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Classificazioni Psichiatriche

Le possibili classificazioni psichiatriche comprendono la


classificazione psicoanalitica, la classificazione DSM e la
classificazione ICD.
Classificazione Psicoanalitica (1894)
Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali DSM
(American Psychiatric Association)
DSM-I (1952), DSM-II (1968),
DSM-III (1980), DSM-III-R (1987), DSM-IV (1994), DSM V
(2013)
Classificazione Internazionale delle Sindromi e
dei Disturbi Psichici e Comportamentali – ICD
(Organizzazione Mondiale della Sanità)
ICD-8 (1968), ICD-9 (1979), ICD-10 (1992)
IL DSM

• MANUALE
DIAGNOSTICO E
STATISTICO DEI
DISTURBI
MENTALI
IL DSM
• Il DSM, ovvero il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi
Mentali, (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders in
inglese) è pubblicato dall'American Psychiatric Association (APA).
Consiste in una classificazione nosografica ateorica assiale dei
disturbi mentali. I disturbi mentali vengono definiti in base a quadri
sintomatologici, quest'ultimi sono raggruppati su basi statistiche.
• Il manuale è utile come riferimento per lo specialista non tanto per
determinare, tramite il metodo induttivo, da quale disturbo sia affetta
la singola persona, ma per determinare, tramite il metodo deduttivo,
se il comportamento di un paziente sia inseribile in un quadro
sindromico statisticamente rilevante, prescindente dal substrato
culturale dell'esaminatore.
IL DSM
Il manuale è:
• nosografico: i quadri sintomatologici sono descritti a prescindere dal
vissuto del singolo, essi sono valutati in base a casistiche
frequenziali.
• ateorico: non si basa su nessun tipo di approccio teorico, né
comportamentista, né cognitivista, né psicoanalitico, né gestaltico,
ecc.
• su basi statistiche: si rivolge ad esse in quanto il sintomo acquista
valore come dato frequenziale; i concetti statistici di media,
frequenza, moda, mediana, varianza, correlazione, ecc. giungono
ad essere essi stessi il "solco" mediante il quale si valuta l'esistenza
o meno di un disturbo mentale.
Sistema multiassiale del DSM IV
• Asse I Disturbi Clinici/Altre condizioni che possono
essere oggetto di attenzione clinica
• Asse II Disturbi di Personalità/Ritardo Mentale
• Asse III Condizioni Mediche Generali
• Asse IV Problemi Psicosociali ed Ambientali
• Asse V Valutazione Globale del Funzionamento
ASSE I

• Disturbi Solitamente Diagnosticati per la Prima Volta nell'Infanzia,


nella Fanciullezza o nell'Adolescenza
• Delirium, Demenza, e Disturbi Amnestici e Altri Disturbi Cognitivi
• Disturbi Mentali Dovuti ad una Condizione Medica Generale
• Disturbi Correlati a Sostanze
• Schizofrenia ed Altri Disturbi Psicotici
• Disturbi dell'Umore
• Disturbi d'Ansia
• Disturbi Somatoformi
• Disturbi dell'Alimentazione
• Disturbi del Sonno
• Disturbi del Controllo degli Impulsi Non Classificati Altrove
• Disturbi dell'Adattamento
ASSE II
• Disturbo Paranoide di Personalità
• Disturbo Schizoide di Personalità
• Disturbo Schizotipico di Personalità

• Disturbo Antisociale di Personalità


• Disturbo Borderline di Personalità
• Disturbo Istrionico di Personalità
• Disturbo Narcisistico di Personalità

