Es una publicación

Versión en español de la edición de la obra original en inglés

Cancer of the Skin
Copyright © MMV Elsevier Inc., an Elsevier Imprint

Revisión:
Aurora Guevara Tapia
Profesora Titular de Dermatología
Universidad Complutense de Madrid
Jefa Sección de Dermatología
Hospital Universitario 12 de Octubre
Marta Molina Olivas
Especialista en Oncología
Facultativo especialista de área en la
Unidad de Oncología Médica del
Hospital General de Segovia

© 2006 Edición en español

Elsevier España, S.A.
Génova, 17 - 3.º
28004 Madrid. España.

An Elsevier Imprint
Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C. P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo
(autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…).
El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y
contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo,
encarece el precio de las ya existentes.
Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual.
Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el
consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la
reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de
recuperación de almacenaje de información.

Traducción y producción editorial: Diorki Servicios Integrales de Edición

ISBN edición original: 0-7216-0544-3

ISBN edición española: 84-8174-875-7

Depósito legal: M-45.907-2005

Impreso en España por Orymu, S.A.

ADVERTENCIA

La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de

seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación
básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En conse-
cuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabri-
cantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la
administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la do-
sis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del cono-
cimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna
por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del conte-
nido de esta obra.
EL EDITOR
 Lista de colaboradores

Giuseppe Argenziano MD Jeffrey P Callen MD

Assistant Professor of Dermatology Professor of Medicine (Dermatology)
Department of Dermatology Chief, Division of Dermatology
Second University of Naples University of Louisville
Naples, Italy Louisville, KY, USA

Shan R Baker MD FACS Leander Cannick MD

Professor and Director Medical University of South Carolina
Center for Facial Cosmetic Surgery Charleston, SC, USA
University of Michigan
Livonia, MI, USA John A Carucci MD PhD
Chief, Mohs Micrographic and Dermatologic Surgery
Eric Berkowitz MD Department of Dermatology
Resident Weill Medical College of Cornell University
Department of Dermatology New York, NY, USA
Mount Sinai Medical Center
New York, NY, USA J Christian Cather MD
Research Fellow
Brian Berman MD PhD Texas Dermatology Associates
Professor of Dermatology and Internal Medicine Dallas, Texas, USA
Department of Dermatology and Cutaneous Surgery
University of Miami School of Medicine Jennifer Cather MD
Miami, FL, USA Director of Clinical Research
Texas Dermatology Associates
Jean L Bolognia MD Dallas, Texas, USA
Professor of Dermatology
Department of Dermatology Roger I Ceilley MD
Yale Medical School Clinical Professor
New Haven, CT, USA Department of Dermatology
The University of Iowa
Thomas Brenn MD PhD Iowa City, IA, USA
Instructor in Pathology
Harvard Medical School Lorenzo Cerroni MD
Associate Pathologist Professor of Dermatology
Brigham and Women’s Hospital Department of Dermatology
Boston, MA, USA Medical University of Graz,
Graz, Austria
Gregory M Bricca MD
Private Practice Molly Chartier MD
Sacramento, CA, USA University of Connecticut Health Center
Farmington, USA
David G Brodland MD
Assistant Clinical Professor Clay J Cockerell MD
Departments of Dermatology and Otolaryngology Clinical Professor of Dermatology and Pathology
University of Pittsburgh Medical Center Director of Dermatopathology
Pittsburgh, PA, USA University of Texas South Western Medical Center
Dallas, TX, USA
Jean-Claude Bystryn MD
Professor of Dermatology Jay S Cooper MD FACR FACRO
Department of Dermatology Professor of Radiation Oncology (Retired)
New York University School of Medicine New York University Medical Center
New York, NY, USA New York, NY, USA
vii
 Michael Dans MD PhD Roy Geronemus MD
Resident Physician of Dermatology Director, Laser & Skin Surgery Center
Department of Dermatology of New York
University of Pennsylvania Health System Clinical Professor of Dermatology
Philadelphia, PA, USA New York University
New York, NY, USA
Vincent A DeLeo MD
Chairman Glenn Goldman MD
Department of Dermatology Associate Professor of Dermatology
St Luke’s Roosevelt Hospital Center and Beth Israel Director of Dermatologic Surgery
Medical Center Division of Dermatology
New York, NY, USA University of Vermont
Burlington, VT, USA
James Q Del Rosso DO FAOCD
Clinical Assistant Professor Salvador González MD
Department of Dermatology Assistant Professor of Dermatology
University of Nevada School of Medicine Dermatology Department
Las Vegas, NV, USA Massachusetts General Hospital
Harvard Medical School, Boston;
Daihung V Do MD Dermatology Service
Resident in Dermatology Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Department of Dermatology New York, NY, USA
Tufts University School of Medicine
Boston, MA, USA Marsha Gordon MD
Associate Clinical Professor
Marcia S Driscoll MD PharmD Department of Dermatology
Private Practice Mount Sinai School of Medicine
Chevy Chase, MD, USA New York, NY, USA
Leonard M Dzubow MD
Annalisa Gorman MD
Clinical Professor of Dermatology
Dermatologic Surgery Fellow
Department of Dermatology
Department of Dermatology
University of Pennsylvania
Oregon Health & Science University
Philadelphia, PA, USA
Portland, OR, USA
Melody J Eide MD
Gloria F Graham MD
Fellow
Associate Professor of Dermatology
Dermatoepidemiology Unit
Department of Dermatology
Providence VA Medical Center
Wake Forest University School of Dermatology
Providence, RI, USA
Winston-Salem, NC, USA
Steven S Fakharzadeh MD PhD
Assistant Professor of Dermatology Jane M Grant-Kels MD
Department of Dermatology Professor and Chair, Department of Dermatology
University of Pennsylvania Health System Director of Dermatopathology Laboratory
Philadelphia, PA, USA Assistant Dean of Clinical Affairs
University of Connecticut Health Center
Isaiah J Fidler DVM PhD Farmington, CT, USA
Chairman, Department of Cancer Biology
Professor of Cancer Biology Caron M Grin MD
RE ‘Bob’ Smith Distinguished Chair in Cell Biology Professor of Dermatology
The University of Texas MD Anderson Cancer Center Director, Melanoma/Pigmented Lesion Clinic
Houston, TX, USA University of Connecticut Health Center
Farmington, CT, USA
Robert J Friedman MD MSc
Clinical Assistant Professor Karina Gritsenko BA
Department of Dermatology Department of Dermatology
New York University School of Medicine The Mount Sinai School of Medicine
New York, NY, USA New York, NY, USA

