A Comparative Study of Treatment Toxicities

Between FOLFOX4 and Modified FOLFOX6 in

Iranian Colorectal Cancer Patients

นสภ. มณีนุช สุขคล้าย รหัสนิสิต 55211005

ฝึกปฏิบัติงานเภสัชกรรมการเตรียมยาเคมีบาบัด
และการบริบาลทางเภสัชกรรมผู้ป่วยโรคมะเร็ง (Oncology)
ผลัดที่ 7 ระหว่างวันที่ 28 มกราคม – 8 มีนาคม 2562
Contents
01 Introductions
บทนำ

02 Methods
ขันตอนด
้ ำเนินกำรวิจยั

03 Results
ผลกำรดำเนินกำรวิจยั

04 Discussions
อภิปรำยผลกำรวิจยั

05 Critical Appraisal
กำรประเมินวรรณกรรม
Introductions
 Cancer Types for the Estimated
New Cancer Cases
Prostate/Breast 233,000
The third diagnosed
233,000solid
cancer in the world and Iran
Lung & Bronchus 116,000

Colorectal 71,830
40%
Urinary bladder 56,390
70%
Melanoma of the skin 43,890
60%
Cancer statistics, 2014
Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(1):9–29.
Treatment of Colorectal Cancer

Surgery Radiotherapy Chemotherapy

 Chemotherapy
FOLFOX
• FOLFOX has effectively increased the progression free survival (PFS)
in colorectal cancer patients.
• Oxaliplatin
• 5 fluorouracil (5-FU)
• There are two common types of FOLFOX regimens: FOLFOX 4 and
modifiedFOLFOX6(mFOLFOX6)
• leucovorin (LV)
 Objectives

FOLFOX4 Vs mFOLFOX6

Incidence and severity of chemotherapy induced

Neutropenia, Thrombocytopenia, Stomatitis, Diarrhea
and neurotoxicity in patients treated with FOLFOX4 and modified FOLFOX6.
Methods
 Methods
Methods
Inclusion criteria

- histopathology diagnosis of colorectal cancer

- with or without distant metastasis
- white blood cells were ≥ 1,500/mm3
- platelet count ≥ 100,000/mm3
- ages 18 - 80 years
- ECOG score 0-2
- acceptable liver and renal function tests

Exclusion criteria

- Without histopathology diagnosis of colorectal cancer

- undergone neo-adjuvant or adjuvant treatments by
another radiation oncology center, and without follow-
up
 Methods
FOLFOX4 mFOLFOX6
Oxaliplatin Oxaliplatin

Oxaliplatin: 85 mg/m2 IV 2 hours Oxaliplatin: 85 mg/m2 IV 2 hours

Leucovorin Leucovorin

Leucovorin 200 mg/m2 IV in 2 hours infusion Leucovorin 400 mg/m2 IV in 2 hours infusion
before 5 FU before 5 FU

5 fluorouracil 5 fluorouracil
5 FU 400 mg/m2 IV bolus, followed by 600 mg/m2 IV 5 FU 400 mg/m2 IV bolus, followed by 2400 mg/m2 IV
continuous infusion for 22 hours continuous infusion for 46 hours

National cancer institute common toxicity criteria (NCI CTC) version 2.0
 Methods

Statistical analysis

- Pearson’s χ2 test
- Fisher’s exact test
- SPSS version21 (SPSS IBM)
Results
 Results
Patient Characteristics and Treatment-Related Parameters

FOLFOX4 (n=56) mFOLFOX6 (n=40)

Gender
• Female 35 (61.4) 22 (32.6)
• Male 21 (53.8) 18 (46.2)
Cancer type
• Colon 29 (55) 23 (45)
• Rectal 27 (61.4) 17 (38.6)
 Results
Patient Characteristics and Treatment-Related Parameters
FOLFOX4 (n=56) mFOLFOX6 (n=40)

Tumor stage
T II 6 (54.5) 5 (45.5)
T III 45 (58.4) 32 (41.6)
T IV 5 (62.5) 3 (37.7)
Nodal status
N- 22 (62.9) 13 (37.1)
N+ 26 (55.3) 21 (44.7)
Nx 8 (57.1) 6 (42.9)
Metastasis status
Mo 29 (50.95) 28 (49.1)
M1 7 (58.3) 5 (41.7)
Mx 20 (74.1) 7 (25.9)
 Results
Patient Characteristics and Treatment-Related Parameters
FOLFOX4 (n=56) mFOLFOX6 (n=40)

