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ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Terapia cognitivo-conductual en la esclerosis múltiple: eficacia en el tratamiento
de la sintomatología ansioso-depresiva y el deterioro cognitivo
Teresa Olivares Pérez1, Moisés Bermúdez Hernández2, Moisés Betancort Montesinos1,
José Luis Fernández Martín2, Nélida Álvarez Méndez2, Montserrat Hernández Platas3,
Miguel Ángel Hernández Pérez4
1
Departamento de Psicología Clínica, Psicobiología y Metodología. Facultad de Psicología.
Universidad de La Laguna. Tenerife.
Volumen VI - Nº 30 - Junio de 2014
2
Centro Psicológico Alba. S/C de Tenerife.
3
Complejo Hospitalario Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife.
4
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. S/C de Tenerife.
Myelin repair therapies: new insights for the treatment of multiple sclerosis
Alerie Guzman de la Fuente1, Francisco J. Rivera1, 2
1
Wellcome Trust and MRC Cambridge Stem Cell Institute & Department of Veterinary Medicine.
University of Cambridge. Cambridge (United Kingdom).
2
Institute of Molecular Regenerative Medicine & Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg.
Paracelsus Medical University Salzburg. Salzburg (Austria).
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Hospital Regional Universitario de Málaga.
EDITA:
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E S T A F F
Director:
Óscar Fernández Fernández
Director de la UGC Neurociencias
Jefe de Servicio de Neurología
Hospitales Universitarios Regional de Málaga y Virgen de la Victoria
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E-mail:
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Guillermo Izquierdo Ayuso Sevilla Jordi Matías-Guiu Guía Madrid
Depósito Legal: M-24807-2006
ISSN: 1885-7590
Comité científico:
© 2014
Yolanda Aladro Benito Getafe (Madrid) Miguel Guerrero Fernández Granada
Carmen Arnal García Granada Jose Mª Gutiérrez García Valladolid
Jose Ramón Ara Callizo Zaragoza Cristina Íñiguez Martínez Zaragoza
Joaquín Argente Alcalá Cádiz Francisco Lacruz Navarra
Manuel Arias Gómez S. de Compostela José Meca Lallana Murcia
Julián Benito Móstoles (Madrid) Celia Oreja Guevara Madrid
Wadih Bowakin Dib Valladolid Ángel Pérez Sempere Alicante
Luís Brieva Ruíz Lleida Cristina Ramo Tello Badalona
Inma Bonaventura Ibars Tarrasa (Barcelona) Jordi Río Izquierdo Barcelona
Carmen Durán Herrera Badajoz Elena Rodríguez García Madrid
Joaquín Escudero Torrella Valencia Jesús Romero López Vigo
Ricardo Fernández Bolaños Sevilla Jaume Roquer González Barcelona
Dionisio Fernández Uría Asturias Fernando Sánchez López Córdoba
Jesús Foronda Benoga Jaén Mar Tintoré Subirana Barcelona
Pedro García Ruíz-Espiga Madrid Antonio Uclés Sevilla
Juan Carlos García-Manco Bilbao Antonio Yusta Izquierdo Guadalajara
María Pilar Granés Ibáñez Lérida Juan José Zarranz
Pedro Guardado Santerías Almería Imirizaldu Bilbao
Sumario
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13
Myelin repair therapies: new insights for the treatment of multiple sclerosis
Alerie Guzman de la Fuente1, Francisco J. Rivera1, 2
1
Wellcome Trust and MRC Cambridge Stem Cell Institute & Department of Veterinary Medicine.
University of Cambridge. Cambridge (United Kingdom).
2
Institute of Molecular Regenerative Medicine & Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration
Center Salzburg. Paracelsus Medical University Salzburg. Salzburg (Austria). 12
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Hospital Regional Universitario de Málaga. 28
Agenda de congresos 33
RESUMEN. Estudiamos la eficacia de un programa de intervención cognitivo-conductual sobre las alteraciones emocionales y cogniti-
vas vinculadas a la EM. Un total de 25 pacientes fueron asignados al grupo de tratamiento (n=13) o al grupo control en lista de espera
(n=12). Observamos un efecto positivo del tratamiento sobre la sintomatología depresiva, la calidad de vida mental y variables neuropsi-
cológicas relacionadas con memoria verbal, atención/concentración y velocidad de procesamiento.
Palabras clave: esclerosis múltiple, depresión, ansiedad, terapia cognitivo-conductual, deterioro cognitivo, calidad de vida.
ABSTRACT. The aim of this study was to examine the effectiveness of a cognitive behavioural therapy (CBT) program in reducing
mood and cognitive impairments in MS. 25 patients were assigned to treatment group (n=13) or wait-list control condition (n=12).
The results showed a significant improvement in depressive symptoms, mental quality of life and neuropsychological variables re-
lated to verbal memory, attention/concentration and processing speed.
