FARMACOLOGIA GERAL

PORTAL ANESTESIA

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Esse ponto pode não ser muito frequente nas provas, mas é
essencial para o entendimento das drogas utilizadas em anestesia.

A farmacocinética engloba basicamente os processos de absorção,

distribuição, metabolização e excreção das drogas.

Os conceitos aplicados de farmacocinética como sítio efetor,

histerese, Ke0, meia-vida Ke0 e volume de distribuição são
essenciais no entendimento da anestesia alvo controlada.

A farmacodinâmica é a relação entre droga e receptor, seus efeitos e

mecanismos de ação.

Conceitos como potência, eficácia, agonistas, antagonistas e suas

representações gráficas são frequentes nas provas.

A interação medicamentosa é de muita importância pois na anestesia

usamos uma grande quantidade de drogas ao mesmo tempo, às
vezes mais de uma dezena.

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 Farmacocinética e farmacodinâmica formam os dois principais ramos da
farmacologia.
Farmacocinética é o estudo da distribuição das drogas e engloba os
processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação.

Quando utilizamos medicações por via oral, por exemplo, ocorre absorção
da droga que acaba indo para a circulação sanguínea. Quando a droga é injetada
na circulação, a fase de absorção não ocorre. Observe a distribuição da droga
na figura acima.
Observe na figura abaixo, que após a distribuição, a droga retorna à
circulação e ao mesmo tempo iniciam-se os processos de metabolização e
excreção.

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 Farmacodinâmica engloba a relação entre a concentração de uma droga
e o seu efeito. Veja na figura abaixo que a droga precisa atingir o sítio efetor,
nesse caso o SNC, onde fará a ligação com o receptor.

Veja na figura abaixo que a droga após a chegada ao sítio efetor ocorrerá
a ligação com o receptor.

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 A ligação da droga ao receptor promove o efeito biológico que pode ser
tanto uma resposta eficaz como tóxica.

O conhecimento dos processos farmacocinéticos permite prever a

duração do efeito de determinada droga em uma população específica de

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pacientes. A farmacodinâmica aplicada nos ajuda a entender a interação da
droga ao receptor e seus efeitos biológicos. O anestesiologista deve dominar a
farmacologia básica e aplicá-la da melhor forma na sua prática clínica.
Observe que os processos, apesar de separados didaticamente,
acontecem simultaneamente.

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 A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e a ação de um
fármaco dependem do seu transporte através das membranas celulares. Na
maioria dos casos, o fármaco precisa atravessar as membranas plasmáticas de
muitas células até́ alcançar seu local de ação.
A membrana plasmática consiste em uma camada dupla de lipídios
anfipáticos, com suas cadeias de ácidos graxos orientadas para o interior de
modo a formar uma fase hidrofóbica continua, enquanto seus polos hidrofílicos
estão orientados para o exterior. As proteínas incrustadas na camada dupla da
membrana plasmática funcionam como âncoras estruturais, receptores, canais
iônicos ou transportadores para a transdução dos sinais elétricos ou químicos,
atuando como alvos seletivos para a ação dos fármacos.

As membranas celulares são relativamente permeáveis à água, seja por

difusão ou fluxo resultante dos gradientes hidrostáticos ou osmóticos existentes
na membrana, mas o fluxo volumoso de água pode levar consigo as moléculas
dos fármacos.

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 Membrana Celular
Elementos polares na superfície
Bicamada lipídica interior apolar
Moléculas lipossolúveis atravessam facilmente
Moléculas hidrossolúveis atravessam via canais aquosos

Transporte através da membrana celular

Os fármacos atravessam a membrana por processos passivos ou por

mecanismos envolvendo a participação ativa dos componentes da membrana.
No transporte ou difusão passiva, a molécula do fármaco em geral
penetra por meio de difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude
da sua solubilidade na camada lipídica dupla. Essa transferência é diretamente
proporcional à amplitude do gradiente de concentração através da membrana,
ao coeficiente de partição hidrolipid
́ ica do fármaco e à área da membrana
exposta ao fármaco. Quanto maior for o coeficiente de partição, maior será́ a
concentração do fármaco na membrana e mais rápida a sua difusão.
Difusão passiva
Difusão a favor do gradiente de concentração
Depende da solubilidade lipídica
Transporte limitado pelo fluxo sanguíneo

O transporte ativo caracteriza-se pela necessidade imediata de energia,

pelo movimento contra um gradiente eletroquímico, por saturabilidade e
seletividade e pela inibição competitiva por compostos cotransportados. A
Na+K+ATPase é um exemplo importante do mecanismo de transporte ativo, que
é um dos alvos terapêuticos da digoxina utilizada no tratamento da insuficiência
cardíaca.

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 Transporte ativo
Ocorre gasto de energia
Bombeia contra gradiente de concentração

A difusão facilitada descreve um processo de transporte mediado por

carreador, no qual não há gasto de energia e, portanto, a transferência facilitada
da substância segue um gradiente químico; este processo é exemplificado pela
penetração da glicose na membrana da célula muscular, a qual é mediada por
um transportador de glicose sensível à insulina.

Difusão facilitada
Não gasta energia
Não bombeia contra gradiente concentração
Usa carreador de membrana

A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e a ação de um

fármaco dependem do seu transporte através das membranas celulares. Na
maioria dos casos, o fármaco precisa atravessar as membranas plasmáticas de
muitas células até́ alcançar seu local de ação.

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 Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as
propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam
essa transferência são essenciais para a compreensão da disposição dos
fármacos no organismo humano. As características de um fármaco que preveem
seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: peso molecular e a
conformação estrutural, o grau de ionização, a lipossolubilidade relativa dos seus
compostos ionizados e não ionizados, que se ligam às proteínas séricas e
teciduais.
Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob
as formas ionizada e não ionizada. Em geral, as moléculas não ionizadas são
mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Já́ as
moléculas ionizadas em geral são menos capazes de penetrar na membrana
lipídica porque são pouco lipossolúveis. Por essa razão, a distribuição
transmembrana de um eletrólito fraco é influenciada por seu pKa e pelo gradiente
de pH através da membrana. O pKa é o pH no qual a metade do fármaco (ácido
ou base fraca) está em sua forma ionizada. Esse conceito é muito importante
nos anestésicos locais. Quando há um abscesso local o pH do meio fica muito
ácido o que causa maior formação de formas ionizadas (pouco lipossolúveis) o
que dificulta a entrada do anestésico local na membrana do neurônio.
Veja abaixo um exemplo do que ocorre com as drogas básicas quando
expostas a diferentes pHs.

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 Drogas básicas que tem pKa igual ao pH apresentam igual quantidade de
formas ionizadas e não-ionizadas. Em meio ácido há predomínio das formas
ionizadas e em meio básico das formas não-ionizadas. Para as drogas ácidas o
raciocínio é inverso.
No caso dos anestésicos locais, a utilização de infiltração com lidocaína
para a drenagem de um abscesso resulta em uma anestesia ineficaz e de
latência muito prolongada. Isso é explicado pela acidez do meio (abscesso) onde
o anestésico local é utilizado, que resulta em uma grande proporção de frações
ionizadas, que são hidrossolúveis e penetram mal nas membranas celulares dos
neurônios, dessa forma piorando a qualidade e a latência da infiltração.

