Dr. Francisco Álvarez-Nava. Genética II. Carreras de Ciencias Biológicas.

UCE 2016

REPÚBLICA DEL ECUADOR

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE CIENCIAS BIOLÓGICAS Y AMBIENTALES
ASIGNATURA: GENÉTICA II
DOCENTE RESPONSABLE: DR. FRANCISCO ÁLVAREZ-NAVA

Epigenetica

INTRODUCCIÓN

Hasta ahora, hemos dicho que un genotipo es el estado de una secuencia de DNA. En
otras palabras, un fenotipo de tipo salvaje o wild-type se asocia con una secuencia de DNA
de tipo salvaje (wild-type); mientras que un fenotipo mutante mendeliano o monogénico se
asocia con una secuencia mutante, y un fenotipo mutante complejo (o poligénico) se asocia
con muchos cambios de secuencia en diferentes genes del DNA. Sin embargo, a veces la
herencia de un fenotipo está determinada por factores distintos a la secuencia de DNA. El
estudio dichos factores y sus consecuencias se conoce como epigenética. En
consecuencia, desde ahora sabemos que las unidades de herencia también incluyen (pero
no se limitan a): podrá

1. Secuencia de DNA.
2. Modificaciones del DNA.
3. Proteínas y RNAs que se unen al DNA.

Donde los ítems del 1 al 3 comprenden la cromatina y el ítem 3 incluye

 Histonas
 Tautológicamente hablando, "proteinas no-histonas" (las cuales incluyen factores de
transcripción, represores, etc.)
 ncRNAs such as XIST

A su vez, estos factores pueden ser modificados por

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 Factores ambientales.
 Posicion cromosómica del gen.
 Posicion nuclear del gen.
 Interacciones entre genes homólogos.

EPIGENÉTICA

Podríamos definir en su sentido más estricto a la epigenética como el estudio de las

modificaciones genéticas mitóticamente heredables (estables durante rondas sucesivas de
proliferación celular), pero que no implican cambios en la secuencia primaria del DNA de la
célula u organismo que excluyen cambios en la secuencia del DNA. Estas modificaciones
introducidas al DNA incluyen moléculas añadidas, como grupos metilos. Esto cambia la
apariencia y estructura del DNA la cual a su vez altera como el gen interactúa con las
moléculas que transcribe en el núcleo celular. Como ciencia, la epigenética se puede definir
como el estudio de los cambios en la regulación de la actividad y expresión de los genes
que no son dependientes de la secuencia de DNA del gen.

La epigenética significa literalmente "en la parte superior de o además de la genética." Se

define como el estudio de los mecanismos o vías que inician y mantienen los patrones
hereditarios de la expresión y función de genes sin cambiar la secuencia de DNA. En
paralelo con el término "genoma" que define el conjunto completo de la información
genética contenida en el DNA de un organismo, "epigenoma" se refiere en general al
conjunto completo de características de las vías epigenéticas en un organismo. Los
investigadores han identificado una serie de vías epigenéticas, como la metilación del DNA
y modificaciones de las histonas que luego detallaremos. El epigenoma puede ser pensado
como un segundo código superpuesto al código de secuencia de DNA del genoma.
Mientras que cada organismo tiene sino un solo genoma, el mismo individuo tiene múltiples
epigenomas, que pueden diferir de las células y del tipo de tejido, y que pueden cambiar
durante la vida del organismo.

La mayoría de las células en un individuo contienen un genoma idéntico, pero tienen rasgos
muy diferentes, lo que les permite llevar a cabo sus funciones especializadas dentro del
cuerpo. Por lo tanto, se requiere la utilización selectiva del genoma y es instigado a través
de la creación o establecimiento de patrones apropiados de expresión génica. De ello se
desprende que pueden surgir estados patológicos cuando los mecanismos epigenéticos
que controlan la expresión génica de células específicas están alterados.

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MECANISMOS EPIGENÉTICOS (o como trabaja la epigenética)

En los términos más sencillos que podemos emplear, la epigenetica son las modificaciones
introducidas al DNA que funcionan como un encendedor/apagador eléctrico (switcher) ya
que dichas modificaciones activan o inactivan la expresión de un gen. De esta manera, la
adición de grupos metilos a la estructura del DNA puede distinguir la copia del gen
heredado de la mama o del papa. Otro ejemplo, podríamos mencionar que el tabaquismo y
el comer en exceso pueden originar una sobre-expresión de los genes para la obesidad y
sub-expresión para los genes de la longevidad. Los hombres que fuman antes de la
pubertad tienden a tener hijos varones con azoospermia-oligozoospermia severa, y esos
hijos tienden a tener un índice de masa corporal mayor al de sus pares y una disminución
en la expectativa de vida. Los cambios epigenéticos tienen la potencialidad de ser
permanentes y se pueden heredar, pero una vez que el agente estresante es eliminado, las
marcas se desvanecen y el código del DNA volverá a su programación original.

