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AUTORE: Spartaco Mencaroni, Cristian Rapicetta


TITOLO APPUNTO: MALATTIE ORGANO-SPECIFICHE
DISCIPLINA: Immunologia clinica
ANNO DI PUBBLICAZIONE: 2001
UNIVERSITA’: PERUGIA

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L’Appunto è stato pubblicato con il consenso dell’Autore e come tale è soggetto a Copyright dell’Autore stesso.

CAP4 MALATTIE AUTOIMMUNITARIE ORGANO-SPECIFICHE


1.1 LA SARCOIDOSI
Malattia sistemica cronica ad eziologia sconosciuta. Esordisce frequentemente con malessere, senso di
affaticamento e manifestazioni gastrointestinali, che pertanto vanno tenute bene in considerazione dal
medico che dovrà procedere eventualmente a un RX del torace.
La caratteristica è l’accumulo di granulociti PMN e di TH1 in praticamente tutti i distretti corporei, e la
formazione di granulomi epiteliodi non caseosi. I distretti più colpiti sono la polmone, linfonodi, SNC,
cute, occhi.
Assieme a granulomatosi di Wegener, malattia granulomatosa cronica, artite reumatoide, malattia di Churg-
Strauss forma il gruppo delle malattie granulomatose sistemiche autoimmuni.
Nonostante ci sia una profonda anergia cutanea e una depressa funzione immune, la malattia è causata
proprio da un aumento delle risposte mediate dagli helper.
L’eziologia rimane sconociuta, ma la cosa più probabile è una risposta abnorme ad una determinata classe di
antigeni che possono essere endogeni o esogeni.

Distribuzione
M<=F, no distribuzione raziale, ma è molto più comune fra le donne irlandesi che vivono a Londra (forse a
causa di esposizione a particolari antigeni). Età 20-40 più comune, distribuzione familiare anche se più
probabilmente legata alle condizioni di vita comuni dei gruppi familiari.

Fisiopatologia
• Accumulo di cellule infiammatorie mononucleate, e di linfociti, in forma di granuloma nei vari tessuti.
La struttura tipica del granuloma è un aggregato compatto di cellule giganti ed epitelioidi, attorniato da
un anello di linfociti T e B (in misura minore), e ben delimitato da una componente fibrillare. Nel
complesso la struttura è abbastanza demarcata. Le cellule giganti della sarcoidosi possono avere struttura
simile alle cellule da corpo incluso, con inclusioni stellate (corpi asteroidi), a forma di conchiglia (corpi
di Schaumann), o corpi rifrangenti contenenti calcio (corpi residui).
• Il danno che la malattia produce non è legato allo stimolo infiammatorio lesivo per il tessuto sano, ma
al fatto che le cellule che si accumulano, libere o sottoforma di granuloma, costituiscono un
ispessimento che finisce per danneggiare l’architettura dell’organo e quindi la sua funzione. Infatti
le manifestazioni patologiche si hanno quando un numero sufficiente di granulomi ha colpito l’organo in
questione.
• Dipende da quale organo è colpito il manifestarsi della malattia: essa infiltra ubiquitariamente tutti i
tessuti, ma sono l’occhio, il polmone, la cute e i linfonodi a dare evidenza clinica di questo, mentre ad
esempio il fegato sebbene infiltrato non reca segni clinici evidenti. Nel polmone invece la malattia
comprime le pareti degli alveoli, dei bronchi e dei vasi, producendo ectasia polmonare e ipoperfusione
alveolare.
• Nella remissione della malattia il granuloma guarisce per la dispersione delle cellule infiammatorie o per
la proliferazione dei fibroblasti dall’esterno, con formazione di una piccola cicatrice. Se la malattia si
protrae a lungo o se si sviluppa una infiammazione più intensa, il processo può trascendere il
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granuloma ed estendersi al tessuto circostante, con lo sviluppo di una fibrosi che danneggia la
funzione dell’organo stesso.

Eziologia
Tutti i dati indicano una forte attivazione e proliferazione dei TH1 in risposta ad un antigene esogeno o
endogeno, con conseguente formazione granulomi, sotto lo stimolo dell’IL1 e dell’INF. Le teorie proposte
per spiegare questa iperattivazione sono diverse:
• Presenza di un antigene in grado di attivare selettivamente (e magari policlonalmente) i TH1
• Inefficacia del meccanismo soppressivo nei confronti dei TH1
• Difetto genetico di attivazione dei TH1, che si attivano in maniera esagerata

Per quel che riguarda invece il mantenimento della situazione di iperattivazione, essa è dovuta alla
produzione di IL2 e di INF, di CSF-GM ecc che producono la proliferazione ed il richiamo di macrofagi e
linfociti.
Clinica
La malattia viene nella maggior parte dei casi diagnosticata attorno ai 40 anni per un esordio improvviso di
1-2 settimane, o sintomi subdoli di 2-3 mesi, quali anoressia, calo ponderale, febbre e affaticamento.
- Forma asintomatica: viene diagnosticata nel corso di esami di routine, e riguarda circa il 10-20% dei
casi. Soprattutto radiologie del torace.
- Forma acuta: esordisce in 1-2 settimane con sintomi di malessere generale e a volte sintomi polmonari.
Esiste la forma di Lofgren, tipica delle donne scandinave e irlandesi, con quadro radiologico di
addensamento linfonodale ilare e sintomatologia articolare, e la sindrome di Heerfordt – Waldenstroom
con febbre, tumefazione delle parotidi e paralisi del faciale.
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• Alterazioni immunitarie: la malattia è un esempio della compartimentazione del sistema immune, in
quanto a livello periferico non si riscontrano le stesse alterazioni che si trovano a livello della lesione.
Infatti nel granuloma c’è iperattività dei T, rapporto CD4/CD8 1:10, e aumento dei TH1, mentre nel
sangue i T sono quiescienti, il rapporto CD4/CD8 è normale (1:2) e i TH1 possono anche essere
diminuiti. A livello sistemico sono presenti altre alterazioni, di cui la principale è
l’ipergammaglobulinemia, con Ab anti linfociti T, che non hanno un ruolo nella malattia ma sono
l’effetto della stimolazione dei B.
• Polmoni: la sintomatologia polmonare è presente nel 90% dei soggetti a livello radiologico, e nel 50% a
livello della funzionalità. 10-15% sviluppa fibrosi. Nel polmone la malattia è tipicamente interstiziale,
con interessamento infiammatorio per vicinanza delle pareti esterne di alveoli, bronchi e piccoli
vasi. Si possono ascoltare rumori secchi, ma l’emottisi è rara. A volte la compressione dei bronchioli
ad opera dei linfonodi polmonari infiltrati o di un grosso granuloma può produrre atelettasie distali. Nella
forma della granulomatosi necrotizzante sarcoidosica prevale invece la arterite dei grandi vasi
polmonari, provocando alterazioni cliniche importante. La pleura è poco interessata con un versamento,
con essudato ricco di linfociti.
• Linfonodi: molto comune la linfomegalia ilare, e anche quella sistemica, soprattutto inguinoascellare e
cervicale. Anche quelli retroperitoneali e della catena mesenterica. Mobili, non dolenti e di consistenza
compatta e gommosa, non vanno incontro ad ulcerazione come nella TBC; può dare problemi di
compressione.
• Cute: ci può essere una serie di alterazioni nel 25% dei casi.
o Eritema nodoso: noduli bilaterali dolenti e violacei sulle gambe, frequente nella forma acuta ed
associato con alterazioni delle articolazioni
o Lesioni cutanee: placche purpuree non dolenti, spesso rilevate nel viso, glutei ed estremità, e
papule maculari del viso e degli occhi, attorno al naso.
o Noduli sottocutanei delle estremità e del tronco.
o Lupus pernio: idurimento blu-violaceo, traslucido, localizzato al naso, guance, labbra, orecchie
e ginocchia. Nella punta delle dita assumono un aspetto a bulbo e sono associate a varicosità.
o Occasionalmente sono state osservate, come conseguenza della fibrosi polmonare estesa, dita a
bacchetta di tamburo.
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• Occhi: più comune di tutti è l’uveite, che conduce a fotofobia, offuscamento del visus e lacrimazione, e
può anche portare alla cecità. Comune l’interessamento della congiuntiva, con noduli giallastri. Se viene
colpita la ghiandola lacrimale, si può produrre una cheratocongiuntivite secca.
• Vie respiratorie superiori
o Laringe
o Occlusione nasale
o Tonsille
o Raramente ostruzione completa
• Midollo osseo e milza: L’interessamento di questi siti è poco comune, e ancora più rare le
manifestazioni che sono una modesta anemia e la splenomegalia.
• Fegato: poco importanti alterazioni delle aree periportali, con alterazioni biochimiche di tipo colestatico.
Rara l’evoluzione a cirrosi.
• Rene: raro interessamento dei tubuli. Più comune e la nefrolitiasi associata ad aumentato riassorbimento
del calcio, a sua volta prodotto dalla ipersecrezione di 1,25(OH2)D3 da parte dei fagociti attivati.
• SNC: Il 5% dei pazienti presenta segni neurologici focali, che sono la paralisi del faciale, papilledema,
disfunzioni ipotalamo ipofisarie, meningite cronica e sviluppo di masse intracraniche.
• Muscolo-scheletrico: Lesioni ossee cistiche rare, più comune l’atralgia delle grandi articolazioni e
l’artrite franca, che può essere migrante e transitoria oppure più raramente decorrere in maniera cronica e
dare origine a deformità.
• Cuore: 5% dei pazienti dimostra un interessamento del ventricolo sx che può condurre ad alterazioni
della conduzione e aritmie.
• Endocrino: asse ipotalamo ipofisario con diabete insipido. L’interessamento della adenoipofisi con
carenza di uno o più ormoni è abbastanza visto, mentre è raro l’interessamento di altre ghiandole.
• Digerente: Raramente segni esofagei o gastrici.