Absorção

Absorção é a transferência do fármaco do seu local de administração para

o compartimento central e a amplitude com que isto ocorre.
Biodisponibilidade é um termo usado para descrever a porcentagem
na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação ou a um liquido
biológico. Por exemplo, um fármaco administrado por via oral passa pelo
fígado, onde podem ocorrer metabolismo e excreção biliar antes que ele
chegue à circulação sistêmica. Por essa razão, uma fração da dose
administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada no figado,
antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuid
́ a para seus locais de
ação. Se a capacidade metabólica ou excretora do figado for grande para o
fármaco, a biodisponibilidade será reduzida significativamente. Esse é o efeito
de primeira passagem.
Fatores relacionados a biodisponibilidade: metabolismo hepático de
primeira passagem, captação pulmonar, perda no TGI e forma química da droga.

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Vias de administração

A via oral é o método mais comumente utilizado para administrar os

fármacos. Também é o mais seguro, conveniente e econômico. Suas
desvantagens são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas
caracteriś ticas, vômitos causados pela irritação da mucosa gástrica, destruição
de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo,
irregularidades na absorção ou propulsão na presença de alimentos ou outros
fármacos e necessidade de contar com a colaboração do paciente. Além disso,
os fármacos presentes no trato gastrointestinal podem ser metabolizados por
enzimas da flora ou mucosa intestinais ou do figado, antes que possam alcançar
a circulação sistêmica.
A via parenteral dos fármacos tem algumas vantagens inequiv́ ocas em
comparação com a administração oral. Em alguns casos, a administração
parenteral é essencial para que o fármaco seja liberado em sua forma ativa. Em
geral, a biodisponibilidade é mais rápida, ampla e previsível quando o fármaco
for administrado por via injetável. Por essa razão, a dose eficaz pode ser
administrada com maior precisão. No tratamento de emergência e quando o
paciente estiver inconsciente, impossibilitado de colaborar ou incapaz de reter
alguma coisa por via oral, o tratamento parenteral pode ser necessário.
Entretanto, a injeção de fármacos tem suas desvantagens; a assepsia deve ser
mantida e isto é muito importante quando os fármacos são administrados
repetidamente, como ocorre com a infusão intravenosa ou intratecal.
A absorção pela mucosa oral pela via sublingual tem importância
especial para alguns fármacos. A drenagem venosa da boca dirige-se à veia
cava superior e isto provoca um desvio da circulação porta e, deste modo,
protege o fármaco do metabolismo rápido causado pela primeira passagem
pelos intestinos e pelo figado. Por exemplo, a nitroglicerina é eficaz quando retida
́ gua porque não é iônica e tem lipossolubilidade muito alta. Por essas
sob a lin
razões, esse fármaco é absorvido muito rapidamente. A nitroglicerina também é
muito potente; a absorção de uma quantidade relativamente pequena produz o
efeito terapêutico desejado.

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 Nem todos os fármacos penetram facilmente pela pele intacta. Na
absorção transdérmica daqueles que o fazem depende da superficie sobre a
qual são aplicados e de sua lipossolubilidade, pois a epiderme comporta-se
como uma barreira lipid
́ ica. A absorção pela pele pode ser ampliada pela
suspensão do fármaco em um veić ulo oleoso e pela fricção desta preparação na
pele. A disponibilidade de adesivos transdérmicos tópicos de liberação
controlada tem aumentado, incluindo-se as de nicotina para interrupção do
tabagismo; escopolamina para cinetose; nitroglicerina para angina do peito;
testosterona e estrogênio para terapia de reposição hormonal; vários estrogênios
e progestogênios utilizados na contracepção; e fentanil utilizado em analgesia.
Cerca de 50% do fármaco administrado via retal é absorvido pela mucosa
do reto e passarão pelo figado; por esta razão, a amplitude do metabolismo
hepático da primeira passagem é menor do que com a preparação oral.
Entretanto, a absorção retal pode ser irregular e incompleta e alguns fármacos
podem causar irritação da mucosa retal.
A injeção por via subcutânea pode ser realizada apenas com os
fármacos que não causam irritação dos tecidos; caso contrário, pode provocar
dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Em geral, a taxa de absorção
após a injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta
para produzir um efeito prolongado. Via reservada para alguns medicamentos
(heparina baixo peso molecular) e que deve ser evitada pela imprevisibilidade de
início de ação principalmente nos pacientes em choque. Pouco frequente seu
uso em anestesia.
Os fármacos em solução aquosa são absorvidos muito rapidamente pela
via intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo sanguíneo no local da
injeção. Apresenta muitas variações em relação ao paciente, tipo de droga e
local de aplicação. Relação importante com o fluxo sanguíneo tecidual local o
que limita seu uso em anestesia.
Os fatores limitantes da absorção são anulados pela via intravenosa,
porque a biodisponibilidade é completa e rápida. Além disso, a liberação do
fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possiv́ el
por qualquer outra via. Em alguns casos, como na indução da anestesia, a dose
do fármaco não é predeterminada, mas ajustada de acordo com a resposta do

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paciente. A administração intravenosa dos fármacos exige monitorização
cuidadosa da resposta do paciente.
As vias intratecal, peridural e inalatória serão abordadas em outros
capítulos.

Distribuição

Depois da absorção ou administração sistêmica, o fármaco distribui-se

para os líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de alguns
fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada
fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e
volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do
fármaco distribuído aos tecidos.
Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados
recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das
vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta e esta segunda fase de
distribuição pode demorar de alguns minutos a várias horas, antes que a
concentração do fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível sanguíneo.
A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal do
que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco
distribuído ao espaço extravascular. Com exceção do cérebro e alguns outros
órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido,
tendo em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos
capilares.

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 Dessa forma, a distribuição tecidual é determinada pelo fracionamento do
fármaco entre o sangue e os tecidos específicos. A lipossolubilidade e os
gradientes de pH transmembrana são determinantes importantes dessa
captação para os fármacos que são ácidos ou bases fracas. O determinante mais
importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do
fármaco às proteínas plasmáticas, que limita a concentração do fármaco livre.
Drogas hidrossolúveis, com os bloqueadores neuromusculares, ficam no
espaço extracelular e lipossolúveis atingem as membranas.
Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às protein
́ as
plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto
a alfa 1 glicoprotein
́ a ácida liga-se aos fármacos básicos. Somente a fração livre
está prontamente disponível para atravessar as membranas.
A fração de todo o fármaco presente no plasma ligado às proteínas é
determinada pela concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos
locais de ligação do fármaco. A amplitude da ligação às protein
́ as plasmáticas
pode ser afetada por fatores relacionados com a doença. Na hipoalbuminemia
secundária à doença hepática grave ou à sin
́ drome nefrótica diminui a ligação
proteica e aumenta a fração livre. A insuficiência renal pode reduzir a fração da
droga ligada às proteínas mesmo na ausência de alterações na concentração de
albumina e outras proteínas. Alterações na ligação proteica são importantes para

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drogas com alta ligação as proteínas: warfarin, propranolol, fenitoína e o
diazepam. A concentração de albumina é menor em idosos, mas de pequena
repercussão na ligação proteica quando comparada à nefro e hepatopatias. Uma
redução das proteínas ocorre em neonatos, resultando em aumento da fração
livre de drogas como o diazepam, propranolol, sufentanil e lidocaína.

