Vancomicina: La historia

La vancomicina estuvo disponible para uso clínico hace 150 años, pero pronto se descartó a favor
de antibióticos que se consideraban más e fi caces y menos tóxicos. El advenimiento de la
enterocolitis pseudomembranosa, junto con la propagación de Staphylococcus aureus resistente a
la meticilina, condujo a un resurgimiento en el uso de vancomicina. Casi de inmediato, surgieron
preocupaciones con respecto a su utilidad terapéutica. Además, se desarrolló resistencia a la
vancomicina, primero en los enterococos y más tarde en los estafilococos. Se han identificado
varios tipos de resistencia, cada uno con un efecto único en las infecciones tratadas con
vancomicina. Estudios recientes han despertado interés en la mejor forma de administrar el
antibiótico. Los hallazgos de estudios futuros pueden dar como resultado un retorno a la medición
de los niveles de vancomicina en el suero, para asegurar un resultado terapéutico exitoso.

Existe un mayor interés en la vancomicina ahora, 50 años después de su descubrimiento, que en

cualquier momento de su historia. Los artículos recientemente publicados sobre vancomicina
reflejan incrementos paralelos tanto en el uso de vancomicina como en nuestro conocimiento
sobre este interesante antibiótico (figura 1). Una revisión histórica pone esto en perspectiva. En la
década de 1950, con pocas opciones disponibles para tratar infecciones estafilocócicas resistentes
a la penicilina, Eli Lilly and Company inició un programa destinado a descubrir antibióticos con
actividad contra estos patógenos. En 1952, un misionero en Borneo envió una muestra de tierra a
su amigo el Dr. E. C. Kornfield, un químico orgánico de Eli Lilly. Un organismo aislado de esa
muestra (Streptomyces orientalis) produjo una sustancia ("compuesto 05865") que era activa
contra la mayoría de los organismos gram-positivos, incluidos los estafilococos resistentes a la
penicilina [1]. Algunos organismos anaeróbicos, incluidos los clostridios, también eran susceptibles
al compuesto 05865 [2], como lo era Neisseria gonorrhoeae [3]. Se iniciaron experimentos in vitro
para determinar si la actividad del compuesto 05865 se conservaría a pesar de los intentos de
inducir resistencia. Después de 20 pasajes seriados de estafilococos de los laboratorios Eli Lilly, la
resistencia a la penicilina aumentó 100.000 veces, en comparación con solo un aumento de 4 a 8
veces en resistencia al compuesto 05865 [4]. Aislados de otros laboratorios también fueron
probados, y los resultados fueron similares [5, 6]. Experimentos animales posteriores sugirieron
que el compuesto 05865 podría ser menos efectivo en humanos. Sin embargo, antes de que
comenzaran los ensayos clínicos, el compuesto, denominado "lodo de Mississippi" debido a su
color marrón, necesitaba ser purificado. Un cambio de precipitación de ácido pícrico a paso sobre
una resina de intercambio iónico fue una mejora, y el fármaco resultante, que se llamó
"vancomicina" (de la palabra "vencer"), se puso a disposición para ensayos clínicos. En estudios de
voluntarios, la vancomicina alcanzó concentraciones terapéuticas en diversos compartimentos de
tejidos y dio como resultado un tratamiento exitoso de la infección grave por estafilococos en 8 de
9 pacientes, incluido 1 paciente con endocarditis. El único fracaso terapéutico se produjo en un
paciente con empiema, en el que no se pudo lograr una concentración adecuada en el bolsillo del
empiema [2]. Seis pacientes con endocarditis que habían experimentado fracaso previo de la
terapia con otros antibióticos también fueron tratados con vancomicina; 5 pacientes fueron
curados. La falla de la terapia se produjo en un paciente que ingresó en el hospital con
complicaciones múltiples, que incluyen shock e insuficiencia cardíaca intratable, y que falleció
después de recibir tratamiento durante 5 días [7]. A medida que se difundió información sobre la
vancomicina, se solicitó para casos en los que otras drogas habían fallado. Los envíos de
emergencia se realizaron durante todo el día. Los suministros adicionales en un hospital fueron
enviados a otro, si es necesario. En última instancia, se organizaron y enviaron informes del
tratamiento exitoso al anuncio de Food and Drug Administration, y, en 1958, en ausencia de una
alternativa efectiva, la vancomicina fue inmediatamente aprobada [1]. Estudios posteriores
publicados confirmaron la eficacia del fármaco [8, 9]. Sin embargo, la meticilina, la primera
penicilina semisintética, también fue aprobada en 1958, seguida poco después por cefalotina.
Debido a la toxicidad percibida, la vancomicina se reservó para pacientes con alergias graves a B-
lactámicos o pacientes con infecciones causadas por organismos que eran resistentes a los
agentes más nuevos.

