Boletín Médico Británico Avance Acceso publicado el 24 de de agosto de, el año 2016

British Medical Bulletin, 2016, 1 - 13

doi: 10.1093 / BMB / ldw033

Revisión invitada

avances novela en el tratamiento de la osteoporosis

descargado de
Christopher Chan KY †, Alice Mason †, Ciro Cooper ‡,
y Elaine Dennison ‡ *

http://bmb.oxfordjournals.org/
† Hospital de la Universidad de Southampton NHS Foundation Trust, Departamento de Reumatología del Hospital General de Southampton, Southampton,

SO16 6YD, Reino Unido, y ‡ MRC Unidad curso de vida Epidemiología de la Universidad de Southampton, en el Hospital General de Southampton,

Southampton SO16 6YD, Reino Unido

* Dirección de Correspondencia. MRC Unidad curso de vida Epidemiología de la Universidad de Southampton, en el Hospital General de Southampton, Southampton SO16 6YD, Reino
Unido. E-mail: emd@mrc.soton.ac.uk

Aceptado 04 de julio 2016

en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016

Resumen Introducción: La osteoporosis es una signi fi problema de salud pública que afecta a más de la
mitad no puede de las mujeres mayores de 50 años con una población que envejece, su importancia se
espera que aumente aún más en el tiempo. La prevención de fracturas por fragilidad evita signi fi mortalidad y
morbilidad peralte, así como el ahorro significante fi costes directos e indirectos cativas a la economía. En esta
revisión, se discuten los tratamientos existentes para contextualizar el panorama del tratamiento, y demostrar
cómo nuestra comprensión de la fisiopatología ósea ha dado lugar a nuevas terapias - en forma de
combinaciones y duraciones alterados de los tratamientos existentes, así como terapias de fármacos nuevas.

Fuentes de datos: PubMed y Embase Se realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorios de

nuevas terapias para la osteoporosis. Estas búsquedas se complementaron con material que se presenta
en forma de resumen en las reuniones internacionales.

Puntos de acuerdo: Nuevos fármacos que aparecen prometedor en el tratamiento de la osteoporosis incluyen
el inhibidor de la catepsina K, los anticuerpos monoclonales contra esclerostina y paratiroidea análogo de
proteína relacionada con la hormona.

Áreas de controversia: Separado para el desarrollo de nuevas terapias con medicamentos es el tema de la mejor
manera de utilizar agentes que están actualmente disponibles para nosotros; especí fi camente que agente para
elegir, solo o en combinación; la duración del tratamiento; la mejor manera de identificar a los pacientes con
mayor riesgo de fractura, y para garantizar el mayor número posible de adhesiones a la medicación. Muchas de
estas cuestiones se han abordado en otros excelentes artículos de revisión, y no serán consideradas en detalle
aquí.

El autor © 2016 publicado por Oxford University Press. Todos los derechos reservados. Para los permisos, por favor, e-mail: journals.permissions@oup.com
2 CKY Chan et al., 2016

puntos de crecimiento: Al igual que con todos los tratamientos nuevos, estamos a la espera de los resultados de su uso a largo plazo

y la experiencia en ' vida real ' poblaciones de pacientes.

Áreas oportunas para el desarrollo de la investigación: Como se mencionó anteriormente, se requieren urgentemente
datos con respecto a la duración óptima de la terapia; uso de la terapia de combinación; ordenamiento de las terapias
para el mejor efecto terapéutico. Como estratificación fi medicina ed vuelve más fuertemente considerada en todas las
áreas de la terapia, sus méritos en la osteoporosis como en otras enfermedades musculoesqueléticas, es oportuno y
valioso.

descargado de
palabras clave: ósea, osteoporosis, el tratamiento, el juicio, la fractura

Introducción la osteoporosis población se está convirtiendo en sumamente relevante para la

http://bmb.oxfordjournals.org/
salud en el Reino Unido. Sabemos que las fracturas por fragilidad llevan con
Delaware fi definición de osteoporosis
ellos signi fi la mortalidad no puede, morbilidad y fi implicaciones financieras.
La osteoporosis es un trastorno sistémico caracterizado como el Cada año más de 300 000 pacientes se presentan con fracturas por fragilidad a
agotamiento de la masa ósea con deterioro estructural del tejido óseo. 1 Esto los hospitales en el Reino Unido. 4 En el Reino Unido, los que presentan fractura

resulta en una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y una de cadera tienen una mortalidad a los 30 días de
predisposición a fracturas por fragilidad. -Absorciometría dual de rayos X

(DXA) es actualmente el criterio estándar para la evaluación de la DMO. 8,2% 5 con discapacidad permanente que resulta en 50% de los afectados. 6 Los
DXA se utiliza para medir la densidad mineral ósea en la cadera, cuello costos médicos directos de las fracturas por fragilidad a la economía de la

en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016

del fémur, vértebras y muñeca. DXA proporciona al paciente ' s puntuación
T, que es el valor de la DMO en comparación con la de los sujetos de
control que son adultos jóvenes y sanos en el pico de su DMO. La
Organización Mundial de la Salud de fi nes la osteoporosis en mujeres
posmenopáusicas como un valor de la DMO al menos
salud del Reino Unido se estiman en 1,8 mil millones £ en 2000, con el
potencial de aumentar a £ 2,2 mil millones en 2025, y con la mayor parte de
estos costos relacionados con la atención fractura de cadera. 7 No es probable
que sean signi fi peralte costes adicionales para la sociedad en días perdidos
del lugar de trabajo por el paciente y los cuidadores.