Redistribuição

A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um

fármaco em geral ocorre por metabolismo e excreção, mas também pode ser
causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros
tecidos ou locais. A redistribuição é um fator importante para a cessação do
efeito farmacológico, principalmente quando um composto altamente
lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado
rapidamente por injeção intravenosa. É a entrada e saída de drogas lipossolúveis
de órgãos bem perfundidos.
O despertar rápido após dose única é explicado pela redistribuição da
droga, que favorece a saída rápida do SNC e volta para o plasma devido ao
gradiente de concentração.
Dose única de drogas lipossolúveis tem duração diminuída pela
redistribuição e doses repetidas causam acúmulo. Fentanil, propofol e tiopental
são exemplos.
Veja na primeira figura abaixo e a direita que a droga primeiramente atinge
o cérebro (mais perfundido). Num segundo instante a droga também vai para os
tecidos menos perfundidos, como os músculos e gordura, dessa forma deixando
a concentração sanguínea praticamente sem droga. Dessa forma, podemos
observar na terceira e maior figura abaixo, que ocorre uma diferença de
concentração entre o cérebro e o compartimento sanguíneo que produz uma
movimentação de droga do mais concentrado (cérebro) em direção ao para o
menos concentrado (sangue).

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Metabolização

Metabolismo ou biotransformação é a conversão de drogas

farmacologicamente ativas lipossolúveis em metabólitos farmacologicamente
inativos hidrossolúveis.
O metabolismo dos fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial
à sua eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades
biológica e farmacológica. Em geral, as reações do metabolismo geram
metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo.
Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade

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biológica potente ou propriedades tóxicas. Diazepam e o propranolol são
metabolizados em compostos ativos.
O metabolismo dos fármacos é classificado em dois tipos: reações de
funcionalização da fase I e reações de biossíntese da fase II (conjugação).
Reações de fase I: oxidação, redução e hidrólise causam o aumento da
polaridade da droga e a preparam para a fase II. Introduzem ou expõem um
grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise. Em
geral, as reações da fase I resultam na perda da atividade farmacológica, embora
existam exemplos de conservação ou ampliação desta atividade (pró-fármacos).

Hidrólise: insere molécula de água transformando-a em composto

instável que de se divide; passo inicial enzimaticamente mediado.
Oxidação: remove elétrons e insere grupo OH transformando-a em
composto instável; passo inicial enzimaticamente mediado.
Redução: alteram elétrons.

O citocromo P450 (CYP) é uma superfamília de enzimas constitutivas

indutíveis que catalisam a maioria das reações de fase I. CYP3A4 é a enzima
mais importante, respondendo por 40% a 45% de toda a capacidade de
metabolizar as drogas do CYP. As enzimas do CYP estão incorporadas no
retículo endoplasmático liso dos hepatócitos e membranas dos enterócitos do
intestino delgado. Enzimas do CYP também são encontrados nos pulmões, rins
e da pele, mas em quantidades muito menores.
Várias enzimas constitutivas do CYP estão envolvidas na produção de
vários compostos endógenos, tais como colesterol, esteroides, prostaglandinas
e eicosanoides. Além das formas constitutivas, a produção de várias enzimas do
CYP pode ser induzida por uma ampla variedade de drogas – indução
enzimática. Ou seja, a exposição a determinadas drogas determina um aumento
da capacidade intrínseca das enzimas hepáticas de metabolizar.
As biotransformações podem ser inibidas se substratos diferentes
competem para o local de ligação da droga no mesmo local do CYP. O efeito
dos dois substratos concorrentes sobre o metabolismo do outro depende das
suas afinidades relativas com a enzima. Biotransformação do composto com a

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afinidade menor é inibida pela de maior afinidade. Este é o mecanismo pelo qual
a cimetidina inibe o metabolismo de muitos fármacos, incluindo meperidina,
propranolol e diazepam. Esta informação permite que prever quais combinações
de drogas são mais propensas a levar a interações clinicamente significativas.
As reações de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação
covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito da
fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados
pelos processos endógenos. Em geral, esses conjugados altamente polares são
inativos e excretados rapidamente na urina e nas fezes.
Muitos fármacos não têm um grupo químico polar adequado para
conjugação, de modo que ocorre somente depois de uma reação de fase I.
Outras drogas, tais como a morfina, já têm um grupo polar que serve como um
gancho para a conjugação, e elas sofrem estas reações diretamente. Tal como
o sistema do citocromo P450, as enzimas que catalisam as reações de fase II
são indutíveis. As reações da fase II produzem conjugados que são polares,
compostos solúveis em água. Isto facilita a excreção final da droga através dos
rins ou secreção hepatobiliar. Como CYP, existem diferentes famílias e
superfamílias de enzimas que catalisam as biotransformações da fase II.
Com a maioria das drogas, ocorre reação de fase I e depois segue para
reação de fase II. Existem 2 exceções de drogas conhecidas:
Tiopental → Reação de fase I → tiopental carboxilácido → excreção
renal.
Morfina → Reação de fase II → morfina glicuronídeo.

Clearance das drogas

Depuração ou Clearance: capacidade de eliminar uma droga do sangue.

É o volume teórico de sangue do qual a droga é completa e
irreversivelmente removida em um certo tempo.
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer
alteração, ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os
órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as

QUERO PASSAR NO TSA 19

substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis
não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais
polares. O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus
metabólitos. A excreção pulmonar é importante principalmente para a eliminação
dos gases anestésicos.
Quando se fala de eliminação de drogas, sabemos que existem duas
formas, a cinética de primeira ordem e cinética de ordem zero.
Cinética de primeira ordem é quando a velocidade de desaparecimento
de um fármaco é exponencial. Uma fração constante é eliminada por uma
unidade de tempo, ou seja, 50% são sempre eliminados. Este tipo de eliminação
depende da concentração plasmática, pois com o aumento da administração do
medicamento, mais fármaco será eliminado. Continua-se eliminando 50%, mas
este 50% representa um valor maior.
Cinética de ordem zero (excede a capacidade excretória ou metabólica)
difere da anterior, pois não segue um padrão exponencial de eliminação.
Inicialmente é linear, pois o fármaco é removido a uma quantidade fixa, a qual
não depende da concentração plasmática. Ou seja, se a dose aumentar não
aumenta a eliminação. Isto ocorre com o etanol, a fenitoína e o salicilato.
Pode-se explicar a cinética de ordem zero pela saturação da enzima que
metaboliza a substancia. Por exemplo, no caso do etanol, a enzima álcool
desidrogenase atinge seu funcionamento máximo/velocidade de oxidação em
baixas concentrações do etanol. Se a concentração ingerida for maior que a
oxidada haverá acúmulo de álcool no sangue. Assim, a dose tem um efeito muito
importante na duração da ação do medicamento já que uma quantidade
constante é eliminada.
Na cinética de ordem zero, portanto, a concentração plasmática no estado
de equilíbrio é diretamente proporcional a dose, a velocidade de queda da
concentração plasmática do fármaco não depende da dose e a interrupção da
administração leva a eliminação lenta até chegar à depuração de primeira ordem,
momento em que a enzima não está mais saturada.

