Dra MI López Gálvez

ESTABLECER LA EVIDENCIA CIENTIFICA QUE

APOYA LAS RECOMENDACIONES ACTUALES
DE MANEJO DEL EDEMA MACULAR
DIABETICO
 Causa más
importante de
agudeza visual en
los pacientes
diabéticos,
sobretodo tipo 2 Prevalencia variable,
elevada y creciente: 2-
10% de la población
Las estimaciones
diabética
para su
incidencia en
2030 son de 100
millones

Gran repercusión sobre la calidad de vida

El EMD se resuelve espontaneamente en un 35% de los casos a los 6
meses; persiste y precisa tratamiento en el 65%.
 La Retinopatía Diabética:
• Es un factor de riesgo independiente para la nefropatía diabética
• Se asocia a una mayor tasa de mortalidad y de eventos
cardiovasculares
• Se asocia a la neuropatía diabética y a la enfermedad arterial
periférica

 El EMD implica:
• Un riesgo 2 veces mayor de sufrir un ACV
• Un riesgo 2.5 veces mayor de sufrir un IAM
 ETIOPATOGENIA MULTIFACTORIAL
Y COMPLEJA
Edema
difuso
Edema
Edema traccional
focal
Inflamación
Daño microvascular Aumento AGEs
Leucostasis Aumento ROS
Perdida pericitos Aumento ICAM
Daño endotelial Activación PKC
Aumento polioles
Aumento
eicosanoides

Sobreexpresión
VEGF

Edema sin Edema con

afectación afectación
central central
 Caracterizado por áreas
focales de rezume
procedentes de
microaneursimas

 Suele
ir acompañado de
exudacion circinada

CON AFECTACION SIN AFECTACION

CENTRAL CENTRAL
 El EMD difuso se produce
como consecuencia del
acumulo de fluido en el
area macular procedente de
la alteración generalizada
de la red capilar y de la
existencia de anomalias
vasculares intraretinianas

CON AFECTACION SIN AFECTACION

CENTRAL CENTRAL
“ EMD relacionado con un
factor MECÁNICO DE
TRACCIÓN que
descompensa la barrera
hematorretiniana interna
con acúmulo de fluido/
material lipídico intra y
subretiniano”.
 EL EMD PUEDE APARECER EN
CUALQUIER ESTADIO DE LA RD
RD PROLIFERATIVA

SEVERA
RD No PROLIFERATIVA

MODERADA

LEVE

No RD APARENTE
Retinografía: importante para documentar
Autofluorescencia: no papel definido en el
EMD
AFG: útil para la tipificación del edema
ICG: no aporta mucha información
OCT: Es sin duda la prueba más importante
OCTA: ES EL FUTURO INMEDIATO
 Optical coherence tomography (OCT) for
detection of macular oedema in patients with
diabetic retinopathy. Virgili G et al. Cochrane
Database Syst Rev.2015 Jan 7;1
Relevance of Retinal Thickness
Interobserver Agreement in Changes in the OCT Inner and Outer
Detecting Spectral-Domain Rings to Predict Progression to Clinical
Optical Coherence Macular Edema: An Attempt of
Tomography Features of Composite Grading of Macular Edema.
Diabetic Macular Edema. Zhi Vujosevic S et al. Ophthalmic Res. 2015
Heng L et al. PLoS One. 2015; Dec;55(1):19-25.
10(5): e0126557
Validity of Optical Coherence
Tomography as a Diagnostic Method for
Diabetic Retinopathy and Diabetic
Macular Edema. Azrak C et al. Medicine
(Baltimore). 2015 Sep;94(38):e1579
Definir el tipo

Valorar tratamiento y
monitorización

Establecer el pronóstico
Que es? Extracción de la red vascular a partir de la OCT gracias a la
incorporación de técnicas de obtención de imagen y de procesado

