FUNCIONES EMERGENTES DE LAS CÉLULAS T REGULADORAS EN

LA HOMEOSTASIS DEL TEJIDO

Resumen
CD4 + Foxp3 +las células T reguladoras (Treg) son un subconjunto único de células T auxiliares, que
regulan la respuesta inmune y establecen la tolerancia periférica. Los Treg no solo mantienen el tono
y el tenor de una respuesta inmune por tolerancia dominante sino que, en los últimos años, también
se han identificado como actores clave en la resolución de la inflamación del tejido y como
mediadores de la curación del tejido. Además de ser diversos en su origen (tímico y periférico) y
ubicación (linfocida y tejido residente), los Treg también son fenotípicamente heterogéneos según la
orientación de la respuesta inmune en curso. En esta revisión, discutimos los avances recientes en
el campo de la biología de Treg en general, y los Treg no linfoides y residentes de tejidos en
particular. Elaboramos sobre el bien conocido tejido adiposo visceral, colon, piel y Treg infiltrantes de
tumores y poblaciones de Treg de tejidos recientemente identificadas como en los
pulmones, Músculo esquelético, placenta y otros tejidos. Nuestro intento es diferenciar las Treg en
función de las propiedades distintivas de su ubicación, origen, especificidad de ligando, quimiotaxis y
mecanismos supresores específicos. A pesar de los roles cada vez más amplios en el
mantenimiento de la homeostasis sistémica, los Treg son empleados por grandes variedades de
tumores para amortiguar la inmunidad antitumoral. Por lo tanto, una comprensión completa de la
biología de Treg en el contexto de la inflamación puede ser instrumental en el manejo efectivo del
trasplante de tejidos, la autoinmunidad y las respuestas inmunitarias antitumorales. Tregs son
empleados por grandes variedades de tumores para amortiguar la inmunidad antitumoral. Por lo
tanto, una comprensión completa de la biología de Treg en el contexto de la inflamación puede ser
instrumental en el manejo efectivo del trasplante de tejidos, la autoinmunidad y las respuestas
inmunitarias antitumorales. Tregs son empleados por grandes variedades de tumores para
amortiguar la inmunidad antitumoral. Por lo tanto, una comprensión completa de la biología de Treg
en el contexto de la inflamación puede ser instrumental en el manejo efectivo del trasplante de
tejidos, la autoinmunidad y las respuestas inmunitarias antitumorales.
Palabras clave: tolerancia inmune, autoinmunidad, células T reguladoras, células T reguladoras,
Foxp3, Treg tisular, Treg tumoral, regeneración

Introducción
El sistema inmunitario y el sistema nervioso de los vertebrados son dos sistemas que son cognitivos
y están en continua interacción con el medio ambiente. Esto probablemente explica por qué ambos
comparten paradigmas comunes como el reconocimiento, el aprendizaje o la modulación, y la
memoria. Durante mucho tiempo, la inmunología se ha definido como una ciencia de la
discriminación "yo / no-yo" ( 1 ). Sin embargo, a lo largo del tiempo, el concepto inmunológico de "yo"
ha evolucionado, donde la definición misma de un individuo con límites anatómicos definidos,
equilibrio compatible entre sus partes, autonomía fisiológica y capacidad para replicarse como una
unidad es desafiada rápidamente por los simbiontes. La identidad inmune ahora se considera más
fluida que restringida en fronteras estrictas ( 2). Por lo tanto, además de generar un fondo protector y
ofensivo, el sistema inmunológico debe trabajar para mantener una identidad del organismo
mediante la mediación de procesos de intercambio dinámico con el medio ambiente. Esto no solo
implica generar una defensa sólida contra patógenos y toxinas, sino que también lo hace más
importante para suprimir una respuesta inmune demasiado ferviente, frenar las reacciones
autoinmunes y mantener el equilibrio hacia los comensales y los alimentos. Varios mecanismos,
como la eliminación clónica, la edición, la anergia, la ignorancia y la desviación inmunológica, han
evolucionado para protegerse contra la inmunidad autodirigida ( 3 ). Células especializadas con
capacidades inmunosupresoras como las células dendríticas tolerógenas (DC) ( 4 - 6 ), células B
reguladoras ( 7 , 8).), las células linfoides innatas reguladoras ( 9 ), las células T reguladoras tipo 1
(Tr1) ( 10 ) y las células T reguladoras Foxp3 + (Tregs) ( 11 - 13 ) también han evolucionado.
Las células T reguladoras son posiblemente las células inmunosupresoras más versátiles y
funcionan como centinelas inmunológicos en varios tejidos. Tanto en ratones como en hombres, la
pérdida de estas células esencialmente da como resultado la descomposición de la tolerancia y la
autoinmunidad multiorgánica. Desde su descubrimiento, la biología de los Treg ha sido el campo
más dinámico de la investigación inmunológica y, como resultado, los Treg, que una vez se
consideraron como una población inmunosupresora homogénea, han demostrado ser un tipo celular
altamente adaptable y diversificado. Su heterogeneidad se aprecia ahora en el contexto de origen,
localización, diferenciación y mecanismos de inmunosupresión. En la primera parte de esta revisión,
analizaremos brevemente los eventos que colocaron a los Treg en el centro de la investigación
inmunológica.
Ir:

Concepto de tolerancia "dominante" y el surgimiento de la investigación de células T reguladoras

La tolerancia de las células T es fundamental para regular las respuestas inmunitarias adaptativas,
ya que la ayuda de las células T es esencial para desarrollar una respuesta de anticuerpos a través
de las células B ( 14 ). La tolerancia de las células T durante mucho tiempo, se estudió a la luz de la
"tolerancia recesiva", en la que las células T con TCR de alta afinidad hacia los autoantígenos se
eliminan de forma clónica ( 15 ) o se someten a "edición de receptores" en el timo ( 16 , 17 ). Las
células fuera de control que escapan de estos procesos centrales encuentran anergia o muerte
celular inducida por activación en la periferia ( 15 , 18 ). Sin embargo, los estudios sobre la tolerancia
dieron paso a una era "activa" o "dominante" con el descubrimiento seminal de la supresión de
CD4 +Células T que expresan altos niveles de receptor de cadena α de IL2 (CD25) de alta eficiencia
( 19 ).

El comienzo de la investigación Treg

Las evidencias preliminares de células supresoras mantenidas en el timo comenzaron a aparecer
cuando varios investigadores informaron que la timectomía neonatal (3 días postnatal, 3dTx) podría
inducir diversas enfermedades autoinmunes en cepas de ratones adecuadas ( 20 - 25 ). Aún más
sorprendente fue el hecho de que los procesos patológicos inducidos de manera similar en ratas
podrían revertirse mediante la reconstitución con células linfoides normales ( 26 ). Varios grupos
intentaron identificar marcadores específicos para distinguir las células supresoras de las células T
patógenas en el timo. Se informó que las células T agotadas de CD4 + CD5 hi inducían un fenotipo
autoinmune similar a 3dTx en ratones BALB / cy C3H ( 27). Otros dos grupos demostraron la
capacidad de las células CD4 + CD45RB hi células T en la inducción de la enfermedad inflamatoria
intestinal en ratones BALB / c SCID ( 28 , 29 ) y su resolución después de la reconstitución con
células T totales. Si bien estos estudios demostraron que distintos subgrupos fenotípicamente de
células T son capaces de desarrollar respuestas inmunes discretas, la identidad específica de las
contrapartes que inducen tolerancia sigue siendo difícil de alcanzar. Sakaguchi et al. en 1995 ( 19 )
descubrió la expresión de superficie alta de CD25 en aproximadamente 8-10% de CD4 + células T,
que eran tanto CD5 hi y CD45RB lo en concordancia con estudios anteriores. Asano et al. ( 30)
demostraron que las células T CD4 + CD25 + aparecen alrededor del día 3 postnatal y aumentan
hasta los niveles de adultos para el día 10. Estos autores fueron los primeros en proponer el término
"regulador" para este subtipo.

Descubrimiento de foxp3
Si bien estudios posteriores con numerosos modelos experimentales de autoinmunidad
establecieron su existencia funcional ( 31 ), el uso de CD25 como marcador para las Tregs siguió
siendo controvertido durante varios años debido a su regulación positiva en todas las células T
activadas. Además, parecía posible que un subconjunto de las células T activadas, en virtud de la
marcada regulación al alza del receptor a2 de IL2 en su superficie, restringiera la respuesta inmune
simplemente compitiendo por IL2.
Una línea de ratón denominada "scurfy", con autoinmunidad espontánea (originalmente apareció
como una mutación espontánea en el laboratorio nacional Oak Ridge, EE. UU. Bajo el proyecto
Manhattan), se caracterizó inmunológicamente en 1991. Los ratones Scurfy tienen una mutación
recesiva ligada al X que conduce a Piel escamosa, linfoproliferación, hipergammaglobulinemia,
linfadenomegalia, anemia, correr y muerte prematura ( 32 ). La timectomía redujo la gravedad de la
enfermedad pero no la mejoró totalmente. Sin embargo, cruzar la cepa con ratones nu / nu previno
totalmente la enfermedad, lo que sugiere un origen tímico de células causantes de la
enfermedad. Varios otros estudios revelaron que el escurfy es principalmente un trastorno
dependiente de células T ( 33 - 35).) muy similar a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos
(CTLA4) ( 36 ) y animales deficientes en el factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1)
( 37 ). Estas similitudes instigaron investigaciones para identificar el gen responsable del fenotipo de
la escoria. En 2001, Brunkow et al. ( 38 ) identificaron 20 genes putativos en una región de 500 kb
del cromosoma X mediante la secuenciación de cuatro cromosomas bacterianos artificiales
superpuestos. De estos, uno poseía un ORF altamente homólogo con el dominio de unión al ADN de
la familia de proteínas forkhead / HNF3 / winged helix. Se descubrió que este gen en el ratón de la
escoria alberga una mutación de inserción de 2 pb, lo que da como resultado un producto génico
truncado, que elimina el dominio del extremo C-terminal ( 38 ). Los investigadores designaron este
gen comoFoxp3 . Los experimentos de complementación funcional mediante el apareamiento de
hembras portadoras de escurfy con líneas transgénicas Foxp3 dieron como resultado el rescate
completo del fenotipo de escurfia, lo que corrobora la mutación de Foxp3 como la causa ( 38 ).
Alrededor del mismo tiempo, se confirmaron mutaciones en el gen FOXP3 y su región no traducida 3
'en pacientes humanos con síndrome de IPEX ( 39 , 40 ). El síndrome de IPEX es una
inmunodisregulación polidendinopatía enteropatía ligada al X, originalmente descrita en 1982 por
Powell et al. ( 41 ). La sorprendente similitud en el fenotipo autoinmune de los pacientes con IPEX,
scurfy y ratones 3dTx llevó a varios grupos a examinar la función de Foxp3 en
Tregs. Posteriormente, en 2003, tres estudios informaron que, de hecho, Foxp3 se expresa de forma
única por los timocitos CD4 + CD8 - CD25 + y CD4 + CD25 +Células T reguladoras periféricas
( 42 - 44 ) en ratones. La transducción retroviral de Foxp3 indujo la expresión de CD25 en
CD4 + CD25 - células T que eran funcionalmente supresivas y expresaban las moléculas asociadas a
Treg CTLA4 y GITR. La eliminación de Foxp3 en ratones dio lugar a un trastorno linfoproliferativo
idéntico a los ratones con escoria ( 43 , 44 ). Experimentos con quimeras de médula ósea mezcladas
demostraron que de hecho sólo Foxp3 médulas óseas -sufficient eran capaces de generar
CD4 +CD25 + células T reguladoras ( 44). La evidencia concluyente para Foxp3 como marcador
específico de linaje para ratones Treg provino de ratones Foxp3 eGFP reporter ( 45 ) en los que la
expresión de GFP se encontró solo en células TCRβ + T entre todos los compartimentos celulares
hematopoyéticos. La eliminación condicional de Foxp3 en las células T CD4 + condujo a un trastorno
linfoproliferativo que refleja el fenotipo de escurfy. Estas series de experimentos establecieron a
Foxp3 como la identidad molecular responsable de implementar la firma transcripcional
Treg. Investigaciones posteriores revelaron que el Foxp3El propio gen está regulado por tres
secuencias no codificadas conservadas (CNS) 1-3. Los análisis epigenéticos detallados han
identificado CNS1 como el elemento sensible a TGFβ que se requiere para la generación periférica
de Tregs, CNS2 está involucrado con el mantenimiento hereditario de la expresión de Foxp3,
mientras que CNS3 actúa como un elemento pionero para la inducción tímica de Foxp3 ( 46 ). Los
análisis proteómicos demostraron que Foxp3 está interactuando con más de 350 proteínas en
complejos multiproteicos, muchos de los cuales son factores relacionados con la transcripción
( 47 ). Una revisión detallada sobre la regulación de Foxp3 y la regulación mediada por Foxp3 del
transcriptoma de Treg se puede encontrar en Lu et al. ( 12 ).
Diversidad de desarrollo y fenotípica en Tregs
Los experimentos de timectomía neonatal en ratones confirmaron sin lugar a dudas que el desarrollo
temprano de Treg ocurre en el timo. Una discusión detallada sobre el desarrollo tímico de Tregs se
puede encontrar en la Ref. ( 13 , 48 , 49 ). Brevemente, los marcadores de superficie celular
indicativos de la fuerza de la interacción TCR (CD25, CD5, etc.) sugirieron la participación de la
señalización TCR. Los repertorios TCR de Treg tienen una superposición limitada con la de los no
Treg y son en gran medida auto-reactivos ( 50 ). Los ratones informadores Nur77-GFP que expresan
GFP en el locus del gen Nur77 , un gen temprano expresado tras la estimulación con TCR tienen
una mayor expresión de GFP en Tregs tímicos (tTregs) ( 51). Con respecto a las citoquinas, se
informó anteriormente que los ratones que carecen de IL2 o CD25 ( 45 ) son capaces de generar
Tregs, aunque a un nivel reducido. Sin embargo, si se elimina la cadena γ común, las Treg no se
forman ( 45 ). Esto sugiere la cooperación entre las citoquinas γ en la expresión y el mantenimiento
de Foxp3 . Por lo tanto, el modelo actual de generación de Treg en el timo gravita hacia uno
instructivo en el que la señalización TCR sustancialmente por encima de la fuerza requerida para la
selección positiva y relativamente cerca de la fuerza que induce la selección negativa inicia la
especificación hacia el estado pre-Treg. En el segundo paso, las citoquinas
inducen Foxp3.expresión. Más recientemente, se demostró que Satb1, un genoma organizador y
factor de transcripción, medía al menos parcialmente la disposición genómica de los super
potenciadores responsables del desarrollo de Treg ( 52 ). Los patrones de superacelerador
específicos de Treg se encontraron "preparados" para la activación incluso en las células T
periféricas convencionales.
Aunque las células T reguladoras tímicas son adeptas a suprimir las respuestas autoinmunes contra
los autoantígenos, no se puede desarrollar un entorno inmunitario razonablemente tolerante si se
montan respuestas inmunitarias repetidas contra microbios beneficiosos e inocuos, así como
también antígenos alimentarios. En parte, esto se logra mediante la generación de Tregs en la
periferia. De hecho, las evidencias iniciales sugirieron que las Treg pueden generarse mediante la
alimentación con antígeno oral ( 53 , 54 ), así como por las APC específicas para el antígeno ( 55 )
en ausencia de timo funcional. Además, CD4 + CD25 convencionales - las células T vírgenes
se podrían convertir a CD4 + CD25 + CD45RB - / bajoCélulas supresoras por coestimulación con TCR y
TGFβ. El TGFβ activa los factores de transcripción Smad2 y 3 ( 56 ) que, de manera redundante,
ayudan en la generación de Treg periférica al iniciar una cascada de interacciones con regiones
potenciadoras específicas dentro del locus Foxp3 ( 56 - 58 ).
Contrariamente a las interpretaciones iniciales de que las Treg son una población inmunosupresora
universal, las interrogaciones diligentes llevaron a la identificación de un grupo bastante diverso y
distinto de subconjuntos heterogéneos. Aparte del sitio de inducción, los Treg se clasificaron en dos
poblaciones separadas: Tregs centrales (cTregs) y Tregs efectores (eTregs) ( 59 , 60 ). cTregs son
Treg comparativamente quiescentes en los tejidos linfoides. Expresan las moléculas homogéneas
linfoides CD62L y CCR7 y dependen de IL2 secretada por Tconv en zonas de células T de tejidos
linfoides ( 60). Por otro lado, los eTregs son principalmente Treg no linfoides que regulan a la baja
las moléculas de alineación linfoides y regulan al alza CD44, ICOS, GITR y otros marcadores
inducidos por activación. Para el mantenimiento, dependen de la señalización ICOS sostenida
( 60 ). La mayoría de estas células expresan el factor de transcripción BLIMP1 y producen una alta
IL10, similar a una población de ICOS +IL10 + Treg en humanos ( 61 ).
Las investigaciones sobre la supresión mediada por Treg de distintas respuestas inmunes de células
T auxiliares implican un punto de vista contextual T helper-Treg de la heterogeneidad de Treg. Se
informó que las Treg expresan una alta cantidad del factor regulador del interferón (IFN) IRF4, cuya
ablación específica de Treg dio como resultado patologías selectivas relacionadas con Th2
( 62 ). Estos hallazgos iniciaron investigaciones similares en otros contextos de células T auxiliares
y, de hecho, ahora existe un paradigma bien establecido en el que, en un contexto inflamatorio Th1,
los Treg expresan el factor de transcripción Tbet, responsable de la especiación Th1, y expresan
CXCR3 para acumularse en dichos sitios ( 63 ). El factor de transcripción STAT3 se expresa en
Tregs en un contexto Th17 ( 64) que ayuda en la regulación positiva de CCR6 para migrar al
intestino y la producción de IL10 ( 65 ). De manera similar, la expresión de Bcl6 en Tregs demostró
ser importante para regular las células Tfh y la expresión de CXCR5 ( 66 , 67 ).
Avanzando un paso más y aumentando la complejidad y la diversidad entre las Treg, se descubren
varias subpoblaciones de Treg en tejidos no linfoides. Estas Treg no solo son instrumentales para la
supresión de las respuestas inflamatorias, sino que también se integran en un paradigma biológico
más grande para el beneficio de la homeostasis de órganos y organismos. En las siguientes
secciones, revisaremos las características de las Treg no linfoides, cómo se originan y funcionan
para mantener la homeostasis de los tejidos. Intentaremos dilucidar si, aparte de la ubicación, estos
tipos de células pueden identificarse aún más en virtud de características fenotípicas y funcionales
específicas del tejido. Discutiremos detalladamente las poblaciones de Treg bien caracterizadas en
tejidos adiposos (AT), intestinos y piel. así como intentar destacar algunos de los recientemente
identificados en otros tejidos como los músculos, los pulmones y la placenta. Si bien los Tregs
demasiado celosos en los tumores malignos no necesariamente pueden ser aplastados con Tregs
de tejidos normales, pero a cierto nivel, a medida que los Treg perciben el contexto del entorno en el
que residen y son secuestrados por los tumores para su beneficio, también discutiremos los Tregs
infiltrados en tumores para: dilucidar sobre los principios generales que podrían integrar dicha
heterogeneidad.

