SEPSIS-­‐1:

 
Fisiopatología,  Mediadores,  
Diagnós;co  y  Tratamiento.  
Dra. Beatriz Galván Guijo
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Cirugía
UAM
SIRS.  Infección.  Sepsis  

BACTERIAS  
S
E PANCREATITIS  

HONGOS  
P
INFECCIÓN   SIRS  
S TRAUMA  

PARÁSITOS  
I QUEMADOS  
VIRUS  
S  
OTROS   OTROS  

The  ACCP/SCCM  Consensus  Conference  CommiGee.  Chest.  1992;101:1644-­‐1655.  

Conferencia  Consenso  1991  (ACCM,  SCCM)    
*  SIRS:  al  menos  dos  de:        
 
*  • STaquicardia:
•  epsis:   Respuesta  
Fiebre: Tª > 38ºC o
Fc > 90 lpm
Hipotermia
inflamatoria     s<istémica  
36ºC causada  por  una  
               infección.  Precisa  de  la  presencia  de:    
•  Leucocitosis > 12.000, o Leucopenia < 4.000 o nº de
•  dos  o  más  síntomas  de  los  que  definen  al  SIRS.  
cayados > 10%
•  de  una  infección  confirmada  microbiológicamente.  
•  Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o Hipocapnia: PaCO2 < 32 torr
 *  Sepsis  Grave:   Sepsis  que  cursa  con  hipoperfusión,  
           hipotensión  inducida  por  sepsis,  o  disfunción  de  órganos.  
 *  Shock  sép;co:  Hipotensión  inducida  por  sepsis  que  
           persiste  a  pesar  de  un  adecuado  aporte  de  fluidos.  Requiere  la  
           administración  de  vasopresores.  
*  Síndrome  de  Disfunción  Mul;orgánica:  
           Alteración  progresiva  de  la  función  de  los  órganos  de  un  paciente,  
           con  enfermedad  aguda  grave,  incapaz  de  mantener  su  homeostasis  
           sin  ayudas.  
 
Conferencia  Consenso  1991  (ACCM,  SCCM)    

Hipotensión  inducida  por  sepsis:    

PAS  <  90  mmHg,  o  PAM  <70  mmHg,  o  descenso  >  40  
mmHg  de  la    presión  arterial  habitual,  en  ausencia  de  otras  
causas  de  hipotensión.  
 
 
 
Hipoperfusión  ;sular:    
§       Lactato  >  2  mmol/L  
§       Enlentecimiento  del  relleno  capilar  
§       Alteración  de  conciencia  
Conferencia  Consenso  1991  (ACCM,  SCCM)    
Disfunción  de  órganos:  
 Renal:       •     Diuresis  <  0,5  ml/Kg/h  durante  más  de  dos  horas  a  
       pesar  de  adecuado  aporte  de  fluidos.  
•     CreaWnina  plasmáWca  >2,0  mg/dl  
 Pulmonar:    
•     PaO2/FiO2  <  250  en  ausencia  de  neumonía  
•     PaO2/FiO2  <  200  en  presencia  de  neumonía  
 Cirdulatorio:  
•     Hipotensión  inducida  por  sepsis  que  persiste  durante  
       más  de  una  hora  ,  pese  a  la  reposición  de  volumen  
•     Necesidad  de  vasopresores.    
•       SvcO2<  70%.  Hiperlactacidemia  
 Coagulación:  
•     Plaquetas  <  100.000  
•     Coagulopa]a  (  INR  >  1,5  o  TTP  >  60  segundos)  
 Hepá;co:    
•       Bilirrubina  plasmáWca  >  2  mg/dl  
 Intes;nal:        Íleo  
 Neurológico:  Alteración  de  conciencia  
Conferencia  internacional  para  las  definiciones  de  
SEPSIS:  2001  (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS)  
Las  definiciones  son  sólidas,  pero  demasiado  amplias,  
poco  específicas  y  no  valen  para  precisar  el  estadio  de  
respuesta  del  huésped  o  el  pronós;co.  
Se  propone:  
•  Ampliar  el  listado  de  signos  y  síntomas  para  el  
diagnós;co  de  la  Sepsis  
•  Un  nuevo  sistema  de  valoración,  PIRO:  Predisposición,  
Infección,  Respuesta  y  Disfunción  de  Órganos  
Dr.  Richard  Phillip  Dellinger    Dr.  Mitchell  Levy  
Conferencia  Consenso  2001  (SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)  

