPINIONES
REVISIONES DE LA NATURALEZA | INMUNOLOGÍA
VOLUMEN 12 | JULIO 2012 | 507
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Página 6
Animales libres de gérmenes
Animales que son criados en
aisladores, sin exposición
a los microorganismos.
Vía WNT
Una vía de señalización que
controla varios fisiológicos
procesos, incluyendo
embriogénesis y cáncer
desarrollo. También controla
funciones biológicas normales en
animales adultos y es esencial
para la expresión de α-defensinas
en el intestino delgado
Regulación transcripcional por bacterias. Animales libres de gérmenes
son una herramienta experimental indispensable para determinar
qué funciones de host están genéticamente codificadas y cuáles
requiere interacciones con microorganismos . Estudios
51

de ratones libres de gérmenes han revelado que algunos intestinales

AMP se expresan independientemente de la microbiota,
mientras que otros requieren señales bacterianas para su expresión
sión (figura 2a) . Por ejemplo, expresión de la mayoría de los intestinos
αdefensins requiere la vía de transcripción de la vía WNT
para TCF4 (REF 52) pero es independiente de la microbiota . 53

Del mismo modo, la expresión de la lisozima, sPLA2 y ciertos

miembros de la familia βdefensin no requieren
señales microbianas 24,26,54 .
Otros AMP intestinales requieren señales microbianas para
su expresión completa. Miembros de cryptdinrelacionados
familia de secuencias de péptidos están relacionadas con las αdefensinas
y han aumentado los niveles de expresión en forma convencional
criados en ratones en comparación con ratones libres de gérmenes . Similar,
53

miembros clave de la familia de βdefensina humana, incluidos

BD2, se expresan bajo el control de bacterias
señales . Por ejemplo, se ha demostrado flagelina bacteriana
24

ser muy relevante para la inducción de la expresión de BD2

por los queratinocitos . Finalmente, la expresión de ambos ANG4
55

y REG3γ está esencialmente ausente en ratones libres de gérmenes y

está upregulated en la colonización con un convencional
microbiota . 11,26
Figura 2 | Mecanismos reguladores que dan forma a la expresión y función de la
proteína antimicrobiana. a | En el pequeño
intestino, el control transcripcional de la expresión de α-defensina depende crucialmente
del factor de transcripción 4 (TCF4) .52

El dominio 2 de oligomerización de nucleótidos del receptor de reconocimiento de patrones

(NOD2) también controla la expresión y / o
secreción de actividades antimicrobianas en la cripta del intestino delgado . Regenerador
65

de mRNA de proteína 3γ (REG3γ) derivado de islotes

expresión en enterocitos y células de Paneth está controlada por patrones moleculares
asociados a microorganismos a través de
Receptores Toll-like (TLR) y depende de la respuesta primaria de diferenciación mieloide
del adaptador de señalización TLR
proteína 88 (MYD88) . La expresión de ARNm de REG3γ también requiere señales
22,23

mediadas por interleuquina-22 (IL-22) de forma innata

células linfoides . b | En la piel, la activación de TLR2 puede inducir directamente la
60

expresión de ARNm de β-defensina pero indirectamente

132

influye en la expresión de catelicidina. La activación de MYD88 por TLR2 da como

resultado un aumento transcripcional directo en
citocromo p450, 27B1 (CYP27B1) y expresión de β-defensina. La expresión aumentada de
hidroxilatos CYP27B1
25-OH vitamina D3 a 1,25-OH vitamina D3, y esto induce la expresión de mRNA de
catelicidina . β-defensinas
76,77

y la catelicidina liberada en la superficie de la piel puede funcionar contra

microorganismos. Debajo de la superficie, la presencia
del péptido catelicidina en forma de LL37 interactúa directamente con el ADN del huésped
y puede activar TLR9. TLR9-mediado
la activación de las células dendríticas da como resultado la producción de interferones tipo
I (IFNα / β) e influye en la célula T helper 17 (T 17)
H