Tregs Grasas: Inmunosupresión Para La Homeostasis Metabólica

El tejido adiposo es el reservorio natural de calorías del cuerpo. En general, el tejido se clasifica en
dos tipos de tejido antagónicamente funcional: tejido adiposo blanco (WAT) y tejido adiposo marrón
(BAT). WAT almacena el exceso de nutrientes en forma de gotas de grasa durante la
sobrealimentación y lo libera en condiciones de déficit de energía. La MTD, en virtud de una mayor
expresión de la proteína de la proteína 1 de desacoplamiento (UCP1), aumenta la utilización de la
energía mediante termogénesis sin temblor ( 68 ). La WAT está disponible en abundancia y se
encuentra principalmente en el tejido subcutáneo, omenta, mesenterios, tejidos perirrenales y
médula ósea, mientras que la BAT tiene una distribución restringida que se produce principalmente
en las regiones interscapulares e inguinales.

En arquitectura
Estructuralmente, la AT es un tejido conectivo suelto que consta principalmente de células grasas
(adipocitos), cada una rodeada por su propia lámina basal y separada por una capa delgada de
matriz extracelular compuesta de fibras reticulares y de colágeno y provista de numerosos
capilares. Varias otras células residentes, así como también transitorias, están esparcidas en AT, a
saber, fibroblastos, miofibroblastos y células inmunes como macrófagos, mastocitos, eosinófilos,
neutrófilos y células T. Los WAT son los depósitos de grasa profesionales ( 69 ) que almacenan el
exceso de energía como triglicéridos sin la lipotoxicidad común que experimentan otros tipos de
células ( 70).). Los adipocitos WAT suelen ser esféricos con una gota de grasa única que ocupa el
90% del volumen celular y una mitocondria alargada delgada en un lado. Por otro lado, BAT integra
las condiciones ambientales a través de respuestas adrenérgicas del cerebro hacia las temperaturas
frías. Los adipocitos en BAT son típicamente poligonales, contienen triglicéridos en múltiples
vacuolas pequeñas y se caracterizan por numerosas mitocondrias esféricas grandes.

Fat Treg origen y factores de acumulación

La plétora de adipocinas y las conversaciones cruzadas con el sistema nervioso y el sistema inmune
han subrayado la importancia de la AT como un órgano endocrino con profundos efectos sobre la
homeostasis metabólica del cuerpo. Sin embargo, a medida que aumentan los adipocitos de tamaño
debido a exceso de calorías, los conjuntos de hipoxia en conduce a la acumulación de macrófagos
inflamatorios (Figura (Figura 1)1 ) en el tejido adiposo obesidad ( 71 ). La regulación posterior
posterior de varias adipocinas inflamatorias ( 72 ) puede activar las
células T CD4 + independientemente de los macrófagos. Cualquier respuesta inmune debe ser
 regulada para que no sobreviva a su utilidad; una tarea lograda en gran medida por varios tipos de
células inmunes antiinflamatorias que ya residen en el tejido adiposo ( 73 - 77).).

Figura 1
Las células T reguladoras del tejido adiposo blanco (WAT) visceral (Treg) están implicadas en la
homeostasis metabólica. Los TAT de WAT se adaptan al ambiente adiposo mediante la expresión de
PPARγ que regula los genes involucrados en el metabolismo de los lípidos. Estas Treg también
expresan el receptor de alarma IL33 ST2 y el receptor de quimiocina adiposa CCR2. Las tregs son
abundantes en el tejido adiposo magro del ratón adulto; Sin embargo, si hay un balance energético
positivo sostenido como en el modelo animal con obesidad inducida por la dieta y alto en grasas, los
números de Treg disminuyen drásticamente. Esto es concomitante a un cambio en el fenotipo de
macrófagos de antiinflamatorios M2 a macrófagos M1 inflamatorios e hipertrofia malsana de
adipocitos. La hipertrofia sostenida conduce a la apoptosis de los adipocitos y la inflamación
exacerbada. En general, la disminución de las Treg adiposas se acompaña de obesidad, resistencia
a la insulina, dislipidemia,
En un estudio seminal, Feuerer et al. ( 76 ) identificaron Treg únicos que residen en la grasa en
ratones y humanos AT. Sorprendentemente, a diferencia del compartimento linfoide periférico donde
normalmente el 10-15% de las células T CD4 + son Treg Foxp3 + , casi la mitad de las
células T CD4 + gordas son Treg Foxp3 + , que se acumularon principalmente en la grasa visceral
durante un período de tiempo desde su nacimiento, alcanzando un máximo alrededor de las 25
semanas de edad. En un estudio, se encontró que esta acumulación característica de Tregs estaba
acompañada por una caída repentina a los niveles de la quinta semana ( 78 ) en ratones de mayor
edad, lo que sugiere una correlación negativa entre la frecuencia de Treg residentes WAT viscerales y
la inflamación metabólica relacionada con la edad (Figura En(Figura 2).2 ). En contraste con este
hallazgo, un estudio reciente, publicado aún mayor acumulación de células T reguladoras en ratones
más viejos, lo que implica un punto de vista alternativo en lugar (79) (Figura(Figura 2).2 ). La causa de
esta discrepancia puede ser diferentes colonias, prácticas de cría, así como la composición
microbiana y dietética. No obstante, se encontró que los WAT Treg viscerales envejecidos eran
funcionales.
Figura 2
Dos escenarios contrastantes de números reguladores de células T (Treg) y su resultado en tejido
adiposo blanco envejecido (WAT). Los TAT de WAT aumentan con la edad hasta alcanzar una
meseta y luego disminuyen bruscamente en ratones de edad avanzada (~ 45 semanas) (arriba). Si
esto se traduce en una inflamación que conduce a la resistencia a la insulina asociada a la edad no
se explora; sin embargo, (la parte inferior) la evidencia contrastada sugiere que los Treg adiposos
blancos continúan aumentando incluso en el tejido adiposo envejecido, que en concordancia con la
"hipótesis de la capacidad de expansión del tejido adiposo" (ver texto) da como resultado la
supresión de la inflamación saludable necesaria para la remodelación del adiposo. Esto da como
resultado un problema de espacio de almacenamiento que conduce a la deposición ectópica de
grasa en órganos viscerales, como el hígado y el pericardio. Esto se acompaña de lipotoxicidad
inducida por ácidos grasos libres y resistencia a la insulina asociada a la edad.
En lo que respecta al origen de los ATTreg, los WAT Treg viscerales parecen ser en gran parte de
origen tímico. Una timectomía más allá de las 3 semanas de vida no afecta la población de WAT
Tregs visceral en ratones ( 80 ). Los experimentos de secuenciación de TCRα de ratones "Limitados"
[ratones con una limitada diversidad focalizada restringida a CDR3α ( 81 )] mostraron que el
repertorio de TCR de Tregs grasos son diferentes de las células T grasas convencionales. Además,
el repertorio de Treg de grasa visceral era solo un subconjunto restringido del repertorio de TCR de
los ganglios linfáticos (LN) ( 76), sugestivo de un repertorio TCR abdominal específico distinto de
Tregs. Esto indica un suministro continuo de Tregs desde LN periféricos o una siembra inicial de
tTregs seguido de una expansión clonal seleccionada en AT. La transferencia adoptiva de las Treg
marcadas de forma congénica confirmó que las TEG de WAT viscerales no se derivan
significativamente de las Treg circulantes ( 80 ). Además, la expresión muy alta tanto de Helios como
de Neuropilina1 (Nrp1), así como el análisis transcriptómico de los TAT de WAT viscerales, sugieren
su origen tímico y poca o ninguna conversión de células T vírgenes en TAT de WAT viscerales
( 80 ).
Origen de WAT Tregs subcutáneos y BAT Tregs no se han estudiado con mucho detalle. Sin
embargo, las células T vírgenes aisladas de estos tejidos producen un número significativamente
alto de Treg inducidas que el WAT visceral en los ensayos de conversión in vitro ( 82 ).
Adaptación del tejido y fenotipo
Que las Treg extralinfio se adapten al contexto y al microambiente se explica mejor por la mayor
expresión del factor de transcripción PPARγ en las Treg grasas ( 83 , 84 ). Los estudios de co-
inmunoprecipitación confirmaron la interacción PPARγ con Foxp3, lo que sugiere un eje visceral de
expresión génica mediada por Foxp3-PPARγ específico para WAT ( 83 ). Usando un ratón
informador Blimp1-GFP, Vasanthkumar et al. ( 84 ) demostraron que la mayoría de los WAT Treg
viscerales se encuentran en la categoría de eTregs. Para identificar los factores de supervivencia
para eTregs, informaron que las WAT Treg viscerales expresan específicamente Il1rl1, que codifica
el receptor de alarma IL33 ST2. Tanto la deficiencia de IL33 en general, como la deficiencia de ST2
intrínseca de células T dieron como resultado una reducción específica en el número y porcentaje
del compartimento de Wreg Treg visceral ( 84 ). En entornos in vitro , tanto IL2 como IL33 fueron
capaces de inducir la proliferación y la regulación positiva de ST2 en una fracción de células T tras la
estimulación con TCR que dependía de MyD88 ( 84 ). El desarrollo y la proliferación de WAT Treg
viscerales parece depender de dos señales: (1) TCR reticulación que induce la expresión de PPARγ
y ST2 a través de BATF e IRF4, ambas se unen a las regiones intrónicas de
los genes Pparg e Il1rl1 ( 84 ) y ) IL33 quea través de MyD88 alimenta la expresión de ST2 ( 84 ). De
acuerdo con el concepto de adaptación local, PPARγ en WAT Tregs visceral regula al alza la
expresión de genes del metabolismo de los lípidos como Dgat1 (diacilglicerol O -aciltransferasa 1),
que codifica una enzima que cataliza el paso terminal en la síntesis de triacilglicerol utilizando
diacilglicerol y acilo graso. como sustratos; y Pcyt1a (colina-fosfato citidilil transferasa A), una enzima
involucrada en la regulación de la biosíntesis de fosfatidilcolina ( 83). Es posible que estos productos
genéticos permitan a las TEG viscerales sobrevivir en un ambiente lipotóxico y / o permitir la
utilización de ácidos grasos como combustible metabólico. Aparte de estos factores esenciales, los
WAT Treg viscerales también expresan altos niveles de GATA3, Klrg1, el marcador de activación
temprana CD69 y el receptor de quimiocinas de firma adiposa CCR2. BAT Tregs son muy similares
a WAT Tregs en el nivel transcripcional con expresiones más altas de PPARγ, IL10 y quimioquinas X
ligandos 1 y 2 ( 85 ). Las transcripciones poco expresadas fueron aquellas que codificaban el factor
7 de células T específicas de señalización de TCR y la citoquina IFNγ ( 85 ).

