BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 11-1

TEMA 11.- Modelo Bicompartimental. Administración intravenosa rápida.-

Introducción. Justificación del modelo.

El organismo considerado como 1 único compartimento (monocompartimental) es un modelo muy simple
Se precisa un modelo que considere la existencia de un desfase en la distribución tras administración I.V.

ESPACIO VOLUMEN (LITROS) PORCENTAJE

Fluido intracelular 23 33
Fluido extracelular 19 27
- Plasma 3 4,5
- Fluido Intersticial 6 9
Agua inaccesible 8 11
-Transcelular 2 2,5
Agua corporal total 42 60

La distribución en el organismo no es un proceso instantáneo y se relaciona con el flujo sanguíneo:

• tejidos con elevado aporte sanguíneo: equilibrio instantáneo con la Cplasmática,
Bien irrigados: flujo de sangre > 0,5 ml/g tej/min. (AGUA INTRACELULAR ACCESIBLE)
• tejidos con menor aporte sanguíneo relativo <0,5 ml/g/min(menos irrigados) Æ tardará más y se
corresponde con el AGUA INTRACELULAR PROFUNDA
Æ "Compartimento Central ó 1" (CC): Agua plasmática, liquido intersticial, agua tejidos fuertemente
irrigados
Æ "Compartimento Periférico ó 2" (CP): Tejidos y organos con menor flujo Æ distribución más lenta
TRANSCELULAR
AGUA

PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS

Lugar de AGUA
PLASMA FLUÍDO INTRACELULAR
Absorción INTERSTICIAL PROFUNDA

DEPOSITOS
AGUA INTRA-
METABOLITOS

METABOLITOS
EN PLASMA

EN TEJIDOS
INTRACELULAR CELULARES
ASEQUIBLE

Medicamento Metabolitos
en orina orina

CONDICIONES BASALES EN UN HOMBRE TIPO DE 70 Kg

VELOCIDAD
ORGANO % PESO % GASTO FLUJO SANGUÍNEO
PERFUSION
O TEJIDO CUERPO CARDIACO (ml/min)
(ml/g/min)
Suprarrena. 0,03 5,5 0,2 25
Tiroides 0,03 5 1 50
Riñón 0,4 4,5 22 1200 ml/min (700 Plasma)
Pulmones 0,7 4 100 5000
70%
Higado 2,3 1,5 27 1350 organo más voluminoso
Intestino 8 0,7 2,5
Corazón 0,5 0,7 4 250 ml/min
Cerebro 2 0,55 14 750 ml/min
Piel 18 0,05 6 300
15%
Músculo 42 0,03 15 750
Tej. Adiposo 10 0,025 4 200
10%
Tej. Oseo 16 0,01 5 250
Ligamentos
5% Cartílagos
Faneras
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Representación esquemática Modelo administración I.V.

Como los principales órganos de Eliminación están en C.C. Æ se considera que en general la eliminación se
produce desde el CC (el fármaco que accede al CP debe retornar al CC para E)

K13 Qc = Q de fármaco en el C. C.
C. CENTRAL Vc = Vol C.C.
Qp y Vp = Q y vol del C.P.
K12 K21 K12 y K21 = cte de distribución
K13 = cte de eliminación
Qel = Q de fármaco eliminada
C. PERIFERICO

Tratamiento cinético
La desparición del F del C.C. Æ Eliminación
Æ Distribución
DISPOSICIÓN
80 Representación Cp/tiempo Representación semilogarítmica
2.0
70
Fase Disposición
60 Log Cp (µg/mL) sin equilibrio α + β
Cp (µg/mL)

1.6
50
1.2
40

30 0.8 Fase Disposición

20 en equilibrio β
0.4
10 Tiempo (h)
Tiempo (h)
0 0.0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

K12 , K13 y K21 Æ Microconstantes o Constantes Reales

α y β Æ Macroconstantes o Constantes Híbridas Rápida y Lenta
α Æ rige predominantemente el proceso inicial hasta estado estacionario de equilibrio
β Æ rige predominantemente el proceso una vez alcanzado el equilibrio
α > β Æ ya que α = ∑ Distribución a CP + Eliminación
β = ∑ Distribución a CP y Retorno en Equilibrio + Eliminación

Balance de materia en C.C.

dQc/dt = GRADO PERDIDAS GRADO PERDIDAS GRADO GANANCIAS

DISTRIBUCIÓN CP ELIMINACIÓN RETORNO DE CP
dQc/dt = - K12 × Qc – K13 × Qc + K21 × Qp

Qt Q . ( α - k 21 ) - α . t Qo . ( k 21 - β ) - β . t C o . ( α - k 21 ) - α . t C o . ( k 21 - β ) - β . t
= Ct = o .e + .e = .e + .e
Vc Vc·( α - β ) Vc·( α - β ) (α - β ) (α - β )

C o . ( α - k 21 ) C o . ( k 21 - β )
Ct = Ao . e- α . t + Bo . e- β . t A0 = B0 =
(α - β ) (α - β )

En el C. Periférico
GRADO GANANCIAS GRADO PERDIDAS
dQc/dt = DESDE C.C. RETORNO

Qo . k 21 ) Qo . k 21
dQp/dt = K12 × Qc – K21 × Qp Qp= . e- α . t + . e- β . t
β −α α-β
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 11-3

En las paginas web siguientes puedes encontrar una buena visualización del modelo

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderfluidsystem.html#sim
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 11-4

