FARMACOTERAPIA ANTIMICÓTICA

Es posible utilizar un número escaso (aunque cada vez mayor) de antibióticos para combatir las
micosis. Muchos tienen una o más limitaciones, como efectos secundarios profundos, un
espectro antimicótico escaso, poca penetración en algunos tejidos y mutaciones de hongos
resistentes por selección biológica. Están en fase de estudio nuevos fármacos promisorios y
otros más en fase de investigación en seres humanos. Es difícil identificar puntos de acción
idóneos en los hongos porque éstos, a semejanza de los seres humanos, son eucariotas. Muchos
de los procesos celulares y moleculares son similares y suele haber homología extensa entre los
genes y las proteínas. Entre las clases de fármacos de distribución amplia están los polienos
(anfotericina B y nistatina), que se fijan al ergosterol de la membrana de los hongos; la flucitosina,
análogo pirimidínico; los azólicos y otros inhibidores de la síntesis de ergosterol como las
alilaminas; las equinocandinas, que inhiben la síntesis de β-glucano parietal, y la griseofulvina
que interviene en el ensamblado del microtúbulo. Entre los productos en investigación están los
inhibidores de la síntesis de la pared del microorganismo como la nikkomicina y la pradimicina,
así como la sordarina, que inhibe el factor de alargamiento 2. En años recientes se ha
incrementado el número de productos antimicóticos y están en fase de evaluación en humanos
más compuestos. El cuadro 45-5 incluye un resumen selectivo de los productos disponibles.
Muchos de los fármacos más nuevos son variantes de la clase de azólicos fungistáticos como
los triazoles voriconazol y posaconazol. Los productos mencionados y otros nuevos fueron
diseñados para mejorar la eficacia antimicótica y la farmacocinética y también disminuir el
número de efectos secundarios.
Anfotericina B
Descripción
El principal antibiótico poliénico es la anfotericina B, metabolito de Streptomyces; es el fármaco
más eficaz contra las micosis sistémicas graves. Posee espectro amplio y rara vez genera
resistencia. El mecanismo de acción de los poliénicos entraña la formación de complejos con
ergosterol en la membrana del hongo, lo cual la daña y permite la fuga de su contenido. La
anfotericina B posee mayor afinidad por el ergosterol que por el colesterol, que es el esterol
predominante en la membrana celular de mamíferos. El empacado de dicho fármaco en
liposomas y emulsiones lipoídicas ha permitido obtener eficacia extraordinaria y resultados
excelentes en los estudios clínicos. Las presentaciones mencionadas se pueden obtener y
posiblemente sustituyan a las actuales. Los preparados lípidos son menos tóxicos y permiten el
empleo de concentraciones de anfotericina B mayores.
Mecanismo de acción
La anfotericina B se administra por vía endovenosa, en la forma de micelas con desoxicolato
sódico disuelto en una solución glucosada. El fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos,
pero apenas si penetra en el líquido cefalorraquídeo. Dicho producto se fija firmemente al
ergosterol en la membrana celular, interacción que altera su fl uidez y posiblemente origina poros
en esa estructura, a través de la cual salen iones y pequeñas moléculas. A diferencia de otros
antimicóticos, la anfotericina B tiene acción fungicida. Las células de mamíferos no poseen
ergosterol y son relativamente resistentes a tales acciones. La anfotericina B se fija débilmente
al colesterol de las membranas de células de mamíferos, interacción que pudiera explicar sus
efectos tóxicos; en cantidades pequeñas tiene efecto inmunoestimulante.
Indicaciones
La anfotericina B tiene un espectro amplio y posee eficacia demostrada contra muchas de las
graves micosis sistémicas que incluyen coccidioidomicosis, blastomicosis, histoplasmosis,
esporotricosis, criptococosis, aspergilosis, mucormicosis y candidosis. La respuesta al fármaco
es influida por la dosis y la frecuencia de administración, el sitio en que está la infección micótica,
el estado inmunitario del paciente y la susceptibilidad inherente del patógeno. Es poca la
penetración en las articulaciones y el sistema nervioso central, y en algunas infecciones se
recomienda la administración intrarraquídea o intra-articular. El fármaco en cuestión se combina
a veces con la flucitosina para tratar la criptococosis. Algunos hongos, como Pseudallescheria
boydii y Aspergillus terreus, no reaccionan adecuadamente al tratamiento con anfotericina
B.
