Animales transgénicos

Un animal transgénico es aquel que su genoma ha sido modificado mediante la

transferencia de un gen o genes de otra especie o raza.
La foto muestra dos ratones transgénicos posicionados a cada lado de un ratón
común. Los ratones transgénicos han sido modificados de tal manera que cargan
con una proteína que brilla de color verdoso bajo luz azul. Créditos: Ingrid Moen et
al., BMC Cancer, 12/21 (2012), 1-10.

Importancia

Los animales transgénicos se utilizan habitualmente en el laboratorio como modelos

en la investigación biomédica. Más del 95 por ciento de los utilizados son roedores
modificados genéticamente, predominantemente ratones. Son herramientas
importantes para investigar enfermedades humanas, ya que se utilizan para
comprender la función de los genes en el contexto de la susceptibilidad y la
progresión de las enfermedades y para determinar las respuestas a una
intervención terapéutica.
Los ratones también se han modificado genéticamente para producir naturalmente
anticuerpos humanos para su uso como agentes terapéuticos. Siete de los once
medicamentos con anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA entre 2006 y
2011 se derivaron de ratones transgénicos.

Los animales de granja transgénicos también están siendo explorados como un

medio para producir grandes cantidades de proteínas humanas complejas para el
tratamiento de enfermedades humanas. Dichas proteínas terapéuticas se producen
actualmente en reactores basados en células de mamíferos, pero este proceso de
producción es costoso. En 2008, por ejemplo, se estimó que la construcción de una
nueva planta de fabricación basada en células para una proteína terapéutica
costaría más de US $ 500 millones. Una opción más económica sería desarrollar un
medio para producir proteínas recombinantes en la leche, la sangre o los huevos de
animales transgénicos. Sin embargo, el progreso en esta área ha sido lento hasta
la fecha. Solo dos productos biomédicos han recibido hasta ahora aprobación
regulatoria.
El primero es la antitrombina III humana, una proteína terapéutica producida en la
leche de cabras transgénicas, que se utiliza para prevenir los coágulos en pacientes
con deficiencia hereditaria de antitrombina que reciben cirugía o están dando a luz.
Una manada relativamente pequeña de cabras (alrededor de 80) puede suministrar
suficiente antitrombina III humana para toda Europa. El segundo producto es un
inhibidor de la esterasa C12 humana recombinante producido en la leche de conejos
transgénicos. Esto se usa para tratar el angiodema hereditario, un trastorno genético
raro que causa la expansión de los vasos sanguíneos en la sangre y la inflamación
de la piel.

Descubrimiento

La capacidad de producir animales transgénicos depende de varios componentes.

Una de las primeras cosas que se necesitan para generar animales transgénicos es
la capacidad de transferir embriones. La primera transferencia exitosa de embriones
fue lograda por Walter Heape en conejos de Angora en 1891. Otro componente
importante es la capacidad de manipular el embrión. La manipulación in vitro de
embriones en ratones se informó por primera vez en la década de 1940 utilizando
un sistema de cultivo. Lo que también es vital es la capacidad de manipular los
huevos. Esto fue posible gracias a los esfuerzos de Ralph Brinster, adscrito a la
Universidad de Pennsylvania, quien en 1963 ideó un sistema confiable para el
cultivo de huevos, y el de Teh Ping Lin, con sede en la Escuela de Medicina de
California, quien en 1966 describió una técnica para microinyectar óvulos de ratón
fertilizados que permitieron la inserción precisa de ADN extraño.
La primera modificación genética de los animales fue informada en 1974 por el
virólogo Rudolph Jaenisch, en ese entonces en el Instituto Salk, y la embrióloga de
ratones Beatrice Mintz en el Centro de Cáncer Fox Chase. Demostraron la viabilidad
de modificar genes en ratones inyectando el virus SV40 en embriones de ratón en
etapa temprana. Los ratones resultantes portaban el gen modificado en todos sus
tejidos. En 1976, Jaenisch informó que el Virus de la leucemia murina de Moloney
también podría transmitirse a la descendencia al infectar un embrión. Cuatro años
más tarde, en 1980, Jon Gordon y George Scango, junto con Frank Ruddle,
anunciaron el nacimiento de un ratón nacido con material genético que habían
insertado en huevos de ratón recién fertilizados. En 1981, otros científicos
informaron sobre la exitosa implantación de ADN extraño en ratones, lo que alteró
la composición genética de los animales. Esto incluyó a Mintz con Tim Stewart y
Erwin Wagner en el Fox Chase Cancer Center en Filadelfia; Brinster y Richard
Palmiter en la Universidad de Washington, Seattle; y Frank Costantini y Elizabeth
Lacy en la Universidad de Oxford.

