TOXODINAMIA

Q.F. Martin Silva Romero

 1 Concepto

2 Dianas farmacológica

CONTENIDO 3 Mecanismo de acción: Tóxicos

4 Interacciones fármaco receptor

5 Curva dosis-respuesta

6 Tolerancia
1. CONCEPTO
UTILIDAD
2. DIANAS FARMACOLÓGICAS
3. MECANISMOS DE ACCION:
Es el conjunto de Procesos que se producen en la célula y que son la
base de dicha acción farmacológica.
La Farmacología Molecular estudia el mecanismo de acción,
refiriéndolo a las interacciones que ocurren entre las moléculas del
fármaco y las de la célula
MECANISMO DE ACCION:
Debido a la multiplicidad de factores que
intervienen en este proceso, aún no existe
una teoría universalmente aceptada; por
esto, para explicar el mecanismo de acción
se recurre a 3 estudios:
A)ESTUDIO DE LA CURVA DOSIS RESPUESTA:
* GRADUAL : Potencia, Eficacia, Indice
Terapéutico, Rango Terapéutico etc
* CUANTAL : DE50%, DT5% y DL50%
B) ESTUDIO DE BIOFASE o LUGAR DE ACCION
C) ESTUDIO DE LOS RECEPTORES
A ) ESTUDIO DE LA CURVA DOSIS-RESPUESTA
Puede generar 2 tipos de respuesta :
a) RESPUESTAS GRADUALES: miden alguna
propiedad o actividad.
Ejm : variación de peso, de temperatura, de
diuresis.

a) RESPUESTAS CUANTALES : o del todo o

nada, Sólo puede registrarse como
existentes o inexistentes.
Ejm : muerte, convulsiones, alivio del dolor
El incremento de la dosis produce aumento paralelo en la
intensidad de la respuesta, hasta un determinado límite que es el
efecto máximo. Mabel Vlasecia- Farmacologia
LD50:dosis capaz  la muerte del 50% de los animales de laboratorio.
ED50: produce los efectosMabel
terapéuticos en el 50% de los pacientes
Vlasecia- Farmacologia
DOSIS EFECTIVA 50% (DE50%): es la dosis que produce el efecto
deseado en el 50% de pacientes
DOSIS TOXICA 50% (DT50%) : es la dosis que produce toxicidad en el
50% de animales de experimentación
DOSIS LETAL 50% (DL50%) : es la dosis que produce letalidad en el
50% de animales de experimentación

Mabel Vlasecia-
DR JOSE NOVOA Farmacologia
PIEDRA
POTENCIA: de un fármaco se define como
la dosis requerida para producir un
determinado efecto
 EFICACIA : se define como el máximo
efecto alcanzado por el fármaco, pero
independientemente de la dosis lo que
puede que se llegue a la DL50%.
 Caracterización de los efectos de los fármacos

Índice terapéutico: Es la relación o el cociente

entre la DT50 y la DE50. Es una medida de
seguridad en terapéutica clínica. Un índice
terapéutico amplio indica seguridad y manejo
relativamente sencillo, lo contrario indica
peligrosidad

Verdadero índice de seguridad: es la relación

entre la primera dosis que es capaz de provocar
la muerte de un animal de laboratorio (LD1) y la
dosis que es capaz de provocar un 99% de los
efectos deseados (ED99). > seguridad cuando
la DE99 de los pacientes esté más alejada de
la DL1. Mabel Vlasecia- Farmacologia
RANGO TERAPEUTICO:
Llamado también ventana
terapéutica es el intervalo entre
la DE50% y la DT50%

DE50% 2 MGS

RANGO TERAPEUTICO
DT50% 10 MGS
B) ESTUDIO DE LA BIOFASE :
Biofase o FASE ACTIVA BIOLOGICA INDICA EL MEDIO EN EL CUAL UN
fármaco esta en posición de interactuar con su receptor sin que
intervengan barreras de difusión, es decir designa el lugar donde el
fármaco ejerce su acción.
SEGÚN LA NATURALEZA DE LA BIOFASE SE DISTINGUEN 2 TIPOS DE
FARMACOS :
FARMACOS DE ACCION NO ESPECIFICA:
Aquellos que siguen el principio de FERGUSON , es decir que la acción
se logra por medio FISICO, lo cual se alcanza por una actividad
TERMODINAMICA, es decir, alterando la temperatura de las células
(sin participación de receptores).
EJM : LOS ANESTESICOS GENERALES: Éter, Cloroformo, ciclopropano.
FARMACOS DE ACCION ESPECIFICA :
Aquellos que no siguen el principio de FERGUSON, es decir actúan en
Receptores por mecanismo QUIMICO, lo cual le da especificidad y
Selectividad. Se une el fármaco (producto químico) al receptor
8radical químico. EJM: Los Neurotransmisores : Adrenalina
Noradrenalina, Acetilcolina. Además : Histamina,