La complicazione più frequente è la mancata ossigenazione dei tessuti derivata dalla fibrosi. Più raramente
l’erosione del parenchima può produrre una massiva emottisi. Altri eventi mortali possono essere lo
scompenso di cuore e le alterazioni del SNC.

Diagnosi

• Esami di laboratorio: linfocitopenia, modesta eosinofilia, iperglobulinemia, aumento della VES e


aumento dei livelli di ACE.
• Radiologia del torace: tre quadri caratteristici.
o I: linfoadenopatia ilare bilaterale senza infiltrazione del parenchima
o II: “ “ “ con infiltrazione del parenchima
o IIIA: infiltrazione del parenchima senza adenopatia con fibrosi e retrazione del lobo superiore
o IIIB: “ “ “ “ “ senza “ “ “ “ “
Questi quadri radiologici non sono stadi della malattia, anche se il tipo I ha una prognosi migliore degli altri
due.
• PFR: diminuzione dei volumi polmonari e della capacità vitale, con normale VEMS.
• Scintigrafia con GA67 : indica una captazione maggiore del normale nelle aree nodulari.
• Lavaggio bronchioloalveolare: caratteristico aumento dei linfociti.

La diagnosi è complicata dalla somiglianza con molte patologie infiltrative e neoplastiche, soprattutto
linfomi. Il quadro classico, ma non sempre rispettato, è soggetto giovane con segni sistemici, eritema
nodoso, offuscamento del visus e adenopatia ilare bilaterale.
• Anergia cutanea, tipica ma non specifica
• Test di Kveim-Siltzbach: inoculazione sottocute di un estratto di milza con sarcoidosi, provoca nel 70-
80% dei soggetti una lesione caratteristica. E’ poco specifico (5%FP) e difficile da reperire il materiale.
• ACE: numerosi falsi + e anche falsi-
• Elemento diagnostico fondamentale è la biopsia linfonodale o polmonare, con ricerca di infiltrati di
cellule fagocitiche mononucleate a carattere di granuloma non caseoso. La diagnosi non è comunque
esclusiva e deve essere affiancata da tutti quegli altri elementi detti fino ad ora.
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La prognosi della malattia è buona, di solito, e rappresenta la causa di morte solo nel 10% degli affetti. Di
solito se rimangono delle lesioni d’organo permanenti esse sono benigne e non progressive.

Terapia
Corticosteroidi. La terapia non viene intrapresa solo per risolvere il processo in se, in quanto esso si risolve
spontaneamente nel 50% dei casi, ma soprattutto per evitare le conseguenze dell’infiammazione polmonare.
Di solito se non ci sono segni di insufficienza respiratoria i pazienti con la sarcoidosi vengono tenuti in
osservazione per 2-3 mesi e si curano solo se l’infiammazione non regredisce.
Vengono trattati anche i pazienti con alterazioni cardiache e neurologiche.

4.2 MALATTIE TIROIDEE AUTOIMMUNI


Le malattie tiroidee autoimmuni rappresentano la causa più frequente di disfunzione della ghiandola tiroide e
comprendono la malattia di Graves (o Basedow), caratterizzata da ipertiroidismo e da altre manifestazioni
quali gozzo, oftalmopatia e mixedema localizzato, e la tiroidite di Hashimoto che causa ipotiroidismo, di
solito con gozzo molto modesto o assente e raramente pure interessamento oculare. Tali malattie sono
definite autoimmuni in quanto compaiono in seguito ad una alterata regolazione del sistema immunitario
dell’individuo affetto.
Le tireopatie autoimmuni sono definite malattie organo-specifiche perché i fenomeni immunologici sono
ristretti ad un solo organo o ad una parte di questo e si riconoscono per la presenza di anticorpi nel sangue
dei pazienti affetti. Questi si definiscono "auto anticorpi' perché sono diretti contro proteine costitutive della
propria tiroide normale e definite "autoantigeni".

Malattia di Graves
L'ipertiroidismo in questa malattia è causato da una stimolazione protratta e incontrollata della tiroide a
produrre quantità eccessive di ormone tiroideo. Ciò che stimola le tiroide è un autoanticorpo diretto ad
interagire con il recettore del TSH, una proteina presente sulla superficie della cellula tiroidea normale che
lega l'ormone tireotropo o TSH di origine ipofisaria e che permette alla ghiandola di essere stimolata o inibita
in condizioni normali. Nei pazienti affetti da malattia di Graves compare questo anticorpo che, legandosi a
questo recettore, produce un effetto stimolatorio o inibitorio, però completamente disgiunto dalla regolazione
operata dall'ipofisi. Questo anticorpo, denominato anticorpo anti-recettore del TSH, è pure causa del gozzo in
quanto stimola la crescita della tiroide e, secondo alcuni studiosi, può essere responsabile anche
dell'insorgenza della oftalmopatia.
Diagnosi - Nella fase iniziale dell'ipertiroidismo questo autoanticorpo è presente nel sangue di circa il 90%
dei pazienti ma nella diagnosi di routine di questa malattia non viene di solito ricercato poiché la metodica di
dosaggio non è sempre disponibile, è costosa e non aggiunge nulla alla misurazione degli ormoni tiroidei e
del TSH. Per definire la natura autoimmunitaria dell'ipertiroidismo si preferisce ricercare la presenza di altri
auto anticorpi nel siero dei pazienti malati, gli anticorpi antitireoglobulina e quelli anti-perossidasi tiroidea
(prima conosciuti come anticorpi antimicrosomiali). Questi anticorpi sono diretti contro altre proteine
costitutive della cellula tiroidea e sono presenti nel siero di quasi il 97% dei pazienti con malattia di Graves
ed il loro dosaggio è eseguito quasi ovunque ad un costo piuttosto limitato. A differenza degli anticorpi
antirecettore del TSH questi auto anticorpi non stimolano la ghiandola tiroidea e non producono alcun effetto
immunologico conosciuto nella malattia. Sono semplicemente degli indicatori della malattia autoimmunitaria
in atto, e come tali vengono usati nella routine diagnostica. Il fatto che siano presenti nel sangue dei pazienti
in basse o alte quantità (o titoli) non deve indurre il paziente a ritenere che la sua malattia sia più o meno
grave.
Evoluzione - La malattia di Graves è perciò una malattia cronica le cui manifestazioni cliniche dipendono
dall'attivazione delle reazioni immunologiche autoimmuni del paziente. La terapia con formaci antitiroidei
(metimazolo, propiltiouraciie; permette di controllare gli effetti degli auto anticorpi stimolanti le tiroide, ma
non interferisce sui meccanismi immunologici. La storia naturale della malattia prevede che in una certa
percentuale di pazienti (50%) alla fase iniziale ipertiroidea segua una fase di remissione dell'ipertiroidismo
che però solo in circa il 15% dei pazienti è duratura. E' per questo che ad un periodo di terapia
farmacologica, se la malattia non va in remissione, si preferisce procedere con l’ablazione della ghiandola
tiroidea con terapia radiometabolica (somministrando una dose di iodio radioattivo) o chirurgica.

Tiroidite di Hashimoto
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Questa è una malattia cronica, nota anche con il nome di tiroidite cronica autoimmune (o linfocitaria), ed è la
causa più frequente di ipotiroidismo nella popolazione adulta. Anche in questo caso la disfunzione è causata
dall'attivazione di meccanismi immunologici contro antigeni propri della cellula tiroidea tra cui prevalgono
reazioni infiammatorie croniche che progressivamente distruggono la ghiandola.
Eziologia - Autoimmunitaria, dimostrata dal fatto che ci sono nel siero anticorpi contro la tireoglobulina,
identificati tramite la tecnica dell’agglutinazione delle emazie tannate, e gli anticorpi anti microsomiali, che
si identificano con l’ELISA. Non si sa bene se la presenza di questi anticorpi sia dovuta alla distruzione della
ghiandola o viceversa. Per diagnosticare con certezza la malattia è necessario riscontrare un indice di
entrambi gli anticorpi > 1600 u/ul
Diagnosi ed evoluzione - Nella quasi totalità dei pazienti affetti vi sono auto anticorpi circolanti diretti
contro la tireoglobulina, proteina per mezzo della quale è possibile la produzione dell'ormone tiroideo e la
perossidasi tiroidea, enzima che permette l'attivazione di tale reazione. Sembra probabile che gli anticorpi
antiperossidasi provochino distruzione delle cellule tiroidee fino a ridurre la massa ghiandolare necessaria a
mantenere una produzione ormonale adeguata, da cui l'insorgenza dell’ipotiroidismo.
L'evoluzione della malattia è di solito di lunga durata e riflette la progressione delle reazioni infiammatorie
autoimmunitarie. Ecco perché la diagnosi della tiroidite di Hashimoto è solo raramente clinica e più spesso
sospettata e confermata da esami di laboratorio, quali il dosaggio del TSH e degli auto anticorpi
antitireoglobulina e antiperossidasi. Si pone diagnosi di ipotiroidismo subclinico quando sono presenti auto
anticorpi e i valori del TSH sono appena superiori al normale. Il trattamento sostitutivo con ormone tiroideo
(L-Tiroxina) è comunque da iniziare perché l'evoluzione della malattia sarà inevitabilmente verso una forma
di ipotiroidismo clinicamente evidente.