Key words: multiple sclerosis, depression, anxiety, cognitive-behavioural therapy, cognitive impairment, quality of life.
dificada del test 7/2418. Se obtuvo una medida de siones de 3 y 2 segundos, obteniéndose el total de
aprendizaje total (SPART-T) y otra de recuerdo de- respuestas correctas.
morado (SPART-D). Controlled Oral Word Association Test
Symbol Digit Modalities Test (SDMT)19. Esta (COWAT)21: se utilizó el FAS como tarea de fluidez
medida de atención compleja y velocidad de proce- fonética y una tarea de fluidez semántica. Se tuvo en
samiento se utilizó en su versión oral adecuada para cuenta el número de palabras correctas evocadas du-
pacientes con EM. Se midió el total de respuestas co- rante un minuto.
rrectas en 90s. Además, en algunas de las pruebas descritas se
Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)20: añadieron procedimientos para evaluar algunos as-
evalúa atención/concentración, velocidad de procesa- pectos relevantes que no se incluyen en la BRB-N:
miento y memoria operativa. Se utilizaron dos ver- una tarea de reconocimiento a largo plazo en el SRT
SRT
LTS 37.30 18.70 53.07 12.16 28.50 12.55 29.25 13.56 8.82 0.006
CLTR 29.61 20.23 44.38 14.54 20.75 14.79 20.91 13.43 6.55 0.01
SRT LP 6.76 3.11 9.76 2.61 5.58 3.02 5.75 2.59 9.68 0.005
SPART
SPART Total 21.3 4.55 23.3 4.02 18.66 5.15 20.08 5.88 NS
SPART LP
SDMT
7.84 1.57 8.38 2.18 6.83 2.48 6.83 2.25 NS
7
48.84 13.23 54.00 14.44 45.83 15.69 43.5 14.98 6.57 0.01
PASAT
PASAT 3 33.8 16.38 41.6 12.26 34.5 10.57 28.3 14.35 23.6 <0.001
PASAT 2 15.23 15.3 28.84 10.9 16.91 14.9 12.41 14.3 14.0 0.001
COWAT-FAS
32.23 11.25 38.38 10.07 28.91 9.74 29.33 9.20 NS
SEMÁNTICA
20.23 6.37 21.76 4.49 17.75 3.72 17.25 4.39 NS
Escalas autoadministradas
HADS Ansiedad 11.53 5.17 9.23 3.72 7.25 3.64 7.58 4.16 NS
HADS Depresión 8.92 2.87 6.30 3.42 6.58 3.39 5.91 3.17 T=2.5 0.05
QOL-54 físico 53.22 17.04 56.29 14.82 64.79 15.07 63.41 16.91 NS
QOL-54 mental 40.00 17.12 63.61 19.45 66.37 14.14 61.22 17.51 10.57 0.003
MSNQ 31.46 11.03 26.84 13.66 26.58 10.28 27.75 10.97 NS
FSS 3,2 1.4 3.4 1.5 4.9 1.5 4.4 1.5 NS
8 y en el SPART; una medida de las diadas correctas en en un rango de 0-4. Puntuaciones elevadas indicarían
el PASAT22. una mayor autopercepción de síntomas de deterioro
Hospital Anxiety and Depresión Scale (HADS)15. cognitivo.
Este instrumento se empleó para medir los niveles Fatigue Severity Scale (FSS)24. Esta escala de
de ansiedad y depresión. Se trata de una escala au- autovaloración está diseñada específicamente para
toadministrada de 14 ítems, compuesta por dos sub- cuantificar el nivel de fatiga. Consta de 9 ítems que
escalas: ansiedad (7 ítems) y depresión (7 ítems), que puntúan de 1 a 7. Puntuaciones más altas indicarían
minimiza los contenidos relativos a la sintomatología un mayor grado de fatiga.
física asociada a los trastornos emocionales. Cada MS Quality of Life-54 (MSQOL-54)25. Mediante
escala se valora independientemente en un rango de esta escala el paciente evalúa su nivel de calidad de
puntuaciones de 0-21. Los criterios de clasificación vida. Permite obtener dos índices diferentes: calidad
son los siguientes: 0-7: ausencia de síntomas; 8-10: de vida mental (MSQOL-mental) y física (MSQOL-
clínicamente límite; 11-21: presencia de síntomas de Physical).
ansiedad y/o depresión.
Multiple Sclerosis Neuropsychological Scree- Análisis estadísticos
ning Questionnaire (MSNQ)23. La aplicación de este Se llevó a cabo un anova para un diseño mix-
cuestionario permite una autovaloración del estado to con un factor de medidas repetidas (tiempo 1 vs.
cognitivo. Pretende ser una forma rápida y eficaz de tiempo 2) y un factor intergrupo (pacientes tratados
valorar la presencia de alteraciones neuropsicológi- vs. pacientes no tratados). El nivel α de significación
cas. Está compuesto por 15 preguntas que se valoran se fijó en el 5%.
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11
ABSTRACT. Multiple sclerosis is the most common neurodegenerative disease among young adults. The cause of the disease remains
still under discussion but several important findings have been made regarding its treatment. Currently available treatments target the in-
flammatory part of the disease and have considerable side effects. In this review we discuss an emerging field of therapies that focus on
enhancing endogenous repair strategies such as remyelination. Pharmacological targeting of key remyelination regulators and stem cell
transplantation are now extensively studied as potential myelin repair therapies.
