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Medicina 2016
Prof. Inés Pepper
Rudolf Virchow 1821----1902
Pequeñas variaciones
Las principles condiciones del
“La estabilidad del medio ambiente interno medio interno que deben estar
es la condición primaria para una en equilibrio dinámico
existencia libre e independiente” presentando sólo muy
pequeñas variaciones incluyen:
Claude Barnard 1813-1878
1. Presión de O2 y CO2
2. Concentración de glucosa y
otros metabolitos
3. Presión osmótica
4. Concentración de iones
especialmente hidrógeno,
potasio, calcio y magnesio
5. Temperatura
Las estructuras celulares mayormente involucradas en la mantención de las
condiciones intracelulares optimas y por lo tanto las mas susceptibles al
daño son:
Estímulo que no Fisiológica
sobrepasa la
capacidad de Normal
respuesta Armónica
Célula
Cambio en el Tejido
medio Órgano Respuesta
ambiente Sistema
Organismo
Estimulo injuriante
Radicales
Energía (ATP) Daño a membranas Calcio i.c. libres
ADAPTACIONES
HIPERPLASIA
HIPERTROFIA
ATROFIA DAÑO CELULAR NECROSIS
METAPLASIA LESION REVERSIBLE
DISPLASIA LESION IRREVERSIBLE
ALTERACIONES SUBCELULARES APOPTOSIS
ALTERACIONES
METABOLICAS DAÑO SUBLETAL AL DNA
ACUMULACIONES TRANSFORMACIÓN MALIGNA
INTRACELULARES
Un ejemplo: el miocardio se adapta ante una mayor demanda y sufre daño
celular reversible o muerte frente a una injuria como la hipoxia
Adaptación celular a cambios en su
medio ambiente.
FISIOLÓGICA O PATOLÓGICA
Aumento de la
expresión de
proteínas
asociadas a la HIPERTROFIA
contracción cesa la proliferacion y
(CAPs ), proteína las celulas aumentan de
quimiotactica tamaño . Regulado por
de monocitos progesterona. Hay
MCP-1: sintesis de matriz
factor de extracelula r (ECM) .
transcripción Remodelación de
AP-1 moléculas de integrina
que forman adhesiones
focales (FA)
Integration of endocrine and mechanical signals in the regulation of myometrial functions during pregnancy and labour
Oksana Shynlovaa European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Volume 144, Supplement 1, May 2009, Pages
S2-S10
Hiperplasia
Ocurre en células con potencial proliferativo
1. Hiperplasia Fisiológica :
- Estimulación hormonal : mama en lactancia
- Compensatoria: callos en la piel.
- Ganglio linfático durante estimulación por Ag
2. Hiperplasia Patológica
- Sobre estimulación hormonal: hiperplasia de
endometrio y de próstata
Hiperplasia
El aumento del tamaño
de la próstata se debe a
un aumento relativo de
los estrógenos (hormonas
femeninas) sobre la
testosterona (hormona
masculina), que ocurre
normalmente en
hombres a medida que
envejecen.
Ejemplos: Displasia en el
cuello uterino y epitelio
bronquial del fumador
(considerada como
cambio pre-maligno)
Atrofia
• Disminución del tamaño de las células por pérdida de sus
componentes en especial citoplasmáticos. Puede ocurrir
por:
- desuso
- pérdida de innervación
- disminución paulatina del aporte sanguíneo
- nutrición inadecuada
- disminución del estimulación endocrina
- envejecimiento
- presión
Atrofia muscular EJEMPLOS
Envejecimiento
Miopatía asociada con el
alcohol
Esclerosis lateral amniotrófica
(ELA o enfermedad de Lou
Gehrig)
Dermatomiositis y polimiositis
Síndrome de Guillain-Barre
Terapia prolongada con
corticosteroides
Inmovilización prolongada
Neuropatía motora (como la
neuropatía diabética)
Distrofia muscular
Osteoartritis
Poliomielitis
Artritis reumatoide
Desnutrición severa
Lesión severa de la medula
espinal
Accidente vascular encefálico
(hemiplejia o tetraplejia)
Atrofia cerebral en un
hombre de 86 años que
padece enfermedad
ateroesclerótica (A). (B)
Cerebro normal de un
hombre de 36 años
Atrofia cerebral en
enfermedad de Huntington
(enfermedad genética
neurodegenerativa)
Etiología del daño celular
• Hipoxia
• Agentes Químicos : Radicales libres, venenos,
pesticidas, monóxido de carbono, asbesto, alcohol y
drogas.
• Agentes Físicos: trauma, frío y calor excesivos
• Agentes Infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Alteraciones genéticas
• Desbalance nutricional
Patogenia de la injuria celular—mecanismos básicos:
1. Disminución del ATP
2. Daño a membranas
2.1. mitocondriales
2.2. lisosómicas
2.3. plasmáticas
3. Fragmentación de proteínas y daño al DNA
3.1. homeostasis del calcio
3.2 radicales libres
1. Disminución del ATP
Causa mas común: isquemia
A: túbulo proximal
renal normal
B: Cambios
isquémicos
reversibles :perdida
de micro vellosidades,
protrusiones
C: Lesión isquémica
irreversible.
