DISTÚRBIOS PUBERAIS – PUBERDADE NORMAL, PRECOCE E RETARDO E TARDIA

1. Puberdade Normal
A modulação genética de início da puberdade, provavelmente decorre de um efeito aditivo de genes
múltiplos. Várias mutações em genes que envolvem a cascata do desenvolvimento puberal, envolvidos
na secreção de GnRH tem sido detectadas, sendo eles kisspeptina (KISSI) e seu receptor (KISSIR) e a
inativação do MKRN3.
A maturação sexual precoce decorre da desnutrição fetal e superalimentação no período pós-natal.
Meninas obesas estão predispostas a antecipar a idade da menarca e os casos de doença crônica, com
comprometimento do estado nutricional, o desenvolvimento puberal é geralmente mais tardio. A atividade
física excessiva também pode retardar a puberdade, principalmente associada a baixo peso.
1.1. Modificações hormonais
No sexo masculino, o LH é o estí,ulo primário para a síntese de testosterona, enquanto o FSH estimula a
espermatogênese. No sexo feminino, o LH e FSH são essenciais para a síntese de esteroides e para a
ovulação.
Durante os 6 primeiros meses de vida da criança, há produção normal de FSH e LH, após esse período,
a secreção hormonal diminui, mantendo-se em concentrações baixas durante toda a infância até o início
da puberdade.
1.1.1. Adrenarca
Ocorre em resposta à estimulação do êxito HHSuprarrenal, tendo aumento da produção de andrógenos.
Manifesta-se com aparecimento de pelos púbicos e axilares, além de aumento na secreção glandular.
Pode ser dosado pela de-hidroepiandroesterona (DHEA) ou sua forma sulfatada (S-DHEA) e de
androstenediona.
1.1.2. Gonadarca
Corresponde à ativação do eixo HHG, com desenvolvimento das mamas nas meninas e aumento dos
testículos nos meninos. Os marcadores do processo são LH e FSH, testosterona e estradiol.
1.2. Modificações físicas
O controle hormonal do estirão de crescimento ocorre pela ação dos esteroides sexuais, hormônios de
crescimento e fatores de crescimento (IGF-1 e IGFBP-3).
1.3. Cronologia dos eventos puberais
Nas meninas, o primeiro sinal puberal é a aceleração de crescimento, com desenvolvimento das mamas
(telarca). Os pelos púbicos aparecem alguns meses após o M2. O estirão de crescimento é ao mesmo
tempo que o desenvolvimento das mamas e a velocidade máximo de crescimento ocorre quando a mama
está em M3. A menarca ocorre neste período, 2 anos após a telarca. A puberdade ocorre normalmente
entre os 8 e 13 anos de idade.
Nos meninos, o primeiro sinal puberal é o aumento do volume dos testículos, entre os 9 aos 14 anos. Os
pelos púbicos acompanham esse desenvolvimento. Pode ocorrer ginecomastia. O estirão é tardio,
iniciando no estágio 3 ou 4 de Tanner.
2. Puberdade Precoce
É definida como o aparecimento de características sexuais secundários antes dos 8 anos nas meninas e
antes dos 9 anos nos meninos. É necessário estabelecer relação entre a idade cronológica (IC), idade
estatural (IE) e idade óssea (IO). As consequências são estatura final menor que o padrão familiar,
inadequação psicossocial, sendo amenizadas com o tratamento.
2.1. Classificação

2.1.1. Central ou GnRH-dependente ou PP verdadeira

Compreende doenças com desenvolvimento puberal secundário à ativação do eixo HHG. O
desenvolvimento sexual geralmente reproduz a sequência da puberdade normal, mas com início antes da
idade apropriada.
A etiologia idiopática é a mais comum no sexo feminino e inclui todos os casos de precocidade sexual
sem uma causa orgânica definida. Demonstrou-se que várias crianças com esse diagnóstico
apresentavam lesões no SNC, principalmente hamartomas hipotalâmicos (lesão não neoplásica benigna).
As causas neurogênicas incluem todas as anormalidades do SNC, congênitas ou adquiridas e são mais
frequentes nos meninos. Entre os tumores associados às PP, os mais comuns são hamartomas, gliomas
de vias ópticas, ependimomas, astrocitomas e teratomas.
Os hamartomas são considerados malformações congênitas benignas, dereadas da desorganização do
tecido nervoso cerebral, incluindo os neurônicos secretores de GnRH. Alguns desses tumores secretam
em excesso altas concentrações de gonadotrofinas hipofisárias.
2.1.1.1. Tratamento
Usa-se o análogo de GnRH, a leuprorrelina. Os melhores resultados obtidos são quando o tratamento é
feito até a IO de 12 anos nas meninas e 13 anos nos meninos.
2.1.2. Periférica ou GnRH-independente ou Psudo-puberdade precoce
Compreende as doenças com desenvolvimento puberal secundário à produção autônoma de esteroides
sexuais pelas suprarrenais ou gônadas, independentemente do controle ou ativação do eixo HHG. Não
obedece à cronologia dos eventos puberais normais, sendo imprevisível.
As causas frequentes são de origem suprarrenal (hiperplasia congênita da suprarrenal (HCSR) e tumores
adrenocorticais) ou gonadal (tumores, cistos, síndrome de McCune-Albright e testotoxicose).
A concentração de DHEA-S é um bom marcador. O teste de supressão da dexametasona, diferencia o
tumor de suprarrenal da HCSR da forma tardia, pois no tumor, as concentrações de androgênios
suprarrenais não suprimem com a administração de dexamesatona, enquanto na HCSR da forma tardia
existe supressão. O exame da glândula suprarrenal auxilia no diagnóstico.
2.1.2.1. Tratamento
Depende da doença de base, não sendo indicado GnRh, pois a PP periférica independe do eixo HHG.
2.1.3. PP combinada
Compreende doenças com PP periférica e ativação secundária do exio HHG, causada pela produção
exacerbada de esteroides sexuais, que induz ao amadurecimento precoce dos núcleos hipotalâmicos.
2.1.4. Desenvolvimento prematuro benigno