• Disturbo Evitante di Personalità


• Disturbo Dipendente di Personalità
• Disturbo Ossessivo-Compulsivo di Personalità
• Disturbo di Personalità Non Altrimenti Specificato
ASSE III
• Alcune malattie infettive o parassitarie
• Neoplasie
• Malattie endocrine, nutrizionali e metaboliche
• Malattie del sistema nervoso
• Malattie dell'occhio e annessi
• Malattie dell'orecchio e del processo mastoideo
• Malattie del sistema circolatorio
• Malattie del sistema respiratorio
• Malattie del sistema digerente
• Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo
• Malattie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
• Malattie del sistema genito-urinario
• Gravidanza, parto e puerperio
• Alcune condizioni che si manifestano nel periodo perinatale
• Malformazioni congenite, deformazioni e anomalie cromosomiche
• Sintomi, segni e anomalie croniche e laboratoristiche non classificati altrove
• Lesioni, avvelenamenti ed altri difetti di agenti esterni
• Cause esterne di morbidità e di mortalità
• Fattori influenzanti lo stato di salute e il contatto con i servizi sanitari
Asse IV Problemi Psicosociali ed Ambientali
• Problemi con il gruppo di supporto principale Per es., morte di un membro
della famiglia; problemi di salute in famiglia; disgregazione della famiglia per
separazione, divorzio, o allontanamento;
• Problemi legati all'ambiente sociale Per es., morte o perdita di un amico;
inadeguato supporto sociale; vivere da soli; difficoltà di acculturazione;
• Problemi di istruzione Per es., analfabetismo; problemi scolastici; disaccordo
con gli insegnanti o con i compagni di classe; ambiente scolastico inadeguato
• Problemi lavorativi Per es., disoccupazione; minaccia di perdere il lavoro;
orario di lavoro stressante; condizioni di lavoro difficili;
• Problemi abitativi Per es., essere senza-tetto; alloggio inadeguato; quartiere
pericoloso; disaccordi con i vicini o con il padrone di casa
• Problemi economici Per es., povertà estrema; condizione finanziaria
inadeguata; supporto assistenziale inadeguato
• Problemi di accesso ai servizi sanitari Per es., servizi sanitari inadeguati;
indisponibilità di trasporti per le strutture sanitarie;
• Problemi legati all'interazione con il sistema legale/criminalità Per es.,
arresto; incarcerazione; cause; essere vittima di un crimine
• Altri problemi psicosociali e ambientali Per es., esposizione a catastrofi,
guerre, altre inimicizie
Considerare il funzionamento sociale e lavorativo
rispetto ad un continuum che va da un livello eccellente
ad un livello grossolanamente deficitario di
funzionamento.
• 100 ... 91 Funzionamento superiore in una vasta gamma di attività
• 90 ... 81 Funzionamento buono in tutte le aree, efficace nel lavoro e nei
rapporti sociali
• 80 ... 71 Solo una lieve compromissione nel funzionamento sociale,
lavorativo o scolastico (per es., rari conflitti interpersonali,
temporaneo arretramento nel rendimento scolastico)
• 70 ... 61 Qualche difficoltà nel funzionamento sociale, lavorativo, o
scolastico, ma il soggetto, che in generale funziona bene,
mantiene delle relazioni interpersonali significative
• 60 ... 51 Difficoltà moderate nel funzionamento sociale, lavorativo, o
scolastico (per es., pochi amici, conflitti coi compagni o coi colleghi)
• 50 ... 41 Rilevante compromissione del funzionamento sociale,
lavorativo, o scolastico (per es., nessun amico, incapacità di
conservare il lavoro)
• 40 ... 31 Grave menomazione in numerose aree, come lavoro o scuola,
rapporti familiari (per es., un adulto depresso evita gli amici,
trascura la famiglia, e non riesce a lavorare; un bambino
picchia frequentemente i bambini più piccoli, ha
comportamenti di sfida in famiglia, e va male a scuola)

• 30 ... 21 Incapacità di funzionare in quasi tutte le aree (per es., il


soggetto sta tutto il giorno a letto; non ha lavoro, casa o
amicizie)
• 20 ... 11 Occasionalmente mostra incapacità di mantenere l'igiene
personale minima; non è in grado di funzionare
autonomamente.
• 10 ... 1 Persistente incapacità di mantenere l'igiene personale minima.
Non è in grado di funzionare senza far danni a sé stesso o agli
altri, oppure senza un consistente supporto esterno (per es.,
cure infermieristiche e sorveglianza)

• 0 Informazioni insufficienti
Esempio 1

• Asse I F32.2 Disturbo Depressivo Maggiore,


Episodio Singolo, Grave Senza
Manifestazioni Psicotiche
• F10.1 Abuso di Alcool
• Asse II F60.7 Disturbo Dipendente di Personalità
• Frequente uso della negazione
• Asse III Nessun disturbo
• Asse IV Minaccia di perdita del lavoro
• Asse V VGF = 35 (attuale)
Novità introdotte dal DSM-5
• Impostazione generale e principi del DSM-5