Previous chemotherapy
Yes 7 (30) 16 (70)
No 49 (67.1) 24 (32.9)
Courses Number
4-7 11 (55) 9 (45)
8-12 45 (59.2) 31 (40.8)
Treatment delay
Yes 6 (28.6) 15 (71.4)
No 50 (65.3) 25 (34.7)
Dose adjustment
Yes 0 5 (100)
No 56 (61.5) 35 (38.5)
 Results
Distribution of Different Toxicities Between the Two Regimens % of Patients with ≥ Grade1 Toxicity

p = 0.017
p < 0.001 p = 0.034 p = 0.063 p = 0.27
Discussions
 Discussions
Distribution of Different Toxicities Between the Two Regimens % of Patients with ≥ Grade1 Toxicity

p = 0.017

p < 0.001 p = 0.034

CRITICAL APPRAISAL 19

การประเมินวรรณกรรมปฐมภูมิ 11 ข้อ
ตามแนวทางของ CASP
 (A)Are the results of the study valid?
20
1. Did the study address a clearly focused issue?
Yes
การศึกษานี้มีการกาหนดกลุ่มประชากรทีค่ ัดเข้าเพื่อทาการศึกษาอย่างชัดเจน โดยเป็นผู้ป่วย
P Iranian Colorectal Cancer Patients
อายุ 18-80 ปีที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น colorectal cancer ทั้งในระยะ metastasis และ
I FOLFOX4
ยังไม่ metastasis ที่ได้รับการรักษาด้วย chemotherapy โดยแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม คือ
กลุ่มที่ได้รับ FOLFOX4 และ mFOLFOX6 และศึกษาผลลัพธ์เปรียบเทียบการเกิด toxicities C Modified FOLFOX6
ระหว่างสองสูตรการรักษา ซึ่งมีความเหมาะสมเนื่องจาก mFOLFOX6 เป็นสูตรยาที่แนว
ทางการรักษาของ NCCN Guideline Version 4.2018 แนะนาให้ใช้เป็นสูตรยาหลักในการ
O Toxicities
รักษา colorectal cancer ในขณะที่ FOLFOX4 ก็เป็นสูตรยาหลักทีน่ ิยมใช้ในการรักษา
colorectal cancer เช่นกัน ซึ่ง FOLFOX นั้นมีประสิทธิภาพในการเพิม่ progression free
survival (PFS) ในผู้ป่วย colorectal cancer
 (A)Are the results of the study valid?
21
1. Did the study address a clearly focused issue?

Yes P Iranian Colorectal Cancer Patients

• การเกิด outcomes ที่นามาเปรียบเทียบระหว่าง FOLFOX4 และ mFOLFOX6 ได้แก่
I FOLFOX4
อุบัติการณ์และความรุนแรงของการเกิด neutropenia, thrombocytopenia,
stomatitis, diarrhea และ neurotoxicity ซึ่งมีความเหมาะสม เนื่องจากเป็น C Modified FOLFOX6
adverse effects จากยา oxaliplatin, leucovorin และ 5-FU
O Toxicities
 (A)Are the results of the study valid?
22
2. Was the cohort recruited in an acceptable way?

