Toxicologie

Curs 1

Clasificarea substantelor toxice conform toxicitatii relative

Categoria dl50
▪ supertoxice 5 mg/kg sau <
▪ extrem de toxice 5 – 50 mg/kg
▪ foarte toxice 50 – 500 mg/kg
▪ moderat toxice 0.5 – 5 g/kg
▪ cu toxicitate redusa 5 – 15 g/kg
▪ practic netoxice > 15 g/kg
Metabolizarea xenobioticelor de catre flora intestinala
• hidroliza • dehalogenare - DDT
• glucuronizi • reducere
• glicozizi • grupare nitro - acid p-nitrobenzoic
• sulfamati – ciclamat • legaturi duble - acizi grasi nesaturati
• amide – metotrexat • aldehide - benzaldehide
• esteri – acetildigoxina • alcooli - alcooli bezilici
• nitrati – pentaeritr. tetranitrat • alte reactii
• dehidroxilare • formare nitrozamine - dimetilnitrozamina
• decarboxilare - aminoacizi • aromatizarea - acid chinic
• deaminare - aminoacizi • acetilarea - histamina
• dehidrogenare - colesterol, acizi biliari • esterificarea - acid galic

Metabolizarea xenobioticelor
Reactii faza I Reactii faza II
Oxidarea - monooxigenaze (p450) • glucuroniltransferaza (glucuronidarea)
- xantinoxidaze • sulfotransferaza (sulfoconjugarea)
- peroxidaze • glutation s-transferaza (glutation - conjugarea)
- aminoxidaze, MAO • tioltransferaza
- dioxigenaze • metiltransferaza (metilarea)
Hidroliza - hidroliza esterilor • n-acetiltransferaza (acetilarea)
- carboxilesteraze • sulftransferaza (rodanaza)
- amidaze

Entitati toxice consecutive metabolizari unor compusi

Epoxizi Radicali liberi Compusi N-hidroxilati
aflatoxina b1 tetraclorura de carbon paracetamol
benzen, brombenzen halotan uretan
furosemid bromtriclormetan amine
olefine paraquat
bifenili policlorurati si polibromati unele alimente Nitrozamine (tub digestiv)
tricloretilena radiatii ionizante nitriti
clorura de vinil inflamatie
procese patogenice

Compusi bioactivi (modificat dupa Frank Lu, 1991)

Compusul initial Metabolit toxic Mecanismul toxicitatii Consecinte organo-fct
Acetaminofen Derivat N-hidroxi Legatura covalenta Necroza hepatica
2-Acetilaminofluoren N-acetoxi-AAF, AAF N-sulfat Legatura covalenta Cancer
Aflatoxin B1 Aflatoxin-2,3-epoxid Legatura covalenta Cancer hepatic
Alil formiat Acroleina Legatura covalenta Necroza hepatica
Alilizopropil acetamida Epoxid Necunoscut Distructie citocrom P450
Porfirie
Amigdalina Mandelonitril Formare de cianura Hipoxie citotoxica
(flora intestinala)
Benzen Benzen epoxid Legatura covalenta Depresie maduva
hematopetica
Brombenzen Brombenzen Legatura covalenta Necroza hepatica, renala,
bronsiolara
Tetraclorura de carbon Radical liber triclormetan Legatura covalenta, Necroza hepatica,
peroxidarea lipidelor Cancer hepatic
 Alchilnitrosamine carciogene Alfa-hidroxilare Alchilare Cancer hepatic
Coloranti amino carciogeni Derivati N-hidroxi Legatura covalenta Cancer hepatic
Hidrocarburi policiclice Epoxizi in diverse organe Legatura covalenta Cancer, citotoxicitate
carciogene
Cloroform Fosgen Legatura covalenta Necroza hepatica, renala
Cicasin Metilazometanol Alchilare Cancer, necroza hepatica
Ciclamat Ciclohexilamina Necunoscut Cancer de vezica
Etanol Acetaldehida in diverse Complex Diferite
organe
Fluoracetat Fluorocitrat Inhibitie enzimatica Toxicitate generala
Furosemid Epoxid Legatura covalenta Necroza hepatica, renala
Halotan Radical liber Legatura covalenta Necroza hepatica
Amine aromatice Metaboliti N-hidroxi Necunoscut Hemoliza
hemolizante
Izoniazida Acetihidrazina Legatura covalenta Necroza hepatica
Meclizina Noroclorciclizina Necunoscut Teratogeneza
Compusul initial Metabolit toxic Mecanismul toxicitatii Consecinte organo-
functionale
Metanol Formaldehida Complex Toxicitate retiniana si
generala
Compusi nitro si amine Metaboliti N-hidroxi Oxidare, reducere ciclica Methemoglobinemie
aromatice
methemoglobinizante
Metoxifluran Fluor anorganic Inhibitie enzimatica Insuficienta renala
Naftilamina N-hidroxi naftilamina Legatura covalenta Cancer vezical
Nitriti si amine secundare si Nitrosamine Alchilare Cancer hepatic, pulmonar
tertiare
Olefine Epoxizi Legatura covalenta Cancer de piele
Paration Paraoxon Legatura covalenta cu Paralizie neuromusculara,
colinesterazele insuficienta respiratorie
Analogi baze purinice si Mononucleotide, nucleotizi Sinteza letala, incorporare Citotoxicitate
pirimidinice trifosfat letala
Alcaloizi pirolizidinici Derivati pirolitici Necunoscut Necroza hepatica si
canceroasa
Talidomida Acid ftalil L-glutamic Necunoscut Teratogeneza

Farmacocinetica – toxocinetica
Parametru Farmacocinetica Toxocinetica
doza cunoscuta necunoscuta
redusa foarte mare
efect terapeutic toxic
steady state uzual nu
date clinice coroborante frecvent incomplete
concentratie-efecte da incomplete

Toxice, receptori si consecinta interactiunii lor

Receptor toxodinamic
colinesteraze
citocromoxidaza
grupari tiolice enzimatice
hemoglobina
acizi nucleici
lipide structurale
receptor nicotinic
receptor muscarinic
Toxic Mecanism
compusi organo-fosforici blocarea centrului esterazic
cianuri blocarea transportului de electroni in lantul respirator
metale grele inactivarea gruparilor tiolice
monoxid de carbon, nitriti, nitrati formarea: carboxihemoglobinei methemoglobinei
alchilante radiomimetice blocarea sintezei acizilor nucleici
tetraclorura de carbon radicali liberi
bromtriclormetan peroxidare
nicotina stimulare directa
curarizante blocare, paralizie
muscarina stimulare intensa, sindrom muscarinic
(amanita muscaria)