ENFERMEDAD DE ADDISON

María Angustias Martín Estepa

RESUMEN
La enfermedad de Addison es un raro trastorno autoinmune. En el mundo desarrollado
la adrenalitis autoinmune es la causa más común de insuficiencia suprarrenal primaria,
donde la mayoría de los pacientes tienen anticuerpos circulantes contra la enzima
esteroidógena clave 21-hidroxilasa. Una interacción compleja de factores genéticos,
inmunológicos y ambientales culmina en insuficiencia adrenocortical sintomática, con
síntomas que típicamente se desarrollan a lo largo de meses o años. La evaluación
bioquímica y otras investigaciones específicas deben confirmar la insuficiencia
suprarrenal primaria y establecer la etiología subyacente. El diagnóstico de insuficiencia
adrenocortical requerirá terapia de reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides
de por vida, con el objetivo de emular los patrones fisiológicos de la secreción de
hormonas para lograr bienestar y una buena calidad de vida.

INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Addison es una afección caracterizada por la destrucción de las
glándulas suprarrenales mediada por mecanismos inmunitarios que conduce a la
necesidad de una terapia de reemplazo de por vida con mineralocorticoides y
glucocorticoides (Baxter et al., 2013). Addison describió esta condición en una
publicación de 1855: “On the Constitutional and Local Effects of Disease of the
Suprarenal Capsules” (Kannan, 1988).
La enfermedad de Addison no es tan común como otras afecciones endocrinas como la
diabetes o la enfermedad tiroidea. Sin embargo, tiene especial importancia debido a la
significativa morbilidad y mortalidad asociadas. Puede ser muy difícil de diagnosticar
debido a que se presenta de formas muy variadas. Muchos pacientes solo son
diagnosticados una vez ingresados agudamente en la crisis de Addison (crisis
suprarrenal que puede desencadenar en un colapso cardiovascular), lo que hace que el
diagnóstico rápido sea aún más importante. La crisis también puede desencadenarse por
la sepsis, que también puede enmascarar los síntomas y dificultar el diagnóstico. Se
sabe que la enfermedad de Addison tiene asociaciones con otras afecciones (Puttanna el
al., 2013). La corteza suprarrenal posee una reserva funcional tal, que la sintomatología
no comienza a aparecer hasta la pérdida de un 90% o más del tejido adrenal (Zamora y
Mangas, 1994).
Aunque la tuberculosis es la causa más común de la enfermedad de Addison en todo el
mundo (Vaidya et al., 2009), en los países desarrollados, la enfermedad autoinmune es
la causa predominante (Ten et al., 2001). En este último contexto, la enfermedad de
Addison a menudo está relacionada con otras enfermedades autoinmunes, como el
vitíligo (Erichsen et al., 2009).

EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que la enfermedad de Addison afecta a 1 de cada 10000 personas en el Reino
Unido (Wass et al., 2013), y en toda Europa (Husebye et al., 2014). La relación mujer/
hombre es de 1,8 y se ven afectados adultos de todas las edades (Erichsen et al., 2009).
La incidencia de los datos noruegos es 0.44 por 100 000 habitantes por año y hay es una
evidencia de agrupación dentro de las familias (Erichsen et al., 2009).
Algunos estudios más antiguos indican que tenía una incidencia de 0,83 por 100.000,
con una prevalencia de 4-6 por 100.000 (Oelkers, 1996).

ETIOLOGÍA
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA ENFERMEDAD
DE ADDISON

Insuficiencia suprarrenal primaria (Addison)

Adrenalitis autoinmune

Adrenalitis tuberculosa

Otras infecciones (meningococo, istoplasmosis, micosis,

SIDA)

Hemorragias

Neoplasias (primarias o secundarias)

Enfermedades por depósito (hemocromatosis,

amiloidosis)

Yatrógenas

Congénitas (adrenoleucodistrófia, adrenomieloneuropatía)

Otros (insensibilidad del receptor ACTH, síndrome

antifosfolípido)

Insuficiencia suprarrenal secundaria

Supresión farmacológica tras altas dosis de corticoides

empleados en el tratamiento de enfermedades no
endocrinas

Otras: infarto o hemorragia hipofisaria, granulomas,

Hipofisectomía

En los países desarrollados, la insuficiencia suprarrenal primaria es causada por la

adrenalitis autoinmune en el 80-90% de los casos, que surge como una enfermedad
aislada, o dentro de un SPA (síndromes poliglandulares de naturaleza autoinmune) (Arlt
y Allolio, 2003; Betterle et al., 2002). La SPA tipo 1 representa solo el 5-10% de los
casos de la enfermedad de Addison en la mayoría de las poblaciones, y se caracteriza
por la aparición de la insuficiencia suprarrenal primaria, el hipoparatiroidismo y la
candidiasis mucocutánea en la infancia (Ahonen et al., 1990; Betterle et al., 2002). La
SPA tipo 2 es la SPA más frecuente, y significa la presencia de insuficiencia
suprarrenal, ya sea con enfermedad tiroidea autoinmune o diabetes tipo 1. Se caracteriza
por la presencia de otras condiciones autoinmunes, incluida la insuficiencia ovárica
primaria, la anemia perniciosa / gastritis atrófica o la enfermedad celíaca. En contraste
con el tipo 1 de APS, se hereda como un rasgo multigénico complejo (Mitchell y
Pearce, 2012).