Alvin Friedman-Kien MD David R Guillén MD

Professor of Dermatology Clinical Assistant Professor
Department of Dermatology University of Texas Southwestern
viii New York University School of Medicine Medical School
New York, NY, USA Dallas, TX, USA
Allan C Halpern MD MS Pearon G Lang MD
Chief of Dermatology Service Professor of Dermatology, Pathology, Otolaryngology
Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Communicative Sciences
New York, NY, USA Medical University of South Carolina
Charleston, SC, USA
Edward R Heilman MD
Clinical Associate Professor of Dermatology and Sancy A Leachman MD PhD
Pathology Huntsman Cancer Institute
Department of Dermatology University of Utah
SUNY Downstate Medical Center Salt Lake City, UT, USA
Brooklyn, NY, USA
Mark Lebwohl MD
Carol L Huang MD Professor and Chairman
Clinical Assistant Attending Department of Dermatology
Dermatology Service The Mount Sinai School of Medicine
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York, NY, USA
New York, NY, USA
Ken K Lee MD
Kenneth B Hymes MD Assistant Professor
Associate Professor of Medicine Department of Dermatology, Surgery
Department of Medicine (Hematology) Otolaryngology – Head and Neck Surgery
New York University Medical Center Oregon Health & Science University
New York, NY, USA Portland, OR, USA