• Ridurre la comorbilità fra disturbi


• Ridefinire i confini sfumati fra alcuni disturbi
• Ridurre il ricorso all’uso della categoria NOS
In alcuni casi abbassando la soglia di inclusione
• Maggiore attenzione alle specificità di genere e
culturali
• Garantire l’omogeneità massima con l’ I.C.D. 10
(negli USA daottobre 2014) e col futuro I.C.D. 11
• Integrare i dati provenienti dalla ricerca genetica,
dal neuroimaging, dalle neuroscienze e dalle
ricerche più avanzate
Novità introdotte dal DSM-5
Abolito il sistema Multiassiale
- Assi I, II e III Accorpati
- Asse IV: Importanti fattori psicosociali e ambientali
(asse Z ICD-10-CM)
- Asse V: Disabilità Glob Ass.Funct (GAF) , WHODAS
basata sulla ICF (Int Class of Funct, Dis.And Health)
Novità introdotte dal DSM-5
Abolita la divisione fra disturbi dell’ infanzia
e dell’ età adulta
La diagnosi si estende all’intero corso della vita
La sintomatologia varia durante il corso della vita
Novità introdotte dal DSM-5
• Promosso un approccio dimensionale
per migliorare la validità delle diagnosi. Di
fatto viene mantenuta una
impostazione di tipo categoriale

• Potenziato il concetto di spettro


connettore fra patologie contigue con limiti
sfumati, spesso identificate
tramite l’individuazione di clusters di
sintomi
Novità introdotte dal DSM-5
• Modello alternativo del DSM-5 per i
Disturbi di Personalità

- Level of Personality Function


Alcuni esempi:
ASSE I

• Disturbi Solitamente Diagnosticati per la Prima Volta nell'Infanzia,


nella Fanciullezza o nell'Adolescenza
• Delirium, Demenza, e Disturbi Amnestici e Altri Disturbi Cognitivi
• Disturbi Mentali Dovuti ad una Condizione Medica Generale
• Disturbi Correlati a Sostanze
• Schizofrenia ed Altri Disturbi Psicotici
• Disturbi dell'Umore
• Disturbi d'Ansia
• Disturbi Somatoformi
• Disturbi dell'Alimentazione
• Disturbi del Sonno
• Disturbi del Controllo degli Impulsi Non Classificati Altrove
• Disturbi dell'Adattamento
Schizofrenia
Prevalenza: 0.5-1%
Eta’ d’insorgenza: 20-25 anni per gli uomini e 29-30 per
le donne
Esordio:In genere lento e subdolo (ritiro sociale,
perdita di interesse per la scuola o lavoro,
deterioramento nell’igiene e nell’ordine,
comportamento inusuale), talvolta brusco.
Decorso: Remissione completa non e’ comune. Nella
maggior parte dei casi: a) esacerbazioni e remisssioni; b)
cronicamente malati
b1) decorso stabile
b2) progressivo peggioramento associato a grave
disabilita’
Schizofrenia e DSM IV
Criteri diagnostici

A. Sintomi caratteristici
B. Disfunzione sociale/lavorativa
C. Durata
D. Esclusione dei Disturbi Schizoaffettivo e dell’Umore
E. Esclusione di abuso di sostanze e di una condizione
medica generale
F. Relazione con un Disturbo Pervasivo dello Sviluppo
Schizofrenia e DSM IV
Criteri diagnostici

A. Sintomi caratteristici: due o piu’ dei sintomi


seguenti, ciascuno presente per un periodo di tempo
significativo durante un periodo di un mese (o meno se
trattati con successo):
•deliri
•allucinazioni
•eloquio disorganizzato (frequenti deragliamenti o
incoerenza)
•comportamento grossolanamente disorganizzato o
catatonico
•sintomi negativi, cioe’ appiattimento dell’affettivita’,
alogia, abulia
Schizofrenia e DSM IV
Criteri diagnostici

