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La febbre criptica

appunti del dott. Claudio Italiano

Si tratta di un problema estremamente complesso dal punto di vista diagnostico che può riconoscere

alla base momenti causali infettivi e non. Fra questi ultimi la patologia più spesso responsabile è

quellaneoplastica. La febbre di origine sconosciuta o febbre criptica (Fever of Unknown Origin,

FUO) rappresenta uno dei problemi diagnostici più complessi per il medico di medicina interna.

Può essere dovuta a diversi processi morbosi, infettivi o non, molti dei quali estremamente gravi,

anche se inizialmente non sono accompagnati da altre manifestazioni.

Quali sono le caratteristiche della febbre criptica ?

Per la definizione di FUO ci serviamo dei criteri adottati da Petersdorf e Beeson nella classica

monografia pubblicata nel 1961; la definizione di questi autori esclude la maggioranza delle

malattie infettive acute e autolimitantesi. Questi criteri sono :

a) malessere di durata superiore a tre settimane,

b) temperatura ripetutamente superiore a 38,3 gradi C;

c) diagnosi incerta anche dopo una settimana di valutazione in ambiente ospedaliero.

Per soddisfare questi criteri non occorre che la febbre sia continua o quotidiana: il paziente può

presentare saltuariamente la febbre, ma comunque nella maggior parte dei giorni che precedono la

diagnosi e la terapia.
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(cfr anche La febbre Le febbri)

In che modo fattori patologici provocano innalzamento della tempera tura corporea ?
I meccanismi di termoregolazione dell'organismo hanno sede in una zona profonda dell'area

preottica dell'ipotalamo, nei neuroni termosensibili. Questi neuroni vengono eccitati da mediatori

fagocitari endogeni (pirogeni endogeni) che, a loro volta, - sono stimolati da microorganismi,

endotossine, complessi antigene-anticorpo, antigeni circolanti isolati, farmaci e forse altri fattori

ancora sconosciuti .

Tra le risposte fisiologiche alla ìperpiressia ci sono:

- aumento di frequenza

- aumento della portata cardiaca

- riduzione della resistenza vascolare.

Quale approccio seguire nel paziente affetto da

febbre criptica?

Non esistono due pazienti con febbre criptica


che richiedano gli stessi esami diagnostici;
tuttavia, nella valutazione del paziente, è
opportuno adottare un metodo sistematico. Prima di tutto si dovrebbe appurare
con certezza che, per almeno due o tre settimane, sia stata presente
iperpiressia inspiegabile, fino a 38,3 gradi C. Febbri di durata inferiore tendono a
risolversi spontaneamente. Poiché nella diagnosi differenziale di febbre criptica
possono anche entrare cause fittizie, il medico deve sempre indagare sul
metodo di rilevazione della temperatura e, se possibile, misurarla
personalmente. Facciamo qui riferimento alla banale febbre remittente, quella
più comune in cui la temperatura fluttua giornalmente sopra il livello normale;
viceversa una febbre intermittente si caratterizza per una caduta giornaliera
entro il livello normale e riconosce altre cause, in genere si rialza con brivido
scuotente ed è una febbre detta settica o di consunzione.
Iter diagnostico

Nell'accostarsi al paziente con febbre criptica va ricordato che l'anamnesi e l'esame obiettivo sono

elementi chiave della procedura diagnostica. Il paziente può avere una chiara coscienza della sua

temperatura basale e di quali livelli di temperatura rappresentino effettivamente iperpiressia. Queste

informazioni possono aiutare moltissimo il medico a seguire la curva termica del soggetto. In un

paziente con temperatura basale di 37 gradi C la rilevazione di un valore di 38 gradi C può essere

meno importante della presenza dello stesso valore in un soggetto con temperatura basale intorno a

35 gradi C-36 gradi C. In genere la temperatura basale giornaliera (circadiana) presenta un picco tra

le 16 e le 18. Tali fluttuazioni sono leggermente inferiori nelle donne e nei bambini. In un paziente

affidabile è possibile stabilire la presenza di aumento significativo della temperatura, per un periodo

di tempo prolungato, attraverso la sola anamnesi. Un'ulteriore raccolta di dati anamnestici dovrebbe

fornire informazioni specifiche quali: familiarità, tipo di

febbre, comparsa di episodi simili in passato, presenza

di brividi, tipo di lavoro, viaggi recenti, abitudini

alimentari, contatti con animali domestici, terapie

farmacologiche, esposizione a insetti, vita sessuale e

hobby, nonché indicazioni relative alla funzionalità dei

diversi apparati (cfr anche la febbre bottonosa). In un

paziente affetto da febbre criptica, oltre all'anamnesi,

anche l'esame obiettivo ha un'importanza fondamentale per la ricerca di elementi diagnostici. Può

infatti evidenziare, per esempio:

- eruzioni cutanee nascoste (sarcoidosi) (eritema),

- essudato retinico (toxoplasmosi),

- essudato tonsillare (mononucleosi),

- soffio cardiaco lieve (endocardite),

- neuropatia periferica subdola (sifilide).