Efectos secundarios
Todos los pacientes presentan reacciones adversas a la anfotericina B, aunque han disminuido
enormemente con las nuevas presentaciones en lípidos. Entre las reacciones agudas que suelen
surgir con la administración intravenosa del fármaco están fiebre, escalofríos, disnea e
hipotensión, mismas que pueden ser aliviadas por la administración previa o simultánea de
hidrocortisona o acetaminofén. Durante el tratamiento aparece tolerancia a los efectos
secundarios agudos. Los efectos secundarios crónicos por lo común son consecuencia de
nefrotoxicidad. La administración del fármaco casi siempre ocasiona hiperazoemia y hay que
medir con gran precisión y en forma seriada los niveles de creatinina y de iones séricos.
A menudo surgen hipocaliemia, anemia, acidosis tubular renal, cefaleas, náusea y vómito.
Algunos de los efectos tóxicos en riñones son reversibles, pero se sabe que disminuye en forma
permanente la función glomerular y tubular de los riñones. Dicho daño pudiera guardar relación
con la dosis total de anfotericina B administrada. Los efectos tóxicos disminuyen grandemente
con las presentaciones lípidas del antimicótico (como Abelcet, Amfotec y AmBisome).
Flucitosina
Descripción
La flucitosina (5-fl uorocitosina) es un derivado fluorado de la citosina. Es un antimicótico ingerible
que se usa preferentemente junto con la anfotericina B para combatir la criptococosis o la
candidosis. Es efi caz también contra muchos hongos dematiáceos. Penetra satisfactoriamente
en todos los tejidos, y también en el líquido cefalorraquídeo.
Mecanismo de acción
La flucitosina es transportada en forma activa al interior de los hongos por medio de una
permeasa. La enzima de hongos citosina desaminasa la convierte en 5-fl uorouracilo y la
incorpora en el monofosfato del ácido 5-fl uorodesoxiuridílico que interfiere en la actividad de la
timidilato sintasa y la síntesis de ácido desoxirribonucleico. Las células de mamíferos no tienen
la citosina desaminasa y por consiguiente están protegidas de los efectos tóxicos del
fluorouracilo. Por desgracia, a breve plazo surgen mutantes resistentes que merman la utilidad
del fármaco.
Indicaciones
La flucitosina se utiliza más bien con la anfotericina B para tratar la criptococosis y la candidosis.
In vitro actúa en forma sinérgica con dicho antimicótico, contra los microorganismos
correspondientes, y los datos de estudios en humanos sugieren un efecto beneficioso de dicha
combinación, particularmente en la meningitis por criptococos. Se ha demostrado que la
combinación de ambos retrasa o limita la aparición de mutantes resistentes a la flucitosina. En sí
misma, la flucitosina es efi caz contra la cromoblastomicosis y otras infecciones por hongos
dematiáceos.
Efectos secundarios
Es probable que la propia flucitosina genere pocos efectos tóxicos en células de mamíferos y
sea relativamente bien tolerada, pero al ser convertida en fluorouracilo surge un compuesto
altamente tóxico que quizá sea el que origine los efectos secundarios importantes. La
administración duradera de este fármaco ocasiona supresión de médula ósea, alopecia y
anormalidades de la función hepática. La conversión de flucitosina en fluorouracilo por parte de
las bacterias intestinales puede causar colitis. Los pacientes de SIDA pueden ser más
susceptibles a la supresión de la médula ósea por flucitosina y hay que medir con gran
minuciosidad y frecuencia sus niveles en suero.
Azólicos
Descripción
Los imidazoles antimicóticos (como el cetoconazol) y los triazoles (fl uconazol, voriconazol e
itraconazol) son fármacos ingeribles que se usan para combatir infecciones micóticas sistémicas
y localizadas de muy diversa índole. Aún están en fase de evaluación las indicaciones para
usarlos, pero han remplazado a la anfotericina B para tratar muchas micosis menos graves,
porque pueden administrarse por vía oral y son menos tóxicos. Otros imidazoles como el
miconazol y el clotrimazol se emplean en forma tópica y serán descritos más adelante.
