INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE UDP-N- ACETILMURAMOIL

PENTAPEPTIDO

FOSFOMICINA
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad (para TODOS LOS FÁRMACOS)

INHIBIDORES DE LA SEGUNDA Y TERCERA ETAPA DE

BIOSÍNTESIS DE PEPTIDOGLICANO

BACITRACINA (AMBAS)
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad

VANCOMICINA (TERCERA ETAPA)

- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad

TEICOPLAMINA
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad

TELAVANCINA
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad

DALBAVANCINA
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
 - Relación estructura actividad

ORITAVANCINA
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad

BETALACTÁMICOS
CARBAPENÉMICOS: IMIPENEM, MEROPENEM, ERTAPENEM
- Historia
- Estructura química. Propiedades fisicoquímica
- Mecanismo de acción
- Relación estructura actividad

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

DINÁMICA DE EXPOSICIÓN

INTRODUCCION
Los fármacos antimicrobianos constituyen el ejemplo más espectacular de los
avances de la medicina moderna. Muchas enfermedades infecciosas, alguna vez
consideradas incurables y letales, hoy son susceptibles de tratamiento con unas
cuantas píldoras. La notoria actividad de los fármacos antimicrobianos, poderosa y
específica, se debe a su selectividad para sitios que son exclusivos de los
procariotes y los hongos o que son mucho más importantes en ellos que en los
seres humanos. Entre los sitios de acción se encuentran las enzimas necesarias
para la síntesis de la pared celular de las bacterias y hongos, el ribosoma
bacteriano, las enzimas necesarias para la síntesis de nucleótidos y la replicación
del DNA y los mecanismos de la replicación viral.

El principal problema que malogra el éxito constante de los fármacos

antimicrobianos es el desarrollo de organismos resistentes. Los microorganismos
pueden adaptarse a factores ambientales de diversas formas efectivas y su
respuesta a la presión ejercida por los antibióticos no es la excepción. Una
consecuencia inevitable del uso de los antimicrobianos es la selección de patógenos
resistentes, tal vez el ejemplo más notorio de la evolución en acción. El abuso y uso
inadecuado de los antibióticos han favorecido un gran aumento de la prevalencia de
patógenos resistentes a múltiples fármacos. Los médicos utilizan mal los
antibacterianos de varias maneras, incluidos el uso en pacientes con escasa
probabilidad de tener una infección bacteriana, la administración por periodos más
largos de lo necesario y la prescripción de múltiples fármacos o antibióticos de
amplio espectro, cuando no se requiere. Como resultado de la presión de los
antibióticos, cada vez hay más informes de microorganismos gramnegativos muy
resistentes con nuevos mecanismos de resistencia. Algunas de las cepas se han
diseminado en grandes regiones geográficas porque muchos pacientes buscan
atención médica en distintos países. En la actualidad se utilizan cantidades mucho
mayores de antibióticos en la agricultura para estimular el crecimiento y prevenir
infecciones en animales de granja, lo cual se agrega a la presión de selección que
da origen a organismos resistentes. Por desgracia, conforme ha crecido la
necesidad en años recientes, ha disminuido el desarrollo de fármacos nuevos. Se
han identificado los sitios moleculares más vulnerables de los antimicrobianos y en
muchos casos se han reconocido y modificado. En espera de la identificación de
nuevos mecanismos de acción y compuestos, es posible al parecer que durante el
siguiente decenio se dependerá de las familias de fármacos disponibles en la
actualidad. Ante el desarrollo continuo de resistencia, se requerirá un esfuerzo
considerable para mantener la eficacia de esos grupos farmacológicos.

LA PARED CELULAR BACTERIANA

La pared celular bacteriana está hecha de peptidoglucano (también
denominado mureína), que está formado por cadenas de polisacárido
entrecruzadas por péptidos inusuales que contienen aminoácidos D. Las paredes
celulares bacterianas son diferentes de las paredes de plantas y hongos que están
hechas de celulosa y quitina, respectivamente. También son diferentes de las
paredes de Archaea, que no contienen peptidoglicano. La pared celular es esencial
para la supervivencia de muchas bacterias y el antibióticopenicilina puede matar a
las bacterias inhibiendo un paso en la síntesis del peptidoglicano.
Existen dos tipos distintos de pared celular en las bacterias, denominadas Gram-
positiva y Gram-negativa, respectivamente. Los nombres provienen de su reacción
a la tinción de Gram, una prueba extensamente empleada en la clasificación de las
especies bacterianas.