Oftalmopatia tiroidea
Questa malattia era in precedenza denominata 'esoftalmo' ed è conosciuta anche come oftalmopatia di Graves
per la sua associazione con la malattia ipertiroidea. In realtà si può associare più raramente anche alla
tiroidite di Hashimoto e pertanto la denominazione attuale è più corretta. Si tratta di una forma infiammatoria
oculare che interessa progressivamente i tessuti che costituiscono il contenuto dell'orbita esternamente
all’occhio vero e proprio. In particolare l'infiammazione inizia dalle palpebre causando retrazione delle
stesse e lacrimazione, coinvolgendo poi i muscoli oculari alterando la motilità dell'occhio e successivamente
il grasso retro-oculare, causando la protrusione dall'orbita del globo oculare. L'infiammazione oculare è il
risultato di reazioni autoimmunitarie contro le varie componenti dell'orbita sia da parte di linfociti che di auto
anticorpi. Non si conoscono ancora quali sono i meccanismi immunologici che iniziano tali reazioni, così
come non è chiaro come queste si associno a quelle che avvengono nella tiroide. Si ipotizza che i linfociti o
gli auto anticorpi diretti contro antigeni della tiroide riconoscano 'immunologicamente' anche antigeni
presenti nelle cellule dei muscoli oculari e degli altri componenti orbitali. In pratica perché ci sia una
oftalmopatia ci deve prime essere una malattia autoimmune della tiroide. Anche nei pazienti che presentano
una forma rara di oftalmopatia 'isolata', cioè senza evidente disfunzione tiroidea, vi sono elementi diagnostici
(anticorpi o altro) per dimostrare reazioni autoimmuni a carico della tiroide.
Evoluzione - Non esiste una terapia specifica per l’oftalmopatia, in quanto non conosciamo ancora quali
siano gli specifici anticorpi o linfociti che agiscono a livello orbitale. Pertanto possiamo solo intervenire con
una terapia immunosoppressiva generica che riduca cioè l'entità delle reazioni immunologiche di tutto
l'organismo incluse quelle 'autoimmuni'. Tale terapia si fonda sostanzialmente su farmaci cortisonici ad alte
dosi che hanno un effetto antiinfiammatorio e immunodeprimente. Fortunatamente l'oftalmopatia è una
malattia le cui manifestazioni infiammatorie si autolimitano nel tempo, durando nella gran parte dei casi da
pochi mesi a 2-3 anni. Inoltre solo un 50% dei pazienti sviluppa una oftalmopatia di gravità tale da richiedere
un trattamento immunosoppressivo. Nei casi più gravi invece, le reazioni infiammatorie nell'orbita
progrediscono fino a provocare una compressione del nervo ottico posteriormente all'occhio, causando un
rischio di cecità. In questi casi la terapia immunosoppressiva non riesce ad agire in tempo e pertanto si
interviene chirurgicamente ingrandendo la cavità ossea dell'orbita (decompressione orbitaria).

4.3 DIABETE MELLITO DI TIPO 1

Il diabete mellito di tipo 1, o diabete mellito insulino-dipendente, è una malattia multifattoriale caratterizzata
dalla distruzione delle cellule b nelle insule pancreatiche del Langerhans. Attualmente, nonostante la rapida
evoluzione delle conoscenze scientifiche e delle tecniche di laboratorio, l'evento eziologico scatenante è
indeterminato e sono numerosi i meccanismi patogenetici riconosciuti. E' interessante rilevare che la nuova
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classificazione del diabete mellito proposta dall'American Diabetes Association (1) sottolinea l'eterogeneità
eziopatogenetica del diabete di tipo 1 distinguendo due categorie: una forma immunomediata caratterizzata
dalla presenza del tipico movimento autoanticorpale e una forma idiopatica, meno frequente, nella quale non
è presente alcun segno di autoimmunità. I dati epidemiologici, nonché gli studi sperimentali condotti su
animali sostengono il ruolo deterninante sia di fattori genetici sia di fattori ambientali. Nel corso dell'ultimo
decennio sono divenuti sempre più numerosi gli studi epidemiologici volti a valutare l'incidenza del diabete
di tipo 1 e, in molte parti del mondo, sono stati istituiti registri del diabete di tipo 1 utilizzando criteri
standardizzati per la raccolta dei dati.
Studi familiari. Il diabete di tipo 1 colpisce circa 1 soggetto su 300 nella popolazione generale dei Paesi
occidentali, ma la proporzione sale a 1 su 20 se si considerano i parenti di primo grado di soggetti diabetici di
tipo 1; due studi eseguiti presso il Joslin Diabetes Center evidenziano un rischio pari al 2% di sviluppare
diabete di tipo 1 entro i 20 anni di età per i figli di madri diabetiche (10), mentre il rischio sale al 5% se il
genitore affetto è il padre (11). Particolarmente interessanti risultano gli studi su gemelli monozigoti: il
rischio di sviluppare la malattia per un gemello identico di un diabetico di tipo 1 oscilla, a seconda degli
studi, tra il 13 e il 30% . Studi eseguiti nel Regno Unito evidenziano che il 90% di concordanza per il diabete
di tipo 1 nei gemelli monozigoti si verifica entro 6 anni (12 e voci bibliografiche in esso contenute); risulta
inoltre che nel 60% dei gemelli destinati a sviluppare il diabete il periodo di discordanza non supera i 3 anni
(13). E' verosimile che il tasso di concordanza sia sottostimato a causa del breve periodo di osservazione: con
un'osservazione più prolungata del tempo (fino a 39 anni) risulta che la concordanza dopo 10 anni
dall'esordio nel gemello-indice è pari al 23%, mentre dopo 31 anni la concordanza risulta pari al 38% (14);
inoltre, i due terzi dei gemelli rimasti discordanti presentano evidenza di autoimmunità diretta contro le b -
cellule pancreatiche e/o di disfunzione b -cellulare valutata con l'IVGTT (14). Interessante è inoltre il lavoro
di Kumar et al.(13) che hanno valutato, oltre alle coppie di gemelli monozigoti, anche le coppie di gemelli
dizigoti rilevando che, se il gemello indice ha sviluppato il diabete prima dei 15 anni, il rischio a lungo
termine risulta pari al 44% nel gemello monozigote e al 19% nel gemello dizigote; il rischio raggiunge il
65% nel gemello identico di un diabetico di tipo 1 con età di esordio inferiore ai 5 anni. E' inoltre da rilevare
che il rischio per il gemello dizigote di un soggetto affetto risulta significativamente più elevato di quello di
un parente di primo grado non gemello (13). Dall'insieme dei dati epidemiologici presentati emergono alcune
considerazioni: 1. Il ruolo della componente genetica è confermato dall'aggregazione familiare, bisogna
peraltro considerare che i diabetici di tipo 1 nel 90% dei casi non hanno storia familiare di diabete (15); 2.
Gli studi su gemelli monozigoti, identici quindi in termini di fattori di rischio genetici, evidenziano una
concordanza nettamente inferiore al 100% (quella attesa se la componente genetica fosse l'unica in causa)
suggerendo quindi il ruolo di determinanti ambientali nell'eziologia del diabete di tipo 1; questo dato risulta
avvalorato dal rischio più elevato nei gemelli dizigoti rispetto ad altri parenti di primo grado (maggiore
condivisione di fattori ambientali ?); 3. L'incremento temporale nell'incidenza del diabete di tipo 1 in un arco
di tempo troppo limitato perché possano essere considerate modificazioni della composizione genetica delle
popolazioni studiate e il rilievo di una progressiva acquisizione del rischio del Paese di residenza in
popolazioni migranti depongono a favore del ruolo di determinanti ambientali; 4. Le variazioni stagionali e
di tipo simil-epidemico sembrano suggerire il ruolo di agenti infettivi nella eziologia del diabete di tipo 1.

Come emerge dai dati esposti nelle premesse epidemiologiche, la predisposizione genetica riveste un
ruolo importante nell'eziologia del diabete di tipo 1, tuttavia la ricerca dei geni di suscettibilità a questa
patologia risulta complessa poiché si tratta di una malattia multifattoriale e i geni coinvolti sono delle
varianti alleliche normali. L'aggregazione familiare di una patologia può essere valutata dal rapporto tra la
prevalenza della malattia tra i parenti di un soggetto affetto e la prevalenza nella popolazione generale; tale
rapporto, definito *s, si avvicina a 1 quando non c'è evidenza di una aggregazione familiare ed è tanto più
elevato quanto più l'aggregazione familiare è rilevante: nel caso del diabete di tipo 1 il valore di *s è pari a
15 (17) (tab. 3).

Ovviamente l'aggregazione familiare non implica un coinvolgimento esclusivo di fattori genetici, in


quanto i membri di una stessa famiglia verosimilmente condividono anche alcuni fattori ambientali. Per
l'identificazione dei geni predisponenti sono disponibili due strategie differenti (16): a) la ricerca del legame
tra la malattia e il polimorfismo di geni che codificano prodotti potenzialmente implicati nel processo
patogenetico (ad esempio il maggior complesso di istocompatibilità) b) la ricerca di una associazione tra la
segregazione della malattia e la segregazione di marcatori polimorfi distribuiti nell'ambito dell'intero
genoma.
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I marcatori sono rappresentati da sequenze dette microsatelliti che si ripetono nel genoma dei mammiferi
e presentano una notevole variabilità; in tal modo è possibile valutare, nelle famiglie, la eventuale
associazione tra la trasmissione di tali marcatori e la trasmissione della malattia in studio. Il numero di
microsatelliti necessari per una valutazione estesa di tutto il genoma risulta pari a 100 marcatori nelle
famiglie di topi e circa 300 marcatori nelle famiglie umane (17). Con questa metodica sono stati evidenziati
circa 20 loci potenzialmente associati al diabete di tipo 1 (17).