Clearance hepático

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 É o produto do fluxo sanguíneo hepático pela taxa de extração. A extração
hepática é classificada conforme o fluxo sanguíneo hepático.
Fármacos com alta taxa de extração hepática: clearance dependerá do
fluxo sanguíneo hepático (alterações da atividade enzimática terão pouca
influência), ou seja, eliminação dependente da perfusão. Bupivacaína, lidocaína,
cetamina, fentanil, sufentanil, morfina, propofol, nifedipina, propranolol e
verapamil são fármacos de alta taxa de extração hepática.
Baixa extração hepática: dependentes do sistema enzimático, ou seja,
a eliminação depende da capacidade e não do fluxo sanguíneo hepático.
Diazepam, fenitoína, rocurônio e tiopental são fármacos de baixa extração
hepática.
Drogas com intermediária extração hepática: dependem do sistema
enzimático e do fluxo sanguíneo hepático; são exemplos: alfentanil, midazolam,
vecurônio e rapacurônio. A cirrose causa diminuição do fluxo sanguíneo hepático
o que leva a uma diminuição da depuração de drogas com alta extração
hepática. A cirrose também causa diminuição da função hepática, resultando em
diminuição da depuração de drogas de baixa extração hepática.

Baixa extração Média extração Alta extração

Fentanil
Diazepam Alfentanil
Sufentanil
Morfina
Lorazepam Midazolam
Naloxona
Cetamina
Metadona Vecurônio
Propofol
Lidocaína
Tiopental
Bupivacaína
Propranolol
Rocurônio
Diltiazem

Propranolol promove a diminuição do fluxo sanguíneo hepático o que

resulta na diminuição da sua própria depuração. Inalatórios causam diminuição

QUERO PASSAR NO TSA 21

do fluxo sanguíneo hepático com diminuição da depuração de drogas com alta
extração hepática.

Excreção biliar

A maioria dos metabólitos das drogas produzido pelo fígado são

excretados pela bile no trato gastrointestinal. Frequentemente reabsorvidos do
trato gastrointestinal para a circulação para a eliminação final pela urina.

Clearance renal

Rins são importantes para a eliminação de drogas na forma inalterada ou

seus metabólitos. A excreção dos fármacos e metabólitos na urina inclui três
processos independentes: filtração glomerular, secreção tubular ativa e
reabsorçao
̃ tubular passiva. Em geral, as alterações da função renal global
afetam esses três processos na mesma extensão.
Nos recém-nascidos, a função renal é baixa, em comparação com a
massa corporal, mas se desenvolve rapidamente nos primeiros meses após o
nascimento. Na vida adulta, há um declin
́ io lento da função renal (cerca de 1%
ao ano) e, por esta razão, os individ
́ uos idosos podem ter graus significativos de
limitação funcional.
Compostos hidrossolúveis são excretados mais eficientemente pelos rins
que compostos com alta lipossolubilidade. A eliminação de drogas pelos rins é
correlacionada com o clearance de creatinina ou a concentração sérica de
creatinina e a magnitude da alteração desses parâmetros demanda ajuste na
dosagem.
A quantidade da droga que entra no lúmen tubular renal depende da
fração da droga ligada à proteína e a taxa de filtração glomerular. A secreção
tubular ativa, pode ser seletiva para certas drogas e metabólitos, incluindo
compostos ligados à proteína.
A reabsorção passiva é mais proeminente para drogas lipossolúveis. A
reabsorção é influenciada pelo pH e ritmo do fluxo tubular renal.

QUERO PASSAR NO TSA 22

 Os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos
fármacos são os seguintes: biodisponibilidade, ou fração do fármaco absorvido
na forma original para a circulação sistêmica; volume de distribuição, que é
uma medida do espaço aparentemente disponiv́ el no organismo para conter o
fármaco, de acordo com a quantidade administrada e a concentração presente
na circulação sistêmica; depuraçao
̃ , que é uma medida da eficiência do
organismo para eliminar o fármaco da circulação sistêmica; e meia-vida de
eliminação, que é a taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica.

Volume de Distribuição

O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado, através

do conceito de compartimento através do volume de distribuição, que avalia a
extensão da distribuição da substância ativa além do plasma. Assumindo que o
corpo consiste de um único compartimento, e conhecendo-se a dose
administrada por via endovenosa e sua concentração dosada no sangue, o
volume do compartimento, denominado volume aparente de distribuição (VD),
pode ser determinado por substituição nos termos da equação que se segue:

𝑑𝑜𝑠𝑒
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎
Clearance ou Depuração

Clearance é um termo inglês usado para indicar a remoção completa de

determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de

QUERO PASSAR NO TSA 23

tempo. Em português utilizamos depuração. A depuração de um fármaco do
organismo pode ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias,
normalizada para a concentração do fármaco no plasma.

O conhecimento dos conceitos básicos de volume de distribuição e

depuração permitem o entendimento da infusão venosa contínua, que engloba
a administração de uma dose de ataque e uma taxa de infusão de manutenção.

Biofase

É o local onde os fármacos exercem as suas ações, sejam elas

desejadas ou não. Esses locais, em geral, são receptores com barreiras
biológicas determinadas por membranas proteicas. Isso faz com que os
anestésicos venosos, em sua maioria, sejam lipossolúveis a fim de
ultrapassarem essas barreiras com mais rapidez para exercer a ação. Há,
portanto, um retardo ou uma latência entre a administração inicial de um fármaco
e o aparecimento dos primeiros efeitos. Isso ocorre porque o fármaco precisa
sair do plasma, local onde é depositado por meio de uma veia periférica e chegar
até a molécula do receptor. Esse tempo será maior quanto menor a velocidade
de passagem do medicamento do plasma para o receptor. Daí́ o termo: Ke0.

De todas as variáveis de velocidade de passagens entre um

compartimento e outro, o Ke0 é o mais importante, pois ele determina a
velocidade na qual um fármaco deixa o compartimento central, onde foi
administrado, e entra no compartimento de ação.

QUERO PASSAR NO TSA 24

 Quanto maior o Ke0, maior a velocidade de entrada de um fármaco no
compartimento de ação. Por conseguinte, menor será o tempo gasto para que
isso ocorra. Assim, fármacos com T1/2 Ke0 curtos possuem Ke0 altos e
início de ação rápido.