Altri esempi di cause di febbri strane:

Ingestione dì acqua non trattata o prodotti Amebiasi, brucellosi, epatite A, salmonellosi

caseari

Ingestione di carne o frutti di mare Febbre enterica, gnatostomiasi, trichinosi

Contatti con animali Antrace, brucellosi, echinococcosi, febbre Q,

turalemia

Contatto con insetti

Zanzare Dengue

Zecche Borrelia e turalemia

Moscerini della sabbia Leishmaniosi

Mosca tse tse Tripanosomiasi africana

Acque correnti Leptospirosi, micobatterio marino,

schistosomiasi

Contatto della pelle Larva migrans cutanea, infezioni da elminti

uncinati, strongiloidiasi, tungiasi

Contatto sessuale Gonorrea, epatite B, infezione da HIV, herpes

simplex, sifilide
Contatto con persone infette Difterite, febbri enteriche, infezioni

meningococciche, tubercolosi, febbri virali

emorragiche

La rilevazione di qualsiasi sintomo o segno suggestivo di una particolare patologia dovrebbe essere

seguita dall'esecuzione di opportuni esami diagnostici . Reperti neurologici possono richiedere

l'esecuzione di una tomografia computerizzata o di esame del liquido cefalorachidiano, compresa

una VDRL. Tutti i rash persistenti dovrebbero essere sottoposti a biopsia e a indagini per la ricerca

di eventuali microrganismi; vanno inoltre controllati i valori delle immunoglobuline sieriche e del

complemento. I problemi visivi richiedono un esame oftalmologico completo, compreso quello con

lampada a fessura per escludere un'uveite. Se questa è presente, il paziente va sottoposto a ulteriori

indagini per evidenziare malattie infettive e reumatiche. La comparsa di un soffio cardiaco richiede

l'esecuzione di due o tre emocolture. Nei pazienti affetti da febbre criptica e adenopatia l'esame

bioptico e colturale dei linfonodi può dare informazioni di estrema utilità. In genere, tuttavia, è

difficile affermare con sicurezza e precisione quali esami dovrebbero essere inclusi nella serie di

prove diagnostiche «standard» per la febbre criptica. Probabilmente gli enzimi epatici e la velocità

di eritrosedimentazione (VES) sono gli indici più sensibili di alcuni tipi di malattie sistemiche. Il

valore della proteina C reattiva è meno influenzato da disturbi di tipo non infiammatorio.

All’emocromo la presenza di una monocitosi può suggerire una tubercolosi, il morbo di Hodgkin,

una mononuleosi infettiva. Se c’è sangue occulto nelle feci e febbre, possiamo pensare a neoplasie.

Se si sospettano infezioni specifiche (leptospirosi, brucella, toxoplasma, citomegalovirus ecc.) è

opportuno richiedere gli anticorpi anti IgM. Sempre buona regola è effettuare una sierodiagnosi di

Widal e Wrigth (cfr febbre tifoide brucellosi ). Mai approntare un’ antibioticoterapia alla cieca,

senza prima aver fatto diagnosi e senza una emocoltura che abbia dato un riscontro positivo. Se

proprio il pensiero che siamo di fronte ad una forma di piressia su base infettiva è evidente, è

opportuno impiegare in terapia un antibiotico ad ampio spettro, per passare in seguito ad uno

selettivo, se si ha il risultato della emocoltura, o della urinocoltura e/o delle colture dei liquidi

biologici in genere. Cause strane di febbre possono essere rappresentate dall’arterite temporale che

risponde a piccoli dosaggi di cortisonici; nella febbre reumatica, invece, sono i salicilati a dare i
migliori risultati e cosi nella malattia di Still. I pazienti affetti da linfoma vanno incontro a febbri

intermittenti e lo stesso i pazienti neoplastici, quelli con tumori testicolari epatobiliari ecc. Il

sospetto che la febbre criptica sia da attribuire a una neoplasia può essere avvalorato da calo

ponderale, storia di tumore precedente, palpazione di una massa o presenza di dolenzia

addominale, ematuria non dolorosa o elevazione della VES.

E' probabile che la febbre criptica sia provocata da connettiviti o vasculiti?

Queste patologie rappresentano, in ordine di frequenza, la seconda causa non infettiva di febbre

criptica. Le più note sono rappresentate dall'arterite a cellule giganti e dalla vasculite sistemica.

Molte connettiviti e vasculiti sono caratterizzate da un interessamento sistemico che coinvolge più

apparati (specialmente quello renale), da presenza di febbre intermittente dolenzia muscolare,

disturbi visivi, eosinofilia e aumento marcato della VES. Le biopsie cutanea muscolare o renale

possono avere valore diagnostico.

Quali patologie granulomatose vanno prese in considerazione nella diagnosi differenziale?

Tra le forme morbose che possono provocare febbre criptica vanno ricordate la sarcoidosi, la

linfoadenite regionale (malattia da graffio di gatto), la pannicolite apiogena, la granulomatosi di


Wegener e l'epatíte granulomatosa. La più importante di esse, la sarcoidosi, può essere correlata con

la presenza di noduli cutanei, dolenti o meno, adenopatia ilare, artrosi uveite elo aumento

dell'enzima di conversione dell'angiotensina. E' importante formulare una diagnosi precoce perché

la terapia steroidea può migliorare l'artrite e gli infiltrati polmonari della sarcoidosi.

