El descubrimiento de los opiáceos endógenos y el reconocimiento de su importancia en la

función cerebral, en la homeostasis y en la regulación neuroendocrina ha sido uno de los

grandes acontecimientos de la biología moderna.1 En 1978, Kosterlitz señaló que los efectos

antinociceptivos (antidolorosos) de la estimulación eléctrica de ciertas regiones del

mesencéfalo eran revertidos por la administración de un antagonista morfínico como la

naloxona, este fenómeno se explica mejor por la suposición de que la estimulación eléctrica

libera una sustancia endógena con acciones similares a la morfina, efecto que era revertido

por el antagonista naloxona.

Los primeros opiáceos endógenos en ser aislados a partir de extractos celulares fueron

llamados encefalinas, por sus descubridores, Hughes y Kosterlitz y Col., en 1975.1,2 Hasta

ahora se han descubierto alrededor de una docena de esas sustancias de tipo opiáceo en

distintos lugares del sistema nervioso; todas ellas son productos de degradación de tres

grandes moléculas de proteínas: la pro-opiomelanocortina, la proencefalina y la prodinorfina.

Entre los péptidos endógenos más importantes están la b endorfina, la metencefalina, la leu-
encefalina y la dinorfina.3,4

Se conoce que las dos encefalinas son de máxima importancia en el sistema de la analgesia

por estar ubicadas en el tronco encefálico y la médula espinal, y que la b endorfina se encuentra

tanto en el hipotálamo como en la hipófisis. La dinorfina está principalmente en cantidades

mucho menores en las mismas áreas que las encefalina.5Así pues, la activación del sistema de

la analgesia, bien a través de las señales nerviosas que entran en el área gris periacueductal

y las áreas periventriculares adyacentes o bien a través de fármacos del tipo de la morfina

puede suprimir total o casi totalmente los impulsos del dolor que llegan al sistema nervioso

siguiendo el trayecto de los nervios periféricos.4,6

De todo esto se desprende la enorme importancia de los péptidos opiáceos en el tratamiento

del dolor mediante la acupuntura, técnica de amplio uso en la medicina natural y tradicional,

de pocos riesgos y grandes beneficios. La siguiente revisión se realiza con el objetivo de

profundizar en el conocimiento del metabolismo, el mecanismo de acción y los principales

efectos sobre el organismo de las encefalinas y las endorfinas.

Desarrollo

A los péptidos opioides se les conoce así porque se unen a los mismos receptores a los que se

ligan los opiáceos (morfina, naloxona, etc.) y comparten algunas propiedades farmacológicas

de la morfina. Los que se descubrieron primero fueron los siguientes polipéptidos:

Tir-Gli-Gli-Fen-Met Tir-Gli-Gli-Fen-Leu

Encefalina-metionina Encefalina-leucina
Las encefalinas se distribuyen por todo el encéfalo, pero la mayor capacidad de fijación está

en los terminales nerviosos del cerebro medio y del tálamo, donde se reúnen los haces

conductores de la sensación dolorosa; también en la amígdala, que como se sabe tiene que

ver con la sensación de bienestar.del metabolismo, el mecanismo de acción y los principales

efectos sobre el organismo de las encefalinas y las endorfinas.7,8La secuencia aminoacídica de

las encefalinas se encuentran presentes en péptidos más largos, extraídos de la hipófisis.

Posteriormente los péptidos mayores, las endorfinas, también se detectaron en células

nerviosas. Las endorfinas son de 12 a 100 veces más activas que las encefalinas.9,10

Se ha podido establecer que mientras las endorfinas son el resultado de la proteólisis de la

beta-lipotropina, las encefalinas se sintetizan por otra vía.