B. Disfunzione sociale/lavorativa: per un periodo di tempo


significativo dall’esordio del disturbo, una o piu’ delle
principali aree di funzionamento come il lavoro, le relazioni
interpersonali, o la cura di se’ si trovano notevolmente al di
sotto del livello raggiunto prima della malattia.
C. Durata: segni continuativi del disturbo persistono per
almeno 6 mesi. Questo periodo di 6 mesi deve includere
almeno 1 mese di sintomi (o meno se trattati con successo)
che soddisfino il criterio “A” (cioe’ sintomi della fase attiva),
e puo’ includere periodi di sintomi prodromici o residui.
Durante i periodi prodromici o residui, i segni del disturbo
possono essere manifestati soltanto da sintomi negativi o
da due o piu’ sintomi del criterio “A” presenti in forma
attenuata.
Schizofrenia e DSM IV
Criteri diagnostici

D. Esclusione dei Disturbi Schizoaffettivo e dell’Umore

E. Esclusione di abuso di sostanze e di una condizione


medica generale

F. Relazione con un Disturbo Pervasivo dello Sviluppo


Schizofrenia e DSM IV
Sottotipi diagnostici

Tipo Paranoide

Tipo Disorganizzato

Tipo Catatonico

Tipo Indifferenziato

Tipo Residuo
Psicopatologia
•Sintomi Positivi (deliri, allucinazioni)

•Sintomi Negativi (appiattimento affettivo,


abulia)

•Disorganizzazione - Disturbi Formali del


pensiero (Allentamento nessi associativi,
impoverimento)

• Deficit Neuropsicologici (memoria e


attenzione)
Sintomi Positivi
•Deliri (disturbo del contenuto del
pensiero). Idee che hanno le seguenti
caratteristiche:
a) sono ritenute vere con straordinaria
convinzione e certezza soggettiva
b) non modificabili da evidenze contrarie
c) il contenuto e’ impossibile

•Allucinazioni. Percezioni senza un


oggetto. In altre parole, percezioni senza
che vi sia nulla nel campo percettivo
Sintomi Negativi
•Appiattimento affettivo. Riduzione o assenza
delle normali capacita’ di modulazione affettiva del
pensiero. Cio’ si manifesta attraverso una
riduzione della reattivita’ emotiva di fronte a
stimoli che invece dovrebbero sollecitarla.
• Discordanza affettiva. Tendenza a
manifestare una risonanza emotiva inadeguata,
sproporzionata o solo marginalmente correlata ai
contenuti ideativi esposti verbalmente.
•Abulia. Connotata dalla perdita della spinta ad
agire, da una riduzione del livello di attivita’, da
una riduzione dei comportamenti motivati, dalla
ridotta o assente spinta alla ricerca di novita’.
Disorganizzazione - Disturbi formali del
Pensiero
•Allentamento nessi associativi. Tendenza al
discorso poco concludente, mal strutturato
[deragliamenti e condensazioni] o incomprensibile e
bizzarro (In che modo un’arancia e una mela sono
simili? Sono prodotti della natura).
• Impoverimento. Riduzione della produttivita’
ideativa e aumento della latenza di risposta.
•Concretismo. Incapacita’ di fornire risposte a
domande che richiedono un certo livello di astrazione e
simbolizzazione.
•Tangenzialita’. Incapacita’ di fornire risposte
coerenti alle domande.
Disturbi d’Ansia
•Disturbo di Panico (senza Agorafobia / con
Agorafobia)
•Fobia Specifica
•Disturbo Ossessivo-Compulsivo
•Disturbo da Stress (acuto / post-traumatico)
Disturbo d’Ansia (Generalizzato / dovuto a Condizione
Medica / indotto da Sostanze / NAS)
Attacco di Panico

• Acuto, improvviso, imprevedibile


• paura o disagio intensi
• 5-10 minuti

• pericolo o morte imminente


• sintomi somatici
• sintomi soggettivi
DP - Epidemiologia

Prevalenza life-time dell’1.5-3% della popolazione


che giunge a osservazione psichiatrica
Età di esordio: 15-35 anni
Età del primo trattamento psichiatrico: 25-45 anni
Più frequente nelle donne rispetto agli uomini
Tutte le classi sociali possono essere colpite
DP - Limiti Studi Epidemiologici

Sindromi sottosoglia
(soglia diagnostica non ben definita o sintomi
atipici)

Casi non riconosciuti che giungono alla


osservazione della medicina di base, di urgenza
o internistica
L’Attacco di Panico è

un preciso periodo di paura o disagio intensi,


durante il quale alcuni sintomi (4 o più)
si sono sviluppati improvvisamente
ed hanno raggiunto il picco nel giro di 10 minuti
Sintomi Somatici