Los regímenes de WAT son jugadores importantes en el síndrome metabólico

Citoquinas proinflamatorias de origen adiposo, como TNFα, IL6 y IFN tipo 1, se han sugerido como
causantes de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico ( 86 - 88 ). Además, se encontró
que los sujetos obesos humanos eran deficientes en las Treg circulantes, cuyos niveles se
correlacionaban inversamente con el peso corporal y el IMC ( 89 ). Teniendo en cuenta el fenotipo
principalmente inmunosupresor de las Treg, se espera que las Treg grasas desempeñen un papel
importante en el control de la inflamación del tejido adiposo y, a su vez, afecten la homeostasis
metabólica general del cuerpo. De hecho, en ratones Foxp3 DTR , en el que el gen que codifica el
receptor de toxina diftérica (DTR) se introduce en el locus Foxp3 ( 90), El agotamiento del Treg tras
la administración de toxina diftérica (DT), conduce a una inflamación del tejido WAT visceral
( 76 ). Sin embargo, la eliminación total de Treg también inicia una fuerte respuesta inflamatoria
sistémica ( 90 ). Por lo tanto, se requería un modelo visceral WAT específico para la eliminación de
Treg. Esto se logró mediante la eliminación específica de Treg de PPARγ, lo que resultó en una
reducción de más del 80% en los TAT de WAT viscerales, sin ningún efecto en la población de Treg
esplénica ( 83 ). Esta disminución en la población de Treg se acompañó con una marcada infiltración
de células inflamatorias en WAT visceral ( 83 ). En un modelo de obesidad inducida por la dieta alta
en grasas, los números de WAT Treg se reducen drásticamente (Figura (Figura 1),1), que puede
rescatarse mediante el tratamiento con un ligando de PPAR sintético pioglitazona, que mejora la
sensibilidad a la insulina al trabajar con PPARγ1 y 2 y afecta el metabolismo de los lípidos ( 91 ). Su
administración fue capaz de mejorar los parámetros metabólicos en ratones de tipo salvaje pero no
en ratones que albergan Treg deficientes en PPARγ, lo que sugiere un papel directo de la expresión
de PPARγ en las TEG de WAT viscerales.
Curiosamente, se ha informado que el papel de los WAT Treg viscerales en los animales que
envejecen es opuesto a lo que se observó en animales comparativamente jóvenes. Contrariamente
a los animales obesos, el agotamiento de visceral WAT Tregs en animales de edad mejoró los
parámetros metabólicos y rescató envejecimiento resistencia a la insulina inducida ( 79 )
(Figura (Figura 2).2 ). La eliminación específica de Treg de PPARγ condujo a un menor aumento de
grasa y más peso magro con la edad (más de 45 semanas). El tamaño de los adipocitos fue menor y
la trigliceridosis hepática disminuyó. Un aumento en las Treg totales por el complejo inmune del
anticuerpo IL2-IL2 resultó en una reducción en la absorción de glucosa por los adipocitos
envejecidos, lo que sugiere una función de almacenamiento comprometida ( 79). Se obtuvieron
resultados similares con la administración externa de IL33. En general, este estudio revela un papel
cooperativo inesperado de las TEG viscerales en la resistencia a la insulina asociada a la edad y la
inflamación metabólica. Una explicación de este hallazgo aparentemente contraintuitivo podría
extenderse por la llamada hipótesis de la "capacidad de expansión del tejido adiposo". Esta hipótesis
postula que en un estado de "balance energético positivo" surgen complicaciones metabólicas
porque WAT no es capaz de expandirse aún más y acomodar el exceso de calorías, esencialmente
alegando que el síndrome metabólico que surge de la nutrición excesiva y la obesidad es en realidad
un problema de espacio de almacenamiento ( 92 ) . De hecho, los modelos animales en los que se
controla la inflamación de la AT provocan una disminución de la hiperplasia de la AT en un modelo
de obesidad en ratones inducido por la dieta y alto en grasa ( 93), que causa depósitos de lípidos
ectópicos (esteatosis hepática, dislipidemia, etc.) y empeoramiento de los parámetros metabólicos
( 93 ). Además, los ratones ob / ob obesos que se hicieron transgénicos para la adiponectina de
longitud completa y por lo tanto tenían niveles de adiponectina equivalentes al tratamiento con un
agonista de PPARγ, mostraron una expansión de WAT desinhibida que conduce a obesidad mórbida
pero mejoró la sensibilidad a la insulina y otros parámetros metabólicos ( 94 ) debido a reducción de
la deposición de lípidos ectópicos en el hígado y los músculos ( 94 ). Dadas estas observaciones,
aún está por verse si la acumulación de WAT Treg visceral relacionada con la edad y la forma en
que la produce.

BAT Tregs ayuda en la termogénesis

Una ablación Treg generalizada también altera el perfil metabólico de los ratones con respecto a las
BAT. La eliminación mediada por DT de Tregs en ratones Foxp3 DTR dio como resultado un consumo
reducido de oxígeno en todo el cuerpo en un modelo de exposición a baja temperatura a corto plazo
( 85 ). El hecho de que un estudio reciente analice en detalle los TAT de BAT es un tema que está a
la vanguardia de la homeostasis metabólica y que sus intervenciones son altamente dependientes
del contexto. Mientras que una dieta a corto plazo (2 semanas) con alto contenido de grasa y alto
contenido de azúcar (HFHS), promoviendo la termogénesis ( 95 ), el aumento de las BAT Tregs, en
realidad disminuyó las WAT Treg viscerales en ratones adultos jóvenes ( 82). Por el contrario, una
dieta HFHS a largo plazo (16 semanas) redujo significativamente los TAT de WAT viscerales, pero
no tuvo impacto en el porcentaje de Treg de BAT. Esto sugiere que el tenor de la ingesta calórica
puede tener un efecto específico en los tejidos Treg. De acuerdo con el papel de las BAT Treg en la
termogénesis sin temblor, el tratamiento con ADRB3 (receptor adrenérgico β-3) incrementó las Treg
en BAT. Sin embargo, los ratones "sin betal" que son deficientes en los tres (receptores β-1, 2 y 3
adrenérgicos) no tenían un porcentaje reducido de BAT Tregs, lo que sugiere un papel redundante
de la señalización adrenérgica en la acumulación de BAT Treg per se . El agotamiento de Treg,
seguido de la estimulación β-3, por otro lado, dio como resultado niveles reducidos de genes
termogénicos y lipolíticos BAT ( Ucp1, Ppargc1a, Pparg, Prdm16, Lpl)., etc.) confirmando la
funcionalidad de Treg en la termogénesis BAT ( 82 ). Será interesante saber si esto resulta en una
adaptación metabólica reducida en la exposición al frío. Además, si estos efectos son intrínsecos a
los Tregs solo se puede determinar con la eliminación de Adrb3 específica de Treg . Por lo tanto,
estos estudios confirman el papel de las Treg en las BAT que van más allá de la inmunosupresión y
asocian activamente las Treg con las adaptaciones frías del cuerpo mediante la regulación de la
lipólisis y la termogénesis.
Regulaciones Intestinales: Preservando El Holobionte
El sistema digestivo de los mamíferos realiza dos funciones muy importantes: la digestión y la
absorción de alimentos y la conformación de un ecosistema microbiano intestinal. Según
estimaciones recientes, el colon humano alberga aproximadamente 4 × 10 13 bacterias ( 96 , 97 ),
una densidad (10 11 / mL) más alta entre cualquier hábitat microbiano ( 98 ). Tiene una tarea
desconcertante para implementar de manera eficiente un balance de "cerdos de oro" entre dos
eventos aparentemente opuestos; permite la absorción de nutrientes pero controla la exposición a
sustancias nocivas, protege contra patógenos invasivos pero facilita la colonización de comensales y
los ayuda a prosperar.

Arquitectura
La provisión excesiva de antígenos microbianos y de alimentos ha resultado en adaptaciones
estructurales típicas en el intestino ( 99 , 100 ) y en la evolución de células inmunes intestinales
especializadas para la vigilancia inmunológica y el mantenimiento de la tolerancia ( 101). El intestino
delgado (duodeno, yeyuno e íleon) con una superficie de absorción máxima creada por grandes
pliegues circulares (plicas) y proyecciones similares a los dedos (vellosidades y microvilios), ha
evolucionado como el órgano primario para la absorción de alimentos. El plegamiento da como
resultado la formación de invaginaciones profundas, criptas de Lieberkühn, que albergan células de
Paneth que secretan moléculas antimicrobianas tras la exposición a antígenos bacterianos. Varias
células enteroendocrinas y células mucosas productoras de moco también se intercalan entre las
células epiteliales del intestino delgado. El intestino grueso (ciego, colon y recto) alberga la mayoría
de los comensales y realiza las funciones vitales de absorber el agua y las vitaminas al mismo
tiempo que convierte los alimentos no digeridos en heces. Las grandes paredes intestinales están
protegidas del contenido luminal por dos capas de moco,102 , 103 ).
Histológicamente, el tracto intestinal contiene cuatro capas: mucosa, submucosa, musculatura propia
y adventicia o serosa. La mucosa es la capa donde se producen la mayoría de los procesos
inmunitarios. Consiste en una capa epitelial, que tiene linfocitos intraepiteliales dispersos (IEL),
lámina propia subyacente (LP) y una mucosa muscular muscular de capa delgada. El LP consiste en
tejido conectivo no celular, como colágeno y elastina, sangre y linfáticos, miofibroblastos y
terminaciones nerviosas, y está densamente lleno de células inmunes que incluyen células
mononucleares, células plasmáticas, linfocitos B y T, incluyendo Treg, eosinófilos, macrófagos, y
mastocitos ( 104 ).
Diferentes partes del intestino se drenan en LN separados, como drenajes de duodeno en un LN
incrustado en tejido pancreático; Los LN mesentéricos drenan yeyuno, íleon, ciego y colon
ascendente; dos LN pequeños en el tejido pancreático drenan el colon transverso y el colon
descendente y el recto drena principalmente a los LN caudales ( 101). Las variaciones anatómicas
también definen en gran medida las variaciones antigénicas del intestino. Mientras que el intestino
delgado lucha por el equilibrio contra los antígenos alimentarios, los intestinos grandes tienen una
carga abrumadora de antígenos microbianos. Por mucho que sean extraños al cuerpo, son
igualmente esenciales. Por lo tanto, para la economía de la respuesta inmune es altamente deseable
asimilar a aquellos en el yo inmunológico. La población intestinal de Tregs es posiblemente el tipo de
célula más importante para contener la respuesta inmune contra los antígenos microbianos de
alimentos y inocuos y el mantenimiento de la homeostasis intestinal ( 105 , 106 ).

