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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación • Definición:
del material
• Esquema método de desecación en el que se
liofilizador
• Congelación elimina el agua por congelación del
producto húmedo y posterior
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
sublimación del hielo en
Formulación condiciones de vacío. Al
Equipos
Problemas
suministrar calor el hielo sublima y
Resumen de se evita el paso por la fase líquida.
procesos
1
Liofilización
Introducción
Fundamentos SUBLIMACIÓN
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
Fusión Evaporación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª Sólido Líquido Gas
Control Solidificación Licuefación
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Condensación
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • Desecación Estabilización
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación Contaminación microbiológica
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Degradación química
Problemas
Resumen de
procesos
2
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Contaminación microbiológica
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Degradación química
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
3
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Desecación “tradicional”
• Preparación
del material
• Esquema Vapor de Agua
liofilizador
• Congelación •Presión atmosférica
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª •Temperaturas elevadas
Agua líquida
Control
Formulación
Equipos
Degradación química
Problemas
Resumen de
procesos Desnaturalización Proteínas
Liofilización
Introducción
Fundamentos
Aminoácidos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª Factor VIII
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos Coagulación
4
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • ¿y la congelación?
• Preparación
del material – Temperatura de congelación
• Esquema
liofilizador – Mantener la cadena de frío
• Congelación
• Desecación 1ª
– Descongelación ≈ desnaturalización
• Desecación 2ª
Factor VII
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos Desecación Liofilización
Congelación
Liofilización
Introducción
Fundamentos Aplicaciones en la Industria Farmacéutica
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema • Origen Humano:
liofilizador Plasma, hemoderivados, leche
• Congelación
• Desecación 1ª Huesos, córneas
• Desecación 2ª
• Origen animal:
Control Sueros, antígenos, enzimas
Formulación • Origen vegetal:
Equipos
Extractos, antibióticos, vitaminas
Problemas
Resumen de • Microorganismos:
procesos
Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo
5
Liofilización
Introducción
Fundamentos Otras Aplicaciones
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema • Industria Alimentaria
liofilizador • Conservación restos arqueológicos
• Congelación
• Desecación 1ª • Recuperación archivos y documentos tras
• Desecación 2ª inundaciones, incendios...
Control
• Conservación flores, plantas
Formulación • Conservación pequeños animales
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
6
Liofilización
Liofilización
7
Liofilización
Introducción
Fundamentos Ventajas
• Descripción
• Preparación
del material
• Se obtienen productos de redisolución rápida
• Esquema • La forma y características del producto final son
liofilizador
• Congelación
esencialmente las originales
• Desecación 1ª • Proceso idóneo para sustancias termolábiles
• Desecación 2ª
• Los constituyentes oxidables están protegidos
Control
Formulación
• Contenido muy bajo de humedad final
Equipos • Compatible con la elaboración en medio aséptico
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos Inconvenientes
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª • Alto coste de instalaciones y equipos
• Desecación 2ª
• Elevado gasto energético
Control
Formulación
• Operación de larga duración
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
8
Liofilización
Introducción
Fundamentos Aplicaciones
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema 4 Productos inestables
liofilizador
• Congelación
4 Sustancias termolábiles
• Desecación 1ª 4 Se requieren condiciones de asepsia
• Desecación 2ª
4 Dosificación exacta difícil del sólido
Control pulverulento
Formulación 4 Redisolución rápida y completa
Equipos
4 Productos de elevado coste
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos Fases:
• Descripción 1. Congelación.
• Preparación
2. Desecación primaria.
del material
• Esquema 3. Desecación secundaria.
liofilizador
• Congelación
760
Líquido
Presión (mm Hg)
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólido
Control
4,58
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de Vapor
Sublimación
procesos
0 100
Temperatura (ºC)
Seminario Liofilización. Baxter. 1999
M.V. Bermejo
9
Liofilización
Introducción
Fundamentos Congelación
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos Desecación primaria
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
10
Liofilización
Introducción
Fundamentos Desecación secundaria
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
Estantes
• Descripción
• Preparación
Q SUBLIMACIÓN
del material
• Esquema
liofilizador Proceso ENDOTÉRMICO
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólido Gas
Control
Formulación
Equipos
Condensación
Problemas
Resumen de Proceso EXOTÉRMICO
procesos
Condensador Q
Seminario Liofilización. Baxter. 1999
M.V. Bermejo
11
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos TA, PA > TC, PC
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
B
liofilizador
• Congelación
Bomba
vacío
• Desecación 1ª A C
• Desecación 2ª
Refrigerante
Control L
Formulación S V
Equipos PA
Problemas
Resumen de PS
procesos PC
TC TA
Seminario Liofilización. Baxter. 1999
M.V. Bermejo
12
Liofilización
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • Congelación:
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador – ¿A qué temperatura debe congelarse
• Congelación
• Desecación 1ª
el producto?