2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio en mujeres
jóvenes sanas (T-score). 2 Las fracturas por fragilidad son las fracturas
que resultan de un traumatismo de baja energía, lo que no suele ocurrir
en el hueso normal. Los sitios más comunes de las fracturas por
fragilidad son las vértebras, el fémur proximal y distal del radio. En esta
revisión, se discuten los tratamientos para la osteoporosis existente para
contextualizar el panorama del tratamiento, y demostrar cómo nuestra
comprensión de la fisiopatología ósea ha dado lugar a nuevas terapias - en
forma de combinaciones y duraciones alterados de los tratamientos
existentes, así como terapias de fármacos nuevas.
La disminución de la DMO es parte del proceso normal de envejecimiento con
la actividad de los osteoclastos convertirse mayor que la actividad osteoblástica.
El proceso se acelera en las mujeres después de la menopausia, los hombres
también tienden a tener un mayor pico en la densidad mineral ósea,
contribuyendo al aumento de la incidencia de fractura de la presentación en las
mujeres de más edad. Los factores de riesgo se resumen en la tabla 1 . orientación
Reino Unido sugiere que tenemos en cuenta para evaluar el riesgo de fractura en
mujeres mayores de 65 años y hombres mayores de 75 años o los mayores de 50
años con la presencia de factores de riesgo como se resume en la tabla 1 . En la
práctica, la herramienta más utilizada es la herramienta de evaluación de riesgo

de fractura (FRAX), que se puede utilizar con o sin score de DMO. 9 Se da un gran

riesgo previsto de osteoporosis y fractura de cadera más de 10 años como un

porcentaje.

Epidemiología de la osteoporosis y la orientación actual

La osteoporosis Pauta Grupo Nacional (NOGG) guía

La osteoporosis afecta a ~ 30% de todas las mujeres posmenopáusicas en los actualizada emitida por el diagnóstico y tratamiento de la
EE.UU. y en Europa. 3 Con un envejecimiento osteoporosis en mujeres postmenopáusicas
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016 3

tabla 1 Los factores de riesgo para la DMO disminuido

Riesgos independientes de la DMO Riesgos depende de la densidad mineral ósea

Años Drugs (glucocorticoides, inhibidores de la aromatasa, la privación de andrógenos

historia previa de fractura por fragilidad historia terapia, la terapia de heparina, inhibidores de la bomba de protones)

familiar de fractura de cadera de fumadores malabsorción

Condiciones que resulten en la inmovilidad prolongada menopausia prematura no se

El consumo de alcohol de 4 o más unidades por día El uso de trata, la enfermedad endocrina sin tratar hipogonadismo, por ejemplo, hipertiroidismo

enfermedad hepática crónica enfermedad renal enfermedad pulmonar obstructiva

descargado de
esteroides

índice de masa corporal artritis crónica crónica

reumatoide <19 kg / m 2

Bajo la exposición al sol Falls

http://bmb.oxfordjournals.org/
Adaptado con permiso de Curtis et al. 8

mujeres y hombres mayores de 50 años en 2014. 10 Esta orientación puede terapia de la osteoporosis se han utilizado estos agentes. El que
aconsejar al clínico en la evaluación del riesgo de fracturas en diferentes contiene nitrógeno bifosfonatos alendronato, risedronato,
poblaciones, uso de FRAX y la elección del fármaco y la duración ibandronato y zoledronato son análogos de pirofosfato inorgánico
antiosteoporótico. En última instancia, sin embargo, la decisión de tratamiento e inhiben la farnesil pirofosfato sintasa en la vía del mevalonato,

se basa en clínico individual y la elección del paciente. que resulta en apoptosis de los osteoclastos. Esto conduce a la
inhibición de la resorción ósea y el aumento de la DMO. Existen

en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016

datos que sugieren que la inhibición puede continuar después de
la cesación de la droga, con marcadores de recambio óseo 50%
Existente tratamientos farmacológicos inferiores 5 años después de la interrupción. 13

La vitamina D y calcio

Ha habido gran debate sobre el papel de los suplementos de

El más comúnmente prescrito es alendronato, administrada por vía
vitamina D en muchos fi campos de la medicina. La mayoría de
oral una vez por semana. Los fármacos deben tener el estómago vacío
los ensayos controlados aleatorios utiliza los suplementos de
porque los alimentos y los líquidos interfieren con la absorción
calcio y vitamina D, aunque esto ha sido a dosis variables (500 -
gastrointestinal. administración subóptima puede dar lugar a irritación
oseophageal. La mala adherencia se asocia con mayores tasas de
calcio 1000 mg; 250 - 1.200 UI de vitamina D al día); por lo tanto es
fractura. 14 Si bisfosfatos orales no pueden ser toleradas, zoledronato
dif fi culto para establecer ef fi cacia del tratamiento. La literatura
intravenosa se puede utilizar como una alternativa a una dosis de 5 mg
revisar el bene fi ct de suplementos de calcio y vitamina D ha sido
anual durante 3 años. El efecto secundario relativo de osteonecrosis de
muy estafa Florida icto. Sin embargo, en general se recomienda que
la mandíbula (ONM) se ha visto predominantemente en dosis más
los pacientes deben asegurar una buena ingesta de calcio y vitamina
grandes de los bifosfonatos dados a pacientes oncológicos, y el riesgo
D en su dieta. 11 La vitamina D y los suplementos de calcio solo es
de los que están siendo tratados por osteroporosis es muy baja. 15 La
menos eficaz en comparación con otros tratamientos para la
Sociedad Americana de Investigación Ósea y Mineral (ASBMR)
osteoporosis discutidos. 12
recomienda que los pacientes deben ser informados de que existe un
bajo riesgo de desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula y que los
proveedores de salud debe animar a los pacientes a practicar una
Los fármacos que inhiben la resorción ósea buena higiene oral y tener visitas regulares al dentista. dieciséis

