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Workbook di Aggiornamento in Pneumologia

N. 9 • Gennaio 2017

Editoriale

L’asma grave

DR. GIANENRICO SENNA


Responsabile S.S.O. di Allergologia
A.O. U. di Verona
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Un recente documento congiunto ERS/ATS difficile controllo solo per scarsa aderenza alla
definisce l’asma come grave quando necessita, terapia o per la presenza di comorbidità che ne
per mantenerne il controllo, di un uso regolare condizionano negativamente l’andamento.
di alte dosi di steroidi inalatori oppure di fre-
Dal punto di vista economico - sociale il co-
quenti cicli di cortisonici orali in un paziente
sto dell’asma grave ha grande importanza, dal
che assume costantemente la terapia. L’asma
momento che pur numericamente limitata tale
grave (o “severo” secondo la terminologia an-
condizione assorbe oltre il 50% delle risorse de-
glosassone), è uno dei temi più interessanti e
più discussi nell’attuale panorama pneumolo- dicate alla patologia asmatica nel suo complesso.
gico, come documenta l’impennata di pubbli- Infatti, oltre che alle spese per la terapia farma-
cazioni e meeting ad esso dedicati. I motivi di cologica, le quali verosimilmente aumenteranno
interesse sono molteplici, e tra essi vanno ricor- per la futura disponibilità di numerosi farmaci
dati l’identificazione del peso epidemiologico innovativi, i costi elevati dell’asma grave sono
della patologia, le difficoltà diagnostiche, ma da ascriversi ai ricoveri ospedalieri, agli accessi ai
soprattutto l’eterogeneità dei meccanismi pato- pronti soccorsi, al ricorso a visite non program-
genetici, che si esprimono con diversi fenotipi mate e alla perdita di ore lavorative.
clinici e che sono d’altra parte la premessa ad Sul piano clinico, una volta indagata con atten-
una personalizzazione del trattamento. zione l’aderenza del paziente, l’inquadramento
Gli studi epidemiologici indicano una prevalen- dell’asma grave si basa, oltre che sull’accerta-
za dell’asma grave pari al 5-15% della globalità mento clinico - funzionale, anche su un approc-
delle forme asmatiche. Tuttavia proprio il fatto cio pluridisciplinare che mira alla identificazio-
che la definizione della patologia sia stata stilata ne di eventuali patologie associate e al precoce
di recente spiega un range a “forbice” così am- accertamento degli effetti collaterali della tera-
pia. In realtà, secondo studi inglesi, nell’ambito pia steroidea, la quale deve essere di sovente pro-
dell’asma grave si classificano, accanto a forme tratta per lunghi periodi in questa tipologia di
intrinsecamente severe, circa un 50% di casi di paziente (Figura 1). Un’attenta valutazione delle

Pneumologo Allergologo

Gastroenterologo Cardiologo

Asma grave
Psichiatra ORL

Nutrizionista Reumatologo

Figura 1. Network multidisciplinare per l’inquadramento dell’asma grave.


