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REVISTA ESPAÑOLA DE

ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Terapia cognitivo-conductual en la esclerosis múltiple: eficacia en el tratamiento
de la sintomatología ansioso-depresiva y el deterioro cognitivo
Teresa Olivares Pérez1, Moisés Bermúdez Hernández2, Moisés Betancort Montesinos1,
José Luis Fernández Martín2, Nélida Álvarez Méndez2, Montserrat Hernández Platas3,
Miguel Ángel Hernández Pérez4
1
Departamento de Psicología Clínica, Psicobiología y Metodología. Facultad de Psicología.
Universidad de La Laguna. Tenerife.
Volumen VI - Nº 30 - Junio de 2014

2
Centro Psicológico Alba. S/C de Tenerife.
3
Complejo Hospitalario Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife.
4
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. S/C de Tenerife.

Myelin repair therapies: new insights for the treatment of multiple sclerosis
Alerie Guzman de la Fuente1, Francisco J. Rivera1, 2
1
Wellcome Trust and MRC Cambridge Stem Cell Institute & Department of Veterinary Medicine.
University of Cambridge. Cambridge (United Kingdom).
2
Institute of Molecular Regenerative Medicine & Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg.
Paracelsus Medical University Salzburg. Salzburg (Austria).

Terapias alternativas y complementarias en esclerosis múltiple: aspectos éticos y legales


Cristina Guijarro1, Jose Mª Antequera Vinagre2
1
Hospital Santa Bárbara, Ciudad Real. Hospital La Milagrosa, Madrid. Miembro del Comité de Ética y Deontología
de la SEN y del Comité de Ética y Bienestar Animal del I.S. Carlos III. Madrid. 2Profesor de Derecho Sanitario.
Departamento de Planificación y Economía de la Salud. Escuela Nacional de Sanidad. I.S. Carlos III. Madrid.

Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Hospital Regional Universitario de Málaga.

EDITA:
REVISTA ESPAÑOLA DE

ESCLEROSIS
M Ú LT I L E S T A F F
Director:
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Director de la UGC Neurociencias
Jefe de Servicio de Neurología
Hospitales Universitarios Regional de Málaga y Virgen de la Victoria

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E-mail:
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ISSN: 1885-7590
Comité científico:
© 2014
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Carmen Arnal García Granada Jose Mª Gutiérrez García Valladolid
Jose Ramón Ara Callizo Zaragoza Cristina Íñiguez Martínez Zaragoza
Joaquín Argente Alcalá Cádiz Francisco Lacruz Navarra
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Pedro García Ruíz-Espiga Madrid Antonio Uclés Sevilla
Juan Carlos García-Manco Bilbao Antonio Yusta Izquierdo Guadalajara
María Pilar Granés Ibáñez Lérida Juan José Zarranz
Pedro Guardado Santerías Almería Imirizaldu Bilbao
Sumario
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ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13

Volumen VI - Nº 30 - Junio de 2014

Terapia cognitivo-conductual en la esclerosis múltiple: eficacia en el


tratamiento de la sintomatología ansioso-depresiva y el deterioro cognitivo
Teresa Olivares Pérez1, Moisés Bermúdez Hernández2, Moisés Betancort Montesinos1,
José Luis Fernández Martín2, Nélida Álvarez Méndez2, Montserrat Hernández Platas3,
Miguel Ángel Hernández Pérez4
1
Departamento de Psicología Clínica, Psicobiología y Metodología.
Facultad de Psicología. Universidad de La Laguna. Tenerife.
2
Centro Psicológico Alba. S/C de Tenerife. 3Complejo Hospitalario Universitario de Canarias.
La Laguna. Tenerife. 4Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria.
S/C de Tenerife. 5

Myelin repair therapies: new insights for the treatment of multiple sclerosis
Alerie Guzman de la Fuente1, Francisco J. Rivera1, 2
1
Wellcome Trust and MRC Cambridge Stem Cell Institute & Department of Veterinary Medicine.
University of Cambridge. Cambridge (United Kingdom).
2
Institute of Molecular Regenerative Medicine & Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration
Center Salzburg. Paracelsus Medical University Salzburg. Salzburg (Austria). 12

4 Terapias alternativas y complementarias en esclerosis múltiple:


aspectos éticos y legales
Cristina Guijarro1, Jose Mª Antequera Vinagre2
1
Hospital Santa Bárbara, Ciudad Real. Hospital La Milagrosa, Madrid. Miembro del
Comité de Ética y Deontología de la SEN y del Comité de Ética y Bienestar Animal
del I.S. Carlos III. Madrid. 2Profesor de Derecho Sanitario. Departamento de
Planificación y Economía de la Salud. Escuela Nacional de Sanidad.
I.S. Carlos III. Madrid. 19

Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Hospital Regional Universitario de Málaga. 28

Agenda de congresos 33

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Original
Terapia cognitivo-conductual en la esclerosis

Correspondencia: Teresa Olivares Pérez – Área de Psicobiología – Facultad de Psicología


Campus de Guajara – 38205 La Laguna – Tenerife – E-mail: tolivarp@ull.edu.es
múltiple: eficacia en el tratamiento
de la sintomatología ansioso-depresiva
y el deterioro cognitivo
Teresa Olivares Pérez1, Moisés Bermúdez Hernández2, Moisés Betancort Montesinos1,
José Luis Fernández Martín2, Nélida Álvarez Méndez2, Montserrat Hernández Platas3,
Miguel Ángel Hernández Pérez4
1
Departamento de Psicología Clínica, Psicobiología y Metodología. Facultad de Psicología. Universidad de La Laguna. Tenerife.
2
Centro Psicológico Alba. S/C de Tenerife.
3
Complejo Hospitalario Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife.
4
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. S/C de Tenerife.

RESUMEN. Estudiamos la eficacia de un programa de intervención cognitivo-conductual sobre las alteraciones emocionales y cogniti-
vas vinculadas a la EM. Un total de 25 pacientes fueron asignados al grupo de tratamiento (n=13) o al grupo control en lista de espera
(n=12). Observamos un efecto positivo del tratamiento sobre la sintomatología depresiva, la calidad de vida mental y variables neuropsi-
cológicas relacionadas con memoria verbal, atención/concentración y velocidad de procesamiento.
Palabras clave: esclerosis múltiple, depresión, ansiedad, terapia cognitivo-conductual, deterioro cognitivo, calidad de vida.

ABSTRACT. The aim of this study was to examine the effectiveness of a cognitive behavioural therapy (CBT) program in reducing
mood and cognitive impairments in MS. 25 patients were assigned to treatment group (n=13) or wait-list control condition (n=12).
The results showed a significant improvement in depressive symptoms, mental quality of life and neuropsychological variables re-
lated to verbal memory, attention/concentration and processing speed.
Key words: multiple sclerosis, depression, anxiety, cognitive-behavioural therapy, cognitive impairment, quality of life.

L a esclerosis múltiple (EM) es un trastorno neurode-


generativo que presenta una sintomatología compleja
y heterogénea, en el que las alteraciones emocionales
multifactorial; así, junto a los cambios cerebrales e
inmunológicos vinculados a la regulación emocio-
nal, actuarían variables como la discapacidad física
y cognitivas pueden ser, entre otras, algunas de las o cognitiva y la fatiga, que a su vez pueden estar mo-
múltiples manifestaciones que determinarán la disca-
pacidad de cada paciente. Su inicio tiene lugar, prin-
duladas por factores como el apoyo social, los estilos
de afrontamiento o el stress2. Por otra parte, los tras- 5
cipalmente, entre los 20 y los 30 años de edad, esto tornos de ansiedad afectan a un 16-45%3, 4 de pacien-
es, afecta a personas jóvenes que inician proyectos tes y podrían ser consecuencia de la incertidumbre
académicos, laborales y familiares y que de forma acerca del curso clínico de la enfermedad y el temor
repentina deben enfrentarse a los cambios asociados a la discapacidad. Estudios recientes han observado
a la sintomatología propia de la enfermedad (altera- que la presencia de síntomas de ansiedad se relacio-
ciones sensitivas, visuales, motoras, fatiga, etc.). Por na con un menor tiempo de evolución y con la per-
otra parte, su carácter progresivo y poco predecible cepción subjetiva de deterioro cognitivo5, 6 o bien con
contribuye a las dificultades en el proceso de adapta- una menor edad de comienzo, gravedad de la enfer-
ción a lo largo de su evolución. medad y fatiga4.
La depresión y la ansiedad se encuentran entre Teniendo en cuenta la variedad de síntomas pre-
los trastornos psicopatológicos más frecuentemente sentes en la EM y sus posibles interacciones, parece
vinculados a la EM. La presencia de sintomatología claro que la rehabilitación neuropsicológica debe-
depresiva, además de ser una de las manifestacio- rá abordarse desde un enfoque multidisciplinar que
nes comunes de la enfermedad (datos de prevalencia tenga en cuenta todos los aspectos alterados (físicos,
entre un 37-54%), tiene un papel determinante en la cognitivos y emocionales).
calidad de vida de los pacientes, reduce significati- Por lo que se refiere al deterioro cognitivo, el
vamente la adherencia a los tratamientos modificado- amplio conocimiento que tenemos en la actualidad
res del curso de la enfermedad y puede condicionar sobre las características del perfil de afectación en
el rendimiento cognitivo1. Su etiología parece ser la EM, contrasta con la escasez de datos acerca de

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Original
la eficacia de la rehabilitación. A pesar del crecien- sis Múltiple del Servicio de Neurología del Hospital
te número de investigaciones en esta línea, revisio- Universitario Nuestra Sra. de Candelaria de Santa
nes recientes concluyen que, aunque existen datos a Cruz de Tenerife. Todos estaban diagnosticados de
favor de un efecto positivo de la intervención espe- esclerosis múltiple definida de curso remitente-re-
cífica sobre las alteraciones cognitivas (atención y currente (RR) y presentaban niveles de discapacidad
13 memoria principalmente)7, las limitaciones metodo- mínima-leve (EDSS 0-3.5).
lógicas impiden establecer conclusiones con un ade- Una vez cumplidos los criterios de inclusión clí-
cuado nivel de evidencia científica8. Además, en este nicos anteriormente citados, y previo consentimiento
tipo de acercamiento son escasos los estudios que informado, se llevó a cabo la evaluación neuropsico-
observan la influencia de la intervención neuropsico- lógica inicial para determinar el cumplimiento de los
lógica sobre los aspectos emocionales, encontrando, criterios de inclusión cognitivos y emocionales: ni-
por lo general, un débil efecto positivo o bien la au- vel de deterioro cognitivo leve/moderado (BRBN14:
sencia del mismo. máximo dos subescalas con puntuaciones ≤2SD) y
En cuanto al tratamiento psicológico de la sinto- presencia de sintomatología ansioso y/o depresiva
matología depresiva y ansiosa, las evidencias acer- (HADS15: puntuaciones ≥8 en una o ambas escalas;
ca de su eficacia en la EM son aún escasas. En esta 5 sujetos presentaban niveles subclínicos: 4-7). Las
línea, investigaciones recientes ofrecen resultados características demográficas y clínicas de los pacien-
prometedores sobre la efectividad de algunos acerca- tes se muestran en la Tabla I. En el momento de la
mientos actuales de la terapia cognitivo-conductual evaluación todos los pacientes estaban en fase de re-
(CBT), incluyendo algunas de las denominadas te- misión. Los criterios de exclusión fueron: a) abuso
rapias de 3ª generación, como el entrenamiento en de drogas o alcohol; b) trastorno psiquiátrico grave o
mindfulness o la terapia de aceptación y compromi- neurológico diferente a la EM.
so8-12. No obstante, algunos de los últimos trabajos Los pacientes que indicaron su disponibilidad
de revisión realizados consideran que los resultados para iniciar y continuar el programa de intervención
obtenidos hasta el momento deben ser interpretados en el tiempo previsto, formaron parte del grupo de
con cautela debido a las limitaciones metodológicas tratamiento (n=15). Aquellos que mostraron dificulta-
de algunas investigaciones, y resaltan la necesidad des para el seguimiento de la programación propues-
de continuar estudiando la validez de los tratamien- ta formaron parte del grupo control en lista de espera
tos aplicados13. Cabe destacar que, según la revisión (n=12). Los pacientes del grupo de tratamiento lleva-
realizada para este trabajo, únicamente encontramos ron a cabo un programa de intervención psicológica
un estudio que contempla las variables cognitivas en de corte cognitivo-conductual a lo largo de 10 sema-
relación con el tratamiento del estado de ánimo11. nas: una sesión semanal de 1hora y 30 minutos de du-
En resumen, son poco frecuentes las investiga- ración y 3 sesiones de seguimiento (en los dos meses
ciones que observan la respuesta emocional al tra- posteriores a la finalización del programa). Las sesio-
6 tamiento del deterioro cognitivo y sólo algunos tra-
bajos aislados incluyen medidas neuropsicológicas
nes se llevaron a cabo de forma grupal y eran dirigidas
por psicólogos con formación de posgrado en psicolo-
cuando estudian los efectos de la intervención psico- gía clínica. En la Tabla II se resume el contenido del
lógica. Por tanto, parece que ambos acercamientos se programa detallado por sesiones. La evaluación post-
caracterizan por no contemplar los aspectos emocio- tratamiento se llevó a cabo en la semana posterior a
nales y cognitivos de una manera integrada. su finalización y se administró a los dos grupos (trata-
Teniendo esto en cuenta, nuestro primer objetivo miento y control). En el caso de la evaluación neurop-
será estudiar la eficacia de un programa de interven- sicológica (BRB-N) se empleó una versión paralela a
ción psicológica para el tratamiento de la sintoma- la utilizada en la fase inicial. Dos pacientes del grupo
tología ansioso-depresiva. Además, considerando la de tratamiento no finalizaron la terapia, por lo que la
importancia de estudiar las alteraciones del estado de muestra estudiada finalmente fue de 25 pacientes.
ánimo y el deterioro cognitivo conjuntamente, obser-
varemos el efecto del tratamiento no únicamente en Instrumentos
los aspectos emocionales, sino también sobre el ren- Brief Repeatable Neuropsychological Battery
dimiento cognitivo. (BRB-N)14, compuesta por las siguientes pruebas:
Verbal Selective Reminding Test (SRT)16,17. Se
❑❑Método obtuvieron 2 medidas de aprendizaje: Long term
storage (LTS) y Consistent Long Term Retrieval
La muestra estaba formada por 27 pacientes per- (CLTR), además de una medida de recuerdo demo-
tenecientes al Servicio de Neurología del Hospital rado (SRT-D).
Universitario de Canarias y a la Unidad de Esclero- 10/36 Spatial Recall Test (SPART): versión mo-