Key words: multiple sclerosis, remyelination, OPCs, pharmacotherapies, stem cell therapies.
RESUMEN. La esclerosis múltiple es la enfermedad neurodegenerativa más común en adultos jóvenes. La causa de la enfermedad se
discute, pero hay hallazgos importantes referidos al tratamiento. Los tratamientos disponibles en la actualidad van dirigidos al compo-
nente inflamatorio de la enfermedad y tienen efectos secundarios considerables. En esta revisión discutimos las terapias emergentes que
se enfocan en las estrategias de reparación endógena, tales como la remielinización. La modulación farmacológica de los reguladores de
la remielinización y el transplante de células troncales se están estudiando de forma extensiva, como potenciales terapias reparadoras de
la mielina.
Palabras clave: esclerosis múltiple, remielinización, farmacoterapias, terapia con células troncales.
❑❑Multiple sclerosis (MS) as the major Among these we find interferon β, glatiramer acetate
demyelinating disease or mitoxantrone. Monoclonal antibodies control-
ling immune cells are also in use or in clinical trial
MS is an autoimmune demyelinating disease of the such as natalizumab (a monoclonal anti α4 integrin
central nervous system (CNS)1. In 1996 the US na- which reduces cells crossing the blood brain barrier)
tional MS society classified the disease in three ma- or alemtuzumab (a monoclonal anti CD52 antibody
jor clinical forms depending on its progression: pri- that which causes a pan-lymphocyte depletion)2.
12 mary progressive (PP), secondary progressive (SP)
and relapse remitting (RR). RR-MS is the most fre-
These treatments focus mainly in the inflammatory
response and have only minor effects in the progres-
quent type and it is characterised by relapses (acute sive phase of the disease1.
episodes of neurological dysfunctions) followed by
remission (periods of variable recovery and clinical ❑❑CNS myelin repair is not sufficient in MS
stability)2.
The etiology of this immune mediated disease Remyelination is the endogenous regenerative pro-
remains still unclear. The current discussion contem- cess by which new myelin sheaths are formed around
plates: a) environmental and genetic risk factors, b) the demyelinated axons. These myelin sheaths allow
dysregulation of the immune system and induction to restore the fast salutatory conduction of action po-
of an autoimmune response and c) viral infections as tentials, resolve functional deficits and protect the
the initial trigger2. axon against further degeneration5-7.
In MS an altered immune system produces lym- A considerable number of active lesions undergo
phocytes that infiltrate into the CNS and recognise complete remyelination in patients in the early stag-
myelin proteins, targeting oligodendrocytes and es of the disease and in the RR clinical form8. In the
causing myelin destruction. Demyelination leads to progressive phase of the disease more no remyelin-
axonal injury, conduction block and progressive neu- ating chronic inactive lesions are found, leading to
ronal loss3, 4. axonal loss and neurodegeneration1, 9, 10.
Currently available treatments for MS are dis- In the early 1980 Raff and colleagues identified
ease-modifying drugs, which have limited efficacy for the first time oligodendroglial precursor cells
in RR phase of MS with considerable side effects. (OPCs)11, 12. OPCs are widely spread throughout the
Figure 1 OPCs change morphology and express several protein markers during the differentiation process. These mar
kers allow us to identify the different stages of OPC development.
TABLE I Factors involved in regulating the three main steps in remyelination: proliferation,
OPC differentiation and myelination*
*The factors shown in bold are positive regulators and the rest negative regulators.
white and grey matter of the CNS representing 5 to quiescent OPCs17. Activated OPCs proliferate and
8% of the total glial cells13. OPCs are the main cells migrate towards the demyelinated area18, where they
that give raise to new oligodendrocytes within the differentiate into mature oligodendrocytes and form
adult CNS14-16 (Figure 1). new myelin sheaths surrounding the nude axons10
OPC-derived remyelination implies three dif- (Figure 2).
ferent steps regulated by a wide range of signalling Being an efficient regenerative response, remy-
pathways (Table I): a) OPC activation, recruitment elination is impaired in MS. Two main mechanisms
and proliferation, b) OPC differentiation into mature have been proposed to explain this failure: a) a fail-
oligodendrocytes and c) formation of new myelin ure in OPC recruitment and migration towards the
sheaths10. Upon demyelination, microglia and astro- lesion and b) a block in OPCs differentiation into
cytes sense the environment´s changes and activate mature oligodendrocytes in the demyelinated area19.
13
Figure 2 Representa
tion of the demyelination
and remyelination process
in MS. The immune sys
tem attacks oligodendro
cytes causing demyelin
ation. After demyelination
OPC migrate and prolifer
ate towards de lesion site
and differentiate into ma
ture oligodendrocyte. Oli
godendrocytes form new
myelin sheath around the
naked axons.
14
Figure 3 Resume of po
tential myelin repair therapies
for Multiple Sclerosis.
Studies showing that OPCs are present in areas of A) Pharmacological targeting of endogenous
chronic demyelination suggest that a block in differ- remyelination
entiation is probably the major cause for remyelin- Due to the abundance of OPCs in the CNS, en-
ation failure20. hancing endogenous remyelinating capacity appears
as an attractive concept in regenerative medicine.