TOXICIDAD

En los ensayos iniciales, se observó poca toxicidad en asociación con el uso de vancomicina. Se
informó irritación venosa, escalofríos y sarpullido, pero se consideró que estaban relacionados con
la fusión. Se observó toxicidad, que generalmente se presentaba como tinnitus, pero se atribuyó a
concentraciones séricas elevadas en pacientes con insuficiencia renal. Estos problemas también se
asociaron más frecuentemente con el uso de preparaciones tempranas de vancomicina y se
consideraron el resultado de impurezas en el compuesto. Los informes de ototoxicidad
describieron pacientes que también recibían fármacos ototóxicos conocidos. Traber y yo [10]
informaron la aparición aguda de tinnitus y la pérdida auditiva documentada 7 días después de
comenzar la terapia con vancomicina para un paciente que no recibió otros fármacos ototóxicos.
Su pico de concentración de vancomicina sérica fue de 49.2 mg / ml, y un audiograma reveló una
profunda pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia que mejoró lentamente, a pesar del
tratamiento continuo con vancomicina a una dosis más baja [10]. Sin embargo, estudios
posteriores indicaron que la ototoxicidad inducida por vancomicina era una ocurrencia infrecuente
[11, 12]. Los escalofríos relacionados con la infusión parecieron eliminarse mediante el uso de un
producto comercial purificado, y la erupción cutánea, que se describió en los primeros informes,
no ha sido un problema persistente.

[7]. En un análisis retrospectivo de pacientes que recibieron vancomicina entre 1974 y 1981, no se
observó toxicidad auditiva. La fiebre y la erupción fueron poco frecuentes (1% -3% de los
pacientes). La flebitis afectó al 13% de los pacientes y requirió la interrupción de la terapia para el
2% de los pacientes. La nefrotoxicidad fue infrecuente (5% de los pacientes) y reversible, pero
posiblemente se potenció por la terapia concomitante con aminoglucósidos. La neutropenia se
produjo en el 2% de los pacientes, pero fue rápidamente reversible [13]. La trombocitopenia
asociada con el uso de vancomicina se ha estudiado [14, 15], al igual que el potencial nefrotóxico
de la vancomicina [16-18]. La vancomicina rara vez causa nefritis intersticial [16] y se ha informado
que la combinación de vancomicina y aminoglucósidos causa insuficiencia renal, especialmente en
adultos que reciben terapia prolongada y cuyas concentraciones séricas de vancomicina son de
110 mg / ml [17, 18]. Notablemente, la combinación no parece causar nefrotoxicidad en niños [19,
20]. La infusión rápida de vancomicina se ha asociado con el síndrome de "hombre rojo" o "cuello
rojo". Este síndrome, que se caracteriza por una combinación de eritema, prurito, hipotensión y
angioedema, es una respuesta similar a la histamina a la infusión rápida, pero no fue una
característica de los primeros informes. Rybak et al. [21] compararon la incidencia del síndrome
del hombre rojo en pacientes que tomaban vancomicina o teicoplanina (un antibiótico
glicopéptido con un espectro antimicrobiano similar al de la vancomicina) con la incidencia del
síndrome del hombre rojo en controles sanos. Los sujetos recibieron linfacilina o placebo. Para los
pacientes de ambos sexos y controles, las infusiones de vancomicina duraron 60 minutos y se
administraron mediante bombas de infusión con tubos idénticos. Nueve de los 10 sujetos control
que recibieron vancomicina experimentaron síntomas, frente a ninguno de los pacientes que
recibieron vancomicina o teicoplanina () [21]. Interesantemente, no hubo diferencias en los niveles
séricos de histamina entre los pacientes y los sujetos control, lo que podría explicarse solo por la
hipótesis de que la infección mitiga el efecto de los glicopéptidos. No importa cuánta toxicidad
realmente esté relacionada con la vancomicina, muchos investigadores estaban convencidos de
que los problemas podrían evitarse mediante un control cuidadoso de las concentraciones séricas.