Por meio da manipulação do valor de Ke0 atribuid

́ o a um modelo
farmacocinético de um medicamento é possiv́ el alterar o tempo de inić io de ação
deste.

A maioria dos modelos farmacocinéticos de fármacos venosos busca

descrever um Ke0 dentro do limite da razoabilidade, ou seja, algo que ofereça
indução rápida associada a menor incidência possiv́ el de efeitos colaterais
resultantes da dose de indução calculada.

Histerese

Definida como o tempo para que um fármaco atinja o equilíbrio entre a

concentração plasmática e o local efetor ou biofase. Por definição
farmacológica, o equilíbrio entre os compartimentos plasmático e o local efetor,
para fármacos venosos, corresponde a 4,32 meias-vidas do fármaco. Assim, o
produto T1/2Ke0 × 4,32 corresponde ao tempo de equilíbrio entre o
compartimento plasmático e o local efetor.

O tempo de histerese do propofol pode ser calculado de acordo com a

T1/2Ke0 (meia-vida de equilíbrio) que é de 2,4 minutos. Significa que as
concentrações plasmáticas e no local efetor de propofol estarão em equilíbrio,
após um regime de administração contínuo, em torno de 12 minutos.

Meia-vida

A disposição da maioria das drogas segue uma cinética de primeira

ordem. Um processo de cinética de primeira ordem é aquele em que uma fração

QUERO PASSAR NO TSA 25

constante da droga é removida durante um período de tempo finito,
independentemente da quantidade de droga ou sua concentração. Esta fração é
equivalente à da constante de velocidade do processo. Uma vez que uma fração
constante é removida por unidade de tempo na cinética de primeira ordem, a
quantidade absoluta de droga removida é proporcional à concentração do
fármaco. Daqui resulta que, na cinética de primeira ordem, a taxa de variação da
quantidade de fármaco, em qualquer dado momento, é proporcional à
concentração do fármaco naquele momento. Quando é elevada, mais droga vai
ser removida do que quando a concentração é baixa. Cinética de primeira ordem
se aplica não só a eliminação, mas também a absorção e distribuição.

Em vez de utilizar as constantes de velocidade, a rapidez de processos

farmacocinéticos é frequentemente descrita como meia-vida, o tempo
necessário para a concentração cair pela metade.

Cinética de primeira ordem é um processo que se aproxima de um final,

porque uma fração constante da droga, não um valor absoluto, é removida por
unidade de tempo. No entanto, depois de cinco meias-vidas, o processo será
quase 97% completo. Para fins práticos, este é essencialmente 100% e, por
conseguinte, há uma pequena quantidade de fármaco que permanece no corpo.

QUERO PASSAR NO TSA 26

 Embora o clearance seja o parâmetro farmacocinético que melhor
descreve o processo fisiológico de eliminação da droga, a variável mais
frequentemente relatada nos livros de texto é a meia-vida de eliminação de
uma droga (t1/2 ß). A meia-vida de eliminação é o tempo durante o qual a
quantidade de droga no corpo diminui em 50%. Embora este parâmetro parece
ser um simples resumo da fisiologia de eliminação da droga, isto é, na verdade,
um parâmetro complexo, influenciado pela distribuição e a eliminação da droga.

Meia Vida Contexto Dependente

Em 1992, Hughes propôs o conceito de meia vida contexto dependente

observando que os conceitos farmacológicos de dose única eram diferentes
quando se fazia uma infusão venosa contínua.

O efeito da distribuição sobre a concentração plasmática das drogas varia

em magnitude e direção com o tempo e depende do gradiente de concentração
da droga entre compartimentos. O meio tempo sensível ao contexto considera
os efeitos combinados da distribuição e metabolismo assim como a duração da
administração contínua endovenosa sobre a farmacocinética da droga.

QUERO PASSAR NO TSA 27

 Também chamada meia vida contexto sensitiva, determina o tempo para
que ocorra a diminuição da concentração plasmática de um fármaco, para
a metade do valor em que este se encontrava durante a infusão, a partir do
momento em que a administração for interrompida. Esse conceito é muito
importante em infusão alvo controlada, pois faz com que um sistema dotado das
variáveis farmacológicas necessárias para esse cálculo possa inferir o tempo de
despertar ou de retorno à ventilação espontânea, de acordo com o cálculo da
concentração prevista a cada momento. As limitações desse cálculo variam
diretamente com a margem de erro do modelo, uma vez que este não mede a
concentração diretamente no plasma, apenas faz uma inferência com base em
cálculos matemáticos. Ainda, características do fármaco e do paciente, bem
como a associação com outros fármacos, podem alterar o resultado clínico
observado ou esperado.

Dentre os hipnóticos em uso, o propofol é o que melhor preenche as

características para infusão venosa contínua, pois apresenta a menor meia vida
contexto dependente. Barbitúricos e o midazolam quando utilizados dessa forma
tendem a apresentar perfil acumulativo, conforme figura a seguir.

Observe que o etomidato também apresenta um potencial de ser utilizado

em infusão contínua, mas isso não é indicado pois essa droga promove a inibição
da 11 beta hidroxilase e consequente supressão cortical.

QUERO PASSAR NO TSA 28

 Dentre os opióides, o remifentanil surgiu como a droga de escolha para
infusão contínua pois apresenta como característica uma meia vida contexto
independente, ou seja, mesmo com longos períodos de infusão ocorre queda
rápida dos seus níveis plasmáticos. Veja abaixo o perfil vantajoso do
remifentanil.

Modelos compartimentais

O conceito de compartimento em farmacocinética é essencial e foi

desenvolvido para fornecer as bases para quantificação dos processos
farmacocinéticos; ele representa uma maneira simplificada, mas extremamente
útil na abordagem dos processos de distribuição dos medicamentos no
organismo.

O modelo unicompartimental é simples demais e seu uso não é adequado

para a maioria das drogas utilizadas em anestesia venosa total, que utilizam
modelos com dois ou três compartimentos.

O modelo tricompartimental apresenta um compartimento central, um

compartimento representado pelos músculos o último compartimento que é a
gordura.

QUERO PASSAR NO TSA 29

 O compartimento central é o local onde o fármaco é depositado
inicialmente. É responsável pela determinação da concentração plasmática,
quando uma dose ou massa de um anestésico é utilizada. Quanto maior o
compartimento central, menor a concentração final, desde que mantida a mesma
dose. Crianças tem compartimento central maior que adultos e maior ainda que

QUERO PASSAR NO TSA 30

idosos. Esse é o motivo pelo qual se recomenda a utilização de doses maiores
na criança, quando comparadas com o adulto e com o idoso.

O terceiro compartimento é o responsável pela captação do anestésico,

em geral lipossolúvel, pois esse compartimento é representado pela gordura.
Principal responsável por elevar a probabilidade de acúmulo de fármacos após
infusão contin
́ ua. O propofol possui um elevado volume de distribuição no
terceiro compartimento e tem forte tendência a acumular-se durante infusao
̃
contin
́ ua. Esse problema é minimizado pela alta velocidade de metabolismo que
o propofol apresenta. O fármaco ideal para infusão contin
́ ua, entre outras
caracteriś ticas, deve ter um pequeno volume no terceiro compartimento.