❑❑Myelin therapies for MS Understanding the molecular mechanisms underlying
remyelination provides new potential pharmacologi-
Finding new therapeutic strategies to overcome re- cal targets to promote remyelination and prevent dis-
myelination failure is one of the main goals in MS ease progression10, 47.
research. Here, two major approaches are currently Several key OPC differentiation regulators with
under discussion: a) pharmacologically targeting of active roles in CNS remyelination have been identi-
endogenous key regulators of myelin repair and b) fied such as Lingo-1, Notch, Wnt and RXR47.
stem/progenitor cell transplantation (Figure 3). Lingo-1 is exclusively expressed in the CNS.
It regulates axon outgrowth and inhibits OPC dif- ing neuroprotection and/or remyelination56. Several
ferentiation via the interaction with Nogo receptor. stem cells have been suggested for MS therapy but
Lingo-1 antagonists promotes remyelination in the we will focus only on the ones that have been exten-
classic animal model for MS, the experimental au- sively studied.
toimmune encephalomyelitis (EAE), as well as in Mesenchymal stem cells (MSC) reside in the
animal models where demyelination is not immune bone marrow and most of the connective tissues57.
mediated39, 48, 49. These studies suggest that Lingo-1 Interestingly, intravenous injection of in vitro cul-
inhibition enhances CNS remyelination. tured MSCs improves the clinical course of EAE
Notch is a transmembrane protein receptor acti- mice 58. Indeed, MSCs have immunomodulatory
vated by the ligands Jagged1 and Delta1. Notch reg- properties, arresting T or B cell division and induc-
ulates OPC differentiation in vitro50 and inhibition of ing encephalitogenic T cell anergy59, 60. Furthermore,
Notch cleavage and signalling via γ-secretase inhibi- transplanted MSCs enhance neuroprotection in EAE
tors shows a better outcome in axonal survival and by increasing axonal density and NGF expression61.
myelin repair in EAE model51. The role of Notch in Even though transdifferentiation of MSC into my-
in vivo models of remyelination remains still contro- elinating oligodendrocyte has not been demonstrate,
versial52. Even though Notch is candidate pharmaco- they could indirectly enhance remyelination by pro-
logical target for MS therapy, further research in vivo moting oligodendrogenesis62-66. In summary, MSCs
is needed. exert immunomodulatory, neuroprotective and, even-
Wnt signalling regulates cell survival, migration tually, myelin repair activities and they represent an
and proliferation. Recent studies show that Wnt-re- attractive alternative to successfully develop a MS
lated genes are induced during CNS remyelination therapy67.
in mice models. Wnt signalling inhibits OPC differ- Neural stem/progenitor cells (NPCs) are CNS-res-
entiation and, moreover, its constitutive activation ident cells such as OPCs. They represent an attractive
in oligodendrocytes leads to ataxia and hypomyelin- therapeutic alternative for myelin repair56. NPCs trans-
ation in mice15. Since the use of Wnt inhibitors in planted into mice and no human primate EAE models
cancer therapy is a growing area53, it may be plau- downregulate the proinflammatory effects caused by T
sible to use them in the future to stimulate OPC dif- cells, microglia or macrophages68, 69. NPCs and OPCs
ferentiation47. transplanted directly into the CNS differentiate into
Retinoid X receptor belongs to a family of nucle- myelinating oligodendrocytes and increase remyelin-
ar receptors. RXRγ is highly expressed in the CNS ation70-72. However, the repair capacity of exogenous
demyelinated lesion clustering together with other OPCs is restricted to injured CNS, thus, the may need
genes related with OPC differentiation. RXR activa- to be transplanted directly into the lesion56, 73. In ad-
tion increases OPC differentiation in vitro and accel- dition, obtaining enough numbers of OPCs for trans-
erates remyelination in a demyelination rat model35. plantation is not easy, but this problem will probably
RXR is a key positive regulator of CNS remyelin-
ation in oppose to the previously explained thera-
be bypassed by the use of induced pluripotent stem
cells (iPS cells) for OPC production56. Thus, NPCs 15
peutic targets. RXR agonist Bexarotene, currently exert immunomodulatory and reparative activities and
in clinical use, increases the clearance of amyloid are a potential therapeutic tool for MS treatment.
deposits in an Alzheimer’s disease mouse model, Embryonic stem (ES) cells are currently a hot
suggesting that RXR could also modulates microg- topic but ethic issues concerning the harvesting of
lia/macrophage activity in MS, which is known to ES cells are delaying its use for MS treatment. On
be important for myelin debris clearance and remy- the other hand, iPS cells are harvested via a non-
elination42, 54 in MS. Several RXR agonists and an- invasive treatment (i.e. skin biopsies) from adult
tagonists are available and currently in use for cancer patients and may overcome these concerns. Never-
treatment55 which facilitates their future use for MS theless, the current lack of studies concerning their
therapy clinical trials. tumorigenic properties prevents the use of ES and
In summary, antagonists for Lingo-1, Notch and iPS for MS patients. However, they provide a useful
Wnt signaling as well as RXR agonists represent tool to study the biology of human OPCs56.
potential and attractive pharmacotherapies for MS Olfactory ensheathing cells (OEC) are Schwann
treatment. cell-like differentiated glial cells found in the periph-
eral olfactory system. Upon OEC transplantation into
B) Stem/progenitor cell transplantation for MS demyelinated rat, axonal conduction block recovery
treatment and extensive remyelination have been observed74, 75.