Mabel Vlasecia-
DR JOSE NOVOA Farmacologia
PIEDRA
C) ESTUDIO DE LOS RECEPTORES:
Los fármacos están formados por moléculas, y sus acciones resultan
de su interacción con ciertas moléculas celulares denominados
receptores, cuya presencia explica la SELECTIVIDAD DE ACCIóN.

DR JOSE
Mabel NOVOA
Vlasecia- PIEDRA
Farmacologia
Factores que modifican la acción de los fármacos
•EDAD: (Farmacología embrionaria, fetal, del recién nacido ,
Pediatrica, del Adulto y Geriátrica)
•PESO CORPORAL
•SEXO : estrógenos hacen que se metabolice menos
•PRESENCIA de ENFERMEDAD : renal o hepática
•FACTORES GENÉTICOS: idiosincrasia
•TOLERANCIA Y TAQUIFILAXIS
•PRESENCIA DE OTROS FÁRMACOS:
A) antagonismo: químico, fisiológico y competitivo o
farmacológico
B) sinergismo de suma o de potenciación

Mabel Vlasecia-
DR JOSE NOVOA Farmacologia
PIEDRA
 DOSIS : La relación entre dosis y magnitud del efecto
determina 2 conceptos:
a) SATURACION : significa que luego de alcanzar un
efecto máximo, este no puede sobrepasare aún cuando
se aumente la dosis : Griseofulvina un antimicótico su
dosis tope es 125 mgs, si uno da más no aumenta la
Intensidad del efecto

DR JOSE
Mabel NOVOA PIEDRA
Vlasecia- Farmacologia
DOSIS :
b) ACCION BIFASICA :
Es cuando un fármaco causa efectos opuestos con
dosis distintas.
EJM : PAPAVERINA : que a dosis convencionales
causa relajación de toda la musculatura lisa, a dosis
bajas o minidosis causa estimulación
ALCOHOL : a pequeñas dosis causa euforia o
estimulación a dosis grandes produce depresión

Mabel Vlasecia-
DR JOSE NOVOA Farmacologia
PIEDRA
RECEPTOR FARMACOLOGICO
 RECEPTORES PROTEÍNCINASA:
 Proteíncinasasligadas a membranas plasmáticas que
actúan por fosforilación de proteínas blanco (segundos
mensajeros)
 Dominios:
 Extracelular: de unión al ligando.
 Intracelular: catalítico (proteíncinasa).
 Fosforilaresíduos de tirosina, serina o treonina
específicos.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD

ENZIMÁTICA
 Canales regulados por agonistas/antagonistas
 Selectividad iónica en la membrana plasmática
 Alteran el potencial de membrana y/o la composición iónica
intracelular
 Estructuralmente son proteínas con múltiples subunidades
transmembrana
 Ejemplos:
 R. nicotínico de acetilcolina.
 R. GABAA
 R. de glicina

RECEPTORES TIPO CANAL IÓNICO

 Receptores de membrana que interactúan con proteínas efectoras
intracelulares (Proteínas G)
 Estructura:
 Receptor: Proteína hidrófoba con 7 elementos helicoidales
transmembrana
 Porción extracelular: Interactúa con el ligando
 Porción intracelular: interactúa con las Proteínas G
 Proteínas G:
 Moléculas heterodiméricas (, ,  )
 Se clasifican según los subtipos 

RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNA G
RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNA G
 Denominados también factores de transcripción
 Son receptores de hormonas esteroideas (CCS, H. Tiroideas,
Vit D, retinoides, etc.)
 Sonproteínas ligadoras de DNA que regulan la trascripción
de genes específicos
 Estructura: Poseen 3 dominios funcionales

RECEPTORES CITOSÓLICOS
HOOC NH3
Dominio Dominio de Dominio de
ligador de unión a función
hormona sitios desconocida
específicos
del DNA
 Son intermediarios entre el receptor y el efecto final
específico
 Aún no están totalmente descritos
 Actúan en blancos intracelulares específicos
 Vías diferentes pueden tener puntos en común
 Ejemplos:
AMPc Caspasas
Calcio Calmodulina
DAG Proteinquinasas
IP3