SUPERVISIÓN

La medición de los niveles de vancomicina en suero podría ser útil para prevenir la toxicidad y
asegurar una concentración terapéutica adecuada. Sin embargo, no hay estudios definitivos que
relacionen las concentraciones séricas de vancomicina con el resultado del tratamiento. De hecho,
los regímenes estándar de 500 mg de vancomicina cada 6 horas o 1 g de vancomicina cada 12 h
parecen haber sido arbitrarios. Sin embargo, muchos médicos prefirieron saber si el régimen que
prescribieron alcanzó una concentración sérica esperada, especialmente si los ajustes de dosis
eran necesarios por insuficiencia renal. Por lo tanto, para asegurar la concentración deseada sin
medir realmente los niveles séricos, varios investigadores construyeron nomogramas, varios de los
cuales se hicieron populares [22,23]. Otros investigadores compararon la dosificación
individualizada basada en la concentración sérica real con la dosificación basada en datos de
nomogramas y encontraron que el método individualizado era superior [24, 25]. Sin embargo,
para 1994, sin datos sobre un rango terapéutico o tóxico, Cantu et al. [26] cuestionaron el valor de
las concentraciones de vancomicina de vancomicina. [27] acordaron, pero recomendaron
monitorear los niveles séricos en ciertas situaciones; por ejemplo, cuando los pacientes reciben
combinaciones de vancomicina / aminoglucósido, cuando los pacientes anémicos sometidos a
hemodiálisis reciben dosis infrecuentes de vancomicina y cuando los pacientes reciben de las dosis
usuales de vancomicina. Sin un consenso claro, muchos pediatras están a punto de morir de
acuerdo con los datos del nomograma, mientras que otros midieron las concentraciones séricas en
todos los casos. Actualmente, el problema se está reconsiderando, como veremos más adelante
en este artículo.

USO CLINICO

Como se señaló anteriormente, poco después de su introducción, la vancomicina fue eclipsada por
antibióticos que se consideraron menos tóxicos e igualmente o más eficaces. A comienzos de la
década de 1980, se produjo un aumento dramático en el uso de vancomicina, con un incremento
de 1100 veces en las siguientes 2 décadas [28] (figura 2). Dos eventos fueron los principales
responsables de este dramático resurgimiento. El primero fue el advenimiento de la enterocolitis
pseudomembranosa. Antes de su lanzamiento, la vancomicina se usaba para tratar una entidad
llamada "colitis micrococal postoperatoria" [2]. La respuesta a la vancomicina fue excelente, y la
presencia de esta enfermedad, también llamada "ileocolitis estafilocócica aguda", se convirtió en
una indicación para el uso de vancomicina [29]. Aunque el Clostridium difficile es el principal
agente de la enterocolitis pseudomembranosa, Staphylococcus aureus es una causa ocasional del
trastorno [30]. Debido a que la vancomicina es activa contra ambos patógenos y se absorbe poco
en el tracto intestinal, se convirtió en el fármaco de elección para tratar la enterocolitis
pseudomembranosa [31]. Sin embargo, el uso generalizado de vancomicina, especialmente a
través de la vía oral, fue responsable, al menos en parte, del desarrollo de enterococos resistentes
a la vancomicina (ERV) (discutidos más adelante) [32]. Con el interés reciente en la administración
intracolónica de vancomicina, el VRE probablemente seguirá siendo un problema creciente [33,
34]. El segundo evento que condujo al aumento del uso de vancomicina fue la aparición
generalizada de patógenos resistentes: primero, S. aureus resistente a la meticilina (SARM) y,
luego, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. Conocido durante décadas como
causa de infección nosocomial [35], el SARM apareció de repente en aislados de la comunidad en
Detroit y, más tarde, en todo el mundo [36-38]. Con su actividad predecible contra MRSA, la
vancomicina fue el fármaco de elección, comenzando así una nueva era en la historia del
antibiótico. En 1982, Sorrell et al. [39] describieron 19 pacientes con infección por SARM, incluidos
10 con bacteriemia. La vancomicina fue igualmente efectiva contra el SARM ya que la terapia
estándar fue contra S. aureus sensible a la meticilina, pero los resultados pueden haber sido
influenciados por la terapia coadyuvante con aminoglucósidos, rifampina o trimetoprim-
sulfametoxazol. Además, aunque los pacientes tenían niveles pico y mínimo de vancomicina, que
se ajustaron a los intervalos recomendados previamente (18.0-47.0 mg / ml y 4.8-12.9 mg / ml,
respectivamente), se observaron tinnitus, erupción cutánea, neutropenia y posible nefrotoxicidad.
Al mismo tiempo, mis colegas y yo describimos 24 pacientes con endocarditis infecciosa debido a
infección por MRSA [40]. La mayoría de los pacientes recibieron otros antibióticos además de la
vancomicina, por lo que la duración media de la bacteriemia (9,2 días) debe interpretarse bajo esa
luz. Un paciente, el paciente con el caso índice, permaneció bacterémico durante 68 días sin
terapia de vancomicina antes de someterse a la extracción de la válvula intraocular. Tras la cirugía,
se le dio una variedad de regímenes diferentes y, cada vez, pareció responder inicialmente. La
terapia con vancomicina se habría comenzado antes, pero el médico tratante se mostró reacio a
usarla debido a las preocupaciones sobre la toxicidad. Con el uso creciente de vancomicina
llegaron datos que sugieren que la vancomicina podría no ser equivalente a los b-lactámicos. Por
ejemplo, algunos pacientes con tromboflebitis séptica tenían bacteriemia persistente, a pesar de
recibir tratamiento con parparina y vancomicina. Se descubrió que la heparina provoca la
precipitación de la vancomicina cuando se administra a través de la membrana, lo que conduce a
concentraciones subterapéuticas de vancomicina [41]. Small y Chambers [42] estudiaron aislados
de S. aureus recuperados de pacientes que experimentaron fracaso del tratamiento con
vancomicina y encontraron que, en comparación con nafcillin, la vancomicina dio como resultado
una erradicación bacteriana retrasada in vitro.