The goal for stem/progenitor cell transplanta- Moreover, experimental trials show that OEC trans-
tion in MS is to limit neuronal damage by promot- plantation into human spinal cord is feasible and safe76.
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RESUMEN. Las terapias alternativas (TA) o medicina natural son términos que designan diversos procedimientos o terapias empleados
con el fin de curar a las personas, que no pertenecen al campo de la medicina convencional, por la falta de evidencias científicas de su
eficacia. La terapia helmíntica precisa estudios que demuestren su eficacia y seguridad, como tratamientos de la Esclerosis Múltiple
(EM). La angioplastia con stent, la terapia quelante y la picadura de abejas no han podido demostrar su eficacia y seguridad. El principal
conflicto ético al que nos enfrentamos con las TA es el enfrentamiento entre el Principio de Autonomía del Paciente y el de Beneficiencia.
El médico debe alertar de los posibles supuestos de fraude y engaño que se puedan dar ante los “timadores de esperanza”.
Palabras clave: terapias alternativas, esclerosis múltiple, aspectos éticos y legales.
ABSTRACT. Alternative therapies (A.T.) or natural medicine are terms for different therapies in order to cure people, who do not be-
long to the field of conventional medicine, because of the lack of scientific evidence of its effectiveness. The helminthic therapy needs
studies demonstrating its efficacy and safety, as treatments for Multiple Sclerosis (M.S.). Angioplasty with stent, chelation therapy
and bee stings have failed to demonstrate efficacy and safety. The main ethical conflict that we face with the A.T. is the confrontation
between the principle of Patient Autonomy and Charitable. Physicians should alert to possible cases of fraud and deception, that can
be given to the “scammers hope”.
Key words: alternative therapies, multiple sclerosis, ethical and legal aspects.
21
13 leche durante la gestación, frente a las que tomaban Complejos vitamínicos D 0,40 (0,29-0,56) <0,001
menos de 3 vasos mensuales14. Consumo leche bovina
Estos mismos autores crearon un modelo predic- No 0,65 (0,24-1,78)
tivo de niveles de vitamina D durante la gestación, <3 vasos/día 0,69 (0,51-0,94) ns
en la cohorte del Nurses Health Studies15, ajustando >3 vasos/día 1 (Ref.) <0,05
por edad, latitud al nacimiento, radiación solar, ejer- Consumo embutidos
cicio físico al aire libre, ingesta de vitamina D en la No 1 (Ref.)
dieta y en suplementos vitamínicos, índice de masa <3 veces/semana 3,44 (1,61-7,35) <0,005
corporal y consumo de tabaco, confirmando que ni- >3 veces/semana 3,45 (1,60-7,45) <0,005
veles más altos de vitamina D se asociaban con me- Consumo huevos
nor riesgo de EM. No 1 (Ref.)
Este estudio mereció un editorial, para interpre- <3 veces/semana 0,28 (0,09-0,86) <0,05
tar estos resultados con cautela, dado que si cada >3 veces/semana 0,26 (0,08-0,82) <0,05
vaso de leche sólo aporta 240 UI de vitamina D, y Consumo pescado
las necesidades diarias se sabe ahora que han de ser No 1 (Ref.)
mayores de 1000 UI/día, es difícil explicar este be- <3 veces/semana 0,60 (0,25-1,43)
>3 veces/semana 0,45 (0,18-1,09) ns
neficio, única y exclusivamente, por la ingesta de 3
vasos de leche/día16. Estudio realizado por nuestro grupo con 496 pacientes y
También se cree que los niveles de vitamina D 496 controles sanos. Comunicación oral LVIX Reunión
pueden actuar como un factor de protección frente a Anual SEN 2012.
las infecciones respiratorias, sobre todo la infección
por el virus de Epstein-Barr, a través de la síntesis de nocidos y abarcan desde mecanismos psicológicos,
catelicidina humana (IL-37). Se ha encontrado una donde las expectativas creadas en el efecto del tra-
asociación entre los meses en que los niveles de vi- tamiento que se da crea un condicionamiento clásico
tamina D están más bajos, como sucede en el mes de pavloviano, donde un estímulo no condicionado crea
marzo, y el pico de aquellas enfermedades relaciona- una respuesta no condicionada y un estímulo condi-
das con el VEB, como el linfoma de Hodgkin y la cionado una respuesta condicionada. El placebo, me-
mononucleosis infecciosa17. diante mecanismos neurobiológicos, genera opioides
Hemos realizado un estudio caso-control con endógenos. Se sabe que el efecto placebo es rever-
22 491 pacientes de EM y 491 controles sanos, pareados
por edades y sexo, mediante encuestas, para valorar
sible con naloxona y los estudios PET objetivan un
efecto similar a los opioides20. También hay mecanis-
la ingesta de suplementos vitamínicos y alimentos ri- mo no opioides.