Origen de las Tregs Intestinales

Al igual que otros tejidos no linfoides, las Treg también están enriquecidas en LP intestinal con colon
que alberga el 25–35% ( 107 - 109 ) y el intestino delgado con 10–15% ( 109 , 110 ) Treg entre el
total de células T CD4 + . A propósito del medio inflamatorio prevaleciente y del ambiente antigénico,
los Treg colónicos se desarrollan en gran medida contra los antígenos microbianos. Los ratones GF,
desprovistos de cualquier microbiota, tienen varias veces menos cantidad de Treg colónicos en
comparación con los ratones libres de patógenos específicos (SPF) ( 111 , 112 ). Un tratamiento
antibiótico de amplio espectro a largo plazo también reduce las Treg colónicas en ratones SPF
( 111). Como el intestino delgado es el asiento para la absorción de nutrientes, la mayoría de los
Treg LP del intestino delgado (siLP) no se desarrollan contra antígenos bacterianos, como lo
demuestra un número comparable de Tregs en ratones SPF y GF ( 109 ). Sin embargo, una vez que
los ratones GF se crían como ratones libres de antígeno (AF) mediante la provisión de una dieta
elemental solo después del destete, hay una marcada disminución en las Tregs de siLP ( 109 ). Sin
embargo, un subconjunto de Tregs permanece en el colon y en el intestino delgado de los ratones
GF y AF, presumiblemente específicos de los autoantígenos gastrointestinales.
Secuenciación de Treg TCR de colon de ratones modificados genéticamente con repertorios
policlonales limitados encontró que el uso de TCR de Treg de colon era diferente de la de otros
tejidos ( 113 ). Además, hubo muy poca similitud en el uso de TCR entre Tregs y células
Foxp3 - T efectoras o efectoras ( 113 ). Quimeras estables hechas de transducción retroviral de Treg
TCR colónica a progenitores de médula ósea dieron como resultado la inducción de TCR respectivos
que expresan Tregs preferentemente en colon mientras que no se encontraron células con TCR
específicas en el timo ( 113 ). La transferencia adoptiva de células T vírgenes de las líneas
transgénicas hechas de TCR colónicos resultó en una conversión muy eficiente a Treg inducidas
periféricamente (pTregs) en LNs mesentéricos y colon (114 ). Además del repertorio de TCR
específico, se ha encontrado que la expresión en superficie alta de Helios, un factor de transcripción
de la familia Ikaros ( 115 ) y Nrp1, un co-receptor unido a la membrana para el factor de crecimiento
endotelial vascular y la semafina ( 116 , 117 ), es asociado con tTregs. Aunque el origen exacto de
células T reguladoras en base a estos marcadores es discutible ya que su expresión puede ser
regulada en los entornos inflamatorios ( 118 , 119 ), sin embargo, la mayoría de los estudios han
informado de enriquecimiento de Helios - y / o NRP1 - pTregs en el compartimiento de Treg colon
( 107 , 114 ). Además, la frecuencia del Foxp3 colónico.+ Helios - Nrp1 - Tregs se reduce
significativamente en ratones GF en comparación con ratones SPF ( 116 ). Además, el tratamiento
de ratones SPF con antibióticos de amplio espectro disminuyó el Helios - Tregs colónico ( 111 ). Los
estudios moleculares en el locus del gen Foxp3han identificado un potenciador, CNS1, que tiene un
papel prominente en la generación de pTreg en tejidos linfoides asociados al intestino ( 46 ). CNS1
contiene un elemento de respuesta TGFβ-NFAT ( 46 ) y sitios de unión para el receptor del ácido
retinoico (RAR) y el heterodímero del receptor X del retinoide, receptor del ácido retinoico (RA)
( 120 ). Se ha demostrado que TGFβ y RA pueden inducir de novogeneración de pTregs tras la
activación del antígeno a través de CD103 + DCs ( 121 , 122 ) (Figura (Figura 3).3 ). De hecho, los
ratones con deficiencia de CNS1 tienen menos Treg LP al destete ( 46 ). Sin embargo,
recientemente se informó que la deficiencia de CNS1 en las células T transgénicas TCR colónicas
solo retrasa la generación de pTreg y, en última instancia, las células T se convierten en
Foxp3 + Tregs ( 114 ).
figura 3
Diferenciación de subtipos de células T reguladoras (Tregs) en el intestino grueso. Las Treg
colónicas se diferencian en tres subtipos diferentes en función de RORγt (Rorc) y la expresión de
GATA3 junto con Foxp3. Foxp3 + RORγt - células comprenden ~ 15% de colon Tregs, su función en
el colon no es mucho dilucidado pero se supone que estos son responsables de establecer la
tolerancia a antígenos de la dieta. El segundo y mayor subconjunto de Treg colónicos es
Foxp3 + RORγt + Tregs, que constituyen aproximadamente el 50% del total de Treg colónicos. Estas
células están involucradas principalmente en la tolerancia microbiana y se han descrito varios
mecanismos que contribuyen a su generación. Desde la izquierda, los ácidos grasos de cadena
corta generados por la fermentación microbiana pueden diferenciar las células T ingenuas en
Foxp3+RORγt + Tregs en lámina propia (LP). El butirato, específicamente, puede contribuir a la
expresión y función de Foxp3 en virtud de su función inhibidora de histona desacetilasa (HDAC), así
como puede convertir las células dendríticas (CD) en células tolerógenas generadoras de Treg al
suprimir sus niveles de IL12 e IL6 y la expresión de la subunidad NFκB Relb. El metabolito de la
vitamina D 1,25-dihidroxi vitamina D3 diferencia las células T vírgenes en Tregs activando su
receptor nuclear. TGFβ junto con el metabolito de vitamina A generado en DC, el ácido retinoico todo
trans diferencia las células T vírgenes en Treg en presencia de antígenos
microbianos. Foxp3 + RORγt +Las Treg implementan diversos mecanismos para establecer la
tolerancia dominante con la producción de IL10 y la supresión directa de las células Th17 como
prominentes. Un subconjunto especial de Foxp3 + RORγt + Tregs expresa cMAF y es fundamental
para establecer la tolerancia a los patobiontes en la homeostasis. Foxp3 + RORγt + cMaf + Tregs se
identifican contra epítopos específicos de Helicobacter hepaticusy suprimir las células Th17
específicas del epítopo. Se ha demostrado que en ausencia de pTregs, la siembra temprana de Treg
tímicos (tTregs) ocurre en el LP colónico. Estos tTregs se expanden en un nicho que es
independiente de la señalización de MHCII e IL2 pero depende de los antígenos microbianos. Estos
Tregs llenan posteriormente el compartimiento Treg LP. Sin embargo, no se sabe si estos pueden
diferenciarse en todos los subtipos Treg. Un tercer subtipo de Tregs expresa GATA3 (no RORγt) y
constituye aproximadamente un tercio del total de Tregs. Estos Foxp3 + GATA3 + Tregs expresan el
receptor ST2 que se une a la alarmina inducida por daño tisular IL33. Foxp3 + GATA3 + Treg son
fundamentales para suprimir la inflamación y facilitar la reparación de tejidos mediante la secreción
de anfiregulina en caso de daño tisular.
Mientras pTregs están en gran medida aceptados para ser la fuente primaria de la población
intestinal Treg, al menos bajo un entorno experimental donde se ve comprometida generación de
células T reguladoras extra-tímicos, generado thymically Tregs puede migrar a LP intestinal y
proliferar para llenar el nicho (Figura ( Figura 3).3 ). Se ha informado que en un modelo de TCR
limitado, el repertorio de TCR de tTregs y Tonic de colon se superponen considerablemente
( 123). Otro estudio que utiliza ratones K14-Aβb (Keratin 14 transgénicos, K14), que tienen una
expresión restringida de MHCII en el epitelio cortical tímico y, por lo tanto, no puede proporcionar
señales MHCII periféricas para la generación de Treg extraatímico, mostró que mientras la población
de Treg disminuyó significativamente en mLN y En el bazo, el compartimento intestinal Treg estaba
bastante intacto ( 124 ). Se encontró que el nicho LP Treg de estos ratones estaba habitado por
Tregs de origen tímico a temprana edad. Este fenómeno de llenado nicho no era IL2 dependiente
pero fue inducida por la presencia de microbios, como de amplio espectro de tratamiento antibiótico
disminuyó tanto grandes como Silp-Tregs (siTregs) (Figura (Figura 3).3). Sin embargo, a una edad
mayor; los tTregs generados recientemente se excluyeron del LP, probablemente debido al nicho
Treg ya ocupado ( 124 ). En conjunto, por lo tanto, los datos disponibles sugieren un origen periférico
de la mayoría de las Treg intestinales y el origen tímico de un pequeño subconjunto. Sin embargo,
estos mecanismos de origen y desarrollo no pueden ser mutuamente excluyentes y es probable que
las contribuciones de diferentes vías afinen la composición final del compartimiento de Treg
intestinal.
Tregs se especializan en múltiples subconjuntos en los intestinos
Los análisis transcriptómicos y funcionales de las Treg intestinales han identificado en gran parte
tres subconjuntos especializados. Sobre la base de factor de transcripción y estos subconjuntos son
GATA3 expresión molecular superficie + Helios + (NRP1 + ), ácido retinoico relacionada con el
receptor γt receptor huérfano (RORγt) que expresa RORγt + Helios - y RORγt - NRP1 - (Helios - )
subconjuntos (Figuras (Figures33 y AND44A).

Figura 4
Diferenciación de subtipos de células T reguladoras (Tregs) en el intestino delgado. (A) Small lámina
intestino propria (LP) Tregs se diferencian en los tres subtipos mencionados en la Figura Figura
3;3 ; sin embargo, Foxp3 +RORγt - Tregs son la población primaria que forma aproximadamente el
50% del compartimiento siTreg. Se generan principalmente en respuesta a macromoléculas
dietéticas y se propone que sean útiles para contener las alergias infantiles. Foxp3 + RORγt + y
Foxp3 + GATA3 + Treg son aproximadamente el 15% y el 35% del total de siTregs,
respectivamente. (SEGUNDO)Algunos siTregs se desplazan continuamente dentro y fuera del
compartimento epitelial del intestino delgado. Mientras que la mayoría de estos Tregs regresan al
LP, una fracción de ellos pierde su expresión Foxp3 y reprime la expresión ThPOK dentro de la capa
epitelial. Posteriormente, desrepresan el locus CD8a para convertirlo en
linfocitos intraepiteliales intra positivos epiteliales CD4 + CD8αα + .
GATA3 se expresa en aproximadamente un tercio de las Treg intestinales y se puede inducir en
CD4 +Foxp3 + Treg con el compromiso TCR ( 110 ). Que la mayoría de estos Tregs sean Helios + y
no se vean afectados por la presencia microbiana, sugiere su origen tímico ( 107 ). Sin embargo, tras
la participación de TCR, GATA3 puede inducirse también en CD4 + Foxp3 - células T vírgenes ,
tanto en in vivo como en Treg polarizando in vitro ( 110 ). Si bien la expresión de GATA3 no es
necesaria en condiciones homeostáticas, en condiciones inflamatorias, la falta de GATA3 en Treg
dificulta su acumulación en los sitios inflamatorios ( 110). GATA3 y Foxp3 interactúan tanto a nivel
de proteínas como de genes en Tregs ( 47 ). GATA3 se une al locus Foxp3 y su eliminación en
Tregs reduce la expresión de Foxp3 ( 47 , 125 ). Ocupa un número significativo de genes, que son
objetivos directos de Foxp3 y, por lo tanto, colabora con Foxp3 para establecer el programa de
expresión del gen Treg. De hecho, la eliminación de GATA3 específica de Treg da como resultado
una patología intestinal con un aumento de la producción de citoquinas Th2 a partir de células T
efectoras intestinales grandes ( 47 ). La mayoría de las Treg de GATA3 + en el colon expresan ST2,
que está regulada por la expresión de GATA3 de forma directa ( 108 ). Las alarmas como la IL33 se
producen en el daño tisular local ( 126, 127 ) y, por tanto, limitan la autolesión en parte activando
GATA3 + ST2 + Tregs ( 108 ). ST2 + Tregs muestran una producción y activación mejoradas de IL10
y TGFβ ( 128 ). IL23, por otra parte, parece regular el efecto de IL33 en Tregs derivadas de timo
a través de la señalización STAT3 ( 108 ).
CD4 + Foxp3 + RORγt + Tregs en el intestino es otro subconjunto de Tregs especializado en
inmunidad microbiana. Estos comprenden de aproximadamente 50% de células T reguladoras
totales en el colon, que se pierden fácilmente en ratones GF o al tratamiento con antibióticos
( 107 , 129 ) (Figura (Figura 3).3 ). Una población pequeña que consiste en aproximadamente el 10-
15% de células T reguladoras también se encuentra en el intestino delgado ( 107 )
(Figura (Figure4).4 ). La mayoría de los RORγt + Tregs no expresan Helios ( 107 , 129 ) o Nrp1
( 130), lo que sugiere su origen extra-tímico. Sin embargo, estas células han reducido
sustancialmente la metilación de CpG dentro de la región potenciadora de CNS2 del locus Foxp3 ,
que se sabe que está bien correlacionada con la expresión estable de Foxp3 ( 130 , 131 ). No todas
las bacterias pueden provocar una población similar de RORγt + Tregs, ya que se encontró que
existe una gradación de la capacidad de inducción de Treg ( 107). La información mecanicista sobre
por qué ciertas bacterias tienen una capacidad superior para inducir Tregs intestinales que otras han
comenzado a emerger solo recientemente. Se ha informado que los ácidos grasos de cadena corta
producidos durante la fermentación del almidón y otras fibras dietéticas por cepas de clostridia,
principalmente butirato y propionato pero no acetato, pueden contribuir a la generación de Treg en el
colon. Mecánicamente, esto se atribuye a sus propiedades inhibidoras de la histona deacetilasa
( 132 ) resulta en aumento de la acetilación de Foxp3locus ( 133 , 134 ) (figura (Figura
3).3 ). Además de actuar directamente sobre las células T, el butirato también afecta la capacidad de
DC para inducir la diferenciación de Treg. Derribo de relb, que codifica la subunidad NFκB, se ha
demostrado que genera CD tolerogénicas al inhibir su maduración ( 135 , 136 ). De hecho, in vitro el
tratamiento con butirato reprime los genes de respuesta lipopolisacáridos, incluyendo IL-12, IL-6 ,
y RelB en DCs ( 133 ) (Figura (Figura 3).3 ). En una nota de traducción, en pacientes con EII
humanos, las bacterias productoras de butirato de colon disminuyen ( 137 ) y el transportador de
butirato de la mucosa, el transportador de monocarboxilato 1, está regulado a la baja
( 138).). También es posible que las Treg colónicas se generen de una manera específica para el
antígeno. De hecho, se ha informado que los TCR de Treg colónicos interactúan con bacterias
colónicas in vitro ( 113 ). Muy recientemente, se ha demostrado que las células T colónicas con TCR
relacionadas con los epítopos de un Helicobacter hepaticus patobionte inducen pTregs en
condiciones homeostáticas ( 139 ). Este estudio establece el papel de los pTregs colónicos en la
inducción y el mantenimiento de la tolerancia a los patobiontes también. Sorprendentemente, se
encontró que aunque tales células T reguladoras son RORγt + , sus principales capacidades
funcionales supresoras se implementan mediante la expresión del factor de transcripción CMAF
( 139 ) (Figura (Figura 3).3 ). cMAF compensa la polarización Th17 produciendo IL10 corriente abajo
a la señalización TGFβ1-STAT3 ( 140 ). Los ratones colonizados por H. hepaticus condeleción
de Rorcespecífica de Tregno tuvieron un aumento significativo en las células Th17 colónicas,
mientras que los ratones condeleción de Maf específica de Tregtuvieron células Th17
significativamente altas ( 139 ). Por lo tanto, RORγt + pTregs en el colon establecen tolerancia a los
comensales, así como a los patobiontes y suprimen la inflamación de una manera dependiente de
cMAF.
El tercer subtipo Treg (CD4 + Foxp3 + RORγt - ) fue identificado muy recientemente. La mayoría de
estas células expresan niveles bajos de Nrp1 y, por lo tanto, son pTregs. Estas células constituyen
aproximadamente el 50% de Silp Tregs y 15% de Tregs colónica ( 109 )
(Figuras (Figures33 y and4A).4 A). Su localización sugiere que estos se generan principalmente
contra antígenos dietéticos. De hecho, el tratamiento antibiótico a largo plazo de los ratones SPF no
pudo reducir su número en el intestino, mientras que RORγt + Nrp1 lo pTregs se redujeron varias
veces. Por otro lado, el destete de los ratones SPF a la dieta AF redujo drásticamente el
RORγt- Nrp1 - pTregs ( 109 ). La transferencia adoptiva de células T CD4 + OTII vírgenes en ratones
con dieta de FA provoca principalmente la respuesta inmunitaria de las células Th1, mientras que las
respuestas Th17 y Th2 fueron comparables a los animales con SPF. Sin embargo, los pTregs
generados en este modelo fueron principalmente RORγt + Nrp1 - pTregs, lo que sugiere que los
antígenos de la dieta también pueden generar RORγt + pTregs en ausencia de microbiota ( 109 ).
Si bien TGFβ es, con mucho, el factor más importante en lo que respecta a la generación y
acumulación intestinal de pTregs ( 141 - 143 ), una modulación generalizada de pTregs intestinales
puede lograrse por varios otros factores como la vitamina A dietética, la vitamina D, la niacina
(Vitamina B3), ácido fólico (vitamina B9) y triptófano [revisado en la ref. ( 144 )]. All-trans del ácido
retinoico, un metabolito de la vitamina A, producida por las DC facilita de novo generación de
Foxp3 + Treg de naive CD4 + CD25 -poblaciones de células T en ratones ( 121 , 145 ) (Figura .
(Figura 3)3). También juega un papel importante en la regulación al alza de los marcadores CCR9 y
CD103 (integrina αE) de tripa en pTregs ( 146 ). Alimentar a los ratones con una dieta deficiente en
vitamina A o un tratamiento con inhibidores de RAR reduce el RORγt + pTregs en el colon, mientras
que GATA3 + Tregs no se ven afectados ( 129 ). Del mismo modo, RORγt - pTregs en el intestino
delgado tampoco se ven afectados por la vitamina A o la AR ( 109 ). Metabolito de vitamina D 1, 25-
dihyroxyvitamin D3 se une a la vitamina D3 receptor nuclear en las células CD4 + células T y
promueve Foxp3 expresión ( 147 ) (Figura (Figura 3).3). Recientemente, se demostró que en
pacientes humanos con colitis ulcerosa, un agonista de la vitamina D3 puede convertir las
células T CD4 +en pTregs ( 148 ).