En un esfuerzo por abordar la cuestión de la eficacia de la vancomicina, mis colegas y pacientes

internados con endocarditis por SARM. Se planificó comparar la monoterapia con vancomicina con
la terapia combinada con vancomicina más rifampina o gentamicina. Sin embargo, los médicos se
mostraron reacios a participar, temiendo que la combinación de vancomicina-gentamicina
demostrara ser demasiado tóxica. Por lo tanto, el estudio final consistió en solo 2 brazos de
tratamiento: monoterapia con vancomicina o vancomicina más rifampina [43]. La monoterapia
con vancomicina resultó en una bacteriemia prolongada (9,0 días), lo cual es consistente con los
resultados de nuestro informe anterior, pero casi 3 veces más largo que la duración observada con
el tratamiento con nafcilina [44]. De igual importancia, 6 (14%) de 43 pacientes experimentaron
fracaso terapéutico; 3 murieron y 3 requirieron reemplazo o escisión valvular.
Sorprendentemente, los pacientes que recibieron vancomicina más rifampicina se mantuvieron
bacteriémicos más tiempo que aquellos que recibieron la vancomicina solo, aunque los datos no
fueron estadísticamente significativos. En estudios de estafilococos coagulasa negativos, la
vancomicina y la rifampicina suelen ser sinérgicas in vitro [45, 46]. La combinación es menos
predecible contra S. aureus, y se ha informado de antagonismo [47, 48]. Si el antagonismo jugó un
papel en nuestro estudio es desconocido. En una búsqueda de mejores alternativas, Markowitz et
al. [49] encontraron que la vancomicina es superior a la del trimetoprim-sulfametoxazol en el
tratamiento de pacientes infectados con MRSA o S. aureus susceptibles a la meticilina, aunque la
principal diferencia estaba en pacientes infectados con S. aureus sensible a la meticilina. La
aparición de S. pneumonia resistente a la penicilina representó nuevos desafíos terapéuticos,
especialmente para el tratamiento de la meningitis. La vancomicina fue una terapia bien
establecida para la meningitis relacionada con la derivación, pero siempre hubo preocupación por
su penetración en la sangre-barrera cerebral. Debido a que la S. pneumoniae resistente a
lapenicilina también puede ser resistente a la cefalosporina, la vancomicina más una cefalosporina
de tercera generación es el régimen empírico inicial estándar conocido o casos sospechosos de
meningitis neumocócica. Los estudios muestran una penetración variable en adultos, pero los
resultados son favorables si se utilizan dosis altas de vancomicina. Sin embargo, la terapia
concomitante con esteroides, que también es estándar para la meningitis aguda en adultos, puede
prevenir niveles adecuados de vancomicina en el LCR. En pacientes pediátricos, la combinación de
vancomicina más esteroides no parece ser perjudicial [50].