Una proencefalina (con un peso molecular de 40 000 a 50 000 daltons), que contiene las

secuencias de las encefalinas, se ha aislado de las glándulas suprarrenales.11,12

Dentro de los péptidos opioides están:

 Dinorfina

 a endorfina

 b endorfina

 g endorfina

 Meta-encefalina

 Leu-encefalina

 Kiotorfina

 Clinorfina

Estos péptidos no se forman en el citosol de las terminales presinápticas, sino que son

sintetizados por los ribosomas del soma neuronal y forma parte de grandes moléculas de

proteínas. Seguidamente, las moléculas de proteínas entran primero en el retículo

endosplásmico del cuerpo celular y, después, en el aparato de Golgi, donde se producen dos

cambios: primero, la proteína se escinde por acción de una proteína enzimática llamada

peptidasa o proteinasa en fragmentos más pequeños y, con ello, libera al propio neuropéptido,

o a un precursor del mismo. Segundo, las vesículas son trasladadas paso a paso hasta las

puntas de las terminales nerviosas gracias a la corriente axonal del citoplasma del axón que

avanza con una lentitud de sólo unos centímetros al día. Finalmente, las vesículas sueltan su

transmisor para responder a los potenciales de acción. Sin embargo, la vesícula sufre autólisis

y no vuelve a utilizarse. El proceso de síntesis de los neuropéptidos es muy complejo y como

resultado de ello, la cantidad que se libera es pequeña, en relación con su gran potencia y

duración de sus efectos.

La molécula b LPH es la prohormona de varios péptidos endógenos, el más potente de los

cuales se denominó b endorfina, un polipéptido correspondiente a la secuencia 61-91 de la

molécula b LPH que aparece más adelante y que tiene un residuo aminácido en posición 91.
Otras dos endorfinas, la a endorfina (residuos 61-67) y la γ endorfina (61-67). La molécula
completa es sintetizada junto con la ACTH en una gran prohormona, que ha sido denominada

31 K basándose en su peso molecular.

Tanto la b LPH como la ACTH son producidos en la misma célula, bien en la hipófisis o en el

cerebro (1, 3, 4). (Fig 1)

Mecanismo de acción

Se piensa que las encefalinas producen una inhibición tanto presináptica como postsináptica
de las dos fibras aferentes del dolor, las de tipo C y las de tipo Aδ, en el lugar donde ambas se
recambian por sinapsis en las astas dorsales. Es probable que la inhibición presináptica se
consiga bloqueando los conductos de calcio en las membranas de las terminaciones nerviosas.
Con los iones de calcio son los que provocan la liberación del transmisor en la sinapsis, el
bloqueo del calcio produciría la inhibición presináptica. Además, ese bloqueo parece que se
prolonga bastante tiempo, pues después de activar al sistema de la analgesia esta suele durar
minutos e incluso horas.15,16 Al igual que los opiáceos, las encefalinas inhiben la actividad
neuronal porque disminuyen la permeabilidad al Na+, presumiblemente actuando de manera
directa en los canales de Na+, regulables por ligando (anexo1).

También provocan cambios duraderos de la maquinaria metabólica de las células, cambios

prolongados en la activación o desactivación de determinados genes en el núcleo celular y
alteraciones persistentes en el número de receptores excitadores o inhibidores.

Los péptidos endógenos interfieren con la producción de las hormonas secretadas por la
hipófisis, su efecto es inhibitorio para las hormonas LH, FSH y la TSH, mientras que para otras
como la PRL, GH y la ACTH estimulan su producción,17 los opioides afectan a nivel hipotalámico
y suprahipotalámico modulando la secreción de factores liberadores e inhibitorios. En varones
adultos sanos los péptidos opioides endógenos (POE) producen una disminución de los niveles
séricos de gonadotropinas. La administración de antagonistas específicos de los receptores
opiáceos aumentan la liberación de hormona luteinizante (LH) e incrementan la frecuencia y
amplitud de los pulsos de LH.

A continuación le brindamos algunos efectos de los opioides que puedan ser similares a los
endógenos pero en menor grado, sin llegar a provocar enfermedad alguna.

Efectos sobre el Sistema Nervioso Central

Analgesia Deprime el reflejo de la tos

Euforia Náusea y vómito

Miosis Temblores (altas dosis)

Efectos sobre el Sistema Cardiovascular

Bradicardia sobre el sistema cardiovascular:

Dilatación arteriolar y venosa (hipotensión ortostática)

Liberación de histamina (morfina)

Los efectos anteriormente descritos se relacionan con la frecuencia e intensidad con que se

estimulan los puntos acupunturales, por ejemplo:

 1. Estímulos de baja frecuencia y alta intensidad, es decir entre 2 y 8 Hz provocan

liberación de b endorfinas a nivel del eje hipotálamo-hipófisis y de encefalinas en el

encéfalo y la médula espinal. Estos estímulos tienen acción sistémica y se utilizan

para tratar enfermedades crónicas y además presentan efecto local dado por la

apertura de los esfínteres precapilares mejorando la microcirculación local,

disminución de la sustancias halógenas locales (bradiquinina y serotonina) con

aumento del metabolismo tisular.