Farmaci e febbre.

Praticamente tutti ì farmaci possono provocare febbre. Spesso i pazienti sottovalutano questo

aspetto e occorre quindi porre loro domande precise riguardo ai farmaci che assumono. Alcuni

autori descrivono la curva caratteristica della febbre da farmaci come una curva caratterizzata dalla

presenza di picchi e da minime fluttuazioni giornaliere. Abbiamo tuttavia osservato una notevole

variabilità nelle curve termiche di pazienti affetti da febbre da farmaci. Spesso, inoltre, la febbre da
farmaci compare in pazienti affetti da patologie che, già di per sé, possono provocare iperpiressia.

Tutti i tipi di antineoplastici possono provocare febbre; inoltre alcuni farmaci, soprattutto gli

antibiotici, possono provocare vasculite. In pazienti con sospetta febbre da farmaci, la biopsia dì

lesioni vasculitiche cutanee può avere un valore diagnostico. Febbri particolari insorgono a seguito

di uso terapeutico di antifingini, sulfamidici, penicilline e cefalosporine, fenitoina, chinidina,

tetracicline, ioduri e fenoftaleina. Febbre compare anche nei soggetti che fanno chemioterapici,

specialmente la bleomiciona, o farmaci come le fenotiazine in psichiatria e gli inibitori delle

MAO. Nei tossicodipendenti la febbre criptica può essere particolarmente difficile da

diagnosticare poiché spesso il soggetto assume contemporaneamente sostanze diverse per uso orale

ed endovenoso. Inoltre il materiale usato per tagliare le droghe, iniettate endovena, contiene

composti pirogeni E' necessario osservare attentamente il paziente: la febbre criptica non andrebbe

attribuita alle droghe fino a quando non sia stata eseguita una ricerca accurata di ascessi occulti,

soprattutto a livello del rachide, o di endocardíte. Infine non va taciuta l’evenienza assai comune

che i tossicodipendenti siano affetti da febbricole strane connesse a sieropositività per HIV.

Cause rare

Cosa sono le febbri da inalazione

Si tratta di risposte insolite a particelle presenti nell'aria, sia in ambiente domestico sia in ambiente

lavorativo, forse anche su base allergica. Occorre raccogliere un'anamnesi accurata dell'esposizione

ai vapori e, possibilmente, ispezionare l'ambiente in cui il paziente vive, alla ricerca di eventualì

cause (impianti di condizionamento e umidificazìone dell'aria, macchinari, eccetera). Alcuni

pazienti descrivono la comparsa di febbre dopo bagni molto caldi. Inoltre negli anziani, spesso e

volentieri, per scarso riflesso alla sete, si assiste a casi di disidratazione ed ad iperpiressia. In base

a numerose osservazioni si ipotizza che queste febbri siano provocate da particelle nebulizzate. Un

tipo di iperpiressia da inalazione, ben conosciuto, che si manifesta con caratteri simili all'influenza

acuta, è la febbre da vapori di polimeri Spesso con il fumo di sigaretta si producono composti

termodegradabili derivati dal politetrafiuoroetílene .


Quando la febbre criptica può essere attribuita ad alterazioni del centro termoregolatore

centrale?

Estremamente rara, questa patologia deve essere considerata una diagnosi di esclusione anche in

pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale. Nel trattamento di alcuni di questi pazienti

è stata impiegata, con successo, la clorpromazina. Una causa analoga (per quanto inspiegata di

febbre è osservabile in pazienti affetti da malattie psichiatriche gravi.

Qual’ è la frequenza della febbre artificiosa o fittizia?

Si tratta di una sindrome relativamente frequente e misconosciuta. Si manifesta tipicamente in

donne giovani, spesso legate in qualche modo alla professione medica. Una diagnosi precoce di

questa forma suggerire il ricorso a intervento psichiatrico poiché, spesso, l'origine di questo

comportamento è d attribuire a un disturbo caratteriale. Molte pazienti vengono ricoverati

esclusivamente per la presenza febbre. Spesso esse manipolano termometro, ingeriscono (o si

iniettano) sostanze pirogene o falsificano il grafico della temperatura. Esempio, i ragazzi di un

tempo durante il periodo di leva, masticavano tabacco o lo mettevano sotto l’ascella per fare
incrementare la temperatura (chi vi scrive è stato un STV della M.M.) ! Il medico dovrebbe

conoscere gli indizi che possono suggerire una di diagnosi di febbre artificiosa: pulsazioni lente

nonostante iperpiressia, valutazioni diagnostiche insoddisfacenti e caratteristiche insolite de febbre

(per esempio, iperpiressia assenza di brividi). Molti di qua problemi diagnostici possono essere

risolti ispezionando la camera della paziente e ponendo opportune domande alla sua compagna di

camera o al personale.