cos en vitamina D en la infancia y adolescencia, Este En cuanto a los ensayos randomizados con pla-
estudio ha demostrado que la toma de los mismos cebo y grupo de “no tratamiento”, se ha observado
protege del riesgo de desarrollar EM en el futuro18. en un metanálisis de 202 ensayos, en 60 situacio-
Nuestro estudio es el primero en población españo- nes clínicas distintas, que en general hay escasa
la, donde se han evaluado la ingesta de alimentos ri- influencia de las intervenciones con placebo. En
cos en vitamina D en la infancia y adolescencia, para ciertas circunstancias como el dolor y la náusea, el
establecerlos como factores de riesgo o protección placebo influye en los resultados reportados por los
frente a la enfermedad (Tabla II). pacientes. Las variaciones en el efecto placebo se
explicaban parcialmente por variaciones en cómo se
❑❑Relación de las TA con el efecto placebo conducían los ensayos y cómo se informaba a los
pacientes21.
Placebo en latín significa “me gustará”. En el siglo Los estudios randomizados22-27 realizados sobre
XVI se usaban falsos objetos sagrados en los exor- el efecto de la acupuntura sugieren que se trata de un
cismos para distinguir entre verdaderas posesiones y efecto placebo. Se han realizado ensayos en migra-
la imaginación. En 1955, HK Beecher publicó “The ña, cefaleas tensionales, lumbalgia crónica y artrosis
Powerful Placebo”, donde se objetivó que el 35% de de rodilla. Se comparaba la acupuntura verum (china
los pacientes responden positivamente al placebo19. tradicional), la acupuntura placebo (agujas superfi-
Los mecanismos del efecto placebo son bien co- ciales) y el no tratamiento o cuidados usuales. Estos
estudios demostraron que, en general, no había di- 2.- Ley 41/2002 de Autonomía del paciente
ferencias entre acupuntura verum y placebo, pero sí (LAP). Una norma básica sobre derecho de informa-
los resultados eran superiores al grupo de “no trata- ción y el consentimiento informado en la atención
miento”. Las expectativas del paciente sobre el alivio sanitaria.
del dolor era el factor pronóstico más importante. El La LAP es una norma básica y que afecta a toda
efecto dura 1 año. atención sanitaria que se preste en un ámbito públi-
Pero es muy importante la pérdida de expectati- co como privado; por lo tanto, una TA alternativa en
vas en el efecto placebo. En un diseño abierto-oculto un entorno privado (chalet, piso…) no desvirtúa su
en enfermedad de Alzheimer, se observó cómo el contenido normativo, sino que es plenamente vigente
efecto placebo (diferencia entre la administración también en esos entornos.
abierta-oculta) se correlacionaba con el estatus cog- En el artículo 2 de la Ley 41/2002 del Principio
nitivo. Al reducirse las capacidades cognitivas se re- de Autonomía y derechos y obligaciones en materia
duce el efecto placebo y el efecto analgésico, y por de información y documentación clínica (LAP) se
tanto aumentan los requerimientos analgésicos28. establecen una serie de principios:
Otro aspecto bien conocido del efecto placebo es 1.- La dignidad de la persona humana, el respe-
que una buena adherencia a los placebos disminuye to a la autonomía de su voluntad y a su intimidad,
la mortalidad (“Healthy adherer” effect?)29. También orientarán toda la actividad encaminada a obtener,
se sabe que las experiencias previas modulan el efec- utilizar, archivar, custodiar y transmitir la informa-
to placebo30. Otro problema es que, a menudo, el in- ción y la documentación clínica.
grediente final del placebo no se ha comunicado en 2.- Toda actuación en el ámbito de la sanidad re-
los ensayos clínicos, con posibles sesgos a favor y en quiere, con carácter general, el previo consentimien-
contra de la terapia activa31. to de los pacientes o usuarios. El consentimiento, que
debe obtenerse después de que el paciente reciba una
❑❑Análisis ético-legal de las terapias información adecuada, se hará por escrito en los su-
alternativas en la esclerosis múltiple puestos previstos en la Ley.
Asimismo, es fundamental destacar que dichos
Uno de los grandes debates éticos actuales es el uso principios tienen también su origen en el Convenio
de placebos en algunas patologías, pues, en defini- de Bioética e inciden igualmente en la relevancia del
tiva, se le está sustrayendo y limitando al paciente consentimiento informado y el derecho de informa-
uno de los derechos básicos en la atención sanitaria. ción. Además, hay que recordar que no hay praxis
A continuación se exponen los espacios en donde el profesional si no se respetan los derechos de los pa-
ordenamiento jurídico diseña el básico y esencial de- cientes y usuarios en relación con el derecho de in-
recho de información de los pacientes que son aten- formación.