Dicho trabajo sentó las bases para la creación de ratones transgénicos modificados
genéticamente para heredar formas particulares de cáncer. Estos ratones se
generaron como una herramienta de laboratorio para comprender mejor la aparición
y la progresión del cáncer. La ventaja de estos ratones es que proporcionan un
modelo que imita al cuerpo humano. Los ratones no solo proporcionan un medio
para obtener mayor información sobre el cáncer, sino también para probar fármacos
experimentales.

Aplicación

Los animales transgénicos son animales (más comúnmente ratones) que han tenido
un gen extraño insertado deliberadamente en su genoma. Dichos animales se crean
más comúnmente mediante la microinyección de ADN en los pronúcleos de un óvulo
fertilizado que posteriormente se implanta en el oviducto de una madre sustituta
seudopreñada. Esto hace que el animal receptor dé a luz a crías modificadas
genéticamente. La progenie se cría con otras crías transgénicas para establecer
una línea transgénica. Los animales transgénicos también pueden crearse
insertando ADN en células madre embrionarias que luego se microinyectan en un
embrión que se ha desarrollado durante cinco o seis días después de la fertilización,
o infectando un embrión con virus que llevan un ADN de interés. Este método final
se usa comúnmente para manipular un solo gen, en la mayoría de los casos implica
eliminar o "anular" un gen objetivo. El resultado final es lo que se conoce como un
animal "knockout".
Desde mediados de la década de 1980, los ratones transgénicos se han convertido
en un modelo clave para investigar enfermedades. Los ratones son el modelo de
elección no solo porque existe un extenso análisis de su secuencia completa del
genoma, sino que su genoma es similar al humano. Además, las pruebas
fisiológicas y de comportamiento realizadas en ratones se pueden extrapolar
directamente a la enfermedad humana. Técnicas robustas y sofisticadas también
están fácilmente disponibles para la manipulación genérica de células de ratón y
embriones. Otra ventaja de los ratones es el hecho de que tienen un ciclo de
reproducción corto. También se utilizan otras especies transgénicas, como cerdos,
ovejas y ratas, pero su uso en investigación farmacéutica ha sido hasta ahora
limitado debido a limitaciones técnicas. Sin embargo, los avances tecnológicos
recientes están sentando las bases para una adopción más amplia de la rata
transgénica.

Los roedores transgénicos desempeñan una serie de roles críticos en el

descubrimiento y desarrollo de fármacos. Es importante destacar que permiten a los
científicos estudiar la función de genes específicos a nivel de todo el organismo, lo
que ha mejorado el estudio de la fisiología y la biología de las enfermedades y ha
facilitado la identificación de nuevos objetivos farmacológicos. Debido a su similitud
en la fisiología y la función génica entre humanos y roedores, se pueden desarrollar
roedores transgénicos para imitar la enfermedad humana. De hecho, una serie de
modelos de ratones transgénicos se han producido para este propósito. Los ratones
se utilizan como modelos, por ejemplo, para estudiar obesidad, enfermedades
cardíacas, diabetes, artritis, abuso de sustancias, ansiedad, envejecimiento,
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. También se utilizan para
estudiar diferentes formas de cáncer. Además, los cerdos transgénicos están siendo
investigados como una fuente de órganos para trasplantes, los cuales, si se prueban
clínicamente seguros, podrían superar algunas de las graves escaseces de órganos
de los donantes. El desarrollo de animales transgénicos se ha transformado
recientemente con la aparición de la nueva herramienta de edición de genes
CRISPR, que redujo en gran medida el número de pasos involucrados en la
creación de animales transgénicos, haciendo que todo el proceso sea mucho más
rápido y menos costoso.