1) palpitazioni, cardiopalmo o tachicardia


2) dispnea o senso di soffocamento o asfissia
3) dolore o fastidio al petto
4) sudorazione, brividi o vampate di calore
5) nausea o disturbi addominali
6) tremori fini o a grandi scosse
Sintomi Soggettivi

1) parestesie (torpore o formicolio)


2) sensazione di sbandamento, instabilità,
svenimento
3) derealizzazione o depersonalizzazione
4) paura di perdere il controllo, di impazzire o
morire
Diagnosi di Disturbo di Panico

1) Attacchi di Panico inaspettati e ricorrenti


2) Almeno uno degli attacchi è stato seguito da
1 mese (o più) da 1 (o più) dei seguenti sintomi:
a) preoccupazione persistente di avere altri
attacchi
b) preoccupazioni per le implicazioni
dell’attacco o per le conseguenze (perdere il
controllo, avere un attacco cardiaco, impazzire)
c) significativa alterazione del comportamento
correlata agli attacchi
Diagnosi di Disturbo di Panico

3) Agorafobia presente o assente


4) Gli attacchi non sono dovuti agli effetti
fisiologici diretti di una sostanza o di una
condizione medica generale (ipertiroidismo)
5) Gli attacchi non sono giustificati da un altro
disturbo mentale (fobia sociale, fobia specifica,
disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo post-
traumatico da stress, disturbo d’ansia di
separazione)
Decorso clinico del DP

Fase del Primo Attacco di Panico


Fase di Quiescenza
Fase del Secondo Attacco di Panico
Fase Intermedia Internistica
Fase del Disturbo Conclamato
Fase del Disturbo Cronicizzato
Disturbi dell’Umore (DSM-IV TR, 2000)

Polarità Episodio Depressivo Episodio Maniacale


Episodio Episodio Ipomaniacale Episodio misto

Disturbi Disturbo Depressivo Maggiore


(Episodio Singolo, Ricorrente)
Depressivi Disturbo Distimico Disturbo Depressivo NAS
Disturbi Disturbo Bipolare I Disturbo Bipolare II
Bipolari Disturbo Ciclotimico Disturbo Bipolare NAS

Altri Disturbo dell’Umore da Condizione Medica


Disturbi Generale
Umore Disturbo dell’Umore da Sostanze
Episodi di Alterazione
dell’Umore

• Episodio Depressivo Maggiore


• Episodio Maniacale
• Episodio Misto
• Episodio Ipomaniacale
Disturbi Depressivi

• Disturbo Depressivo Maggiore


• Disturbo Distimico
• Disturbo Depressivo Non Altrimenti
Specificato
Episodio Depressivo Maggiore
- decorso -
• Periodo prodromico di settimane o mesi
• Episodio conclamato di durata variabile,
tipicamente almeno sei mesi se non
trattato, indipendentemente dall’età di
esordio.
• In genere, vi è una remissione completa,
nel 20-30% dei casi persistono sintomi
che non soddisfano i criteri per un EDM
• Nel 5-10% dei casi risultano essere
soddisfatti i criteri per EDM per 2 o più
anni
Episodio Depressivo Maggiore
- criteri diagnostici - (1)
A. cinque o più dei seguenti sintomi sono stati presenti
per un periodo di 2 settimane e rappresentano un
cambiamento rispetto al precedente livello di
funzionamento; almeno uno dei sintomi è costituito
da 1) umore depresso 2) perdita di interesse o
piacere
• 1. Umore depresso per la maggior parte del giorno,
quasi ogni giorno
• 2. Marcata diminuzione di interesse o piacere per
tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del
giorno, quasi ogni giorno
• 3. Significativa perdita di peso, senza essere a dieta,
o aumento di peso, oppure diminuzione o aumento
dell’appetito quasi ogni giorno
Episodio Depressivo Maggiore
- criteri diagnostici - (2)
• 4. Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno
• 5. Agitazione o rallentamento
psicomotorio quasi ogni giorno
• 6. Mancanza di energia quasi ogni giorno
• Sentimenti di autosvalutazione o di colpa
eccessivi (anche deliranti) quasi ogni
giorno
• 7. Ridotta capacità di concentrazione o
indecisione quasi ogni giorno
• 8. Pensieri ricorrenti di morte, ricorrente
ideazione suicidiaria senza un piano
specifico, o un tentativo di suicidio, o
l’ideazione di un piano specifico per
commettere suicidio
Episodio Depressivo Maggiore
- criteri diagnostici - (3)
B. I sintomi non soddisfano i criteri per un Episodio
Misto
C. I sintomi causano disagio clinicamente
significativo o compromissione del
funzionamento sociale, lavorativo o di altre aree
D. I sintomi non sono dovuti agli effetti fisiologici di
una sostanza o di una condizione medica
generale
E. I sintomi non sono meglio giustificati da Lutto,
cioè, dopo la perdita di una persona amata, essi
persistono per più di due mesi, o sono
caratterizzati da marcata compromissione
funzionale, autosvalutazione patologica,
ideazione suicidiaria, sintomi psicotici o
rallentamento psicomotorio
Disturbo Depressivo
Maggiore
• Rischio: 10-25% ♀, 5-12% ♂
• Prevalenza: 5-9% ♀, 2-3% ♂
• Decorso
- Esordio: puo’, avvenire in ogni periodo della vita,
l’eta’ media e’ comunque di 25 anni.
- Il 50-60% degli individui con un primo episodio
puo’ svilupparne un secondo
- Circa il 15% degli individui con Disturbo
Depressivo Maggiore, Episodio Singolo,
sviluppano in seguito un Episodio Maniacale
(sviluppano un Disturbo Bipolare I)
Disturbo Depressivo
Maggiore, Episodio Singolo
- criteri diagnostici -