Como o fármaco é carreado pelo sangue para cada compartimento

corporal, o fluxo de entrada e said
́ a para cada um desses compartimentos
determina a concentração. Portanto, os locais de maior débito cardia
́ co recebem
o fármaco com mais rapidez e em um primeiro momento. Encéfalo, rins, fig
́ ado,
baço, coração, pulmões e glândulas endócrinas são os primeiros locais a
receberem os fármacos administrados e são chamados de compartimento um
ou central. Desses locais, os fármacos se distribuem para os músculos,
denominado compartimento dois e, desses, para a gordura, denominada
compartimento três. À medida que ocorre passagem do fármaco entre um
compartimento e outro, por diferença de concentração, pode-se determinar
constantes de trânsito entre um compartimento e outro (contante k).

QUERO PASSAR NO TSA 31

 A farmacodinâmica descreve o relacionamento entre a concentração do
fármaco e o efeito farmacológico. A maior parte dos agentes farmacológicos
produzem os seus efeitos fisiológicos através da ligação a um receptor específico
de droga, o que provoca uma alteração na função celular. A maioria dos
receptores farmacológicos são proteínas ligadas à membrana celular, embora
alguns receptores estejam localizados no citoplasma ou no nucleoplasma da
célula.

A ligação de drogas aos receptores, como a ligação de drogas às

proteínas plasmáticas, normalmente é reversível, e segue a lei da ação das
massas, conforme equação abaixo:

Droga + Receptor = Complexo Droga-Receptor

A teoria de ocupação dos receptores pressupõe que a resposta seja

gerada por um receptor ocupado por uma droga e este conceito é a base da lei
de ação das massas. A melhor expressão da farmacologia do receptor é a curva
de dose-resposta (concentração-resposta), que representa o efeito observado
de uma droga em função da sua concentração no receptor. Esta relação mostra
que quanto maior a concentração de droga livre ou receptor não ocupado, maior
será a tendência para formar o complexo droga-receptor.

Na figura abaixo, na curva da esquerda, respostas gradativas (eixo y

como percentual da resposta máxima) expressas como função da concentração
da droga no receptor. O formato hiperbólico da curva da esquerda toma-se
sigmoide quando é representada logaritmicamente na figura da direita.

QUERO PASSAR NO TSA 32

 A porcentagem de receptores ocupados por uma droga não é equivalente
à porcentagem do efeito máximo produzido pela droga. Na verdade, a maioria
dos sistemas de receptores têm mais receptores do que o requerido para
se obter o efeito máximo da droga. A presença de receptores desocupados a
mais vai promover a formação do complexo de droga-receptor, por conseguinte,
o efeito máximo da droga pode ocorrer a concentrações muito baixas. Isto não
só permite resposta extremamente eficiente às drogas, mas fornece uma grande
margem de segurança. Como exemplo, na junção neuromuscular, de apenas 20
a 25% dos receptores colinérgicos nicotínicos pós-juncional precisam se ligar a
acetilcolina para produzir contração de todas as fibras no músculo enquanto que
75% dos receptores deve ser bloqueada por um antagonista neuromuscular não
despolarizante para produzir uma queda significativa na força muscular -
margem de segurança de transmissão neuromuscular.

Efeitos da ligação droga-receptor

A ligação da droga a receptores e as resultantes alterações na função

celular são os dois últimos passos na série complexa de eventos, entre a
administração da droga e a produção dos seus efeitos farmacológicos.

QUERO PASSAR NO TSA 33

 Existem basicamente dois mecanismos através da qual a ligação de um
agonista a um receptor causa alteração da função celular: ionóforo (canais
iônicos de membranas ligados ao receptor) e as proteínas G (proteínas de
ligação ao nucleotídeo guanina).
O receptor colinérgico nicotínico na membrana pós-sináptica
neuromuscular é um exemplo de um complexo receptor-ionóforo. A ligação de
acetilcolina abre o ionóforo, conduzindo a um influxo de Na+, que propaga um
potencial de ação, e a contração muscular. O receptor GABA é um outro
exemplo deste tipo de mecanismo efetor. A ligação de neurotransmissores
endógenos (GABA) ou agonistas exógenos (benzodiazepínicos, propofol,
tiopental) aumenta a condutância ao cloro que hiperpolariza o neurônio e diminui
a sua excitabilidade.
Os receptores adrenérgicos são receptores acoplados à proteína G.
Proteínas G alteram as concentrações intracelulares de vários segundos
mensageiros, tais como Ca+2 e AMP cíclico, a fim de promover transdução de
sinal e modificação do comportamento celular.

Potência e eficácia

Dois conceitos importantes são relevantes para a relação droga-receptor:

potência e eficácia.
Potência descreve a quantidade de droga necessária para produzir um
efeito. A C50 é um parâmetro usado para descrever a potência. No gráfico abaixo
a C50 é o 0,5 do eixo vertical. Para fármacos que têm uma relação de
concentração versus efeito que é deslocada para a esquerda (C50 pequena), a
droga é considerada como sendo mais potente; o reverso é verdadeiro para as
drogas que têm uma relação de concentração versus efeito deslocada para a
direita. Por exemplo, como ilustrado abaixo, a C50 para o sufentanil é pequena
(curva azul), média para o fentanil (curva verde) e grande para o alfentanil (curva
vermelha). Assim, sufentanil é mais potente o fentanil que é mais potente que o
alfentanil.

QUERO PASSAR NO TSA 34

 A eficácia é uma medida da efetividade da droga na produção de um
efeito, uma vez que ocupa o receptor. As drogas que funcionam através do
mesmo receptor podem ter vários graus de efeito, apesar de ocupar o mesmo
receptor. Por exemplo, com os receptores acoplados à proteína G, alguns
medicamentos podem se ligar ao receptor de tal forma a produzir uma ativação
mais pronunciada do segundo mensageiro causando mais efeito do que outros.
Drogas que atingem o máximo efeito são conhecidos como agonistas totais e
aqueles que têm um efeito inferior a máxima são conhecidos como agonistas
parciais.

QUERO PASSAR NO TSA 35

 No gráfico acima podemos observar que a droga representada pela curva
vermelha tem uma eficácia maior que a droga representada pela azul. A droga
representada pela curva azul não consegue atingir a eficácia de 100% como a
droga representada pela curva preta. A eficácia é representada pelo platô da
curva. Potência e eficácia não são necessariamente relacionados.