La epigenética se refiere al estudio de los cambios en la regulación de la actividad y

expresión de los genes que no son dependientes de la secuencia de DNA del gen.

Mientras que la epigenética a menudo se refiere al estudio de los genes individuales

o conjuntos de genes, epigenomica se refiere a análisis más global de cambios
epigenéticos en todo el genoma.

Los investigadores han identificado cuatro tipos de vías epigenéticos: metilación del DNA
(metilación de citosinas en dinucleótidos CpG, es decir, citosina seguido de guanina),
modificación de las histonas (modificaciones post-traduccionales en la porción amino-
terminal), remodelación del nucleosoma (empaquetamiento del DNA en la cromatina
nuclear), y vías mediadas ARN no codificante. Estos procesos afectan la estabilidad de
transcripción, el plegado de DNA, el posicionamiento de nucleosomas, compactación de la
cromatina, y en última instancia, la organización nuclear. Individual o conjuntamente, estas
vías epigenéticas se entrelazan para regular la expresión de genes y determinar si o
cuando un gen o un conjunto de genes son silenciados o se activan, y es probable que
otras vías más allá de estas cuatro conocidas sean descubiertos en el futuro. De esta
manera, ninguna de estos mecanismos individuales funcionan aisladamente; estos y
posiblemente otras grupo de modificaciones epigenéticas se establecen de forma
secuencial durante el desarrollo embrionario fetal y al principio de vida postnatal, y

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funcionan de forma sinérgica para mantener conformaciones regionales de la cromatina de

tipo específicos para cada célula. Hasta la fecha, la metilación del DNA y la modificación de
las histonas son las vías más estudiadas. Los conceptos generales de estas dos vías se
describen brevemente a continuación.

METILACIÓN DE DNA
En la metilación del DNA, un grupo metilo se añade de forma covalente al quinto carbono
del anillo de citosina para formar 5-metil citosina. La citosina es uno de los cinco
nucleótidos en los ácidos nucleicos de DNA y RNA. A lo largo de la cadena de DNA lineal,
hay sitios de DNA, donde una citosina es seguido por y unida a través de un fosfato a la
guanina, otro nucleótido. Estos sitios se denominan sitios CpG. Regiones de DNA que
tienen una alta densidad de sitios CpG se denominan islas CpG. La metilación del DNA se
produce predominantemente en las islas CpG. La mayor parte de los dinucleótidos CpG en
todo el genoma son metilados, con la excepción de los que residen en las islas CpG de alto
contenido de GC, que tienden a colocalizarse con los promotores de los genes. La
metilación del DNA es catalizada por metiltransferasas de DNA (DNMTs): DNMT3A y
DNMT3B metilan citosinas no metiladas, mientras que la metiltransferasa de mantenimiento
DNMT1 reconoce DNA hemimetilado.

La metilación del DNA está activamente involucrada en la regulación de la diferenciación y

función celular pero es más comúnmente asociada con las regiones genómicas silenciadas,
incluyendo elementos de transposición, secuencias repetitivas, genes impresos, y el
cromosoma X inactivo. Cuando se produce demasiada metilación (estado de
hipermetilacion o sencillamente hipermetilacion) o muy poca metilación (estado de
hipometilacion o sencillamente hipometilacion), a menudo puede anular la función o
expresión de un gen y por lo tanto causa alteraciones no deseadas en la célula e incluso
resultar en enferemedad.

Una vez establecido durante el desarrollo, los patrones de metilación de CpG en células
específicas se heredan mitóticamente a través de la replicación semi-conservativa y son
muy estables en las células y tejidos diferenciados. La metilación CpG es también estable
durante la recolección y almacenamiento de tejidos y se puede analizar en cantidades
diminutas de DNA. Por estas razones, la gran mayoría de los estudios epigenéticos se han
centrado en la metilación del DNA.

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Los roles naturales de metilación del DNA en mamíferos incluyen imprinting genómico,
inactivación del cromosoma X, mantenimiento de la heterocromatina, control de procesos
del desarrollo y crecimiento, controles de la expresión tisular específica.