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T. Olivares, M. Bermúdez, M. Betancort, J. L. Fernández, N. Álvarez, M. Hernández, M. A. Hernández

dificada del test 7/2418. Se obtuvo una medida de siones de 3 y 2 segundos, obteniéndose el total de
aprendizaje total (SPART-T) y otra de recuerdo de- respuestas correctas.
morado (SPART-D). Controlled Oral Word Association Test
Symbol Digit Modalities Test (SDMT)19. Esta (COWAT)21: se utilizó el FAS como tarea de fluidez
medida de atención compleja y velocidad de proce- fonética y una tarea de fluidez semántica. Se tuvo en
samiento se utilizó en su versión oral adecuada para cuenta el número de palabras correctas evocadas du-
pacientes con EM. Se midió el total de respuestas co- rante un minuto.
rrectas en 90s. Además, en algunas de las pruebas descritas se
Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)20: añadieron procedimientos para evaluar algunos as-
evalúa atención/concentración, velocidad de procesa- pectos relevantes que no se incluyen en la BRB-N:
miento y memoria operativa. Se utilizaron dos ver- una tarea de reconocimiento a largo plazo en el SRT

TABLA I Medidas pre-post tratamiento y resultados de los análisis de interacción

Grupo tratado (n=15) Grupo control (n=12)


M SD M SD M SD M SD
PRE POST PRE POST
Datos demográficos y clínicos
Edad 39.46 10.23 34.33 9.1
Nivel educativo 11.07 2.13 11.08 3.2
EEDA 2.1 0.9 2.3 1.8
Años desde el inicio 5.2 2.5 6.4 6.1
Evaluación. Cognitiva F p

SRT
LTS 37.30 18.70 53.07 12.16 28.50 12.55 29.25 13.56 8.82 0.006
CLTR 29.61 20.23 44.38 14.54 20.75 14.79 20.91 13.43 6.55 0.01
SRT LP 6.76 3.11 9.76 2.61 5.58 3.02 5.75 2.59 9.68 0.005
SPART
SPART Total 21.3 4.55 23.3 4.02 18.66 5.15 20.08 5.88 NS
SPART LP
SDMT
7.84 1.57 8.38 2.18 6.83 2.48 6.83 2.25 NS
7
48.84 13.23 54.00 14.44 45.83 15.69 43.5 14.98 6.57 0.01
PASAT
PASAT 3 33.8 16.38 41.6 12.26 34.5 10.57 28.3 14.35 23.6 <0.001
PASAT 2 15.23 15.3 28.84 10.9 16.91 14.9 12.41 14.3 14.0 0.001
COWAT-FAS
32.23 11.25 38.38 10.07 28.91 9.74 29.33 9.20 NS
SEMÁNTICA
20.23 6.37 21.76 4.49 17.75 3.72 17.25 4.39 NS
Escalas autoadministradas
HADS Ansiedad 11.53 5.17 9.23 3.72 7.25 3.64 7.58 4.16 NS
HADS Depresión 8.92 2.87 6.30 3.42 6.58 3.39 5.91 3.17 T=2.5 0.05
QOL-54 físico 53.22 17.04 56.29 14.82 64.79 15.07 63.41 16.91 NS
QOL-54 mental 40.00 17.12 63.61 19.45 66.37 14.14 61.22 17.51 10.57 0.003
MSNQ 31.46 11.03 26.84 13.66 26.58 10.28 27.75 10.97 NS
FSS 3,2 1.4 3.4 1.5 4.9 1.5 4.4 1.5 NS

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Original
TABLA II Sesiones/contenido del programa de intervención cognitivo/conductual

Sesiones Objetivos Sesiones Objetivos


Sesión I Establecimiento de objetivos y contenidos Sesión IV Foco de atención
del programa - Regulación del foco atencional.
- Información: síntomas, causas y tratamientos. - Introducción al Mindfulness.
13
- Técnicas y dinámica de las sesiones.
- Iniciar cohesión grupal. Expectativas.
Sesión II Estrategias de afrontamiento Sesión V Alimentación y sueño
- Modelo triple de respuesta. - Alimentación/ansiedad y depresión
- Técnicas de control de activación. - Pautas de higiene del sueño.
- Compromiso/sistema de registro (Evolución
de síntomas y relajación).

Sesión III Control de la activación psicofisiológica Sesión VI Activación conductual


(“relajación integral”) - Consensuar metas vitales.
- Registro inicial. - Relación activación/estado de ánimo.
- Práctica guiada en sesión. - Valores relevantes.

Sesión VII Parada del pensamiento y autoinstrucciones Sesión X Habilidades sociales


- Técnicas (estructurar los diálogos internos - Componentes de la comunicación efectiva.
cotidianos). - Habilidades básicas de asertividad.
- Control de eventos internos con señal condicionada.
Sesión VIII Reestructuración cognitiva Sesión XI SEGUIMIENTO
- Emociones (papel adaptativo). - Repaso de técnicas.
- Secuencia pensamientos automáticos y creencias. - Solución de problemas/enfrentamiento
- Sistema de pensamientos distorsionados. a recaídas.
Sesión IX Reestructuración cognitiva Sesión XII SEGUIMIENTO
- Refuerzo/registro de pensamientos. - Repaso de técnicas.
- Preguntas de debate para los pensamientos. - Variante de técnicas en relajación y foco
atencional.
Sesión XIII SEGUIMIENTO
- Control de integración de técnicas.
- Control de reducción de síntomas.

8 y en el SPART; una medida de las diadas correctas en en un rango de 0-4. Puntuaciones elevadas indicarían
el PASAT22. una mayor autopercepción de síntomas de deterioro
Hospital Anxiety and Depresión Scale (HADS)15. cognitivo.
Este instrumento se empleó para medir los niveles Fatigue Severity Scale (FSS)24. Esta escala de
de ansiedad y depresión. Se trata de una escala au- autovaloración está diseñada específicamente para
toadministrada de 14 ítems, compuesta por dos sub- cuantificar el nivel de fatiga. Consta de 9 ítems que
escalas: ansiedad (7 ítems) y depresión (7 ítems), que puntúan de 1 a 7. Puntuaciones más altas indicarían
minimiza los contenidos relativos a la sintomatología un mayor grado de fatiga.
física asociada a los trastornos emocionales. Cada MS Quality of Life-54 (MSQOL-54)25. Mediante
escala se valora independientemente en un rango de esta escala el paciente evalúa su nivel de calidad de
puntuaciones de 0-21. Los criterios de clasificación vida. Permite obtener dos índices diferentes: calidad
son los siguientes: 0-7: ausencia de síntomas; 8-10: de vida mental (MSQOL-mental) y física (MSQOL-
clínicamente límite; 11-21: presencia de síntomas de Physical).
ansiedad y/o depresión.
Multiple Sclerosis Neuropsychological Scree- Análisis estadísticos
ning Questionnaire (MSNQ)23. La aplicación de este Se llevó a cabo un anova para un diseño mix-
cuestionario permite una autovaloración del estado to con un factor de medidas repetidas (tiempo 1 vs.
cognitivo. Pretende ser una forma rápida y eficaz de tiempo 2) y un factor intergrupo (pacientes tratados
valorar la presencia de alteraciones neuropsicológi- vs. pacientes no tratados). El nivel α de significación
cas. Está compuesto por 15 preguntas que se valoran se fijó en el 5%.

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T. Olivares, M. Bermúdez, M. Betancort, J. L. Fernández, N. Álvarez, M. Hernández, M. A. Hernández