2. Estímulos de alta frecuencia y baja intensidad entre 100 y 200 Hz provocan la

liberación de encefalinas en mesencéfalo y en médula espinal. En presencia de

estímulos por encima de 500 Hz se libera dinorfina. Estos estímulos tienen acción

segmentaria y se utilizan en enfermedades agudas.

Se ha demostrado en investigaciones recientes que existen receptores opiáceos en la superficie

de leucocitos y de las plaquetas por lo que los mecanismos inmunológicos y de coagulación

del cuerpo humano se relacionan con las endorfinas y otros neurotransmisores similares. A

continuación le mostramos la clasificación de los diferentes receptores opiáceos.

Clasificación de los receptores Opioides

Subtipo de receptor Prototipo de droga Acción propuesta
Mu 1 Agonistas opioides Analgesia supraespinal
Depresión ventilatoria y efectos
Mu 2 Agonistas opioides
cardiovasculares
Delta Encefalinas Analgesia espinal
Analgesia espinal,
Kappa Dinorfinas
Sedación
Epsilon Beta – endorfinas Hormonas?
Sigma Ketamina? Efectos psicomimétricos
:

La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del aminoácido

tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa la cual, mediante la dopa
descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. La dopamina,
por hidroxilación con la b- hidroxi -dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la
segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina
N- metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A).

Sinapsis noradregérgica . La norepinefrina (noradrenalina) activa la neurona postsináptica y

después, la COMT ( catecoloximetiltransferasa ) transforma la norepinefrina en
normetanefrina . Además es recaptada por la neurona presináptica . Cuando se libera la
Norepinefrina:

La acción del neurotransmisor también podría inducir eventos intracelulares, activando

segundos mensajeros que podrían activar incluso procesos de replicación proteica a partir del
ADN en el núcleo de la neurona. La Catecol -orto- metiltransferasa desactiva a la norepinefrina
transformandola en Metoxihidroxifeniglicol para su eliminación.Otro mecanismo de
eliminación de la norepionefrina es su recaptura para ser transformada por la
Monoaminoxidasa en MHFG.

:
Una de las funciones más importantes de la norepinefrina es su rol como neurotransmisor . Es
liberada de las neuronas simpáticas afectando el corazón . Un incremento en los niveles de
norepinefrina del sistema nervioso simpático incrementa el ritmo de las contracciones

Hay cantidades grandes dentro del hipotálamo y algunas zonas del S limico, como núcleo
central de la maigdala y la circonvolucion dentada del hipocampo

Cantidades menores regiónes encefálicas

Locus ceruleus

Endorfinas, encefalinas y dinorfinas son neurotransmisores opioides producidos en

el sistema nervioso central como moduladores del dolor, reproducción, temperatura
corporal, hambre y funciones reproductivas

las endorfinas son polipéptidos largos que activan núcleos neuronales en el cerebro
(hipotálamo, amígdala, tálamo y locus coeruleus). Se secretan de un único precursor que es la
pro-opiomelanocortina (POMC); éste pasa por varios cortes peptídicos para formar finalmente
las α-, β-, y γ-endorfinas son los activadores de las neuronas

Las encefalinas son un pentapéptido que interviene en la regulación del dolor y en la

nocicepción corporal. Las encefalinas son endorfinas unidas al receptor opioide corporal.
Fueron descubiertas en 1975, en dos formas una conteniendo leucina ("leu"), y la
otra metionina ("met"). Ambas son productores del gen de la proencefalina.

Uno de los dos pentapéptidos analgésicos que libera el organismo. Los investigadores han
aislado encefalinas en la hipófisis, en el cerebro y en el tracto GI. Las encefalinas son la
metionín-encefalina y la isoleucín-encefalina, cada una de ellas compuesta por cinco
aminoácidos, cuatro de ellos idénticos en ambos compuestos. Se cree que estos dos
neuropéptidos pueden deprimir las neuronas del sistema nervioso central.