• Desecación 2ª
13
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación c
Temperatura (ºC)
del material
• Esquema Solución Solución
liofilizador 0 a +
• Congelación
NaCl
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
b
Control -21.5
Formulación Hielo
Equipos +
Problemas
NaCl
Resumen de 0 23 100
procesos
NaCl (%)
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos Sustancias
Problemas cristalinas Sustancias
Resumen de
procesos amorfas
14
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Temperatura de congelación
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador • Sólidos • Sólidos amorfos
• Congelación cristalinos
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Temperatura de Temperatura de
Equipos
Problemas
eutexia transición vítrea
Resumen de
procesos
Te, Tg
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • Te: Representa la máxima
• Preparación
del material temperatura que puede alcanzar el
• Esquema
liofilizador
producto durante la desecación
• Congelación
• Desecación 1ª
primaria
• Desecación 2ª
15
Liofilización
Introducción
Velocidad Número y Estructura Desecación Desecación
Fundamentos
congelación tamaño del material primaria secundaria
• Descripción
cristales
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación Pocos y Poros Desorción
• Desecación 1ª Lenta Más rápida
grandes grandes más lenta
• Desecación 2ª
Control Poros
Formulación pequeños y
Numerosos Desorción
Equipos Rápida mayor Más lenta
y pequeños más rápida
Problemas superficie
específica
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Hacia el condensador
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos Estante caliente
16
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Hacia el condensador
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos Estante caliente
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Hacia el condensador
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos Estante caliente
17
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material Condensador 6 Trasferencia térmica
• Esquema
5 Condensación
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª 4 Trasferencia de vapor
• Desecación 2ª hasta el condensador
Control
3 Trasferencia de vapor
Formulación en el material poroso
Equipos
Problemas
2 Sublimación
Resumen de
procesos 1 Trasferencia térmica
Liofilización
Introducción
Fundamentos Condensador
• Descripción
• Preparación
Resistencia
del material Pcon (80µ)**
• Esquema
liofilizador Cámara
• Congelación
Pc (100µ)
• Desecación 1ª Tapón
• Desecación 2ª
Pv (120µ)
Control Producto seco
Formulación
Equipos
Pi (500µ)
Problemas
Resumen de
procesos
18
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Balance de masa y calor
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
Qentrada = Qsalida + Qacumulado
• Desecación 2ª
Liofilización
Introducción
Fundamentos Mecanismos de transmisión de calor
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
• Radiación:
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
No necesita materia
• Desecación 2ª
Control
• Convección: Diferencias de
densidad debidas a
Formulación diferencias de
Equipos temperatura
Problemas
Resumen de • Conducción:
procesos
Molécula a molécula
19
Liofilización
Introducción
Fundamentos
Condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador 5
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
4
Control
Formulación 3
Equipos
Problemas
2
Resumen de 1
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Temperatura estante
del material 500
Temperatura (ºC )
• Esquema 40
liofilizador Temperatura 400
• Congelación 20 producto
• Desecación 1ª 300
• Desecación 2ª
0
200
Control
-20
Formulación
Presión 100
Equipos -40
Problemas
Resumen de
Congelación Desecación Desecación secundaria
procesos primaria
20
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
• Diluyentes o sustancias de carga
liofilizador
• Congelación
• Isotonizantes y tampones
• Desecación 1ª • Cosolventes
• Desecación 2ª
• Excipientes para incrementar Tg
Control
Formulación • Crioprotectores
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación • Cámaras de desecación y condensación
del material
• Esquema
separadas con válvulas para la determinación
liofilizador del punto final.
• Congelación
• Desecación 1ª
• Permiten la esterilización con vapor a presión
• Desecación 2ª a 121 ºC.
• Sensores de presión y temperatura
Control
conectados a sistemas de registro y control.
Formulación
Equipos • Desplazamiento de los estantes mediante
Problemas sistemas neumáticos para el cierre de los
Resumen de viales.
procesos
21
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material • Sistemas de emergencia de vacío,
• Esquema refrigeración y calefacción.
liofilizador
• Congelación • Dispositivos de filtración esterilizante para el
• Desecación 1ª aire empleado al romper el vacío.
• Desecación 2ª
• Sistemas de introducción de gases inertes
Control para incrementar la presión en la cámara sin
Formulación alterar la presión parcial de vapor de agua.
Equipos • Dispositivos de autolimpieza interior.
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
22
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
23
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
24
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Laboratorio Piloto Industrial
del material
• Esquema 3 3
Bomba Vacío 6 m /h 18-35 m /h
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª Capacidad 6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg
• Desecación 2ª condensador
Temperatura -50ºC -50ºC a-80ºC -75ºC
Control
condensador
Formulación 2 2 2
Superficie*(nº 0,33 m *(3) 0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8)
Equipos
estantes)
Problemas
Capacidad 850 1200-4500 4500-30000
Resumen de
procesos viales 20 mm
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
25
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
26
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilización
Introducción
Fundamentos • Encapsulación
• Llenado viales
• Descripción
• Preparación • Congelación • Descongelación
del material • Carga liofilizador condensador
• Esquema • Limpieza superficies
liofilizador • Desecación primaria
• Congelación • Desecación secundaria • Esterilización equipo
• Desecación 1ª • Prueba integridad filtros
• Desecación 2ª• Cierre viales
• Prueba de fugas
• Ruptura del vacío
Control • Prueba de funcionalidad
• Descarga
Formulación
Equipos
Problemas Controles del producto:
Resumen de Contenido residual de humedad:
procesos •Método ponderal
•Método de Karl-Fisher
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