Los bisfosfonatos
La mayoría de tratamiento de la osteoporosis primaria y secundaria
implica el uso de la terapia de bisfosfonato, y la mayoría de
ensayos controlados aleatorios de fractura atípica es ahora un reconocido potencial
4 CKY Chan et al., 2016
complicación del uso prolongado de bifosfonatos y reevaluación del
paciente después de 3 - 5 años Actualmente, se recomienda, como se
indica en la figura 1 .
El ranelato de estroncio
El ranelato de estroncio es un compuesto formado por dos átomos del
estroncio elemento unido con ácido ranélico. Es por debajo de calcio en
la tabla periódica, y se incorpora en el hueso a la misma velocidad.
Recientemente, el uso de estroncio se ha restringido el siguiente
preocupación con respecto a los riesgos cardiovasculares. En marzo
2014, la Agencia Europea de Medicamentos concluyó su examen de
los riesgos y beneficios fi ct de ranelato de stronium e informó que el
ranelato de estroncio debe limitarse a sólo las personas con
osteoporosis grave para los que no existan tratamientos alternativos
para la osteoporosis. 17 En consecuencia, ha habido una gran
disminución en su uso.
Figura 1 Algoritmo para la monitorización del tratamiento con el uso de los bisfosfonatos de la NOGG.
denosumab
El denosumab es un RANKL (activador del receptor del factor nuclear
kappaB (RANK) ligando) totalmente humano del anticuerpo.
Precursores a osteoclastos, llamados preosteoclastos, receptores de la
superficie expresas llamados RANK. RANK se activa por RANKL, que
existe como moléculas de superficie celular sobre los osteoblastos. La
activación de RANK por RANKL promueve la maduración de
preosteoclastos en osteoclastos. Denosumab inhibe esta maduración
descargado de
de los osteoclastos mediante la unión a y la inhibición de RANKL. Esto
imita la acción natural de la osteoprotegerina, un inhibidor de RANKL
endógeno. Esto disminuye la resorción ósea y aumenta la DMO. Se
administra a través de una inyección subcutánea de 6 meses. Los
efectos secundarios son poco frecuentes, pero incluyen hipocalcemia
http://bmb.oxfordjournals.org/
transitoria, particularmente si la vitamina D de fi ciente y celulitis a
menudo lejos del lugar de la inyección. 18
en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016 5

moduladores del receptor de estrógeno selectivo en comparación con la columna vertebral ha sido una constante fi Nding a

El raloxifeno es un agonista de estrógeno parcial que actúa como un través de muchos ensayos. 20 El estudio de extensión DATOS parecía

agonista en el hueso, pero un antagonista en otras zonas del cuerpo específica fi camente en el uso de los 2 años de teriparatida concomitante y la

tales como el útero y de mama. Por lo tanto, tiene efectos positivos de terapia de denosumab y encontró aumentos en la DMO más que la terapia

estrógeno en los huesos, sin otros efectos no deseados de estrógeno en con medicamentos, ya sea solo, y más que se ha informado con cualquier

otros lugares. Se ha demostrado que reduce el deterioro de la densidad terapia actual. 21 Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio clínico que la

mineral ósea y las fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas. 19 Sin terapia de combinación ha demostrado una reducción en la tasa de fracturas.

embargo, hay un aumento del riesgo de eventos y pacientes

descargado de
tromboembólicos venosos deben ser evaluados antes de comenzar el

tratamiento; la historia pasada o activa de eventos tromboembólicos

venosos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y

trombosis venosa de la retina, es una contraindicación para su uso.

El recambio óseo y las vías
Remodelación del hueso es un proceso continuo con dos fases que

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normalmente se acoplan y equilibradas: la resorción ósea mediada por los

osteoclastos seguido de la formación ósea mediada por los osteoblastos,

dentro de una unidad de remodelación ósea. Los osteocitos, un tercer tipo

Los fármacos que promueven la formación de hueso de células óseas, juegan un papel importante en la regulación de las

actividades de los osteoclastos y osteoblastos. Un desequilibrio en este

La teriparatida
proceso, ya sea con un aumento en la resorción ósea o disminución de la
La teriparatida es una forma recombinante de la hormona paratiroidea
formación de hueso conduce a una pérdida progresiva de la masa ósea y
(PTH) (1 - 34). Actualmente, es la única agente anabólico utilizado

en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016

deterioro de la microarquitectura del hueso. En la osteoporosis
ampliamente disponibles para la osteoporosis. La teriparatida
postmenopáusica, este equilibrio se desplaza a la resorción ósea durante
aumenta la reabsorción renal de calcio y mejora la absorción de
la formación. Drugs deben contrarrestar este equilibrio, en dirección a una
calcio intestinal a través de su efecto sobre una hidroxilación de 25
mayor formación o disminución de la resorción (o ambos).
D3 (OH). La administración intermitente de PTH aumenta el número
de osteoblastos que forman el hueso, mientras que la administración
continua aumenta el número de osteoclastos de resorción ósea. Por
lo tanto,
Sin embargo, el reto es que los osteoclastos que inhiben también
por un
pueden resultar en la formación de hueso disminuido, ya que son
efecto anabólico, se le da al día como una inyección subcutánea de
procesos acoplados. El acoplamiento se piensa que es a través de
dosis baja de 20 μ g durante un período de 18 - 24 meses. El alto
factores osteogénicos liberados por los osteoclastos. La inhibición de
costo de la teriparatida restringe su uso a las personas con alto
ambos procesos también puede conducir a una disminución en la
riesgo de fractura que han fracasado otras terapias.
reparación de los microcortes de actividades normales y conducir a la

microarquitectura defectuoso. 22 , 23 Esto es probable que sea un

problema inherente del uso prolongado de bifosfonatos y denosumab ya

Terapia de combinación
que inhiben la osteoclastogénesis, con la reducción del número de

En los últimos tiempos, ha habido un interés en el estudio de las terapias osteoclastos que conduce a la renovación ósea baja y la actividad por lo

de combinación, cualquiera de los tratamientos se administran al mismo tanto menos acoplada de los osteoblastos para la formación de hueso.