Il ruolo del complesso HLA (human leukocyte antigens) o locus IDDM1. I geni codificati dal
complesso HLA, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6, rappresentano i principali determinanti della
suscettibilità genetica al diabete di tipo 1. Gli antigeni di superficie codificati dai geni del complesso HLA si
distinguono in antigeni di classe I (A, B, C), costituiti da una catena altamente polimorfa associata alla b2
microglobulina, e in antigeni di classe II (DR, DQ, DP) che sono degli eterodimeri costituiti da una catena a
e da una catena b. Entrambe le catene delle molecole DQ e DP e la catena b delle molecole DR sono
altamente polimorfe e possono essere codificate da geni localizzati sul medesimo aplotipo (in cis) oppure su
differenti aplotipi (in trans); ogni soggetto, quindi, può esprimere fino a quattro differenti varianti delle
molecole DQ e DP. Una caratteristica dei geni HLA è rappresentata dal "linkage disequilibrium", per cui
alcuni alleli di un locus, ad esempio il DQ, sono associati ad alcuni particolari alleli di un altro locus, ad
esempio il DR, con una frequenza nettamente superiore a quella attesa se l'associazione fosse puramente
casuale. Gli antigeni HLA di classe I sono espressi su tutte le cellule nucleate dell'organismo e i peptidi di
origine tumorale oppure provenienti da virus e da batteri endocellulari che vengono presentati in
associazione a queste molecole inducono una risposta delle cellule T citotossiche (CD8 positive). Gli
antigeni di classe II sono presenti sulla superficie dei linfociti B e delle cellule specializzate nella
presentazione dell'antigene (monociti, macrofagi, cellule dendritiche), ma la loro espressione può essere
indotta anche in altre cellule nucleate da parte di alcuni stimoli, tra cui l'interferon *; gli antigeni presentati in
associazione a queste molecole, essenzialmente antigeni esogeni idrolizzati all'interno della cellula, inducono
una attivazione delle cellule T helper (CD4 positive) (per una rassegna sull'argomento vedere la voce 18).
Il rilievo di un'associazione tra il diabete di tipo 1 e alcuni antigeni HLA risale ai primi anni '70, quando,
grazie all'uso di marcatori sierologici per la determinazione del polimorfismo degli antigeni di classe I, è
emersa una associazione con le specificità HLA-B8, B15 e B18 (19). In seguito, la disponibilità di marcatori
sierologici per gli antigeni HLA di classe II ha consentito di evidenziare nei diabetici di razza caucasica una
più elevata frequenza di alcuni antigeni, in particolare delle specificità DR3 e DR4 (rischio relativo 3-6 e 6-7
rispettivamente), che sono in "linkage disequilibrium" con gli antigeni B8 e B15; un'associazione più debole
è risultata con le specificità DR1 e DR8. Di rilievo è l'osservazione che il rischio associato all'eterozigosi
DR3/DR4 è maggiore del rischio rilevato per l'omozigosi DR3 o DR4. Alcuni antigeni risultano invece
protettivi: tra questi ricordiamo l'antigene DR15, un sottotipo del DR2 (rischio relativo 0.2); nei pazienti
giapponesi sono risultati più rappresentati gli antigeni DR4 e DR9 (19). Una svolta fondamentale si è avuta
negli anni '80 con l'introduzione di metodiche di biologia molecolare che hanno consentito la determinazione
del polimorfismo degli alleli HLA, in particolare degli alleli DQ, e il rilievo di una associazione
preferenziale di alcuni di questi alleli con il diabete di tipo 1 (20); è risultata significativa l'osservazione che
gli alleli protettivi codificano un residuo di acido aspartico in posizione 57 della catena b, mentre gli alleli a
rischio per il diabete di tipo 1 non codificano l'acido aspartico, ma un residuo aminoacidico neutro (alanina,
valina o serina) (21) (tab. 4).
8

D'altra parte non sempre gli aplotipi privi dell'acido aspartico b 57 conferiscono suscettibilità al diabete
insulino-dipendente, come risulta dalla constatazione che l'allele DQB1*0201 (Asp 57 negativo) è associato
al diabete nell'aplotipo DR3-DQB1*0201, mentre non è associato a un maggiore rischio di malattia
nell'aplotipo DR7-DQB1a0201 (22,23); inoltre nei diabetici di razza nera la catena DQa associata alle
specificità DR 7 e DR 9 (a maggiore rischio di diabete) è identica alla catena DQ* associata alla specificità
DR4, a rischio di diabete nei soggetti di razza caucasica, come risulta dall'analisi molecolare dei geni DQA1
(24).
Si è quindi supposto che il polimorfismo degli alleli DQA1 sia coinvolto nel determinare il rischio HLA
dipendente (25); in particolare, gli alleli che codificano l'aminoacido arginina in posizione 52 della catena a
si associano a un rischio più elevato di diabete di tipo 1 (tab. 4); si può quindi supporre che gli eterodimeri
DQa/b, codificati in cis o in trans e costituiti da una catena a Arg 52 positiva e da una catena b Asp 57
negativa determinino un rischio più elevato di diabete. Dal lavoro di Khalil et al. (26), in cui sono stati
studiati 115 diabetici di razza caucasica e 108 controlli non diabetici, risulta infatti che:
1. gli eterodimeri DQ a Arg52/DQb non-Asp57 sono fortemente associati al diabete di tipo 1, poiché il
97% dei diabetici e il 46% dei controlli presenta almeno un eterodimero a rischio (RR 32); 2. il numero di
eterodimeri prevedibili sulla base del genotipo DQA1-DQB1 condiziona il grado di suscettibilità alla
malattia; infatti i soggetti con 4 eterodimeri DQ di suscettibilità presentano il più elevato rischio relativo (RR
41); 3. soltanto alcuni degli eterodimeri a rischio sono più rappresentati nei diabetici, per cui esiste una
differente influenza dei vari genotipi; il più elevato rischio relativo (35.3) è conferito dalla combinazione in
trans DQA1*0501-DQB1*0302, seguito dalla combinazione in cis o in trans DQA1*0301-DQB1*0201
(15.6);
4. la presenza simultanea di quattro eterodimeri di suscettibilità giustifica il rischio più elevato degli
eterozigoti DR3-DQA1*0501-DQB1*0201/DR4-DQA1*0301-DQB1*0302 rispetto agli omozigoti DR3 o
DR4.
E' inoltre interessante rilevare, come già accennato in precedenza, che lo studio di soggetti di etnie
differenti (Neri, Caucasici, Giapponesi) ha dimostrato che la suscettibilità al diabete di tipo 1 si associa a
particolari combinazioni dei geni DQA1 e DQB1 in ciascuna etnia; in particolare gli alleli DQA1*0301,
DQB1*0302, DQA1*0501 e DQB1*0201 risultano associati al diabete in tutti i gruppi etnici (27).
E' inoltre da ricordare l'effetto protettivo dell'aplotipo DRB1*1501/ DQA1* 0102-DQB1*0602, uno degli
aplotipi della specificità DR2; questo aplotipo si trova infatti in meno dell'1% dei diabetici di tipo 1 in
numerosi gruppi etnici differenti. In effetti, i casi di associazione tra DR2 e diabete sono da attribuire ad altri
aplotipi privi dell'allele DQB1*0602, i quali possono svolgere un ruolo debolmente predisponente o neutro.
E' quindi evidente che l'allele DQB*0602 è l'unico allele rilevato esclusivamente negli aplotipi DR2
protettivi, inoltre la sua presenza può risultare protettiva anche in associazione con alleli HLA a elevato
rischio (28).
9

Risulta poi da considerare che l'associazione degli alleli DR con il diabete di tipo 1 non è la semplice
conseguenza del "linkage disequilibrium" con gli alleli DQ a rischio, poiché il polimorfismo della catena DR
b è in grado di condizionare il rischio intrinseco alla specificità DQ ad essa associata (19). Infatti, il rischio
relativo determinato dall'aplotipo DQA1-DQB1 può essere modificato dal tipo di allele DR4 ad esso
associato (tab. 5).

La suscettibilità al diabete è osservata nei soggetti portatori degli alleli DRB1 0402 e 0405 e 0401, mentre
gli alleli 0403, 0406, 0404 e 0407 conferiscono protezione; in particolare la protezione conferita dagli alleli
0403 e 0406 è dominante rispetto al rischio associato all'aplotipo DQA1* 0301-DQB1*0302. E' significativo
rilevare che nei diabetici giapponesi e cinesi la frequenza dell'allele DQB1*0302 è particolarmente ridotta, a
differenza di quanto si rileva nelle popolazioni caucasiche; ciò è verosimilmente spiegato dal fatto che nei
Giapponesi e nei Cinesi questo allele è in "linkage disequilibrium" con gli alleli DRB1*0403 e 0406, che
risultano fortemente protettivi (19).
Anche nel caso delle specificità DR sembra essere importante il ruolo di un residuo di acido aspartico in
posizione 57 della catena b: la presenza dell'aspartato sembra svolgere un ruolo protettivo, mentre la
presenza di aminoacidi differenti sembra determinare suscettibilità (29).
Il maggior complesso di istocompatibilità anche nei topi NOD rappresenta il principale determinante della
predisposizione genetica allo sviluppo del diabete di tipo 1. Nel topo NOD è localizzato sul cromosoma 17 e
comprende almeno due loci distinti (Idd1 e Idd16). Il locus Idd1, a sua volta costituito da più di un gene, è
localizzato nella regione codificante gli antigeni di classe II e corrisponde a mutazioni nell'esone 2 del gene
IA (analogo al gene DQ nell'uomo) e a una delezione nel gene IE (analoga al gene DR nell'uomo) che
determina la mancata espressione del corrispondente antigene. In topi NOD transgenici, il ripristino
dell'espressione dell'antigene IE e del tipo nativo dell'antigene IA previene la comparsa della malattia (30).
Anche nel topo NOD è dimostrato il ruolo chiave dell'aminoacido in posizione b 57 nelle molecole IE e IA:
gli alleli che presentano un residuo di acido aspartico in questa posizione risultano protettivi (29).
Attualmente non è ancora chiaro il ruolo svolto dagli alleli HLA di classe II nella patogenesi del diabete
di tipo 1, tuttavia è possibile ipotizzare un coinvolgimento dei meccanismi di presentazione dell'antigene: il
notevole polimorfismo degli antigeni di classe II potrebbe infatti determinare una notevole variabilità
nell'affinità di legame con differenti peptidi. Come risulta dall'esauriente rassegna di Wucherphennig e
Strominger (31), l'analisi strutturale dei complessi HLA-antigene e l'identificazione dei siti specifici di
legame hanno consentito un notevole passo in avanti. La notevole eterogeneità di struttura ha reso
particolarmente difficile definire i siti di legame degli antigeni HLA di classe II, tuttavia la struttura
cristallografica dell'antigene DR1 ha dimostrato l'esistenza, nei potenziali ligandi, di un sito di ancoraggio
dominante (P1), in corrispondenza della regione aminoterminale, e di altri siti secondari. Il sito di legame
principale è costituito dal primo dominio delle catene DRa e DRb che formano una tasca idrofobica in grado
di ospitare il primo sito di ancoraggio del peptide. Le molecole DR1, inoltre, presentano altre tasche più
strette che interagiscono con catene laterali del potenziale ligando, dette P4, P6, P7, P9. In pratica, i peptidi
che si legano alle molecole DR presentano tutti un residuo idrofobico in P1, mentre la variabilità nelle
dimensioni e nella carica delle tasche che ospitano le catene laterali determina le differenti affinità di legame
10