No exige la inyección de colorante

No hay fuga de colorante

Permite la segmentación de

*la retina interna

*la retina media
*la retina externa
*la coriocapilar

Ofrece una imagen trdimensional

Usa el principio de la radiologìa en la reconstrucción tridimensional
No se basa en la segmentación
Particularmente útil en el EMD

FP Spaide
Retina consultants NY

Red capilar Red capilar

superficial profunda
Usa el principio de la radiología en la reconstrucción de las imágenes
tridimensionales
No se basa en la segmentación, usa todos los pixeles obtenidos.
Particularmente útil en el EMD

OCTA

Imágenes presentadas por

el Dr Spaide en el último
congreso de la AAO (Las
Vegas 2015)
Usa el principio de la radiologia en la reconstrucción tridimensional
No se basa en la segmentación
Particularmente útil en el EMD Imágenes presentadas por el
Dr Spaide en el ultimo
congreso de la AAO (Las
Vegas 2015)
Imágenes presentadas por el
Dr Spaide en el ultimo
congreso de la AAO (Las
Vegas 2015)
El tratamiento del edema macular diabético ha cambiado de
forma radical en los últimos 5 años sobretodo para los
edemas maculares con afectación central donde los
fármacos antiVEGF y los corticoides representan el
tratamiento de elección.

Corticoides

Anti-VEGF
Vitrectomía

Láser
El tratamiento del edema macular diabético ha cambiado de
forma radical en los últimos 5 años sobretodo para los
edemas maculares con afectación central donde los
fármacos antiVEGF y los corticoides representan el
tratamiento de elección.

Control
metabólico
y de
factores de Corticoides
riesgo
Anti-VEGF
Vitrectomía

Láser
60 Intensivo
Convencional

40

20

0
0 2 4 6 8 10

ACCORD   
ADVANCE   
VADT   
Paciente de 56 años, fáquico con DM tipo 2 de 3 años de evolución
remitido desde AP para revisión de FO.

AV: 0.8
TA: 165/100,
LDL: 180 mg/dL
HbA1c del 9.7%.

Remitir para intentar Remitir para control

controlar HTA, colesterol, y e Iniciar tratamiento
glucemia y esperar ? anti-VEGF ?

Remitir para control Remitir para control e Iniciar

e Iniciar tratamiento tratamiento con corticoides
laser
3 meses
 Existen distintas opciones con un nivel 1 de
evidencia
 laser, anti-VEGF y esteroides
 Hay un lugar para el láser?
• Laser focal?
• Subumbral?
• Laser periférico?

 Cuando comenzar con la farmacoterapia?

• Anti-VEGF?
• Esteroides?

 Cuando considerar la vitrectomía?

 *ETDRS: Láser focal como tratamiento de primera elección para
todos los edemas maculares clínicamente significativos
independientemente de los valores de agudeza visual .

*Gold standard durante más de 3 décadas: 50% mantiene la AV, 10%

mejora a los 36 meses

*Particularmente útil en los ojos sin afectación central

Engrosamiento retiniano dentro de Exudados duros dentro de 500 μm del Área de engrosamiento retiniano
500 μm del centro de la mácula centro de la mácula con de >1 área de disco en contacto
engrosamiento retiniano adyacente con 1 diámetro de disco del
centro de la mácula
Año 2015:
Is Laser Photocoagulation Treatment Currently Useful in Diabetic Macular
Edema?
Romero-Aroca P. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2015 Spring; 4(1): 5–8.
PROTOLO I

A pesar de las recomendaciones relativas al control

metabólico y de los factores de riesgo, 12-13% de los
pacientes con edema macular diabético y afectación
central tratados con láser focal/rejilla e incialmente
estabilizados pierden 10 o más letras ETDRS tras 2-3
años de seguimiento.
 2015
EL GRAN DEBATE DE LA AAO
EMD
HA MUERTO EL LASER?
SOLO MANTIENE
AV
 EMD sin afectación central observación
o laser

 EMD con afectación central confirmada

por OCT
• Buena AV & o asintomático
 Observación y seguimiento estrecho

• Si disminción significativa de la AV

 Tratamiento
 Evolución del edema macular
diabético
Rezume Difuso Fibrosis Cambios Pigmentarios