2.1.4.1. Telarca precoce

Desenvolvimento do tecido mamário (uni ou bilateral), na ausência de outros sinais puberais, em meninas
com menos de 8 anos. É uma condição comum, muito frequente entre 6 meses e 2 anos e incomum após
os 4 anos. É um processo benigno e autolimitado.
2.1.4.1.1. Diagnóstico clínico e laboratorial
O desenvolvimento mamário na telarca precoce é gradual, podendo levar meses, enquanto na PP é
geralmente mais rápido. Não existem outros sinais e estrogenização, nem odor de corpo e pilificação
púbica.
Estatura compatível com a IC, sem aumento na velocidade de crescimento e a IO é compatível com a IC.
As mamas regridem ou permanecem inalteradas, na maioria das crianças. Não há necessidades de
outros exames hormonais.
2.1.4.1.2. Tratamento
Não requer tratamento.
2.1.4.2. Adrenarca precoce
Início da secreção androgênica da glândula suprarrenal, em idade inferior a 8 anos nas meninas e 9 anos
nos meninos. Tem0se o aparecimento dos sinais androgênicos, como pelos (axilares, púbicos ou ambos),
acne e odor, na ausência de outros sinais puberais. Ocorre geralmente entre 2 e 8 anos, maior frequência
nas meninas, negros, PIGs, obesas e com função anormal do SNC.
Reflete o amadurecimento da zona reticular da suprarrenal. Tem-se a necessidade de diagnóstico
diferencial entre os casos de adrenarca das PP central e periférica.
2.1.4.2.1. Diagnóstico clínico e laboratorial
Os pelos nessa situação crescem nos grandes lábios na mulher e na base da bolsa escrotal nos homens.
Pelos axilares e secreção apócrina axilar estão presentes. Não podem existir outros sinais ou sintomas
de atividade androgênica. A velocidade de crescimento pode estar acima do percentil 50, com avanço
discreto da IO que não deve ultrapassar 2 anos. A IO sempre é proporcional a IE.
Deve-se avaliar a DHEA, 17-OH-progesterona e androstenediona. 17-OH elevada e IO avançada, devem
ser investigadas. Concentrações de DHEA-S exigem teste de supressão da dexametasona, para afastar
possibilidade de tumor na suprarrenal.
2.1.4.2.2. Tratamento
Não requer tratamento.
3. Retardo Puberal
Define-se como retardo puberal nas meninas a ausência de desenvolvimento das mamas até 13 anos e
nos meninos a ausência do aumento do volume testicular após os 14 anos. Quando o período de
desenvolvimento for superior a 4 a 5 anos, a partir dos primeiros sinais puberais, até ser atingido o
volume testicular de adulto ou a menarca, o adolescente precisa ser avaliado.
3.1. Diagnóstico clínico e laboratorial
Na maioria dos casos, a IO e a determinação das concentrações séricas de LH, FSH, testosterona e/ou
estradiol são suficientes na avaliação inicial. Exames como cariótipo, RM de crânio e/ou sela túrcica
devem ser indicados de acordo com a hipótese diagnóstica. A IO geralmente se correlaciona com o
desenvolvimento puberal, mais do que com a IC.
Gonadotrofinas séricas indicam:

 Elevadas  indica falência gonadal primária (hipogonadismo hipergonadotrófico)

 Diminuídas  situações de hipogonadimo hipogonadotrófico ou retardo constitucional do
crescimento e da puberdade (RCCP) se fazem presentes.