Funciones de las Tregs Intestinales

Foxp3 + GATA3 + Treg intestinales expresan alto nivel de ST2 ( 108 ). Estas células T reguladoras
expresan altos niveles de factor de reparación de tejidos, un EGF como el factor de crecimiento
Amphiregulin ( 108 , 149 ) (Figuras (Figures33 y and4A).4 A). Parece que la reparación tisular
mediada por la anfirregulina podría ser un mecanismo generalizado empleado por los Treg
residentes en el tejido, como lo demuestra su función evolutiva en el residente del pulmón y los Treg
intratumorales ( 150 , 151 ). Foxp3 + RORγt +Las Treg expresan niveles elevados de ICOS, CTLA4 y
las nucleotidasas CD39 y CD73 en conjunto, lo que indica funciones reguladoras sólidas
( 107 , 129 ). Curiosamente, Foxp3 + RORγt + Treg se ha implicado en la regulación de la inmunidad
mediada por Th2 y Th1 / Th17 en dos estudios independientes, lo que implica que las condiciones
de alojamiento de los animales son un factor determinante importante del tipo de respuesta inmune
( 107 , 129 ). siLP Foxp3 + RORγt - Tregs trabaja principalmente para contener la inmunidad
Th1. Cuando las células T OTII se transfieren a ratones AF, las células T se convierten
principalmente en células IFNγ + OTII y las Treg inducidas son principalmente Tbet +Aunque la
extensión de dicha inducción de RORγt - pTreg en condiciones de FA se vio gravemente
comprometida en comparación con las condiciones de SPF ( 109 ). Como consecuencia, en un
modelo experimental de alergia a los alimentos, donde los ratones SPF BALB / c fueron destetados
en una dieta de aminoácidos, se informaron casos de diarrea más altos que los ratones en comida
normal ( 109 ). Si bien estos resultados ponen de relieve una función importante de RORγt - pTregs
para frenar la alergia a los alimentos, otros análisis transcriptómicos y fenotípicos podrían
proporcionar pistas adicionales sobre sus funciones.
Es de destacar que una función más de siTregs se identificó recientemente al observar la población
de IEL. Se observó que las Treg LP también migran al compartimiento epitelial, donde una fracción
de ellas pierden la expresión de Foxp3 ( 152 ). Además, estos Tregs continuación se dan por
vencidos expresión ThPOK conduce a des-represión de Cd8 locus y por lo tanto, se convierten en un
CD4 + CD8αα + IELs ( 152 ) (Figura (Figure4B).4 B). Los IEL tienen una maquinaria citotóxica e
inmunorreguladora que sugiere un papel tanto en el mantenimiento de la barrera mucosa como en la
eliminación de células epiteliales intestinales estresadas ( 153 ).

Piel Tregs: mantiene tu cabello en

La piel es el órgano más grande que representa casi el 15% del peso corporal humano adulto. Al ser
nuestro exterior, siempre está expuesto a agresiones ambientales, microbianas, físicas y
químicas. La piel también alberga más de 10 12 bacterias / m 2 ( 154 ) en la superficie de los
espacios intercorneocíticos.
Arquitectura de la piel
Anatómicamente, la piel se compone de tres capas, la epidermis externa, la dermis media y la capa
interna de tejido subcutáneo ( 155 ). Los queratinocitos diferenciados terminalmente en la epidermis
sintetizan la proteína queratina protectora, parecida a una hebra larga, y forman una barrera
física. Los productos de diversas sudor y glándulas sebáceas intercalados en la unión epidérmica-
dérmica junto con los péptidos antimicrobianos desarrollan una piel hidrófila ácida que actúa como
una barrera bioquímica ( 154). La unión epidérmica-dérmica también alberga folículos pilosos. El
componente celular de la epidermis se compone de células de Langerhans (CD especializadas en la
piel) y linfocitos T. La dermis está compuesta por capas de fibras de colágeno gruesas y delgadas
que proporcionan un marco mecánico para albergar los vasos sanguíneos y varias células
inmunitarias como las CD dérmicas, las células T αβ y γδ, las células NK, las células B, los
macrófagos y las células cebadas ( 154). Comprensiblemente, dada la naturaleza expuesta de la
piel, es altamente vulnerable a las respuestas inmunes excesivamente celosas contra los
comensales de la piel y los antígenos propios. Las Treg son un componente importante para
establecer la tolerancia y la homeostasis en la piel. De hecho, tanto los pacientes con IPEX de ratón
de escurf como los humanos presentan respuestas inmunes fulminantes en la piel. Un estudio que
examinó a niños con síndrome de IPEX informó que más del 70% de los niños presentaron
dermatitis atópica y eccema con 1,5 meses como edad promedio de aparición de los síntomas
( 156 ).