tiempo o como continuación de la otra. La mayoría de los datos de los Lo cual puede provocar la microarquitectura defectuosa podría

ensayos han evaluado la combinación de la terapia anabólica (teriparatida) aumentar el riesgo (aunque sea baja) para las fracturas subtrocantéreas

con una terapia antirresortiva (un bifosfonato o denosumab). Aunque no atípicos. Sin embargo, la asociación entre las fracturas atípicas y el uso

existen ensayos SUF fi ciente potencia para mostrar una diferencia en el de bisfosfonatos sigue siendo discutible, y se basa en informes de

resultado de la fractura, algunos ensayos han sido capaces de demostrar casos y revisión de casos retrospectivos; bifosfonatos no son

una diferencia en la DMO todo de la cadera: una mayor densidad mineral

ósea en la cadera,
6 CKY Chan et al., 2016
pensado para ser el único factor de riesgo de fracturas atípicas. 24 acumulación
pycnodysostosis llamada. Es el resultado de la pérdida de la resorción
Micro-daño es sólo un mecanismo hipotético de fractura atípica;
otros incluyen la heterogeneidad de la mineralización y resistente
a la deformación plástica dureza cortical reducen. 25
Con la posible relación entre la reducción de la remodelación ósea y
fracturas atípicas, un medicamento que conserva el número de
osteoclastos para activar la actividad acoplada de la formación de hueso
por los osteoblastos, pero inhibe la actividad de los osteoclastos podría
beneficiarse fi-
cial. Estudios recientes sugieren una hipótesis de una capa de células que
recubren la médula ósea y la formación de una cubierta sobre toda la
superficie de remodelación, como fuente de progenitores de osteoblastos, y
que esta es inducida por factores osteoclástica a favorecer la iniciación de la
formación de hueso. 26
La resorción ósea se compone de la eliminación de los
constituyentes predominantes: mineral óseo inorgánico y la matriz ósea
orgánica. El primero se retira por el ácido, y el segundo por la catepsina
K (en condiciones ácidas). Por lo tanto, la orientación de la catepsina K
en lugar de la osteoclastogénesis debe permitir que las señales
continuas a los osteoblastos y la formación de hueso consecuente. Esto
se ha encontrado que es el caso en conejos ovariectomizadas donde
histología ha demostrado que odanacatib (un inhibidor de la catepsina K)
induce una fase de inversión más corto, mayor reclutamiento de
osteoblastos y un aumento de la superficie de los osteoclastos, mientras
que los tratados con ácido alendrónico no lo hizo
mostrar estos
respuestas. 27 En consecuencia odanacatib tenido un efecto positivo
en la tasa de formación de hueso al mismo tiempo como la
disminución de la resorción ósea, mientras que el ácido alendrónico
disminuyó la tasa de formación ósea. 28 Mientras tasa de formación
ósea se incrementa en sitios tanto trabeculares y corticales en CatK
knockout (KO) ratones y conejos ovariectomizadas
odanacatib-tratada, en la tasa de formación ovariectomizadas adulto
rhesus monos hueso era sitio dependiente (reducida a hueso
trabecular y cortical pero sin cambios en la superficie endocortical y
aumento en la superficie perióstica). Sin embargo, los autores
sugirieron que trajo odanacatib
tasa de formación de hueso trabecular
estrógenos-de fi animales ciente para el nivel de los animales intactos. 29
La pérdida de mutaciones funcionales en el gen de la catepsina K se
describe en una enfermedad de origen natural
ósea y el aumento de la masa ósea subsiguiente. Es un síndrome
autosómico recesivo poco frecuente de displasia esquelética asociada con
braquicefalia, suturas craneales de ancho, baja estatura, Osteosclerosis,
las fracturas por fragilidad y de alta densidad mineral ósea. Deterioro de la
remodelación ósea es re Florida ected por una reducción en los
marcadores de resorción ósea [N-telopéptidos de colágeno tipo 1 (NTx) y
C-telopéptidos del colágeno tipo 1 (CTx)]. En la catepsina K de fi ratones
descargado de
cientes, muestran un esqueleto osteopetrótico con el aumento de hueso
trabecular y cortical. Esta histología muestra una tasa normal de la
mineralización ósea con números normales o el aumento de los
osteoclastos pero una disminución en la capacidad de resorción de la
matriz ósea de los osteoclastos. 30
http://bmb.oxfordjournals.org/
Alternativamente, podemos desear someter a osteoblastos por su
papel en la formación de hueso. Los tratamientos existentes, tales como los
estrógenos y teriparatida promover la actividad de los osteoblastos. Los
agentes líderes en este
fi ELD relacionarse con la vía de señalización Wnt, a través de un inhibidor de la
en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
esclerostina (por ejemplo Romosozumab), y por separado un análogo de péptido
de la proteína relacionada con PTH (PTHrP) (por ejemplo Abaloparatide).
En las células esqueléticas, la activación de la vía canónica de Wnt /
β- vía de señalización catenina induce la diferenciación celular de los
osteoblastos. 31 Es la translocación de no fosforilada β- catenina en el
núcleo que activa estos genes objetivo de Wnt. Sin embargo, β- catenina
es fosforilada y degradadas en el proteasoma cuando las
interacciones de unión del receptor de Wnt están ausentes: es la
unión de Wnt a los receptores Frizzled y a la proteína relacionada
con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP) 5 y 6
co-receptores que conducen a la estabilización de β- catenina y su
translocación al núcleo. A través de estas interacciones, Wnt induce