Las endorfinas son un tipo de neuropéptido endógeno, es decir cadenas de proteínas

elaboradas por el propio organismo, las cuales se encargan de estimular las áreas cerebrales
que producen placer al organismo. Estas sustancias son conocidas también como opiáceos
endógenos, debido a que su composición química y su actuación es muy semejante a la de los
derivados del opio, como la heroína y la morfina. Se trata de moléculas que en general no
producen una señal nerviosa por si mismas, pero que modulan y alteran la sensibilidad
neuronal a otras sustancias.

La encefalina es una hormona producida en determinadas zonas del encéfalo y en la glándula

pituitaria o hipófisis. A partir de estas regiones, se libera para distribuirse por otras zonas del
cuerpo, como la médula suprarrenal y el tracto gastrointestinal.

Dentro del encéfalo, se sintetiza principalmente en el sistema límbico. Esta estructura está
formada por el tálamo, el hipotálamo y la amígdala cerebral, entre otros, y juega un papel
esencial en el desarrollo de las emociones y el control del estado de ánimo. El sistema
límbico se relaciona con los sentimientos, pero también participa en otros procesos, como la
regulación del sueño, la memoria y los instintos sexuales.

La encefalina es una hormona producida de manera natural ante situaciones placenteras para
nosotros. El ejercicio físico, la música y las manualidades aumentan la liberación de esta
sustancia. Otras actividades que fomentan su liberación junto a las endorfinas es estar en
contacto con los seres queridos y reírse.
Esta hormona forma parte de un subtipo de neurotransmisores conocidos como sustancias
opiáceas. Otras sustancias relacionadas con los circuitos de recompensa (como las endorfinas)
también se engloban en este grupo. Reciben esta denominación porque producen efectos muy
similares a los del consumo del opio (o sus derivados, como la morfina y la heroína).

Las sustancias opiáceas están implicadas en muchos procesos neurológicos. Dentro de las
funciones que llevan a cabo en nuestro organismo podemos citar las siguientes:

 Regulación del dolor. Intervienen en la percepción del dolor actuando como

moduladores. Alivian las molestias, desarrollando una sensación de calma y bienestar
generalizada. Por tanto, ejercen un papel analgésico a la vez que producen un estado
de euforia en el individuo. De este modo se reduce el nivel de estrés y el riesgo de
padecer una depresión en los pacientes con dolor crónico.

 Modulación del peristaltismo. Se relajan los movimientos gástricos e intestinales.

 Sensación de hambre. Controlan esta sensación según la necesidad de nuestro cuerpo

de consumir nuevos alimentos y aumentan el apetito. A través de esta tarea podemos
conseguir los nutrientes necesarios para mantener las estructuras corporales.

 Instintos sexuales. Aumentan el deseo sexual mediante la activación de otras

glándulas que producen hormonas reguladoras de la libido.

 Envejecimiento. Algunos estudios señalan que un nivel superior de sustancias

opiáceas en comparación a la media puede reducir los efectos del envejecimiento. No
obstante, tiene que tratarse de un aumento de concentración controlado y progresivo,
por lo que no está aceptado del todo dentro de la comunidad científica.

 Control de otras hormonas. La encefalina interviene junto a otros compuestos

químicos en la liberación de ciertas hormonas, como las producidas en la hipófisis. Por
este motivo se cree que actúa como un regulador neuroendocrino.

Las endorfinas y encefalinas(pequeños péptidos de tan solo cuatro a cinco restos de

aminoácidos) son sintetizadas a partir del Gen de la proopiomelanocortina, éste es un
precursor hormonal que al ser hidrolizado en varios segmentos sus productos dan lugar hasta
a 8 hormonas distintas:

 ACTH (corticotrofina)

 b-lipotropina

 g-lipotropina

 g-MSH (hormona melanocito estimulante)

 a-MSH

 CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina)

 b-endorfina

 y, potencialmente, la b-MSH y las encefalinas

El primer evento consiste en el envío de albúminas heterólogas (proteínas de la sangre) al

cerebro produciendo el estimulo para la síntesis de la hormona CRH, como lo es el dolor,
estrés entre otros. La CRH estimula en adenohipófisis la sintesis de POMC la que se divide en
las células corticotropas de la adenohipófisis generando ACTH y b-lipotropina. La b-endorfina
es producto de la escisión de la b-lipotropina en la adenohipófisis siendo liberada
posteriormente a la sangre.