7 L’asma grave

vie aeree superiori è necessaria per l’esclusione bile alle vie bronchiali più periferiche, che alla
di una concomitante rinosinusite, con o senza capacità di innescare una flogosi IL33 - media-
polipi, di condizioni anatomiche che favorisca- ta, che riduce l’efficacia della terapia steroidea.
no le apnee notturne e per l’identificazione di L’indagine allergologica inoltre appare essenziale
segni indiretti di reflusso gastroesofageo (RGE), nell’identificazione dell’aspergillosi broncopol-
che andranno successivamente approfonditi con monare, patologia da considerare nella diagno-
la pHmetria. La necessità di uno studio allergo- stica differenziale dell’asma grave. Soprattutto in
logico appare imprescindibile in questa patolo- età pediatrica è stata anche identificata un’asso-
gia. Infatti, nei soggetti atopici che presentano ciazione tra l’asma grave e l’allergia alimentare
sensibilizzazioni respiratorie è quasi costante la e analogamente un legame fra anafilassi e asma
concomitanza della rinite allergica che, anche se grave è stato osservato nel sesso femminile. Al-
talora considerata banale, può essere in realtà re- tre figure specialistiche coinvolte nel network
sponsabile indiretta di scarso controllo dell’asma multidisciplinare sono: lo psichiatra, per la fre-
(Figura 2). Studi recenti, in effetti, hanno iden- quenza con cui l’asma grave si associa a disturbi
tificato una significativa maggiore frequenza di comportamentali; il reumatologo, per la valu-
accessi ai Pronti Soccorsi nei soggetti asmatici tazione del rischio di osteoporosi iatrogena; il
allergici con associata una rinite e d’altra parte nutrizionista, per il frequente legame dell’asma
il corretto trattamento di questa patologia ha
grave con il sovrappeso e l’obesità.
consentito una significativa riduzione delle ri-
acutizzazioni. Anche il tipo di sensibilizzazione L’aspetto tuttavia forse scientificamente più “in-
ha rilevanza. Infatti la presenza di una sensibiliz- trigante” dell’asma grave è la sua eterogeneità sia
zazione all’Alternaria è associata a riacutizzazio- clinica che biologica. Nel grande capitolo dell’a-
ni più gravi, che possono essere anche fatali, sia sma, infatti, si collocano diverse tipologie di pa-
pure in casi eccezionali. La gravità degli accessi ziente asmatico, differenti tra loro sia sul piano
scatenati da questo micete sono da ricondursi sia clinico che per quanto riguarda i meccanismi
alle piccole dimensioni, che lo rendono accessi- fisiopatologici.

Rinosinusite Rinite allergica

RGE Psicopatologie

Obesità Asma grave VCD

OSA Fumo

Disturbi ormonali Allergie alimentari

Figura 2. Ruolo delle comorbidità nell’asma grave.


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La “cluster analisi” ha identificato diverse for- mento delle forme più gravi di asma era basato
me di asma, in base all’associazione nello stesso solo sull’uso di farmaci non selettivi, come gli
soggetto di diversi parametri, quali la reversibi- steroidi orali in prima battuta o gli immuno-
lità dell’ostruzione, l’età, il sesso, la presenza di soppressori (metotrexate) nelle forme steroido-
atopia. resistenti, che come noto sono farmaci gravati
da pesanti effetti collaterali nel lungo termine.
Tuttavia la classificazione più interessante, che
Con l’immissione in commercio di anticorpi in
ha portato all’identificazione di diversi fenoti-
grado di antagonizzare la singola citochina o il
pi biologici, è basata sul tipo di infiammazione
suo recettore risulta possibile ottenere un’azione
presente nell’albero bronchiale. Pur nei limiti
terapeutica mirata ed “intelligente”, che riduce
di una semplificazione classificativa, si posso-
significativamente gli effetti collaterali. Va sot-
no distinguere l’asma “eosinofila”, “neutrofila”
tolineato come la ricerca abbia prodotto nuovi
e “paucicellulare”, ciascuna con significative
farmaci soprattutto nell’ambito dell’asma eosi-
differenze sia in termini clinici che prognostici. nofilo. Infatti accanto all’omalizumab, anticor-
A sua volta, l’asma “eosinofila” comprende for- po monoclonale anti IgE, da tempo disponibile
me tra loro diverse, ad esempio quella atopica, nel nostro Paese, saranno a breve disponibili
prevalente in età giovanile e associata ad altre farmaci anti IL5, quali il mepolizumab ed il re-
patologie allergiche come rinite ed eczema ato- slizumab e altri sono in fase avanzata di studio
pico, e quella concomitante a poliposi nasale (Tabella 1). L’approccio biologico-molecolare
e ad intolleranza ai farmaci anti-infiammatori ha consentito un progresso verso un’individua-
non steroidei, che è più frequente negli adulti lizzazione del trattamento delle forme asmati-
e nel sesso femminile. Anche le forme “neutro- che più gravi sulla base dell’identificazione del
file” sono più frequenti in età adulta e preval- fenotipo, con un approccio oggi identificato
gono in soggetti obesi o con abitudine al taba- come “Precision Medicine”. Minore è invece
gismo. Sul piano patogenetico sono espressione la disponibilità di farmaci selettivi nell’asma di
di diversi meccanismi cellulari che coinvolgono tipo neutrofilo.
l’attivazione di differenti pattern citochinici.
Infatti, mentre nell’asma eosinofilo prevalgono L’aspetto negativo delle terapie biologiche sono
le interleuchine IL4, IL5, IL13, invece nella in- i costi elevati. L’uso improprio di questi tratta-
fiammazione di tipo neutrofilo è coinvolta l’in- menti rappresenta un’importante “perdita” eco-
terleuchina 8. Le forme atopiche hanno invece nomica, che mette a rischio la sostenibilità della
terapia stessa. Appare pertanto critica in que-
nelle IgE specifiche il primo elemento patoge-
sto caso l’identificazione precisa e preventiva
netico in grado di innescare una successiva in-
dei pazienti che potranno trovare giovamento
fiammazione eosinofila. Va peraltro sottolinea-
dall’utilizzo di un determinato farmaco biolo-
ta la “plasticità” del fenotipo, il quale non può
gico. In quest’ottica, è attualmente oggetto di
essere considerato caratteristica permanente nel
studio l’identificazione di biomarcatori predit-
singolo soggetto, ma può variare nel tempo.
tivi di risposta clinica e caratterizzati da facile
L’identificazione di un meccanismo molecolare accessibilità e basso costo. Fra gli attuali bio-
diverso nei diversi fenotipi è il presupposto per marcatori è stata molto valorizzata l’eosinofilia
un blocco selettivo dei mediatori patogenetici. ematica. Infatti in studi controllati la presenza
Con l’avvento delle terapie biologiche, l’utiliz- di una marcata eosinofilia (>300/400 eosinofili
zo di anticorpi monoclonali ha aperto nuovi per mm3) ha mostrato una buona predittivi-
orizzonti terapeutici. Infatti, finora il tratta- tà di risposta clinica positiva al mepolizumab
9 L’asma grave