❑❑Resultados una ausencia de relación entre las puntuaciones ob-


tenidas en la línea base y los cambios observados en
Los análisis de interacción realizados mostraron un otras variables en el grupo de tratamiento (mindful-
efecto grupo x tiempo en las medidas de memoria ness) o grupo control a lo largo del tiempo. Por otra
y velocidad de procesamiento (LTS, CLTR, SDMT, parte, Boeschoten et al. (2012)26 presentan en su
PASAT 3 y PASAT 2), indicando un incremento sig- publicación un proyecto de ensayo clínico en el que
nificativo del rendimiento en el grupo de tratamiento los pacientes tratados se autoaplicarán un progra-
frente al grupo control a lo largo del tiempo. Así mis- ma psicológico para el tratamiento de la depresión
mo, se obtuvo un efecto grupo x tiempo en el com- y en el que está previsto incluir una autovaloración
ponente mental de calidad de vida (MSQOL-mental), del estado neuropsicológico mediante el MSNQ,
observándose una mejoría significativa en esta medi- tratándose, por tanto, de una medida subjetiva y no
da en el grupo de pacientes tratados (Tabla I). una medida de rendimiento objetivo. Teniendo en
Con respecto a la subescala de depresión de la cuenta lo anterior, nuestros resultados podrían con-
HADS, si bien no se objetivó un efecto de interac- siderarse una aportación novedosa que indicaría un
ción grupo x tiempo, el análisis intragrupo pre-post efecto positivo de la terapia psicológica dirigida al
tratamiento mostró una reducción significativa de tratamiento de la ansiedad y la depresión sobre fun-
la sintomatología depresiva en el grupo tratado [t ciones cognitivas como la memoria y la atención
(12.0)=2.55 p=0.05]. compleja en pacientes con EM. En esta misma lí-
Un análisis descriptivo de las puntuaciones obte- nea, otros estudios han observado una mejoría de
nidas en HADS-Depresión y HADS–Ansiedad en el funciones cognitivas tras la práctica sistematizada
grupo de pacientes tratados indicó una disminución de mindfulness27, una técnica de intervención psi-
clínicamente significativa en un 70% de pacientes en cológica que trabaja la atención plena y la acepta-
la escala de depresión y en un 50% en la de ansiedad. ción experiencial mediante la meditación, si bien
Las medias del grupo tratado pre y post tratamiento en muestras de pacientes con otros trastornos (dolor
también reflejan una disminución clínicamente signi- crónico, depresión grave, traumatismos craneoence-
ficativa en la subescala HADS-Depresión (Tabla I). fálicos) o en sujetos normales, observando un mejor
rendimiento en medidas objetivas relacionadas con
❑❑Discusión la atención y las funciones ejecutivas28. Por tanto, a
pesar de tratarse de poblaciones diferentes a la nues-
Estos resultados indican un efecto positivo de la tera- tra y de centrarse en una técnica concreta, nuestros
pia cognitivo-conductual (CBT) sobre la sintomato- resultados podrían considerarse concordantes en la
logía depresiva, la calidad de vida mental y variables medida que también observamos un efecto positivo
neuropsicológicas relacionadas con memoria verbal, del tratamiento cognitivo-conductual sobre aspectos
atención/concentración y velocidad de procesamiento. relacionados con la atención compleja y la función
La disminución observada en la sintomatología
depresiva es coincidente con las evidencias aporta-
ejecutiva (SDMT y PASAT).
Por último, creemos necesario destacar que los 9
das por trabajos recientes de revisión acerca de la datos obtenidos en este trabajo constituyen un pri-
efectividad de la CBT8-10 y con los resultados de in- mer acercamiento dentro de una línea de investiga-
vestigaciones centradas en terapias psicológicas de ción que desarrollamos en la actualidad, por lo que
tercera generación11, 12. Con respecto al efecto posi- en futuras investigaciones tendremos en cuenta las
tivo del tratamiento en la medida del componente limitaciones metodológicas de este estudio. Algu-
mental de calidad de vida, nuestros resultados apo- nas de las más importantes son el tamaño reducido
yan los escasos datos disponibles, si bien las me- de la muestra, la ausencia de aleatorización y la falta
didas empleadas en estos estudios son más breves de medidas de seguimiento. Sin embargo, la defini-
o informan de un componente general de calidad ción y homogeneidad en las características clínicas,
de vida9-11. En nuestro caso, la escala utilizada nos emocionales y cognitivas de los pacientes del estudio
permite vincular la mejoría observada con aspectos supone una ventaja para el establecimiento de con-
psicológicos de bienestar. En relación al beneficio clusiones más precisas y aplicables a una amplia ma-
observado en el rendimiento cognitivo tras el tra- yoría de pacientes con EM, frente al predominio de
tamiento psicológico, únicamente podemos hacer estudios caracterizados por emplear muestras heteró-
referencia a dos estudios que contemplan variables geneas en las variables relevantes. Por tanto, a pesar
neuropsicológicas, si bien con objetivos diferen- de tratarse de resultados preliminares, creemos que
tes al nuestro. En un caso, Grossman et al. (2010)11 nuestros datos resaltan la importancia de estudiar los
incluyen una evaluación neuropsicológica prein- aspectos emocionales y cognitivos de una forma in-
tervención en una muestra heterogénea y describen tegrada. En futuros trabajos pretendemos profundizar

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en el estudio de esta asociación a lo largo del tiempo, además, el papel predictivo de determinadas variables
incluyendo el estudio de los componentes específicos moderadoras como las estrategias de afrontamiento,
de la ansiedad y la depresión y teniendo en cuenta, el nivel de incertidumbre, el apoyo social, etc.

13 Bibliografía
1.- Feinstein A. Multiple Sclerosis and depression. Mult Scler 2011;17(11):1276-81.
2.- Arnett PA, Barwick FH, Beeney JE. Depression in multiple sclerosis: review and theoretical proposal. J Int Neuropsychol
Soc 2008;14:691-724.
3.- Korostil M, Feinstein A. Anxiety disorders and their clinical correlates in multiple sclerosis patients. Mult Scler
2007;13(1):67-72.
4.- Wood B, van der Mei I, Ponsnby A, Pittas F, Quinn S, Dwyer T, et al. Prevalence and concurrence of anxiety, depression
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Revisión
Myelin repair therapies: new insights for the
Correspondence: Francisco J. Rivera – Paracelsus Medical University Salzburg – Institute of Molecular Regenerative Medicine – Strubergasse 21
Salzburg – 5020 Austria – Phone: +43 (0)662 / 2420 – 80805 – Fax: +43 (0)662 / 2420 – 80809 – E-mail: francisco.rivera@pmu.ac.at

treatment of multiple sclerosis


13 Alerie Guzman de la Fuente1, Francisco J. Rivera1, 2
1
Wellcome Trust and MRC Cambridge Stem Cell Institute & Department of Veterinary Medicine. University of Cambridge.
Cambridge (United Kingdom).
2
Institute of Molecular Regenerative Medicine & Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg. Paracelsus Medical
University Salzburg. Salzburg (Austria).

ABSTRACT. Multiple sclerosis is the most common neurodegenerative disease among young adults. The cause of the disease remains
still under discussion but several important findings have been made regarding its treatment. Currently available treatments target the in-
flammatory part of the disease and have considerable side effects. In this review we discuss an emerging field of therapies that focus on
enhancing endogenous repair strategies such as remyelination. Pharmacological targeting of key remyelination regulators and stem cell
transplantation are now extensively studied as potential myelin repair therapies.
Key words: multiple sclerosis, remyelination, OPCs, pharmacotherapies, stem cell therapies.

RESUMEN. La esclerosis múltiple es la enfermedad neurodegenerativa más común en adultos jóvenes. La causa de la enfermedad se
discute, pero hay hallazgos importantes referidos al tratamiento. Los tratamientos disponibles en la actualidad van dirigidos al compo-
nente inflamatorio de la enfermedad y tienen efectos secundarios considerables. En esta revisión discutimos las terapias emergentes que
se enfocan en las estrategias de reparación endógena, tales como la remielinización. La modulación farmacológica de los reguladores de
la remielinización y el transplante de células troncales se están estudiando de forma extensiva, como potenciales terapias reparadoras de
la mielina.
Palabras clave: esclerosis múltiple, remielinización, farmacoterapias, terapia con células troncales.

❑❑Multiple sclerosis (MS) as the major Among these we find interferon β, glatiramer acetate
demyelinating disease or mitoxantrone. Monoclonal antibodies control-
ling immune cells are also in use or in clinical trial
MS is an autoimmune demyelinating disease of the such as natalizumab (a monoclonal anti α4 integrin
central nervous system (CNS)1. In 1996 the US na- which reduces cells crossing the blood brain barrier)
tional MS society classified the disease in three ma- or alemtuzumab (a monoclonal anti CD52 antibody
jor clinical forms depending on its progression: pri- that which causes a pan-lymphocyte depletion)2.
12 mary progressive (PP), secondary progressive (SP)
and relapse remitting (RR). RR-MS is the most fre-
These treatments focus mainly in the inflammatory
response and have only minor effects in the progres-
quent type and it is characterised by relapses (acute sive phase of the disease1.
episodes of neurological dysfunctions) followed by
remission (periods of variable recovery and clinical ❑❑CNS myelin repair is not sufficient in MS
stability)2.
The etiology of this immune mediated disease Remyelination is the endogenous regenerative pro-
remains still unclear. The current discussion contem- cess by which new myelin sheaths are formed around
plates: a) environmental and genetic risk factors, b) the demyelinated axons. These myelin sheaths allow
dysregulation of the immune system and induction to restore the fast salutatory conduction of action po-
of an autoimmune response and c) viral infections as tentials, resolve functional deficits and protect the
the initial trigger2. axon against further degeneration5-7.
In MS an altered immune system produces lym- A considerable number of active lesions undergo
phocytes that infiltrate into the CNS and recognise complete remyelination in patients in the early stag-
myelin proteins, targeting oligodendrocytes and es of the disease and in the RR clinical form8. In the
causing myelin destruction. Demyelination leads to progressive phase of the disease more no remyelin-
axonal injury, conduction block and progressive neu- ating chronic inactive lesions are found, leading to
ronal loss3, 4. axonal loss and neurodegeneration1, 9, 10.
Currently available treatments for MS are dis- In the early 1980 Raff and colleagues identified
ease-modifying drugs, which have limited efficacy for the first time oligodendroglial precursor cells
in RR phase of MS with considerable side effects. (OPCs)11, 12. OPCs are widely spread throughout the

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Figure 1 OPCs change morphology and express several protein markers during the differentiation process. These mar­
kers allow us to identify the different stages of OPC development.

TABLE I Factors involved in regulating the three main steps in remyelination: proliferation,
OPC differentiation and myelination*

Proliferation/Recruitment Differentiation Myelination


PDGF21 MRF22 PSA-NCAM23
FGF21 FGF224 Semaphorin 3F25
PSA-NCAM 26
Wnt 15
Retinoic acid27
TenascinC28 Noggin29 Neuregulin I30
EGF 31
BMP 29
Olig132
IGF-133 Thyroid hormone34 9 cis retinoic acid35 13
Semaphorin 3A and 3F36 Oestrogen receptorβ37 Sox1038
TNFα32 Lingo139 LIF40
IL-241 Myelin Debris42 βIntegrin43
Shh 44
Notch 45
N-cadherine46

*The factors shown in bold are positive regulators and the rest negative regulators.

white and grey matter of the CNS representing 5 to quiescent OPCs17. Activated OPCs proliferate and
8% of the total glial cells13. OPCs are the main cells migrate towards the demyelinated area18, where they
that give raise to new oligodendrocytes within the differentiate into mature oligodendrocytes and form
adult CNS14-16 (Figure 1). new myelin sheaths surrounding the nude axons10
OPC-derived remyelination implies three dif- (Figure 2).
ferent steps regulated by a wide range of signalling Being an efficient regenerative response, remy-
pathways (Table I): a) OPC activation, recruitment elination is impaired in MS. Two main mechanisms
and proliferation, b) OPC differentiation into mature have been proposed to explain this failure: a) a fail-
oligodendrocytes and c) formation of new myelin ure in OPC recruitment and migration towards the
sheaths10. Upon demyelination, microglia and astro- lesion and b) a block in OPCs differentiation into
cytes sense the environment´s changes and activate mature oligodendrocytes in the demyelinated area19.

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Figure 2 Representa­
tion of the demyelination
and remyelination process
in MS. The immune sys­
tem attacks oligodendro­
cytes causing demyelin­
ation. After demyelination
OPC migrate and prolifer­
ate towards de lesion site
and differentiate into ma­
ture oligodendrocyte. Oli­
godendrocytes form new
myelin sheath around the
naked axons.

14
Figure 3 Resume of po­
tential myelin repair therapies
for Multiple Sclerosis.

Studies showing that OPCs are present in areas of A) Pharmacological targeting of endogenous
chronic demyelination suggest that a block in differ- remyelination
entiation is probably the major cause for remyelin- Due to the abundance of OPCs in the CNS, en-
ation failure20. hancing endogenous remyelinating capacity appears
as an attractive concept in regenerative medicine.
❑❑Myelin therapies for MS Understanding the molecular mechanisms underlying
remyelination provides new potential pharmacologi-
Finding new therapeutic strategies to overcome re- cal targets to promote remyelination and prevent dis-
myelination failure is one of the main goals in MS ease progression10, 47.
research. Here, two major approaches are currently Several key OPC differentiation regulators with
under discussion: a) pharmacologically targeting of active roles in CNS remyelination have been identi-
endogenous key regulators of myelin repair and b) fied such as Lingo-1, Notch, Wnt and RXR47.
stem/progenitor cell transplantation (Figure 3). Lingo-1 is exclusively expressed in the CNS.