Yes
• เนื่องจากผ่านการพิจารณาของคณะกรรมการจริยธรรมการศึกษาในมนุษย์ของ Shahid Beheshti University of Medical Sciences และปิดบังรายชื่อของ
ผู้ป่วยทุกรายที่นาข้อมูลมาใช้ในการวิจัย
• มีการคัดเลือกผู้ปว่ ยทุกรายที่มอี ายุ 18 ปีขึ้นไป – 80 ปี ได้รับการวินิจฉัยจากแพทย์ว่าเป็น colorectal cancer และได้รับการรักษาโดย chemotherapy ทา
ให้ได้ลักษณะของผู้ป่วยตามที่ต้องการศึกษา
• ผู้ป่วยได้รับการรักษาโดยสูตรยา FOLFOX4 หรือ mFOLFOX6 ด้วย criteria เดียวกัน ได้แก่ มีค่า WBC ≥ 1,500/mm3, platelet count ≥
100,000/mm3, ECOG score 0-2 และมี liver function test และ renal function test อยู่ในเกณฑ์ปกติ
• มีการนาข้อมูลการเกิด toxicity จากการรายงานผลของ National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) version 2.0 (ปัจจุบัน
version 5.0) โดยแบ่ง grade ตาม scale 1-5 แต่ไม่ได้มีการระบุวิธีการประเมินgrade ของ adverse effects ที่เกิดขึ้น เช่น จากการที่แพทย์เป็นผูบ้ ันทึก หรือ
สอบถามผู้ป่วย ดังนั้นอาจทาให้เกิดความไม่ชัดเจนในการประเมินได้
 Is it worth continuing?
23
3. Was the exposure accurately measured to minimise bias?
Yes
• การคัดผู้ป่วยที่เป็นโรค colorectal cancer จะคัดจากผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยโดยการตรวจทางพยาธิวิทยา (Histopathology) ได้แก่ การ
นาชิ้นเนื้อจากการตัดชิ้นเนื้อไปตรวจเพื่อยืนยันการเกิดโรค
• ผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับการรักษาโดยสูตรยา FOLFOX4 หรือ mFOLFOX6 ซึ่งเป็นสูตรยาหลักที่แนะนาให้ใช้ในผู้ป่วย colorectal
cancer และใช้ criteria เดียวกัน ได้แก่ มีค่า WBC ≥ 1,500/mm3, platelet count ≥ 100,000/mm3, ECOG score 0-2 และมี
การใช้ objective data ในการประเมิน toxicity เป็นสเกล 1-5
• มีการวิเคราะห์แบบ Intention to treat (ITT) ทาให้ผลการวิจัยที่ออกมาสะท้อนความเป็นจริงตามธรรมชาติของการรักษาและช่วยลด
ความลาเอียงที่เกิดขึ้นจากผลการรักษา เพราะในชีวิตจริงผู้ป่วยที่รับการรักษามีบางคนที่ไม่ได้รับยาครบตามที่แพทย์สงั่ หรือขาดหาย
จากการติดตามไปเป็นบางครั้ง
 Is it worth continuing? 24

4. Was the outcome accurately measured to minimise bias?

NO
• การวัด outcome ของการศึกษานี้ คือการวัดอุบัติการณ์และความรุนแรงของการเกิด toxicity ซึ่งวัดโดย
การดูจากค่าทางห้องปฏิบัติการ และอาการแสดงของผู้ป่วย แล้วจึงแสดงผลความรุนแรงของ toxicity เป็น
grade 0 และ grade ≥ 1 ซึ่งการรายงานผลเช่นนีอ้ าจเกิดอคติในการประเมินผลลัพธ์ทางการรักษาได้
เนื่องจากไม่มีความละเอียดพอ เพราะบางสูตรยาอาจเกิด toxicity ในระดับความรุนแรงมาก แต่ไม่ได้ถูก
รายงานผลแยกให้เห็นอย่างชัดเจน
 Is it worth continuing? 25

5. (a) Have the authors identified all important confounding factors?

Yes
เนื่องจากผู้วิจัยมีการกาจัด confounding factor โดยกาหนดให้เป็นเกณฑ์คัดเข้าในการเก็บข้อมูลผู้ป่วยเพื่อเข้าร่วม
การศึกษาทุกราย ได้แก่ ECOG score 0-2 และ liver and renal function test
แต่ก็ยังมี confounding factor ที่ผู้วิจัยไม่ได้เก็บข้อมูลในผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษา เช่น ยาที่ผู้ป่วยใช้ หรือโรค
ประจาตัวอื่นๆ เป็นต้น

(b) Have they taken account of the confounding factors in the design and/or analysis?

No
เนื่องจากผู้วิจัยไม่ได้มีการกล่าวถึงปัจจัยที่อาจจะส่งผลต่อการประเมินผลลัพธ์ในการเกิด
toxicity ที่แตกต่างกันของยาทั้งสองสูตร เช่น ระยะของโรค หรืออัตราเร็วในการบริหารยา เป็นต้น
 Is it worth continuing? 26

6. (a) Was the follow up of subjects complete enough?

Yes เนื่องจากในการศึกษานี้มีการระบุระยะเวลาในการติดตามการเกิด toxicity จากยาสูตร
FOLFOX4 และ mFOLFOX ทุก 2 สัปดาห์ เป็นระเวลาทั้งหมด 12 cycles ซึ่งมีความเหมาะสมตามที่แนว
ทางการรักษาแนะนาให้ๆยาทุก 2 สัปดาห์ แต่ในการศึกษานี้ไม่ได้ระบุว่ามีการวัด toxicity ทุกๆcycle หรือไม่

(b) Was the follow up of subjects long enough?