Origen y acumulación de piel Treg

Normalmente, 30–50% y 20–30% del total de células T CD4 + son Tregs en piel de ratón y humana,
respectivamente ( 157 , 158 ). Es difícil establecer el origen de las Treg cutáneas, dada la escasez
de información específica. Sin embargo, se ha demostrado que una onda de Tregs puebla la piel en
el período neonatal temprano en un modelo de colonización bacteriana de la piel en ratones
( 159 ). Además, la restricción de la emigración linfoide de las células T mediante el tratamiento con
el antagonista del receptor de esfingosina-1-fosfato FTY720 dio lugar a una acumulación preferencial
de Treg en el timo en lugar de LN que drenan la piel, lo que sugiere su migración directamente
desde el timo ( 159). En los seres humanos, las células Treg y Tconv cutáneas comparten muy
pocas secuencias TCRβ y estas Treg presentan una región FOXP3 CNS2 completamente
desmetilada , lo que sugiere su estabilidad y origen tímico ( 157 , 160 , 161 ). Esto es poco
sorprendente ya que los Tregs de la piel establecen tolerancia no solo a los autoantígenos sino
también a los comensales. ¿Cómo se generan las Treg comensales específicas de antígeno en el
timo? Una posibilidad parece ser las DC plasmocitoides (pDC) que se ha demostrado que son
capaces de absorber antígenos periféricos inocuos al timo ( 162 ) y los LN ( 163 ) para inducir
tolerancia. En general, los pDC no están presentes en la piel pero pueden acumularse en presencia
de afecciones inflamatorias ( 164, 165 ). Otra probabilidad es que algunos tTregs tengan TCR con
suficiente reactividad cruzada a los antígenos microbianos y, por lo tanto, pueden expandirse y
acumularse específicamente en los sitios donde el antígeno está presente. Sin embargo, si las Treg
de piel son tímicas por su origen, los mecanismos relativos quedan por aclarar.
El modelado de la expresión inducible de un autoantígeno, al fusionar el dominio transmembrana del
receptor de transferrina, la GFP y los aminoácidos 230-359 de la ovoalbúmina de pollo en la
epidermis de ratón, reveló que las Treg circulantes no son capaces de suprimir la respuesta inmune
primaria contra OVA, aunque inició la activación de Tregs ( 166 ). La inflamación se resolvió
espontáneamente y cualquier expresión posterior de antígeno condujo a una respuesta inmunitaria
corta y atenuada. Un análisis adicional reveló que una fracción de Treg persistía en la piel que
expresaba un bajo nivel de CD25 pero un mayor KLRG1, CTLA4 y CD127, similar a las células T de
memoria ( 166 ). Cabe señalar aquí que un estudio reciente que examina los cambios
transcripcionales, epigenómicos y funcionales en la inflamación experimentó Tregs que emplean el
Foxp3El sistema DTR presentó que los Treg revierten la mayoría de los cambios inducidos por la
activación y pierden la capacidad de supresión acentuada con el tiempo ( 167 ). Un informe anterior
reveló que las Treg cutáneas expresan CCR4 y la molécula de adhesión Integrina αE, CD103
( 168 ). En un estudio mixto de quimera de médula ósea, las Treg deficientes en CCR4 no pudieron
reconstituir el compartimiento Treg de la piel ( 168 ). CCL17 y CCL22 son ligandos de quimiocinas
conocidos para CCR4 ( 169 , 170 ), que se expresan diferencialmente en la piel inflamada
principalmente por células endoteliales y CD dérmicas, respectivamente ( 171). Estas moléculas
manejan secuencialmente la localización de células T en la piel, donde CCL17 promueve el
reconocimiento vascular y la extravasación y CCL22 guía la migración posterior en la piel
( 172 ). Más del 70% de las Treg en la piel expresan GATA3, aunque su eliminación en las Treg no
altera el perfil de Treg ni causa un fenotipo manifiesto relacionado con la piel en condiciones
homeostáticas ( 110 ).
Debido a que la piel está muy expuesta a comensales y patógenos, es imperativo especular que un
ajuste fino de efector y respuestas inmunes supresoras ha evolucionado. La microbiota comensal
que reside dentro de la piel ha demostrado calibrar la inmunidad de barrera ( 173 , 174 ). Para
identificar los mecanismos detrás del desarrollo de la tolerancia a los comensales de la piel,
Scharschmidt et al. realizó algunos experimentos elegantes con antígeno peptídico modelo que
expresa Staphylococcous epidermidis , un comensal de piel humana que coloniza eficazmente la piel
de ratón ( 159).). Sorprendentemente, la colonización de la piel en ratones adultos no evocó ninguna
tolerancia a las bacterias, como se ve por la respuesta inflamatoria al volver a desafiar. Sin embargo,
cuando los ratones neonatales se colonizaron durante una semana durante la segunda semana
postnatal, hubo una atenuación apreciable de la respuesta inflamatoria al volver a la prueba después
de 3 a 4 semanas. La respuesta moderada se asoció con un marcado enriquecimiento de las Treg
específicas de antígeno en la piel y el drenaje de LN y la tolerancia podría revertirse con el
tratamiento con FTY720 ( 159 ). Otro estudio también ha demostrado que las Treg, generadas muy
temprano en la vida en una ventana perinatal definida, desempeñan un papel muy distinto en el
mantenimiento de la tolerancia propia ( 175). Por lo tanto, en ratones, una onda brusca de la
infiltración de Treg se produce en un periodo postnatal temprano definido para establecer la
tolerancia dominante hacia comensales de la piel ( 159 ) (Figura (Figura55 ).
Figura 5
Las células T reguladoras cutáneas (Tregs) facilitan la morfogénesis del cabello y establecen
tolerancia a los comensales de la piel. Las Treg de la piel colonizan la piel del ratón en el período
postnatal temprano, coincidiendo con la colonización microbiana inicial y el desarrollo del folículo
piloso. Los microbios de la piel entran en el folículo piloso que induce la producción de quimiocina
CCL20 a partir de células infundibulares que atraen a un gran número de Treg que expresan el
receptor CCR6 correspondiente. Los Treg acumulados posteriormente establecen tolerancia a estos
comensales. Además, durante la fase de reposo del crecimiento del cabello (telógeno) que
inicialmente coincide con la entrada comensal en el folículo piloso, se observa un gran número de
Treg en contacto con las células madre del folículo piloso (HFSC) en el bulbo del folículo. Estos
Tregs proporcionan un ligando de muesca Jagged1 a las células madre. La señalización de Notch
desencadena la fase activa del ciclo de crecimiento del cabello (anágeno). Tregs se reducen en fase
anágena alrededor de HFSCs.
Tanto los Treg como los comensales de la piel están localizados en los folículos pilosos y en el
ratón, el momento de la infiltración de Treg (semana 2 postnatal) coincide con el desarrollo del
folículo piloso ( 176, 177 ). Por lo tanto, se especuló que los folículos pilosos podrían tener un papel
en el ingreso de Treg en la piel. Se ha demostrado que las quimiocinas de diferentes partes de los
folículos pilosos como CCL2 de istmo, CCL20 de infundíbulo y CCL8 de queratinocitos de
abultamiento generan un tipo específico de células de Langerhans ( 178 ). De manera similar, en un
modelo de ratón de arresto por morfogénesis del folículo piloso específico de la piel, la población de
Treg de piel se redujo sin afectar la población de Treg en el intestino o el drenaje de LN en ratones
neonatales ( 179). Investigaciones adicionales revelaron que neonatal piel SPF ratón produce gran
cantidad de CCL20 quimiocina cuya CCR6 receptor fue encontrado para ser enriquecido en cutánea
Tregs (Figura (Figura5).5 ). Se confirmó mediante experimentos de transferencia adoptiva que las
Treg deficientes en CCR6 estaban en desventaja competitiva para reconstituir el compartimento de
células T de la piel ( 179 ). Las Tregs en neonatos también expresan CCR8 alto y su ligando CCL22
se expresa, a su vez, en la piel. Sin embargo, su contribución en el establecimiento y / o
mantenimiento de las Tregs de la piel aún no se ha examinado. La expresión de ARNm de CCL20
también aumenta en explantes de piel fetal humana tras la exposición a comensales cutáneos y
componentes bacterianos ( 179). Por lo tanto, se muestra que la morfogénesis del tejido (generación
de folículos pilosos y la posterior producción de quimioquinas por las células del folículo piloso) y los
comensales cooperan en el desarrollo de una tolerancia inmune específica del tejido. Sería
interesante extrapolar este modelo a otros sistemas de órganos habitados por microbios. Se
desconoce si estos mecanismos sostienen a lo largo de la vida, particularmente en la vida
adulta. Anteriormente, se informó que los ratones GF de 8 a 12 semanas de edad tenían
aproximadamente dos veces más Treg cutáneos que los animales con SPF ( 180 ). Es posible que
otros factores desconocidos, además de los comensales, aumenten la población de Treg en la piel
de la GF adulta o la falta de respuesta inmune sintonizada contra los comensales desvíe los
recursos inmunitarios hacia antígenos propios y, a su vez, enriquezca los Treg específicos para el
autoantígeno en la piel.
La exposición a rayos ultravioleta (UVB) de longitud de onda corta también enriquece y acumula
Treg en la piel del ratón ( 181 ). La exposición a UVB daña el auto-ARN en los queratinocitos, que es
detectado por TLR3 para generar una respuesta inflamatoria ( 182 ). De hecho, los Treg que
acumularon la exposición post-UVB fueron Nrp1 + con Foxp3 CNS2 altamente
desmetilado ( 181 ). Estas células T reguladoras expresan altamente moléculas autodirigidas como
CD103, CCR4, y P-lig y por lo tanto, fueron capaces de migrar a las partes no UVB expuestas de la
piel, así ( 181 ) (Figura (Figure6).6 ). Curiosamente, la fototerapia con UVB es un tratamiento eficaz
en afecciones cutáneas autoinmunes, como la psoriasis ( 183).) y dermatitis atópica ( 184 ).
Figura 6
Las células T reguladoras cutáneas (Tregs) reparan activamente el daño del tejido de la piel. Las
Treg migran a la piel en virtud de las interacciones secuenciales de las quimiocinas CCL17 y CCL22
con su receptor CCR4. CCL17 es secretada por células endoteliales en la piel inflamada y ayuda en
la extravasación de Tregs, CCL22 gestiona la migración posterior de Tregs. En caso de inflamación
inducida por una herida en la piel, las Treg adquieren un fenotipo altamente activado con una mayor
expresión en la superficie de CTLA4 e ICOS. Estos Tregs suprimen activamente la producción de
IFNγ de los macrófagos inflamatorios Ly6C + . Además, los Tregs expresan una gran cantidad de
EGFR, lo que ayuda en su capacidad de reparación de tejidos. En el caso de daño cutáneo inducido
por la luz UVB de onda corta, CD103 + capta el ARNm propio de los queratinocitos .Células
dendríticas (CD) que inducen la inflamación cutánea. Estos DC se suprimen por Tregs que tienen
una alta expresión superficial de CD103 y P-lig y, por lo tanto, pueden migrar a la piel no inflamada,
luego de la exposición a los rayos UV.

Adaptaciones del tejido y funciones homeostáticas

Fieles a la naturaleza de las Treg residentes en los tejidos, donde se ha demostrado que no solo
desarrollan tolerancia inmunológica sino que también se acostumbran y ayudan a la fisiología local,
se ha descubierto que las Treg cutáneas en los folículos pilosos modulan las células madre del
folículo piloso (HFSC), además de Estableciendo tolerancia a comensales. En la piel del ratón, se
encontró una gran cantidad de Tregs durante la fase telógena del crecimiento del folículo piloso, que
se caracteriza por la quiescencia, seguida solo por una fase de proliferación activa llamada
anágena. La población de Treg disminuye durante la fase anágena. Y ya que estas fases se alternan
en la piel del ratón por lo que son los números de folículo piloso asociado Tregs ( 158 )
(Figura (Figura5).5). Los animales con agotamiento transitorio de Treg durante telogen, no
progresaron a la fase anágena y no pudieron volver a crecer pelos ( 158 ). No se relacionó con la
inflamación, ya que el agotamiento transitorio de las Treg no provocó ningún evento inflamatorio
importante en la piel y el co-agotamiento de los efector CD4 + , CD8 + , neutrófilos que expresan Gr-1
o células mieloides CD11C + no rescató la proliferación de HFSC ( 158 ). Esto sugirió un papel no
inmune de los Treg en la proliferación de HFSC. Al igual que las Treg en el sistema hematopoyético
que forman un sitio con privilegios inmunitarios para proporcionar un nicho de protección a las
células madre hematopoyéticas ( 185 ), se encontró que las Treg del folículo piloso co-localizaban
con las HFSC. Estos Tregs expresan altamente "Jagged1 ”que codifica un ligando para vía de
señalización Notch responsable de la proliferación HFSC ( 158 ) (Figura (Figura55 ).
Las células T reguladoras también desempeñan un papel importante en la cicatrización de heridas
cutáneas. Se acumulan en grandes cantidades en el sitio poco después de una lesión en la piel
( 186 ). Estas Treg son de fenotipo activado con alta expresión de CD25, CTLA4 e ICOS y limitan las
células T productoras de IFNγ y los macrófagos inflamatorios en las heridas ( 186 ). El Tregs
implicados en la curación de heridas cutáneas, se mostró a ser dependiente de la vía EGFR ( 186 )
como en el pulmón y músculo-sanación Tregs ( 150 , 187 , 188 ) (Figura (Figure66 ).

Células T Reguladoras Infiltrantes De Tumores (TI-Tregs): Una Batalla Ganada, Guerra Perdida
Los tumores son heridas que no sanan ( 189 - 191 ). Los tumores sólidos, en particular, se entregan
heterogéneamente en varias etapas de la cicatrización de heridas, que proporcionan factores de
crecimiento esenciales para el crecimiento del tumor. Este secuestro de procesos naturales da como
resultado un aumento de la inflamación y su posterior resolución en el microentorno del tumor,
presumiblemente creando un círculo vicioso. La inflamación por un lado proporciona oportunidades
de crecimiento y metástasis; La resolución de la inflamación ayuda al tumor a escapar de la
inmunidad antitumoral. Por lo tanto, no es sorprendente que muchos tumores sólidos, incluyendo
hepatocelular ( 192 ), gástrico ( 193 ), pulmón ( 194 ), mama ( 195 ), ovario ( 196 ), cervical (197 ), y
los melanomas ( 198 ) convocan números comparativamente grandes de Treg, que a veces
representan incluso más del 50% del compartimiento de células T CD4 + ( 199 ). Para la mayoría de
los tumores, la presencia de un gran número de Treg indica un pronóstico precavido a grave. Sin
embargo, varios estudios informaron un papel favorable de las células T FOXP3 + en los carcinomas
colorrectales (CCR) ( 200 - 202 ). Es de notar que la expresión de Foxp3 no es exclusivo de bona
fide Tregs en los seres humanos, a menudo, células T efectoras expresan FOXP3, aunque
transitoriamente ( 203 , 204). Sobre la base de los niveles de expresión de FOXP3 y proteína tirosina
fosfatasa isoforma A (CD45RA), FOXP3 sangre periférica humana + CD4 + células T se pueden
clasificar en FOXP3 hi CD45RA - bona fide Tregs que son eTregs altamente supresores y
fenotípicamente; Células T no expuestas de FOXP3 lo CD45RA + y células T efectoras
de FOXP3 lo CD45RA - que no son supresivas en un ensayo de supresión in vitro ( 203 ). De hecho,
el análisis cuidadoso de los TIL en el CRC humano por Saito et al. ( 205) reveló la heterogeneidad
de la expresión de FOXP3. Los autores identificaron que el CRC, donde la mayor expresión de
FOXP3 se asoció con resultados favorables, en realidad se infiltró más con las células T efectoras
de FOXP3 lo CD45RA + y los genes inflamatorios regulados al alza como Il12a, Il12b,
Tgfb1 y Tnf . Mayor infiltración de FOXP3 hi CD45RA - células dieron lugar a un mal pronóstico y una
menor supervivencia libre de enfermedad ( 205 ) según lo informado por otros tumores.

Origen y Acumulación de TI-Tregs.

Como los tTregs y los pTregs difieren en su estabilidad, la información concluyente sobre el origen
de TI-Tregs puede ser muy valiosa para diseñar terapias específicas de TI-Treg en cánceres. Los
tumores dirigen las respuestas inmunitarias contra los antígenos propios asociados a los tumores,
así como contra los antígenos neo propios. Por lo tanto, en teoría, las Treg contra los antígenos
propios (tTregs) y las pTregs contra los antígenos neo-auto son posibles. La presencia de altos
niveles de TGFβ en la mayoría de los tumores sólidos refuerza la idea de la generación de pTregs
en microambientes tumorales ( 206 , 207 ). Sin embargo, se ha demostrado que las TI-Tregs en
varios tumores murinos expresan altos niveles de proteínas Nrp1 y Helios, lo que sugiere un origen
tímico ( 208 ). Intentos de conversión in situ de CD4 +convencionalLas células T a Treg contra
tumores que expresan antígenos modelo dieron como resultado la generación de pTregs
intratumorales ( 209 , 210 ), pero las poblaciones monoclonales de células T específicas de antígeno
no recapitulan las condiciones fisiológicas donde las células T específicas de antígeno representan
menos del 5% de TILs ( 211 - 213 ). Los análisis de repertorio de TCR no revelaron casi ninguna
superposición en Foxp3 + y Foxp3 : células T en tumores de próstata autóctonos ( 214 ), tumores
inducidos por carcinógenos ( 215 ) y en tumores heterotópicos trasplantados en ratones
( 216).). Además, estos estudios confirmaron que hay enriquecimiento y expansión de TCR que
llevan Tregs dentro del microambiente tumoral ( 214 , 216 ). En los cánceres de mama humanos
( 217 ) y en los carcinomas hepatocelulares positivos para el virus de la hepatitis B (CHC) ( 192 ), el
repertorio de TCR muy bajo se superpone entre las TI-Treg y las células T convencionales sugiere
poca o ninguna conversión de las células T CD4 + convencionales en Treg (
Figura (Figure7A).7 A). Malchow et al. ( 214 ) desarrollaron un ratón transgénico que expresaba el
modelo del antígeno SV40 T del oncogén en la próstata y una cadena TCRβ fija (TRAMP-
Foxp3 eGFP TCRβ Tg). Encontraron que las Treg que expresan un solo TCR (MJ23), reactivo a un
antígeno de próstata expresado normalmente, poblaron consistentemente los tumores ( 214 ). Este
TCR fue capaz de impulsar el desarrollo de un clon tTreg. Sin embargo, una deficiencia del factor de
transcripción regulador autoinmune abolió desarrollo de estos clones ( 214 ), lo que sugiere que al
menos en estos parámetros experimentales, TI-Tregs son generadas en el timo contra un tejido
normal expresó auto-antígeno (Figura (Figure7A).7UNA). Recientemente, se descubrieron dos
ligandos autoantigénicos naturales restringidos por MHCII de Tregs MJ23. Ambos ligandos son
péptidos no superpuestos que se originan a partir de la misma proteína prostática (Tcaf3) y mientras
que uno se expresa en tumores de próstata de ratón (MJ23), el otro está asociado con lesiones
autoinmunes de próstata (SP33) ( 218 ). Otro estudio que se centró en las características
epigenéticas de las tTregs encontró que las TI-Tregs habían hipometilado Foxp3 CNS2 en varios
modelos de tumores transplantados ortotópicos y heterotópicos, incluso en diferentes momentos del
crecimiento tumoral ( 219 ). Estos hallazgos se confirmaron aún más en las TI-Treg de diferentes
tumores humanos. Cabe señalar que ha habido informes equívocos acerca de que el CNS2
desmetilado es específico para los tTregs, ya queLa región Foxp3 CNS2 en pTregs también se ha
demostrado que está desmetilada ( 220 , 221 ), muy probablemente luego de una estabilización
posterior a su inducción de novo .
Figura 7
Origen, acumulación y potenciación funcional de las células T reguladoras infiltrantes de tumores
(Tregs). (A)Los antígenos específicos del tumor pueden ser expresados por células epiteliales
tímicas de manera dependiente del Aire , que luego seleccionan los Treg específicos del antígeno
tumoral. Estas Treg se expanden luego en los ganglios linfáticos que drenan los tumores (LN) con la
ayuda de células dendríticas (DC). Los Treg también pueden ser reclutados directamente para
tumores y experimentar expansión allí. Si bien es probable la conversión intratumoral de las células
T efectoras en pTregs, no se comprende completamente hasta qué punto esto ocurre en condiciones
fisiológicas. (B) Un alto número de TI-Tregs son apoptóticos debido a la expresión suprimida
de Nrf2. Estas Treg, al igual que las células tumorales moribundas, liberan grandes cantidades de
ATP, que se convierte en adenosina por las ectoenzimas CD39 y CD73 de Treg de manera
secuencial. La adenosina resultante es altamente supresora de las células T
efectoras CD8 + infiltrantes de tumores . Además, las Treg también producen anfirregulina en ciertos
tipos de tumores, lo que ayuda en la progresión del tumor. (DO)Más del 50% de las TI-Tregs
expresan neuropilina 1 (Nrp1) de superficie, que es un receptor para la Semaforina 4a. Tras la
ligadura con Semaphorin4a, Nrp1 activa la fosfatasa lipídica y el homólogo a la tensina (PTEN), que
de pronto desfosforila el AKT, lo que permite su secuestro en el citosol y la retención nuclear de los
factores de transcripción de Foxo1 / 3 que ayudan a la estabilización y supervivencia de Tregs. Una
pérdida de Nrp1 hace que Treg sea altamente susceptible a IFNγ y tales Tregs también producen
una gran cantidad de IFNγ y HIF1α (Tregs “frágiles”). El entorno alto de IFNγ resultante,
recíprocamente, puede inducir "fragilidad" en otros Treg con suficiente Nrp1 también, configurando
un círculo vicioso.
En general, las evidencias disponibles apuntan en gran medida hacia un mayor enriquecimiento y
expansión de tTregs dentro de tumores sólidos. Sin embargo, ¿por qué no deberían los niveles más
altos de TGFβ y un entorno de tumor activador impulsar la generación y expansión de pTreg es una
pregunta desconcertante? Probablemente, los experimentos de rastreo de linajes más concluyentes
en los tumores pueden demostrarse más perspicaces.