Mecanismo de acción
Los azólicos interfieren en la síntesis de ergosterol; bloquean la desmetilación 14α, que depende
del citocromo P450, del lanosterol, precursor del ergosterol en los hongos y del colesterol en
células de mamíferos. Sin embargo, los citocromos P450 de hongos son 100 a 1 000 veces más
sensibles a los azólicos que los sistemas de mamíferos. Los compuestos de esta categoría han
sido creados para mejorar su eficacia, disponibilidad y farmacocinética y aminorar sus efectos
secundarios; son fungistáticos.
Indicaciones
Las indicaciones para utilizar los azólicos antimicóticos se ampliarán conforme se disponga de
los resultados de estudios a largo plazo (y también los de los nuevos azólicos). Más adelante se
incluyen las indicaciones aceptadas para utilizar los productos de esta categoría. El cetoconazol
es útil para tratar candidosis mucocutánea crónica, dermatofitosis y las formas no meníngeas de
blastomicosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis e histoplasmosis. De los compuestos
de esta categoría el fl uconazol es el azólique mejor penetra en el sistema nervioso central. Se
utiliza como fármaco de sostén en la meningitis por criptococos y por coccidioides. También
pueden recibirlo los sujetos con SIDA con candidosis orofaríngea y los pacientes
inmunocompetentes con candidemia. El itraconazol constituye el fármaco de primera elección
contra la histoplasmosis y la blastomicosis y también contra algunos casos de coccidioidomicosis,
paracoccidioidomicosis y aspergilosis. Según se sabe, es eficaz para tratar la cromomicosis y la
onicomicosis por dermatófitos y otros mohos. El voriconazol, que se puede administrar por vía
oral o intravenosa, tiene un espectro de actividad amplio contra muchos mohos y levaduras, en
particular aspergilosis, fusariosis, seudoalesqueriosis y cuadros por otros patógenos sistémicos
menos frecuentes. El triazólico más nuevo es el posaconazol (fi g. 45-27A), con un espectro de
acción amplio y eficacia demostrada contra especies de Candida, aspergilosis, mucormicosis y
otros mohos invasores oportunistas, todos resistentes al fluconazol. Es tolerado
satisfactoriamente.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de los azólicos provienen más bien de su capacidad de inhibir las
enzimas del citocromo P450 de mamíferos. El cetoconazol es el más tóxico y en dosis
terapéuticas puede inhibir la síntesis de testosterona y de cortisol y ocasionar así diversos efectos
reversibles como ginecomastia, disminución de la libido, impotencia, irregularidades menstruales
y a veces insuficiencia suprarrenal. El fluconazol y el itraconazol en dosis terapéuticas
recomendadas no afectan de manera signifi cativa la esteroidogénesis de mamíferos. Todos los
azólicos antimicóticos originan incrementos asintomáticos en los niveles de las pruebas de
función hepática y casos ocasionales de hepatitis. El voriconazol origina deficiencia visual
reversible, en aproximadamente 30% de los pacientes. Los azólicos antimicóticos interactúan
con las enzimas del citocromo P450 encargadas del metabolismo de fármacos, y por esa razón
surgen algunas interacciones medicamentosas importantes. A veces aumentan las
concentraciones de los azólicos mencionados cuando se utilizan isoniazida, fenilhidantoína o
rifampicina. La administración de los antimicóticos también hace que los niveles séricos de
ciclosporinas, fenilhidantoína, hipoglucemiantes orales, anticoagulantes, digoxina y quizá otros
más, aumenten más de lo previsto. Se necesita a veces la medición seriada de los niveles de
ambos fármacos en suero para estar dentro de límites terapéuticos apropiados.
Equinocandinas
Las equinocandinas constituyen una clase nueva de antimicóticos que alteran la síntesis del
polisacárido β-glucano que abunda en la pared de los hongos, al inhibir la 1,3-β-glucano sintasa
y perturbar la integridad de dicha pared. La caspofungina, primer fármaco aprobado, ha sido efi
caz contra aspergilosis invasora y candidosis sistémica por especies muy diversas de Candida;
dicho agente intravenoso puede estar indicado en particular contra la aspergilosis refractaria. La
caspofungina también es tolerada satisfactoriamente. La micafungina y la anidulafungina, dos
equinocandinas de aprobación reciente similares a la caspofungina, también inhiben la síntesis
de β-glucano, y su espectro de actividad contra especies de Candida y Aspergillus y otros
mohos es muy similar. Los dos antimicóticos mencionados (fi g. 45-27C) en fecha reciente fueron
aprobados para el tratamiento de la candidosis esofágica y la profilaxis antimicótica en sujetos
que recibieron hemoblastos en trasplantes. En ambos al parecer es mejor la farmacocinética y
la estabilidad in vivo, que con la caspofungina. Estudios clínicos sugieren que serán útiles para
tratar candidosis de mucosas y generalizadas, aspergilosis invasora y refractaria y en
combinación con la anfotericina B, o algunos de los triazólicos más nuevos.
