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Nos próximos itens serão abordados os fatores que influenciam a dissolução e
absorção do fármaco a partir da forma farmacêutica quando esta é
administrada pela VIA ORAL (principal via de administração de
medicamentos).
Fatores fisiológicos
Superfície de absorção
O TGI tem aproximadamente 6 metros de
comprimento e apresenta quatro regiões
principais: esôfago, estômago, intestino
delgado e intestino grosso ou cólon. O
processo de absorção ocorre principalmente
no intestino delgado, que é dividido em três
porções: duodeno (200 a 300 mm de
comprimento), jejuno (aproximadamente 2 m
de comprimento) e íleo (aproximadamente 3
m de comprimento). Os fármacos são
principalmente absorvidos no duodeno e na
porção proximal do jejuno.
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de 200 m2, em função das vilosidades, microvilosidades e dobras de Kerckring.
A superfície das vilosidades é constituída por células epiteliais, sobretudo por
enterócitos, sendo estas as células envolvidas nos processos de absorção. Os
enterócitos são células polarizadas que apresentam um lado apical (voltado
para o lúmen do intestino) e outro lado basal ( lado da mucosa e da
circulação sistêmica). Tal característica torna a absorção de fármacos nesta
porção muito mais eficiente.
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Transporte Passivo (TP)
Via Transcelular - A maioria dos fármacos de caráter lipofílico é absorvida por
difusão passiva transcelular. Este transporte é determinado principalmente
pelas propriedades físico-químicas do fármaco (pKa, lipofilicidade, tamanho
da molécula e ligações de hidrogênio), pelas propriedades biofísicas da
membrana do enterócito e pelo gradiente de concentração do fármaco pela
membrana. Exemplos de fármacos que são transportados por esta via:
propanolol, naproxeno, cetoprofeno, estradiol, testosterona.
Transporte Ativo
Via Carreador/Influxo - A absorção do fármaco mediada por transportadores
ocorre por meio de processo ativo ou por difusão facilitada e é um processo
saturável. Neste mecanismo o transporte dos fármacos poderá ocorrer contra
um gradiente de concentração e envolverá transportadores ou carreadores e
consumo de energia. Os carreadores podem estar presentes tanto do lado
apical da membrana como no lado basolateral. Exemplos de fármacos que
são absorvidos por meio de transportadores: cefalexina, captopril, levodopa.
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Via carreador/Efluxo - os transportadores de efluxo mediam o transporte do
fármaco no sentido oposto, isto é, a partir da membrana basolateral da célula
para o seu lado apical, resultando na secreção do fármaco. A glicoproteína-P
(P-gp) é o maior representante dos transportadores de efluxo de fármacos. A
sua atividade tende a aumentar progressivamente do estômago para o cólon
e tal fator deve ser considerado no desenvolvimento de formas farmacêuticas
de libertação prolongada. A baixa biodisponibilidade de alguns fármacos tem
sido atribuída à ação destes transportadores de efluxo. Um grande número de
fármacos, incluindo inibidores da protease (indinavir, ritonavir, saquinavir) e
fármacos anti-neoplásicos (paclitaxel e vimblastina) têm sido identificados
como substratos para a glicoproteína-P.
Endocitose - mediada por receptor também desempenha um papel na
absorção. A endocitose é um mecanismo de transporte pelo qual as
substâncias são ativamente absorvidas através da formação de vesículas da
membrana plasmática. Este transporte é especialmente importante para a
permeação de macromoléculas. Existem três formas principais de endocitose:
pinocitose, fagocitose, e endocitose mediada pelo receptor.
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O pH gastrintestinal pode influenciar a absorção de fármacos afetando a sua
estabilidade química ou sua dissolução. A maioria dos fármacos são ácidos
fracos (20%) ou bases fracas (75%). Portanto, a dissolução destes dependerá
do pKa da molécula e do pH do meio.