así la formación de osteoblastogénesis y hueso. La actividad de Wnt
es modulada por antagonistas extracelulares que actúan por Wnt en
sí la unión o mediante la prevención de sus interacciones con su
receptor o correceptores. Esclerostina y Dickkopf 1 (DKK-1) se unen
a LRP5 y LRP6. Las mutaciones en LRP5 y LRP6, previniendo la
asociación de esclerostina o DKK-1 con LRP5, resultan en un
aumento de la masa ósea como la vía Wnt es de esta manera sin
impedimentos. Por lo tanto, la señalización de Wnt es una diana
en adecuada para el desarrollo de nuevas terapias anabólicos.
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016
Esclerostina, codificada por el gen SOST, es una glicoproteína
osteocitos-secretado que normalmente inhibe la vía de señalización Wnt en
las membranas celulares de osteoblastos, y de ese modo inhibe la
proliferación y función de los osteoblastos. por lo tanto, bloqueando la
acción de esclerostina debería producir la formación de hueso. De hecho,
los pacientes con una de genética fi ciencia de esclerostina (enfermedad van
Buchem) tienen una masa ósea elevada y el aumento
correspondientemente la resistencia ósea que es resistente a las fracturas. 32
Estos pacientes tienden a llevar una vida normal con atrapamiento del
nervio es el único problema de la elevada densidad mineral ósea del
esqueleto.
PTHrP comparte una organización estructural similar a la PTH que
interactúa con el mismo receptor que la PTH, sino que desempeña un
papel diferente en el hueso, con una importante acción paracrina sobre
los precursores de osteoblastos comprometidos con el fin de mejorar su
diferenciación y reducir la apoptosis de los osteoblastos. 33 Los ratones
con un osteoblasto-especí fi c dirigido interrupción de PTHrP había
marcado osteoporosis se caracteriza por la formación de hueso alterada,
incluso en presencia de niveles normales de PTH circulante, debido a la
pérdida de la acción paracrina de PTHrP. 34
Las terapias innovadoras
inhibidor de la catepsina K
La catepsina K es una proteinasa cisteína lisosómica expresada por los
osteoclastos, y es una de las enzimas que degradan el colágeno tipo I,
un componente principal (90%) de la matriz ósea.
Otros catepsinas B, L y S degradar el colágeno en otros tejidos tales
como la piel y pulmón, así que un inhibidor de la catepsina K tiene que ser
selectiva sobre estos otros tipos con el fin de evitar efectos secundarios tales
como reacciones cutáneas morfea-como y anomalías respiratorias. La
catepsina K también se ha encontrado que se expresa en otras células, que
pueden explicar algunos de los efectos fuera de objetivo observados en los
ensayos clínicos, incluyendo, por ejemplo, los macrófagos y las células
musculares lisas de las lesiones ateroscleróticas. 35
Odanacatib es un inhibidor de catepsina K muy selectivo. En la fase
I de ensayos clínicos, una vida media de 66 -
se observó 93 horas, lo que permite la administración una vez semanal. 36
Una fase II aleatorizado, multicéntrico,
7
controlado con placebo inscribió 399 mujeres posmenopáusicas con
baja densidad mineral ósea ( T- Puntuación ≤- 2.0 y ≥- 3.5) asignado a
uno de los siguientes tratamientos semanales odanacatib: 3, 10, 25 y 50
mg. El ensayo se diseñó como un estudio de 12 meses con un período
de extensión de 12 meses. 37 En esta población de estudio de mujeres
posmenopáusicas con baja densidad ósea, el tratamiento odanacatib a
dosis de 10, 25 y 50 mg una vez por semana generalmente resultado
en incrementos dependiente de la dosis, en comparación con placebo,
descargado de
en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral, trocánter y un tercio
radio DMO. Sustanciales incrementos adicionales en la densidad
mineral ósea se observaron en el segundo año. disminuciones
dependientes de la dosis en los niveles de marcadores de resorción
ósea CTx urinario - creatinina y NTx suero con las tres dosis más
http://bmb.oxfordjournals.org/
elevadas fueron consistentes con un efecto anti-resorción. Sin embargo,
a causa del papel directo de la catepsina K en la producción de
fragmentos de colágeno, la interpretación de estos marcadores de
resorción ósea puede ser diferente en comparación con otros fármacos
anti-resorción.
en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
Las disminuciones en los marcadores de la formación de hueso
fueron modestos y transitorios en comparación con los observados con
otras terapias anti-resorción (por ejemplo, alendronato y risedronato) y
fueron consistentes con la no signi fi no puede disminuye en la tasa de
formación de hueso y la superficie de mineralización en las muestras de
biopsia. Esto sería consistente con el acoplamiento hipotética de la
remodelación ósea se ha descrito anteriormente, que está habilitado por
la orientación de la enzima producida por el osteoclasto en lugar de
reducir el número de osteoclastos. De hecho, cuando se trata con
odanacatib, se encontró TRAP5b (un índice de actividad de los
osteoclastos metabólica y número de células) para disminuir inicialmente,
pero luego recuperar a, o alcanzar niveles ligeramente más altos que, la
observada en el grupo de placebo. Esto difiere drásticamente de los
grandes disminuciones en TRAP5b observados con otros agentes
antirresortivos. 37
El estudio de fase II se extendió posteriormente por un año para
mirar más ef fi cacia y seguridad, así como los efectos de la interrupción. 38
Después de 2 años, los pacientes ( n = 189) fueron re-aleatorizados para