Sepsis:    presencia  (probable  o  documentada)  de  una  

infección  que  se  acompaña  de  manifestaciones  sistémicas:  
 
•     Generales  
•     Inflamatorias  
•     Hemodinámicas  
•     Disfunción  de  órganos  
•     Perfusión  Wsular  

Crit Care Med 2003; 31:1250 –1256  

Conferencia  Consenso  2001  (SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)  
Generales:    
§       Tª  >  38,3ºC  o  <  36ºC  
§       Frecuencia  cardíaca  >  90  lpm  
§       Taquipnea:  F  respiratoria  >  20  rpm  /  PCO2  <  32  torr  
§       Alteración  del  nivel  de  conciencia  
§       Edema  significaWvo  o  balance  +  de  líquidos  >  20  ml/Kg/24h  
§       Hiperglucemia  >  140  mg/dl  en  ausencia  de  diabetes  
Inflamatorios:  
§       Leucocitosis  >  12.000  o  Leucopenia  <4000  
§       Leucocitos  normales  pero  >  10%  de  formas  inmaduras  
§       PCR  más  de  dos  veces  su  valor  normal  
§       Procalcitonina  más  de  dos  veces  su  valor  normal  
Hemodinámicos:  
§       Hipotensión  arterial  (  TAS  <  90  mmHg,  PAM  <70  mmHg  o  
                                                                                         descenso  >  40  mmHg  en  adultos  
Disfunción  de  órganos:      
§       Hipoxemia  PO2  /  FiO2  <  300  
§       Oliguria:  diuresis  <  0,5  ml/K/h  durante  2h,    
§       Incremento  de  la  creaWnina  sérica  >  0,5  mg/ml  
§       Alteraciones  de  la  coagulación:  INR  >  1,5  o  TTPa  >  60s  
§       Trombocitopenia  <  100.000  
§       Ileo  
§       Hiperbilirrubinemia  >  2  mg/ml  
Alteraciones  en  la  perfusión:      Hiperlactacidemia  >  1  mmol/L  
Conferencia  Consenso  2001  (SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)  

Las  definiciones  de  Sepsis  Grave  y  

Shock  Sép;co  no  se  modifican  
Sistema  PIRO  
Sistema  para  estra+ficar  los  pacientes  con  sepsis  por:  
                 *el  riesgo  basal  para  tener  una  mala  evolución      
                 *potencial  respuesta  a  la  terapia  

Presente Futuro
Edad, sexo, patología Polimorfismos
Predisposición previa, estado genéticos
inmunológico, etc
Cultivos y sensibilidad Ensayos sobre
Infección de los microorganismos productos bacterianos,
genes transcriptores
SIRS, otros signos de Terapias contra
Respuesta sepsis, PCR, PCT mediadores especíicos

Disfunción MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas

sobre mediadores

Orgánica precoces, gérmenes,

Levy  MM,  Fink  MP,  Marshall  JC,  et  al;  SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS:2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS  

Interna;onal  Sepsis  Defini;ons  Conference.  Crit  Care  Med  2003;  31:1250–1256  
Nuevas  Definiciones  2015-­‐2016  

Sepsis:  disfunción  orgánica,  que  compromete  la  vida,  

                                   secundaria  a  la  respuesta  del  organismo  frente  a  
                                   una  infección.  
 
Se  suprimen:  los  criterios  de  SRIS  para  definir  la  sepsis,  y    
el  concepto  de  Sepsis  grave.  
 