RESISTENCIA Y SU IMPACTO

Con el uso acelerado de la comunicación móvil que comenzó en los años ochenta, era viable que la
resistencia fuera detectada. Se notificó el VRE en Europa en 1986 y en los Estados Unidos en 1987
[51]. Se han informado seis patrones de resistencia (denominados "VanA" a "VanE" y, más
recientemente, "VanG") [52, 53]. Las cepas de tipo VanA son resistentes de forma inducible a los
niveles altos de vancomicina (CMI, 64 mg / ml) y teicoplanina (CIM, 16 mg / ml). Las cepas de tipo
VanB también son resistentes a la vancomicina (CIM, 4 a 11024 mg / ml), pero retiene la
susceptibilidad a la teleplanina [54]. La Vanoc, que se localiza en Enterococcus cassoflous /
Enterococcus fl ombscens y Enterococcus gallinarum, es constitutiva y resiste bajo nivel de
resistencia a la vancomicina (CIM, 4-32 mg / ml) pero no a teicoplanina [55]. VanD también es
constitutivo y se ha encontrado en solo algunos aislados [55]. Al igual que los tipos Van A, VanB y
VanD, parece que se adquiere el tipo VanE y también confiere resistencia de bajo nivel a la
vancomicina solamente (CIM, 16 mg / ml), al igual que VanG (CIM, 12-16 mg / ml) . Múltiples
genes son responsables de estos diferentes fenotipos, pero producen resistencia solo por una u
otra de las dos vías comunes. El objetivo de la vancomicina es la d-alanil-d-alanina terminal de la
cadena creciente de peptidoglicanos. En organismos resistentes a la vancomicina, estos
compuestos intermedios de peptidoglucano se alteran a d-alanil-d-lactato (VanA, VanB y VanD) o
d-alanil-d-serina (VanC, VanE y VanG). Estos objetivos alterados han reducido la afinidad por la
vancomicina, lo que resulta en CIM mucho más altas. Depardieu et al. [52] contribuyó mucho a la
comprensión de la resistencia a la vancomicina y ayudó a caracterizar la importancia clínica de
cada fenotipo resistente a glucopéptidos. Usando una cepa de Enterococcus faecalis resistente a
VanB, Aslangul et al. [54] fueron capaces de prevenir la aparición de resistencia mediante la
combinación de teicoplanina con gentamicina; monoterapia con resistencia inducida por
vancomicina o teicoplanina. Experimentos posteriores con un aislado de VanB probaron que se
requiere un mecanismo de 2 pasos para el desarrollo de la resistencia a la combinación de
teicoplanina y gentamicina [56]. Las cepas de VanE respondieron a dosis elevadas de
glicopéptidos, mientras que la dosis estándar falló en el tratamiento en el modelo de endocarditis
en conejos. Notablemente, debido a que tales cepas pueden ser indistinguibles de otros tipos de
enterococos resistentes en la práctica clínica, Lafaurie et al. [57] recomendó el uso habitual de la
terapia combinada con gentamicina. Finalmente, Lefort et al. [58] encontraron que las cepas VanD
se veían afectadas por un efecto de inóculo significativo. La detección de tales cepas es
importante, ya que las dosis estándar de vancomicina o teicoplanina pueden dar lugar a mutantes
con resistencia a glucopéptidos de alto nivel en infecciones con alta densidad bacteriana.