Rezume Pérdida
focal Fotoreceptores

EDEMA MACULAR DIABETICO

AUMENTO VEFG
INFLAMACION

AUMENTO PERMEABILIDAD VASCULAR

Prasad S et al. Prev med. 2012

 Evolución del edema macular
diabético
Rezume Difuso Fibrosis Cambios Pigmentarios

Rezume Pérdida
focal Fotoreceptores

EDEMA MACULAR DIABETICO

Optimización del tratamiento:

AUMENTO VEFG
Establecer las indicaciones y el momento INFLAMACION
oportuno del uso de cada
fármaco sopesando caso a caso el riesgo beneficio

AUMENTO PERMEABILIDAD VASCULAR

Prasad S et al. Prev med. 2012

 P<0.001
40,000
Patients with values >1
20,000 P=0.025
VEGF concentration (pg/ml)

pg/ml
10,000 P<0.001 P=0.021
5000 Patients with values <1
2000 pg/ml (the lower limit of
1000 detection)
500

200
100
50

20
10

nAMD BRVO CRVO DME

(n=8) (n=20) (n=20) (n=11)

 Box plots represent 25th, 50th and 75th quartiles. Whiskers extend to the upper and
lower range that are within 1.5-fold of the interquartile range of the 75th and 25th
quartiles, respectively
 Correlation with retinopathy severity Correlation with retinal thickness
7000 7000
VEGF concentration (pg/ml)

VEGF concentration (pg/ml)

6000 6000

5000 ρ=0.792;* P<0.0001 5000

ρ=0.876;* P<0.0001
4000 4000

3000 3000

2000 2000

1000 1000

0 0
35 43 47 53 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
ETDRS retinopathy severity Retinal thickness (μm)
Hyperfluorescent Minimally fluorescent
DME DME
Ranibizumab
RESOLVE
READ-2
DRCR.net
RESTORE
RIDE LUMINOUS
REDES
RETAIN
 RESOLVE:
“ RBZ PRODUCE mejoria
Significativas de la AV en el EMD”

READ 2 & RESTORE:

“Ranibizumab es superior al láser”

Favorece Láser Favorece Ranibizumab

READ-2 &
RESTORE
MONOTERAPIA & TERAPIA COMBINADA
“La terapia combinada no es superior
a la monoterapia con RBZ”
Favorece Ranibizumab Favorece T. combinada
 Ranibizumab 0.5 mg (n=83) Ranibizumab 0.5 mg + laser (n=83)
Laser (n=74) Laser with option for ranibizumab 0.5 mg (n=74)
baseline to Month 24 (ETDRS letters)

12
RESTORE core study RESTORE extension 1st year
Mean BCVA change ± SE from

10 +7.9

+7.9
8

+6.7
6
+7.1
+5.4
4

+2.3
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Month
RESTORE
“Ranibizumab funciona en los edemas
refractarios al laser”

AV=0.1
Refractario al láser

AV= 0.2
Tras fase de carga

AV=0.4
Tras 6 inyecciones
RBZ
 20 RIDE
Mean BCVA Change From Baseline (ETDRS Letters)

12.0
15
11.4
10 10.5
10.9
5 4.7

0
2.3
−5
0 1 2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

20
RISE 12.5
15 14.2
11.0
10
11.9
5 4.3

0
2.6
−5
0 1 2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Month

Sham Sham/0.5 mg Ranibizumab 0.3 mg Ranibizumab 0.5 mg

Composite Visión General

Visión de cerca Visión de lejos

Mitchell P. RESTORE clinical trial

JAMA Ophthalmol. Published online August 22, 2013
 Composite Visión General

Three-year patient-reported visual function outcomes in diabetic macular edema

managed with ranibizumab: the RESTORE extension study

Mitchell
VisiónPde
et cerca
al. Curr Med Res Opin 2015 Sep 1:1-28
Visión de lejos

“Gains in patient-reported visual function at month 12 among eyes receiving

ranibizumab in the core study decreased slightly by 36 months. Eyes originally
receiving laser monotherapy for 12 months, then ranibizumab for 24 months
achieved similar gains by 36 months to eyes receiving ranibizumab for 36 months”.