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It regulates axon outgrowth and inhibits OPC dif- ing neuroprotection and/or remyelination56. Several
ferentiation via the interaction with Nogo receptor. stem cells have been suggested for MS therapy but
Lingo-1 antagonists promotes remyelination in the we will focus only on the ones that have been exten-
classic animal model for MS, the experimental au- sively studied.
toimmune encephalomyelitis (EAE), as well as in Mesenchymal stem cells (MSC) reside in the
animal models where demyelination is not immune bone marrow and most of the connective tissues57.
mediated39, 48, 49. These studies suggest that Lingo-1 Interestingly, intravenous injection of in vitro cul-
inhibition enhances CNS remyelination. tured MSCs improves the clinical course of EAE
Notch is a transmembrane protein receptor acti- mice 58. Indeed, MSCs have immunomodulatory
vated by the ligands Jagged1 and Delta1. Notch reg- properties, arresting T or B cell division and induc-
ulates OPC differentiation in vitro50 and inhibition of ing encephalitogenic T cell anergy59, 60. Furthermore,
Notch cleavage and signalling via γ-secretase inhibi- transplanted MSCs enhance neuroprotection in EAE
tors shows a better outcome in axonal survival and by increasing axonal density and NGF expression61.
myelin repair in EAE model51. The role of Notch in Even though transdifferentiation of MSC into my-
in vivo models of remyelination remains still contro- elinating oligodendrocyte has not been demonstrate,
versial52. Even though Notch is candidate pharmaco- they could indirectly enhance remyelination by pro-
logical target for MS therapy, further research in vivo moting oligodendrogenesis62-66. In summary, MSCs
is needed. exert immunomodulatory, neuroprotective and, even-
Wnt signalling regulates cell survival, migration tually, myelin repair activities and they represent an
and proliferation. Recent studies show that Wnt-re- attractive alternative to successfully develop a MS
lated genes are induced during CNS remyelination therapy67.
in mice models. Wnt signalling inhibits OPC differ- Neural stem/progenitor cells (NPCs) are CNS-res-
entiation and, moreover, its constitutive activation ident cells such as OPCs. They represent an attractive
in oligodendrocytes leads to ataxia and hypomyelin- therapeutic alternative for myelin repair56. NPCs trans-
ation in mice15. Since the use of Wnt inhibitors in planted into mice and no human primate EAE models
cancer therapy is a growing area53, it may be plau- downregulate the proinflammatory effects caused by T
sible to use them in the future to stimulate OPC dif- cells, microglia or macrophages68, 69. NPCs and OPCs
ferentiation47. transplanted directly into the CNS differentiate into
Retinoid X receptor belongs to a family of nucle- myelinating oligodendrocytes and increase remyelin-
ar receptors. RXRγ is highly expressed in the CNS ation70-72. However, the repair capacity of exogenous
demyelinated lesion clustering together with other OPCs is restricted to injured CNS, thus, the may need
genes related with OPC differentiation. RXR activa- to be transplanted directly into the lesion56, 73. In ad-
tion increases OPC differentiation in vitro and accel- dition, obtaining enough numbers of OPCs for trans-
erates remyelination in a demyelination rat model35. plantation is not easy, but this problem will probably
RXR is a key positive regulator of CNS remyelin-
ation in oppose to the previously explained thera-
be bypassed by the use of induced pluripotent stem
cells (iPS cells) for OPC production56. Thus, NPCs 15
peutic targets. RXR agonist Bexarotene, currently exert immunomodulatory and reparative activities and
in clinical use, increases the clearance of amyloid are a potential therapeutic tool for MS treatment.
deposits in an Alzheimer’s disease mouse model, Embryonic stem (ES) cells are currently a hot
suggesting that RXR could also modulates microg- topic but ethic issues concerning the harvesting of
lia/macrophage activity in MS, which is known to ES cells are delaying its use for MS treatment. On
be important for myelin debris clearance and remy- the other hand, iPS cells are harvested via a non-
elination42, 54 in MS. Several RXR agonists and an- invasive treatment (i.e. skin biopsies) from adult
tagonists are available and currently in use for cancer patients and may overcome these concerns. Never-
treatment55 which facilitates their future use for MS theless, the current lack of studies concerning their
therapy clinical trials. tumorigenic properties prevents the use of ES and
In summary, antagonists for Lingo-1, Notch and iPS for MS patients. However, they provide a useful
Wnt signaling as well as RXR agonists represent tool to study the biology of human OPCs56.
potential and attractive pharmacotherapies for MS Olfactory ensheathing cells (OEC) are Schwann
treatment. cell-like differentiated glial cells found in the periph-
eral olfactory system. Upon OEC transplantation into
B) Stem/progenitor cell transplantation for MS demyelinated rat, axonal conduction block recovery
treatment and extensive remyelination have been observed74, 75.
The goal for stem/progenitor cell transplanta- Moreover, experimental trials show that OEC trans-
tion in MS is to limit neuronal damage by promot- plantation into human spinal cord is feasible and safe76.

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Schwann cells (SC) have been used for autolo- peutic approaches are under consideration: i) Phar-
gous clinical trial in MS patients. However, no sur- macotherapies targeting of key molecular regulators
vival of transplanted SC was observed56, 77. of remyelination aiming for enhancing endogenous
repair; ii) Stem/progenitor cell transplantation as an
❑❑Conclusions exogenous source aiming for the direct or indirect
13 replacement of the damaged myelin. Moreover, this
Current MS treatments are only immunomodulatory, last approach might also provide of immunomodula-
mainly restricted to the RR-type, inefficient and have tory and neuroprotective effects within the CNS dur-
several side effects. New therapies aiming also for ing MS. Although more studies are necessary, myelin
myelin repair provide of new insights to develop an repair-based therapies represent an attractive alterna-
alternative MS therapy. Hence, two different thera- tive for MS treatment.

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Revisión
Terapias alternativas y complementarias

Correspondencia: Cristina Guijarro – Hospital La Milagrosa, C/ Fernández de la Hoz, 45


28010 Madrid – E-mail: cristina.guijarro@sen.es.
en esclerosis múltiple: aspectos éticos y legales
Cristina Guijarro1, Jose Mª Antequera Vinagre2
1
Hospital Santa Bárbara, Ciudad Real. Hospital La Milagrosa, Madrid. Miembro del Comité de Ética y Deontología de la SEN
y del Comité de Ética y Bienestar Animal del I.S. Carlos III de Madrid. 2Profesor de Derecho Sanitario.
Departamento de Planificación y Economía de la Salud. Escuela Nacional de Sanidad. I.S. Carlos III. Madrid.

RESUMEN. Las terapias alternativas (TA) o medicina natural son términos que designan diversos procedimientos o terapias empleados
con el fin de curar a las personas, que no pertenecen al campo de la medicina convencional, por la falta de evidencias científicas de su
eficacia. La terapia helmíntica precisa estudios que demuestren su eficacia y seguridad, como tratamientos de la Esclerosis Múltiple
(EM). La angioplastia con stent, la terapia quelante y la picadura de abejas no han podido demostrar su eficacia y seguridad. El principal
conflicto ético al que nos enfrentamos con las TA es el enfrentamiento entre el Principio de Autonomía del Paciente y el de Beneficiencia.
El médico debe alertar de los posibles supuestos de fraude y engaño que se puedan dar ante los “timadores de esperanza”.
Palabras clave: terapias alternativas, esclerosis múltiple, aspectos éticos y legales.

ABSTRACT. Alternative therapies (A.T.) or natural medicine are terms for different therapies in order to cure people, who do not be-
long to the field of conventional medicine, because of the lack of scientific evidence of its effectiveness. The helminthic therapy needs
studies demonstrating its efficacy and safety, as treatments for Multiple Sclerosis (M.S.). Angioplasty with stent, chelation therapy
and bee stings have failed to demonstrate efficacy and safety. The main ethical conflict that we face with the A.T. is the confrontation
between the principle of Patient Autonomy and Charitable. Physicians should alert to possible cases of fraud and deception, that can
be given to the “scammers hope”.
Key words: alternative therapies, multiple sclerosis, ethical and legal aspects.

L as terapias alternativas (TA) o medicina natural son


términos que designan diversos procedimientos o tera-
pias empleados con el fin de curar a las personas, que
nes legales sobre la información y el consentimien-
to informado. Además, cuando dichas TA no tienen
una evidencia o aval científico suficiente, el derecho
no pertenecen al campo de la medicina convencional, de información y el consentimiento informado han
por la falta de evidencias científicas de su eficacia. de ser reforzados. Esto es una exigencia tanto ética
Tales procedimientos no están reconocidos insti- como legal, y si un médico lo incumple, le puede
tucionalmente en la gran mayoría de los países y, en generar responsabilidad jurídica profesional. Ante
muchas de ellas, su efectividad no ha sido probada
consistentemente.
patologías como la EM, en donde los pacientes o
familiares pueden tender a la “búsqueda” de opcio- 19
Uno de los principales problemas es que el intru- nes, en ocasiones extremas o no avaladas, el médi-
sismo es frecuente, por lo que se recomienda que los co debe alertar de los posibles supuestos de fraude
profesionales estén acreditados. y engaño que se puedan dar ante los “timadores de
La principal objeción a la medicina alternativa es esperanza”.
que se practica en lugar de los tratamientos médicos A continuación pasamos a referir algunas TA de
convencionales y no está exenta de efectos secundarios. las cuales existen estudios en la literatura, en un in-
Siempre que los tratamientos alternativos se usen tento de demostrar su eficacia. A menudo estas TA
junto con los tratamientos médicos convencionales, son medidas desesperadas y los pacientes con EM
el colectivo médico las suele aceptar. pueden estar expuestos a severos efectos secundarios
Los pacientes deben, sin embargo, informar desconocidos.
siempre a sus médicos de que están usando medicina La terapia helmíntica, en la cual se usan gusa-
alternativa. Algunos pacientes no lo hacen temiendo nos parásitos (helmintos) para infectar a los pacien-
que esto dañe la relación con su médico. tes, es de reciente aparición. Se basa en la teoría de
que nuestro sistema inmunitario es modulado por las
❑❑Terapias alternativas en infecciones con parásitos, como las lombrices1. Sin
esclerosis múltiple este control, el sistema inmunitario puede reaccionar
de forma exagerada, siendo el origen de enfermeda-
Las TA dentro de la EM forman parte de un acto des autoinmunes. Correale2 observó que los pacien-
clínico y, por lo tanto, está sometido a las previsio- tes infectados con lombrices presentaban mejoría clí-

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TABLA I Terapias alternativas en esclerosis múltiple

Tratamiento Procedimiento Mecanismo de acción Eficacia Riesgos Coste


Helmintos Los pacientes son Las lombrices producen Hay estudios preliminares Infecciones severas, 2.000-
(Lombrices) infectados con un mecanismo prometedores pero faltan náuseas, vómitos, 6.000 Eur.
lombrices. inmunomodulador ensayos clínicos que lo fatiga, dolor abdominal
13 y reducen los síntomas prueben. y rash en el lugar de la
de EM. inoculación.
Stents Se colocan stents En la insuficiencia venosa Algunos efectos positivos Complicaciones 7.300-
en los vasos cerebrospinal crónica se han publicado. No hay quirúrgicas 11.000
cerebrales (IVCEC), se forman vasos evidencias claras que potencialmente Eur.
bloqueados para irregulares para mejorar asocien la IVCEC a la EM. mortales.
mejorar el drenaje. el flujo sanguíneo. Este
bloqueo puede ser un
factor que origine daño
en el SNC.
Quelación EDTA se inyecta Hay una teoría de que la No hay evidencia de que Daño renal, anemia 2.000-
y se une a los EM y otras enfermedades la acumulación de metales y muerte. 3.000 Eur.
metales pesados, neurodegenerativas, tienen pesados origine EM. FDA
que son su origen en el exceso de ha establecido que solo es
excretados metales pesados útil en pacientes que tengan
por el riñón. sanguíneos. exceso de metales pesados.
Retirada de La amalgama El mercurio puede originar No hay evidencia que El procedimiento puede Retirada
los empastes dental de plata y enfermedades relacione el mercurio con la ser doloroso y causar de una
con amalgama mercurio se retira neurológicas como EM. Los metales pesados problemas dentarios. pieza
de mercurio y reemplaza. la EM. pueden originar un daño dental:
y plata. en el SNP, pero la 50-200
fisiopatología es Eur.
diferente que en la EM.
Tai chi Se realizan Su práctica alivia los Hay evidencia de que el Tai Los ejercicios son Recibir
patrones de síntomas de EM. chi puede aliviar el stress y seguros. clases o
movimiento que relajar, mejora la fatiga y el practicar
inducen armonía. equilibrio. con un
vídeo.