Shock  Sép;co  permanece  igual:  
 Hipotensión  inducida  por  sepsis  que  no  responde  al  
                           aporte  de  volumen  y  requiere  la  administración  de  
                           fármacos  vasoacWvos.  Cursa  con  signos  de      
   hipoperfusión  Wsular  
En  el  mundo…  

19.000.000  casos  al  año  

 
1.400  muertos  /  día  
>  500.000  /  año  
En  España…  

Sepsis:  
   367  casos/  100.000  personas/año  
   
Sepsis  grave:  
         104/  100.000  personas/año  
   
Shock  Sép;co:    
   31  casos  /  100.000personas/añ  
   
 
En  España  la  mortalidad…  

   
 Sepsis  grave:  
    20,7%  
   
Shock  Sép;co:    
    45,7%  
     
 
Incidencia  

Incremento  anual  del  13%  

David  F.  Gaieski  

 Crit  Care  Med  2013;  41:1167–117  
Mortalidad  

Rela;va  

Global  

David  F.  Gaieski  

 Crit  Care  Med  2013;  41:1167–117  
FISIOPATOLOGÍA  
 Respuesta  
Respuesta local Respuesta  
Respuesta local
proinflamatoria
proinflamatoria   antiinflamatoria
an;inflamatoria  
descontrolada   AGRESIÓN   descontrolada  
INICIAL  
AGRESIÓN  
INICIAL  

Mediadores Mediadores
proinflamatorios antiinflamatorios
HOMEOSTASIS  

RESPUESTA  SISTÉMICA  

SIRS   MARS   CARS  

Respuesta a la Infección en la sepsis:
- Respuesta sistémica que compromete órganos y tejidos
alejados del sitio de la infección (injuria tisular)
- Falla la regulación de la respuesta inflamatoria normal:
liberación masiva y no controlada de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios

Consecuencias de la respuesta:
- Destrucción de gérmenes
- Lesión endotelial
- Disfunción de órganos
 PAMP-receptores celulares

RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR

COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS MEDIADORES DE LA
QUININAS
INFLAMACIÓN
COMPLEMENTO

LESIÓN ENDOTELIAL

EFECTOS BIOLÓGICOS
 CÉLULAS DEL SMF

* Monocitos
* Macrófagos
* Células dendríticas
CÉLULAS LINFOIDES

* NK
RESPUESTA CELULAR:
* Linfocitos T y B,
GRANULOCITOS

* Polimorfonucleares

CÉLULAS ENDOTELIALES

PLAQUETAS
Reconocimiento  de  la  señal….  
PAMPs  
Lipopolisacárido  (Gram-­‐)  
Pep;doglicano,    
Ác.Lipoteicoico  (Gram+)  
Zymosano    (Hongos)  
Mananos  (Hongos)  

PRRs: RECEPTORES
TLRs  (toll-­‐like  receptors)  
NOD-­‐LRR  (nucleo;de-­‐olgomeriza;on  domain  leucine-­‐  rich)  
RIG-­‐I  (re;noic-­‐acid-­‐inducible  I)  
TREM-­‐1  (triggering  receptor  expressed  on  myeloid  )    
CD14-­‐  CD14s  
MDL-­‐1  (myeloid  DAP12-­‐associa;ng  lec;n)  
HLA-­‐I,  II  
BCR    (cell  B  receptor)  
Tipos  de  moléculas  asociadas  a  patógenos,  
procedencia  y  receptores  

PAMPs Origen microbiano Receptor

TLR4,CD14,TREM-1,receptor de
LPS Pared del Gram - integrina β2
TLR2
Ac Lipoteicoico Pared del Gram +
Receptor de mananosa,
Mananos Pared del hongo proteinas fijadoras de manano
TLR2, PGRP, NDO
Peptidoglicano Pared bacteriana
TLR2, TLR6
Zimosan Hongos
TLR2
Lipoproteinas Pared bacteriana
Compuesto de superficie en TLR1, TLR2
Desconocido
la Neisseria
TLR5
Flagelos Bacterias
RNA RNA Viral TLR3
 CD14
LPS-­‐LBP   TLR4
CD14 DAP 12 TREM-1

Membrana  celular:  

Monocitos,  
CDII2/CD18
Granulocitos,    
MyD88 linfocitos  
Degradación del Ikβ N0D1/N0D2
•  citoquinas: TNFα, IL-1β,
•  moléculas de adhesión
Cascada de las cinasas

•  iNOS, ciclooxigenasa I kβ
NF-kβ
•  quimiocinas
Núcleo

Inducción de la transcripción

Promotor
Genes para producir:
 Respuesta  innata:    
La más precoz. Entre los PAMP
microbianos y sus receptores
celulares TLR (toll-like receptors)
correspondientes.
Da lugar a la producción de las
citoquinas que van a iniciar la
respuesta.
 