A. Presenza di un Episodio Depressivo Maggiore


B. L’Episodio Depressivo Maggiore non e’ meglio
inquadrabile come d. schizoaffettivo, e non e’
sovrapposto a schizofrenia, d.
schizofreniforme, d. delirante, o d. psicotico
n.a.s.
C. Non e’ mai stato presente un Episodio
Maniacale, Misto od Ipomaniacale
Disturbo Depressivo
Maggiore, Ricorrente
- criteri diagnostici -
A. Presenza di due o piu’ Episodi
Depressivi Maggiori
B. L’Episodio Depressivo Maggiore non e’
meglio inquadrabile come d.
schizoaffettivo, e non e’ sovrapposto a
schizofrenia, d. schizofreniforme, d.
delirante, o d. psicotico n.a.s.
C. Non e’ mai stato presente un Episodio
Maniacale, Misto, od Ipomaniacale
La diagnosi categoriale e’
necessaria in psichiatria??

DSM IV: vantaggi e limiti


clinici ed epistemologici
E’ possibile utilizzare un
altro approccio oltre la
diagnosi categoriale per
comprendere le malattie
psichiatriche e la loro
etiopatogenesi complessa?
Schizofrenia

Simtomi Positivi

•allucinazioni
•deliri

Simtomi negativi Disfunzione cognitiva

•Appiattimento affettivo •Limitata working memory


•Assenza di motivazione •Limitata attenzione
Brain imaging in schizophrenia:
when everything started
From phenomenology to etiology

Weinberger et al, 1992


Influenze
genetiche ed
ambientali
Additive genetic variance
sul rischio
per
schizofrenia

Common environmental varian

Sullivan et al, Archives of General Psychiatry, 200


Alla ricerca dei geni che
conferiscono rischio per la
schizofrenia
Cercando i geni che conferiscono
rischio per la schizofrenia: problemi
principali

• Diversi fattori hanno probabilmente reso difficoltosi i


tentativi di scoprire i geni associati a rischio per la
schizofrenia, come:

– L’incertezza del fenotipo: la diagnosi di schizofrenia e’


ancora sindromica e basata su una costellazione di sintomi.
Questi sintomi hanno una presentazione clinica eterogenea
in pazienti differenti e possono variare nel tempo nello
stesso individuo.
– Fattori genetici specifici: diversi geni interagenti di piccolo
effetto potrebbero essere necessari perche’ si sviluppi la
schizofrenia. Il fatto che gli effetti di ogni gene possano
essere piccoli e modificabili nell’interazione con altri geni
permettono di comprendere come mai cosi’ tanti studi
possano avere fino ad ora fallito nella ricerca dei fattori
Di cosa abbiamo bisogno per
ricercare i geni associati a rischio
per la schizofrenia?
• Un buon fenotipo, cioe’ piu’
oggettivamente misurabile e
possibilmente piu’ legato all’effetto dei
geni.