Estimación de las constantes de disposición:Método de los Residuales

1.- Representación Cp/ tiempo Æ se deduce vía de administración (no modelo)
2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo Æ se deduce modelo farmacocinética
Línea recta desde el origen Æ Monocompartimental Línea curva y luego recta Æ Bicompartimental
3.- Crear la tabla correspondiente al modelo Bicompartimental
Representación semilogarítmica 2.0 Representación semilogarítmica
2.0 Log A0
1.8
Fase Disposición
Log Cp (µg/mL)

1.6 Lineal (beta)

1.6 sin equilibrio α + β 1.4
Log B0
Lineal (alfa)
1.2

Log Cp (µg/mL)
1.2
1.0 log B = log Bo - (β / 2.303) · t

0.8 Fase Disposición 0.8

en equilibrio β 0.6 log A = log. Ao - (α / 2.303) · t

0.4 0.4
Tiempo (h) 0.2 Tiempo (h)
0.0 0.0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

Ti (h) Cp (µg/mL) log Cp. log Cext(β) Cext(β) Cp-Cexp =Residuales log Res
T1 C1
T2 C2
---- -----
Tn Cn
4.- Comenzando desde el último punto seleccionar los que están alineados sobre una recta
estos puntos se encuentra en fase β en equilibrio de distribución
5.- Calcular la ecuación de la recta en fase β log Bt = log Bo – β/ 2,303 t
Ordenada en el origen = log Bo pendiente = β/ 2,303
6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en β y la Cext(β) (tiempos no utilizados antes)
para cada t Æ se obtiene y y = log Cext(β) antilog y = Cext(β)
7.- Calcular los residuales de cada uno de los puntos de la primera parte de la gráfica (zona curva)
Residuales = Conc. Plasmática - Cext(β) Æ (α + β) – β = α
8.- Calcular log. Residuales y representarlos en la gráfica frente al tiempo Æ línea recta
Tiene que resultar una línea recta. En caso contrario el modelo no es correcto.
9.- Calcular la ecuación de la recta en fase α log A = log Ao – α/ 2,303 t
Ordenada en el origen = log Ao pendiente = α / 2,303
10.- Ecuación Bicompartimental I.V. Ct = A0 · e- α · t + B0 · e- β · t

Cálculo de las Microconstantes

C o . ( α - k 21 ) - α . t C o . ( k 21 - β ) - β . t α + β = k12 + k 21 + k13 α·β = k 21 ·k13
Ct = .e + .e
α -β α-β

α·β α·β k12 = (α + β ) − (k 21 + k13 )

B ·α + A 0 ·β k13 = =
k 21 = 0 k 21 B 0 ·α + A 0 ·β
C0
C0
Semivida biológica
Generalmente α es rápida y por tanto β es la que tiene interés.
Fase β Æ es la que refleja la permanencia del F en el organismo ya que corresponde a la suma de los procesos
de retorno desde CP en situación de equilibrio y de Eliminación
Si se utiliza la K13 para calcular t1/2 Æ error, ya que ésta solo representa la eliminación
Fase α Æ solo controla de forma predominante la D y E cuando se elimina con rapidez y no se retiene en
depósitos no acuosos. 0,693
0,693 0,693
t1/2 = t1/2 = t1/2 =
α β k13
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 11-5

Comparación entre las curvas Mono y Bicompartimentales:

- Ke . t
Monocompartimental Æ curva de los niveles plasmáticos/tiempo: 1 solo exponencial C t = C o . e
Bicompartimental
• la curva representativa de los niveles plasmáticos/tiempo Æ dos Ct = Ao . e- α . t + Bo . e- β . t
exponenciales
Ao y Bo Æ coeficientes exponenciales αyβ Æ exponenciales (constantes híbridas)
estos valores son función de: Dosis, constantes de transferencia K12 , K13 y K21
• es posible determinar la concentración en el CP a partir de la del CC 600

(Cplasma) pero solo son valores promedio que alcanza el Fármaco en 500
Curva Niveles plasmáticos / Tiempo
MODELO BICOMPARTIMEN TAL

todos los tejidos y organos que forman este compartimento 400

• la CCP puede ser mayor o menor que la Cp, dependiendo de K12 y K21

Concentración
300

• la velocidad de Elinación no puede ser ≥ a la distribución al CP porque 200

Comp. Central
Comp. Periférico

en ese caso no se llegaría a distribuir, solo existiría Eliminación y por

tanto el modelo sería monocompartimental
100

0
0 5 10 15 20 25
Tiem po (h)

Relaciones entre las constantes

k 12 k12 > k21 Vp>>Vc Agua profunda+ depósitos

= Posibilidad de RETENCIÓN en C .P. k12 ≈ k21 Agua intracelular profunda
k 21 k12 < k21 Monocompartimental

k 12 k12 > k13 tiempo para distribución

= Posibilidad de ACCESO al C .P. k12 ≈ k13 volumen regular Vp
k 13 k12 < k13 Monocompartimental

k 21
= Posibilidad de PERMANENCIA en C .P. k21 > k13 Retorno No Limita la E
k 13 k21 < k13 Retorno Si Limita la E

Cálculo del AUC

a) Cálculo a partir de la ecuación por integración de la función:

C t = Ao ·e −α · t + Bo ·e − β · t
t
AUC 0t = ∫ C t ·dt
0
A0 −α ·t B0 − β ·t ∞ A B C
AUC0 =
t
·( 1 − e ) + ·( 1 − e ) AUC 0 = 0 + 0 = o
α β α β k13
b) Cálculo por
integración numérica (método de los trapecios):
No llegamos a
tomar muestras a t = ∞ 80 Representación Cp/tiempo
Æ 70