Quizás la mayor preocupación sobre el ERV es el potencial de resistencia a la propagación de

enterococos a otros patógenos, en particular a S. aureus. Los enterococos poseen varios sistemas,
incluidos plásmidos y transposones, que permiten la transferencia de material genético a otras
bacterias. Aunque la transferencia de resistencia de enterococos a S. aureus se demostró in vitro
en 1992 [59], algunos investigadores cuestionaron si podría ocurrir en condiciones naturales. La
resistencia intermedia a la vancomicina ya se había informado entre los estafilococos, pero no fue
causada por la transferencia de material genético de los enterococos. Los primeros estafilococos
con susceptibilidad reducida a la vancomicina se informaron en Japón en 1997 [60, 61].
Aparecieron cepas adicionales en los Estados Unidos. Las CIM de estos aislados varían de 4 a 8 mg
/ ml; por lo tanto, se les llama "vancomicina intermedia S. aureus" (VISA). Estas cepas producen
una cantidad mínima de anlanina-alanina no reticulada, que captura las moléculas de
vancomicina, impidiéndoles así llegar al sitio objetivo [62]. La infección con VISA se ha asociado
con el fracaso del tratamiento [63], pero estos organismos son raros y, hasta el momento, no han
tenido un impacto clínico importante [64]. Más comunes son las cepas de MRSA que son
"heterorresistentes" a la vancomicina (hVISA), tal cantidad de cepas de hasta 26% de los aislados
de MRSA en Japón [65]. Thevancomycin MIC de hVISA se encuentra dentro del rango susceptible
(4 mg / ml), pero estas cepas contienen subpoblaciones que muestran susceptibilidad reducida.
Estos organismos tienen una importancia adicional, ya que pueden ser precursores de VISA [63,
66]. Si es así, el hecho de que se estén extendiendo es motivo de gran preocupación.

En la actualidad, no existen métodos estandarizados para identificar hVISA, lo que hace que los
informes de fallas en el tratamiento sean difíciles de interpretar [66]. Otro problema es que las
técnicas de laboratorio clínico de rutina pueden ser inadecuadas para detectar estafilococos con
susceptibilidad reducida a la vancomicina [67]. Sin embargo, varias series publicadas indican que la
vancomicina es ineficaz para el tratamiento de cepas de hVISA. Wong et al. [68] atribuyeron el
fracaso de la terapia de vancomicina a la heterorresistencia en 4 pacientes con bacteriemia. Otros
investigadores estudiaron aislados pareados recuperados de un paciente que experimentó una
recaída de la infección después de recibir terapia de vancomicina para la endocarditis infecciosa. El
aislado de recaída fue idéntico al aislado inicial, según lo determinado por PFGE, pero se
identificaron poblaciones resistentes. A pesar de las CIM en el rango susceptible (CIM, 2 mg / ml),
cuando el aislado aislante se sometió a prueba en la mitocardiodefendocarditis, la vancomicina no
redujo el recuento de organismos en las vegetaciones [69]. Charles et al. [70] compararon 48
episodios de bacteriemia por MRSA susceptible a vancomicina con 5 casos de bacteriemia por
hVISA durante un período de 12 meses. Los pacientes infectados con hVISA tenían más
probabilidades de experimentar fiebre persistente y bacteriemia durante 17 días (). Aunque los
pacientes infectados P! .001 con la prueba de VHVH para tener menos niveles de comino durante
la primera semana de tratamiento, la terapia con vancomicina falló incluso después de los ajustes
de dosis. Fridkin et al. [71] informó un análisis de casos y controles de infecciones debidas a S.
aureus con susceptibilidad reducida a la vancomicina (SA-RVS). Para ese informe, la susceptibilidad
reducida se definió como una CIM de 4 mg / ml e incluyó aislados con CMI de 8-16 mg / ml, que en
general se conocen como cepas VISA. Los pacientes infectados con SA-RVS tenían una tasa bruta
de mortalidad a los 6 meses de ~ 80%, similar a los pacientes infectados con VISA [71]. Los
pacientes infectados con SA-RVS también tuvieron una mayor tasa de mortalidad hospitalaria. Los
factores de riesgo para la infección por SARVS fueron el uso previo de vancomicina y la infección
por MRSA en los 2 o 3 meses anteriores. En otro estudio de pacientes con infecciones graves por
SA-RVS, el 76% experimentó falla en la terapia con glucopéptidos y el 40% murió [72].