Classificação das drogas

As drogas que se ligam a receptores e produzem um efeito são chamadas

agonistas. As drogas agonistas podem ser capazes de produzir o mesmo efeito
máximo, embora elas possam diferir na concentração que produz o efeito
(potência). As diferenças na potência dos agonistas refletem diferenças na
afinidade com o receptor. Os agonistas parciais são drogas que não são
capazes de produzir o efeito máximo, mesmo em concentrações muito elevadas.
Compostos que se ligam a receptores sem produzir quaisquer alterações
na função celular são referidas como antagonistas, bloqueando o sítio de
ligação impedindo a ligação dos agonistas aos receptores.
Os antagonistas competitivos se ligam de forma reversível aos
receptores e o seu efeito de bloqueio pode ser superado através de
concentrações elevadas de um agonista. Consequentemente, os antagonistas
competitivos produzem um deslocamento paralelo na curva de dose-resposta,
mas o efeito máximo não é alterado. Um exemplo é o flumazenil, antagonista
dos benzodiazepínicos. Outro que utilizamos muito na prática clínica é o
anticolinesterásico que produz um aumento da acetilcolina que compete com o
BNM.
Antagonistas não competitivos se ligam irreversivelmente aos
receptores. Induzem uma mudança de conformação no receptor, de modo que
o agonista não reconhece mais o seu local de ligação. Isto tem o mesmo efeito
que a redução do número de receptores e desloca a curva de dose-resposta
para baixo e para a direita, reduzindo tanto o declive quanto o efeito máximo. O
efeito de antagonistas não competitivos é invertido apenas por síntese de novas
moléculas receptoras.

QUERO PASSAR NO TSA 36

 Na figura abaixo, a curva em vermelho pode ser um exemplo de uma
droga agonista forte. Observe que a curva azul é um agonista mais fraco pois
necessita de uma dose maior para promover o mesmo efeito que a da esquerda.
A curva azul também pode ser o agonista forte com um antagonista competitivo,
que provoca o desvio da curva para a direita. A curva preta tracejada pode
representar duas situações - pode ser uma agonista parcial pois nunca atinge
efeito máximo ou um agonista que está sendo antagonizado por um antagonista
não competitivo.

Janela terapêutica

Dose efetiva (ED50) é a dose de uma droga necessária para produzir um

efeito específico em 50% dos indivíduos a quem é administrada. A dose letal
(LD50) é a dose de uma droga necessária para produzir a morte de 50% dos
pacientes a quem ela é administrada.
O índice terapêutico de um fármaco é a razão entre LD50 e ED50.

Índice terapêutico = Dose Letal 50 / Dose Efetiva 50

QUERO PASSAR NO TSA 37

 Quanto maior for o índice terapêutico de um fármaco, mais seguro ele é
para a administração clínica.
Janela terapêutica, pode ser quantificada pelo índice terapêutico, e é a
faixa de doses de uma droga que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos
adversos inaceitáveis (toxicidade), numa população de pacientes. Margem de
segurança é a margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga.
A margem de segurança pode ser utilizada também para estimar bloqueio
vagal ou liberação de histamina dos BNM.

Interações medicamentosas

Levando-se em conta a pré-medicação, antibióticos perioperatório e

agentes usados para indução ou manutenção, anestésicos inalatórios, opióides,
relaxantes musculares, as drogas usadas para restaurar a transmissão
neuromuscular e analgésicos no pós-operatório, dez ou mais drogas podem ser
utilizadas durante uma anestesia. Devemos estudar a interação dessas drogas
e obter vantagens na sua associação.
Consequentemente, a compreensão dos mecanismos de interação e
conhecimento de interações específicas das drogas são essenciais para a
prática segura de anestesiologia.
Alguns tipos de interações ocorrem já no preparo da droga – interações
físico-químicas in vitro. As preparações comerciais de anestésicos locais que
contêm epinefrina tem um pH menor devido à elevada acidez dos estabilizadores
antioxidantes utilizados nas preparações comerciais (bissulfito de sódio). A
consequência disso é que o anestésico local parece ser menos eficaz, devido ao
aumento da concentração da forma do anestésico local ionizado que existe em
ambientes ácidos.
Interações físico-químicas in vivo podem ser exemplificadas através da
ligação do sugammadex ao rocurônio. O sugammadex é uma ciclodextrina que
encapsula e liga-se eletrostaticamente ao rocurônio, atuando como um quelante,
que não só diminui rapidamente a concentração no plasma de rocurônio livre,

QUERO PASSAR NO TSA 38

mas também promove a redistribuição de rocurônio da junção neuromuscular
(espaço extracelular) para o intravascular.

As drogas podem alterar umas a outras na absorção, distribuição e

eliminação. A compreensão das alterações na farmacocinética permite evitar
doses acima da terapêutica ou concentrações subterapêuticas e também o
emprego das alterações na farmacocinética para atingir o perfil de concentração
desejado.

Alguns fármacos podem alterar a absorção de outras drogas ou por

alterar a captação da droga ou alterando o fluxo sanguíneo local. Drogas como
a ranitidina, que altera o pH gástrico e a metoclopramida que acelera o
esvaziamento gástrico, alteram a absorção a partir do trato GI. Vasoconstritores
que diminuem o fluxo de sangue local e diminuem a absorção sistêmica de
drogas podem ser benéficas quando adicionados a soluções de anestésico
locais porque prolongam a duração da ação do anestésico local e podem diminuir
o risco de toxicidade sistêmica por absorção rápida.

Drogas que alteram o fluxo sanguíneo hepático (drogas vasoativas,

anestésicos voláteis) podem proporcionalmente alterar o metabolismo
hepático das drogas com alta extração hepática (dependentes do fluxo
sanguíneo). Além disso, medicamentos que inibem ou induzem as enzimas que
catalisam as reações de biotransformação podem afetar a depuração de outros
fármacos administrados concomitantemente. O uso concomitante de indutores
do citocromo P450 (CYP) geralmente pode ser superada pelo aumento da dose
administrada. Por exemplo, a fenitoína anticonvulsivante encurta a duração da
ação de bloqueadores não despolarizantes através da indução de CYP3A4 e,
por conseguinte, o aumento da depuração da droga. Em contraste, quando a
inibição da isoenzima CYP está presente é mais difícil ajustar a dose de droga.

As pró-drogas opióides codeína, oxicodona, hidrocodona e tramadol

requerem enzima CYP2D6 para a conversão para o opióide biologicamente
ativo.

Devido ao caráter polimórfico da enzima CYP2D6, é difícil determinar

quais os pacientes que tomam inibidores da recaptação da serotonina (fluoxetina

QUERO PASSAR NO TSA 39

e sertralina), que também inibem a atividade de CYP2D6, irão receber uma
analgesia adequada com estes opióides. Portanto, outros opióides podem ter
menor variabilidade de opióide dose-resposta e ser melhores escolhas do que
estas pró-drogas.

Veja abaixo tabela com drogas que inibem ou induzem as enzimas do

CYP 450. Importante saber que existem tanto indutores como inibidores. Na
maioria das vezes só os indutores são lembrados.