AUC0 = AUC0 + AUCtf

∞ tf ∞
60
∞ < 20% AUC 0∞
Cp (µg/mL)

AUC tn 50

40

Cn + Cn +1
tf
AUCo = ∑ (t n +1 − t n )
30 tf

20 0 2 ∞ Ctf
AUCtf =
10 β
tf
0
0 5 10 15 20 25 Tiempo (h) 30
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TEMA 12.- Modelo Bicompartimental (continuación)

Volumenes de Distribución
El concepto de Vd no tiene significación real anatomofisiológica
Aquí 2 vol Æ Vc y Vp y Σ = Vd
Distribución

C.C. C.P.
Vc Cp Vp

Eliminación
Solo Vc puede calcularse por procedimientos directos
Vp y Vd siempre aproximados e indirectamente
Los volúmenes sirven para determinar C en los diferentes compartimentos y lo que importa es determinar Q
Además Qc y Qp se estiman a partir de Vc Æ éste es el que tiene más importancia

a) Vol distirbución en C.C. (Vc)

A t = 0 solo distribución en C.C. D C0 D
VC = AUC0∞ = VC =
Unidades Æ L ó L/Kg C0 k 13 k 13 · AUC0∞

b) Vol distirbución en C.P. (Vp)

No se puede tomar muestra del CP, pero se puede calcular de la siguiente forma:
600
C u r v a N i v e l e s p l a sm á ti c o s / T i e m p o

Q C e n tr a l
Cuando Cmáx en el C.P. la variación 500 Q Pe r if é r ic o

instantánea de F =cero Æestado de

equilibrio estacionario 400

P = concentración en el C.P
Cantidad (mg)

300
Estado de equilibrio
200 estacionario

100

0
0 5 10 15 20 25 30
T i e m p o (h )

dQ p
= k 12 ·Qc − k 21 ·Q p = 0 k 12 ·Qc = k 21 ·Q p k 21 ·Q p = k12 ·Ct ·VC = k 21 ·Pt ·VP
dt
k 12 P
·VC = ·V P Si se considera que no existe acumulación VP =
k 12
·VC
k 21 Ct en C.P. se puede asumir P = Ct k 21

Vol distirbución en organismo (Vd) Æ Vd en estado de equilibrio estacionario

Qee QP + QC QC Q P QC QC k 12 k 12
Vd ee = = Vd ee = + = + · Vd = Vc·( 1 + )
C ee C ee C ee C ee C ee C ee k 21 k 21

Se conoce como Vdee y se calcula suponiendo Cee = Pee

k 12 k
Vd = VC + VP = VC + ·VC = VC ·( 1 + 12 )
k 21 k 21
Es un valor puntual Æ corresponde al punto EE
Æ en ese instante Vd es independiente de la eliminación Vd ≠ f(proceso eliminación)
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 12-2
Existen otras expresiones utilizables en determinados casos,

c) Vol distirbución extrapolado (VdEXTRAPOLADO)

Cuando no se conoce el trazado inicial de la curva y solo β y no k12, k21 y k13

Solo útil para convertir Cp en Q determinada en f (β) D

Vd Extrapolado =
Q = VdExtrapolado · Cfase β B0

d) Vol distirbución en función del área (VdAREA) También conocido como Vd en fase β
Cuando se dispone de puntos para determinar AUC por trapecios
Area total = Área fase (α) + área fase (β)
D
AUC o∞ =
Ao
+
Bo
B0 = AUC β ·β Vd Extrapolado =
α β β · AUCβ
Si se considera AUC0∞ Æ Vol distribución área D
Vd Area =
β · AUC0∞
C0 D α ·β
AUC0∞ VC = k13 = Cl p = Vd área ·β
k 13 C0 k21

D D·k 13 VC ·k 13 Clp
Vd Area = = = VdArea=
β · AUC0∞ β ·C0 β· β
α ·β
VC · VC ·α
V ·k k 21 Vd Area =
Vd Area = C 13 = k 21
β· β·

Consideraciones sobre Volumen de distribución

Vd = Vc en el momento inicial (antes de distribución al C.P.)
El Vd va aumentando desde que se inicia la distribución hasta alcanzarse el equilibrio (F se distribuye al C.P.)
A partir de ese momento:
• curvas terminales C.C. y C.P. discurren más o menos paralelas (fig. pág ant.)
• relación constante Qorg/C
• también constante el Vd, que equivale al Vdárea (es el Vd en estado de equilibrio de distribución) o Vd en
la fase monoexponencial terminal de la curva
• En el Vdee no influye el proceso de Eliminación
pero si influye la E ►en Vol inicial (Vc)
► en el de la fase monoexponencial de la curva Ct/ti
Q Clp
Vd = =
C β

VdAREA
Vdee
Volumen

Vinicial = Vc

Tiempo
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 12-3

La relación VdAREA y VdEE ilustra sobre la bondad del ajuste Monocomp. respecto al Bicompartimental