maduración y producción de IL-17, que puede impulsar la hiperproliferación de

queratinocitos . IL-22R, receptor de IL-22;
50

MAMP, patrón molecular asociado a microbio; MDP, muramil dipéptido; NF-κB, factor
nuclear-κB.
un intestino delgado
b Skin
TLR
TLR
MAMP
MAMP
Bacteria
REG3γ
Epitelio
Lámina propia
Bacteria
MDP
Célula de Paneth
Enterocito
IL-22R
LL37
Anfitrión
ADN
IL-22
Subconjunto de
α-defensinas
expresado
independientemente de
la microbiota
Subconjunto de
regulado
α-defensinas
MYD88
TCF4
NF-κB
NOD2
Innato
célula linfoide
β-defensinas
Queratinocito
Cathelicidin
Ramificado
celda
Tipo i
IFN
1,25-OH
vitamina D3
25-OH
vitamina D3
T 17 celular
H

maduración
MYD88
CYP27B1
Queratinocito
hiperproliferación
TLR9
Endosoma
OPINIONES
508 | JULIO 2012 | VOLUMEN 12
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Ratones convencionalmente criados
Ratones que han sido criados
con exposición normal a
microorganismos.
Células linfoides innatas
(ILCs). Una familia diversa de
células inmunes que producen
citocinas y función para
coordinar la inmunidad y
inflamación en la superficie del cuerpo
tejidos como el intestino
y el pulmón. Aunque su
los orígenes del desarrollo todavía están
poco claro, fenotípicamente
se asemejan a las células asesinas naturales.
Comunidad Climax
Una comunidad madura y estable
de organismos que desarrolla
a través de un proceso de ecológico
sucesión y permanece en una
estado estable para una extendida
período de tiempo.
Anaerobios
Microorganismos que crecen en
la ausencia de oxígeno
Las PRR anfitrionas controlan la expresión de algunos de estos
regulado por bacterias AMP. Por ejemplo, estimulación
de TLRs se requiere para la expresión de ARNm de REG3γ por
células epiteliales intestinales. Estudios en ratones que carecen de mieloide
diferenciación proteína de respuesta primaria 88 (MYD88), una
molécula adaptadora que es común a varios TLR, tienen
reveló que REG3γ y REG3β se expresan en
el control de TLRs in vivo . Además, el MYD88
22,23,56,57

la dependencia es intrínseca a las células epiteliales, lo que sugiere que

células epiteliales, incluidos enterocitos y células de Paneth,
detectar directamente las bacterias a través de TLR y upregulate
expresión de REG3γ y REG3β en respuesta 22,23,56 .
La expresión de estos AMP parece ser desencadenada por cualquier
de varios TLR, ya que los ratones deficientes en TLR individuales lo hacen
no tener defectos en la expresión REG3γ o REG3β . Esta
de 22

es consistente con el hecho de que tanto LPS como flagelina

22,56 58

(que unen TLR4 y TLR5, respectivamente) son suficientes

para activar la expresión REG3γ. Las señales microbianas también pueden
inducir AMP de una manera que no dependa del PRR; para
ejemplo, producción del butirato de ácido graso de cadena corta
en el colon a través de la fermentación microbiana de la dieta
fibras ha demostrado ser un importante regulador de
Producción de AMP . 59

La expresión de células epiteliales intestinales de REG3γ también

requiere señales de al menos un linaje de células inmunes.
Las células linfoides innatas (ILC) residen en la lámina propia
y fenotípicamente se parecen a las células asesinas naturales . ILCs
60

producir grandes cantidades de la citocina interleucina22

(IL22), que se une a los receptores de IL22 en las células epiteliales
para modular la función de la célula epitelial . ILCs de germfree
61

los ratones producen bajos niveles de IL22 ( Ref . 62) , lo que sugiere que
las bacterias intestinales dirigen la expresión de IL22 por estas células.
Curiosamente, ILCderived IL22 parece ser necesario
para la expresión de células epiteliales del ARNm de REG3γ . Así,
62

La expresión de REG3γ depende de ambas células epiteliales

señalización TLR intrínseca a través de MYD88 e IL22
producido por las ILC. Parece posible conciliar estos
observaciones dispares al proponer que IL22 funciones
como una señal ambiental que permite a las células epiteliales
ser competente para expresar REG3γ. Las células epiteliales deben
luego recibe una señal bacteriana directa adicional a través de
TLR para expresar REG3γ. Se realizarán más estudios
requerido para desentrañar esta compleja red reguladora.
La expresión de otros AMP intestinales está regulada
por dominio de oligomerización de nucleótidos 2 (NOD2)
(Figura 2a) . NOD2 es una PRR intracelular que se expresa
por Paneth células y macrófagos en el intestino delgado .
63