REMODELACION DE LA CROMATINA O DEL NUCLEOSOMA

Un mediador de control epigenético es la cromatina, el complejo de DNA y proteínas que
organiza el genoma. El genoma humano es de aproximadamente 2 metros de largo y, sin
embargo debe caber dentro de los núcleos celulares, el diámetro medio de los cuales es de
6 micras. En eucariotas, DNA se enrolla en torno a las proteínas histonas para crear
nucleosomas, la unidad funcional básica de la cromatina. Esta es la primera de muchas
etapas de compactación que logra esta hazaña espacial. Los nucleosomas consisten en
146 pb de DNA envuelto alrededor de un núcleo que consiste en dos copias de cada uno
de las histonas H2A, H2B, H3, y H4. El linker o DNA enlazador histona H1 asocia DNA
entre nucleosomas contiguos. A pesar de la necesidad de compactación sustancial del
genoma, los genes y regiones reguladoras deben ser accesibles para la transcripción y se
debe permitir que se produzcan procesos tales como la replicación y reparación del DNA.
Por lo tanto, la organización del genoma debe ser altamente regulada, de tipo celular
específica, y lábil. Así, pueden estar alterados el posicionamiento del nucleosoma,
estructura de la cromatina de orden superior, y la arquitectura del genoma dentro del núcleo
tridimensional, lo que puede definir estados más activos, reprimidos, y contrapuestos de la
expresión génica.

El espaciamiento de los nucleosomas pueden ser regulados por remodeladores de la

cromatina, lo cual puede ser crítico en la creación de puntos de acceso a la secuencia de
DNA. Los remodeladores de cromatina dependientes de ATP, tales como la familia
SWI/SNF, se basan en la hidrólisis de ATP para causar cambios en el posicionamiento de
nucleosomas o pueden facilitar el intercambio de los nucleosomas o la incorporación de
variantes de histonas.

Se cree que las mutaciones genómicas en genes que codifican reguladores de la

configuración de la cromatina pueden causar trastornos en la especie humana a través de
mecanismos epigenéticos. Estas mutaciones pueden ser heredadas o adquiridas (de novo),
y pueden ser la causa directa de síndromes específicos o pueden ser uno de varios
factores en los trastornos poligénicos. Tales mutaciones también pueden ocurrir
somáticamente en tejidos específicos durante la vida de un individuo. El entorno externo
también puede cambiar la conformación de la cromatina y se discute la influencia de la

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crianza sobre la enfermedad a través de mecanismos epigenéticos, incluso en el contexto

de la predisposición a la enfermedad causada por exposiciones tempranas de la vida.

MODIFICACIÓN DE LAS HISTONAS

Las histonas son proteínas globulares que, junto con el DNA, conforman el nucleosoma ─
la unidad estructural de la cromatina. Las histonas influyen en el empaquetamiento de la
cromatina durante la fase en que se produce la transcripción de los genes. De esta manera
histonas influyen en si los genes pueden ser transcritos o no. La modificación de las
histonas se produce mediante la adición catalizada por la adición o remoción enzimática de
ciertas moléculas, tales como, grupos metilo o acetilo, fosfato o ubiquitina. Modificaciones
inadecuadas de las histonas provocan que los genes no se expresen en el momento que
normalmente deberían expresarse, o por el contrario, la expresión de genes en momentos y
sitios inapropiados. Niveles anormales de la expresión de genes pueden conducir a
enfermedades. Las modificaciones pueden afectar directamente el estado de compactación
de la cromatina o pueden actuar como sitios de embarque para proteínas que se unen
preferentemente a patrones específicos de DNA y las histonas modificadas.

Las histonas se enrollan alrededor del DNA al que están unidas y están sujetas a una gran
cantidad de modificaciones, incluyendo la metilación, acetilación, fosforilación,
ubiquitinación. Estas modificaciones se encuentran a menudo en las porciones N-
terminales de las histonas que salen del núcleo de nucleosoma. Diferentes marcas se
correlacionan con diferentes estados de actividad génica; esto se complica aún más por el
efecto de la localización y extensión de la modificación. Por ejemplo, la metilación de los
residuos de lisina 4 en la histona 3 (H3K4) se asocia típicamente con cromatina activa, con
el estado de trimetil (me3) comúnmente encontrado en los promotores, mientras que el
estado de monometil (ME1) marca potenciadores. En contraste, la metilación de H3K9 y
H3K27 general silencia la cromatina. Se ha sugerido que la combinación de modificaciones
específicas de las histonas constituye un código que dicta el reclutamiento de factores y,
por lo tanto, el estado transcripcional de los genes.