Actualmente, hay un interés creciente en otro aspecto de la función estafilocócica que afecta el
resultado terapéutico. Polimorfismo del grupo regulador regulador del gen II, que se discute con
más detalle por Sakoulas et al. [73] y Stevens [74] en otro lugar de este suplemento y que también
pueden jugar un papel importante en la resistencia a la vancomicina, recientemente se ha
reconocido como un factor de riesgo para la falla de la quimioterapia de vanguardia en la infección
por MRSA [75, 76]. La pregunta sobre la transferencia de resistencia de enterococo a S. aureus en
la naturaleza se respondió cuando se recuperó el primer aislado de S. aureus resistente a
vancomicina (VRSA; MIC, 32 mg / ml) de un paciente en Michigan. El paciente tenía diabetes,
enfermedad vascular periférica, insuficiencia renal y úlceras de pie infectadas crónicas que fueron
tratadas intermitentemente con vancomicina. Además de VRSA, el aislado aVRE también fue
recuperado de una lesión en el pie; este es un hecho digno de mención porque, en este momento,
Enterococcus faecium había reemplazado a E. faecalis en gran medida como la especie
predominante encontrada en entornos hospitalarios. Parece que el estafilococo adquirió el gen
VanA del VRE [77, 78]. Un segundo VRSAstrainwassoonlatedfromapatient en Pensilvania, que
también había recibido cursos intermitentes de vancomicina, pero ninguno durante los 5 años
previos al desarrollo de infección por VRSA [79]. Ella fue colonizada con VRE y MRSA, los cuales
fueron aislados en múltiples ocasiones. Al igual que en el caso de Michigan, parece que el MRSA
adquirió VanA del VRE, a pesar de que el paciente no estaba siendo tratado con vancomicina en
ese momento [80, 81]. En abril de 2004, se aisló una tercera cepa de VRSA (vancomicina MIC, 64
mg / ml) de un paciente en Nueva York [82]. Se encontró que esta cepa es susceptible a la
vancomicina, según lo determinado por la prueba de susceptibilidad antimicrobiana automatizada
estándar. La observación de que las técnicas automatizadas podrían malinterpretar la
susceptibilidad a los antibióticos entre los estafilococos llevó a los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades a publicar nuevas pautas para las pruebas de laboratorio de aislados
de S. aureus [83].

A medida que avanzamos más en la era de la resistencia a la vancomicina, es importante recordar

que el fracaso de la terapia con vancomicina todavía puede ocurrir en las infecciones debidas a
organismos susceptibles. Fowler, Jr. y col. [84] descubrieron que el tratamiento con vancomicina
es un factor de riesgo independiente para la bacteriemia recurrente de S. aureus y, en otro
estudio, se citó el tratamiento con vancomicina como una posible razón para aumentar la
mortalidad entre los pacientes con infección por MRSA [85]. La evidencia reciente sugiere que los
resultados pueden ser determinados por incluso pequeñas diferencias en la CIM. En un estudio
reciente de Fowler, Jr. et al. [76], los pacientes con bacteriemia por MRSA con una CIM de 0,05 mg
/ ml tuvieron una tasa de éxito del 55,6%, en comparación con una tasa de éxito del 9,5% entre los
pacientes cuya bacteriemia se debió a SARM con una CIM de 1-2 mg / ml (). P p .03 Tal resultado
se podría evitar si hubiera datos confiables que indiquen qué nivel de vancomicina en suero
predice el éxito terapéutico (es decir, la concentración terapéutica). El conocimiento de la
concentración terapéutica y la MIC del patógeno podría superar las deficiencias intrínsecas del
fármaco y mejorar su utilidad. Como ejemplo, se observó que el nivel sérico de vancomicina
desempeña un papel en el tratamiento de la neumonía. La penetración de vancomicina en el
tejido pulmonar es deficiente [86], lo que resulta en fracaso terapéutico en pacientes con
neumonía [87]. Sin embargo, cuando la concentración sérica se mantuvo en un nivel su fi
cientemente superior a la CIM del organismo infectante, el resultado mejoró signi fi cativamente.
Moise et al. [88] mostró que el 78% de los pacientes tratados por neumonía que lograron un área
bajo la curva de inhibición de 1345 sobrevivieron, frente al 24% de los pacientes con un área bajo
la curva de inhibición de 345. Los estudios futuros deben abordar si se pueden determinar los
rangos terapéuticos específicos para diferentes tipos de infecciones. Un retorno a la
monitorización de los niveles séricos, una práctica casi abandonada de largo hace tiempo, podría
ser necesario, pero también podría extender la vida útil de este antibiótico. Después de 50 años,
estamos aprendiendo más acerca de la vancomicina que nunca antes, y este conocimiento puede
llevarnos a un enfoque mucho más exitoso en la atención al paciente. Incluso después de 50 años,
hay mucho para agregar a la historia de la vancomicina.