delle specificità DR. In particolare, risulta critico il ruolo degli aminoacidi localizzati in corrispondenza delle
posizioni b71 e a57 della molecola DR, interagenti rispettivamente con le posizioni P4 e P9 del ligando:
residui aminoacidici dotati di carica elettrica in b71 e a57
Punti salienti della patogenesi del diabete: condizionano la carica consentita in corripondenza delle
Processo multifasico legato alla trasmissione posizioni P4 e P9 del ligando; in pratica, peptidi dotati di
familiare, legato forse all’imprintig sessuale scarsa specificità presentano residui aminoacidici neutri nelle
paterno (rischio 5X se è malato il padre, posizioni P4 e P9, mentre i peptidi dotati di carica elettrica in
rispetto a quello della madre), di una P4 e P9 possono legarsi a una particolare molecola DR
suscettibilità genetica alla malattia. A seguito esclusivamente se questa presenta un aminoacido di carica
di una serie di stimoli (come una infezione opposta o neutra nelle posizioni chiave suddette.
virale delle cellule del pancreas) o anche senza Particolarmente significativo a questo proposito è
nessuna stimolazione, abbiamo una l'esempio dell'associazione di due malattie autoimmuni,
infiltrazione di macrofagi e CTL detta
l'artrite reumatoide e il pemfigo volgare, con alcuni alleli
insulite, che di solito è clinicamente silente, In
questa fase, che è detta prediabete, esiste un DR4; l'artrite reumatoide è associata con gli alleli
titolo anticorpale contro le cellule beta del DRB1*0401 e 0404, mentre il pemfigo volgare è associato
pancreas. Questo stato è prolungato, può con l'allele DRB1*0402. E' infatti stato dimostrato che gli
essere intermittente, e sfocia alla fine in una alleli DRB1*0404 e DRB1*0402, i quali differiscono
carenza acuta di insulina e perdita del esclusivamente nella regione b67-71, hanno una capacità di
controllo sulla glicemia. legame condizionata dalla carica presentata dal ligando nella
posizione P4: precisamente, i peptidi con carica negativa in P4
si legano alle molecole codificate dall'allele DRB1*0404 e non a quelle codificate dall'allele DRB1*0402 e
viceversa.
La variabilità nella posizione b71 risulta essere la responsabile di questa selettività di legame, in quanto le
molecole codificate dall'allele DRB1*0404 presentano un residuo di arginina in posizione b71 e legano
selettivamente peptidi con carica negativa in P4, mentre l'allele DRB1*0402 codifica una molecola con un
residuo di glutamato in b71 che lega preferenzialmente peptidi carichi positivamente in P4 (31 e voci
biliografiche in esso contenute). Come già accennato in precedenza, un ruolo chiave nel determinare la
specificità delle molecole HLA di classe II, sia DR sia DQ, è svolto dal dimorfismo Asp/non-Asp in
posizione b57; Nepom et al. (32) hanno studiato la capacità di legame di molecole DR e DQ strettamente
omologhe, ma differenti per l'aminoacido in posizione b57 rilevando che i peptidi carichi negativamente in
posizione P9 sono dotati di affinità per le molecole prive dell'acido aspartico b57, ma non sono in grado di
legarsi a molecole Asp b57 positive; viceversa, modificando i peptidi in corrispondenza del singolo residuo
aminoacidico interagente con la posizione b57, hanno ottenuto un'inversione dell'affinità di legame. Si tratta
a questo punto di stabilire in quale modo la differente affinità di legame dei vari alleli HLA di classe II possa
condizionare il meccanismo autoimmune alla base del danno b-cellulare; tra le numerose ipotesi possiamo
ricordare le seguenti:
a) le molecole codificate dagli alleli HLA a rischio sarebbero associate al diabete di tipo 1 poichè capaci
di legare in maniera più efficiente particolari peptidi (autoantigeni?) in grado di indurre una risposta
autoimmune contro le b-cellule (33) e inoltre, tra alleli a rischio e alleli protettivi, si verificherebbe una
competizione per il legame con peptidi potenzialmente diabetogeni (fig. 2); in pratica, l'affinità di legame per
i potenziali peptidi diabetogeni sarebbe maggiore negli antigeni protettivi rispetto agli antigeni a rischio e
questi, a loro volta, presenterebbero una affinità maggiore rispetto agli antigeni neutri;
11

b) gli alleli HLA negativamente associati al diabete codificherebbero degli antigeni di superficie capaci di
legare con una elevata affinità e presentare nella corretta posizione ipotetici peptidi b-cellulari
(autoantigeni?), inducendo in tal modo una più efficace acquisizione della tolleranza immunitaria (tab. 6); gli
antigeni HLA a rischio presenterebbero invece una scarsa affinità per i medesimi peptidi (34) o li
presenterebbero in maniera inadeguata;

fattori ambientali scatenanti (aggravano


una predisposizione genetica)

-Infezione da Coxsackievirus B4 ed altri, che


provoca insulite tramite infezione diretta e
innesco di una reazione infiammatoria in loco,
perché la lisi del virus provocherebbe
l’esposizione di antigeni altrimenti nascosti
-Assunzione di latte vaccino in età precoce;
l’albumina bovina produce Ab che sono diretti
contro di essa ma cross-reagiscono con le
cellule beta del pancreas.
-Altri antigeni estranei che fanno un fenomeno
di mimetismo antigene, come le proteine del
coxsackievirus e la glutammico decarbossilasi
c) gli alleli HLA di classe II a rischio si legherebbero
delle cellule beta.
-Ipotesi che l’infezione virale possa far preferenzialmente a peptidi in grado di stimolare
esprimere alle cellule B antigeni nuovi. prevalentemente le cellule Th1, mentre gli alleli protettivi
-Presenza di cellule T autoreattive come tara presenterebbero una maggiore affinità per peptidi capaci di
genetica. indurre una proliferazione delle cellule Th2; questa ipotesi è
particolarmente suggestiva considerando, come verrà esposto
in dettaglio successivamente, che lo squilibrio tra le cellule T
helper di tipo 1 (Th1) e le cellule T helper di tipo 2 (Th2) potrebbe svolgere un ruolo determinante nella
patogenesi del danno b-cellulare; in topi NOD transgenici esprimenti alleli IA Aspb57 positivi si è ottenuta
una riduzione dell'incidenza di diabete di tipo 1 e alcuni studi suggeriscono che questa ridotta incidenza sia il
risultato di un risposta T cellulare prevalentemente di tipo Th2, ma al momento mancano dati definitivi a
favore di questa ipotesi (29).
12

4.4 SCLEROSI MULTIPLA


EPIDEMIOLOGIA
L'epidemiologia studia il verificarsi di una malattia in relazione a variabili geografiche, demografiche,
socioeconomiche, genetiche e infettive. Sembra che nella SM concorrano nel determinare la malattia cause
virali, ambientali, genetiche e immunitarie. Gli epidemiologi contribuiscono alla nostra conoscenza della SM
valutando le relazioni tra questi fattori, anche attraverso la valutazione delle migrazioni di popolazioni da
aree ad alta ad aree a bassa incidenza di malattia. Tra le osservazioni epidemiologiche sulla SM più
generalmente riconosciute vi sono:
• Malattia a diffusione ubiquitaria, la SM si manifesta più frequentemente alle latitudini nord (sopra il
40° parallelo) piuttosto che in quelle sud.
Se un individuo, nato in un'area ad alto rischio di SM, si trasferisce in un'area a basso rischio, acquista il
rischio del nuovo paese se lo spostamento avviene prima dei 15 anni.
• La SM è più comune nei caucasici (particolarmente quelli con antenati rovenienti dal Nord Europa)
che nelle altre razze, ed è quasi sconosciuta in certe popolazioni.
• E' due volte più comune tra le donne che tra gli uomini.
• Nella distribuzione della SM sono stati identificati alcuni focolai "grappoli" (aree geografiche
ristrette o popolazioni circoscritte con tasso molto elevato di malattia).
Ciò suggerisce che un fattore ambientale, ad esempio un virus, possa essere implicato nel
determinare la malattia; inoltre, particolari caratteristiche genetiche sono state riscontrate in
popolazioni, o gruppi familiari, in cui la frequenza della malattia è più elevata, rispetto a popolazioni
che non esprimano lo stesso marker genetico.
Questi e altri studi hanno contribuito alla elaborazione della teoria patogenetica secondo la quale
un'esposizione precoce a un agente ambientale potrebbe essere un fattore scatenante dello sviluppo della SM
in persone geneticamente predisposte.