didos, tanto en centros públicos como privados. Es importante tener en cuenta el artículo 3 de
Nuestro ordenamiento jurídico establece un mar-
co reforzado del principio de autonomía de los pa-
la LAP. Cuando describe algunos conceptos lo hace
para que en todo el texto legal quede clara esa vi- 23
cientes ante cualquier actuación sanitaria: sión de universalización del derecho de información
1.- El Convenio de Bioética. La universalización y el consentimiento informado en toda intervención
del derecho de información y el consentimiento in- sanitaria:
formado32. En coherencia con esa universalización del prin-
El Artículo 5 prescribe: “Una intervención en el cipio de autonomía el Artículo 4 de la LAP prescribe:
ámbito de la sanidad sólo podrá efectuarse después 1.- Los pacientes tienen derecho a conocer, con
de que la persona afectada haya dado su libre e infor- motivo de cualquier actuación en el ámbito de su
mado consentimiento. Dicha persona deberá recibir salud, toda la información disponible sobre la mis-
previamente una información adecuada acerca de la ma, salvando los supuestos exceptuados por la Ley.
finalidad y la naturaleza de la intervención, así como Además, toda persona tiene derecho a que se res-
sobre sus riesgos y consecuencias. En cualquier mo- pete su voluntad de no ser informada. La informa-
mento, la persona afectada podrá retirar libremente ción, que como regla general se proporcionará ver-
su consentimiento”. balmente dejando constancia en la historia clínica,
Este artículo es lo bastante ilustrativo. No puede comprende, como mínimo, la finalidad y la natura-
olvidarse que, además, es un tratado Internacional y leza de cada intervención, sus riesgos y sus conse-
pedagógico y queda claro que, tanto en las TA como cuencias.
en el uso de placebo, la importancia de la informa- 2.- La información clínica forma parte de todas
ción previa. Aunque es bien cierto que en este último las actuaciones asistenciales, será verdadera, se co-
caso, el debate ético, legal y clínico es muy intenso. municará al paciente de forma comprensible y ade-
debe entender que es necesario solicitar la firma de tratamiento como una dimensión más del citado
un “contrato clínico” en donde se incorporen ele- principio. El profesional médico en todo momento
mentos como: ha informado de las alternativas terapéuticas y que,
- Definición de la TA o complementaria. desde un punto de vista bioético, supone exteriorizar
- Información adecuada conforme a la Ley el principio de beneficencia buscando su mejor aten-
41/2002 de Autonomía del Paciente. ción y calidad de vida. El principal conflicto ético al
- Cláusula de responsabilidad y cobertura de se- que nos enfrentamos con las TA es el enfrentamiento
guro del profesional médico que ofrece la TA entre el Principio de Autonomía del Paciente y el de
En resumen, los pacientes con EM deben inte- Beneficiencia34.
riorizar que toda actuación sobre su patología debe En este caso y en otros similares, la visión pater-
contar con un proceso de información sanitaria y de nalista de la relación médico-paciente es necesaria, y
consentimiento informado de una máxima calidad, y máxime cuando el médico llega al convencimiento
además corresponde a los profesionales médicos ga- de que el paciente es sujeto de alguna actividad de
rantizar que dichos derechos sean reales y efectivos fraude de expectativas sanitarias.
en todo acto clínico, asistencial, preventivo o de in- En este caso, cuando la patología genera un cua-
vestigación. dro de incapacidad, y si además se ha producido la
Además, cuando un paciente con EM acude a incapacitación judicial, es importante que el médico
un profesional de ejercicio privado que oferte TA o conozca que, en la interlocución con los representan-
complementaria, ha de exigir que todos los aspectos tes legales, la decisión que se tome siempre ha de ser
de ella queden reflejados en un documento clínico en interés del paciente. La tutela o figuras similares
y en su caso exigir la firma de un “contrato clínico” han de ser ejercidas siempre en interés (sanitario en
para una mejor garantía de sus derechos. este caso) del paciente.
La Bioética nos enseña que en situaciones de
❑❑Análisis ético. Definición dilema ético. conflicto ético, las decisiones o cursos de acción han
Caso clínico de ser aquellos óptimos. En coherencia con ello, es
importante reforzar los canales de comunicación y
Mujer de 24 años de edad diagnosticada de EMRR a que ésta sea próxima, humana y sensible.
los 18 años. Profesión: estudiante. Tras tres meses de En un debate sobre este tema en la LXV Reunión
tratamiento con Interferón beta 1-b lo abandona por de la Sociedad Española de Neurología, una compañe-
una terapia alternativa de “picaduras de abejas”, que ra preguntaba por qué no se denunciaban estos hechos,
sus padres le recomiendan. Tras un año sin acudir a que impresionan de fraudulentos. El problema estriba
la consulta, presenta un brote medular con parapare- en que el que denuncia ha de probar que la TA em-
sia incapacitante y acude al servicio de urgencias. La pleada es un fraude, porque de lo contrario se puede
remiten a la consulta, se le ofrece tratamiento y lo re- enfrentar a ser denunciado por el que aplica la TA.
chaza. Acude siempre con sus padres.
