Base molecular de la neurofibromatosis

El gen NF1 se localiza en el cromosoma 17q11.2, tiene un tamaño genómico de

282,751 pb, 60 exones, y codifica al menos tres transcritos solapados. Cuatro
exones alternativamente empalmados y pseudogenes en los cromosomas 2, 14,
15, 18, 21 y 223 han sido descritos. Adicionalmente, en el intrón 27 se localizan los
genes EVI2A, EVI2B (ecotropic viral integration site 2A y 2B) y OMGP
(oligodendrocyte-myelin glycoprotein) que se transcriben en dirección opuesta
al NF1.

La transcripción de NF1 ocurre en dirección centrómero-telómero, y genera un

ARNm de 11 a 13 kb, con un marco de lectura abierto de, aproximadamente, 9 kb.
Su producto proteico, neurofibromina, tiene 280 kDa y expresión ubicua en
fibroblastos de piel, cerebro, bazo, pulmón, músculo, neuroblastoma,
neurofibroma, células de neurofibrosarcoma NF1, carcinoma de colon y cáncer de
mama, entre otros.

La función de los 3 dominios que forman la proteína se comprende parcialmente.

El dominio GRD (GAP-related domain) de, aproximadamente, 360 aminoácidos,
ubicado en la región central de la neurofibromina y determinado por los exones 20
a 27a, muestra homología estructural y funcional con la familia de proteínas
activadoras de GTPasa (GAP). Este dominio interactúa con la proteína ras-GTP y
promueve la conversión de ras-GTP a su forma inactiva ras-GDP regulando
negativamente la vía de señalización p21ras. Consecuentemente, a la
neurofibromina se le considera un supresor tumoral, pues la reducción de su
producción (en células haploinsuficientes) o la completa pérdida de ésta, conlleva
la activación de la proteína ras, que a su vez regula una cascada de vías de
señalización posteriores, entre ellas, las proteínas quinasas activadas por
mitógenos (MAPK), fosfoinositol 3-quinasas (P13K), proteína quinasa B (PKB) y
proteína quinasa diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR). La
activación de estas vías, ocasiona una variedad de efectos celulares que,
generalmente, estimulan la supervivencia y proliferación celular.

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872015001000011
Se sabe que el síndrome de Lynch es el resultado de una mutación heredada
en uno de los genes de reparación del adn. Normalmente, los genes de
reparación producen proteínas que identifican y corrigen los desajustes de
emparejamiento de bases que pueden ocurrir durante la replicación del ADN.
Por lo tanto, una mutación que inactiva los genes de reparación conduce a la
acumulación de otras mutaciones que aumentan considerablemente la
probabilidad de desarrollar cáncer. Las mutaciones que alteran la función de
los genes de reparación (mutaciones en MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM y PMS2)
han sido relacionadas con casos de síndrome de Lynch.42,43

Se sabe que las mutaciones germinales en MLH1, MSH2 y MSH6 son la causa de
la mayoría de mutaciones detectadas en familias con síndrome de
Lynch. Recientemente, se ha descubierto que EL PMS2 y EPCAM también
desempeñan un papel importante en síndrome de Lynch.

Como uno de los cuatro genes asociados con síndrome de Lynch, la importancia
funcional del PMS2 ha sido clara, pero su contribución total al síndrome de Lynch
fue considerada bastante baja a lo largo de la historia. Estudios más recientes
sugieren que la prevalencia de las mutaciones en PMS2 es comparable a MSH6,
tanto que un 15% de todos los síndromes de Lynch son atribuibles a PMS2.

El gen EPCAM es un colaborador recientemente descubierto del síndrome de

Lynch, es la causa de alrededor de un 1-3% de todas las mutaciones detectables
de síndrome de Lynch. Los estudios indican que las grandes deleciones en el final
de este gen, localizado en el extremo 5’ de MSH2, pueden conducir a una pérdida
de expresión del gen MSH2 y desembocar en síndrome de Lynch.

La poliposis asociada a MYH es provocada por mutaciones en el gen

homólogo mutY. El PAM se hereda de forma autosómica recesiva, por lo que los
individuos que padecen PAM deben tener la mutación en ambos genes MYH (uno
de cada padre, también denominadas mutaciones MYH bialélicas). Con
frecuencia, los pacientes no tienen antecedentes de cáncer de colon o pólipos
presentes en los padres (aunque sus hermanos pueden estar afectados). 83 El
gen MYH es una parte importante del proceso de reparación vía escisión de bases
(REB), que permite la reparación de las mutaciones en el ADN causado por daño
oxidativo a las células. El PAM se estima que abarca aproximadamente el 1% de
todos los cánceres colorrectales y puede provocar cáncer colorectal incluso en
pacientes que no presenten poliposis cólica.

http://myriadgenetics.eu/es/healthcare-professional-treating-diseases/hereditary-
cancer-testing/lynch-syndrome-hnpcc-map/etiology-and-clinical-features-of-lynch-
syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer-and-myh-associated-
polyposis-map/