Animales transgénicos: Cronología de los principales eventos

Personas
Fecha Evento Lugares
involucradas
Universidad de
23 Jun Oliver Smithies nació en Washington,
Smithes
1925 Halifax, Reino Unido. Universidad de Carolina
del Norte
 Personas
Fecha Evento Lugares
involucradas
Los Laboratorios Jackson
se establecieron para
desarrollar cepas puras de
1929 Laboratorios Jackson
ratones para estudiar la
genética del cáncer y otras
enfermedades.
Frank Ruddle nació en
19
West New York, New Ruddle Universidad de Yale
Ago1929
Jersey
Primera publicación sobre Instituto Salk, Instituto
1974 la inserción de ADN Jaenisch, Mintz Fox Chase para la
externo en ratones Investigación del Cáncer
Científicos informaron Barbosa,
Septiembre sobre el primer desarrollo Gordon, Plotkin,
Universidad de Yale
1980 exitoso de ratones Ruddle,
transgénicos. Scangos
Technique published using
fine glass micropipettes to
inject DNA directly into the
nuclei of cultured
mammalian cells. High
Noviembre
efficiency of the method Capecchi Universidad de Utah
1980
enables investigators to
generate transgenic mice
containing random
insertions of exogenous
DNA.
Primera transmisión
Constantini, Universidad de Oxford,
5 Nov 1981 exitosa de ADN externo en
Lacy Universidad de Yale
ratones de laboratorio.
Ratones gigantes Universidad de
Diciembre realizados con la inyección Brinster, Pennsylvania,
1982 de hormona de crecimiento Palmiter Universidad de
de rata. Washington/Seattle
Laboratorio Cold Spring
Harbour, NIMR, Centro
Curso iniciado en la
Costantini, Sloan Kettering para la
1983 embriología molecular de
Hogan, Lacy Investigación sobre el
ratones.
Cáncer, Universidad de
Columbia
 Personas
Fecha Evento Lugares
involucradas
Los primeros ratones
1985 transgénicos creados con Kohler, Rusconi Instituto Max-Planck
genes que codifican lo
Publicación de la técnica
de selección de genes Thomas,
6 Nov 1987 Universidad de Utah
para detectar mutaciones Capecchi
en cualquier gen.
Bruggeman,
La solicitud de patente
Caskey, Laboratorio de Biología
presentó un método para
Neuberger, Molecular, Instituto
1988 crear ratones transgénicos
Surani, Teale, Babraham, Universidad
para la producción de
Waldmann, de Cambridge.
anticuerpos humanos.
Williams
12 Abr Patente OncoMouse
Leder, Stewart Universidad de Harvard
1988 concedida
Primer modelo de ratón
transgénico creado para Instituto Whitehead para
12 Jun Li, Bestor,
estudiar el vínculo entre la la Investigación
1992 Jaenisch
metilación del ADN y la Biomédica
enfermedad.
Primeras cepas de ratones Bruggemann,
Cell Genesys,
transgénicos informadas S.Green,
1994 GenPharm, Laboratorio
para producir anticuerpos Lonsberg,
de Biología Molecular
monoclonales humanos Neuberger
La oveja Dolly fue clonada
por el equipo del profesor
Enero 1996 Wilmut Instituto Roslin.
Ian Wilmut en el Instituto
Roslin de Edimburgo.
Dolly la oveja, el primer Wilmut,
5 Jul 1996 Instituto Roslin.
mamífero clonado, nació. Campbell
14 Feb Dolly la oveja, el primer
Wilmut Instituto Roslin.
2003 mamífero clonado murió.
Primer fármaco de
Septiembre anticuerpo monoclonal
Agensys, Amgen.
2006 completamente humano
aprobado
Premio Nobel de Fisiología
para la Medicina otorgado
Universidad de Carolina
por los descubrimientos Capecchi,
2007 del Norte Carolina,
que permiten la Evans, Smithies
Universidad de Utah.
modificación del gen de la
línea germinal en ratones
 Personas
Fecha Evento Lugares
involucradas
que utilizan células madre
embrionarias
10 Mar Frank Ruddle murió en
Ruddle Universidad de Yale.
2013 New Haven, Connecticut
26 Oct Laboratorio de Biología
Michael Neuberger murió. Neuberger
2013 Molecular.
El Instituto de Genómica
de Beijing anunció la venta
23 Sep de los primeros micropigs Instituto Genómica de
2015 creados con la ayuda de la Beijing.
técnica de edición de
genes TALEN.
CRISPR / Cas9 modificó
60 genes en embriones de
cerdo en el primer paso
5 Oct 2015 Church Universidad de Harvard.
para crear órganos
adecuados para
trasplantes humanos.
Universidad de
10 Ene Washington,
Oliver Smithies murió. Smithies
2017 Universidad de Carolina
del Norte.
La investigación de la
diabetes con ratones
transgénicos muestra que
Universidad de
la proteína P2X7R
Edimburgo, University
20 Abr desempeña un papel
Menzies College de Londres,
2017 importante en la
Escuela Imperial de
inflamación y el sistema
Londres.
inmunológico y ofrece una
nueva vía para tratar la
enfermedad renal.
CRISPR-Cas9 utilizado Grunwald, Gntz,
23 Ene Universidad de
para controlar la herencia Poplawski, Xu,
2019 California, San Diego.
genética en ratones. Bier, Cooper

Bibliografía
- D. Myelnikov, 'Transforming mice: technique and communication in the
making of transgenic animals, 1974-1988', unpublished PhD, Cambridge
University, 2015.