nica de la EM Se ha diseñado un estudio para validar La acupuntura ha demostrado ligera eficacia en


20 la eficacia de esta técnica3 (Figura 1).
En los últimos años ha habido un gran debate
mejorar la ansiedad y el dolor, pero no es eficaz en
otras enfermedades neurológicas9.
con la teoría de la Insuficiencia venosa crónica cere- El yoga y el ejercicio físico han demostrado efi-
broespinal (IVCC), desarrollada por Zamboni4, me- cacia en la fatiga de la EM10.
diante la cual se intentaría explicar la fisiopatología La marihuana y sus derivados ha sido objeto de
de la EM por la dificultad de drenaje por venas de- estudio como tratamiento sintomático en la EM11.
masiado estrechas. El tratamiento era mediante an- Los suplementos de vitamina D son una promesa
gioplastia o colocación de stents para mejorar el dre- en el tratamiento de la EM. Hay en marcha ensayos
naje venoso (Figura 2). La publicidad que los medios clínicos para demostrar su eficacia y seguridad. Se
dieron a esta técnica hizo que muchos pacientes qui- han realizado estudios en cohortes prospectivas para
sieran ser intervenidos. Un año después un paciente valorar el riesgo que añadía el déficit de vitamina D
intervenido había fallecido por hemorragia cerebral y al desarrollo de EM. En una cohorte de 257 milita-
otro había presentado un efecto secundario grave5. res norteamericanos12, se determinaron los niveles de
La terapia con picadura de abejas no ha demos- vitamina D en el tiempo, y se observó un efecto pro-
trado ser eficaz según la Medicina Basada en la Evi- tector frente a la EM en aquellos que tenían niveles
dencia y existe el riesgo de shock anafiláctico6. altos de vitamina D (>100 nmol/l), frente a los que
La terapia quelante, basada en la teoría del depó- tenían niveles bajos (<75 nmol/l). El efecto era más
sito de metales pesados7 como causante de la EM, es marcado para los niveles medidos antes de los 20
dolorosa, ineficaz y no exenta de efectos secundarios años de edad, confirmando cómo los primeros años
(causa anemia, si no hay exceso de metales pesados)8. de vida son claves para el desarrollo de susceptibili-
En la Tabla I se resumen las T. A. más conocidas. dad a la enfermedad. En este mismo estudio, se vio

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una falta de asociación entre los niveles de vitamina


D y el riesgo de EM entre los militares de raza negra,
lo que sugiere que son necesarias dosis muy altas de
vitamina D para observar un efecto beneficioso.
En otro estudio con 200.000 enfermeras ameri-
canas, se determinaron los niveles de vitamina D a
través de cuestionarios semicuantitativos de dieta y
suplementación. Estos resultados se validaron con
muestras sanguíneas, repetidas cada 4 años, en 300
participantes. Se hizo un seguimiento durante 30
años, y se identificaron los casos incidentes de EM.
En este estudio se observó que a mayor tasa de vita-
mina D, menor riesgo de EM. Las mujeres que toma-
ban suplementos de vitamina D (a partir de 400 UI)
tenían una incidencia 41% menor que las que no lo Figura 1 Imagen amplificada del huevo de Trichuris
tomaban13. suis (TSO, Trichuris suis ova), con los que van a iniciar un
En el año 2010, en esta misma cohorte de ensayo clínico Fase IIa en esclerosis múltiple.

21

Figura 2 Zonas de interés en la intervención de la insuficiencia venosa crónica cerebrovascular.

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200.000 enfermeras, se realizó un cuestionario a TABLA II Factores de riesgo para padecer EM:
35.794 madres de dichas enfermeras, para ver la die- suplementos de vitamina D y alimentos
ta durante la gestación de las mismas. El riesgo rela- ricos en vitamina D
tivo de desarrollar EM fue un 38% menor en las hijas
de las madres que tomaron de 2 a 3 vasos diarios de FACTORES RR (IC 95%) p

13 leche durante la gestación, frente a las que tomaban Complejos vitamínicos D 0,40 (0,29-0,56) <0,001
menos de 3 vasos mensuales14. Consumo leche bovina    
Estos mismos autores crearon un modelo predic- No 0,65 (0,24-1,78)
tivo de niveles de vitamina D durante la gestación, <3 vasos/día 0,69 (0,51-0,94) ns
en la cohorte del Nurses Health Studies15, ajustando >3 vasos/día 1 (Ref.) <0,05
por edad, latitud al nacimiento, radiación solar, ejer- Consumo embutidos    
cicio físico al aire libre, ingesta de vitamina D en la No 1 (Ref.)
dieta y en suplementos vitamínicos, índice de masa <3 veces/semana 3,44 (1,61-7,35) <0,005
corporal y consumo de tabaco, confirmando que ni- >3 veces/semana 3,45 (1,60-7,45) <0,005
veles más altos de vitamina D se asociaban con me- Consumo huevos    
nor riesgo de EM. No 1 (Ref.)
Este estudio mereció un editorial, para interpre- <3 veces/semana 0,28 (0,09-0,86) <0,05
tar estos resultados con cautela, dado que si cada >3 veces/semana 0,26 (0,08-0,82) <0,05
vaso de leche sólo aporta 240 UI de vitamina D, y Consumo pescado    
las necesidades diarias se sabe ahora que han de ser No 1 (Ref.)
mayores de 1000 UI/día, es difícil explicar este be- <3 veces/semana 0,60 (0,25-1,43)
>3 veces/semana 0,45 (0,18-1,09) ns
neficio, única y exclusivamente, por la ingesta de 3
vasos de leche/día16. Estudio realizado por nuestro grupo con 496 pacientes y
También se cree que los niveles de vitamina D 496 controles sanos. Comunicación oral LVIX Reunión
pueden actuar como un factor de protección frente a Anual SEN 2012.
las infecciones respiratorias, sobre todo la infección
por el virus de Epstein-Barr, a través de la síntesis de nocidos y abarcan desde mecanismos psicológicos,
catelicidina humana (IL-37). Se ha encontrado una donde las expectativas creadas en el efecto del tra-
asociación entre los meses en que los niveles de vi- tamiento que se da crea un condicionamiento clásico
tamina D están más bajos, como sucede en el mes de pavloviano, donde un estímulo no condicionado crea
marzo, y el pico de aquellas enfermedades relaciona- una respuesta no condicionada y un estímulo condi-
das con el VEB, como el linfoma de Hodgkin y la cionado una respuesta condicionada. El placebo, me-
mononucleosis infecciosa17. diante mecanismos neurobiológicos, genera opioides
Hemos realizado un estudio caso-control con endógenos. Se sabe que el efecto placebo es rever-
22 491 pacientes de EM y 491 controles sanos, pareados
por edades y sexo, mediante encuestas, para valorar
sible con naloxona y los estudios PET objetivan un
efecto similar a los opioides20. También hay mecanis-
la ingesta de suplementos vitamínicos y alimentos ri- mo no opioides.
cos en vitamina D en la infancia y adolescencia, Este En cuanto a los ensayos randomizados con pla-
estudio ha demostrado que la toma de los mismos cebo y grupo de “no tratamiento”, se ha observado
protege del riesgo de desarrollar EM en el futuro18. en un metanálisis de 202 ensayos, en 60 situacio-
Nuestro estudio es el primero en población españo- nes clínicas distintas, que en general hay escasa
la, donde se han evaluado la ingesta de alimentos ri- influencia de las intervenciones con placebo. En
cos en vitamina D en la infancia y adolescencia, para ciertas circunstancias como el dolor y la náusea, el
establecerlos como factores de riesgo o protección placebo influye en los resultados reportados por los
frente a la enfermedad (Tabla II). pacientes. Las variaciones en el efecto placebo se
explicaban parcialmente por variaciones en cómo se
❑❑Relación de las TA con el efecto placebo conducían los ensayos y cómo se informaba a los
pacientes21.
Placebo en latín significa “me gustará”. En el siglo Los estudios randomizados22-27 realizados sobre
XVI se usaban falsos objetos sagrados en los exor- el efecto de la acupuntura sugieren que se trata de un
cismos para distinguir entre verdaderas posesiones y efecto placebo. Se han realizado ensayos en migra-
la imaginación. En 1955, HK Beecher publicó “The ña, cefaleas tensionales, lumbalgia crónica y artrosis
Powerful Placebo”, donde se objetivó que el 35% de de rodilla. Se comparaba la acupuntura verum (china
los pacientes responden positivamente al placebo19. tradicional), la acupuntura placebo (agujas superfi-
Los mecanismos del efecto placebo son bien co- ciales) y el no tratamiento o cuidados usuales. Estos

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estudios demostraron que, en general, no había di- 2.- Ley 41/2002 de Autonomía del paciente
ferencias entre acupuntura verum y placebo, pero sí (LAP). Una norma básica sobre derecho de informa-
los resultados eran superiores al grupo de “no trata- ción y el consentimiento informado en la atención
miento”. Las expectativas del paciente sobre el alivio sanitaria.
del dolor era el factor pronóstico más importante. El La LAP es una norma básica y que afecta a toda
efecto dura 1 año. atención sanitaria que se preste en un ámbito públi-
Pero es muy importante la pérdida de expectati- co como privado; por lo tanto, una TA alternativa en
vas en el efecto placebo. En un diseño abierto-oculto un entorno privado (chalet, piso…) no desvirtúa su
en enfermedad de Alzheimer, se observó cómo el contenido normativo, sino que es plenamente vigente
efecto placebo (diferencia entre la administración también en esos entornos.
abierta-oculta) se correlacionaba con el estatus cog- En el artículo 2 de la Ley 41/2002 del Principio
nitivo. Al reducirse las capacidades cognitivas se re- de Autonomía y derechos y obligaciones en materia
duce el efecto placebo y el efecto analgésico, y por de información y documentación clínica (LAP) se
tanto aumentan los requerimientos analgésicos28. establecen una serie de principios:
Otro aspecto bien conocido del efecto placebo es 1.- La dignidad de la persona humana, el respe-
que una buena adherencia a los placebos disminuye to a la autonomía de su voluntad y a su intimidad,
la mortalidad (“Healthy adherer” effect?)29. También orientarán toda la actividad encaminada a obtener,
se sabe que las experiencias previas modulan el efec- utilizar, archivar, custodiar y transmitir la informa-
to placebo30. Otro problema es que, a menudo, el in- ción y la documentación clínica.
grediente final del placebo no se ha comunicado en 2.- Toda actuación en el ámbito de la sanidad re-
los ensayos clínicos, con posibles sesgos a favor y en quiere, con carácter general, el previo consentimien-
contra de la terapia activa31. to de los pacientes o usuarios. El consentimiento, que
debe obtenerse después de que el paciente reciba una
❑❑Análisis ético-legal de las terapias información adecuada, se hará por escrito en los su-
alternativas en la esclerosis múltiple puestos previstos en la Ley.
Asimismo, es fundamental destacar que dichos
Uno de los grandes debates éticos actuales es el uso principios tienen también su origen en el Convenio
de placebos en algunas patologías, pues, en defini- de Bioética e inciden igualmente en la relevancia del
tiva, se le está sustrayendo y limitando al paciente consentimiento informado y el derecho de informa-
uno de los derechos básicos en la atención sanitaria. ción. Además, hay que recordar que no hay praxis
A continuación se exponen los espacios en donde el profesional si no se respetan los derechos de los pa-
ordenamiento jurídico diseña el básico y esencial de- cientes y usuarios en relación con el derecho de in-
recho de información de los pacientes que son aten- formación.
didos, tanto en centros públicos como privados. Es importante tener en cuenta el artículo 3 de
Nuestro ordenamiento jurídico establece un mar-
co reforzado del principio de autonomía de los pa-
la LAP. Cuando describe algunos conceptos lo hace
para que en todo el texto legal quede clara esa vi- 23
cientes ante cualquier actuación sanitaria: sión de universalización del derecho de información
1.- El Convenio de Bioética. La universalización y el consentimiento informado en toda intervención
del derecho de información y el consentimiento in- sanitaria:
formado32. En coherencia con esa universalización del prin-
El Artículo 5 prescribe: “Una intervención en el cipio de autonomía el Artículo 4 de la LAP prescribe:
ámbito de la sanidad sólo podrá efectuarse después 1.- Los pacientes tienen derecho a conocer, con
de que la persona afectada haya dado su libre e infor- motivo de cualquier actuación en el ámbito de su
mado consentimiento. Dicha persona deberá recibir salud, toda la información disponible sobre la mis-
previamente una información adecuada acerca de la ma, salvando los supuestos exceptuados por la Ley.
finalidad y la naturaleza de la intervención, así como Además, toda persona tiene derecho a que se res-
sobre sus riesgos y consecuencias. En cualquier mo- pete su voluntad de no ser informada. La informa-
mento, la persona afectada podrá retirar libremente ción, que como regla general se proporcionará ver-
su consentimiento”. balmente dejando constancia en la historia clínica,
Este artículo es lo bastante ilustrativo. No puede comprende, como mínimo, la finalidad y la natura-
olvidarse que, además, es un tratado Internacional y leza de cada intervención, sus riesgos y sus conse-
pedagógico y queda claro que, tanto en las TA como cuencias.
en el uso de placebo, la importancia de la informa- 2.- La información clínica forma parte de todas
ción previa. Aunque es bien cierto que en este último las actuaciones asistenciales, será verdadera, se co-
caso, el debate ético, legal y clínico es muy intenso. municará al paciente de forma comprensible y ade-