EZIOLOGIA
I fattori causali precisi della SM non sono ancora noti, ma sulla base dei risultati di molte ricerche è
probabile una genesi multifattoriale, ossia l'intervento contemporaneo di più fattori. Le principali teorie
scientifiche sono:
1. Immunologica: è oggi generalmente accettato che la SM implica un processo autoimmunitario, cioè
una risposta immunitaria anomala diretta contro il sistema nervoso centrale (SNC) dell'individuo
stesso. Mentre l'antigene esatto (il bersaglio verso il quale le cellule immunitarie sono sensibilizzate)
rimane sconosciuto, i ricercatori sono stati in grado negli ultimi anni di identificare quali cellule
immunitarie siano coinvolte, come vengano attivate contro il SNC e quali siti o recettori sulle cellule
stesse riconoscano la mielina ed inneschino il processo autoimmune. Queste scoperte stanno
conducendo alla elaborazione di terapie immunosoppressive e immunomodulanti sempre più
specifiche e selettive; lo scopo finale è infatti quello di arrestare la progressione della malattia senza
interferire con il normale funzionamento del sistema immunitario.
2. Virale o ambientale: Studi epidemiologici e fenomeni migratori hanno mostrato che i pazienti nati in
un'area del mondo ad alto rischio di SM, e che si sono trasferiti in un'area a rischio più basso,
acquisiscono le probabilità di rischio del nuovo luogo di residenza, se il trasferimento avviene prima
dei 15 anni di età. Questi dati epidemiologici suggeriscono che un'esposizione a un qualche agente
ambientale che si verifichi prima della pubertà predisponga a sviluppare, in seguito, la SM. Visto che
la prima esposizione a numerosi virus avviene durante l'infanzia, e visto che questi agenti sono una
causa ben riconosciuta di demielinizzazione e di risposte di tipo infiammatorio nel sistema nervoso
centrale, è possibile che sia un virus il fattore scatenante.
Tuttavia, nonostante numerosi virus siano stati implicati nello sviluppo della SM, non è stato ancora
possibile dimostrare in maniera definitiva che un virus specifico sia l'agente causale della SM.
3. Genetica: Sono in corso numerosi studi sia epidemiologici che laboratoristici relativi
all'individuazione dei fattori genetici nella eziologia della SM. Numerose ricerche hanno dimostrato
che nelle popolazioni o nei gruppi familiari in cui l'incidenza della SM è maggiore è anche più
frequente l'espressione di determinati geni. L'ipotesi più accreditata attualmente è che nei pazienti
affetti da SM esista una predisposizione genetica a reagire contro un agente ambientale; da questi
eventi originerebbe la reazione autoimmunitaria che è alla base della malattia. Analisi
epidemiologiche hanno dimostrato che il rischio che un individuo sviluppi la SM è maggiore nelle
13

persone che hanno un familiare affetto dalla stessa malattia.


La probabilità è più elevata tra i gemelli monozigoti (identici), nei quali il rischio relativo è del 50%
circa. E' importante però ricordare che oltre l'80% dei pazienti con SM non ha un parente di primo
grado colpito dalla malattia. Questo è un altro elemento che dimostra che l'influenza dell'ereditarietà
non è diretta, ma vi sono coinvolti molti altri fattori.

SINTOMI
I sintomi della SM possono essere molteplici, in quanto sono il risultato di una demielinizzazione diffusa nel
sistema nervoso centrale che porta a una trasmissione elettrica deteriorata degli impulsi nervosi dalle diverse
zone cerebrali.

I sintomi iniziali della SM sono il più delle volte rappresentati da difficoltà nel camminare o sensazioni come
intorpidimento e formicolio. Il calo del visus (dolore e perdita della vista dovuti a un'infiammazione del
nervo ottico) è un altro sintomo che si verifica comunemente. Più raramente i sintomi iniziali possono
includere tremore, incoordinazione dei movimenti, alterazioni dell'articolazione della parola e difficoltà nel
movimento di uno o più arti. Molto raramente si osservano, all'esordio, disturbi della funzione cognitiva.

E' utile dividere i sintomi della SM in primari, secondari e terziari.

Sintomi primari: sono quelli che derivano direttamente dalla demielinizzazione, come la debolezza,
l'intorpidimento, il tremore, la perdita della vista, o disfunzione della vescica. Anche se non ci sono
trattamenti causali per questi sintomi, molti di essi possono essere controllati efficacemente per mezzo di
terapie mediche o riabilitative.

Sintomi secondari: sono quelle complicanze che insorgono come conseguenza dei sintomi primari. Per
esempio, la disfunzione della vescica può portare a infezioni ripetute del tratto urinario. L'immobilizzazione
dovuta alla paralisi può condurre a lesioni cutanee quali le piaghe da decubito. Benché i sintomi secondari
possano essere curati, l'obiettivo primario è di evitarli, trattando per tempo i sintomi primari.

Sintomi terziari: sono le implicazioni sociali, professionali e psicologiche dei sintomi primari e secondari.
Una persona che non è più in grado di camminare o guidare può perdere i mezzi per il proprio
sostentamento. La tensione familiare causata dal dover affrontare una malattia neurologica cronica può
condurre al divorzio. La depressione è molto comune tra i pazienti con SM. Per trattare i sintomi terziari è
indicato l'intervento di psicologi, assistenti sociali ed enti della sanità pubblica.

E' importante ricordare che molti dei sintomi della SM possono essere trattati in maniera efficace, evitando
quindi le complicanze, mediante controlli regolari da parte di un neurologo e di operatori sanitari collegati.

ESACERBAZIONE O RICADUTA
Il decorso clinico più comune dei pazienti con SM è quello di tipo ricadute/remissioni. Un'esacerbazione
viene di solito definita dai neurologi come un peggioramento acuto di sintomi preesistenti, o la comparsa di
nuovi sintomi neurologici che durino almeno 24 ore. Un'esacerbazione può essere lieve o può interferire
decisamente nelle funzioni quotidiane dell'individuo. Un esempio di esacerbazione tipico della SM è lo
sviluppo di sintomi di neurite ottica, vale a dire di un'infiammazione del nervo ottico la cui conseguenza è un
calo improvviso e rilevante della vista. I sintomi delle esacerbazioni solitamente durano varie settimane,
anche se possono protrarsi per mesi. Viene generalmente riconosciuto che un ciclo di corticosteroidi di breve
durata, ma ad alto dosaggio (il cosiddetto "bolo steroideo") possa modificare la durata e la gravità di
un'esacerbazione. Una remissione non significa che tutti i sintomi della SM scompaiono, ma piuttosto che il
quadro clinico del paziente è tornato allo stato precedente l'esacerbazione.

Quando un paziente manifesta un'esacerbazione transitoria, collegata a un fattore precipitante, come un


aumento della temperatura corporea (causata, ad esempio, dalla febbre o da un bagno caldo), tale quadro
viene definito pseudoesacerbazione.
Alcuni pazienti riferiscono un'esacerbazione dopo periodi di stress psicofisico intenso. Sono attualmente in
14

corso ricerche per valutare gli effetti dello stress sul sistema immunitario e quindi su un suo possibile
coinvolgimento nella SM.

DIAGNOSI
Il termine "patognomonico" si riferisce a un test di laboratorio, un sintomo, un elemento fisico che, se
presente o positivo, denota sempre la presenza di una particolare malattia, e si manifesta solo in quella
malattia. Al momento attuale non esiste alcun elemento patognomonico in grado di permettere la diagnosi di
SM, in quanto altre malattie possono avere un quadro simile. La diagnosi di SM può quindi essere posta solo
mediante la valutazione di più dati compatibili con la SM e escludendo altre cause. Elemento "base" per la
diagnosi di SM è la dimostrazione di multiple aree demielinizzate (più di una) a carico del sistema nervoso
centrale, formatesi in momenti successivi (più di uno) nel tempo, che non siano dovute ad un altro processo
patologico che possa causare demielinizzazione.
La sofferenza del Sistema Nervoso Centrale (SNC) può essere dimostrata tramite l'esame neurologico, dalla
Risonanza Magnetica dell'encefalo e del midollo spinale, dall'esame del liquor e dai Potenziali Evocati.
Vengono inoltre presi in considerazione sesso, età d'inizio dei sintomi, luogo di nascita e storia familiare del
paziente. In genere non è necessario eseguire tutti gli esami, ma solo quelli che servono a soddisfare i criteri
diagnostici sopracitati in associazione con i dati forniti dall'esame clinico.

PROGNOSI
In generale è molto difficile prevedere il decorso della SM. Si deve sempre considerare, infatti, la grande
variabilità di questa malattia. Alcuni studi hanno dimostrato che dal grado di invalidità presente a 5 anni
dall'esordio dei sintomi si può avere una indicazione su quale sarà la disabilità a 10 o 15 anni dall'inizio. Altri
studi hanno indicato che i fattori che sembrano essere associati con una buona prognosi, decorso
relativamente benigno, sono la presenza, all'esordio, di sintomi sensoriali piuttosto che motorii o cerebellari e
di un esame neurologico negativo. La comparsa precoce di segni e sintomi cerebellari (ad es. tremore,
incoordinazione e difficoltà nell'articolazione della parola) tende a essere associato con un decorso di tipo
progressivo.
Secondo un criterio semplificato, si possono distinguere 3 tipi fondamentali di decorso clinico: remittente
(puro o con sequele), remittente progressivo e primitivamente progressivo. La forma remittente pura prevale
negli esordi precoci, mentre il tipo progressivo rappresenta il 50% circa degli esordi tardivi.