NOD2 funciona en el reconocimiento intracelular de

dipéptido de muramilo (MDP) - un motivo peptidoglycan
eso es común a Grampositive y Gramnegative
bacterias - activación de cascadas de señalización que activan
el factor de transcripción NF? B . MDP ha sido mostrado
64

para estimular la actividad bactericida de las criptas intestinales

albergando células de Paneth . Además, los ratones Nod2 tienen
65 -/-

pronunciadas alteraciones en la composición de su pequeño

microbiota intestinal , así como una mayor susceptibilidad
65

al desafío oral con el patógeno gastrointestinal

Listeria monocytogenes . Estos resultados indican que
66

Las defensas antimicrobianas estimuladas por NOD2 son importantes

para dar forma a la microbiota y proteger el epitelio
barrera contra la invasión patógena
Regulación del desarrollo Todos los mamíferos son estériles
durante la vida prenatal y adquirir microbios indígenas
comunidades inmediatamente después del nacimiento. Cambios profundos
en la composición de las comunidades microbianas intestinales
ocurrir durante la vida postnatal temprana, particularmente durante
destete cuando los mamíferos jóvenes pasan de la leche a
comida sólida. Con el tiempo, el ecosistema intestinal se estabiliza y
en la edad adulta consiste en una comunidad clímax establecida
nity dominada por anaerobios obligados . Varios intestinales
67

Los AMP tienen una expresión regulada por el desarrollo dur

la vida neonatal y postnatal temprana, lo que sugiere que
podría ser crucial para mantener la homeostasis inmune
durante las transiciones de desarrollo clave.
Tanto ANG4 como REG3γ son fuertemente inducidos
en el intestino delgado durante la vida postnatal temprana. En
ratones criados convencionalmente, el nivel de expresión de ANG4
aumenta aproximadamente 20 veces durante el destete
(aproximadamente el día 17-21 en ratones) y permanece en adultos
niveles a partir entonces . El nivel de expresión de REG3γ
de 26

en ratones aumenta en un notable 3.000 veces durante

el mismo período . Estos hallazgos sugieren que ANG4
11

y REG3γ funcionan en parte para mantener la mucosa

homeostasis durante el destete en la cara de los asociados
cambio en la ecología microbiana y la retirada de la
protección inmune pasiva proporcionada por la madre
Leche. Por el contrario, la expresión de catelicidina se somete a
interruptor inverso, ya que se expresa abundantemente durante los primeros
vida neonatal, pero comienza a disminuir justo antes del destete .
68

En la adultez, la expresión de catelicidina se extingue en

el intestino delgado pero permanece alto en el colon. los
expresión de catelicidina en el colon proporciona resistencia
a los patógenos bacterianos en ratones , pero el fisiológico
69

relevancia de la expresión disminuida de catelicidina con

la maduración del intestino delgado no está clara.
Regulación durante el daño epitelial. Una función principal
de AMP es responder rápidamente a la ruptura epitelial
y establecer un escudo protector temporal contra
infección. Observaciones tempranas de AMP inducible expres
lesión o infección se hicieron en insectos y
anfibios , y luego se reconoció que un
70,71

proceso tiene lugar temprano en la reparación de heridas de mamíferos

o infección . La barrera física de la epidermis
13,21

y la barrera antimicrobiana están íntimamente vinculadas, con

cada uno influye en la función del otro . Humano BD3
72

puede ser inducido por factores de crecimiento que también son importantes
para la reparación de heridas Por ejemplo, después de una herida en la piel
ing, la expresión de queratinocitos de este AMP aumenta
por activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico .
73

Una observación particularmente sorprendente vino con el

reconocimiento de que el gen de catelicidina humana CAMP es
bajo control transcripcional de una respuesta de vitamina D
elemento (VDRE) . Después de una lesión o infección en la piel,
74,75

25OH vitamina D3 es hidroxilada por la enzima cyto

cromo p450, 27B1 (CYP27B1) a 1,25OH vitamina D3,
y esto se estimula localmente mediante la activación de TLR2 o
citoquinas locales como el factor de necrosis tumoral (TNF)
o interferones tipo I (figura 2b) . Este enzimático local
76, 77

evento permite la inducción rápida de la expresión CAMP

a través de la unión de 1,25OH vitamina D3 al VDRE.
Estas observaciones sugieren que la expresión de AMP podría
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