odanacatib semanal de 50 mg o placebo durante un año adicional. Los
puntos finales incluyen DMO en la columna lumbar (primario), de la
cadera y totales de cadera subregiones; los niveles de marcadores y la
seguridad de recambio óseo
8 CKY Chan et al., 2016
evaluaciones. El tratamiento continuado con 50 mg de odanacatib
durante 3 años produjo signi fi aumentos de peralte de línea de
base y de año 2 en DMO en la columna (7,9% y 2,3%) y total de
cadera (5,8% y
2,4%). Las ganancias acumuladas en la DMO observados con
odanacatib son similares a los observados con el alendronato y ácido
zoledrónico, aunque la DMO aumenta con odanacatib no meseta con
el tiempo, como se ha observado con otras terapias anti-resorción.
reticulada orina NTx permaneció suprimida por 50% durante el
período de 3 años en comparación con una disminución de 17% en el
grupo placebo. No hubo diferencias en la piel efectos adversos o
infecciones de las vías respiratorias superiores entre los grupos
odanacatib y de placebo, a excepción de un aumento de casos
notificados y tratados como infecciones del tracto urinario en el grupo
odanacatib ( n = 12 frente a 3), que no conducen a la interrupción del
tratamiento. Debido odanacatib no persiste en el hueso, no es
sorprendente que después de su interrupción, gran parte de la
densidad de los huesos que había sido adquirida en los primeros 2
años se perdió durante el año siguiente. En los que conmuta de
tratamiento activo con el placebo, hubo una rápida pérdida inicial en la
DMO de más de 6 meses, con el tiempo de estabilizarse a niveles
cercanos a la línea de base. Estos datos son más afines a la fi hallazgos radiológicamente vertebral, la cadera y las fracturas no vertebrales
con terapia de reemplazo hormonal, denosumab y PTH que los
bisfosfonatos. 38
En una extensión de más de 5 años de este ensayo de fase II, más el
seguimiento de la densidad mineral ósea mostró un aumento casi lineal
en curso desde la línea base en múltiples sitios con el tratamiento
continuo de 50 mg semanales odanacatib. También continuó mostrando
un retorno de la DMO de la línea de base o justo por debajo tras la
interrupción de la odanacatib con el placebo. Seguridad y efectos
adversos no fueron estudiados, ya que había un cruce. Esta extensión
contiene pequeñas cantidades ( n = 13 a 14) en cada brazo, pero sí
muestra resultados consistentes más de los sitios medidos y con el
tiempo como se describió anteriormente (ver también Fig. 2 ). 39
Mientras que la DMO es convencionalmente una medida areal
usando DXA, información volumétrica mediante tomografía
computarizada cuantitativa (QCT) exploraciones se utilizan para
proporcionar información adicional sobre los efectos sobre el hueso
cortical y trabecular. A 2 años internacional, aleatorizado, doble - ciego,
placebo - controlado ensayo de fase 3 inscribió 214 posmenopáusica
las mujeres (edad media 64 años) con una baja DMO areal ( T- Puntuación
≤- 1.5 y ≥- 3.5). Los sujetos fueron asignados al azar a 50 mg
semanales odanacatib o placebo, y todos los participantes recibieron
calcio y vitamina D. exploraciones Hip QCT a los 24 meses estaban
disponibles para 158 mujeres (odanacatib: n = 78; placebo: n = 80). El
contenido mineral cortical, subcortical y trabecular DMO volumétrica y
el hueso del fémur proximal aumentó en las mujeres posmenopáusicas
tratadas con odanacatib durante 24 meses en comparación con
descargado de
placebo. 40
Los datos anteriores son prometedores, y un ensayo en curso de fase
III fractura a tratar de traducir esto en el mundo real a través de la
reducción de las fracturas. Loft es un, doble ciego, controlado con placebo,
http://bmb.oxfordjournals.org/
aleatorizado controlado por eventos, incluyendo un estudio de extensión
controlado con placebo cegado previamente planificado. El ensayo
inscribió 16 713 mujeres, de 65 años de edad o más, con diagnóstico de la
osteoporosis, que han estado posmenopáusico durante 5 años o más. Los
pacientes fueron asignados al azar para recibir 50 mg odanacatib /
semana ( n = 8357) o placebo ( n = 8356). Todos los pacientes recibieron
vitamina D (5600 UI / semana) y de calcio de hasta 1200 mg / día, si es
en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
necesario. Los tres resultados primarios fueron determinados
clínicas. Los puntos finales secundarios incluyen fracturas clínicas
vertebrales, la DMO, marcadores de recambio óseo y la seguridad y
tolerabilidad, incluyendo histología ósea. 41
La compañía farmacéutica producir Odanacatib, Merck, han dado a
conocer datos de LOFT que indican que en comparación con los
pacientes que recibieron placebo, los pacientes que recibieron
odanacatib tenían una: reducción del riesgo relativo del 54% de nuevo y
empeoramiento morfométrico (evaluó radiográficamente) fracturas
vertebrales, reducción del riesgo relativo del 47% de fracturas de cadera
clínicos, reducción del riesgo relativo del 23% de las fracturas no
vertebrales clínicos y reducción del riesgo relativo del 72% de fracturas
vertebrales clínicas (todos P < 0,001). eventos adjudicados de lesiones
de la piel morfea-como y fracturas femorales atípicas se produjeron con
más frecuencia en el grupo odanacatib que en el grupo placebo. eventos
adversos cardiovasculares mayores adjudicados fueron generalmente
equilibrados general entre los grupos de tratamiento. No hubo accidentes
cerebrovasculares numéricamente más adjudicadas con odanacatib que
con placebo. 42
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016 9