Mitocondrias
hinchadas,
densidades amorfas,
membranas rotas,
núcleo picnótico
Algunos cambios ultra estructurales . Dilatación del RER, procesos
degradativos , vacuolización.
autofagia
• Respuesta adaptativa frente a condiciones
desfavorables tales como deprivación de
nutrientes, daño celular por hipoxia, stress
oxidativo, infección por patógenos,
radiación, tratamiento con drogas
anticancerosas . Consiste en una
autodigestión via lisosomas . Se forman
vesiculas de doble membrana
(autofagosomas) que engloban proteinas
dañadas o viejas, organelos dañados,
patogenos invasores y transportan esta carga
hasta contactar lisosomas . Se unen el
lisosoma y el autofagosoma y sus enzimas anfisoma
digieren la carga. Los metabolitos resultantes
son reutilizados si la celula sobrevive.
• Se ha identificado 32 genes relacionados a la
autofagia (ATG)
El complejo fosfatidilinositol 3 quinasa
clase III (Ptdins3K) media la formación
de la membrana del fagoforo que
envuelve proteínas citosólicas,
agregados proteicos y organelos.
Luego se reclutan los conjugados
Atg12–Atg5-Atg16 and Atg8–PE (LC3-
II en mamiferos) que se unen al
fagoforo junto con la proteina de
transmembrana Atg9 lo que produce
su expansion . Una vez que se
completa la vesicula, la mayoría de las
proteina Atg se desprenden
permitiendo la fusión con la membrana
del lisosoma y la degradación de la
carga por las proteasas lisosomales
Ejemplo: Autofagia en glomérulo renal
mecanismo de exocitosis
Adaptado de McNeil PL, Steinhardt RA. Plasma membrane disruption: repair, prevention, adaptation. 2003.
Annual review in cell and development biology. 19:697-731
Consecuencias del daño a membrana plasmática
1.Pérdida de la permeabilidad selectiva
2. Ingreso de agua, Na++ y Ca++ salida de K+ edema celular.
3. Dilatación del RER y desprendimiento de ribosomas
3. Disminución de la síntesis proteica y de fosfolípidos
4. Modificaciones en el cito esqueleto
5. Trastornos en la recepción de mensajes
6. Daño a las membranas mitocondriales y de lisosomas y autodigestión proteica
3.1 Alteración en la Homeostasis del calcio
Acción de radicales libres
DIVERSAS MANERAS DE MORIR
Vía extrínseca:
Activamente receptores de superficie
regulada o
Caspasas 8,9
programada
Vía intrínseca:
Mitocondrias y RE
APOPTOSIS
NECROSIS
• Manifestación morfológica
de una muerte celular no
regulada o programada:
• Pérdida de la integridad de
la membrana plasmática
• Depleción celular de ATP
• Edema celular y aumento
de volumen celular y de
organelos
• Colapso de la homeostasis
intracelular
• Liberación del contenido
celular al espacio
extracelular
• Inflamación
Lesión Punto de no retorno Muerte celular NECROSIS Inflamación
tiempo
Ejemplo 1: Daño por hipoxia
Infarto cerebral
Daño por radicales libres
LOS RADICALES LIBRES SE GENERAN
POR:
• 1. Absorción de energía radiante
• 2. Reacciones oxidativas endógenas en
procesos metabólicos normales
• 3. Acción de diversas enzimas sobre
productos exógenos tales como drogas
y tóxicos (ej.CCl4).
Generación de radicales libres
O2 --------> O2-
O2- + O2- + 2H+ -----> H2O2 + O2
H2O ---------> H. + OH.
Fe++ + H2O ------> Fe+++ + OH. + OH-
H2O2 + O2- -----> OH. + OH- + O2
H2O2 + Cl- -------> OCl.
CCL4 + e ------> CCl3. + Cl-
(NO) ONOO- ,NO2 . y NO-3
MECANISMOS ANTIOXIDANTES
Enzimáticos
SUPEROXIDO DISMUTASA (SOD)
CATALASA (CAT)
GLUTATION PEROXIDASA (GP)
GLUTATION REDUCTASA (GR)
No Enzimáticos
VITAMINAS REDUCTORAS (VIT A, C y E)
GLUTATION REDUCIDO (GSH)
COENZIMAS REDUCIDAS (NADH, NADPH y FADH2
ALOPURINOL (ALO)
DAÑO A
MEMBRANAS
POR
RADICALES
LIBRES
esteatosis
Mieloma múltiple
Enf.almacenamiento lisosomico
antracosis
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15 minutillos