Stefania Jablonska MD Rebecca Lintner MD

Professor of Dermatology Internal Medicine
Department of Dermatology and Venereology New York University
Warsaw School of Medicine New York, NY, USA
Warsaw, Poland
Katrina Lowstuter MS GCG
Laurie Jacobson MD Huntsman Cancer Institute
Attending Dermatologic Surgeon University of Utah
Laser & Skin Surgery Center of New York Salt Lake City, UT, USA
New York, NY, USA
John C Maize Sr MD
James Jakub MD Clinical Professor of Dermatology and Chairman Emeritus
Program Leader Department of Dermatology
Gastrointestinal Oncology Program Medical University of South Carolina
Lakeland Regional Cancer Center Charleston, SC, USA
Lakeland, FL, USA
Slavomir Majewski MD
Robert H Johr MD Professor of Dermatology
Clinical Professor of Dermatology and Pediatrics Department of Dermatology and Venereology
Director, Pigmented Lesion Clinic Warsaw School of Medicine
University of Miami School of Medicine Warsaw, Poland
Miami, FL, USA
Ashfaq A Marghoob MD
Helmut Kerl MD Assistant Attending Physician
Professor of Dermatology Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Chairman, Department of Dermatology New York, NY, USA
Medical University of Graz
Robin Marks MB BS MPH FRACP FACD
Graz, Austria
Professor of Dermatology
John M Kirkwood MD Department of Dermatology
Professor and Vice Chairman for Clinical Research University of Melbourne
Director of Melanoma Program St Vincent’s Hospital
Hillman Cancer Research Pavilion Melbourne, Australia
Pittsburgh, PA, USA
Phillip McKee MD FRCPath
Niels Krejci-Papa MD Associate Professor of Pathology,
Assistant Professor of Dermatology Harvard Medical School
Department of Dermatology Director, Division of Dermatopathology
Tufts University School of Medicine Brigham and Women’s Hospital
Boston, MA, USA ix
Boston, MA, USA
 Martin Mihm MD David Polsky MD PhD
Clinical Professor of Pathology Associate Director, Pigmented Lesion Section
Harvard Medical School Department of Dermatology
Senior Dermatopathologist New York University Medical Center
Chief, Vascular Malformation Clinic New York, NY, USA
Massachusetts General Hospital
Boston, MA, USA Harold Rabinovitz MD
Voluntary Professor
Darren K Mollick MD Department of Dermatology
Clinical Assistant Professor of Dermatology University of Miami School of Medicine
Department of Dermatology Miami, FL, USA
SUNY Downstate Medical Center
Brooklyn, NY, USA Babar Rao MD
Assistant Clinical Professor and Program Director
Colin A Morton MBChB FRCP MD Division of Dermatology
Consultant Dermatologist Robert Wood Johnson Medical School
Department of Dermatology New Brunswick, NJ, USA
Falkirk Royal Infirmary
Falkirk, Scotland
Douglas S Reintgen MD
Director
Stergios J Moschos MD
Lakeland Regional Cancer Center
Clinical Fellow in Hematology/Oncology
Lakeland, FL, USA
The Hillman Cancer Research Pavilion
University of Pittsburgh
Pittsburgh, PA, USA Sandra R Reynolds MD
Assistant Professor
Mark F Naylor MD Department of Dermatology
Associate Professor of Dermatology New York University School of Medicine
Department of Dermatology New York, NY, USA
University of Oklahoma Health Sciences Center
Oklahoma City, OK, USA Darrell S Rigel MD
Clinical Professor
Tri H Nguyen MD Department of Dermatology
Associate Professor of Dermatology and New York University School of Medicine
Otolaryngology Adjunct Clinical Professor
Department of Dermatology Department of Dermatology
MD Anderson Cancer Center Mount Sinai School of Medicine
University of Texas New York, NY, USA
Houston, TX, USA
June K Robinson MD
George Niedt MD Director
Assistant Clinical Professor Division of Dermatology
Department of Dermatology Loyola University Medical Center
Columbia University in New York Maywood, IL, USA
New York, NY, USA
Gary S Rogers MD
Agnieszka Niemeyer MD Director, Dermatologic Surgery and Oncology
San Bernadino, CA, USA Department of Dermatology
Tufts University School of Medicine
Margaret Oliviero ARNP
Boston, MA, USA
Nurse Practitioner
Skin and Cancer Associates
Plantation, FL, USA Les Rosen MD
Dermatopathologist
Solange Pendas MD Ameripath, Fort Lauderdale;
Program Leader Voluntary Associate Professor
Comprehensive Breast Cancer Program University of Miami
Lakeland Regional Cancer Center Miami, FL, USA
Lakeland, FL, USA
Marti Jill Rothe MD
Andrew Pippas MD Associate Professor of Dermatology
Director Director of Phototherapy
John B Amos Cancer Center University of Connecticut Health Center
x Columbus, GA, USA Farmington, CT, USA
Thomas G Salopek MD FRCPC Bruce H Thiers MD
Associate Professor of Medicine Chief, Dermatology Service
University Dermatology Centre Veterans Administration Medical Center
University of Alberta Professor of Dermatology
Edmonton, Canada Medical University of South Carolina
Charleston, SC, USA
Julie V Schaffer MD
Dermatology Resident Abel Torres MD
Department of Dermatology Professor and Chief of Dermatology
Yale University School of Medicine Loma Linda University Faculty Medical Offices
New Haven, CT, USA Loma Linda, CA, USA