Indutores Inibidores
Carbamazepina Antifúngicos (cetoconazol)
Etanol Cimetidina
Glicocorticoides Disulfuram
Fenobarbital Macrolídeos
Fenitoína Inibidores protease (ritonavir)
Rifampicina Quinidina
Tamoxifeno Fluoxetina / Sertralina
Tabagismo Bloqueadores de canal cálcio

Interações farmacodinâmicas se enquadram em duas classificações

gerais. Os fármacos podem interagir direta ou indiretamente com os mesmos
receptores. Os antagonistas de opióides deslocam diretamente opióides de
receptores opiáceos. Os inibidores da colinesterase indiretamente antagonizam
os efeitos dos bloqueadores neuromusculares, aumentando a quantidade de
acetilcolina, que desloca o fármaco dos receptores nicotínicos. Interações
farmacodinâmicas também podem ocorrer se duas drogas afetam um sistema
fisiológico em diferentes sites.
O exemplo mais comum de interações farmacodinâmicas que são usados
de uma forma prática é a interação entre hipnóticos e opióides. Hipnóticos e
opióides, cada um agindo em seus próprios receptores específicos, parecem
interagir sinergicamente. Utilizando alguns gráficos que determinam diferentes
concentrações de um hipnótico (inalatório, propofol, midazolam) e um opióide
(por exemplo, remifentanil, alfentanil, fentanil) que produzem anestesia
adequada, minimizando os efeitos colaterais indesejados.

QUERO PASSAR NO TSA 40

 Uma interação farmacodinâmica que se tornou mais comum com o uso
generalizado de medicamentos que modulam a via serotoninérgica é a síndrome
da serotonina. Altas concentrações de serotonina no SNC podem produzir
alterações mentais (confusão, hiperatividade, problemas de memória),
espasmos musculares, sudorese excessiva, tremores e febre. Classicamente,
níveis excessivos de serotonina no SNC estão associados com a inibição da
monoamino oxidase (MAO), uma enzima responsável por quebrar a serotonina
no cérebro. No entanto, os níveis de serotonina excessivos devido a diminuição
da recaptação de serotonina têm sido associados com outras medicações
antidepressivas, incluindo os inibidores seletivos da recaptação da serotonina
(fluoxetina, sertralina) e inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina
(venlafaxina).

A interação de meperidina com inibidores da MAO é o caso mais clássico

de interação medicamentosa associada à síndrome de serotonina. É importante
saber que outras medicações perioperatórias comuns, tais como azul de
metileno, que é um potente inibidor reversível da MAO e os derivados
fenilpiperidina de opióides (fentanil, metadona, meperidina, tramadol) atuam
como inibidores da recaptação da serotonina.

Idealmente, a droga serotoninérgica deveria ser suspensa até desparecer

do organismo para evitar qualquer interação. Como existem drogas com meia-
vida que requerem mais do que 4 semanas para a eliminação adequada do SNC,
deixar o paciente sem estas drogas pode resultar em agravamento da depressão
ou dor neuropática, dependendo da indicação para a medicação serotonérgica.
Portanto, quando não pode suspender a medicação e azul de metileno for
administrado, a droga serotoninérgica deve ser suspensa e só voltar a ser
utilizada após 24 horas da última dose do azul de metileno. Quando azul de
metileno ou opióides tipo fenilpiperidina forem administrados a doentes que
tomam medicamentos psiquiátricos serotonérgicos, os médicos devem ter uma
alta suspeita clínica para o desenvolvimento de toxicidade da serotonina.

Embora ciproheptadina, um antagonista do receptor de serotonina, seja o

tratamento mais comum da toxicidade da serotonina, só está disponível como
uma formulação oral, limitando assim a sua biodisponibilidade em pacientes

QUERO PASSAR NO TSA 41

cirúrgicos criticamente doentes. Clorpromazina é um antagonista do receptor de
serotonina alternativo que tem sido usado com sucesso com os cuidados de
suporte concomitante.

Alterações dos receptores

Os receptores não iniciam apenas a regulação das reações bioquímicas

e da função fisiológica, mas também estão sujeitos a muitos controles
reguladores e homeostáticos. Os estímulos moduladores podem provir direta ou
indiretamente de outros receptores os quais quase sempre estão sujeitos a
regulação por retroalimentação gerada por seus próprios estímulos
sinalizadores.
A dessensibilização ou down regulation é definida como diminuição da
capacidade de resposta fisiológica a uma droga ao longo do tempo. Por exemplo,
dessensibilização aguda (taquifilaxia) ocorre tipicamente com o nitroprussiato de
sódio. Assim é muitas vezes necessário aumentar a taxa de infusão ao longo do
tempo para manter a quantidade desejada de vasodilatação. Outro exemplo é a
resposta atenuada ao uso repetido de agonistas dos receptores beta
adrenérgico, inclusive broncodilatadores para o tratamento da crise asmática.
A estimulação contínua de um receptor fornece um mecanismo de
retroalimentação negativa para a estimulação do receptor que resulta na
dessensibilização. Embora se achasse que a dessensibilização ocorresse
apenas ao nível do receptor, é agora bem reconhecido que as alterações nas
proteínas G e segundos mensageiros também ocorrerem em resposta à
estimulação do agonista.
Dessensibilização do receptor é uma característica de muitas doenças
presentes no envelhecimento da população e é, portanto, relevante a considerar
durante o período perioperatório. Doenças comuns em que a dessensibilização
é importante incluem a insuficiência cardíaca congestiva e a hipertensão. A
marca registrada de cada uma dessas doenças é a elevação das concentrações
hormonais (agonista). No caso de insuficiência cardíaca congestiva, o débito
cardíaco pobre induz a estimulação compensatória do sistema nervoso

QUERO PASSAR NO TSA 42

simpático, o que muitas vezes resulta numa duplicação da concentração de
catecolaminas circulantes (norepinefrina). A longo prazo isso resulta em
dessensibilização do sinal receptores β do miocárdio, mais especificamente, a
diminuição de densidade e da função dos receptores β1 com relativa
preservação dos receptores β2.
O oposto de dessensibilização ou up regulation é a sensibilidade
aumentada do receptor. A exposição a longo prazo a uma droga muitas vezes
resulta em respostas compensatórias por parte do receptor. Por exemplo,
quando um antagonista do receptor é administrado a longo-prazo, o número de
receptores (densidade) geralmente aumenta. Se o antagonista do receptor é
subitamente interrompido, uma resposta exagerada ao agonista pode ocorrer.
Esta é a razão para continuar betabloqueadores durante o período
perioperatório. A suspensão abrupta dessas drogas deixa o miocárdio vulnerável
a uma frequência cardíaca exagerada e respostas inotrópicas para
procedimentos de rotina, tais como intubação traqueal, assim, potencialmente
levando à isquemia e infarto do miocárdio. Finalmente, um exemplo anestésico
muito temido do aumento da sensibilidade do receptor é o supra regulação dos
receptores nicotínicos na junção neuromuscular em pacientes com lesões na
medula espinhal, queimaduras ou imobilização prolongada. Quando expostos a
agonistas (succinilcolina), esses receptores apresentam abertura prolongada
com maior efluxo de potássio, podendo ocorrer parada cardíaca
hiperpotassêmica.

QUERO PASSAR NO TSA 43

 Artigos relacionados

1. Nora FS – Anestesia venosa total em regime de infusão alvo-controlada.

Uma análise evolutiva. Rev Bras Anestesiol, 2008;58:179-192.
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Bibliografia Recomendada

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