The classical method of distinguishing between genes and environment is the study of twins and

several excellent twin studies have been carried out in multiple sclerosis. The similarity of these

population-based studies is reassuring in that in all instances the monozygotic twin rate (∼30%)
exceeds that for dizygotic twins by

a factor approaching 10-fold (23,25–29), [one recent volunteerbased study gave a result nearer to 2-
fold (30)]. The consensus difference between MZ and DZ twin concordance rates establishthat genes
are involved in the process of susceptibility. It has been argued that high concordance in identical
twins is, at least in part, accounted for by shared environment. Accordingly,genetic epidemiological
efforts have attempted to resolve this and other issues by the study of adoptees and half-siblings.
The strategy for adoptee studies is straightforward and in multiple sclerosis the results have been
unambiguous (31). Table 2 documents the rate of MS in 1201 non-biological first degree relatives of
MS patients adopted prior to the age of one and ascertained by population-based screening of more
than 16 000 MS patients. Using age-adjusted risks, some 25 affected individuals are expected in a
population of biological relatives of this size. In the adoptive sample, only a single individual was
affected with MS providing a prevalence rate in this population (constituted rather like the general
population with respect to age) of 1 in 1201, remarkably similar to the prevalence rate in the general
population from which these individuals were drawn. It was not possible to carry out unbiased

ascertainment of the rate of MS in the biological relatives of adoptee probands, but an observed rate
similar to that for biological relatives from intact nuclear families independently supports the
conclusion from these studies that familial aggregation is very largely or entirely determined by
genes (31). These data are strongly supported by the results of studies from half-siblings (24). Half-
sibs are an underutilised and powerful resource for assessing the relative importance of genes and

environment in human disease. In addition, they have a particular role in addressing epigenetic
phenomena which include vertical transmission of infection, in utero effects, breast feeding, genomic

imprinting, not to mention mitochondrial inheritance and a host of other differential effects between
maternal and paternal nature/nurture.In principle, the studies are straightforward and feasible, given

the high frequency in modern populations of marital discord and second and even third families. The
estimated maternal and paternal half-sib risks for MS (1.4 and 1.2% respectively, n.s.) indicate the
lack of any substantial maternal effect operating in MS pathogenesis. The non-significant difference
between the risk to half-sibs who lived with the proband (1.2%) and the risk to half-sibs who never
lived with the proband (1.5%) again supports the hypothesis that the familial aggregation of MS is
primarily determined by genes and not by a shared familial environment. Nevertheless, it must be
emphasized that the population risk must be strongly influenced by the environment since
populations with similar gene pools can have several-fold differences in risk associated with
difference in latitude, cf. Queensland versus Tasmania (32,33). In this respect, the environmental
variable appears to be influencing the population as a whole. This variable could be a factor such as
climate, diet or some indirect association or consequence of an ubiquitous effect of this nature.

CANDIDATE GENES

The association between MS and HLA polymorphisms is the only consistently replicated molecular
genetic result in MS research.Surprisingly, since the time of the first reported association 25 years
ago, there has been relatively little refinement in identifying a causative allele. The first studies
demonstrated an association with the HLA Class I antigens A3 and B7 (34–36). Following these initial
reports, HLA was shown to be associated with the Class II polymorphisms Dw2 and DR2 (37,38). This
has been sub-typed into a strong and consistent association with the HLA DRB1*1501, DQA1*0102
and DQB1*0602 haplotype (39–41).The strong linkage disequilibrium present within this region
makes elucidation of a specific susceptibility allele difficult (42). Additionally, the association with the
DR/DQ haplotype does not exclude the possibility that other genes in the region are also playing a
role in MS pathogenesis. There have been observations suggesting the presence of HLA loci
operating in cis and/or trans with DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602 to increase relative risk (43–
45), the possibility of genetic heterogeneity (46) and even the presence of resistance alleles (47,48).
However, these data are short of being definitive. Taken together, HLA is most certainly involved in
the process of susceptibility, yet given the relatively weak results of linkage analysis (49–51), it can
account for but a small portion of overall susceptibility. (The excess of haplotype sharing in this
region is only slightly in excess of that expected by chance.)