VC ·α VC ·( k12 + k 21 + k 13 − β ) ⎛ k + k 21 ⎞ V
Vd Area = = = VC ·⎜⎜ 12 ⎟⎟ + (k 13 − β )· C
k 21 k 21 ⎝ k 21 ⎠ k 21
⎛ k ⎞ V
Vd Area = VC ·⎜⎜ 1 + 12 ⎟⎟ + (k 13 − β )· C
⎝ k 21 ⎠ k 21
(k − β )
Vd Area = Vd ee + VC · 13 Vd Area > Vd ee > VC
k 21

k 12 Vd ee k
Vd ee = Vc·( 1 + ) = 1 + 12
k 21 VC k 21

Vd ee
= 1 ⇒ ( Monocompartimental )
VC

Vd ee
− 1 > 0 ⇒ Vol distribución significativo en C .P.
VC
Vd ee
− 1 < 10 ⇒ VCP >> VC
VC

Cantidades De Fármaco En El Organismo

Ct
QC = Ct·VC = ·D
C0
D
C0
Qe∞ = Dosis AUC0∞ = = Vc
K 13 K 13
AUC0t
Qe∞ = K 13 ·Vc· AUC0∞ Qet = K 13 ·Vc· AUC0t Qet = D
AUC0∞
QCP = D − ( QC = Qe )

Curva Niveles plasmáticos / Tiempo

600
500
Cantidad (mg)

400
300 Q Central
Q Eliminada
200
Q Periférico
100
0
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (h)
 Ejercicios de Farmacocinética BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)
Administración intravenosa rápida ("bolus") PROBLEMA DE CLASE 3.1.-
Las concentraciones plasmáticas que se obtuvieron en un paciente al que se le administraron por vía intravenosa 500 mg de un medicamento, fueron las siguientes.
Indica el modelo farmacocinértico compartimental que mejor explica los datos y calcula las constantes farmacocinéticas del mismo.
Calcula: a) el AUC, b) los volumenes de distribución, c) el aclaramiento, d) el periodo de ficacia de una dosis IV de 750 mg, sabiendo que la CME es 25 mg/ml,
f) representa gráficamente las cantidades de fármaco en el Compartimento Central, en el Periférico y Eliminada en función del tiempo, g) Se conoce que la absorción
de este fármaco por vía oral es del 80% y que su Ka es de 2 h-1.¿Cuál sería la ecuación Cp = f(t) si se administra por vía oral una dosis de 500 mg?
80 Representación Cp/tiempo
Tiempo Concentración Log Cp. Log Cext Cext Cp-Cexp Log Res AUCtn
tn+1
AUCo& AUCot
(h) Cp (µg/mL) Residuales integración 70
80,36 60
0,25 72,66 1,8613 1,4719 29,64 43,02 1,6336 19,13 19,13 18,88
0,75 56,00 1,7482 1,4526 28,35 27,65 1,4417 32,17 51,29 50,50 50

Cp (µg/mL)
1,5 41,50 1,6180 1,4236 26,52 14,98 1,1756 36,56 87,86 87,08 40
3 28,30 1,4518 1,3655 23,20 5,10 0,7075 52,35 140,21 138,33
30
5 19,50 1,2900 1,2881 19,41 0,09 -1,0621 47,80 188,01 185,90
8 14,9 1,1732 1,1720 14,86 0,04 51,60 239,61 238,24 20
16 7,15 0,8543 88,20 327,81 323,37 Tiempo (h)
10
24 3,6 0,5563 43,00 370,81 365,03
AUCtn&= Ctn/β 40,39 411,20 405,08 0
0 5 10 15 20 25 30
2,0
Representación semilogarítmica log B = 1.4816 - (β
β / 2.303) · t Representación semilogarítmica
1,8
2,0
B0 = 30,31 µg /mL
Log Cp (µg/mL)

1,6 Lineal (beta)

-1
Lineal (alfa) β= 0,089 h 1,6
1,4
Ordenada= 1,4816

Log Cp (µg/mL)
1,2 Pendiente= 0,0387
log B = -0.0387·t + 1.4816 1,2
1,0
R20.9997 = log A = 1.6994 - (α
α / 2.303) · t
0,8 0,8
A0 = 50,05 µg /mL
0,6 log A = -0.3344·t + 1.6994 -1
α= 0,770 h 0,4
0,4 R20.9980 = Ordenada= 1,6994 Tiempo (h)
0,2 Tiempo (h) Pendiente= 0,3344 0,0
0,0 Co = Ao+Bo= 80,36 0 5 10 15 20 25 30
0 5 10 15 20 25 30
C t = 50.05·e -0.77· t + 30.31·e -0.089· t

K21 = (B0 · α + A0 · β) / C0 K21 = h-1 0,346 ACCESO K12 / K13= 1,59 t1/2 = 0.693 / β (h) = 7,78
K12 = ( α + β) - (K21 + K13) K12 = h-1 0,315 RETENCIÓN K12 / K21= 0,91 t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 3,49
-1
K13 = C0 · α · β / (B0 · α + A0 · β)
β = α · β / K21 (h ) K13 = h-1 0,198 PERMANENCIA K21 / K13= 1,74

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 Ejercicios de Farmacocinética BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)
Si damos valores a t en la ecuación Ct = f(t) que hemos obtenido por el método de residuales
y comparamos los valores obtenidos con los del problema, podremos comprobar si el ajuste es bueno
CURVAS COMPARATIVAS DE DATOS OBSERVADOS Y AJUSTADOS
Tiempo CAJUSTADA COBS - CAJUS Diferencias
90 (h) (µg/mL) (Difer.)2
Niveles plasmáticos
80
0,25 70,93 1,73 3,00
70
60 Conc. Observada 0,75 56,44 -0,44 0,19
Concentración