Respuesta  adapta;va:  
Los microorganismos estimulan la
respuesta humoral específica y la
celular adaptativa amplificando la
respuesta innata:
Linfocitos T: Colaboradores o CD4+: Th1 proinflamatorios (IL-2, ITF-γ)
Th2 antiinflamatorios (IL-4, IL-5,IL-10)
Citotóxicos o CD8+: apoptosis

Linfocitos B: producen inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos

facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos para su destrucción.
Mediadores  de  la  Inflamación:  CITOQUINAS  
ü   Son  proteina  pequeñas  producidas  sobre  todo  por  los  macrófagos  pero  también  
por  
         los  linfocitos  ,  NK,  células,  dendrí;cas,  células  endoteliales.    
ü   Promueven  y  regulan  la  respuesta  inflamatoria    
ü   Son  pleomórficas:  producidas  por  disWntas  células,  Wenen  funciones  similares  y  dianas  
         múlWples.    
ü   Pueden  ser  pro-­‐inflamatorias  o  an;-­‐inflamatorias.    
ü   Tienen  acción  autocrina,  paracrina  y  endocrina.  
ü   Actúan  a  modo  de  cascada  amplificando  la  respuesta.    
ü   Una  vez  liberadas  interrelacionan  con  receptores  altamente  específicos  en  la  
         membrana  celular  en  los  tejidos  y  células  diana.  
ü   Tienen  efectos  directos  sobre  la  célula  endotelial,  inducen  la  producción  de  NO,  FT,  la  
       expresión  de  moléculas  de  adhesión  leucocito-­‐endotelial,  y  la  autorregulación  de  la  
       trombomodulina    
Mediadores  primarios  de  la  inflamación:  
CITOQUINAS  

Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1

v  TNF-α, IFN-γ, G-CSF, GM-CSF, MIF
v  IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-2, IL-15
v  Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2

Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o

bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias:
v  IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-8, IL-11, IL-6 y TGF- β
v  Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra)
v  Receptores solubles para IL-1, TNFα: R-I y R-II, IL-8
Mediadores  secundarios  de  la  inflamación  
MEDIADORES LIPÍDICOS:
•   Metabolitos  del  ácido  araquidónico: (Fosfolipasa A2)
- Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2
(Ciclooxigenasa)  
- Tromboxanos: TXA2, TXB2
- Leucotrienos: B4, C4, D4 (Lipoxigenasa)  
•   PAF  

RLO (Neutrófilo-­‐  Xan+na  oxidasa)  :

- NO, NOS, iNOS
- Anión superóxido: O2-
- Peróxido de Hidrógeno: H2O2
- Radical hidroxílico: HO

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio) :

- Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18),
Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1)

PROTEINASAS:
- Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, etc.
Bacteria   PAMS  
citoquinas  

+IL1   Linfocito  
+IFN  
+IL2   Ac  
NK   +IL3  
-­‐  IL4  
Macrófago   GM-­‐CSF  

IL  1          TNF        IL6   NO  

Célula  endotelial  
PMN  
PAF
ICAM,  ELAM  
Proteasas
Radicales libres FT  
Eicosanoides Trombina
Selectinas, Integrinas
Respuesta  an`inflamatoria  
•  La  primera  respuesta  es  la  inflamatoria,  pero  los  mismos  es]mulos  van  a  
desencadenar  la  anWinflamatoria  algo  más  tarde,  que  sin  embargo  va  a  
durar  más.mantenerse  .  
•  Provocan  en  el  organismo  una  situación  de  vulnerabilidad  ante  nuevas  
infecciones.  
•  Puede  haber  una  esWmulación  de  la  apoptosis  que  incrementará  aún  más  la  
situación  de  inmunodepresión.  
 