TRATTAMENTI
Attualmente la SM è non è guaribile, ma é in larga misura curabile. La maggior parte dei trattamenti
disponibili sono farmaci "sintomatici", ossia alleviano un sintomo senza però modificare i meccanismi alla
base della malattia e quindi l'andamento della malattia stessa. Esempi di trattamenti sintomatici sono: i
corticosteroidi, gli antispastici, gli antidolorifici, i farmaci per l'incontinenza urinaria. Occorre includere in
questa categoria anche la riabilitazione che, insieme ai precedenti approcci, consente di migliorare la qualità
di vita del paziente.
I farmaci immunosoppressori e immunomodulanti, controllando la risposta immunitaria alterata, possono
invece rallentare l'evoluzione della malattia. Essi agiscono diminuendo e bloccando l'attività delle cellule del
sistema immunitario responsabili della "autoaggressione" al Sistema Nervoso Centrale. Attualmente, tali
terapie si sono dimostrate efficaci soprattutto nelle forme a ricadute e remissioni.
Non si deve dimenticare, comunque, che il programma terapeutico deve sempre essere il risultato di una
cooperazione attiva tra paziente e neurologo.

PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Nei laboratori di tutto il mondo sono in corso ricerche per realizzare la "cura" per la SM, cioè un trattamento
specifico che prevenga o blocchi il processo demielinizzante autoimmune o favorisca la rimielinizzazione
nelle aree già colpite. Naturalmente, l'avanzamento delle conoscenze nel campo della patogenesi della
malattia può permettere un sempre più specifico approccio terapeutico. Risultati importanti sono già stati
ottenuti nell'Encefalite Allergica Sperimentale, il modello animale della SM

4.5 Morbo di Crohn e colite ulcerosa


15

Per Malattie Infiammatorie Croniche dell'Intestino (d'ora in avanti "IBD"- Inflammatory Bowel Desease) si
intendono fondamentalmente Morbo di Crohn e Colite Ulcerosa, due malattie sostanzialmente diverse, ma
accomunate da diversi fattori.

Il Morbo di Crohn (d' ora in avanti MC) si localizza soprattutto nell'ultimo tratto dell'intestino tenue (ileite
terminale) e/o nel grosso intestino (ileo-colite o colite di Crohn), anche se, teoricamente, può colpire
qualunque tratto dell'apparato digerente, dalla bocca all'ano. La Colite Ulcerosa (CU), invece, coinvolge solo
il grosso intestino, a volte in tutta la sua estensione, dal retto al colon ascendente, ma più spesso in modo
parziale, coinvolgendo solo la parte sinistra o solo retto e sigma.

Entrambe sono patologie croniche caratterizzate dall'alternarsi di periodi di attività e di quiescenza. I sintomi
del MC e della CU, variabili da individuo a individuo, sono esposti nei rispettivi paragrafi.
Le cause delle IBD sono, allo stato, sconosciute, ma si conoscono alcuni fattori di rischio, come stress e
fumo (solo per il MC). Per questo motivo la terapia medica si limita a contenere l'attività della malattia e a
prevenire le recidive.

Spesso Il Morbo di Crohn e la Colite Ulcerosa comportano delle complicanze (intestinali o extra-intestinali)
la cui risoluzione può richiedere un intervento chirurgico.

Trattandosi di malattie croniche, che possono incidere in maniera anche molto grave sulla qualità di vita del
malato e con serie ripercussioni psicologiche, si consiglia, ai primi sintomi sospetti , di rivolgersi
immediatamente ad uno specialista esperto e valutare la possibilità di recarsi al più presto presso un centro
specializzato.
Una IBD trascurata può portare a complicanze ben più gravi e fastidiose della malattia stessa.

Morbo di crohn
Il MC è una infiammazione cronica che può colpire, in teoria, tutto il canale alimentare, ma che, in genere, si
localizza nell'ultima parte dell'intestino tenue (ileo) o nel colon o in entrambi (ileo-colite di Crohn).
I tratti colpiti sono interessati da una infiammazione che investe tutto lo spessore della parete intestinale, la
quale presenta gonfiore ed ulcerazioni. Il MC si presenta prevalentemente in età giovanile (18-30 anni) e in
terza età (65 anni), ma non sono rari casi in bambini e adolescenti. Le cause sono ignote, ma sicuramente
NON E' una malattia infettiva e, quindi, non è contagiosa, non è collegata all'alimentazione e non ha origine
psicosomatica (cioè non è dovuta a fattori psicologici individuali). Pur esistendo una predisposizione
familiare per questa malattia, non si può definire tecnicamente "ereditaria": se un soggetto ne è affetto, vi è
una bassa probabilità che un figlio possa a sua volta contrarla.
Sintomi tipici, anche se piuttosto variabili da soggetto a soggetto, sono:

• dolore addominale;
• febbricola;
• diarrea;
• lesioni del cavo orale;
• anemia ferropriva;
• astenia e calo di peso (dovuti a malassorbimento).

Possono presentarsi anche disturbi extra-intestinali, come:

• artriti;
• lesioni oculari e cutanee;
• calcolosi renale;
• epatocolangiopatie.

Il Morbo di Crohn è caratterizzato dall'alternanza di periodi di attività e di remissione. La terapia medica,


non potendone eliminare la/e causa/e (in quanto ignota/e), mira a contenere i sintomi, ad evitare le
complicanze (piuttosto frequenti e più fastidiose della malattia stessa) e a prevenire le recidive. A seconda
dei casi, si adoperano diversi tipi di farmaci, quali:
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• steroidi: prednisone, prednisolone, budesonide (in sperimentazione);


• antibiotici: ciprofloxacina, metronidazolo;
• antinfiammatori: mesalazina, sulfasalazina;
• immunosoppressori: mercaptopurina, azatioprina;
• anticorpi monoclonali: infliximab (in sperimentazione).

La risposta individuale alle cure varia a seconda della gravità dei casi, per cui è necessario che si abbia un
quadro completo della situazione, mediante analisi dei valori ematici e indagini endoscopiche, radiologiche
ed ecografiche. Tali tecniche d'indagine sono ormai giunte a un livello tale da essere assolutamente precise e
indolori, ma si raccomanda di rivolgersi a strutture adeguatamente attrezzate, con specialisti preparati
specificamente, sia all'esecuzione che alla interpretazione dei risultati.
Le complicanze, come detto, si rivelano spesso più gravi della malattia stessa. Nel caso del Morbo di Crohn,
la complicanza più comune è la stènosi (ostruzione) di un tratto più o meno esteso di tubo digerente, che può
comportare una occlusione intestinale, anche solo parziale (sub-occlusione). In questo caso i sintomi già
elencati si associano a nausea e vomito e spesso è necessario l'intervento chirurgico.
Complicanze più fastidiose sono ascessi e fistole. Un ascesso è costituito da una raccolta di materiale
purulento, spesso di provenienza intestinale, dovuto al fatto che la parete intestinale è interessata in tutto il
suo spessore dalla infiammazione; una fistola è una comunicazione anomala tra due parti di intestino o tra
intestino e cute che può svilupparsi da una cavità ascessuale. I sintomi di un ascesso o di una fistola
dipendono dalla loro localizzazione. Un ascesso di solito induce nel paziente febbre, dolore addominale e
senso di distensione alla parte interessata. Può risolversi spontaneamente o richiedere l'intervento chirurgico
(con il rischio di mancata rimarginazione che ciò può comportare). La cura di una fistola richiede quasi
sempre un intervento chirurgico, che consiste nella rimozione della parte di intestino interessata. In alcuni
casi la terapia medica, combinata con il riposo totale dell'intestino (alimentazione parenterale), può bastare.
Nel Morbo di Crohn la necessità del ricorso alla chirurgia viene valutata rispetto allo stato della malattia, alla
risposta del paziente alla terapia medica e confrontando la qualità di vita del paziente attuale e quella
prevedibile dopo l'eventuale intervento.

Colite ulcerosa
La Colite Ulcerosa (CU) è caratterizzata da una importante infiammazione del grosso intestino,il colon,
localizzata principalmente nel tratto terminale (retto-sigma). Il sintomo principale è costituito dalla diarrea,
con feci miste a sangue e muco. Le scariche possono essere anche molto numerose, in relazione alla gravità
della malattia. In caso di localizzazione rettale (proctite) può comparire anche stipsi.
Per una corretta diagnosi sono necessari alcuni esami endoscopici, radiologici ed ecografici, tesi ad escludere
qualunque altra causa (infezioni, colite spastica ecc.). In caso di attacco severo, con più di sei scariche
diarroiche al giorno e disturbi generali, è necessario un trattamento intensivo in ospedale per alcuni giorni.
Come per il Morbo di Crohn, le cause della Colite Ulcerosa non sono note. Si riconosce nello stress un
fattore scatenante, ma verosimilmente l'origine della malattia è multifattoriale. Recenti studi propendono per
cause di tipo auto-immunitario, dando il via alla sperimentazione di farmaci immunosoppressori e di alcuni
anticorpi monoclonali.
Dovendosi limitare a contenere i sintomi, le forme moderate e lievi di Colite Ulcerosa possono essere curate
con applicazioni locali (clismi, supposte) di farmaci antinfiammatori (principalmente salazopirina), mentre i
casi più gravi possono essere portati in remissione mediante cortisonici (prednisone, prednisolone). Casi
refrattari vengono trattati contemporaneamente con salazopirina e cortisonici o con farmaci
immunosoppressori (mercaptopurina, ciclosporina, azatioprina). Anche nel controllo delle recidive si
utilizzano con successo mesalazina o salazopirina, in formulazioni gastroresistenti che liberano il principio
attivo proprio nel colon.
Il ricorso alla chirurgia è necessario raramente, ovvero quando la terapia medica è intervenuta tardivamente o
è inefficace per mancata risposta individuale del paziente. Anche nel caso di qualità di vita scadente da parte
del paziente si può optare per l'intervento, qualora si possa prevedere un giovamento. L'intervento consiste
nell'asportazione del tratto interessato. Tale tratto può comprendere anche tutto il colon, ma le ultime
tecniche chirurgiche consentono al paziente di recuperare una efficiente funzionalità senza ricorre a protesi o,
comunque, non per tutta la vita.