Tumour necrosis factor (TNF) polymorphisms (tightly linked to the DR/DQ loci) may also be potential
candidates for MS susceptibility alleles. The evidence has come from research investigating the role
of TNF in the CNS lesions of MS patients and the increased levels of TNF observed in cerebrospinal
fluid and sera (52,53). A recent clinical trial in MS employing soluble TNF receptor had a striking
effect on disease activity (in preparation), supporting the hypothesis that TNF is an important player
in the pathogenesis of an MS lesion. Nevertheless, molecular studies have so far failed to
demonstrate a significant association with the TNF locus that is independent of the known HLA Class
II associations (54–56). Because of the strong circumstantial evidence that MS is an autoimmune
disorder, the evidence that T cells are activated, that immunoglobulins are produced at the site of
the lesions and that a variety of cytokines are released in lesions, other candidate genes involved in
these functions have been assessed in individual MS patients compared with controls and in families.
Many of the early study populations were not carefully selected and have been criticized on
methodological grounds (57). More recently, the use of the transmission disequilibrium test (TDT)
and affected family-based controls (AFBAC) has made it easier to discard potential candidates
(58,59). Convincing negative results have been obtained for T cell receptor α, interleukin-1 receptor
agonist, interferon α, β and γ and a variety of complement and cytokine and enzyme loci (Table 3).
The results are less clear-cut for three reasonable candidates including the myelin basic protein gene
(coding for the major myelin protein with which an animal model of MS can be induced), the T cell
receptor β locus and immunoglobulin variable gene loci. In the Finnish population, there is evidence
that myelin basic protein seems to be both associated and linked with multiple sclerosis (76,77).
Nevertheless, it would appear that allele frequencies differ even within the genetically restricted
Finnish population and again some confirmation of this result

would be welcome, as several other investigators have been unable to find either association or
linkage for this locus in more mixed populations (83–85). The T cell receptor β locus is similar in that
many studies have found no evidence for association or linkage (87–89); however, positive results
have been reported by more than one group. In one case, linkage was reported to the locus directly,
and in others evidence for linkage was found when the population was stratified by HLA type, an
association being found for those who were DR2 positive but not for those who were DR2 negative
(79–81). Another potential susceptibility locus may lie within the immunoglobulin variable gene
region. A positive association with a VH2-5 allele of the variable gene region was observed (65,78),
though an affected sib-pair analysis was negative (78).

GENOME SCREENS

Given the lack of success of the candidate gene approach in identifying susceptibility genes for
multiple sclerosis, a number of groups have turned to full genome searches using widely available
and highly informative microsatellite polymorphisms and large numbers of affected sib pairs (90–92).
Table 4 gives a chromosome by chromosome accounting of positive results (defined somewhat
differently for each study). Because each screen used somewhat overlapping but often different sets
of markers, it is not easily possible to produce a composite of the results. However Table 5 gives
some idea of where regions of common interest suitable for hypothesis generation and further
testing are located. Taken in sum, the screens provide strong evidence of exclusion of a major locus
contributing a λsibs value >3 for 88% of the genome for the Canadian study, 92% of the genome for
λsibs value >5 in the British study. Positive scores were found (although not necessarily for the same
marker) in all three studies for chromosomes 2p23, 5q13, 6p21, and 19q13. A fourth group
performed a genomic screen of regions syntenic to the susceptibility alleles identified in the EAE
mouse model of MS (93). It must be emphasized that the results of the screens are to be interpreted
in the context of what we predict will be an erroneous supposition, i.e, that all MS families have their
susceptibility determined by the same loci within (and between) populations. If heterogeneity is
common in Mendelian disorders, to what extent can we expect complexity/heterogeneity in a
complex trait? There is already mounting evidence for heterogeneity or perhaps better stated in the
context of MS, complexity. If indeed DR or DQ alleles singly or in combination code for susceptibility,
it must be recalled that many patients fail to bear these alleles, and the relative lack of haplotype
sharing suggests that the MHC contributes <10% of the overall genetic susceptibility to this disease
(96). It would not be surprising that MS patients will differ for the relative or absolute importance of
specific loci in individual or familial susceptibility. Stratification of patient samples by phenotype
might increase homogeneity, but enthusiasm for this approach must be tempered by the high
intrafamilial variability of clinical course. Also, studies examining HLA polymorphisms and clinical
phenotype have provided conflicting results (45,47,97,98).