Respuesta  an`-­‐inflamatoria  
•  Capacidad  disminuida  de  los  monocitos  para  producir  
citocinas  proinflamatorias:  TNFα  o  IL-­‐6  
•  HLA-­‐DR  monocitarias  <  39  %  
•  Descenso  de  Linfocitos  B,  NK,  y  CD4+  
•   Aumento  de  CD8+.  Inducción  de  la  apoptosis  
•  Sobre  producción  de  IL-­‐10  

               Sobreproducción  de  TGF-­‐ß,  NO  y  PGE2:  

•  TGF-­‐ß:  inhibe  la  proliferación  de  
linfocitos  B  y  T  y    la  apoptosis.  ITF-­‐γ,  TNF-­‐
α                    
•  NO:  citotoxicidad,  apoptosis  y  disfunción  
de  la  barrera  intestinal  
Cortesía  Dr.  A.García  de  Lorenzo   •  PGE2:  supresión  del  macrófago  y  de  la  
Respuestas  Inflamatorias  potenciales  en  la  sepsis  

Richard  S  Hotchkiss.Lancet  Infect  Dis  2013;  13:  260–68  

 RESPUESTA HUMORAL:
COAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS
Mantenimiento  de  la  Homeostasis    

ANTICOAGULANTES   FIBRINOLÍTICOS  

Antitrombina III
u  Plasminógeno
u 

Proteina C/S
u  t-PA
u 

IPFT
u  Homeostasis Plasmina
u 
Pérdida  de  la  homeostasis  en  la  sepsis  
* Mediadores inflamatorios
* Lesión endotelial
* Expresión del factor tisular
* Producción de Trombina

TROMBOSIS INTRAVASCULAR
* Reducción de:
Proteina C, Proteina S,
Antitrombina III y TFPI
* Incremento PAI-1
* Incremento TAFIa
Homeostasis * Agotamiento t-PA
 LESIÓN ENDOTELIAL
CITOQUINAS NO
BRADIQUININAS
RLO, TNFα, IL-1, PAF
LP-­‐LBP   Proteasas
TNF,  IL-­‐1  

PM
N
E- selectina VASODILATACIÓN
ICAM-1
VCAM-1 PM
PM N
N
Aumento  de  la                  
Integrinas  
Permeabilidad  

-Alt PERMEABILIDAD
-MICROTROMBOSIS HIPERCOAGULABILIDAD
-Alt TONO VASCULAR HIPOFIBRINÓLISIS
Consecuencias  de  la  lesión  endotelial  

Lesión endotelial:
Pérdida  de  
Permeabilidad líquidos  IV    
Hipovolemia

Vasodilatación descontrolada:
Resistencias vasculares Hipotensión

Hipercoagulabilidad más hipofibrinólisis:

Microtrombosis No perfusión tisular

HIPOPERFUSIÓN TISULAR

Disfunción  orgánica  
La  sepsis  es  un  problema  de  oxigenación  ;sular,  en  el  
que  par;cipan:  
     Macrocirculación:  
     Demanda  de  O2  aumentada:  fiebre,  dolor,  taquipnea  
       Descenso  del  aporte:    
•       Hipotensión:  -­‐  hipovolemia  
                                                       -­‐  vasodilatación      
•       Disfunción  miocárdica:    -­‐  descenso  del  FEVI  
                                                                   -­‐  disfunción  diastólica  
•       Hipoxemia:        PaO2  (si  afectación  pulmonar)    
     Microcirculación:  
       Microtrombosis  
         Shunt  
     U;lización  del  oxígeno  a  nivel  celular:  
       Disfunción  mitocondrial  (hipoxia  citopáWca)  :  
     -­‐  incremento  del  estrés  oxidaWvo  
     -­‐  bloqueo  de  la  fosforilación  oxidaWva  
     -­‐  lisis  de  la  membrana  mitocondrial  
•       Disminución  de  la  densidad  capilar  funcional  

•       Aumento  de  la  heterogeneicidad  de  la  

         perfusión  
 
•       Incremento  de  zonas  de  capilares    
       perfundidos  intermitentemente  o  no  
       perfundidos    
D  De  Backer  et  al.  Crit  Care  Med  2003    

Microcirculación Sublingual en el Shock

ConWnuará...