 En las bacterias Gram-positivas la pared celular contiene una capa gruesa

de peptidoglicano además de ácidos teicoicos, que son polímeros
de glicerol o ribitol fosfato. Los ácidos teicoicos se unen al peptidoglicano o a la
membrana citoplasmática.
 En las bacterias Gram-negativas la capa de peptidoglicano es relativamente fina
y se encuentra rodeada por una segunda membrana lípida exterior que contiene
lipopolisacáridos y lipoproteínas. La capa de peptidoglicano se une a la
membrana externa por medio de lipoproteínas.
La mayoría de las bacterias tienen una pared celular Gram-negativa y
solamente Firmicutes y Actinobacteria (conocidas previamente como bacterias
Gram-positivas decontenido GC bajo y bacterias Gram-positivas de contenido
GC alto, respectivamente) tienen paredes Gram-positivas. Estas diferencias en
estructura pueden producir diferencias en la susceptibilidad antibiótica, por ejemplo,
la vancomicina puede matar solamente a bacterias Gram-positivas y es ineficaz
contra patógenos Gram-negativos, tales como Haemophilus
influenzae o Pseudomonas aeruginosa
SINTESIS

Consta de 4 etapas:

1. Síntesis de precursores solubles en el citoplasma.

2. Estos precursores son transferidos a un transportador lipídico situado en la
membrana citoplásmica (un poliisoprenol fosfatado llamado undecaprenil-
fosfato), donde se forman las unidades disacarídicas con el pentapéptido.
3. Las unidades disacarídicas se polimerizan en cadenas lineales fuera de la
membrana, pero aún unidas al undecaprenil-fosfato de la membrana.
4. Unión del polímero lineal así formado al peptidoglucano preexistente en la
pared celular, por entrecruzamiento de (al menos) parte de sus péptidos
respectivos.

A estas etapas hay que añadir una fase adicional de regeneración del transportador
lipídico, una vez que ha cumplido su misión, para que pueda ser operativo en un
nuevo ciclo de síntesis.

Veamos, pues, en más detalle, cómo ocurre este interesante proceso:

Fase 1: Los monosacáridos que luego van a constituir la unidad disacarídica
repetitiva del esqueleto del peptidoglucano (NAM y NAG) se activan al unirse a
uridín difosfato (UDP). (En general, los monosacáridos que han de incorporarse a
polímeros de pared celular bacteriana se activan mediante su unión con
nucleósidos-fosfato.)

Por lo tanto, en esta fase se sintetizan por separado:

NAG-UDP
NAM-UDP

Luego se va produciendo la adición secuencial y ordenada de los distintos

aminoácidos al NAM (en reacciones que requieren energía e iones Mn++):

1. L-ala

2. D-glu

3. m-DAP (u otro diaminoácido; p. ej. L-lys en Staphylococcus aureus)

 4. D-ala-D-ala

Observar que no se produce un tetrapéptido, sino un pentapétido. El último

paso de adición de aminoácidos es la unión del dipéptido D-alanil-D-alanina, que se
ha sintetizado en dos fases:

 Una racemasa convierte la L-ala a D-ala

 Creación de enlace peptídico entre dos D-ala.

Fase 2: El UDP-NAM-pentapéptido se transfiere ahora a un transportador de

membrana, llamado undecaprenil-fosfato (que abreviaremos como Lip-P), en una
reacción catalizada por una translocasa específica.

El undecaprenil-fosfato es un poliisoprenoide de 55 átomos de C (C55,

derivado de la repetición 11 veces de la unidad isoprenoide, con un fosfato terminal).
Se le conoce también con el nombre de bactoprenol, pero hoy se sabe que no es
exclusivo de bacterias. El bactoprenol permite el transporte y ensamblaje de
sustancias que, como los azúcares, son hidrofílicas, y no podrían pasar por sí
mismas la barrera hidrofóbica de la membrana.

Una vez que el NAM-pentapétido está unido al undecaprenil (por medio de

pirofosfato), una transferasa transfiere a éste la NAG desde el UDP-NAG. Se
genera pues el enlace ß(1à4) entre NAG y NAM. Por lo tanto, se obtiene: Lip-P-P-
NAM(pentapéptido)-NAG.