Complexity is also strongly implied by the observation that the relatives of concordant twins have a
higher risk than do the relatives of discordant twins (G.C. Ebers, A.D. Sadovnick, D.A. Dyment,
unpublished data), consistent with a threshold/oligogenic model. Similarly, age of onset and
recurrence risk in other relatives appear to be independent factors influencing recurrence risk in the
first degree relatives of MS probands (99), and additionally, there is an increased risk of MS for the
offspring of conjugal pairs (100). Again, these results are consonant with a model in which
susceptibility is determined by a number of loci with susceptibility alleles in excess of that which is
required or necessary to account for the development of the disease being present in those with
early onset or having affected relatives.

THE FUTURE
MS is a compelling problem, often striking in the prime of life when education has ended and both
familial and societal responsibilities have been assumed. Scientifically, the evidence that MS is a
complex trait is definitive. We are now at a point when several groups have the resources available
to identify the chromosomal regions involved in the processes of susceptibility. There are likely to be
several regions harbouring susceptibility alleles and the contribution by the HLA locus only accounts
for perhaps 10% of familial risk. In addition to the identification of chromosomal regions and specific
susceptibility genes, the elucidation of the environmental components to MS pathogenesis will be
important. These non-heritable factors remain largely inscrutable, yet should not be ignored. By
understanding the genetic–environmental interactions it may be possible to devise new therapies to
better treat MS patients and to test preventive strategies aimed at decreasing the occurrence of this
common disorder.

ACKNOWLEDGMENTS

We would like to thank and acknowledge the helpful discussion of Holly Armstrong and Neil Risch.
The authors would also like to thank Cheryl Johnson, Debra King and Marian Young for their valuable
assistance in the preparation of this manuscript.

Metoda clasică de a distinge între gene și mediu este studiul de gemeni si mai multe studii gemene
excelente au fost efectuate în scleroza multiplă. Similaritatea dintre acestea

Studiile-populatie pe baza este reconfortant în faptul că , în toate cazurile rata gemene monozigoti (~
30%) este mai mare decât pentru dizigoți de către

un factor se apropie de 10 ori mai mare (23,25-29), [un studiu recent a dat un volunteerbased mai
aproape de a rezultat de 2 ori mai mare (30)]. Diferența consens între MZ și DZ ratele de concordanta
gemene establishthat gene sunt implicate in procesul de sensibilitate. S-a susținut că concordanță
ridicată în gemeni identici este, cel puțin parțial, reprezentat de mediu partajat. Prin urmare,
eforturile epidemiologice genetice au încercat să rezolve acest lucru și alte probleme prin studiul și
adoptees pe jumătate frați. Strategia pentru studii adoptator este simplă și în scleroza multiplă,
rezultatele nu au fost lipsite de ambiguitate (31). Tabelul 2 documentează rata de SM în 1201 rudele
de gradul întâi non-biologice ale pacienților cu SM adoptate înainte de vârsta de un an și constatate
prin screening populatie pe baza de mai mult de 16 000 de pacienți cu SM. Cu ajutorul riscurilor
ajustate în funcție de vârstă, aproximativ 25 de persoane afectate sunt de așteptat într-o populație
de rude biologice de această dimensiune. În proba adoptivă, doar o singură persoană a fost afectată
cu SM oferind o rată de prevalență în această populație (a constituit mai degrabă ca populația
generală în ceea ce privește vârsta) de 1 în 1201, remarcabil similară cu rata prevalenței în populația
generală din care aceste persoane au fost trase. Nu a fost posibil să se efectueze imparțial