50 1,5 42,28 -0,78 0,61

(µg/mL)

40 Conc. Ajustada 3 28,17 0,13 0,02

30 5 20,48 -0,98 0,95
20 8 14,96 -0,06 0,00
10
16 7,28 -0,13 0,02
0
24 3,57 0,03 0,00
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (h) Suma diferencias al cuadrado 4,80

b) Calcula el AUC
AUCo& = Ao/ α + Bo/ β = 405,08 µg ·h/ml AUCo& (trapecios) = 411,20 µg ·h/ml
c) Calcula e/los Vol de distribución
Vc = D/Co (L) = 6,22 Vp = Vc · K12 / K21 (L) = 5,66
Vextrapolado = D / B0 (L) = 16,50 Varea = D / β · AUCo& (L) = 13,85 (AUCINTEGRACION) Varea = D / β · AUCo& (L) = 13,64 (AUCTRAPECIOS)
Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) = 11,88
d) Calcula el Cl plasmático
Cl = D/AUCINTEGRACION = L/h 1,23 Cl = D/AUCTRAPEDIOS = L/h 1,22 Clp = K13 * Vc = L/h 1,23
Clp= β*Varea =L/h 1,23 Clp= β*Varea =L/h 1,22
e) Calcula el periodo de eficacia si la CME es 25 µ g/ml y la Dosis 750 mg
Ao = Co (α- K21 )/( α − β) = D/Vc (α- K21 )/( α - β) = 75,07 Observando la gráfica se aprecia que cuando se alcanza esta concentración ya se ha finalizado la fase α
Bo = Co ( K21-β )/( α − β) = D/Vc (K21-β)/( α - β) = 45,47 log Bt = log B0 - (β
β / 2.303) · t t = (log B0 -log Bt)·2.303/β
β Log Bt = 1,6577 - 0,0387 t
Tiempo CpD=750 log Cp
120 Dosis = 750 mg Dosis = 750mg
(h) (µg/mL) (D=750) 110 2,0
0,25 106,39 2,0269 100
Cp (µg/mL)

Log Cp (µg/mL)
0,75 84,66 1,9277 90 1,6
80
1,5 63,43 1,8023 70
3 42,25 1,6258 60 1,2 log 12 = 1.0792
5 30,71 1,4873 50
40 0,8
8 22,44 1,3511
16 10,92 1,0384 30
20 Tiempo (h) 0,4
24 5,35 0,7287 10 t = 14.95 Tiempo (h)
Bt = 12 µg/ml 1,0792 0 0,0
t= 14,95 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

Página 2
 Ejercicios de Farmacocinética BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)

f) Represnta gráficamente las cantidades de fármaco en el Compartimento Central, en el Periférico y Eliminada en función del tiempo
tn+1
Tiempo Concentración AUCtn AUCot Q Eliminada Q C. Central Q Periférico
600 Curva Niveles plasmáticos / Tiempo
(h) Cp (µg/mL) D(AUC t/AUCK * Vc *AUC D*(Cp./Co) Ct * Vc D-(Qc+Qel)
o 13 o
0 80,36 0 0 0 0 500 500 0 500
0,25 72,66 19,13 19,13 23,26 23,61 452,09 452,09 24,65
0,75 56,00 32,17 51,29 62,37 63,31 348,43 348,43 89,20

Cantidad (mg)
400
1,5 41,50 36,56 87,86 106,8 108,44 258,21 258,21 134,96
3 28,30 52,35 140,21 170,5 173,06 176,08 176,08 153,43 Q Central
300
5 19,50 47,80 188,01 228,6 232,06 121,33 121,33 150,06 Q Eliminada
8 14,90 51,60 239,61 291,4 295,75 92,71 92,71 115,94 Q Periférico
200
16 7,15 88,20 327,81 398,6 404,62 44,49 44,49 56,91
24 3,60 43,00 370,81 450,9 457,69 22,40 22,40 26,72 100
AUCtn&= Ctn/β 40,39 411,20 500,0 500,00 0 0 0,00
Tiempo (h)
% AUCtn&= 9,8 < 20% AUCo& 0
0 5 10 15 20 25 30

g) Se conoce que la absorción de este farmaco por vía oral es del 80% y que su Ka es de 2 h -1 .¿Cuál sería la ecuación Cp = f(t) si se administra
por vía oral una dosis de 500 mg?
-α·t -β·t k01·t
Ao = (F*D/Vc)*Ka*(K21 - α)/(α-Ka)*(α−β) = 65,11 Ct = Ao e + Bo e + Ro e-
Bo =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - β)/(β-Ka)*(β−α) = 25,38
-0,77·t -0,089·t 2·t
Ro =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - Ka)/(Ka-α)*(Ka−β) =-90,49 Ct = 65,11 e + 25,38 e - 90,49 e-
Ti (h) Cp
0,25 23,64544067 45
0,75 40,09637469 Administración ORAL 500 mg F=0,8
1,5 38,21636157 40
3 25,67138036 35
Conc. plasmática

5 17,64553553
8 12,59051744 30
16 6,11050245 25
24 2,99804877
20
15
10
5
Tiempo (h)
0
0 5 10 15 20 25 30

Página 3
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 13-14 pag 1 de 8

TEMA 13.- Modelo Bicompartimental. Administración extravascular.-

Fase de absorción con cinética de incorporación de orden uno. Modelo farmacocinético y balance de
materia. Expresion matemática. Características de las curvas extravasales. Cálculo de la
concentración máxima y del tmáx. Cálculo del área bajo la curva.