Noah Scheinfeld MD JD Hensin Tsao MD PhD

Department of Dermatology Assistant Professor of Dermatology
St Luke’s Roosevelt Hospital Center Wellman Center for Photomedicine
New York, NY, USA Department of Dermatology
Massachusetts General Hospital
Christopher M Scott MD Boston, MA, USA
Resident in Dermatology
Department of Internal Medicine Adriana M Villa MD
The Brody School of Medicine at East Carolina Clinical Research Fellow
University Department of Dermatology and Cutaneous Surgery
Greenville, NC, USA University of Miami School of Medicine
Miami, FL, USA
William Slue Jr
Medical Photographer Lisa M Wadge MS CGC
William Slue Services, Inc Licensed Genetic Counselor
New Milford, NJ, USA Huntsman Cancer Institute
University of Utah
Arthur J Sober MD Salt Lake City, UT, USA
Professor of Dermatology
Harvard Medical School Steven Q Wang MD
Associate Chief of Dermatology Medical Resident
Massachusetts General Hospital Department of Dermatology
Boston, MA, USA University of Minnesota School of Medicine
Minneapolis, MN, USA
Benjamin A Solky MD
Chief Resident for Education Martin A Weinstock MD PhD
Harvard Medical School Department of Dermatology Professor of Dermatology and Community Health
Massachusetts General Hospital Brown University
Boston, MA, USA Dermatoepidemiology Unit
Providence VA Medical Center
James M Spencer MD MS Providence, RI, USA
Associate Professor and Vice Chairman
Department of Dermatology Jaeyoung Yoon MD PhD
Mount Sinai School of Medicine Assistant Professor and Consultant
New York, NY, USA Department of Dermatology
Mayo Clinic
Neil A Swanson MD Rochester, USA
Professor and Chair of Dermatology
Professor of Surgery, Otolaryngology, Head and Neck Iris Zalaudek MD
Surgery Assistant Professor
Department of Dermatology Department of Dermatology and Venereology
Oregon Health & Science University Medical University of Graz
Portland, OR, USA Graz, Austria

Gina Taylor MD
Clinical Assistant Instructor
Department of Dermatology
SUNY Downstate Medical Center
Brooklyn, NY, USA