Los factores que provocan modificaciones en las histonas incluyen metiltransferasas de

lisina (KMTs), acetiltransferasas de histonas (HATs), y quinasas, y aquellos factores que
borran estas modificaciones incluyen desmetilasas de lisina (KDMS), desacetilasas de
histona (HDAC), y fosfatasas.

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Figura1. Mecanismos Epigenéticos de Enfermedades.

Los estados patologicos pueden ser causados por cambios en los perfiles de expresion
genica cellular, los cuales pueden ocurrir como un resultado de cambios en la
configuracion de la cromatina (por ejemplo, metilacion (m) del DNA o de histona,
acetilacion (a) de histona). Esto puede ser directamente causado por factores ambientales
o pueden surgir como resultado de mutaciones en genes que codifican los genes
reguladores del estado de la cromatina (KMT). Estas mutaciones pueden ser heredadas o
surgir de novo.

VÍAS MEDIADAS ARN NO CODIFICANTE

La evidencia reciente apunta a un papel clave para diferentes especies de RNA no
codificantes en la regulación genica y, para algunas clases de RNA no codificante, en la
definición de los estados epigenéticos.

EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES HUMANAS

Las alteraciones en las vías epigenéticas han demostrado estar implicadas en

enfermedades humanas comunes. Unos ejemplos se dan a continuación para ilustrar la
importancia de las vías epigenéticas en desarrollo de la enfermedad.

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CÁNCER.
Se han observado cambios epigenéticos en prácticamente cada etapa del desarrollo y
progresión tumoral. Los tumores muestran hipometilación global del DNA e hipermetilación
del DNA en sitios específicos. Se cree que la hipometilación del DNA inicia la inestabilidad
cromosómica y activación aberrante de determinados genes, incluyendo los oncogenes.
Una célula maligna puede tener 20 a 60% menos de la metilación genómica que su
homólogo normal. Por el contrario, la hipermetilación del DNA puede iniciar el
silenciamiento de genes supresores de tumores, genes del ciclo celular, y genes de
reparación del DNA. Además los cambios en la metilación del DNA están asociados con la
pérdida de una impronta genómica apropiada. Se está evaluando los marcadores
epigenéticos como un medio para el diagnóstico precoz del cáncer y la predicción del
resultado clínico. Esto es de uso particular cuando los patrones de metilación de DNA
anormal son marcadores tempranos presentes en tipos de células fácilmente accesibles,
así como el tumor primario; por ejemplo, los perfiles de metilación en las células de la orina
de pacientes con cáncer de próstata en células sanguíneas en el caso de enfermedades
hematológicas malignas. Curiosamente, la metilación del DNA aberrante se observa en
tejidos pre-malignos después de la exposición a agentes carcinógenos, tales como la
inflamación crónica, y la acumulación de metilación se correlaciona con el riesgo de cáncer.
Esto sugiere que los cambios epigenéticos contribuyen a la predisposición al cáncer
adquirido. Además, se ha observado valor pronóstico en la evaluación de los niveles
globales de las modificaciones de las histonas. Los niveles más bajos de H3K4me2 se
asocian con peores resultados en cáncer de próstata, pulmón y riñón. Los niveles más
bajos de H3K18ac y H3K9me3 predicen un peor resultado en cáncer de pulmón y de riñón,
mientras que se ha observado una menor supervivencia en pacientes con tumores de
cáncer de pulmón que expresan los niveles más altos de H3K9ac. Los patrones específicos
de H3K9me se asocian con los resultados clínicos en la leucemia mieloide aguda (146). Por
otra parte, las terapias basadas en estrategias epigenéticas también están siendo
consideradas para el tratamiento y prevención del cáncer. Además, se está investigado
cómo los cambios epigenéticos pueden ser un mecanismo de tipos de cáncer inducido por
productos químicos ambientales.