Constatarea ratei de SM în rudele biologice ale probands adoptatului, dar o rată a observat similară
cu cea pentru rudele biologice din familii nucleare intacte sprijină în mod independent concluzia din
aceste studii, care agregarea familiala este foarte mare parte sau în întregime determinate de gene
(31). Aceste date sunt puternic susținute de rezultatele studiilor de la semi-frați (24). Semi-SIBS sunt
o resursă insuficient utilizat și puternic pentru a aprecia importanța relativă a genelor și a

mediu în bolile umane. In plus, ele au un rol deosebit în abordarea fenomenelor epigenetice care
includ transmiterea verticală a infecției, în efecte utero, piept de hrănire, genomica

imprinting, ca să nu mai vorbim de moștenirea mitocondrial și o serie de alte efecte diferențiale între
principiul naturii / nurture.In materne și paterne, studiile sunt simple și fezabile, având în vedere

de înaltă frecvență în rândul populațiilor moderne de neintelegerilor maritale și a familiilor a doua și

chiar a treia. Riscurile estimate materne și paterne jumătate sib pentru MS (respectiv, 1,4 și 1,2%, ns)
indică lipsa oricărui efect substanțial materne care operează în patogeneza MS. Non-semnificativă
diferență între riscul pentru o jumătate de SIBS care au trăit cu probandului (1,2%), iar riscul pentru o
jumătate de SIBS care nu au trăit cu probandului (1,5%) susține din nou ipoteza că agregarea
familială a SM este în primul rând determinate de gene și nu printr-un mediu familial comun. Cu
toate acestea, trebuie subliniat faptul că riscul populației trebuie să fie puternic influențate de
mediul înconjurător, deoarece populațiile cu bazine de gene similare pot avea diferente de mai multe
ori a riscului asociat cu diferență de latitudine, cf. Queensland versus Tasmania (32,33). În acest sens,
variabila de mediu pare să fie influențarea populației în ansamblu. Această variabilă ar putea fi un
factor, cum ar fi clima, dieta sau o asociere indirectă sau urmare a unui efect omniprezent de această
natură.

GENE CANDIDATE

Asocierea între SM și HLA polimorfisme este replicat in mod constant doar rezultatul molecular
genetice în MS research.Surprisingly, deoarece timpul primei asociatii au raportat acum 25 de ani, a
existat relativ puține rafinament în identificarea unei alele cauzal. Primele studii au demonstrat o
asociere cu clasa I, antigene HLA A3 și B7 (34-36). Ca urmare a acestor rapoarte inițiale, HLA a fost
dovedit a fi asociate cu clasa a II polimorfisme Dw2 și DR2 (37,38). Acest lucru a fost sub-tastat într-o
asociere puternică și coerentă cu HLA DRB1 * 1501, DQA1 * 0102 și DQB1 * 0602 haplotip (39-41)
.Cele puternic dezechilibru legatura prezent in cadrul acestei regiuni face ca elucidării unei alele
sensibilitate specifică dificilă ( 42). In plus, asocierea cu haplotipul DR / DQ nu exclude posibilitatea ca
alte gene din regiune joacă, de asemenea, un rol în patogeneza MS. Au existat observații care
sugerează prezența HLA loci care operează în cis și / sau trans cu DRB1 * 1501, DQA1 * 0102, DQB1 *
0602 pentru a crește riscul relativ (43-45), posibilitatea de heterogenitatea genetică (46) și chiar
prezenţa de alele de rezistență (47,48). Cu toate acestea, aceste date sunt necesare pentru a fi
definitive. Luate împreună, HLA este cu siguranță implicată în procesul de sensibilitate, dar având în
vedere rezultatele relativ slabe ale analizei de legătură (49-51), acesta poate reprezenta decât o mică
parte din susceptibilitate generală. (Excesul de partajare haplotip în această regiune este doar puțin
mai mare decât cea de așteptat, din întâmplare.)