xi
 Agradecimientos
Debido a la magnitud del problema de salud pública
que plantean las neoplasias cutáneas, cada año millo-
nes de personas en todo el mundo son diagnosticadas
de cáncer de piel. Este texto está dedicado a todos
aquellos que presentan este proceso y a las miles de
personas que, por desgracia, sucumben a sus efectos.
Además, también dedicamos esta obra a quienes traba-
jan incansablemente para encontrar técnicas diagnósti-
cas más eficaces y modalidades de tratamiento que re-
duzcan la morbilidad y mortalidad del cáncer de piel
en el futuro.
Un libro de esta magnitud no podría ser realidad con el
nivel que se ha alcanzado sin la ayuda de muchas per-
sonas. Quisiera agradecérselo a mis coeditores y a mis
colaboradores académicos de tantos años: Robert Fried-
man MD, Jean-Claude Bystryn MD, Leonard Dzubow
MD, Robin Marks MD y Douglas Reintgen MD. Su revi-
sión, increíblemente minuciosa, ha contribuido al éxito
de su resultado. Nuestro Editor Emérito, Alfred W. Kopf
MD, ha sido siempre la inspiración para todos los intere-
sados en el estudio del cáncer de piel, y siempre estuvo
a nuestro lado con su comprensión y su consejo.
Además, agradecemos a los médicos e investigadores de
múltiples disciplinas su tiempo y energía, que han que-
dado reflejados en el alto nivel de calidad de los capítu-
ERRNVPHGLFRVRUJ
xii
los que escribieron. Su ayuda fue especialmente útil para
enviar sus textos con celeridad, lo que permitió incluir
los últimos avances en la materia. Y nuestro agradeci-
miento especial a Clay Cockerell MD por su duro trabajo
«más allá del deber» en apoyo de muchos de los capítu-
los. Por último, nuestra gratitud al Departamento de Der-
matología y a la Unidad de Fotografía de Oncología de
la Universidad de Nueva York por cedernos generosa-
mente muchas de las fotos clínicas de los trastornos que
se presentan en esta obra.
El éxito de un libro depende, sobre todo, de los editores
y redactores, y no podríamos haber alcanzado el nivel
de excelencia final sin la ayuda de muchas otras aporta-
ciones. El personal de mi equipo, Carol Gunther, Vanessa
Sesclia, Elana Plemby y Jaquelyn Terhar, dedicó innume-
rables horas a la coordinación y a la logística. El equipo
de Elsevier, formado por Sue Hodgson, Shuet-Kei
Cheung y Glenys Norquay, también participó activamen-
te para alcanzar el resultado final.
Por último, deseo agradecer a mi esposa Beth y a mis hi-
jos Ethan, Adam y Ashlee su cariño y aliento, y por asu-
mir estar tanto tiempo lejos de ellos mientras trabajé en
esta obra.
Darrell S. Rigel MD
 Prólogo
Hace ya más de una década que varios de los editores
(Robert J. Friedman, Darrell S. Rigel y Alfred W. Kopf)
publicaron un texto exhaustivo fundamental titulado
Cáncer de piel. El presente volumen es una actualización
que recoge los grandes progresos alcanzados en todos
los niveles, tanto clínicos o terapéuticos como epidemio-
lógicos, genéticos e histológicos, y en todos los niveles
de las ciencias básicas, especialmente en la biología ce-
lular neoplásica.
El cáncer de piel en Estados Unidos es el que presenta la
mayor incidencia de todos los procesos malignos que
afectan a cualquier órgano y sistema, y esta incidencia si-
gue aumentando inexorablemente. Además del diagnósti-
co anual de más de 1.200.000 procesos tumorales cutá-
neos no malignos, se detectan más de 55.000 nuevos casos
de melanoma invasivo y se producen casi 8.000 muertes
por esta causa, lo que se traduce en un riesgo de pre-
sentación a lo largo de la vida en 1 de cada 57 en varo-
nes y en 1 de cada 81 en mujeres.
En esta obra se incluye una amplia variedad de cánceres
de piel, destacando con mayor énfasis los tumores cutá-
neos que son especialmente prevalentes (como el carci-
noma basocelular) y los que son responsables del mayor
número de muertes (como el melanoma y el carcinoma
epidermoide).
Para transmitir los conocimientos de la forma más des-
criptiva posible, la mayoría de las fotografías se publi-
can a todo color. Se ha hecho lo posible por propor-
cionar imágenes clínicas e histológicas de la mejor ca-
lidad.
Este texto se centra fundamentalmente en el diagnóstico
y tratamiento de los procesos malignos cutáneos, por lo
que se incluyen las medidas diagnósticas y terapéuticas
más avanzadas en cada tipo de cáncer de piel. Para ello,
tanto los editores como los autores han hecho todo lo
posible para explicar no sólo los enfoques más habitua-
les, sino también aquellas modalidades que se conside-
ran de máxima actualidad dentro de nuestro arsenal te-
rapéutico actual.
El eje central de esta obra se sustenta en la extraordina-