Modelo farmacocinético y balance de materia

* administración e.v. -----> fase de A del fármaco cinética de orden uno

K01 C. CENTRAL K01 Qa= Cantidad remanente en lugar de absorción

K01 = constante de A
K12 K21

C. PERIFERICO

ecuación que rige la evolución de la cantidad de fármaco en el COMPARTIMENTO CENTRAL

dQc/dt = K01 × Qa - K12 × Qc + K21 × Qp – K13 × Qc

GRADO GANANCIAS GRADO PERDIDAS GRADO GANANCIAS GRADO PERDIDAS
dQc/dt POR ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN CP RETORNO DE CP ELIMINACIÓN

COMPARTIMENTO PERIFÉRICO:
dQp/dt = K12 × Qc - K21 × Qp

GRADO GANANCIAS GRADO PERDIDAS

dQp/dt =
POR PASO DEL C.C. DISTRIBUCIÓN CP

LUGAR DE ABSORCIÓN:
dQa/dt = - K01 × Qa

Mediante transformadas de Laplace y a partir del balance en el C.C. se llega a la siguiente expresión
F ·D  K 21 − α K 21 − β K 21 − K 01 
Ct = ·K 01 · ·e − α · t + ·e −β ·t + ·e − K 01 ·t 
VC  (α − K 01 )·(α − β ) (β − K 01 )·(β − α ) (K 01 − α )·(K 01 − β ) 

F ·D K 21 − α F ·D K 21 − β F ·D K 21 − K 01
A0 = ·K 01 · B0 = ·K 01 · R0 = · K 01 ·

ββββ
VC (α − K 01 )(· α − β ) VC (β − K 01 )(· β − α ) VC (K 01 − α )·(K 01 − )

Ct = A0 e- α t + B0 e- β t + R0 e- Κ01 t
Según la magnitud de las constantes, los coeficientes Ao, Bo y Ro tendrán signo positivo o negativo
de acuerdo con el planteamiento del modelo Bicompartimental: α>β, α> K21 y K21>β
SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)
Ao Bo Ro
KKKK

KKKK KKKK
KKKK KKKK

αααα αααα

KKKK KKKK

ββββ ββββ

− − −
2 0
1 1

2 0
1 1

2 αααα
1

0 0
1 1

RELACIÓN
αααα

····

ββββ

ββββ

····

αααα

KKKK

····

ββββ

CONSTANTES ( − )( − ) ( − )( − ) ( − )( − )
0
1

− + −
K01> α > β (+) (+) ( −)
− + − − + +
− + +
α > β> K01 ( −) ( −) (+)
+ + + − − −
+
k 21 > k a ( −)
− + − +
α > K01> β ( −) (+)
+ + − − −
k 21 < k a (+)
+ −
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 13-14 pag 2 de 8

Características de las curvas extravasales.

La forma de las curvas depende del signo de los coeficientes
Cuando la ecuación Ct=f(t) es Ct = A0 e- α t + B0 e- β t - R0 e- Κ01 t
Las gráficas tienen este perfil

Concentración plasma
100 3,2 Log Cp
Niveles plasmáticos
2,8
80
2,4

2,0
60
1,6

40 1,2

0,8
20
0,4
Tiempo (h) Tiempo (h)
0 0,0
0 5 10 15 20 25 30
0 10 20 30

Pero también corresponden al modelo bicompartimental gráficas

250 Curva 3,0 Curva semilogarítmica

Conc. plasmática/ Tiempo 2,5
200
Log Cplasmática

2,0
C. plasmática

150
1,5
100
1,0
50 0,5
0 0,0
Tiempo Tiempo
0 5 10 15 0 5 10 15

LAS CURVAS Log Cp/Tiempo PARECEN BIEXPONENCIALES y por tanto pueden conducir al
error de considerar que el modelo es Monocompartimental, cuando:
1.- K21 ≈ K01 ya que se anula el 3º exponencial

2.- Sin anularse ningún exponencial cuando la función tiene 2 signos negativos
• α > K01> β y K21> K01
• α > β> K01 (Flip-Flop)
3.- Cuando la absorción es muy lenta (K01 es muy pequeña) y cuando se llega al máximo ya ha
concluido la fase α
Si comparamos las curvas Intravasculares y Extravasculares en el modelo Bicompartimental, se pueden
deducir una serie de REGLAS PRÁCTICAS
►Cuanto más lenta sea la Absorción:
* El tramo β más a la derecha
* Ordenada origen de β mayor
* Cmax menor y más roma
* Tmáx más tarde
►Curva I.V. corta en el máximo a las E.V. (to=0)
►AUCEV = AUCIV si se A completa (toda la dosis)
relación entre AUCEV/AUCIV = F
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 13-14 pag 3 de 8

Cálculo de la concentración máxima y del tmáx.

Por interpolación en la gráfica.
No hay solución matemática directa como en el modelo Monocompartimental, ya que aquí hay 3
exponenciales.
Establecido el tmax se calcula en la ecuación el Cmax
Ct = A0 e- α tmax + B0 e- β tmax - R0 e- Κ01 tmax
Cálculo del periodo de latencia.
Ct = A0 e- α t + B0 e- β t + R0 e- Κ01 t
Cuando t = 0
Ct = 0 y Ao + Bo ≈ Ro si no se cumple
puede que haya periodo de latencia,
pero observar la tabla de datos: ¿a qué tiempo se tomó la primera muestra de sangre?
De forma más precisa se puede calcular to mediante el grado de absorción
La existencia de periodo de latencia afecta al cálculo del AUC

Cálculo del área bajo la curva.