Factorul de necroză tumorală (TNF) (polimorfisme strâns legate de locilor DR / DQ) pot fi, de
asemenea, candidați potențiali pentru alele de sensibilitate MS. Dovezile a venit de cercetare care
investighează rolul TNF în leziunile SNC ale pacienților cu SM și nivelurile crescute de TNF observate
în lichidul cefalorahidian și seruri (52,53). Un studiu clinic recent în SM care utilizează receptor de
TNF solubil a avut un efect remarcabil asupra activității bolii (în curs de pregătire), susținând ipoteza
că TNF este un jucător important în patogeneza unei leziuni SM. Cu toate acestea, studiile moleculare
nu au reușit până în prezent pentru a demonstra o asociere semnificativă cu locul de TNF, care este
independent de asociațiile cunoscute HLA de clasa II (54-56). Din cauza dovezilor circumstanțiale
puternice ca SM este o tulburare autoimună, dovada că celulele T sunt activate, că imunoglobuline
sunt produse la locul leziunilor și că o varietate de citokine sunt eliberate în leziunile, alte gene
candidate implicate în aceste funcții au a fost evaluată la pacienții individuali cu SM, comparativ cu
lotul martor și în familii. Multe dintre populatiile de studiu timpurii nu au fost atent selectate și au
fost criticate din motive metodologice (57). Mai recent, utilizarea testului de transmisie dezechilibru
(TDT) și controalele familiale afectate (AFBAC), și-a făcut mai ușor să se debaraseze potențiali
candidați (58,59). rezultate negative convingătoare au fost obținute pentru α receptorilor celulelor T,
agonist al receptorului de interleukină-1, interferon α, β și γ și o varietate de complement și de
citokine și enzimă loci (Tabelul 3). Rezultatele sunt mai puțin clare pentru trei candidați rezonabile,
inclusiv gena proteinei de bază a mielinei (care codifică proteina mielina majore cu care un model
animal de SM poate fi indusa), receptorul celulei T β locus și imunoglobulinei gena variabilă loci. În
populația finlandeză, există dovezi că proteina bazică a mielinei pare a fi ambele asociate și legat cu
scleroza multipla (76,77). Cu toate acestea, s-ar părea că frecvențele alelelor sunt diferite chiar și în
populația finlandeză restricționată genetic și din nou o anumită confirmare a acestui rezultat

ar fi binevenită, deoarece mai multe alți investigatori au fost în imposibilitatea de a găsi nici o
asociație sau o legătură pentru acest locus în mai multe populații mixte (83-85). receptorilor celulelor
T β este similară în locus că multe studii au gasit nici o dovada pentru asociere sau de legătură (87-
89); Cu toate acestea, rezultatele pozitive au fost raportate de către mai mult de un grup. Într-un caz,
legătura a fost raportată la locul în mod direct, iar în altele s-au găsit dovezi pentru legătura atunci
când populația a fost stratificat în funcție de tipul de HLA, o asociație fiind găsit pentru cei care au
fost DR2 pozitiv, dar nu și pentru cei care au fost DR2 negativ (79- 81). Un alt potențial locus
sensibilitate poate să fie în interiorul regiunii de gena variabilă de imunoglobulină. A fost observată o
asociere pozitivă cu o alela VH2-5 a regiunii gena variabilă (65,78), deși o analiză sib-pereche afectată
a fost negativ (78).