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cuada a sus necesidades y le ayudará a tomar deci- Cuando un paciente con EM acude a una consul-
siones de acuerdo con su propia y libre voluntad. ta en donde un profesional le aconseja una TA debe
3.- El médico responsable del paciente le garan- exigir que todo lo relacionado con esa terapia conste
tiza el cumplimiento de su derecho a la información. en un documento clínico, tanto para una mejor aten-
Los profesionales que le atiendan durante el proceso ción sanitaria como para solicitar posteriormente los
13 asistencial o le apliquen una técnica o un procedimien- accesos a su contenido cuando considere oportuno.
to concreto también serán responsables de informarle. Este derecho del paciente con EM se sustenta en el
 En el caso de análisis de paciente con EM y el artículo 15, que versa sobre el contenido de la his-
potencial uso de TA, todo profesional que oferte o toria clínica de cada paciente, que incorporará la in-
le sea demandada una TA ha de ser consciente de su formación que se considere trascendental para el co-
deber legal, ético y deontológico; que la información nocimiento veraz y actualizado del estado de salud
sea “verdadera, se comunicará al paciente de forma del paciente y todo paciente o usuario tiene derecho
comprensible y adecuada a sus necesidades”. La no a que quede constancia, por escrito o en el soporte
incorporación de este deber hace que la praxis médi- técnico más adecuado, de la información obtenida en
ca no esté sometida a una correcta lex artis. todos sus procesos asistenciales. También la historia
Unida al necesario respecto del derecho de infor- clínica tendrá como fin principal facilitar la asisten-
mación, los profesionales médicos han cerciorarse de cia sanitaria, dejando constancia de todos aquellos
que el sujeto que recibe la información es el paciente datos que, bajo criterio médico, permitan el conoci-
y, según el caso, sus representantes legales; así la L. miento veraz y actualizado.
A. P. establece lo siguiente a ese respecto: Por ello nos encontramos cómo los médicos, en
Artículo 5. Titular del derecho a la información el caso de la EM y ante las TA, su responsabilidad
asistencial. aumenta, pues así lo establecen dos normas jurídicas.
1.- El titular del derecho a la información es el Se indicaba anteriormente que la relación de
paciente. También serán informadas las personas vin- confianza médico-paciente en ciertas patologías
culadas a él, por razones familiares o de hecho, en la como la EM es fundamental. Pero la confianza debe
medida que el paciente lo permita de manera expresa fluir en ambas direcciones: médico-paciente y pa-
o tácita. ciente-médico. De aquí la importancia y la obliga-
2.- El paciente será informado, incluso en caso ción legal de los paciente de informar si ha acudido a
de incapacidad, de modo adecuado a sus posibilida- una TA fuera de la atención que se le están prestando
des de comprensión, cumpliendo con el deber de in- en una unidad o servicio clínico. En definitiva, el pa-
formar también a su representante legal. ciente ha de dar siempre una información veraz sobre
3.- Cuando el paciente, según el criterio del mé- su estado de salud de forma global.
dico que le asiste, carezca de capacidad para enten-
der la información a causa de su estado físico o psí- ❑❑El paciente con EM como consumidor.
24 quico, la información se pondrá en conocimiento de
las personas vinculadas a él por razones familiares o
Derechos. El contrato clínico en TA
de hecho. Hay un riesgo en ciertas patologías como la EM de
4.- El derecho a la información sanitaria de los acudir a profesionales cuyas prácticas están alejada
pacientes puede limitarse por la existencia acreditada de la buena praxis, cuando no son situaciones de cla-
de un estado de necesidad terapéutica. Se entenderá ro fraude o engaño. Siempre es fundamental que el
por necesidad terapéutica la facultad del médico para paciente o familiares que acudan a terapias, en don-
actuar profesionalmente sin informar antes al pa- de los límites éticos están poco definidos, sean cons-
ciente, cuando por razones objetivas el conocimiento cientes de que no deben despojarse de los derechos
de su propia situación pueda perjudicar su salud de que le otorga la Ley, porque es frecuente observar
manera grave. Llegado este caso, el médico dejará que el paciente o familiares en situación de “deses-
constancia razonada de las circunstancias en la his- peración” acuden a técnicas y entornos con una men-
toria clínica y comunicará su decisión a las personas talidad de menor exigencia de calidad y responsabi-
vinculadas al paciente por razones familiares o de lidad.
hecho. La conciencia de paciente/consumidor de un ser-
Es necesario comentar un aspecto, sin duda im- vicio nunca debe perderse y exigir que esa TA sea
portante en patologías como la EM. La información, determinada mediante un vínculo que genere obliga-
incluso en situación de clara incapacidad, se ha de ciones y derechos de todas las partes, pues en mu-
facilitar, pues el sometimiento a alguna figura tutelar chas ocasiones la cuantía económica genera un im-
no hace que el paciente no tenga derecho a la infor- portante esfuerzo para la familia.
mación sobre el proceso de su EM. El paciente con EM, cuando acude a recibir TA,

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Cristina Guijarro, Jose Mª Antequera Vinagre

debe entender que es necesario solicitar la firma de tratamiento como una dimensión más del citado
un “contrato clínico” en donde se incorporen ele- principio. El profesional médico en todo momento
mentos como: ha informado de las alternativas terapéuticas y que,
- Definición de la TA o complementaria. desde un punto de vista bioético, supone exteriorizar
- Información adecuada conforme a la Ley el principio de beneficencia buscando su mejor aten-
41/2002 de Autonomía del Paciente. ción y calidad de vida. El principal conflicto ético al
- Cláusula de responsabilidad y cobertura de se- que nos enfrentamos con las TA es el enfrentamiento
guro del profesional médico que ofrece la TA entre el Principio de Autonomía del Paciente y el de
En resumen, los pacientes con EM deben inte- Beneficiencia34.
riorizar que toda actuación sobre su patología debe En este caso y en otros similares, la visión pater-
contar con un proceso de información sanitaria y de nalista de la relación médico-paciente es necesaria, y
consentimiento informado de una máxima calidad, y máxime cuando el médico llega al convencimiento
además corresponde a los profesionales médicos ga- de que el paciente es sujeto de alguna actividad de
rantizar que dichos derechos sean reales y efectivos fraude de expectativas sanitarias.
en todo acto clínico, asistencial, preventivo o de in- En este caso, cuando la patología genera un cua-
vestigación. dro de incapacidad, y si además se ha producido la
Además, cuando un paciente con EM acude a incapacitación judicial, es importante que el médico
un profesional de ejercicio privado que oferte TA o conozca que, en la interlocución con los representan-
complementaria, ha de exigir que todos los aspectos tes legales, la decisión que se tome siempre ha de ser
de ella queden reflejados en un documento clínico en interés del paciente. La tutela o figuras similares
y en su caso exigir la firma de un “contrato clínico” han de ser ejercidas siempre en interés (sanitario en
para una mejor garantía de sus derechos. este caso) del paciente.
La Bioética nos enseña que en situaciones de
❑❑Análisis ético. Definición dilema ético. conflicto ético, las decisiones o cursos de acción han
Caso clínico de ser aquellos óptimos. En coherencia con ello, es
importante reforzar los canales de comunicación y
Mujer de 24 años de edad diagnosticada de EMRR a que ésta sea próxima, humana y sensible.
los 18 años. Profesión: estudiante. Tras tres meses de En un debate sobre este tema en la LXV Reunión
tratamiento con Interferón beta 1-b lo abandona por de la Sociedad Española de Neurología, una compañe-
una terapia alternativa de “picaduras de abejas”, que ra preguntaba por qué no se denunciaban estos hechos,
sus padres le recomiendan. Tras un año sin acudir a que impresionan de fraudulentos. El problema estriba
la consulta, presenta un brote medular con parapare- en que el que denuncia ha de probar que la TA em-
sia incapacitante y acude al servicio de urgencias. La pleada es un fraude, porque de lo contrario se puede
remiten a la consulta, se le ofrece tratamiento y lo re- enfrentar a ser denunciado por el que aplica la TA.
chaza. Acude siempre con sus padres.
Inicia terapia alternativa con hormona de creci-
En conclusión, las TA dentro de la EM forman
parte de un acto clínico y, por lo tanto, están some- 25
miento, dispensada en “un chalet en Galicia”. Refiere tidas a las previsiones legales sobre la información y
que abona 6.000 euros por el tratamiento. Seis meses el consentimiento informado. Ante patologías como
después, presenta nuevo brote de neuritis óptica iz- la EM, en donde los pacientes o familiares pueden
quierda. Acude de nuevo a consulta y sigue sin acep- tender a la “búsqueda” de TA, el médico debe alertar
tar tratamiento inmunomodulador. Al cabo de dos de los posibles supuestos de fraude y engaño que se
años, acude sola y acepta un tratamiento inmunomo- puedan dar ante los “timadores de esperanza”.
dulador. Precisa un bastón para caminar y presenta Cuando dichas TA no tienen una evidencia o
incontinencia urinaria. aval científico suficiente, el derecho de información
En el análisis de este caso se pueden extraer y el consentimiento informado han de ser reforzados.
varios elementos para la reflexión. La paciente ha Esto último es una exigencia, tanto ética como legal,
ejercido libremente su principio de autonomía y ha y si un médico lo incumple, le puede generar respon-
tomado decisiones libres, e incluso se ha negado al sabilidad jurídica profesional.

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27

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Novedades Bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Hospital Regional Universitario de Málaga.