Comprobar primero si hay o no periodo de latencia
- Por integración
AUC0t = ∫ Ct ·dt = ∫0t ( A0 ·e −α ·t + B0 ·e − β ·t − R0 ·e − K 01 ·t )·dt
t

0
A0 B0 R0
AUC0t = ·(1 − e −α ·t ) + ·(1 − e − β ·t ) − ·(1 − e − K 01 ·t )
α β K 01
A0 R0 B0
AUC0∞ = + −
α β K 01
Si hay periodo de latencia: AUCo∞ = AUCoto + AUCto∞ por lo que AUCto∞ = AUCo∞ − AUCoto
i = tf i =tf
Ctf Ctf
- Por trapecios AUCo∞ = ∑ AUCi − o bien AUCto∞ = ∑ AUCi −
i =o β i =to β
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TEMA 14.- Cálculo de la constante de absorción por el método de retroproyección o residuales.

Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de Loo y Riegelman.
Período de latencia. Cantidades de fármaco en el organismo, eliminada y en los lugares de absorción.

1,9 Log Cp

1,4
α+β
0,9

α + β + K01
Fase β
0,4

-0,1
Tiempo (h)
-0,6
Residuales:
0 β = Residuales
Conc. Plasmática - Extrapol 2 1 4Extrapol α6 - Residuales
8 1 = Residuales
10 212
(α + β - K01) -β = (α - K01) α - (α - K01) = K01
(α + β) -β = α
β

Estimación de las constantes de Absorción y Disposición por Retroproyección

1.- Representación Cp/ tiempo
se deduce vía de administración (no modelo)
2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo
se deduce modelo farmacocinético
3.- Crear la tabla correspondiente al modelo (Bicompartimental EV)
4.- Desde el último punto seleccionar los que están alineados sobre una recta (fase β)
5.- Calcular la ecuación de la recta en fase β log Bt = log Bo – β/ 2,303 t
Ordenada en el origen (b) = log Bo pendiente (a) = β/ 2,303
6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en β y la Cext(β) (tiempos no utilizados antes)
para cada t
se obtiene y y = log Cext(β) antilog y = Cext(β)
7.- Calcular Residuales = Conc. Plasmática - Cext(β)
(α + β) – β = α
8.- Calcular log. Residuales y representarlo frente al tiempo
línea recta
9.- Calcular la ecuación de la recta en fase α log A = log Ao – α/ 2,303 t
Ordenada en el origen (b) = log Ao pendiente (a) = α / 2,303
10.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en α y la Cext(α) (tiempos no utilizados antes)
para cada t
se obtiene y y = log Cext(α) antilog y = Cext(α)
7.- Calcular Residuales 2 = Conc. Plasmática - Cext(α) – Residuales 1
α - (α + K01) = K01
8.- Calcular log. Residuales 2 y representarlo frente al tiempo
línea recta
9.- Calcular la ecuación de la recta en fase Absorción log R = log Ro – K01/ 2,303 t
Ordenada en el origen (b) = log Ao pendiente (a) = K01 / 2,303
Ecuación Bicompartimental E.V. Ct = A0 · e- α · t + B0 · e- β · t - R0 · e- K01 · t
K 01 · A0 · β + K 01 · B0 ·α − R0 ·α · β
K 21 = α + β = k 13 + k 21 + k 12 α . β = k 13 . k 21
A0 ( K 01 − α ) + B0 ( K 01 − β )
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Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de

Loo y Riegelman.
t
Qa = Qc + Qp + Qe = Vc·C + Qp + K13·Vc·AUCo

Qe total = K13·Vc·AUCo∞
Qt Vc ·C + Qp + K13 ·Vc· AUC0t At C + P + K13 · AUC0t
= =
Q∞ K13 ·Vc· AUC0∞ A∞ K13 · AUC0∞

Log A∞ - At
At
A∞
At

K01/2,303

A∞ - At
Tiempo (h)

Tiempo

Cálculo del Periodo de Latencia se puede calcular de forma más precisa

La intersección de la recta de log(A∞-At) Log A

con la línea que corresponde al valor de
la absorción máxima (A∞) Log A∞
Log At

Log A∞ - At

t0
Tiempo

Cantidad de fármaco en el organismo

- En el Compartimento Central QC = Ct ·VC

- Cantidad eliminada Qet = K13 ·Vc· AUC0t

At A∞ − At
- Cantidad remanente en el lugar de absorción Qa = D − Qr Qa = ·D·F Qr = ·D·F
A∞ A∞
- Cantidad en el Compartimento Periférico QCP = Qa − QC − Qe
 BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 13-14 pag 6 de 8

PROBLEMA DE CLASE
Se administran intramuscularmente a un paciente 300 mg de un fármaco, cuya absorción por esta vía es del
90%. Analizada su sangre, se encontraron las siguientes concentraciones de fármaco a los tiempos
indicados en la tabla.
a) Calcular las constantes farmacocinéticas y explicar el modelo a que se ajustan los datos

25 Niveles plasmáticos
20

15
Niveles plasmáticos
Tiempo(h) Cp (µg/ml) 10
0.1 14.38
5
0.25 23.39
Tiempo (h)
0.5 22.86 0
0.75 17.58 0 2 4 6 8 10
1 12.85 1.9 Log Cp