Griseofulvina
Es un antibiótico ingerible derivado de especies de hongos del género Penicillium. Se le utiliza
para combatir dermatofitosis y es necesario administrarla por largo tiempo. Es poca la absorción
del fármaco y se concentra en el estrato córneo, sitio en que inhibe la proliferación de hifas. No
ejerce efecto alguno en otros hongos Una vez ingerida, la griseofulvina se distribuye en todo el
cuerpo, pero se acumula en tejidos queratinizados. En el interior del hongo interactúa con los
microtúbulos y anula la función del huso mitótico, con lo cual queda inhibida la proliferación.
Afecta solamente a las hifas en fase de proliferación activa. La griseofulvina es útil en seres
humanos para tratar dermatofitosis de la piel, el cabello y las uñas. Por lo común se necesita
ingerirla durante meses o semanas, y por lo regular es tolerada de manera satisfactoria. El efecto
adverso más común es la cefalea que muestra resolución sin interrumpir el consumo del
medicamento. Otros efectos secundarios menos frecuentes son perturbaciones de vías
gastrointestinales, somnolencia y hepatotoxicidad.
Terbinafina
La terbinafina es un alilamínico; bloquea la síntesis de ergosterol al inhibir la epoxidasa de
escualeno . Es un fármaco ingerible usado para tratar dermatofitosis y ha sido muy eficaz para
combatir infecciones de uñas y otras dermatofitosis. Sus efectos secundarios no son frecuentes,
pero comprenden molestias gastrointestinales, cefaleas, reacciones de la piel y disminución del
sentido del gusto. Para el tratamiento a largo plazo de la tiña de las uñas puede administrarse la
terbinafina de manera intermitente, así como el itraconazol y el fluconazol, y para ello seguir un
protocolo en días alternos.
ANTIMICÓTICOS TÓPICOS
Nistatina
La nistatina es un antibiótico poliénico con algunas semejanzas estructurales con la anfotericina
B y un mecanismo similar de acción. Se le puede usar para combatir candidosis locales de la
boca y la vagina. También suprime la candidosis esofágica subclínica y la proliferación excesiva
de Candida en vías gastrointestinales. No muestra absorción a nivel general ni tiene efectos
secundarios. Sin embargo, es demasiado tóxica para administrarla por vía parenteral.
Clotrimazol, miconazol y otros azólicos
Se cuenta con diversos azólicos antimicóticos demasiado tóxicos para uso general, pero que se
emplean en forma tópica. Se conocen varias presentaciones de clotrimazol y miconazol y
también se dispone de econazol, butaconazol, tioconazol y terconazol, y todos ellos tienen efi
cacia similar. Los azólicos tópicos tienen un espectro amplio de actividad y reaccionan
satisfactoriamente a la aplicación de cremas o polvo, entidades como las tiñas de los pies, del
cuerpo, de la ingle, la versicolor y la candidosis cutánea. La candidosis vulvovaginal se puede
tratar con óvulos o cremas vaginales. También se dispone del clotrimazol en trociscos ingeribles
para combatir la candidosis de la boca y del esófago en personas inmunocompetentes.
Otros antimicóticos tópicos
El tolnaftato y la naftifina son antimicóticos tópicos que se usan para tratar muchas dermatofi
tosis y la tiña versicolor. Sus presentaciones incluyen cremas, polvos y nebulizaciones. Se
dispone de varias presentaciones del ácido undecilénico para tratar las tiñas de los pies y de la
ingle. Es un fármaco efi caz y bien tolerado, pero son más eficaces los azólicos antimicóticos naft
ifina y tolnaftato. El haloprogin y el ciclopirox son otros agentes tópicos usados a menudo contra
dermatofitosis.