• Un possibile modello patofisiologico


per la schizofrenia, dal quale l’effetto
dei geni possa essere spiegato.
Di cosa abbiamo bisogno per
ricercare i geni associati a rischio
per la schizofrenia?
• Un buon fenotipo, cioe’ piu’
oggettivamente misurabile e
possibilmente piu’ legato all’effetto dei
geni.

• Un possibile modello patofisiologico


per la schizofrenia, dal quale l’effetto
dei geni possa essere spiegato.
Verso la comprensione della relazione
esistente fra varianti genetiche e
comportamento normale e patologico: il ruolo
dell’imaging

IMAGING GENETICS
Comportamento
differenziale,
derivante
dall’interazione fra
processi cognitivi
semplici, e che
può assumere
caratteristiche
psicopatologiche

DNA Cellule Sistemi cellulari


Effetti differenziali Attività
sul metabolismo differenziale dei
cellulare network neuronali
in risposta a
stimoli ambientali
Attività funzionale della DLPFC
durante WM in pazienti con
schizofrenia
Ipofrontalita’ durante WM nella
schizofrenia

Weinberger et al, 1992


Ipofrontalita’ durante WM nella
schizofrenia: una replicazione

Barch et al, Biol Psychiatry


Iperfrontalita’ durante WM
nella schizofrenia

Manoach, Press et al. Biol Psychiatry


Anomala attivita’ della DLPFC durante
WM in pazienti con schizofrenia ….

Callicott et al, Cerebral Cortex, 2000

…e nei loro parenti non affetti

Seidman et al., Schizophrenia Research, 20


DLPFC inefficiency in Healthy Siblings
of patients with schizophrenia

Callicott et al. Am J Psychiatry 200


Un modello delle anomalie funzionali della
DLPFC durante WM nella schizofrenia: lo
spostamento a sinistra della U-invertita

Callicott et al., Cerebral Cortex, 1999

Manoach, Schizophrenia Research, 20


Di cosa abbiamo bisogno per
ricercare i geni associati a rischio
per la schizofrenia?
• Un buon fenotipo, cioe’ piu’
oggettivamente misurabile e
possibilmente piu’ legato all’effetto dei
geni.

• Un possibile modello patofiologico per


la schizofrenia, nel quale l’effetto dei
geni possa essere spiegato.
Il sistema Prefrontal Cortex

dopaminergico, la
corteccia prefrontale e
la schizofrenia
Dopamine system

Frontal Striatum
lobe
Substantia
Dopamine nigra

Ventral Tegmental Area


L’ipotesi del neurosviluppo
e la schizofrenia
Alcuni autori (Weinberger 1987, Murray 1987)
hanno proposto che nella schizofrenia una
lesione precoce dell’ippocampo, interagendo con
lo sviluppo dei neuroni in corteccia prefrontale
dorsolaterale, potrebbe comportare l’alterazione
di una serie di fenomeni inclusi quelli relativi alla
regolazione dopaminergica ed alla working
memory.
L’ipotesi del neurosviluppo
e la schizofrenia

Un aspetto implicito di questa ipotesi e’ che


l’anormalita’ del neurosviluppo sara’
relativamente inapparente nelle prime fasi della
vita, o almeno non manifesta in una forma
riconoscibile dal punto di vista diagnostico.
Questa situazione si protrarra’ per un tempo
considerevole dopo la nascita. Dopo questo
periodo, il difetto dello sviluppo si manifestera’
come una profonda disfunzione della normale
funzione cerebrale.
N-Acetilaspartato (NAA)
• Presente solo nei neuroni (Urenjak et al.,
1993)

• Piu’ alte concentrazioni nei neuroni


piramidali (Moffett & Namboodiri, 1995)

• La riduzioni della sua concentrazione


NAA sono reversibili (Vion-Dury et al., 1995)
Cre
• La produzione di NAA e’ ridotta dalla
Cho inibizione farmacologica del metabolismo
energetico mitocondriale (Bates et al.,
tGLX 1995)
Altri metaboliti
• Cho: Coline, marker del turnover di
membrana
• Cre: Creatina + fosfocreatina,riserva di fosfati
ad alta energia
ppm • tGLX: Glu, Gln, GABA
1H-MRSI nella schizofrenia:
deficit neuronale regionale di NAA