Tabella 1. Farmaci in grado di modulare la patogenesi immunologica dell’asma grave.


Farmaco Target Biomarcatore Risultati clinici Commercializzazione
immunologico

Omalizumab IgE libere IgE 30-700 IU/ ml Riduzione delle In atto


esacerbazioni e
dell’uso di steroidi

Dupilumab IL-4Ra Eosinofilia ematica Controllo dell’asma In fase di studio


>300/ml e del FEV1 a dosaggi
inferiori di steroide
o dopo la sua
sospensione

Mepolizumab IL-5 Eosinofilia ematica Riduzione delle Prossima


>300/ml esacerbazioni e del
dosaggio di steroidi

Reslizumab IL-5 Eosinofilia ematica Riduzione delle Prossima


>400/ml esacerbazioni e
miglioramento del
FEV1

Benlarizumab IL-5Ra FeNO >50 ppb Riduzione In fase di studio


Eosinofilia ematica esacerbazioni

Lebrikizumab IL-13 Eosinofilia ematica, Miglioramento FEV1 In fase di studio


periostina

Tralokinumab IL-13 Eosinofilia ematica, Lieve incremento FEV1 In fase di studio


IL13 nell’escreato

Acarizax IgE specifiche IgE specifiche e Riduzione delle Prossima


cutipositività per esacerbazioni e
dermatofagoide dell’uso di steroidi

e al reslizumab. Altri marcatori, ossido nitrico preliminari sembra essere ad esempio di marca-
esalato e periostina, non sembrano garantire tore di risposta clinica efficace nella terapia con
una più alta specificità rispetto all’eosinofilia. omalizumab.
Tuttavia, in tempi relativamente brevi, ai far- Nel contesto delle terapie immunologiche
maci attualmente disponibili (mepolizumab
dell’asma grave va anche inclusa l’immunote-
e reslizumab) si aggiungeranno altri biologici
rapia specifica. Mentre in passato essa era con-
potenzialmente efficaci nell’asma eosinofilo
(benlarizumab, dupilumab, tralokinumab) e troindicata per i possibili effetti collaterali, og-
pertanto la sola eosinofilia non può essere con- gi viene somministrata per via sublinguale in
siderata come un elemento su cui basare la scel- compresse orosolubili con un buon grado di si-
ta della singola molecola. Un progresso nella curezza, come è stato confermato da ampi studi
disponibilità di marcatori molecolari potrà for- controllati. Recente è il riscontro di efficacia
se venire dallo sviluppo in questo settore delle nell’asma da acari, con un risultato più evidente
scienze “omiche”. La galectina 3 in studi ancora nei soggetti più gravi.
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Accanto alla ricerca clinica finalizzata alla sco- Bibliografia