ria productividad de muchos autores seleccionados por
los editores debido a su interés y prestigio en las áreas
específicas de los procesos neoplásicos malignos que se
recogen en cada capítulo. Su amplia experiencia en on-
cología cutánea y las directrices terapéuticas que han do-
cumentado son un valioso atractivo para todos aquellos
que participan en la asistencia multidisciplinar de estos
pacientes. Por tanto, Cáncer de piel es un recurso de
gran valor no sólo para los médicos, sino también para
todos los que se enfrentan a las consecuencias de los tu-
mores cutáneos malignos.
La creación del National Council on Skin Cancer Preven-
tion supuso un gran impulso para los métodos de pre-
vención y detección precoz de los cánceres de piel. Se
trata de una coalición de organizaciones relacionadas
con el cáncer de piel que fue creada por los Centers for
Disease Control and Prevention tras una solicitud del
Congreso de Estados Unidos. Se espera que los efectos a
largo plazo del trabajo de este organismo se traduzcan
en una reducción significativa de las tasas de incidencia
y, por tanto, de mortalidad del cáncer de piel.
Esperamos que encuentre en este texto un resumen de
gran valor de los conocimientos actuales, recopilados li-
teralmente a lo largo de miles de años de experiencia clí-
nica y terapéutica combinada con revisiones exhaustivas
de la literatura efectuadas por muchos autores que han
organizado por escrito y en imágenes nuestros mejores
conocimientos actuales.
Alfred W. Kopf MD
Editor Emeritus
Clinical Professor of Dermatology
New York University School of Medicine
xiii
 Prólogo a la edición española
The old man was thin and gaunt with deep wrin-
kles in the back of his neck. The brown blotches of
the benevolent skin cancer the sun bring from its re-
flection on the tropic sea were on his cheeks.
El viejo era delgado y desgarbado, con profun-
das arrugas en su nuca. En sus mejillas se dibuja-
ban las manchas marrones de ese benévolo cáncer
de piel que provoca el reflejo del sol en el mar del
trópico.
The old man and the sea
Ernest Hemingway (1889-1961)
La piel es una frontera entre nuestro interior y nuestro
exterior. En ella, como en un campo de batalla, conflu-
yen agresiones y defensas, ataques y retiradas. A veces
la lucha es desigual y la barrera cutánea fracasa en su
misión, permitiendo la entrada de microorganismos, la
invasión del infiltrado inflamatorio, o lo que es peor, la
aparición del cáncer.
Pero la gran ventaja del órgano cutáneo es su accesibili-
dad. La simple inspección, y mejor aún, la inspección y
la palpación, permiten al dermatólogo avezado hacer
una presunción diagnóstica acertada en la mayor parte
de los casos. Gracias a esta agilidad el pronóstico mejo-
ra ostensiblemente, consiguiendo que, aunque el cáncer
xiv
de piel sea el más frecuente de todos, también sea el
que cura en mayor porcentaje.
Pero insisto: para ello es necesario ser un experto. Y gra-
cias a este libro, verdadero compendio conciso pero
completo, se puede adquirir tal grado. Con él se verán
cumplidas las expectativas de la mayoría de los lectores,
tanto dermatólogos, como otros especialistas afines. Las
numerosas imágenes, tablas y figuras que ilustran todos
los capítulos sin excepción, aportan información sufi-
ciente para manejarse con dignidad entre las diferentes
patologías tumorales.
A todas estas cualidades se suma una no menos importan-
te: poder leerlo en español, en la lengua en la que pensa-
mos los hispanohablantes, facilitando en gran manera la
agilidad de su estudio y la rapidez de su asimilación.
Esperamos que sea de utilidad para todos los médicos
que lo estudien, y que redunde en el bien de nuestros
pacientes, nuestro objetivo real.
Aurora Guerra Tapia.
Profesora Titular de Dermatología de la Facultad
de Medicina de la Universidad Complutense.
Jefa de Sección de Dermatología del Hospital
Universitario 12 de Octubre de Madrid.
 Prefacio
Las tasas de cáncer de piel están aumentando de forma
espectacular. En EE.UU. cada año se diagnostica más
de 1 millón de casos nuevos, más que todos los demás
cánceres juntos. Uno de cada cinco estadounidenses
desarrollará al menos una de estas neoplasias a lo largo de
su vida y en otros países se detectan tasas similares. Este
incremento continuado de la incidencia del cáncer de
piel es aún más espectacular porque se produce en un
momento en el que la incidencia de la mayoría de los
demás tumores se ha estabilizado o incluso está dismi-
nuyendo.
Estos datos tienen importantes consecuencias para la sa-
lud pública. El cáncer de piel, que antes se veía como