descargado de
http://bmb.oxfordjournals.org/
en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
Figura 2 cambio porcentual respecto al valor basal en la DMO de más de 5 años en 50 mg odanacatib continua semanal ( fi triángulo llena), la interrupción frente al mes 24 (triángulo hueco), versus

placebo de meses 0 a 36 (círculo hueco). 39 ( UNA) Espina lumbar, ( SEGUNDO) cadera total, ( DO) cuello femoral y ( RE) trocánter

El anticuerpo anti-esclerostina hasta el final del seguimiento a las 24 semanas después de la iniciación

del tratamiento del estudio. Curiosamente, en los análisis

Romosozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea
farmacodinámicos, múltiples dosis de romosozumab aumentaron los
esclerostina de la inhibición de la maduración de osteoblastos y la
marcadores de formación de hueso, tales como PINP, pero disminuyeron
función. Una fase I multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado
el suero marcador de la resorción ósea CTx, lo que sugiere un
con placebo, el estudio ascendingdose miraba a la seguridad y
desacoplamiento de la remodelación. 43 activación Wnt que resulta de la
tolerabilidad de dosis múltiples de romosozumab como sus puntos
inhibición de la esclerostina se ha asociado con una disminución de la
extremos de estudio primario. Para los 16 hombres sanos y 32 mujeres
resorción ósea tanto en humanos como en modelos animales,
sanas posmenopáusicas con baja masa ósea estudiados, múltiples
probablemente debido a acciones directas o indirectas sobre los
dosis de romosozumab estaban bien
osteoclastos a través de la vía de Wnt. El mecanismo por el cual la vía

esclerostina interactúa con la resorción ósea puede implicar el eje

tolerado y asociado con signi fi mejoras de peralte en la
OPG-RANKL porque el OPG inhibidor de osteoclastos se considera una
DMO de la columna lumbar en cada cohorte de dosis, con
diana aguas abajo de la señalización de Wnt / catenina.
máxima aumenta desde la línea base que iban de 4% a 7%.
Estas mejoras persistieron desde el final del tratamiento a 12
semanas,
10
Sin embargo, en vivo datos que demuestran un efecto de Scl-Ab en los niveles
de OPG en suero son limitadas. 44
Una fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo,
de grupos paralelos internacional, eightgroup estudio, en el que el
punto final primario fue el cambio de porcentaje desde el inicio en la
DMO en la columna lumbar después de 12 meses de tratamiento ha
informado. Los ocho grupos se dividieron en fi cinco dosis variables de
romosozumab, alendronato por vía oral, teriparatida subcutánea, o
inyecciones de placebo. Los 419 participantes fueron mujeres
posmenopáusicas con una DMO baja ( T- Puntuación ≤- 2.0 y ≥- 3.5) y
sin previa por fragilidad o fractura vertebral. Romosozumab se asoció
con una signi fi no puede cambio medio en la DMO lumbar en el mes
12 de + 11,3% en la dosis mensual 210 mg en comparación con una
disminución de 0,1% en el grupo placebo y el aumento de 4,1% con
alendronato y
7,1% con teriparatida. Evaluación de marcadores de recambio
óseo mostró de nuevo el desacoplamiento de remodelación.
Circulantes marcadores de formación ósea aumentaron
rápidamente con romosozumab pero volvieron a los valores
basales a pesar de la administración continuada: aumentos se
observaron 1 semana después de la administración de la dosis
inicial y fueron mayores en meses 1. Niveles de marcador de la
formación ósea volvieron a los valores de línea de base o
cayeron por debajo de los valores basales entre los meses 2 y 9,
dependiendo de la dosis y el marcador. En comparación, una
disminución de un marcador circulante de la resorción ósea se
mantuvo durante el período de dosificación de 12 meses. La
razón de la naturaleza transitoria del efecto sobre la formación
ósea no está claro. Puede ser debido a los cambios en las vías
de señalización contra-reguladoras en el control de la
remodelación ósea. 45 Los estudios de fase III están actualmente
en marcha.
Blosozumab es otro anticuerpo anti-esclerostina pero
permanece en fase II de desarrollo y no ha avanzado a los
estudios fase III.
proteína relacionada con PTH
proteína relacionada con PTH (PTHrP) se ha demostrado ser bien tolerado,
incluso en dosis más grandes en comparación con
CKY Chan et al., 2016
que por teriparatida, siempre que éste, problemas con los efectos
adversos y la hipercalcemia leve a dosis más altas. Los estudios
iniciales mostraron también que hubo un rápido incremento en la DMO
de columna de 6 - 8% en 3 meses, y que parecía ser un agente
anabólico esquelético puro con no asociado aumentó en los
marcadores de resorción ósea visto. 46
Abaloparatide es un nuevo análogo de péptido sintético de la
descargado de
PTHrP. Ha habido un multicéntrico multinacional, doble ciego,
controlado con placebo en el que las mujeres posmenopáusicas
fueron asignados al azar para recibir 24 semanas de tratamiento
con inyecciones subcutáneas diarias de placebo, abaloparatide,
http://bmb.oxfordjournals.org/
20, 40 o 80 μ g o teriparatida, 20 μ sol. A las 24 semanas, la columna
lumbar DMO aumentó en un 2,9%, 5,2% y
6,7% en el abaloparatide, 20-, 40- y 80- μ grupos G, respectivamente,
y 5,5% en el grupo de teriparatida. Los aumentos en el 40- y 80- μ g
grupos abaloparatide y el grupo de teriparatida eran signi fi cativamente
mayor que el placebo (1,6%). DMO femoral cuello aumentó en un
2,7%, 2,2% y 3,1% en abaloparatide, 20-, 40- y 80- μ grupos G,
en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
respectivamente, y 1,1% en el grupo de teriparatida. El aumento de
la DMO del cuello femoral con abaloparatide, 80 μ g fue signi fi cativamente
mayor que el placebo (0,8%). una DMO aumentó en un 1,4%, 2,0%
y 2,6% en el abaloparatide, 20-, 40- y 80- μ grupos G,
respectivamente. Los totales de cadera aumentos en el 40- y 80- μ g
grupos abaloparatide fueron mayores que tanto placebo (0,4%) y
teriparatida (0,5%). 47 Los ensayos de fase III están en marcha, pero
aún no publicado en una revista revisada por pares. El estudio
ACTIVE fase III se ha informado que muestran una reducción del
80% similar en la tasa de fractura vertebral con abaloparatide
comparación con teriparatida, pero una estadísticamente
significativa fi reducción de peralte en las fracturas no vertebrales con
abaloparatide en comparación con el placebo, y esto no fue visto
con teriparatida en comparación con el placebo. 48
conclusiones
La gama de tratamientos disponibles para nosotros para gestionar la
osteoporosis se está expandiendo a medida que ganamos una mejor
comprensión de la fisiopatología de la remodelación ósea y la fragilidad de
los huesos. Curiosamente, un desacoplamiento de la formación ósea y la
resorción tiene
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016 11