TI-Tregs añade otra capa de diversificación

Estudios recientes que analizan el transcriptoma de TI-Tregs de cánceres humanos han identificado
que aunque TI-Tregs son muy similares a los Treg residentes en tejidos normales, estos tienen
algunas características específicas y patrones moleculares que pueden utilizarse para la terapia
selectiva ( 192 , 217, 222 ) . Plitas et al. ( 217 ) encontraron que los cánceres de mama, con un
fenotipo bastante agresivo, estaban enriquecidos para las Treg, que eran altamente supresivas en
un ensayo de microsupresión y eran altamente proliferativas basadas en el aumento de la expresión
de la proteína nuclear Ki67, un marcador celular para la proliferación ( 223).). Un análisis adicional
del transcriptoma de las TI-Treg de cáncer de mama y cáncer gástrico, así como las metástasis
cerebrales de CPNM y metástasis hepáticas de CCR, sugirieron un conjunto de genes distintivos
para estas células ( 222 ). TI-Tregs expresó BATF, CCR8, CD30, IL1R2, IL21R, PDL1 y PDL2 junto
con FOXP3 e IL2Ra a un nivel muy alto ( 222 ). Recientemente, se demostró que BATF estaba
involucrado en la expresión de conjuntos de genes dependientes del contexto en tejidos Treg
( 224 ). En los pacientes con IPEX, una mutación de ganancia de función en el locus FOXP3
(A384T) da como resultado especificidades de unión a ADN expandidas de FOXP3. Su enlace
alterado al locus BATF reprimió la expresión de BATF, lo que condujo a la expresión reprimida de
GATA3, ST2 y CCR4 en Tregs ( 224). Estos genes son significativos en la conversión de cTregs en
eTregs, por lo tanto, su expresión disminuida condujo a una autoinmunidad específica de tejido
generalizada ( 224 ).
Los análisis de transcriptomas de todo el genoma identificaron MAGEH1 , gen de la familia H1 del
antígeno del melanoma, que codifica una putasa ubiquitina E3 putativa que regula potencialmente la
supervivencia y la función de TI-Treg; Receptor de quimiocina (motivo CC) 8 (CCR8), receptor
conocido para quimiocinas CCL1 ( 225 ), CCL8 ( 226 ), CCL16 ( 227 ) y CCL18 ( 228 ) en seres
humanos; CD177, una glucoproteína de la superficie celular unida al glicosilfosfatidilinositol que
puede unirse a la molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias-1 y es conocida por la
transmigración y supervivencia de los neutrófilos ( 229 ); y LAYN , que codifica un nuevo layilin del
receptor de superficie de lectina de tipo c, un receptor propuesto para el hialuronano ( 230). Sin
embargo, posteriormente, se ha encontrado que la layilina es altamente expresada en
células T CD8 + citotóxicas infiltrantes de tumores , particularmente aquellas con
un fenotipo exhaustivo ( CTLA4, PDCD1 y HAVCR2 ) exhaustivo ( 192 ). El enriquecimiento
de LAYN, MAGEH1 y CCR8 en muestras de tumores completos se correlacionó significativamente
con una reducción de la tasa de supervivencia a los 5 años de los pacientes con CCR y CPNM
( 222 ). La expresión de CCR8 se enriqueció exclusivamente en TI-Tregs, mientras que las
expresiones CCR2, CCR4 y CCR5 se encontraron también en otras células Tconv infiltrantes de
tumores y / o en sangre periférica. De hecho, se ha demostrado que un anticuerpo reductor de
CCR4 reduce tanto las células Treg como las células Tconv ( 231). Algunos Tregs en el drenaje de
LN también expresaron CCR8 alto, que podrían ser marcados para la infiltración del tumor o Tregs
en micrometástasis dentro de los LN ( 217 ). Como la Tregs de sangre periférica y / o LN no
expresan CCR8, no se aprecia su importancia en el reclutamiento de Treg para tumores. Es posible
que CCR8 se exprese para retener Treg en tumores. De hecho, los ligandos de CCR8 como CCL1 y
CCL18 se transcriben altamente en células mieloides infiltrantes de tumores ( 217 ). Si la expresión
CCR8 es un indicador de TI-Treg altamente supresivas o tiene una importancia funcional adicional,
aún no se conoce. Sin embargo, las Treg humanas expuestas al ligando CCR8 CCL1 y no a CCL8,
CCL16 o CCL18 inducen la expresión de CCR8 en la superficie a través de una vía mediada por
STAT3 ( 232). Dichas células, posteriormente, aumentan su expresión de FOXP3, CD39, Granzyme
B e IL10 y son funcionalmente más supresivas en un ensayo de microsupresión y en un modelo de
esclerosis múltiple en ratones ( 232 ).

Función de TI-Tregs
Existe un repertorio de mecanismos conocidos y aún desconocidos que los Treg utilizan para
suprimir una respuesta inmune. Las TI-Treg también usan mecanismos similares que incluyen la
producción de citoquinas inmunosupresoras como IL10 y TGFβ ( 233 , 234 ); secuestro de IL2
( 235 ); citólisis directa de linfocitos diana utilizando granzima B y perforina ( 236 ); inmunosupresión
basada en contacto que utiliza moléculas inhibidoras de superficie como CTLA4 ( 237 ), PD1
( 238 , 239 ), LAG3 ( 240 ), TIM3 ( 241 ) y supresión de células T mediada por adenosina generada
por CD39 / CD73 a través del receptor de adenosina 2A ( 242 ,243 ). Sin embargo, no se comprende
muy bien cómo las TI-Treg tienen una respuesta supresora muy acentuada. Una gran acumulación
de Treg podría ayudar en una supresión exagerada colectiva, pero no puede explicar la potenciación
individual. Recientemente, se demostró que las TI-Tregs son altamente apoptóticas debido a la
expresión comparativamente baja del factor nuclear de la transcripción como el factor 2 (NRF2)
( 244 ). NRF2 regula el sistema de defensa antioxidante en macrófagos y células epiteliales
( 245 ). La falta de NRF2 hace que las TI-Tregs sean más apoptóticas en el microentorno del tumor
de estrés oxidativo alto. Pero, debido a la mayor liberación de ATP y la alta expresión de CD73 /
CD39, las TI-Treg apoptóticas generan una gran cantidad de adenosina y, por lo tanto, se vuelven
aún más supresivas ( 244 ) (Figura(Figure7B).7 B). Sin embargo, se debe tener en cuenta que la
apoptosis inducida por Imatinib de TI-Tregs mejoró la inmunidad antitumoral ( 246 ).
TI-Tregs en cánceres de mama humanos ( 217 ) y HCC ( 192 ) expresan altamente el gen Il1r2 que
codifica un receptor IL1 señuelo. Además, se encontró que las TI-Tregs son altamente estables
debido a la expresión aumentada de la fosfatasa lipídica y el homólogo de la tensina (PTEN) y el
receptor de VEGF Nrp1 ( 199 , 238 , 247 ). La unión de NRP1 a su ligando Semaphorin4a aumentó
FoxO1 y FOXO3 localización nuclear mediante la inhibición de la fosforilación de AKT que estabiliza
Treg firma genes y genes antiapoptóticos ( 247 ) (Figura (Figure7C).7DO). La desfosforilación de
AKT se logró mediante la activación de PTEN por Nrp1. De hecho, los ratones con eliminación de
PTEN específica para Treg generan una respuesta inmune antitumoral acentuada ( 238 ). La
expresión de Nrp1 es principalmente importante para TI-Tregs, ya que la pérdida de Nrp1 incluso de
una fracción de Tregs en condiciones experimentales apropiadas, hizo que todas las Tregs (incluidas
aquellas que eran Nrp1 suficientes) fueran "frágiles" ( 199 ). Esta observación enfatiza que las Treg
no solo pueden modular otras células inmunitarias, sino que también pueden influir fenotípicamente
en otras Treg. La fragilidad TI-Treg ha demostrado ser inducida por la producción de IFN por NRP1
deficientes en células T reguladoras y exógenos IFN ( 199 ) (Figura (Figure7C).7DO). Los autores
muestran además que HIF1α fue un factor importante inducido en Tregs frágiles y deficientes en
Nrp1, y tanto HIF1α como IFNγ pueden ser inducidos por hipoxia ( 199 ). Sin embargo, como la
mayoría de los tumores sólidos se vuelven progresivamente hipóxicos ( 248 , 249 ), queda por ver si
este fenómeno es prevalente en los tumores progresivos y, de ser así, si es eficaz para una
regeneración significativa de la respuesta inmune antitumoral. Se ha demostrado que las TI-Tregs
expresan altamente el activador del receptor del factor nuclear κB ligando (RANKL), que al unirse a
su receptor RANK expresado en células de carcinoma mamario aumenta la metástasis pulmonar
( 250 ). RANKL también se ha implicado en la renovación de células progenitoras de cáncer de
mama ( 251) y metástasis de los cánceres de próstata ( 252 ) mediante la modulación del inhibidor
de la proteína quinasa del factor nuclear κB quinasa α (IKKα). En general, estos hallazgos sugieren
que existe una identidad fenotípica y funcional específica para TI-Treg y, por lo tanto, es posible
seleccionarlos de forma selectiva para desencadenar una inmunidad antitumoral eficiente.

Otros Tregs en la inflamación del tejido y la homeostasis

A medida que la diversidad en las características y funciones de las Treg tisulares se está
desentrañando, se han descrito varias otras poblaciones interesantes que merecen una
caracterización fenotípica y funcional más detallada.