Yes
ระยะเวลาที่ติดตามผู้ป่วยเพียงพอในการศึกษาการเกิด chronic toxicity
 (B) What are the results? 27

7. What are the results of this study?

• ผู้ป่วยทั้งหมด 96 รายเข้า
inclusion criteria แบ่งเป็น
p = 0.034
p = 0.063 FOLFOX4 group 56 ราย และ
non-colistin group 40 ราย
p = 0.27
• Baseline characteristics ของ
ผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มไม่แตกต่างกัน
อย่างมีนัยสาคัญทางสถิติ

p = 0.017 p < 0.001

 (B) What are the results?
28
8. How precise are the results?

NO

○ เนื่องจากไม่สามารถระบุความแม่นยาของ outcome ได้ เนื่องจากถึงแม้ว่าจะมีการแสดงค่า

confidence interval แต่ค่า CI ของแต่ละ outcome นั้นมีช่วงที่กว้าง เช่น การเกิด Neutropenia
8.50 (2.23-32.42) แต่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติมาก (p-value <0.001)
 (B) What are the results? 29

9. Do you believe the results?

Can’t tell

เนื่องจากในการศึกษานี้ยังมีปัจจัยที่มีผลกับการประเมินผลลัพธ์ทางการรักษาหลายอย่างที่
ผู้วิจัยไม่ได้เก็บข้อมูลและนามาวิเคราะห์ รวมทั้งอาจจะมี bias ที่เกิดขึ้นในการศึกษานี้ได้ และการรายงานผล
นั้นค่า CI มีช่วงที่กว้าง ทาให้ผลของการศึกษานี้ไม่น่าเชื่อถือมากนัก อีกทั้งควรมีจานวนผู้ป่วยที่เข้าร่วม
การศึกษามากกว่านี้ด้วย
 (C) Will the results help locally?
30

10. Can the results be applied to the local population?

Yes

- สามารถนาไปประยุกต์ใช้ได้เนื่องจากในประเทศไทยมีการใช้สูตรยา mFOLFOX6 และ FOLFOX4 เป็น

สูตรยาหลักในการรักษา colorectal cancer
- แต่ควรมีการศึกษาเปรียบเทียบการเกิด toxicity จากทั้งสองสูตรยาในประเทศไทยเพิ่มเติมและควรทาใน
กลุ่มประชากรทีใ่ หญ่ขึ้น เพราะถึงแม้ว่าอิหร่านจะเป็นประเทศในเอเชียเช่นเดียวกับไทย แต่อาจมีลักษณะทางประชากร การ
ดาเนินชีวิตอื่นๆที่แตกต่างกัน
 (C) Will the results help locally?
31

11. Do the results of this study fit with other available evidence?

Can’t tell
เนื่องจากยังไม่พบการศึกษาที่เปรียบเทียบระหว่าง FOLFOX4 และ mFOLFOX6 ทั้งในด้านประสิทธิภาพและความ
ปลอดภัย แต่ตามแนวทางการรักษาของ NCCN Guideline นั้นแนะนาให้ mFOLFOX6 เป็นสูตรยาหลักในการรักษา
colorectal cancer

12. What are the implications of this study for practice?

จากการศึกษาที่มมี าก่อนหน้าพบว่า FOLFOX4 และ mFOLFOX6 มีประสิทธิภาพในการรักษา colorectal cancer ที่
ใกล้เคียงกัน และสามารถเกิด toxicity ได้แก่ neutropenia, thrombocytopenia, stomatitis, diarrhea และ
neurotoxicity ได้เช่นเดียวกัน และในการศึกษานี้พบว่า mFOLFOX6 นั้นเกิด toxicity มากกว่า mFOLFOX4 อย่างมี
นัยสาคัญทางสถิติ แต่เนื่องจากผลการศึกษานั้นไม่สามารถระบุถึงความแม่นยาได้อย่างชัดเจน จึงทาให้ขาดความ
น่าเชื่อถือของการรายงานผล ดังนั้นการปรับเปลีย่ นสูตรยาเนื่องจากการเกิด toxicity จึงควรพิจารณาตามความ
เหมาะสมในผู้ป่วยแต่ละราย
Thank you