Inicia terapia alternativa con hormona de creci-
En conclusión, las TA dentro de la EM forman
parte de un acto clínico y, por lo tanto, están some- 25
miento, dispensada en “un chalet en Galicia”. Refiere tidas a las previsiones legales sobre la información y
que abona 6.000 euros por el tratamiento. Seis meses el consentimiento informado. Ante patologías como
después, presenta nuevo brote de neuritis óptica iz- la EM, en donde los pacientes o familiares pueden
quierda. Acude de nuevo a consulta y sigue sin acep- tender a la “búsqueda” de TA, el médico debe alertar
tar tratamiento inmunomodulador. Al cabo de dos de los posibles supuestos de fraude y engaño que se
años, acude sola y acepta un tratamiento inmunomo- puedan dar ante los “timadores de esperanza”.
dulador. Precisa un bastón para caminar y presenta Cuando dichas TA no tienen una evidencia o
incontinencia urinaria. aval científico suficiente, el derecho de información
En el análisis de este caso se pueden extraer y el consentimiento informado han de ser reforzados.
varios elementos para la reflexión. La paciente ha Esto último es una exigencia, tanto ética como legal,
ejercido libremente su principio de autonomía y ha y si un médico lo incumple, le puede generar respon-
tomado decisiones libres, e incluso se ha negado al sabilidad jurídica profesional.
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27
13
Etiopatogenia 12 meses. Se les realizó seguimiento clínico y de
RM durante cinco años. Mayores niveles de vita-
■› Serum lactate as a novel potential biomarker mina D predijeron una menor actividad de la EM,
in multiple sclerosis y una menor tasa de progresión. Un incremento de
Amorini AM, Nociti V, Petzold A, Gasperini C, 20 ng/mL en los niveles en el primer año predecía
Quartuccio E, Lazzarino G, Di Pietro V, Belli A, una tasa de nuevas lesiones activas un 57% me-
Signoretti S, Vagnozzi R, Lazzarino G, Tavazzi B. nor (p<0.001), una tasa de brotes un 57% menor
Biochimica Biophysica Acta 2014 July;1842(7):1137-43. (p=0.03), un 25% menor incremento anual de vo-
lumen lesional en T2 (p <0.001) y una pérdida de
Un déficit en la función mitocondrial se ha pro- volumen cerebral un 0.41% menor (p=0.07) entre
puesto como causa de neurodegeneración en la es- los meses 12 y 60. En estos pacientes del ensayo
clerosis múltiple, con un aumento del metabolismo BENEFIT, tratados fundamentalmente con interfe-
anaerobio. El objetivo de este estudio multicéntri- rón beta 1-b, los niveles bajos de 25 hidroxivitami-
co es determinar si los pacientes con EM tienen na D al inicio del curso de la enfermedad son un
niveles de lactato diferentes que los sujetos sanos. importante factor predictor de la actividad y pro-
Se reclutaron 613 pacientes clasificados en RR, gresión de la EM a largo plazo.
SP y PP de tres centros en Holanda e Italia. Se de-
terminaron los niveles de lactato mediante espec-
trofotometría. Los niveles de lactato sérico en los Clínica
pacientes de EM (3.04±1.26 mmol/l) fueron tres
veces mayores que en controles sanos (1.09±0.25 ■› Predictors and dynamics of postpartum relapses
mmol/l; p<0.0001), aumentando en los subgrupos in women with multiple sclerosis
con progresión. Junto con esto se encontró una co- Hughes SE, Spelman T, Gray OM, Boz C, Trojano
rrelación lineal entre los niveles séricos de lactato M, Lugaresi A, Izquierdo G, Duquette P, Girard M,
y la EDSS (R=0.419; p<0.001). Estos datos apo- Grand’maison F, Grammond P, Oreja-Guevara C,
yan la hipótesis de que la disfunción mitocondrial Hupperts R, Bergamaschi R, Giuliani G, Lechner-Scott J,
juega un importante papel en la EM, especialmen- Barnett M, Edite Rio M, van Pesch V, Amato MP,
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■ IX Jornada Medes: La calidad de la publicación ■› Academia Iberoamericana de Neurologia Pediátrica
biomédica Ciudad: Tegucigalpa (Honduras).
Ciudad: San Lorenzo de El Escorial (España). Fecha: 24-26 julio 2014.
Fecha: 3 julio 2014. Más información: http://www.congresos-medicos.
Más información: http://fundacionlilly.com/es/activi- com/congreso/academia-iberoamericana-de-neurolo-
dades/medes-medicina-en-espaniol/jornadas-medes. gia-pediatrica-9045
aspx
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■ Stroke Society of Australasia 25th Annual Scientific
■› 13th International Congress on Neuromuscular Meeting 2014 (SSA 2014)
Diseases 2014 (ICNMD 2014) Ciudad: Isla Hamilton (Australia).
Ciudad: Niza (Francia) Fecha: 30 julio - 1 agosto 2014.
Fecha: 5- 10 julio 2014. Más información: http://www.stroke2014.com.au/
Más información: http://icnmd2014.org/en/ pages/about-hamilton-island.html
Envío de manuscritos 1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación
a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de
Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Ma-
13 drid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico (informa-
cion@lineadecomunicacion.com) o en soporte digital junto con
una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siem-
pre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados
para publicación o simultáneamente sometidos para su evalua-
ción en otra revista. Los originales aceptados quedarán en pro-
piedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de
Revista Española de Esclerosis Múltiple.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informa-
rá de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el
Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo
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a partir de la recepción del citado informe.