3.2. RCCP
É a causa mais frequente de retardo puberal e é mais frequente nos meninos.
Os adolescentes apresentam IE e velocidade de crescimento inadequadas para a IC, mas compatível
com a IO. É comum casos na família. Os períodos de crescimento e maturação são mais lentos, desde o
atraso no aparecimento dos pulsos de GnRH até o desenvolvimento físico. IO = IE, IO < IC.
Diabete melito com controle inadequado, hipotireoidismo adquirido e síndrome de Cushing podem estar
associadas. A deficiência de GH merece atenção, comprometendo a velocidade de crescimento e a
maturação óssea.
3.3. Hipogonadismo hipogonadotrófico
Representa um grupo de doenças com comprometimento hipotalâmico ou hipofisário, que resulta na
deficiência das gonadotrofinas circulantes.
Pode ser causado por defeitos genéticos, que alteram o desenvolvimento hipotalâmico ou ser adquirido,
após lesão craniana inflamatória, tumoral ou traumática.
Apresentam, até o período puberal, IE e IO proporcionais à IC, contrastando com aqueles com RCCP.
Como a secreção dos esteroides gonadais está comprometida, a velocidade de crescimento é diminuída
e existe um prolongamento do período de crescimento, o que leva à alta estatura com proporções
eunucoides. O teste de GnRH raramente diferencia o RCCP do HIPOHIPO.
3.3.1. Síndrome de Kallmann
É a forma mais comum de deficiência isolada de gonadotrofinas, associada à hipoplasia ou aplasia dos
lobos olfatórios e hiposmia ou anosmia (ausência de olfato).
Ocorre a partir do defeito na migração dos neurônios produtores de GnRH do placódio olfatório para a
região média basal do hipotálamo. Ocorre deleção do gene KAL (KAL1), encontrado na região Xp22.3,
sendo a transmissão ligada ao X ou autossômica dominante ou, ainda, autossômica recessiva.
Outras normalidades associadas à síndrome incluem criptorquidia, micropênis, surdez neurosensorial,
palato fendido, malformação renal, nistagmo (oscilações rítmicas dos olhos), epilepsia, machas café com
leite e retardo mental.
3.4. Hipogonadismo Hipergonadotrófico
A concentração elevada de gonadotrofinas, em resposta à falência gonadal e à ausência da
retroalimentação negativa exercida pelos esteroides sexuais, caracteriza esse grupo de doenças. Os
pacientes apresentam ausência de desenvolvimento puberal com contrações baixas de testosterona ou
estrogênios, na presença de concentrações elevadas de LH e FSH.
As formas mais comuns estão associadas às alterações dos cromossomos sexuais.
3.4.1. Síndrome de Klinefelter
É a forma mais frequente no sexo masculino. O retardo puberal é causado pela disgenesia dos túbulos
seminíferos. A função das células de Leydig é variável, e a produção de testosterona pode ser baixa ou
próxima do normal, porém a espermatogênese é ausente.
A puberdade pode iniciar na idade adequada, mas não evolui de forma apropriada. O cariótipo mais
comum é o 47, XXY e suas variantes. As alterações fenotípicas incluem alta estatura, com proporções
eunucoides, micropênis, testículos pequenos e endurecidos e ginecomastia. A capacidade intelectual é
geralmente limitada, assim como a adaptação social.
3.4.2. Síndrome de Turner
É a causa mais frequente na mulher. Caracteriza-se pelo cariótipo 45,X e mosaicismos diversos,
disgenesia gonadal e diversas alterações fenotípicas, como baixa estatura, pescoço curto e alado,
implantação baixa da linha do cabelo, palato em ogiva, pterígio (espessamento da vasculatura da
conjuntiva), cúbito valgo (braços fogem na linha média, se lateralizando), hipertelorismo (“bicos vesgos”)
mamário, linfedema (ao nascimento), anormalidades renais e cardíacas.
As concentrações das gonadotrofinas séricas são extremamente altas entre o nascimento e 4 anos de
idade, diminuem no período pré-puberal e tornam a ser elevadas por volta dos 10 anos, em especial o
FSH.
3.4.3. Causas adquiridas
Englobam a insuficiência testicular primária, que pode ocorrer por meio da quimioterapia. Orquite
(inflamação nos testículos) após caxumba, trauma, torção testicular e criptorquidia.
A insuficiência ovariana primária pode ser devido à quimioterapia ou associada à doença autoimune e
defeitos enzimáticos.
3.5. Tratamento
RCCP  não é necessário tratamento medicamentoso, porém, em casos de baixas condições
emocionais, pode-se administrar esteroide sexual após os 13 anos nas meninas e 14 anos nos meninos,
durante 6 meses, observando a resposta.
HIPOHIPO e HIPOHIPER  os danos são permanentes, sendo necessários doses de esteroides
sexuais, após ciclos de reposição em baixa dosagem, até uma dose de manutenção do adulto.