13
Etiopatogenia 12 meses. Se les realizó seguimiento clínico y de
RM durante cinco años. Mayores niveles de vita-
■› Serum lactate as a novel potential biomarker mina D predijeron una menor actividad de la EM,
in multiple sclerosis y una menor tasa de progresión. Un incremento de
Amorini AM, Nociti V, Petzold A, Gasperini C, 20 ng/mL en los niveles en el primer año predecía
Quartuccio E, Lazzarino G, Di Pietro V, Belli A, una tasa de nuevas lesiones activas un 57% me-
Signoretti S, Vagnozzi R, Lazzarino G, Tavazzi B. nor (p<0.001), una tasa de brotes un 57% menor
Biochimica Biophysica Acta 2014 July;1842(7):1137-43. (p=0.03), un 25% menor incremento anual de vo-
lumen lesional en T2 (p <0.001) y una pérdida de
Un déficit en la función mitocondrial se ha pro- volumen cerebral un 0.41% menor (p=0.07) entre
puesto como causa de neurodegeneración en la es- los meses 12 y 60. En estos pacientes del ensayo
clerosis múltiple, con un aumento del metabolismo BENEFIT, tratados fundamentalmente con interfe-
anaerobio. El objetivo de este estudio multicéntri- rón beta 1-b, los niveles bajos de 25 hidroxivitami-
co es determinar si los pacientes con EM tienen na D al inicio del curso de la enfermedad son un
niveles de lactato diferentes que los sujetos sanos. importante factor predictor de la actividad y pro-
Se reclutaron 613 pacientes clasificados en RR, gresión de la EM a largo plazo.
SP y PP de tres centros en Holanda e Italia. Se de-
terminaron los niveles de lactato mediante espec-
trofotometría. Los niveles de lactato sérico en los Clínica
pacientes de EM (3.04±1.26 mmol/l) fueron tres
veces mayores que en controles sanos (1.09±0.25 ■› Predictors and dynamics of postpartum relapses
mmol/l; p<0.0001), aumentando en los subgrupos in women with multiple sclerosis
con progresión. Junto con esto se encontró una co- Hughes SE, Spelman T, Gray OM, Boz C, Trojano
rrelación lineal entre los niveles séricos de lactato M, Lugaresi A, Izquierdo G, Duquette P, Girard M,
y la EDSS (R=0.419; p<0.001). Estos datos apo- Grand’maison F, Grammond P, Oreja-Guevara C,
yan la hipótesis de que la disfunción mitocondrial Hupperts R, Bergamaschi R, Giuliani G, Lechner-Scott J,
juega un importante papel en la EM, especialmen- Barnett M, Edite Rio M, van Pesch V, Amato MP,

28 te en su fase neurodegenerativa. La medición del


lactato sérico podría ser un test relativamente ase-
Iuliano G, Slee M, Verheul F, Cristiano E,
Fernández-Bolaños R, Poehlau D, Saladino ML, Deri N,
quible para monitorizar de forma longitudinal la Cabrera-Gomez J, Vella N, Herbert J, Skromne E,
“hipoxia virtual” en la EM, así como un marcador Savino A, Shaw C, Moore F, Vucic S,
secundario en los ensayos de fármacos que esperan Petkovska-Boskova T, McDonnell G, Hawkins S,
mejorar la función mitocondrial en la enfermedad. Kee F, Butzkueven H; MSBase study group.
Multiple Sclerosis 2014 May;20(6):739-46.
■› Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis
activity and progression Este estudio pretende reevaluar el efecto del em-
Ascherio A, Munger KL, White R, Köchert K, barazo en los brotes de EM empleando los datos
Polman CH, Freedman MS, Hartung HP, Miller DH, de la MSBase Registry para evaluar los predicto-
Montalbán X, Edan G, Barkhof F, Pleimes D, res de los brotes en el postparto. Se realiza un es-
Sandbrink R, Kappos L, Pohl C. tudio observacional caso-control, incluyendo los
JAMA Neurology 2014 March;71(3):306-14. embarazos ocurridos tras el diagnóstico de EM. Se
comparan la tasa anualizada de brotes y la EDSS
En los pacientes con CIS incluidos en el estu- media en los 24 meses antes de la concepción, en
dio BENEFIT se determinaron niveles séricos de el embarazo y en los 24 meses tras el parto. El es-
25-hidroxi-vitamina D a los 6, 12 y 24 meses. De tudio incluyó 893 embarazos en 674 mujeres con
los 468 pacientes randomizados, 465 tenían al me- EM. La tasa anualizada de brotes pre-embarazo
nos una determinación, y 334 tenían las de los 6 y fue de 0.32, cayendo a 0.13 en el tercer trimestre

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y aumentando a 0.61 en los primeros tres meses ■› Radiologically isolated syndrome: 5-year risk
tras el parto. La EDSS media no cambia en los for an initial clinical event
tres periodos. Al realizar un análisis multivariable, Okuda DT, Siva A, Kantarci O, Inglese M, Katz I, Tutun-
una baja tasa de brotes preconcepción y el uso de cu M, Keegan BM, Donlon S, Hua le H, Vidal-Jordana A,
un tratamiento modificador de la enfermedad eran Montalban X, Rovira A, Tintoré M, Amato MP,
protectores independientes contra la aparición de Brochet B, de Seze J, Brassat D, Vermersch P,
brotes en el postparto. De Stefano N, Sormani MP, Pelletier D, Lebrun C.
PLoS One 2014 March 5;9(3):e90509.

Diagnóstico Se revisaron de forma retrospectiva pacientes iden-


tificados como RIS de 22 bases de datos en cinco
■› Reduced magnetisation transfer ratio in cognitively países. Se recogieron datos de 451 pacientes con
impaired patients at the very early stage of multiple RIS (354 mujeres, 78,5%). La edad media en el
sclerosis: a prospective, multicenter, momento de realizarse la primera RM que mos-
cross-sectional study traba lesiones sugestivas de desmielinización fue
Faiss JH, Dähne D, Baum K, Deppe R, Hoffmann F, de 37.2 años (mediana 37.1, rango de 11-74), con
Köhler W, Kunkel A, Lux A, Matzke M, Penner IK, un seguimiento clínico medio de 4.4 años (media-
Sailer M, Zettl UK. na 2.8, rango de 0.01-21.1). Un 34% presentó un
BMJ Open 2014 April 10;4(4):e004409. evento clínico durante un periodo de cinco años
tras la primera RM. De aquellos que desarrollaron
En este trabajo se evalúa la función cognitiva tras síntomas, un 9,6% cumplían criterios para EMPP.
un primer episodio clínico sugerente de EM y el Al realizar el análisis multivariable la edad (<37
daño tisular cerebral fuera de las lesiones em- años), el sexo masculino y la presencia de lesio-
pleando resonancia de transferencia de magneti- nes en la medula cervical o torácica se identifica-
zación. Participan 47 pacientes (15 hombres y 32 ron como predictores significativos de desarrollar
mujeres, con una media de edad de 31.17 años) un primer evento clínico. Estos datos proporcionan
reclutados tras un primer episodio sugestivo de evidencia de que hasta un tercio de los pacientes
EM en seis centros de Alemania. Se les pasó una con RIS presentan un primer episodio clínico en el
batería de test neuropsicológicos incluyendo eva- seguimiento, siendo la edad, el sexo masculino y
luación de atención, memoria y funciones ejecu- la implicación de la médula espinal los predictores
tivas, así como depresión y fatiga. Se realizaron independientes más importantes.
medidas de RM convencional, de transferencia de
magnetización y mapa de transferencia de mag-
■› Diffusion tensor MRI alterations of subcortical deep
netización. El objetivo primario fue la investiga-
ción del déficit cognitivo en los primeros estadios gray matter in clinically isolated syndrome 29
de la EM y su correlación con datos de RM. El Cappellani R, Bergsland N, Weinstock-Guttman B,
55,3% de los pacientes fallaron al menos en un Kennedy C, Carl E, Ramasamy DP, Hagemeier J,
test. Específicamente, el 6% en memoria de tra- Dwyer MG, Patti F, Zivadinov R.
bajo, el 14,9% en atención focalizada, el 25,5% Journal of Neurological Sciences 2014 March 15;
en aprendizaje de figuras y hasta un 14,9% en 338(1-2):128-34.
funciones ejecutivas. Cuando los pacientes se di-
vidieron según la presencia de déficit cognitivo, El objetivo de este trabajo es cuantificar las alte-
los índices de RM de transferencia de magnetiza- raciones de sustancia blanca y sustancia gris sub-
ción fueron significativamente menores en el gru- cortical profunda (SGSP) en pacientes con un CIS,
po con déficit cognitivo respecto al otro (p=0.02). empleando Imagen de tensor de difusión (DTI).
No existieron diferencias entre los dos grupos en Se incluyen 45 pacientes con CIS y 52 contro-
volumen lesional en T1 y T2. Tras el primer epi- les sanos, realizándose RM de 3T. La anisotropía
sodio clínico relacionado con la EM, el 5,3% de fraccional (FA) fue significativamente menor en
los pacientes muestran distintos déficits cogniti- los pacientes en el cerebro completo (p<0.001),
vos. Estos pacientes presentan una transferencia en SGSP total (p<0.001), sustancia gris de aspec-
de magnetización cerebral total menor, sin encon- to normal (p=0.016), tálamo (p=0.029), putamen
trar en este estudio diferencias en los volúmenes (p=0.036), caudado (p=0.041) y núcleo acumbens
lesionales cerebrales focales. (p=0.041) respecto a los controles. No se encontra-

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Novedades Bibliográficas
ron diferencias en cuanto a difusividad media ni de ■› Natalizumab in progressive MS: Results of an open-
volúmenes cerebrales entre ambos grupos. El volu- label, phase 2A, proof-of-concept trial
men normalizado del ventrículo lateral fue mayor Romme Christensen J, Ratzer R, Börnsen L, Lyksborg M,
en el grupo de pacientes con CIS (p=0.033). Se en- Garde E, Dyrby TB, Siebner HR, Sorensen PS,
13 contró una asociación significativa entre un mayor Sellebjerg F.
volumen de lesiones en T2 y una FA disminuida en Neurology 2014 April 29;82(17):1499-507.
la sustancia blanca de aspecto normal (p=0.036),
pero no de la FA con sustancia gris de aspecto nor- Este estudio pretende analizar los efectos de na-
mal o con las estructuras de SGSP. Como conclu- talizumab sobre la EM progresiva. Se trata de un
sión, en los pacientes con CIS, se pueden encontrar estudio abierto fase 2A con 24 pacientes con EM
alteraciones difusas en DTI en las estructuras de progresiva tratados con natalizumab durante 60 se-
sustancia gris, sin asociación con la presencia de manas. La respuesta al tratamiento se evaluó me-
lesiones. diante estudios de RM y LCR. El objetivo primario
fue el cambio en los niveles en LCR de osteopon-
tina, un marcador de inflamación intratecal, desde
Tratamiento el inicio al fin del tratamiento. Diecisiete pacientes
completaron el estudio. No se encontraron nuevos
■› Mycophenolate mofetil in multiple sclerosis: problemas de seguridad. El nivel de osteopontina
a multicentre retrospective study on 344 patients en LCR disminuyó en 65 ng/mL (IC 95% 34-96
Michel L, Vukusic S, De Seze J, Ducray F, Ongagna JC, ng/mL; p=0.0004) de la visita basal a la sema-
Lefrère F, Jacq-Foucher M, Confavreux C, Wiertlewski S, na 60, junto con descenso en otros marcadores en
Laplaud DA. LCR de inflamación, daño axonal y desmieliniza-
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2014 ción. La tasa de transferencia de magnetización
March;85(3):279-83. aumentó tanto en la sustancia gris como en la sus-
tancia blanca de aspecto normal y se correlacionó
Se realiza un estudio retrospectivo para determi- con el descenso de los neurofilamentos de cadena
nar la eficacia y seguridad de micofenolato mofe- ligera en el LCR. El tratamiento con natalizumab
tilo como tratamiento en los pacientes con EM. Se redujo la inflamación intratecal y el daño tisular,
incluyeron en la revisión todos los pacientes trata- apoyando un efecto beneficioso de este fármaco
dos con MFM en tres centros en Francia. El crite- en la EM progresiva. Además, el estudio establece
rio primario fue la tasa anualizada de brotes en el que es factible emplear marcadores de LCR en en-
primer año tras el inicio del tratamiento comparada sayos exploratorios, permitiendo un menor número
con el año previo control. Se realizó un análisis del de participantes y una duración más corta.
30 subgrupo tratado en los dos años previos con otro
inmunosupresor, como mitoxantrona o ciclofos- ■› Neuroprotective effects of testosterone treatment
famida. También se analizó la seguridad de MFM in men with multiple sclerosis
y la progresión de la escala EDSS. Se incluyeron Kurth F, Luders E, Sicotte NL, Gaser C, Giesser BS,
344 pacientes, de los que 149 habían sido tratados Swerdloff RS, Montag MJ, Voskuhl RR,
previamente con otro inmunosupresor. La duración Mackenzie-Graham A.
media del tratamiento con MFM fue de 25.3±1.1 Neuroimage: Clinical. 2014 March 6;4:454-60.
meses. Durante el año control la tasa de brotes
fue de 1.11±0.08 y en el primer año de tratamien- Los tratamientos actuales para la EM reducen los
to de 0.35±0.05, con una reducción significativa brotes y la actividad inflamatoria, pero tienen me-
(p<0.0001). Los efectos adversos se presentaron nos efecto sobre la discapacidad a largo plazo y la
en el 11% de los pacientes, y fueron fundamen- atrofia de sustancia gris. En este estudio piloto se
talmente trastornos digestivos, infecciones benig- ha analizado el potencial neuroprotector del tra-
nas, astenia y linfopenia transitoria. En cuanto a tamiento con testosterona sobre la sustancia gris
la progresión de la discapacidad, en el grupo pre- cerebral. Se incluyeron diez hombres con EMRR
viamente tratado con inmunosupresores, la EDSS en un estudio abierto fase dos. Los pacientes fue-
permaneció estable desde el inicio hasta el año de ron seguidos sin tratamiento durante seis meses y
tratamiento. Estos resultados sugieren que el MFM después en tratamiento con testosterona durante 12
puede mejorar o estabilizar a los pacientes con meses. Se evaluó la pérdida focal de sustancia gris
EM, pudiendo suponer una alternativa terapéutica. como marcador de neurodegeneración mediante