1.5 7.49
2 5.5 1.4
4 4.2
6 3.68 0.9
8 3.4
10 3.1 0.4

-0.1
0 2 4 6 8 10 12
-0.6 Tiempo (h)

Tratamiento de datos
Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2
(h) µg/m L (β ) (β ) (R1) (α ) (α ) (R2) (K01)
0,1 14,38 1,1578 0,7014 5,03 9,35 0,9709 1,7155 51,93 42,58 1,6292
0,25 23,39 1,3690 0,6981 4,99 18,40 1,2648 1,5782 37,86 19,46 1,2891
0,5 22,86 1,3591 0,6928 4,93 17,93 1,2536 1,3493 22,35 4,42 0,6454
0,75 17,58 1,2450 0,6874 4,87 12,71 1,1042
1 12,85 1,1089 0,6820 4,81 8,04 0,9053
1,5 7,49 0,8745 0,6713 4,69 2,80 0,4470
2 5,5 0,7404 0,6605 4,58 0,92 -0,0344 log R = - 2.4713x + 1.8881
4 4,2 0,6232 0,6175 4,14 0,06 R2 = 0.9989
6 3,68 0,5658
8 3,4 0,5315 log A = - 0.9154x + 1.8070
10 3,1 0,4914 R2 = 0.9990

log B = - 0.0215x + 0.7035

R2 = 0.9876
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Fase β Fase α F. Absorción

Ordenada 0,7035 Ordenada 1,8070 Ordenada 1,8810
Pendiente 0,0215 Pendiente 0,9154 Pendiente 2,4713
Log Cp
1,9 Bo = 5,05 µg/mL Ao = 64,12 µg/mL Ro = 76,03 µg/mL
β = 0,0495 h-1 α= 2,1082 h-1 Ka = 5,6914 h-1
1,4
log B = -0.0215x + 0.7035
0,9 R2 = 0.9876

0,4 log A = -0.9154x + 1.8070

R2 = 0.9990
-0,1
0 2 4 6 8 10 12
-0,6 log R = -2.4713x + 1.8881 Tiempo (h)
R2 = 0.9989

A0 ·β· K 01 + B0 ·α· K 01 − R0 ·α·β C o . α .β

K 21 = k 13 = α + β = k 13 + k 21 + k 12 α . β = k 13 . k 21
A0 ( K 01 − α ) + B0 (K 01 − β ) B o . α + Ao . β

Microconstantes: Relaciones entre las Microconstantes Semivida (t1/2 )

K21 (h-1) = 0,274 ACCESO K12 / K13= 3,94 t1/2 (K21)(h) = 2,53
K13 (h-1) = 0,381 RETENCIÓN K12 / K21= 5,49 t1/2 (K13)(h) = 1,82
K12 (h-1) = 1,503 PERMANENCIA K21 / K13= 0,72 t1/2 (K12)(h) = 0,46

Periodo de Latencia
Ao + Bo = 64,12 + 5,05 = 69,17 y Ro = 76,03
La primera toma de muestra es a los 6 minutos (0,1 h) No hay o es de nula importancia

b) Aclaramiento plasmático
Ti (h) Cp(µg/mL) AUCt(n-1)t AUCot
es necesario conocer F, 0,1 14,38 0,72 0,72
aquí se dice que F= 0,9 0,25 23,39 2,83 3,55
0,5 22,86 5,78 9,33
se necesita calcular AUC 0,75 17,58 5,06 14,39
&
AUCo =Ao/α
α + Bo/β
β - Ro/ka 1 12,85 3,80 18,19
AUCo = 119,10 (µg·h/mL)
& 1,5 7,49 5,09 23,28
2 5,5 3,25 26,52
Cl = D· F/AUC (L/h) = 2,24 L 4 4,2 9,70 36,22
Clp = K13 Vc 6 3,68 7,88 44,10
Clp = β AUCAREA 8 3,4 7,08 51,18
10 3,1 6,50 57,68
AUCtn&=Ctn/ 62,61 120,29
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c) Volúmenes de distribución:

Vc = Cl /K13 = 5,89 Vp = Vc K12 / K21 = 32,31 L

Cl / β = VAREA = 45,33 Vd ee = Vc (1+ K12 / K21 ) = 38,20
VEXTRAPOLADO = D·F/Bo = 53,44

d) Si se administrase una dosis de 500 mg por vía oral cuya F= 0,75 y la CME = 10 µg/mL.
Calcular el periodo de eficacia

F ·D K 21 − α
A0 = · K 01 · = 361,88 µg/mL
VC (α − K 01 )·(α − β )

F ·D K 21 − β
(β − K 01 )·(β − α ) = 7,08
B0 = · K 01 ·
VC
µg/mL

F ·D K 21 − K 01
R0 = · K 01 ·
) = - 368,96
ββββ

VC (K 01 − α )·(K 01 −
µg/mL

Ct = 361,88 · e-2,108 · t + 7,08 · e-0,0495 · t - 368,96 · e-2,5 · t

30
Administración ORAL 500 mg F=0,75
Ti(h) Cp log Cp
0 0 25

0,1 12,798 1,10715

0,25 23,147 1,3645
Conc. plasmática

20

0,5 27,328 1,43661

0,75 24,704 1,39277 15

1,5 13,219 1,1212

3 6,5482 0,81612 10

5 5,5364 0,74323
8 4,7653 0,67809 5
Tiempo (h)

0
0 2 4 6 8 10 12