ENVEJECIMIENTO
La metilación del DNA disminuye a medida que las células envejecen. Los gemelos
idénticos son epigenéticamente indistinguibles en los primeros años de vida, pero tienen
diferencias sustanciales en los marcadores epigenéticos con la edad. Esta observación
sugiere un papel importante del medio ambiente en la formación del epigenoma. Se ha
demostrado que el proceso de envejecimiento implica algunas vías epigenéticas que se han
identificadas en el proceso de la carcinogénesis. Se han asociado alteraciones en la
expresión génica, metilación del DNA, modificación de las histonas, y la organización del

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genoma con enfermedad neurodegenerativa en modelos animales y tejidos del paciente. En

el tejido cerebral post-mortem de los gemelos monocigóticos discordantes para la
enfermedad de Alzheimer y en pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación
con sujetos sanos, los niveles globales de la metilación e hidroximetilación del DNA estaban
reducidos en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

ESTRÉS PERINATAL Y ENFERMEDADES DE LA VIDA ADULTA

La exposición perinatal al estrés se ha relacionado con un mayor riesgo de psicopatologías
como la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, trastorno postraumático al estrés y
ciertos rasgos de la conducta como el comportamiento agresivo y la adicción a las drogas.
Se cree que tales exposiciones alteran los programas de expresión génica y por lo tanto
predisponen a los individuos a la enfermedad en la vida adulta (Figura 2). Las
modificaciones de la cromatina tienen la capacidad de ser heredada de forma estable y
rápida, y está influida por factores ambientales, y así proporcionar un mecanismo potencial
para este tipo de programación.

Los niveles de atención materna durante las primeras semanas de vida parecen ser
cruciales. En los roedores, como en los seres humanos, un pobre cuidado materno en
etapas tempranas de la vida origina conductas disfuncionales: Los animales adultos que
fueron expuestos a tales factores estresantes muestran trastornos depresivos y de
ansiedad, así como respuestas inadecuadas a los situaciones estresantes, y tienden a
perpetuar la falta de atención a su propia descendencia. Tomando cachorros nacidos de
madres que exhiben pobre cuidado materno y colocándolos al cuidado madres que brindan
muy buena atención materna se rescata los fenotipos, lo que demuestra un mecanismo no-
genético.

PROGRAMACIÓN FETAL Y ENFERMEDADES HUMANAS

Epidemiológicamente se ha sugerido una relación entre la salud fetal y la aparición de
ciertas condiciones de salud propias de la adultez. Por ejemplo, la hambruna del invierno
holandés de 1944-1945 fue severa, pero de corta duración, lo que permite el análisis de los
efectos de la hambruna sólo durante el período de gestación. La hambruna gestacional no
solamente produjo restricción del crecimiento fetal como era de esperar, sino que,
sorprendentemente, también se asoció con un aumento de la incidencia de la diabetes tipo
II, obesidad y las enfermedades cardiovasculares en la vida adulta de esos fetos expuestos
a hambruna, particularmente si la hambruna ocurrió en vida embrionaria. La hipótesis del
fenotipo ahorrativo sugiere que el hambre prenatal preprograma al bebé para una vida de
privaciones a través de alteraciones adaptativas en el metabolismo. Sin embargo, si estos
niños son bien nutridos, tales adaptaciones fetales producen una tendencia a acumular

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depósitos de grasa y energía, dando lugar a alteraciones metabólicas en la vida adulta. Las
modificaciones epigenéticas son un mecanismo de programación fetal. La nutrición y otros
factores estresantes en vida fetal también pueden tener efectos adversos sobre la salud
mental de los hijos y han demostrado ser factores de riesgo para el Trastorno del Espectro
Austista, esquizofrenia (200) y otros trastornos del estado de ánimo.

La exposición prenatal a la hambruna del invierno holandés de 1944-1945 causó

alteraciones en la metilación del DNA en el locus IGF2, que fueron detectadas en sangre
seis décadas después de que ocurrió el evento. El gen IGF2 es sometido a impronta
materna con un papel crítico en el crecimiento y el desarrollo. De interés particular es el
hecho que esta relación no se observó en individuos que estuvieron expuestos a la
hambruna sólo al final del período de gestación, lo que sugiere que hay una ventana crítica
para el desarrollo de este tipo de programación.

HERENCIA EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL DE RASGOS PATOLOGICOS

La herencia de rasgos patológicos ligada a la cromatina es más fácil de observar a través
de la transmisión paterna, ya que esto distingue claramente la herencia transgeneracional
de los efectos de la programación fetal. Los datos epidemiológicos en humanos vinculan la
experiencia de la hambruna en el abuelo paterno a obesidad y enfermedades
cardiovasculares dos generaciones más tarde, lo que demuestra la importancia de esto a la
enfermedad. En ratones, la dieta paterna influye en la expresión genicas y la metilación del
DNA en el hígado de las crías, junto con su perfil metabólico. Al igual que en la
programación fetal, la metilación en el gen PPARα está implicada: machos alimentados con
dietas bajas en proteínas tenían crías que presentan hipermetilación de un promotor de
PPARα y una disminución concomitante de la expresión del PPARα. Es de destacar que los
cambios observados en la metilación del DNA no fueron vistos en el esperma de los
padres, lo que sugiere que los cambios en la metilación de DNA no se pasan directamente
a través de la línea germinal; cambios en el contenido RNA y modificaciones de las
histonas en espermatozoides estaban relacionados con la dieta.