En esta situación es cuando se producen la modificaciones que ya estudiamos en

la estructura básica del PG. Por ejemplo: en Staphylococcus aureus el grupo -
COOH del D-glutámico en posición (2) es amidado (pasa a --CO-NH2. Por otro lado,
se introducen los puentes peptídicos, que en el caso de esta bacteria consisten en
una pentaglicina, que se une al grupo amino terminal de la L-Lys en posición (3).

Tanto la traslocasa como la transferasa está localizadas en el lado citoplásmico de

la membrana, de modo que el precursor Lip-P-P-NAM(pentapéptido)-NAG, en este
momento está “colgando” hacia el citoplasma, anclado a la lámina interna de la
membrana a través de bactoprenol.

Fase 3: Polimerización de varias unidades disacarídicas: Ahora el bactoprenol

“se da la vuelta” en la membrana (una especie de flip-flop desde la capa interna
hasta la externa), de modo que logra que el precursor resultante de la fase 2 quede
expuesto hacia el medio acuoso exterior a la membrana. Entonces tiene lugar la
polimerización de varias unidades disacarídicas: ello se logra en una reacción
de transglucosidación. Consiste en la unión de cada unidad disacarídica (con su
pentapéptido) unida a su respectivo Lip-P-P, con el extremo libre (reductor) de una
cadena preexistente que a su vez está unida a otra molécula de Lip-P-P.
 En el proceso se libera uno de los Lip-P-P (o sea, el undecaprenil, pero en
forma pirofosforilada). Sobre este Lip-P-P actúa una fosfatasa específica, que
elimina el fosfato terminal, regenerándose el undecaprenil-fosfato, que queda
dispuesto para otro ciclo como el descrito.

Fase 4: El polímero surgido de la fase anterior es una cadena lineal de PG sin

entrecruzar, y unido aún al transportador lipídico de membrana. Ahora este polímero
naciente (con sus pentapéptidos) reacciona, por transpeptidación, con un PG
aceptor preexistente. En esta reacción se ven implicados el grupo C=O de la D-ala
(4) del PG naciente y el grupo -NH2 libre del diaminoácido (3) del PG aceptor (o del
último aminoácido del puente peptídico).

Esto es lo mismo que decir que el enlace peptídico entre D-ala (4) y D-ala (5) del
PG naciente se ve sustituido por otro enlace peptídico, entre dicha D-ala (4) y el
diaminoácido del PG naciente.

La energía para esta reacción la suministra la hidrólisis concomitante del

enlace peptídico entre las dos D-ala terminales. Es decir, en cada reacción de
transpeptidación se libera una D-ala, correspondiente a la que ocupaba la posición
(5).

Ya dijimos en el capítulo anterior que no todos los tetrapéptidos participan en

entrecruzamientos. Las D-ala terminales (en 5) de los péptidos no implicados en
tales entrecruzamientos son eliminadas por una enzima llamada D-D-
carboxipeptidasa. Esta enzima explica no sólo que en el PG maduro existan
tetrapéptidos (y no los pentapéptidos originales), sino también la existencia de
tripéptidos.

Muchas bacterias controlan el grado de entrecruzamiento de su PG maduro.

Incluso algunas pueden eliminar totalmente muchos de los péptidos originalmente
unidos al NAM, mediante enzimas conocidas genéricamente con el nombre
de autolisinas. Así por ejemplo, Micrococcus luteus -un coco Gram-positivo-
merced a su actividad NAM-L-ala-amidasa, presenta un PG que no está
entrecruzado en un 50-70%.

Antibióticos que actúan a nivel de la biosíntesis de peptidoglucano:

Estos antibióticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en

crecimiento. Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis
y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG, lo
que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que
degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos),
por entrada masiva de agua a la célula.

1. Fosfomicina: actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG

(o sea, del NAM). Parece ser que la base molecular estriba en la semejanza
estructural entre el este antibiótico y el PEP (es decir, la fosfomicina es
análogo estructural del PEP, lo que lleva a la inactivación de la enzima
correspondiente a esta reacción).
2. Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo
que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así
como de la reacción de unión de dos D-ala.
3. Tunicamicina: inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces
al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª).
4. Vancomicina y ristocetina: inhiben la segunda transglucosidación (fase
3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas.
5. Bacitracina: se une al undecaprenol-pirofosfato, bloqueando su
desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador
de membrana.
6. Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas): inhiben la
reacción de entrecruzamiento por transpeptidación. (Estudiaremos su
mecanismo de acción en más detalle en el capítulo 20 sobre Quimioterápicos
y Antibióticos).