SEGUNDOS MENSAJEROS
SEGUNDOS MENSAJEROS
4. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
TOXICOS
5. CURVA DOSIS - RESPUESTA
6. TOLERANCIA (DESENSIBILIZACIÓN)
Los procesos de acción tóxica

Afectación de la integridad de
la estructura celular (Acción
inespecífica):
•Destrucción celular total: Castigación,
necrosis.
•Alteración de la membrana
•Alteración de los órganos
•Subcelulares.
Alteración de la función celular
(Acción específica).
•Modificación de la actividad enzimática
•Interacción con receptores endógenos
•Reducción de complejos protectores
•Desacoplamiento de proteínas
• transportadoras
•Trastornos de los procesos regulatorios
• de membrana
•Modificaciones de la reproducción
• celular

56
 Inhibición enzimática

IRREVERSIBLE: específica como

es el caso de la inhibición de
acetilcolinesterasa en
organofosforados o inespecífica
como en los metales: plomo,
arsénico, mercurio.

REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación

por carbamatos.
57
 Inhibición enzimática su utilidad
Para el diagnóstico:
Cuando las alteraciones enzimáticas
son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biológico
en la fase subclínica.
Ej. Intoxicación por plomo
Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática es
altamente específica y gran parte de
los efectos tóxicos se derivan de ese
tipo de lesión molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clínicos.
Ej. Intoxicación por organofosforados
58
Interacción del tóxico con receptores
endógenos
TÓXICO

Ej. Morfina (opioides)

Benzodiacepinas (GABAa) RECEPTOR
Nicotina (N)
Estricnina (glicina)

EFECTO
REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES
TÓXICO

ANTAGO-
ANTAGONISTA
NISTA

RECEPTOR

Ej. Naloxona
Flumacenil

EFECTO
EFECTO AGUDO
Aquel de rápida aparición y curso
(generalmente en las primeras 24
horas), producidos por una sola
dosis o por corta exposición a una
sustancia.

Thre s ho ld Co nce ntratio n

Conc ent rat ion

Blood or Tissue

S YMPT OMS

T IME: Minut e s o r Ho urs

61
 EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS

Irritación de piel y mucosas Efectos respiratorios: depresión

respiratoria, taquipnea,

Efectos en el sistema
nervioso central y periférico:
coma, excitación, sedación.

Efectos gastrointestinales (ej.

náuseas, vómitos, diarreas, etc.)

Efectos cardiovasculares:
Bradicardia, taquicardia,
hipertensión arterial Efectos renales:: oliguria,
anuria.

62
 T hre s ho ld c o nc e nt rat io n

S YM PT O M S

Blood or Tissue
Conc ent rat ion
x
x

x
x

x
x
x
x

T IM E: W e e ks , m o nt hs , y e ars

EFECTOS CRÓNICOS
Se observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones,
generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo
prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles).
el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es
mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se
suman sin acumulación del agente
ALGUNOS EFECTOS A LARGO
PLAZO

NEUROLÓGICOS
Neurotoxicidad retardada
Cambios de conducta

EFECTOS CUTÁNEOS
Dermatitis de contacto Paraquat

Reacción alérgica
Malatión
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO

TRASTORNOS REPRODUCTIVOS

EFECTOS EXPOSICIÓN A

Esterilidad Dibromocloropropano
en el hombre (DBCP)

Disminución Captán, agente

del índice de naranja
fertilidad
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H.
Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
 ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
EFECTOS EXPOSICIÓN A

OFTALMOLÓGICOS
Atrofia del nervio óptico
Diquat

Formación de cataratas Bromuro de metilo

DDT, Mirex
LESIONES HEPÁTICAS Pentaclorofenol
Compuestos
arsenicales

Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington:
OPS. 1993: 25-27
EFECTOS A LARGO PLAZO

CÁNCER

Asbesto, compuestos
arsenicales

MUTAGÉNICOS

Dibromuro de etileno

TERATOGÉNICOS

Talidomina, Carbaryl,Pentacloro-
nitrobenceno, Maneb,
Factores que determinan
el efecto tóxico:
•Propriedades
fisicoquímicas de la
sustancia
Condiciones de exposición
via
dosis
frecuencia
•Factores biológicos
absorción, distribución,
biotransformación edad, sexo,
peso, diferencia genética,
estado de salud
•Condiciones metabólicas
(reposo, trabajo) exposición a
otras sustancias quimicas
•Ambiente: temperatura,
humedad, hora del dia, estres