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morfometría de voxel. Durante la fase sin trata- tribución de daclizumab. Siete pacientes presenta-
miento se produjo una disminución significativa ron anticuerpos neutralizantes, uno de los 128 para
generalizada en la sustancia gris (p≤0.05). Sin em- los que había datos en el grupo TC (este ya era po-
bargo, durante el tratamiento con testosterona no sitivo en la visita basal), cuatro (2%) en el grupo
se evidenció pérdida de sustancia gris. De hecho, TI y dos (2%) de los 129 disponibles en el grupo
se observó un aumento significativo de la sustancia TR. Los efectos adversos y la inmunogenicidad no
gris en el córtex frontal derecho (p≤0.05). Estos aumentaron durante el segundo año de tratamien-
hallazgos apoyan el potencial del tratamiento con to continuo con daclizumab ni al reiniciar el trata-
testosterona para estabilizar (y quizás incluso re- miento tras un periodo de lavado. Estos resultados
vertir) la neurodegeneración asociada a la EM. Ga- apoyan posteriores evaluaciones de daclizumab
rantizan la investigación del efecto neuroprotector para la EMRR.
de la testosterona en un ensayo más grande, con-
trolado con placebo en la EM y en otros trastornos ■› Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody
neurodegenerativos. tocilizumab in neuromyelitis optica: A pilot study
Araki M, Matsuoka T, Miyamoto K, Kusunoki S, Okamo-
■› Daclizumab high-yield process in relapsing-remit- to T, Murata M, Miyake S, Aranami T, Yamamura T.
ting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, Neurology. 2014 April 15;82(15):1302-6.
randomised, double-blind extension trial
Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, Havrdova E, Montal- Se pretende evaluar la eficacia y seguridad de un
ban X, Radue EW, Stefoski D, McNeill M, Amaravadi L, anticuerpo humanizado contra el receptor de la
Sweetser M, Elkins J, O’Neill G. interleukina 6, tocilizumab, en los pacientes con
Lancet Neurology 2014 May;13(5):472-81 NMO. Se reclutan siete pacientes (seis mujeres y
un hombre) con NMO o enfermedades del espectro
En el ensayo SELECT la actividad de la EM se de la NMO con anticuerpos antiacuaporina positi-
redujo en los pacientes que recibieron daclizu- vos, sin respuesta a sus tratamientos actuales. Se
mab con procesado de alto rendimiento durante les administra una inyección mensual de tocilizu-
52 semanas. El objetivo principal del estudio de mab (8 mg/kg) junto con su tratamiento durante
extensión SELECTION es evaluar la seguridad y un año. Se evalúa la tasa anualizada de brotes, la
la inmunogenicidad de continuar el tratamiento. EDSS y escalas numéricas de dolor y fatiga. Tras
Se realiza un estudio de extensión de 52 semanas, un año de tratamiento, la tasa de brotes disminu-
multicéntrico, randomizado, doble ciego de febre- yó de 2.9±1.1 a 0.4±0.8 (0.005). La EDSS, el dolor
ro de 2009 a octubre de 2012. Se incluyeron pa- neuropático y la fatiga también disminuyeron sig-
cientes con EMRR de 18 a 55 años que hubiesen nificativamente. Este tratamiento con un bloquean-
completado el SELECT. Aquellos que habían re-
cibido placebo se randomizaron (1:1) para recibir
te del receptor de interleukina 6 es prometedor en
la NMO. 31
150 o 300 mg subcutáneos de daclizumab cada 4
semanas durante 52 (grupo de tratamiento inicial, ■› Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy
TI). Los que habían recibido daclizumab se ran- and disability in secondary progressive multiple sclerosis
domizaron (1:1) para continuar con su dosis con (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled,
(grupo de reinicio, TR) o sin (grupo tratamiento phase 2 trial
continuo, TC) un periodo de lavado de 20 sema- Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, Chan D, Macmanus
nas. La randomización se realizó por un sistema de D, Hunter K, Anderson V, Bangham CR, Clegg S, Nielsen
voz centralizado. Se mantuvo el ciego para pacien- C, Fox NC, Wilkie D, Nicholas JM, Calder VL,
tes y todo el personal, excepto para el farmacólo- Greenwood J, Frost C, Nicholas R.
go que prepara el tratamiento, que no interacciona Lancet 2014 March 18. pii: S0140-6736(13)62242-4.
con los pacientes. De los 567 pacientes que com-
pletaron el SELECT, 517 (91%) entraron en la ex- Se realiza un estudio controlado, doble ciego entre
tensión, de los cuales 170 estaban en el grupo TI, enero de 2008 y noviembre de 2011 en tres centros
173 en el de TC y 174 en el de TR. Once pacientes de neurociencias en Reino Unido. Los pacientes de
en TI (6%), 13 en TC (8%) y 10 en TR (6%) tu- 18-65 años con EMSP fueron randomizados (1:1)
vieron efectos adversos graves distintos de brotes para recibir 80 mg de simvastatina o placebo. El
de EM. Un paciente del grupo TR falleció debido a objetivo principal fue la tasa anualizada de atro-
una hepatitis autoinmune, sin poder excluir la con- fia cerebral global medida mediante RM volumé-

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Novedades Bibliográficas
tricas seriadas. Se reclutaron 140 pacientes, 70 en tasa anualizada del 43%. La simvastatina fue bien
el grupo de tratamiento y 70 en el de placebo. La tolerada, sin diferencias con el grupo placebo en la
tasa media anualizada de atrofia fue significativa- frecuencia de efectos adversos graves (20% frente
mente menor en el grupo de simvastatina (0,288% a 13%). El tratamiento con dosis altas de simvas-
13 por año) que en el de placebo (0,584% por año). tatina redujo la tasa anualizada de atrofia cerebral
La diferencia ajustada en la tasa de atrofia entre global frente a placebo, y resultó bien tolerado y
los dos grupos fue de -0,254% por año (IC 95%, seguro. Estos resultados apoyan la realización de
-0.422 a -0.087; p=0.003), con una reducción en la estudios fase tres con este fármaco.

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Agenda
JUNIO ■› 9th FENS Forum of Neuroscience
Ciudad: Milán (Italia).
■› 18th international congress of Parkinson’s disease Fecha: 5-9 julio 2014.
and movement disorders Más información: http://fens2014.neurosciences.
Ciudad: Estocolmo (Suecia). asso.fr/
Fecha: 8-12 junio 2014.
Más información: http://www.mdscongress2014.org/ ›
■ Neurogune 2014 - 2nd Basque
home.htm Neuroscience meeting
Ciudad: Donostia - San Sebastian (España).
■› XIII Curso Nacional de Neurociencias Fecha: 9 julio 2014.
Ciudad: Carmona (España). Más información: http://www.bcbl.eu/events/Neuro-
Fecha: 23-27 junio 2014. gune2014
Más información: http://www.upo.es/portal/impe/
web/contenido/d4768642-790d-11e3-bf34-3fe5a- ■› ICCA Stroke 2014
96f4a88 Ciudad: Buffalo, NY (EEUU).
Fecha: 11-12 julio 2014

■ American Headache Society 56th Annual Scientific Más información: http://www.iccaonline.org/index.
Meeting 2014 (AHS 2014) php
Ciudad: Los Angeles, CA (EEUU).
Fecha: 26-29 junio 2014. ›
■ XXIII Congreso Internacional de Neurología
Más información: http://www.americanheadacheso- y Neurocirugía 2014
ciety.org/56th_annual_scientific_meeting Ciudad: Bavaro (República Dominicana).
Fecha: 17-20 julio 2014.

■ 16th International Symposium on Pediatric Más información: http://www.revneurol.com/sec/
Neuro-Oncology (ISPNO 2014) eventosInfo.php?ev=655
Ciudad: Singapure (Singapure).
Fecha: 28 junio - 2 julio 2014. ■› Neurology and Psychiatry for Primary Care
Más información: http://www.ispno2014.com/about_ Ciudad: Myrtle Beach, South Carolina (EEUU).
ispno.html Fecha: 18-20 julio 2014.
Más información: http://www.mceconfer-

■ 11th European Congress On Epileptology 2014 ences.com/conference-detail.php?conf_
(ILEA ECE 2014) id=EM830-18-2-14-28-3-12-17
Ciudad: Estocolmo (Suecia).
Fecha: 29 junio - 3 julio 2014. ›
■ International Society for Developmental
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Más información: http://epilepsystockholm2014.org/ Neuroscience 20th Biennial Meeting 2014 (ISDN 2014)
Ciudad: Montreal (Canadá).
Fecha: 19-24 julio 2014.
Más información: http://www.isdn-conference.
JUlIO elsevier.com/


■ IX Jornada Medes: La calidad de la publicación ■› Academia Iberoamericana de Neurologia Pediátrica
biomédica Ciudad: Tegucigalpa (Honduras).
Ciudad: San Lorenzo de El Escorial (España). Fecha: 24-26 julio 2014.
Fecha: 3 julio 2014. Más información: http://www.congresos-medicos.
Más información: http://fundacionlilly.com/es/activi- com/congreso/academia-iberoamericana-de-neurolo-
dades/medes-medicina-en-espaniol/jornadas-medes. gia-pediatrica-9045
aspx

■ Stroke Society of Australasia 25th Annual Scientific
■› 13th International Congress on Neuromuscular Meeting 2014 (SSA 2014)
Diseases 2014 (ICNMD 2014) Ciudad: Isla Hamilton (Australia).
Ciudad: Niza (Francia) Fecha: 30 julio - 1 agosto 2014.
Fecha: 5- 10 julio 2014. Más información: http://www.stroke2014.com.au/
Más información: http://icnmd2014.org/en/ pages/about-hamilton-island.html

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Normas de publicación

Envío de manuscritos 1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación
a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de
Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Ma-
13 drid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico (informa-
cion@lineadecomunicacion.com) o en soporte digital junto con
una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siem-
pre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados
para publicación o simultáneamente sometidos para su evalua-
ción en otra revista. Los originales aceptados quedarán en pro-
piedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de
Revista Española de Esclerosis Múltiple.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informa-
rá de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el
Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo
los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días
a partir de la recepción del citado informe.

Secciones de la revista Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, don-


de el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta
la fecha sobre éste.

Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clí-


nica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones
originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica,
epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.
La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán
8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista inclu-
34 yendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.

Originales breves (notas clínicas): trabajos originales de


experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos
clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5
folios y 4 figuras y/o tablas.

Cartas al director: comentarios relativos a artículos recien-


tes de la revista, así como observaciones o experiencias que,
por su extensión o características, puedan ser resumidas en un
texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10
citas bibliográficas.

Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una página


de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación.
Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos,
cursos y reuniones relacionados que se remitan.

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Presentación y estructura Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio
de los trabajos (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con
un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas
correlativamente.

Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado


en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Re-
sultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos
podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del
estudio.

Primera página: en la primera página figurarán en el orden


que se citan:

1.- Título: debe ser conciso e informativo.


2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del au-
tor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal.
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.

Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en


castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés,
con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.

Bibliografía: las citas se presentarán según el orden de apari-


ción en el texto, con numeración correlativa en superíndices,
vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se orde-
narán según las normas de Vancouver disponibles en http://
www.icmje.org
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Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos
colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es
necesario tener la autorización para su publicación. Las micro-
fotografías deben incluir escala de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparen-
cia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas.
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Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en


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dencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción
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BIIB-SP-0187

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