Otras enfermedades humanas. Hay evidencia creciente de que los cambios epigenéticos
juegan un papel crítico en el desarrollo de ciertas enfermedades humanas, tales como,
trastornos neurológico del desarrollo, enfermedades cardiovasculares, diabetes de tipo 2, la
obesidad y la infertilidad. Además, para los siguientes trastornos de origen genético se
conocen los mecanismos epigenéticos involucrados en la aparición del mismo

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Figura 2. Programación Epigenetica durante la ventana de desarrollo puede inducir

predisposicion a enfermedades.

El estrés durante el desarrollo fetal o neonatal puede causar cambios en la cromatina o en

la transcripción génica, como hipermetilación. Estos cambios pueden alterar el
neurodesarrollo o los ejes neuroendocrinos, lo que conduce un fenotipo psicológicamente
vulnerable y respuestas patológicas a estresores experimentados en vida adulta. Así
mismo, los cambios metabólicos en respuesta a la inanición fetal epigenéticamente generan
un fenotipo ahorrativo, lo cual puede causar predisposición a diabetes e hipertensión.

-- IMPRINTING GENOMICO:
• Sindrome de Beckwith-Wiedemann
• Sindrome de Prader-Willi
• Sindrome de Angelman
• Diabetes mellitus neonatal transitoria

-- MUTACIONES DINAMICAS O INESTABILIDAD DE REPETICIONES

• Sindrome de X-Fragil
• Enfermedad de Huntington
• Distrofia Miotonica
• Distrofia Facioscapulohumeral
• Ataxia de Frederich

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-- DEFECTOS DE LA MAQUINARIA DE METILACION

• Lupus Erytematoso Sistemico
• Sindrome de ICF (Immunodeficiencia, instabilidad centromerica y anomalías
facial)

EPIGENÉTICA Y EL MEDIO AMBIENTE

Ciertos factores ambientales y dietéticos se han relacionado con cambios anormales en las
vías epigenéticos en estudios experimentales y epidemiológicos. Sin embargo, debido a
que estos cambios epigenéticos son sutiles y acumulativos y se manifiestan en el tiempo, a
menudo es difícil de establecer relaciones causales clara entre un factor ambiental o
dietético, el cambio epigenético y la enfermedad. Mencionaremos algunos ejemplos de
factores ambientales que se han demostrado estar relacionados con cambios en las vías
epigenéticos:

 Los metales pesados (por ejemplo, cadmio) pueden interrumpir la metilación del
DNA.
 Vinclozolin, un pesticida ampliamente utilizado, puede alterar la metilación del DNA
en los animales de laboratorio expuestos. Estos cambios persisten en la
descendencia no expuesta a través de varias generaciones.
 Las deficiencias de ácido fólico y metionina, los cuales están involucrados en los
procesos celulares que suministran grupos metilo necesarios para la metilación del
DNA, pueden cambiar la expresión (imprinting) de los genes del factor de
crecimiento (IGF-1).
 El humo del cigarrillo puede estimular la desmetilación de genes metastásicos en las
células de cáncer de pulmón.

CONCLUSIONES

Los cambios epigenéticos, tales como modificaciones de la cromatina pueden actuar como
biomarcadores, factores pronósticos de enfermedad, o dianas terapéuticas. Hemos hablado
de lo que consideramos que son tres áreas clave de los mecanismos epigenéticos de la
enfermedad (Figura 1). En primer lugar, las mutaciones genéticas pueden alterar la
expresión de los reguladores de la cromatina, lo que conduce directamente a enfermedades
monogénicas a través de mecanismos epigenéticos. En segundo lugar, las mutaciones
genéticas pueden alterar la expresión de los reguladores de la cromatina, lo que conduce a
enfermedades multifactoriales cuando se combinan con otros eventos. Esto incluye

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mutaciones que surgen somáticamente en tejidos específicos, que conduce al cáncer y

mutaciones de novo identificadas en el Trastorno del Espectro Autista y las cardiopatías
congénitas.

Tú eres lo que tu madre comió durante tu embarazo

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