PATOLOGÍA E INMUNOLOGÍA
Un examen patológico muestra que las glándulas suprarrenales son pequeñas y atróficas
en los casos de la enfermedad de Addison establecida. Una evaluación histológica
muestra que las tres capas de la corteza suprarrenal se destruyen, lo que se correlaciona
con el cuadro clínico de aldosterona, cortisol y deficiencia de andrógenos suprarrenales.
A menudo más del 90% de la corteza suprarrenal se destruye antes de que se desarrollen
los síntomas. En algunos, las células corticales son atróficas y están rodeadas por un
denso infiltrado de células mononucleares, junto con islas ocasionales de células
adrenocorticales hiperplásicas (Guttman, 1930). La médula suprarrenal se conserva.

Inmunidad humoral
Hace veinte años, la enzima 21-hidroxilasa (21-OH) se identificó como el objetivo del
ataque inmune en la enfermedad de Addison (Winqvist et al., 1992) , y
aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia adrenal idiopática reciente
en Europa tienen autoanticuerpos contra esta enzima (Erichsen et al., 2009). Los
autoanticuerpos circulantes de 21-hidroxilasa (21-OH Abs) predicen el desarrollo de la
enfermedad de Addison (Mitchell y Pearce, 2012), e indica procesos autoinmunológicos
en curso dentro de las glándulas suprarrenales. Estos autoanticuerpos se pueden detectar
incluso antes de que las características clínicas de la insuficiencia suprarrenal estén
presentes, cuando ya está en marcha una disminución gradual de la función suprarrenal.
En esta etapa, se produce el aumento de la renina y / o los niveles de ACTH antes de
cualquier disminución en los niveles de aldosterona o cortisol. Posteriormente,
aparecerán síntomas evidentes, que anuncian la presentación clínica de DAA, junto con
un aumento en los niveles de cortisol (Mitchell y Pearce, 2012). Aproximadamente el
50% de las personas con autoanticuerpos detectables de 21-hidroxilasa desarrollarán
una insuficiencia suprarrenal durante un período de tiempo que oscila entre 3 meses y
11 años (Coco et al, 2006).

Inmunidad celular
Los hallazgos experimentales apoyan la hipótesis de que una respuesta autoinmune
mediada por células es el mecanismo patogénico primario en esta enfermedad (Freeman
y Weetman, 1992; Fujii et al., 1992; Volpé, 1994). El tipo de célula inmune infiltrante
principal en la enfermedad de Addison es el linfocito T. Estos linfocitos T muestran
respuestas proliferativas anormales al antígeno de la proteína 21-hidroxilasa in vitro
(Bratland et al., 2009).

DIAGNÓSTICO
Si existe alguna sospecha de que la presentación clínica de un paciente represente una
insuficiencia suprarrenal aguda, la administración de esteroides nunca debe retrasarse en
espera de una investigación y un diagnóstico formal.
Si el paciente no está bien, el tratamiento apropiado debe ser puesto en marcha
rapidamente, con hidrocortisona parenteral e infusión rápida de solución salina. Si el
tiempo lo permite, se deben obtener muestras de sangre para analizar el cortisol y la
ACTH; estos resultados se pueden interpretar para confirmar o refutar el diagnóstico en
el transcurso del tiempo.
Las pruebas bioquímicas pueden proporcionar pistas de diagnóstico en términos de
hiponatremia o hipercalemia. En la enfermedad avanzada, los niveles de cortisol
generalmente serán bajos o indetectables. En el contexto de un paciente con una
enfermedad aguda, un nivel de cortisol sérico por debajo de 250 nmol / L, junto con una
ACTH plasmática elevada, es diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria. En la
misma situación, un nivel de cortisol sérico por debajo de 400 nmol / l también es
sospechoso de insuficiencia suprarrenal. Además, más investigaciones revelarán una
elevada actividad de la renina plasmática, mientras que los niveles séricos de
aldosterona y sulfato de deshidroepiandrosteron serán bajos.
Se puede realizar una prueba de Synacthen (tetracosactida), que requiere la
administración de 250 microgramos de Synacthen por vía intravenosa o intramuscular,
con mediciones del cortisol sérico extraídas a los 30 minutos y a los 60 minutos. Uno de
estos valores debe exceder 550 nmol / L para que se considere una respuesta
satisfactoria. Los resultados deben interpretarse con cautela cuando la prueba se ha
realizado durante el embarazo o en mujeres que toman anticonceptivos orales, donde el
aumento del estrógeno afecta los niveles de globulina de unión a corticosteroides y a las
medidas de cortisol resultantes (Brien, 1981).
Una vez que se ha realizado el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal, se debe prestar
atención a la etiología subyacente. Cuando se confirma la insuficiencia suprarrenal
primaria, el siguiente paso debe ser la medición de 21-OH Abs. Si este ensayo arroja
resultados positivos, rara vez es necesaria una mayor evaluación diagnóstica. Se
recomienda una evaluación adicional si no se detectan 21-OH Abs.
En la infancia (<10 años de edad), la probabilidad de una causa no autoinmune es
mucho más alta y una variedad de afecciones hereditarias puede ser responsable.
El marcador bioquímico que mejor representa el deterioro funcional inicial en la función
adrenocortical es el aumento de la actividad de la renina plasmática (ARP), con una
aldosterona normal o baja (Coco et al., 2006; Betterle et al., 1988).