Mitchell P. RESTORE clinical trial

JAMA Ophthalmol. Published online August 22, 2013
 Composite Visión General

Three-year patient-reported visual function outcomes in diabetic macular edema

managed with ranibizumab: the RESTORE extension study

Mitchell
VisiónPde
et cerca
al. Curr Med Res Opin 2015 Sep 1:1-28
Visión de lejos

“Gains in patient-reported
Changes in vision relatedvisual
quality of lifeatinmonth
function patients with diabetic
12 among eyes receiving
macular edema:
ranibizumab in theranibizumab or laser treatment?
core study decreased slightly by 36 months. Eyes originally
receiving laser monotherapy for 12 months, then ranibizumab for 24 months
Turkoglu
achievedEB et al.gains
similar J Diabetes Complications.
by 36 months to eyes 2015 ranibizumab for 36 months”.
May-Jun;29(4):540-3.
receiving

Mitchell P. RESTORE clinical trial

JAMA Ophthalmol. Published online August 22, 2013
EL NUMERO DE INYECCIONES SE REDUCE
CON EL TIEMPO EN EL EMD CON REGIMEN
PRN
 El edema macular diabético tiende a estabilizarse
DRCR net* RESTORE**
8 en el año 1 7 en el año 1
2-3 en el año 2 3,5-4 en el año 2
1-2 en el año 3 3 en el año 3
0-1 en el año 4
0-0 en el año 5

11 13,5

 De 11 a 14 inyecciones en 3 años
Pueden las nuevas terapias modificar el curso de la
retinopatia diabética ?

*Long-term effects of ranibizumab on diabetic retinopathy severity and

progression.
Ip MS, Domalpally A, Hopkins JJ, Wong P, Ehrlich JS. Arch Ophthalmol. 2012 Sep;130(9):1145-52
 RISE/RIDE: Reducción de la gravedad de la RD en
EMD tratados con Ranibizumab

RISE & RIDE: Mejora a los 2 años RISE & RIDE: empeoramiento a los dos años

% Pacientes con ≥2 or ≥3 pasos que mejoran en % Pacientes con ≥2 or ≥3 pasos que empeoran en
la escala ETDRS score a los 2 años (%) la escala ETDRS score a los 2 años (%)

≥3 pasos
1.3 13.2 14.5 5.0 1.3 0.9

≥2 pasos

5.4 37.2 35.9 9.6 1.7 2.1

Placebo Ranibizumab Ranibizumab Placebo Ranibizumab Ranibizumab
0.3 mg 0.5 mg 0.3 mg 0.5 mg
 Pueden las nuevas terapias modificar el curso de la
retinopatia diabética ?
PO218 Turning Back the Clock (AAO 2015):
Regression of Diabetic Retinopathy With Ranibizumab—How Much, How Long, and How
Durable?
Subanálisis de los estudios RISE y RIDE

Un 60% de ellos mantuvo

esta mejoría durante los 12
A los 3 años del
meses siguientes a pesar
tratamiento con RBZ
de haber suspendido el
mensual 39% de los
tratamiento mensual
pacientes
experimentarion una
mejoría de 2 pasos en la
escala de severidad de la
RD

RBZ reduce la progresión

a RDP en el tiempo
 Lorem ipsum dolor sit

50
%
amet, consecte
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Maecenas porttitor.
Aflibercept
 VISTA Y VIVID
Randomizado, multicéntrico, enmascarado en pacientes con EMCS y
MAVC 20/40 a 20/320. N=406 (VIVID) N=466 (VISTA)