4
3,5

3 *
NAA/CRE

2,5
** SCZ N=135
2
NC N=99
1,5
1

0,5
0
HIPPO DLPFC THAL PUT STG INF FR A CING PCING OCC FWM CSO
GYR
**=p<.00002 ROI
* =p<.003
Bertolino et al. Am J Psychiatry
Deficit di WM e patologia neuronale in
DLPFC in pazienti con primo episodio
di schizofrenia

Bertolino et al. Am J Psychiatry 20


La disregolazione dopaminergica
nella schizofrenia

La disregolazione del sistema dopaminergico nella schizofrenia e’ stata


ipotizzata da lungo tempo sulla base del fatto che antagonisti dei
recettori per la dopamina alleviano certi sintomi del disturbo, come i
deliri e le allucinazioni, mentre agonisti dopaminergici li accentuano nei
pazienti (Peroutka and Snyder 1980, Carlsson 1995). Sulla base di queste
evidenze, e’ stata proposta una teoria dopaminergica della schizofrenia
per la quale in questo disturbo esisterebbe una iperfunzione del
sistema dopaminergico. D’altro canto, dopo circa due decadi di
ricerche, diversi gruppi non sono riusciti a mostrare alcuna evidenza
che supporti uno stato iperdominergico nella schizofrenia.
Le varianti meno vantaggiose di
geni rilevanti per il metabolismo
della dopamina modulano
l’espressione di fenotipi associati
alla schizofrenia ed alla funzione
prefrontale?
rs1076560 (G/T)

N=119: 87 GG + 24 GT

N=44: 22 GG + 22 GT
SPM2, pWE =.05 corrected

Zhang , Bertolino et al., PNAS 2007


N=136, SPM5, pFWE=0.05 corected

Bertolino et al., BRAIN 2009


Does DRD2 rs1076560
interact with other genetic
variants of relevance for D2
signaling intraneuronal
transduction in modulating
phenotypes associated with
schizophrenia?
The serine/threonine protein kinase AKT and
GSK3β are key signaling intermediary
downstream of D2 receptor

Ross & Margolis, Nature, 2009


The serine/threonine protein kinase AKT and
GSK3β are key signaling intermediary
downstream of D2 receptor

Ross & Margolis, Nature, 2009


1. Molecular phenotype
- the interaction
between DRD2
rs1076560 and AKT1
rs1130233 is
associated with AKT1
expression and GSK-
3β phosphorylation

Blasi et al., PNAS, 2011


2. Imaging phenotype - the interaction between
DRD2 rs1076560 and AKT1 rs1130233 modulates
cingulate responses during increasing attentional
control

BA24
Blasi et al,
Cerebral Cortex, 2010

Blasi et al., PNAS, 2011


3. Behavioral phenotype - the interaction
between DRD2 rs1076560 and AKT1 rs1130233
modulates behavioral performance associated
with attentional processing in healthy subjects:
effect on CPT

Blasi et al., PNAS, 2011


4. Pharmacogenetic phenotype - the interaction
between DRD2 rs1076560 and AKT1 rs1130233
modulates response to antipsychotic treatment in
patients with schizophrenia: effect on PANSS

Blasi et al., PNAS, 2011


The serine/threonine protein kinase AKT and
GSK3β are key signaling intermediary
downstream of D2 receptor

Ross & Margolis, Nature, 2009


Blasi et al. American Journal of Psychiatry, 2013
Blasi et al. American Journal of Psychiatry, 2013
Genetic variation and its effect on
Intermediate Phenotypes of Schizophrenia:
Take home messages
Neuroimaging-based phenotyping has unique potential to
characterize gene effects in brain and to identify genetic
mechanisms of disease and of normal human neurobiologic
variation.

Most complex behaviors are the result of multiple factors


interacting biologically.

Investigation of the interaction between genetic variants involved


in D2 signaling intraneuronal transduction may shed light on
the pathophysiology underlie biological and behavioral
correlates of schizophrenia
Per approfondimenti, è
possibile ricercare gli articoli
scientifici presentati a lezione
sul motore di ricerca Pubmed:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pu
bmed