Central de regeneración
Se informó anteriormente que en un modelo no inflamatorio de la alveologénesis regenerativa, las
Treg aumentaban la proliferación epitelial. Un cocultivo de Treg con células alveolares de tipo II
(AT2) aumentó su proliferación de manera dependiente de CD103 ( 253 ). De acuerdo con estos
hallazgos, una población distinta de Tregs que expresan altos niveles de citoquinas proinflamatorias
IL18 (IL18R) y ST2 se ha descrito en los pulmones ( 150 ). IL18R + Tregs ampliar temprano en el
curso de una lesión pulmonar y mejorar la reparación de tejidos mediante la producción de una gran
cantidad de la reparación de tejidos anfirregulina proteína de una manera “innata”, independiente de
compromiso de TCR ( 150 ) (Figura (Figure8A).8UNA). En animales con deficiencia de anfirregulina
específica de Treg, se observó una disminución rápida de las funciones pulmonares en la infección
por el virus de la influenza intranasal, mientras que la respuesta inmune antiviral estaba intacta
( 150 ). El análisis transcriptómico reveló que estas "Treg de reparación" tienen un patrón de
expresión génica distinto que indica su competencia en la remodelación de la matriz extracelular y la
reparación de tejidos ( 150 ).
Figura 8
Las evidencias emergentes resaltan un requisito obligatorio de células T reguladoras (Treg) en la
regeneración y reparación de tejidos. (A) Tanto los pulmones como los músculos contienen una
población de Treg que proliferan vigorosamente en la lesión tisular. Las Treg reparadoras del pulmón
responden tanto a la IL18 inflamatoria como a la IL33 de alarmina y producen anfirregulina de
manera independiente de TCR. Las Treg musculares responden a la IL33 producida en el daño
muscular y producen anfiregulina para su reparación posterior. (B) En el pez cebra,
mamífero Foxp3 ortholog Foxp3aLas Treg que expresan (zTregs) están presentes principalmente en
el riñón. Sin embargo, al lesionarse el tejido, pronto se acumulan en el lugar de la lesión. Además de
la producción de IL10 antiinflamatoria, los zTregs co-localizan con las células progenitoras de los
órganos y proporcionan factores de crecimiento específicos del tejido a los progenitores como la
neurotrofina3 para los progenitores neurales en la médula espinal, la neuregulina1 para
cardiomiocitos en el corazón y el factor de crecimiento similar a la insulina1 a las células gliales de
Müller en la retina.
Otra población treg de tejido único se ha encontrado en los músculos esqueléticos, donde en virtud
de la secreción de anfirregulina, ayudan en la regeneración muscular y la curación. Estas células,
que generalmente representan el 10% de las células T musculares en un estado estable, proliferan
vigorosamente después de la administración intramuscular de cardiotoxina, que induce una lesión
aguda inducida por hipercontracción y muerte de miofibrillas ( 254 ), que llega a cerca del 50% de las
células T musculares. población ( 188 ). La alta expresión de Nrp1 y Helios y un repertorio exclusivo
y restringido de TCR sugieren el origen tímico de las Treg musculares y la reactividad a un antígeno
muscular local ( 188). Estas Treg tienen un transcriptoma único en comparación con las Treg de
órganos linfoides con varios genes expresados diferencialmente. Tienen transcripciones reguladas al
alza involucradas en la supresión mediada por Treg ( Il10, Gzmb , etc.), reparación de tejidos ( Il1rl1,
Areg , etc.) y regeneración muscular ( 255 ) ( Ccr2 ), así como genes que codifican proteínas
encontradas en la función muscular contráctil ( 256 ) como nebulina y proteínas similares a nebulina
( Neb, Nebl). El agotamiento de las Treg durante un episodio de lesión muscular retrasa la curación
muscular, muy probablemente debido a la pérdida de la anfiregulina Treg generada. Además, los
progenitores fibro / adipogénicos en los músculos esqueléticos producen altos niveles de IL33, cuyo
receptor ST2 se expresa altamente en Tregs musculares. Por lo tanto, músculo Tregs parece estar
involucrado en un proceso de reparación Entrada de alarma inducida
(Figura (Figure8A).8 A). Curiosamente, la población de Treg muscular disminuye en ratones de la
vejez, lo que resulta en un deterioro del proceso de reparación y regeneración ( 257 ).
Recientemente, un muy elegante y detallado ( 258 estudio) en el pez cebra ha elaborado en las
capacidades regenerativas aún desconocidas y espectaculares de Tregs
(Figura (Figure8B).8 B). Los autores encontraron que un ortólogo de Foxp3 de mamíferos , Foxp3a ,
que se expresaba exclusivamente en una subpoblación de células T de pez cebra, estaba regulado
al alza de manera más prominente en distintos órganos regeneradores. Tregs de peces cebra
(zTregs) se encontraron predominantemente en los riñones, pero se infiltraron y proliferaron
vigorosamente en los tejidos en regeneración. Al igual que en las contrapartes de los mamíferos,
estas células expresaron altos niveles de Nrp1a y Helios en comparación con las zTregs renales
( 258). Se ha informado que la región CNS1 del locus Foxp3 , responsable de la generación de
pTreg, no se encuentra en el pez cebra ( 259 ). Para la identificación del papel de zTreg en la
regeneración de órganos, la eliminación puntual y continua de Foxp3a dio como resultado una
regeneración reducida y retardada en los modelos de lesión de corazón, médula espinal y retina
( 258 ). De hecho, la eliminación de zTregs redujo las células precursoras específicas del tejido y
disminuyó su proliferación ( 258 ). De hecho, se encontraron zTregs cerca de los progenitores, a
veces incluso en contacto cercano ( 258). Sin embargo, el hallazgo más sorprendente de este
estudio es que los zTregs que presumiblemente provienen de un grupo imparcial común, se
volvieron plásticos en un contexto regenerativo específico del tejido y produjeron factores de
regeneración específicos de células precursoras de tejido como la Neurotrophin 3 para los
progenitores neurales en la médula espinal en regeneración, Neuregulin 1 para los cardiomiocitos en
el corazón lesionado y factor de crecimiento similar a la insulina 1 de progenitoras de la retina
células Müller glia ( 258 ) (Figura (Figure8B).8 B). El hecho de que los zTregs son la fuente principal
de estos factores de crecimiento se confirmó mediante el rescate de la regeneración en tejidos
agotados con zTreg mediante factores de crecimiento recombinantes específicos del tejido ( 258). El
potencial de regeneración de zTregs fue independiente de su potencial inmunosupresor o al menos
no dependía de su producción de IL10, ya que las células deficientes en IL10 eran capaces de
inducir la proliferación de células precursoras. Sin embargo, el potencial de regeneración dependió
de Foxp3a, ya que el proceso de regeneración se redujo significativamente en
los tejidos de Foxp3a - / - junto con los niveles de expresión del factor de crecimiento ( 258 ). Por otro
lado, la expresión Areg no era dependiente de Foxp3a y su papel en la regeneración era
limitado. Sería interesante extrapolar y confirmar hallazgos similares en tejidos murinos y humanos.

Tolerancia Feto-Materna
Se ha descrito una población igualmente fascinante de Treg que se acumula en la placenta murina
para inducir la tolerancia materna al feto ( 259 ). Decir que los Treg son extremadamente
importantes desde el comienzo del embarazo no será un rebasamiento [revisado en
Ref. ( 260 , 261 )]. De hecho, el apareamiento en sí mismo expande las Treg uterinas e induce una
"tolerancia" transitoria a los aloantígenos paternos ( 260 ). Tanto en humanos como en ratones, el
plasma seminal contiene TGFβ y prostaglandina E, que son potentes inductores de Treg. De hecho,
el fluido seminal en humanos y roedores contiene los niveles más altos de TGFβ medidos entre los
fluidos biológicos ( 260 ). Las mujeres con abortos espontáneos recurrentes han reducido la
población de Treg ( 262). La decidual femenina y el útero que drenan LN Treg es dependiente de
CNS1 ( 259 ) y se observó un aumento de la reabsorción fetal y la infiltración placentaria de células
T en ratones deficientes en CNS1. Aparte de su origen periférico más probable, no se sabe si estas
Tregs tienen un perfil fenotípico y funcional distinto, cuyo esclarecimiento podría ser muy informativo
sobre el mejoramiento de la infertilidad, la preeclampsia y otros trastornos abortivos
espontáneos. Muy recientemente, un elegante estudio sobre células presentadoras de antígeno fetal
humano ( 263 ) ha encontrado que las contrapartes fetales de DC son principalmente tolerógenas en
su respuesta. Y, la respuesta primaria es la generación de Treg, incluso más que las CD de adultos,
en un ensayo de diferenciación de Treg in vitro ( 263).). Estas CD se encontraron en varios tejidos
fetales, incluidos el bazo, el timo, la piel, el intestino y los pulmones ( 263 ). Desafortunadamente, los
autores no describieron si las Treg también estaban presentes en estos tejidos. Anteriormente, se ha
demostrado que los Treg fetales humanos promueven la tolerancia a los antígenos maternos no
hereditarios ( 264 ), pero solo recientemente, salió a la luz que los Treg también son necesarios para
la supresión de la autoinmunidad en el útero . Dos niños con síndrome de IPEX, que murieron poco
después de nacer, presentaron evidencias histológicas de estructuras linfoides terciarias, cambios
inflamatorios crónicos y autoinmunidad específica del páncreas exocrino ( 265).). Esto significa que
en los entornos desconcertantes de un embarazo, los Treg son fundamentales para establecer la
tolerancia en ambos extremos de la relación materno-fetal.

Conclusión y perspectivas
La utilidad traslacional de muchos procesos biológicos se ve empañada por la falta de
especificidad. Un dilema similar existe para los biólogos de Treg también; sin embargo, en el caso de
los Treg, la selección terapéutica selectiva parece ser alcanzable en virtud de aprovechar su
diversidad fenotípica y funcional gradualmente establecida. Estudios recientes han proporcionado
evidencia de que incluso para los órganos como los testículos y los ojos, que se consideran
convencionalmente privilegiados para la inmunidad; hay poblaciones de Treg que mantienen la
tolerancia dominante y / o la homeostasis del tejido. Mientras está en el testículo, donde el
autoantígeno privilegiado se escapa de los túbulos seminíferos, solo para generar tolerancia
sistémica a través de Tregs ( 266), la retina recluta activamente Treg, que no solo atenúa la
inflamación, sino que también repara la vasculatura, salvando las cegadoras retinopatías
neovasculares ( 267 ). Otra capa de especificidad se agrega por el descubrimiento de Treg
residentes en el tejido y sus características únicas. Sin embargo, la mayoría de la información,
excepto los informes recientes sobre Treg residentes en la piel y TI-Tregs, son de tejidos de
ratón. Hay varias diferencias en la estructura, así como la fisiología entre ratones y humanos. Por
ejemplo, la piel del ratón contiene una capa muscular delgada paniculus carnosus , que es vestigial
en los humanos ( 268). Esto ayuda en la contracción, revascularización y curación de heridas sin
formación de cicatrices en ratones. Por otro lado, la piel humana se cura por segunda intención
dejando cicatrices. Por lo tanto, es importante identificar Tregs de tejido humano para un esfuerzo
informado hacia el uso terapéutico.
Existe la necesidad de establecer de manera concluyente el origen y los factores acumulativos de
las Treg tisulares. Una de las preguntas más apremiantes sobre casi todos los Tregs de tejidos es la
identificación de sus ligandos naturales o antígenos tisulares. Aunque se ha demostrado que, en
ciertos casos, los Treg no necesitan la estimulación de TCR para algunas de sus funciones ( 150),
Los Treg con un subconjunto más pequeño del repertorio específico de TCR pueblan varios tejidos
así como tumores malignos. Por lo tanto, es probable que los ligandos afines que ayudan en la
supervivencia y proliferación de Treg en estos tejidos tengan una contribución significativa en las
modulaciones específicas del tejido de catering. Los estudios de prueba de concepto proporcionan
evidencia de que las Treg con especificidad de antígeno definida (Treg receptor de antígeno
quimérico, Treg-CAR) tienen potentes funciones inmunosupresoras junto con la ventaja de no inducir
inmunosupresión generalizada ( 269 ).
La pregunta sigue siendo cómo los Treg se comunican con adipocitos específicos de células
tisulares para establecer un canal de comunicación con el medio ambiente. Más allá de la
adaptación al contexto inflamatorio, existen características de la biología de Treg, que también
modulan su efecto temporalmente en la vida. Por ejemplo, la acumulación de Treg en el
envejecimiento WAT induce resistencia a la insulina ( 79 ), mientras que su acumulación en el WAT
obeso joven la mejora ( 83). Los mecanismos que impulsan tales resultados específicos deben ser
estudiados en detalle. Esta acentuada capacidad de adaptación a veces se vuelve contraproducente
también como se ve en los tumores donde la capacidad supresora aumenta incluso en comparación
con las Treg residentes en tejidos normales y, a su vez, es utilizada por los tumores para su
supervivencia y escape inmune. Aún no se han identificado los mecanismos mediante los cuales los
Treg pueden empujar los límites de sus capacidades funcionales.
Un aspecto importante de la adaptación del tejido es ajustar el metabolismo celular de acuerdo con
el entorno del tejido. Existen grandes lagunas en nuestra comprensión tanto del metabolismo de los
linfocitos Tn como de los linfoides y los tejidos. En Tregs diferenciados in vitro (iTregs), se demostró
que Foxp3 suprime la glucólisis mediante la represión de Myc y ayuda a desarrollar resistencia
a L- lactato ( 270 ). De manera similar, Foxp3 contadores PI (3) K-Akt-mTORC1 para disminuir la
glucólisis en iTregs ( 271 ). Por el contrario, se demostró que el Splenic y el TI-Tregs absorben más
2NBDG, un análogo de glucosa fluorescente, mientras que las células T efectoras intratumorales
mostraron una carencia de glucosa que conduce a una producción reducida de metabolito glicolítico
fosfoenol piruvato, lo que resulta en funciones efectoras comprometidasa través de la reducción de
señalización de calcio-NFAT ( 272 ). Más recientemente, se descubrió que la glucólisis era
instrumental en el tráfico de Treg y la migración a tejidos inflamados. La inducción de la enzima
glucolítica glucoquinasa GCK y el reordenamiento del citoesqueleto por su asociación con actina
demostró ser crítica para el proceso ( 273 ). Estos hallazgos subrayan la necesidad de estudios
extensivos para delinear la reprogramación metabólica no solo de las Tregs tisulares sino también
de las Treg linfoides en condiciones de estado estable y activadas.
Uno solo puede sorprenderse por la diversidad y la plasticidad funcional de los Tregs. Por lo tanto,
siempre surge una pregunta sobre por qué los Treg son los elegidos. Aún está por verse si las
diversidades similares entre otros tipos de células inmunitarias aún están a la espera de
descubrimientos, o si Foxp3 y presumiblemente otros factores desconocidos proporcionan algún
grado de singularidad funcional a los Tregs. Sin embargo, considerando la diversidad de respuestas
que van desde el mantenimiento de la tolerancia inmune hasta la reparación de tejidos, hasta
convertirse en un actor principal en el mantenimiento de la función fisiológica de los tejidos, es
probable que se diga que los Treg son el proverbial "Jack de todos los oficios", y ciertamente ,
"Maestro" de algunos.