TRATAMIENTO
El tratamiento de la enfermedad de Addison consiste en la sustitución hormonal de los
glucocorticoides y mineralocorticoides que no se sintetizan. No debemos olvidar
aumentar las dosis de glucocorticoides de manera profiláctica ante situaciones de estrés,
como son infecciones, partos, cirugías, etc. El tratamiento se realizará en pacientes
sintomáticos, no en aquéllos en los que tan sólo se aprecian anormalidades hormonales.
El fármaco de elección para el tratamiento sustitutivo del déficit hormonal es la
hidrocortisona o la cortisona, que presentan un efecto dual, tanto glucocorticoide como
mineralocorticoide. La dosis de mantenimiento es de 20-25 mg/día de hidrocortisona y
25-35 mg/día de cortisona, no olvidando la forma de administración fraccionada: 2/3
por la mañana y 1/3 por la tarde, emulando su ciclo circadiano. Pero la dosis se debe
reducir paulatinamente a la mínima capaz de mantener al paciente asintomático (sin
reducción de la fuerza física, etc.), con objeto de evitar los efectos adversos originados
por el uso de corticoides (Krohn et al., 1992; Betterle et al., 1988). La alternativa
terapéutica similar en resultados es la asociación de dexametasona (2,5-7,5 mg/día) o de
prednisona (0,25-0,75 mg/día) con un mineralocorticoide, por ejemplo la
fludrocortisona a dosis de 100 mg/día, pero que puede oscilar entre 50-200 mg/día
(0,05-0,1 mg/día) (Ten en al., 2001).
En los cuadros clínicos en los que no se pueda garantizar la absorción del 100% del
fármaco, como en diarreas, etc., la dosis podría administrarse por vía intramuscular 50
mg cada 12 horas hasta su total recuperación.
Hay que tener en cuenta que algunos fármacos pueden interferir el tratamiento (Arlt y
Allolio, 2003), ya sea por inducción enzimática, con metabolización hepática más
rápida (barbitúricos, fenilhidantoínas, rifampicina), por aumento de la transcortina, con
disminución de los niveles de cortisol libre (estrógenos, anticonceptivos orales que
contengan estrógenos), por incremento de su metabolización (tiroxina) o por
estimulación de la eliminación renal de potasio (anfotericina).
En las crisis addisonianas, la pauta terapéutica será de 100 mg de hidrocortisona
intravenosa cada 8 horas en tres litros de suero glucosalino, hasta el restablecimiento
total, pasando después a la dosis de mantenimiento por vía oral.
En procesos como infecciones o traumatismos importantes, el tratamiento será similar al
de la crisis addisoniana, administrando hidrocortisona 100 mg intravenosos cada 8 o 12
horas dependiendo de la gravedad. Luego, a los 3-5 días se pasa a cortisol por vía oral,
por ejemplo 25 mg cada 6 horas. Por encima de 60 mg/día de hidrocortisona no es
necesaria la administración de fludrocortisona. Una vez recuperado el paciente se debe
volver a las dosis de mantenimiento.
En los casos en los que se ha producido una intervención quirúrgica (Skinningsrud et
al., 2011), la pauta corticoidea será la siguiente: 100 mg de hidrocortisona cada 8 horas
en tres litros de suero glucosalino desde una hora antes de la intervención y durante las
primeras 24 horas; el primer día de postoperatorio la infusión será de 50 mg cada 12
horas en dos litros de glucosalino, y a partir del segundo día, si es posible, se pasará a
25 mg de hidrocortisona cada 6 horas por vía oral, con ingesta de líquidos a demanda,
para posteriormente ir reduciendo la dosis a la de mantenimiento. Durante el embarazo,
las dosis serán las mismas por vía oral y sólo se aumentarán durante los vómitos, etc. El
parto se considerará una cirugía programada a efectos de la infusión corticoidea.
CONCLUSIÓN
Los médicos deben estar constantemente atentos a la insuficiencia suprarrenal en
pacientes con problemas agudos, ya que la detección temprana de la enfermedad de
Addison sigue siendo clave para mejorar el resultado de esta afección potencialmente
mortal.

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