ECRANE Genomul

Dată fiind lipsa de succes a abordării genei candidat la identificarea genelor pentru susceptibilitate
scleroza multiplă, un număr de grupuri au apelat la căutări complete ale genomului folosind
polimorfisme microsatelit disponibile pe scară largă și foarte informativ și un număr mare de perechi
de Allblacks afectate (90-92). Tabelul 4 oferă un cromozom de contabilitate cromozom rezultate
pozitive (definite oarecum diferit pentru fiecare studiu). Deoarece fiecare ecran folosit oarecum
seturi suprapun dar deseori diferite de markeri, nu este ușor posibil să se producă un compozit al
rezultatelor. Cu toate acestea Tabelul 5 oferă o idee în cazul în care sunt situate regiunile de interes
comun adecvate pentru generarea de ipoteze și teste suplimentare. Luate în concluzie, ecranele
furnizează dovezi puternice de excludere a unui locus major care contribuie o valoare λsibs> 3 pentru
88% din genomul pentru studiu canadian, 92% din genomul pentru valoarea λsibs> 5 în studiul
britanic. s-au găsit rezultate pozitive (deși nu în mod necesar pentru acelasi marker), în toate cele trei
studii de cromozomi 2p23, 5q13, 6p21 și 19q13. Un al patrulea grup au efectuat un ecran de
genomică a regiunilor sintenice la alelele de sensibilitate identificate în modelul de șoarece EAE
sclerozei multiple (93). Trebuie subliniat faptul că rezultatele ecranelor trebuie interpretate în
contextul a ceea ce prezice va fi o presupunere eronată, și anume, că toate familiile SM au
sensibilitatea lor determinate de aceeași locusurile din cadrul (și între) populații. În cazul în care
eterogenitatea este frecventă în tulburările Mendel, în ce măsură ne putem aștepta complexitatea /
eterogenitate într-o trăsătură complexă? Există dovezi deja montarea eterogenitatea sau poate mai
bine precizat în contextul SM, complexitate. Dacă într-adevăr DR sau DQ alele singure sau în codul de
combinație pentru sensibilitatea, trebuie amintit faptul că mulți pacienți nu reușesc să suporte aceste
alele, precum și lipsa relativă de partajare a haplotipurilor sugerează că MHC contribuie <10% din
susceptibilitatea genetică generală a acestei boli (96). Nu ar fi surprinzator faptul ca pacientii cu SM
vor fi diferite pentru importanța relativă sau absolută a loci specifice în sensibilitatea individuală sau
familială. Stratificarea de probe pacient de către fenotip ar putea crește omogenitatea, dar
entuziasmul pentru această abordare trebuie să fie temperată de variabilitatea ridicată intrafamilial
desigur clinice. De asemenea, studii care examineaza polimorfismului HLA si fenotip clinic au furnizat
rezultate contradictorii (45,47,97,98).

Complexitatea este, de asemenea, puternic implicată de observația că rudele de gemeni au un risc

concordantă mai mare decat rudele de gemeni discordante (GC Ebers, AD Sadovnick, DA Dyment,
date nepublicate), în conformitate cu un model / oligogenic prag. In mod similar, vârsta de debut și a
riscului de recidivă la alte rude par a fi factori independenți care influențează riscul de recurență în
primele rude de gradul unu MS (99), și, în plus, există un risc crescut de MS pentru puii de perechi
conjugale (100) . Din nou, aceste rezultate se află în concordanță cu un model în care sensibilitatea
este determinată de un număr de loci cu alele susceptibilitate care depășesc ceea ce este necesar sau
necesar pentru a ține cont de evoluția bolii fiind prezentă la cei cu debut precoce sau care au rude
afectate .

VIITORUL

SM este o problemă convingătoare, de multe ori izbitoare în floarea vieții, atunci când s-a încheiat
educația și-au asumat responsabilități atât familiale și sociale. Punct de vedere științific, dovada că
SM este o trăsătură complexă este definitivă. Ne aflăm acum într-un moment în care mai multe
grupuri au resursele disponibile pentru a identifica regiunile cromozomiale implicate în procesele de
sensibilitate. Există mai susceptibile de a fi mai multe regiuni care adăpostesc alele susceptibilitate și
contribuția locus HLA reprezintă numai, probabil, 10% din risc familial. Pe lângă identificarea
regiunilor cromozomiale și genele de susceptibilitate specifice, elucidarea componentelor de mediu
în patogeneza MS vor fi importante. Acești factori nonereditare rămân în mare parte enigmatic, dar
nu ar trebui să fie ignorate. Prin intelegerea interacțiunilor genetice de mediu ar putea fi posibil să se
elaboreze noi terapii pentru a trata mai bine pacientii cu SM si pentru a testa strategii de prevenire
care vizează reducerea apariției acestei tulburări comune.

MULȚUMIRI

Ne-ar dori să-i mulțumesc și să recunoască discuția de ajutor a lui Holly Armstrong și Neil Risch.
Autorii ar dori, de asemenea, să-i mulțumesc lui Cheryl Johnson, Debra King si Marian Young pentru
asistența valoroasă în pregătirea acestui manuscris.