Terapia
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L’eziologia delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) è tuttora poco conosciuta ma si ritiene che il
sistema immunitario sia ampiamente coinvolto nella patogenesi sia del morbo di Crohn che della colite
ulcerosa. Sulla base di questo presupposto la terapia immunomodulante delle IBD ha trovato largo spazio nel
corso del tempo. Attualmente esistono almeno quattro approcci terapeutici basati sia su farmaci di sintesi
chimica o estrattivi, sia su proteine ricombinanti. Negli ultimi venti anni la tendenza di intervento terapeutico
si è spostata dai farmaci immunosoppressivi non-specifici agli immunomodulatori specifici nell’inibire le
funzioni linfocitarie, in particolare la capacità di bloccare la sintesi o la responsività alle citochine è divenuta
il punto focale della terapia delle IBD.
La mucosa intestinale rappresenta l’interface tra organismo e mondo esterno ovvero il confine tra la sterilità
degli organi e una miriade di agenti microbici potenzialmente patogeni. E’ dunque intuitivo che a questo
livello il sistema immunitario sia presente e funzionante per difendere l’ospite senza recare danno. Al
sistema immunitario è stato attribuito nel corso degli anni un ruolo sempre più importante nell’insorgenza e
nella cronicizzazione delle IBD anche se i meccanismi patogenetici non sono stati ancora chiariti
completamente. Sulla base di questa ipotesi si è dato inizio a terapie farmacologiche dirette a modulare le
risposte immunitarie in pazienti con IBD che hanno dato risultati clinicamente apprezzabili. Questo elaborato
ha lo scopo di riassumere sinteticamente lo stato dell’arte delle terapie immunomodulatorie che trovano
impiego nelle IBD. La classificazione dei farmaci immunomodulatori è stata redatta su basi funzionali
poiché l’eterogeneità delle classi chimiche di questi farmaci e la complessità delle risposte immunitarie che
l’organismo è capace di esprimere rendono estremamente difficile ricondurre ai minimi termini la strategia
che sottende l’intervento terapeutico in queste patologie.
-Anti-infiammatori steroidei
-Immunosoppressori citostatici non specifici
-Immunosoppressori specifici dell’attivazione linfocitaria
-Inibitori delle citochine infiammatorie
Questo tipo di classificazione ha lo scopo di avvalorare lo sforzo notevole che è stato compiuto negli ultimi
anni, sia a livello conoscitivo che applicativo, per giungere a terapie efficaci e riproducibili per le IBD.
L’approccio sperimentale si è andato sempre più perfezionando, passando dalle terapie non-specifiche con
farmaci citostatici a terapie basate su proteine endogene che le moderne tecniche di ingegneria genetica
rendono disponibili per l’impiego clinico sia come tali che modificate per esaltarne l’effetto farmacologico.

Quali fattori favoriscono l'insorgenza delle malattie infiammatorie intestinali o ne aggravano


l'andamento?
E' abituale che i ricercatori che studiano malattie di cui non si conosce la causa, si concentrino sul tentativo
di identificare fattori che si associno ad un rischio aumentato di ammalarsi (o di avere una malattia più
grave), nella speranza che questo possa aiutare a risalire alla causa della malattia stessa.
Inevitabilmente, questo succede anche nel caso delle malattie infiammatorie intestinali: nella letteratura
scientifica compaiono pertanto molto di frequente nuove notizie riguardo associazioni fra la malattia di
Crohn o la colite ulcerosa da una parte, ed i più disparati fattori demografici, clinici, dietetici e via
discorrendo dall'altra. Poichè queste notizie sono spesso riprese da giornali divulgativi, e purtroppo non
sempre con la necessaria obiettività, è utile fare il punto della situazione.
In primo luogo, come molti dei pazienti già sanno, le malattie infiammatorie intestinali presentano una certa
tendenza alla familiarità: questo significa che i parenti prossimi (genitori, figli e fratelli) di un paziente
ammalato hanno un rischio di ammalarsi più alto rispetto al resto della popolazione, e questo rischio è,
all'incirca, pari all'uno per cento. Va subito notato che questo non significa che si tratti di malattie
"ereditarie" nel vero senso della parola (non si trasmettono cioè dai genitori ai figli con caratteri genetici) e
che il rischio di ammalarsi di un parente di un soggetto ammalato, se pur è aumentato, resta comunque basso
in termini assoluti: in pratica, 99 parenti su 100 di un soggetto ammalato non si ammaleranno mai. Non
esiste quindi motivo di allarmarsi per il destino dei propri congiunti, ma è sufficiente consigliar loro di farsi
visitare il più presto possibile qualore dovessero iniziare ad accusare disturbi intestinali.
Un fattore molto importante è invece rappresentato dal fumo di sigaretta: numerosi studi hanno
inequivocabilmente dimostrato che i fumatori hanno un rischio di ammalarsi di malattia di Crohn molto più
alto dei non fumatori. Non solo: i pazienti con malattia di Crohn che continuano a fumare hanno
riacutizzazioni della malattia più frequenti e se operati, tendono a riammalarsi più in fretta e più spesso.
Sembra inoltre che anche il fumo passivo (cioè il convivere con una persona che fuma pur non essendo a
propria volta fumatore) sia a questo proposito molto dannoso.
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E' quindi molto importante che i pazienti con malattia di Crohn si astengano dal fumare.
Al contrario, la colite ulcerosa insorge più spesso nei non fumatori e ancora di più negli ex-fumatori, ed i
pazienti ammalati di colite ulcerosa che fumano, pare abbiano meno riacutizzazioni rispetto a chi non fuma.

Per quanto riguarda l'utilizzo dei contraccetivi orali, è effetivamente vero che le donne che ne fanno uso
hanno rischio di ammalarsi di malattia di Crohn (per la colite ulcerosa il problema non esiste) leggermente
più alto rispetto alle donne che non ne fanno uso.
Questo fatto è considerato interessante, dal punto di vista scientifico, come spunto per tentare di capire la
vera cusa della malattia, ma non deve in alcun modo generare allarme o indurre le pazienti a modificare il
loro comportamento
A prova di ciò, un'accurata revisione dei dati disponibili (pubblicata su un'autorevole rivista inglese) ha
dimostrato che il rischio di ammalarsi di una donna che utilizza questi farmaci è soltanto di una volta e
mezza più alto rispetto a quello di una donna che non li assume: tradotto in cifre, se una donna che non
assume i contraccettivi ha ogni anno 2 probabilità su centomila di ammalarsi, una che li assume ne ha 3 su
centomila (un rischio si, ma comunque bassissimo!).
Ancora più debole è il sospetto che l'uso dei contraccettivi possa aggravare l'andamento della malattia di
Crohn; alcuni studi hanno infatti suggerito una eventualità di questo tipo, ma altri l'hanno esclusa.
Un altro fattore importante è rappresentato dall'utilizzo dei cosidetti FANS o "farmaci antinfiammatori non
steroidei", vale a dire quell'ampia categoria di medicinali che vengono comunemente utilizzati a scopo
antinfiammatorio, antidolorifico e antifebbrile.
E' stato dimostrato che il loro utilizzo (che beninteso, in molte situazioni è assolutamente irrinunciabile) può
causare delle forme di colite o di enterite molto simili alla colite ulcerosa e alla malattia di Crohn. Inoltre nei
pazienti affetti da M.I.C.I. l'assunzione di questi farmaci sembra possa favorire (anche se non tutti sono
d'accordo) una riacutizzazone.
Per questo viene raccomandato ai pazienti di non assumere mai di propria iniziativa farmaci antidolorifici o
"antinfluenzali", ma di consultare prima il proprio medico, per essere consigliati per il meglio.
Per quanto riguarda la dieta, nonostante molte ricerche al riguardo, non è mai emerso nulla di sostanziale: nel
corso degli anni molti alimenti sono stati prima "incriminati" e successivamente "scagionati" dall'accusa di
favorire l'insorgenza delle M.I.C.I.: ultimo a salire sul banco degli imputati è stato il "fast-food" che in uno
studio è stato associato ad un elevato rischio di ammalarsi sia di malattia di Crohn sia di colite ulcerosa: in
mancanza di ulteriore conferme, tuttavia, anche questa segnalazione non deve essere presa sul serio.
Anche la teoria, abbastanza di moda qualche hanno fa, secondo cui molte riacutizzazioni della malattia di
Crohn potrebbero essere scatenate dalla intolleranza ad alcuni cibi (e, quindi, identificare e eliminare dalla
dieta questi cibi potrebbe migliorare le cose) non è mai stata confermata e, anzi, sembra essere smentita dagli
studi più recenti.
Un pò più credibile sembra il fatto che la malattia di Crohn insorga più di frequente in chi assume molti
zuccheri raffinati e meno di frequente in chi assume molte fibre vegetali, ma non è chiaro come debba essere
interpretato questo fatto.
In ogni caso, non sembra che una modifica delle abitudini dietetiche nei pazienti già ammalati possa influire
sull'andamento della malattia.
Infine si può ricordare (ma è solo una curiosità) che le persone sottoposte ad asportazione dell'appendice pare
si ammalino di colite ulcerosa meno spesso di quelle che non hanno subito questa operazione: anche in
questo caso, se il dato può essere interessante per gli studiosi dell'argomento, non ha alcuna rilevanza ai fini
pratici (l'appendice va asportata soltanto quando è necessario!).
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