La b-endorfina posee receptores distribuidos por todo el sistema nervioso central.

La síntesis de endorfina puede ser retroalimentación negativa gracias al cortisol, debido a que
si se encuentra en altas concentraciones inhibe la secreción de ACTH, para impedir que siga
siendo secretado, pero junto con esto inhibe a la b-lipotropina, ya que inhibe la síntesis de
CRH, por lo tanto también la de endorfina.

Es importante aclarar que no todos los productos (las 8 hormonas) se forman en todas las
neuronas que contengan el gen POMC, ésto depende del contenido de proteasas específicas
quienes cortan en específicos puntos de la pro-hormona, reguladas a su vez por controles
metabólicos específicos a los cuales responden distinto, según el tipo celular, a su vez éstos
mismos controles metabólicos regulan la expresión de estos genes.

Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la célula corticotropa de la

hipófisis anterior como en la célula de la pars intermedia, los estímulos y productos son
diferentes.

En la actualidad se ha descubiento que las encefalinas tienen una zona receptora similar a la
de la morfina y que también entervienen en la percepción del dolor, actúa como un analgésico
en determinadas circunstancias, por ejemplo: Tanto los soldados heridos en batalla como los
atletas que se lesionan en el transcurso de una competición sean capaces de continuar
luchando o participando y solo sientan dolor una vez terminada la batalla o finalizada la
competencia.

Inhibe despolarización de neuronas nociceptivas de segundo ordenSon liberadas desde

interneuronasLas encefalinas se guardan en vesículas de terminaciones nerviosas en la
sustancia gelatinosa y en varias áreas del cerebroAl ser liberadas se unen a receptores
presinápticos o postsinápticos

NOREPINEFRINA Es liberada por la despolarización de algunas neuronas

Se une a receptores postsinápticosSe encuentra en varias áreas del sistema nerviosoInhibe la
transmisión sináptica entre las neuronas nociceptivas de primer orden con las de segundo
orden

La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares y

muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotálamo). El precursor es la
tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a
noradrenalina. Cuando se libera, ésta interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso que
finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas, y su degradación por la MAO y por
la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La
tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.

La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,

amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y g-
endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en fragmentos
específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminoácidos. Tras su
liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza por acción de peptidasas en
varios péptidos menores y aminoácidos
Principales receptores

Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los
receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienen tres partes:
una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosa que forma una
especie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parte intracitoplasmática donde se
produce la unión de la proteína G o la regulación mediante fosforilación del receptor. Los
receptores con canales iónicos son poliméricos. En algunos casos, la activación del receptor
induce una modificación de la permeabilidad del canal. En otros, la activación de un segundo
mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.

Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos (agonistas) se
hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son
bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La
suprarregulación o infrarregulación de los receptores influye de forma importante en el
desarrollo de la tolerancia y dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote debido
a una alteración de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente
importantes en el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores están deprivados
del NT fisiológico por denervación.

La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos, pero algunos

receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un control estricto de la
liberación del NT.

Transporte de los neurotransmisores

Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión. El

transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las células
plasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la célula. Repone
el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus
niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo del NT proviene
del ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesículas concentra el
NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH
citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular. Durante la anoxia y
la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las
vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles potencialmente
tóxicos.

Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo celular

hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en
éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. Muchas de esas
varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo que se ha sugerido que
puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor. Esta liberación podría contribuir
a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con
posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es
lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está
sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podría tener relación con
estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.

La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal

presináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisor en la sinapsis. Los
nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las
mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto
agrega posibilidades de regulación del tránsito sináptico y ofrece también oportunidades de
intervención farmacológica.

En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la

noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa
(COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos
metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de
actividad catecolaminérgica.

Quizás el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se
quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor tener
a la mano la información necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que como
veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no sólo su precursor (la L-
DOPA), sino también inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver,
la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de la MAO se utilizan clínicamente como
antidepresivos.