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AV 7

SOFOSBUVIR:  UMA  NOVA  ESPERANÇA  NO  TRATAMENTO  DA  HEPATITE  C  


Amadeu  Câmara ,  Catarina  Confraria ,  Joana  Queirós  
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1  up201402182@ff.up.pt,  2  up201402183@ff.up.pt,  3  micf11145@ff.up.pt  

HEPATITE  C   ESTRUTURA  E  MECANISMO  VIRAL  


Entrada  do  vírus  para  os  hepatócitos  por  endocitose  
Vírus  da  
HepaDte  C   Síntese  de  uma  poliproteína  com  3000  aminoácidos  
afeta  mais  de   Transmite-­‐se  por   a  parGr  da  sua  cadeia  de  mRNA  
EsGmam-­‐se  
150  mil  portadores   150  milhões   contacto  
em  Portugal   de  pessoas  em   sanguíneo,  
com  uma  grande  parte  não  
todo  o  mundo  
nomeadamente   5’   Proteínas  estruturais   Proteínas  não  estruturais   3’  
diagnosGcada   transfusões  ou  trocas  
de  seringas  

Pode  causar   C   E1   E2   NS1   NS2   NS3   NS4A   NS4B   NS5A   NS5B  


cancro   Normalmente  
hepatocelular   assintomáDco   Podem  ocorrer   Inibidores  de  Não-­‐
ou  cirrose   ou  os  sintomas  não  são   Nucleósidos  
e  é  a  principal  causa   mutações   (NNI)  
de  transplante   específicos   RNA  dependente  de  
hepáGco   Polimerase  
SOFOSBUVIR  
Inibidores  de  
Alta  barreira   Nucleósidos  
[1,2]   à  resistência   (NI)   [1,3]  

DESENVOLVIMENTO  DO  SOFOSBUVIR  


O O
NH
O R1
O
NH
BASE BASE O N O O CH3
HO O O O N P O O
H Primeiro Passo
O N O
R2 O CH3 do Metabolismo O N P O
Cinase 1 in vivo H Rp
R3 HO F
X X O CH3
3 O
HO F
HO Y HO Y
2'-Fluor, 2'-metiluridina 5'-fosforamidato

as e2 O
NH

C in O
O CH3
O
NH PSI-7976 O N O
NH O N P O
O R1 O H Sp
BASE BASE O N O CH3
N O HO P O
O O
O O O N P O
O
H OH CH3 HO F
H O CH3
Cinase 3 HO
R3 HO F
X X F
PSI-7411
HO Y
= Fosfato HO Y PSI-7977
A   implementação   de   uma   estratégia   pró-­‐fármaco   tem   desempenhado   um   papel  
proeminente   no   desenvolvimento   de   um   grande   número   de   nucleósidos   e   Descobriu-­‐se,   através   de   cristalografia   raios-­‐X,   a  
Já   era   conhecido   que,   para   se   conseguir   uma   interação   nucleóGdos   para   o   tratamento   da   infeção   por   HCV.   O   pró-­‐fármaco   3,   derivado   do   existência   de   diastereoisómeros   Sp   e   Rp,   em   que   o   Sp  
fármaco-­‐recetor,  o  fármaco  deve  ser  trifosfatado.   composto  2,  é  biotransformado  em  PSI-­‐7411,  atuando  no  local  de  ação  desejado.   (PSI-­‐7977  -­‐  sofosbuvir)  é  o  mais  aGvo.  

OBJETIVO   2ª  ETAPA   4ª  ETAPA  

1ª  ETAPA   3ª  ETAPA   5ª  ETAPA  


Estudos   prévios   mostraram   que,   enquanto   o   composto   2   é   inaGvo   no   ensaio   Após   vários   estudos   de   aGvidade,   selecionaram-­‐se   os   Após   as   várias   fases   de   ensaios   clínicos,  
do  replicão  do  HCV,  o  seu  trifosfato,  PSI-­‐7409,  é  um  potente  inibidor  da  NS5B.   melhores  subsGtuintes.   o   Sofosbuvir   foi   aprovado   pela   FDA   em  
NH2 O dezembro  de  2013.  
O Citidina O
O
N NH
HO
N N Desaminase HO

O O
NH
HO
HO F F
O R1
1 2 O
2'-Fluor, 2'-metilcitidina 2'-Fluor, 2'-metiluridina O N O
O N P O
dCK Desoxicitidilato dCK H R1   CH3  
Desaminase R2 O CH3
2'-Fluor, 2'-metilcitidina-5'-MF 2'-Fluor, 2'-metiluridina-5'-MF R2   CH(CH3)2  
R3 HO F [4,5]  
YMPK YMPK
R3   Fenol  
2'-Fluor, 2'-metilcitidina-5'-DF 2'-Fluor, 2'-metiluridina-5'-DF 3
MF = monofosfato
NDPK DF = difosfato NDPK 2'-Fluor, 2'-metiluridina 5'-fosforamidato
TF = trifosfato
2'-Fluor, 2'-metilcitidina-5'-TF 2'-Fluor, 2'-metiluridina-5'-TF (PSI-­‐7409)  