Randomización 1:1:1

AFL 2mgq4 AFL 2 mgQ8 laser

Variable principal Variable secundaria

Objetivo 1º semana 52 Cambio medio CFT
Cambio medio MAVC

El tratamiento continua hasta el años 3

 VISTA Y VIVID
Cambio medio de la agudeza visual a las 148 semanas
 VISTA Y VIVID
Porcentaje de pacientes que ganan más de 15 letras
 Reducción de 2 niveles en la severidad
de la RD en EMD tratados con anti-VEGF:
Aflibercept
Protocolo T: DRCR.net
 Protocolo T: DRCR.net

Subanálisis en pacientes con agudeza visual de 20/40 o peor

Comparison of Aflibercept, Bevacizumab, and Ranibizumab for
Treatment of Diabetic Macular Edema: Extrapolation of Data to Clinical
Practice.
Heier JS et al. JAMA Ophthalmol. 2016 Jan 1;134(1):95-9.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE:

On average, all 3 anti-VEGF agents led to improved visual acuity in

eyes with DME involving the center of the retina and visual acuity
impairment. Worse visual acuity when initiating therapy was
associated with greater visual acuity benefit of aflibercept over
bevacizumab or ranibizumab 1 year later. Care needs to be taken
when attempting to extrapolate outcomes of this RCT to
differing treatment regimens.
CAMBIO DE TRATAMIENTO

El aumento de citokinas inflamatorias

es tanto mayor cuanto mas severo es el
edema macular diabético
 Inhibe
el componente inflamatorio del
edema macular diabético

 Se han dado a conocer los resultados de

la Fase III: Estudio MEAD

 Aprobado por la FDA y la EMA

 ITT, INTENCION DE TRATAR

30 ≥15 LETRAS A LOS 3 AÑOS

PACIENTES CON MEJORÍA DE AV(%)

≥20 LETRAS A LOS 3 AÑOS

25
22.2*
*P<0.05, EN LA VISITA FINAL
20 18.4*

15
12
11*
10 8.5*

5 4,6

0
DEX 700 DEX 350 Sham DEX 700 DEX 350 Sham
(n=351) (n=347) (n=350) (n=351) (n=347) (n=350)
Aprox 6 letras de ganancia media
 Primary Readout
P = .002
28.7% 28.7%
28.6% 27.8% P = .018
Patients (%)

18.9%
16.2%

Time (Months)
FAc, fluocinolone acetonide.
The 0.2 µg/d dose of FAc has been submitted for regulatory approval.
Data on file. Alimera Sciences.
 FAME A + B: Porcentaje de Pacientes con
mejoría de >15-Letras sobre la Basel
OCT >15 LETRAS
MAVC

>
3

<
3
ILUVIEN (0.2mcg/d) APROVADO en Europa*

 Eficacia
• En FAME A y B , 28.7% de los pacientes tratados con
ILUVIEN ganaron≥15 letras al mes 36 con un pico de efecto
de 31.4% al mes 30, estadisticamente significativo

 Safety
• Cirugia de glaucoma al mes 36 = 4.8%
• Buen control del edema tras la cirugia de catarata

*ILUVIEN is currently licensed in Austria, France, Germany,

Portugal, Spain, and the United Kingdom
 Conclusión 1
• El abordaje del EMD debe de ser multidisciplinar
 Conclusión 2
• La imagen multimodal juega un papel esencial en
el control del EMD
 Conclusión 3
• Las nuevas terapias intravítreas permiten
conseguir una mejoria anatómica y funcional en
un porcentaje significativos de pacientes con EMD
 Conclusión 4

• La terapia anti-VEGF es eficaz y segura y de

primera elección y el abordaje precoz permite
obtener mejores resultados
 Conclusión 5
• La evidencia científica disponible permite
individualizar el tratamiento antiVEGF en función
de las característica del paciente
 Conclusión 6
• La terapia antiVEGF modifica el curso de la
retinopatia diabética

 Conclusión 7
• Los corticoides constituyen una buena opción de
tratamiento en el EMD, sobretodo en los
pacientes con edemas crónicos refractarios