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Outros fatores biológicos – Trânsito no TGI; volume dos líquidos no TGI,
presença de alimentos, de enzimas e de sais biliares
Trânsito no TGI
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Por exemplo, a velocidade de dissolução do fármaco, a partir de um
comprimido, deverá ser suficiente para garantir a adequada solubilização e
liberação do fármaco no local adequado para a sua absorção. No caso de
fármacos classificados como fracamente solúveis (solubilidade menor que 100
μg/mL) quando a velocidade de dissolução for mais lenta que o tempo de
trânsito intestinal desse fármaco, a biodisponibilidade pode ser incompleta.
Volume
Fatores físico-químicos
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DESINTEGRAÇÃO
DISSOLUÇÃO
ABSORÇÃO
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pKa do fármaco e pH do meio
Polimorfismo
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raios X e solubilidade. Os polimorfos podem existir na forma de solvatos,
hidratos e amorfos. Solvatos são formas cristalinas que contêm, ou não,
quantidades estequiométricas de um solvente, sendo que, quando o solvente
é água, são denominados hidratos. A forma amorfa consiste de arranjos
moleculares desordenados, não possuindo uma estrutura cristalina definida.
A forma polimórfica com baixa energia livre será mais estável, enquanto que
aquelas menos estáveis ou metaestáveis tenderão a se transformar na forma
mais estável, o que vai depender das diferenças de energia entre as formas
estáveis e metaestáveis. Diante disto, a identificação da forma polimorfa de
menor energia durante o desenvolvimento de um novo fármaco, torna-se
imprescindível, uma vez que esta é, na maioria das vezes, a forma mais
quimicamente estável e não irá se converter em outra forma polimórfica
durante a armazenagem do produto.
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O fármaco também pode existir na forma amorfa, que é comumente mais
solúvel que a correspondente forma cristalina. Essas características podem
causar diferenças significativas na biodisponibilidade quando o fármaco é
administrado na forma sólida.
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Porém, existem exceções, como é o caso da eritromicina e da
carbamazepina, em que a forma mais hidratada apresenta maior solubilidade
e velocidade de dissolução em água, em relação aos seus análogos anidros.
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São exemplos de fármacos para os quais a redução de tamanho de partícula
proporcionou maior absorção e, portanto, maior biodisponibilidade: digoxina,
nitrofurantoína, tolbutamida, naproxeno, ibuprofeno, fenacetina.
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Fatores relacionados à forma farmacêutica, adjuvantes e tecnologia
farmacêutica
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aos processos de compressão. As cápsulas de gelatina dissolvem-se
rapidamente nos líquidos do TGI, liberando seu conteúdo, que se dispersa e,
assim, favorece a dissolução do fármaco. Entretanto, a velocidade de
dissolução é dependente de uma série de fatores, tais como: solubilização do
invólucro de gelatina; velocidade dos processos de desagregação e
dissolução do conteúdo da cápsula.
Adjuvantes farmacotécnicos
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destas substâncias para influenciar os processos de dissolução e de absorção.
Alguns exemplos destas evidências serão apresentados nos próximos tópicos.
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O estearato de magnésio é normalmente utilizado como lubrificante nas
operações de compressão e de enchimento de cápsulas. Caso o conteúdo
do estearato de magnésio estiver acima de 1%, pode ocorrer aumento do
tempo de desintegração de comprimidos provocando interferência na
velocidade de dissolução.
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O revestimento de comprimidos representa uma barreira física entre a forma
farmacêutica e os líquidos do TGI. O emprego de polímeros hidrofóbicos ou
insolúveis na água (etilcelulose, resinas acrílicas, como Eudragit®RS e
Eudragit®E) reduz substancialmente a liberação do fármaco, podendo afetar
a absorção e a biodisponibilidade. Muitos trabalhos têm relatado o uso destes
polímeros no revestimento de núcleos para formulação de formas de
liberação prolongada. Por outro lado, a utilização de polímeros solúveis em
água, tais como, a hidroxipropilmetilcelulose, não acarreta efeitos significativos
sobre a desintegração.
BIBLIOGRAFIA
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