han encontrado en los nuevos fármacos en desarrollo que favorece el secretoma libera moléculas que afectan al hueso, que a su vez

incremento de la DMO. Hasta el momento los efectos a largo plazo de producen osteokines de osteoblastos y osteocitos que las células

nuestros nuevos fármacos son, evidentemente incierto, al igual que las musculares impacto. Estos factores moleculares aún no son

fracturas atípicas con el uso de bifosfonatos durante largos períodos se completamente identi fi ed. vías de reciente aparición que implican estos

han hecho evidentes con el tiempo. Aunque los fármacos más recientes factores moleculares incluyen inhibidores de activina de señalización

muestran todas signi fi cativos aumentos en la DMO lumbar, que aún no tales como myostatinneutralizing anticuerpos de propéptidos, folistatina

tienen pruebas de que estos nuevos tratamientos son mejores que los recombinante, derivados de folistatina y los receptores de activina

tratamientos existentes para reducir el riesgo de fracturas no vertebrales. solubles o myokines. Más regulación central del hueso y músculo

descargado de
Los tratamientos más nuevos (odanacatib, romosozumab y abaloparatide) también podría estar dirigida e incluye posibles objetivos de la hormona

son susceptibles de ser utilizados como tratamientos de segunda o tercera de crecimiento y secretagogos de hormona de crecimiento, andrógenos
y moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM). 49
línea después de un período inicial de 3 - 5 años en un bisfosfonato, para

tratar de aumentar la DMO y contrarrestar las preocupaciones sobre la

supresión continua de la remodelación ósea y las posibles implicaciones

http://bmb.oxfordjournals.org/
para la fractura atípica. Orientación en muchos países, incluyendo el Reino Sin embargo, ha habido preocupaciones de seguridad con estos agentes

Unido dicta la fi primera elección de agente utilizado en la osteoporosis; hay relacionados con los efectos fuera del objetivo de la manipulación de las vías

una brecha evidencia actual alrededor de efectividad de los agentes de señalización generalizada. Por ejemplo, se han reportado inhibidores de la

usados ​en diferente secuencia, aunque, por ejemplo, los datos de vía de activina para causar telangiectasia, sangrado y gonadotropina

observación han sugerido que la eficacia de la terapia de teriparatida no se supresión. SARM han sido especificados fi camente dirigida a los músculos y

elimina por tratamiento previo con el tratamiento con bisfosfonatos. Un huesos para tratar de evitar los efectos indeseables de los andrógenos. Un

medicamento bien tolerados con efectos adversos mínimos a largo plazo, ejemplo de un SARM es Ostarine y fases I - III de ensayos clínicos han

en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016

que reduce igualmente el riesgo de fracturas no vertebrales, así como demostrado un aumento de la masa magra y la función física en los hombres

fracturas vertebrales, sin embargo, no se ha encontrado, pero sigue siendo de edad avanzada, mujeres posmenopáusicas y pacientes con cáncer. Sin

el Santo Grial. Ningún fármaco es eficaz si el paciente deja de tomarla; un embargo, los efectos sobre la DMO no se han demostrado, posiblemente

desafío particular es asegurar el buen cumplimiento. debido a los períodos de estudio cortas de hasta 3 meses. 50 Más allá de los 5

años, en el largo plazo, estos agentes pueden sustituir a los tratamientos para

los pacientes, ya sea sobre la edad posmenopáusica con baja DMO o un

equivalente existente a BE de fi Ned estado de la sarcopenia.

Durante los próximos 5 años, deberíamos tener más a largo plazo fase

III resultados para colocar estos nuevos tratamientos entre nuestras Genómica también pueden potencialmente ayudar a identificar

opciones existentes. Los esfuerzos actuales se han orientado hacia el posibles dianas de fármacos novela osteoporosis. Esclerostina ya ha

hueso, pero descuidar el vínculo entre el músculo y el hueso, y un enfoque sido identificado fi ed como Wnt de señalización de destino, pero otros

integrado pueden ser más eficaces en el tratamiento del envejecimiento objetivos potenciales incluyen LRP4, LRP5 / LRP6, SFRP4, WNT16 y

musculoesquelético para reducir las caídas y fracturas. Por esta razón, Notum. Notum es una lipasa que inactiva Wnts eliminando el grupo

podemos esperar nuevos tratamientos para abarcar tanto la osteoporosis y ácido palmitoleico necesaria para unirse a los receptores Frizzled.

sarcopenia. La sarcopenia es la pérdida progresiva y generalizada de ratones KO Notum se han encontrado para tener el espesor del hueso
cortical elevada y la fuerza. 51
masa muscular que puede conducir a una pérdida de la fuerza o el

rendimiento. Mientras que está más establecida que el músculo y el hueso

interactúan anatómicamente y a través de señales a través de En conclusión, una mayor comprensión de la fisiopatología ósea nos

biomecánicas ' La teoría mecanostato ', las señales paracrinas y endocrinas está ofreciendo tratamientos más recientes en las formas de inhibidor de

que coordinar su desarrollo son una reciente investigación apuntan más. la catepsina K, anticuerpos monoclonales contra esclerostina y PTHrp,

Los estudios sugieren una unidad de hueso-músculo donde el músculo todos con datos prometedores sobre la DMO, y los informes preliminares

esquelético positivos en las tasas de fractura reducidos para abaloparatide y

odanacatib.
12 CKY Chan et al., 2016

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posmenopáusicas con baja