perta di nuove molecole, l’asma grave deve
seguire un più articolato modello gestionale 1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ,
Adcock IM, Bateman ED et al. International severe asthma guideline on
attraverso la creazione di reti cliniche. La con- definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Resp J 2014;
divisione e la raccolta dei dati di più pazienti 2. 43; 343-73.
Ray A, Oriss TB, Wenzel SE. Emerging molecular phenotypes of asthma.
consente di studiare e seguire una massa nu- Am J Physiol Lung Cell Physiol 2015; 308:L130-L140.
mericamente “critica” di popolazione, che non 3. Van Ganse E, Antonicelli L, Zhang Q, Laforest L et al. Asthma related
resource use and costs by GINA classification of severity in three European
è possibile reperire in un singolo centro, che è countries. Resp Med 2006; 100:140-7.
4. Castanhinha S, Sheburn R, Walker S, Gupta A, Bossley CJ et al. Pediatric
in grado di trattare solo casistiche molto limi- severe asthma with fungal sensitization is mediated by steroid-resistant
tate. Network dedicati all’asma grave sono oggi IL33. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:312-22.
5. Boulet LP. Influence of comorbid conditions on asthma. Eur Resp J 2009;
operativi in Gran Bretagna, Belgio, Spagna e lo 33:897-903.
saranno a brevissimo anche in Italia. 6. Varricchi G, Bagnasco D, Borriello F. Heffler E, Canonica GW. Interleukin
5 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic respiratory disorders.
Dalle reti cliniche possono poi nascere studi in Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016; 16:186-200.
7. Arron JR, Choy DF, Scheerens H, Matthews JG. No invasive biomarkers
“real life”, oggi presenti per il solo omalizumab, that predict benefit from biological therapies in asthma. Ann Am Thor
Soc 2013; 10:S206-13.
che rappresentano il necessario complemento 8. Buhl R, Korn S, Menzies Gow A, Aubier M, Chapman KR, Canonica
agli studi randomizzati e controllati nella con- GW et al. Assessing biomarkers in real world severe asthma study
(ARIETTA). Resp Med 2016; 115:7-12.
ferma dell’efficacia e della sicurezza nel lungo 9. Bagnasco D, Ferrando M, Bernardi S, Passalacqua G, Canonica GW. A
termine delle nuove terapie biologiche. critical evaluation of anti IL 13 and anti IL4 strategies in severe asthma.
Int Arch Allergy Clin Immunol 2016; 170:122-31.
L’asma grave rappresenta pertanto una sfida 10. Bagnasco D, Ferrando M, Bernardi S, Passalacqua G, Canonica GW. The
path to personalized medicine in asthma. Exp Rev Resp Med 2016.
affascinante per gli anni a venire, sia per gli 11. Virchow JC, Bacher V, Kuna P, Prieto L, Nolte H et al. Efficacy of House
aspetti più squisitamente investigativi e per Dust Mite sublingual immunotherapy tablet in adults with allergic
asthma: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 315:1715-25.
le conseguenti implicazioni terapeutiche, sia 12. Chaudhuri R, McSharry C, Heaney LG, Niven R, Brightling CE,
per il nuovo approccio gestionale basato sulla Menzies-Gow A et al. Effects of older age and age of asthma onset on
clinical and inflammatory variables in severe refractory asthma. Resp Med
multidisciplinarietà e la condivisione dei dati, 2016; 118:46-52.
che appare necessario per un suo trattamento 13. Senna G, Guerriero M, Paggiaro PL, Blasi F, Caminati, Canonica GWC
et al. SANI: Severe Asthma Network in Italy a way forward to monitor
ottimale. severe asthma in Italy. Clin Mol Allergy submitted.