INTERAÇÃO  FÁRMACO-­‐RECETOR   TERAPIAS  


Tabela  1  –  Taxas  de  resposta  virológica  sustentada  para  tratamento  com  sofosbuvir  
Dois  locais  aGvos  
(um  em  cada  subunidade  da  polimerase)   O GenóDpo   Duração   Tratamento   Taxas  de  RVS  
Phe224   Asp319   Arg158   Leu159  
Thr221        Asp318   1  e  4   12  semanas   SOF/RBV/PEG-­‐INF   89%  e  96%  
NH 2   12  semanas   SOF/RBV   93%  
Ser282  
O O O 3   24  semanas   SOF/RBV   84%  
N O RVS  –  Resposta  virológica  sustentada;  SOF  –  Sofosbuvir;  RBV  –  Ribavirina;  PEG-­‐INF  –  Interferão  peguilado  α  
O
HO P O P O P O
Posição  onde  existe   Tabela  2  –  Taxas  de  resposta  virológica  sustentada  para  tratamento  com  telaprevir  e  boceprevir  
maior  resistência  
OH OH OH CH3
a  mutações   Tratamento   Taxas  de  RVS  
HO F
contra  NIs   Terapia  com  base  no  Telaprevir   60,8-­‐74,4%  
PSI-7409
[6,7]   Terapia  com  base  no  Boceprevir   54,2-­‐74,8%   [1,8]  
PDB  ID:  1GX6;  Style:  Ribbon;  Color:  Rainbow   RVS  –  Resposta  virológica  sustentada  

CONCLUSÃO  
Considerando   a   elevada   eficácia   e   especificidade,   grande   barreira   à   resistência,   ausência   de   efeitos   adversos   relevantes   (cefaleias,   fadiga,   insónias,   náuseas)   e   ainda   o   facto   de   ser   o  
primeiro   NI   conhecido,   o   sofosbuvir   apresenta-­‐se   como   a   melhor   escolha   relaGvamente   às   terapêuGcas   até   hoje   conhecidas.   Porém,   o   seu   elevado   custo   é   o   maior   obstáculo   à  
implementação  desta  terapêuGca.  Assim,  pode  concluir-­‐se  que  o  sofosbuvir  é,  sem  dúvida,  uma  nova  esperança  no  tratamento  da  hepaGte  C.  [1]  

Referências  bibliográficas:  
[1]  Belousova,  V.;  Abd-­‐Rabou,  A.  A.;  Mousa,  S.  A.  (2014)  Recent  advances  and  future  direc/ons  in  the  management  of  hepa//s  C  infec/ons.  Pharmacology  &  TherapeuGcs.  doi:  10.1016/j.pharmthera.2014.09.002;  [2]  Summers,  B.  B.;  Beavers,  J.  W.  F.;  Klibanov,  O.  M.  (2014)  Sofosbuvir,  a  novel  nucleo/de  analogue  inhibitor  used  for  the  treatment  of  hepa//s  C  virus.  Journal  of  Pharmacy  and  
Pharmacology.  doi:  10.1111/jphp.12294;  [3]  Deval,  J.;  Symons,  J.  A.;  Beigelman,  L.  (2014)  Inhibi/on  of  viral  RNA  polymerases  by  nucleoside  and  nucleo/de  analogs:  therapeu/c  applica/ons  against  posi/ve-­‐strand  RNA  viruses  beyond  hepa//s  C  virus.  Current  Opinion  in  Virology,  9,  1-­‐7.;  [4]  Sofia,  M.  J.  (2011)  Review:  Nucleo/de  prodrugs  for  HCV  therapy.  AnGviral  Chemistry  &  Chemotherapy,  22,  
23-­‐29.;   [5]   Sofia,   M.   J.,   et   al.   (2010)   Discovery   of   a   β-­‐D-­‐2’-­‐Deoxy-­‐2’-­‐α-­‐fluoro-­‐2’-­‐β-­‐C-­‐methyluridine   Nucleo/de   Prodrug   (PSI-­‐7977)   for   the   Treatment   of   Hepa//s   C   Virus.   Journal   of   Medicinal   Chemistry,   53,   7202-­‐7218.;   [6]   Bartenschlager,   R.;   Lohmann,   V.;   Penin,   F.   (2013)   The   molecular   and   structural   basis   of   advanced   an/viral   therapy   for   hepa//s   C   virus   infec/on.   Nature   Reviews:   Microbiology,   11,  
482-­‐496.  [7]  PDB  ID:  1GX6;  Bressanelli,  S.;  Tomei,  L.;  Rey,  F.  A.;  De  Francesco,  R.  (2002)  Structural  analysis  of  the  hepa//s  C  virus  RNA  polymerase  in  complex  with  ribonucleo/des.  J.  Virol.,76,  3482.;  [8]  Sovaldi.  Sovaldi  combina/on  therapy  cure  rates  in  clinical  studies.  Gilead  Sciences.  Acedido  a  3  de  Novembro  de  2014,  em:  hvp://www.sovaldi.com/about-­‐sovaldi/study-­‐results.