una enfermedad relativamente infrecuente, limitada a los
dermatólogos y los cirujanos, se atiende actualmente
cada día en las consultas de los médicos de atención pri-
maria, oncólogos y otros profesionales sanitarios. Y tam-
bién crece la necesidad de educar a estos profesionales
sobre cómo reconocer y tratar a los pacientes con cáncer.
Además, los avances producidos sólo en la última déca-
da en la biología básica, el diagnóstico y el tratamiento
de este tipo de cáncer han sido asombrosos. Al sentar-
nos a revisar el plan de esta obra nos quedamos asom-
brados ante la multitud de nuevos temas que han cam-
biado, o que incluso no existían, al diseñar nuestro ante-
rior texto hace 12 años. La llegada de la dermoscopia,
del microscopio confocal, del diagnóstico asistido por
ordenador, de la documentación fotográfica digital, de
los moduladores de la respuesta inmunitaria por vía tó-
pica, y de los avances en inmunoterapia, biopsias de
ganglios linfáticos, agentes fotoprotectores y conoci-
mientos sobre el origen de este tipo de tumor, demues-
tran el dinamismo en este campo. Los aspectos sociales
que han surgido, como el estudio genético y los efectos
perjudiciales de las salas de bronceado recalcan nuestra
necesidad de entender este cáncer dentro de un contex-
to más amplio. En esta obra se tratan todos estos temas
con gran detalle para entender mejor todas las neopla-
sias cutáneas.
La prevención primaria también es cada vez más impor-
tante. El cáncer de piel es una de las pocas neoplasias
cuya causa se conoce en la inmensa mayoría de los ca-
sos: el exceso de exposición a radiaciones ultravioleta,
tanto del sol como de una fuente artificial. Unos senci-
llos cambios en la conducta pueden llevar a un descen-
so significativo de las posibilidades que tiene una perso-
na de desarrollar un cáncer de piel. Para dar consejos so-
bre prevención es fundamental entender los mecanis-
mos y los factores de riesgo de este tipo de tumores.
El cáncer de piel también representa uno de los casos
más evidentes de enfermedad en la que la detección y el
tratamiento precoces son fundamentales. Un cáncer de
piel tratado de forma precoz es curable prácticamente en
el 100% de los casos con tratamientos sencillos, mientras
que, en general, no existe terapia eficaz para las lesiones
más avanzadas. Por tanto, no se puede pasar por alto la
necesidad de que los médicos sean capaces de reconocer
y tratar este tipo de tumores en sus fases más iniciales.
Los cambios producidos en la demografía del cáncer de
piel también han hecho necesario centrar los esfuerzos
de prevención en subgrupos de población y alterar el
tratamiento de los mismos. Hemos intentado cubrir este
aspecto aportando información sobre temas como la ac-
titud ante el melanoma en la mujer embarazada.
Para desarrollar un conocimiento global sobre el cáncer
de piel hay que recordar que hay más tipos aparte del
carcinoma basocelular, del epidermoide y del melano-
ma. Este texto presenta una revisión exhaustiva de las le-
siones precursoras, de otros cánceres de piel no melano-
ma y de las neoplasias cutáneas relacionadas con otros
trastornos.
Cáncer de piel es una obra diseñada para cubrir todas
estas necesidades en un formato que permite transmitir
eficazmente al lector todos los datos relevantes. Gracias
al empleo de imágenes clínicas, microfotografías y es-
quemas a todo color, la información sobre el diagnóstico
y tratamiento del cáncer de piel se presenta de forma
amena y asequible.
Esperamos que encuentre en Cáncer de piel una obra
útil a la hora de atender a sus pacientes que presenten
este tipo de neoplasia y alcanzar el objetivo que todos
buscamos activamente: reducir la morbilidad y mortali-
dad de esta enfermedad.
Darrell S. Rigel MD
Robert J. Friedman MD
Leonard M. Dzubow MD
Douglas S. Reintgen MD
Jean-Claude Bystryn MD
Robin Marks MD
xv
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
Biología del cáncer de piel:
1 invasión y metástasis
Isaiah J. Fidler
Puntos clave
• La principal causa de muerte por cáncer de piel se debe
a las metástasis resistentes a los tratamientos
convencionales.
• El cáncer de piel está formado por diferentes
subpoblaciones de células que tienen distintas
propiedades biológicas de crecimiento, angiogénesis,
invasión y formación de metástasis.
• El proceso de producción de metástasis es secuencial
y está formado por numerosas etapas selectivas.
• Para que se produzcan metástasis, las células
metastásicas tienen que superar los mecanismos
homeostáticos y conseguir una interacción continua
entre la «semilla y la tierra».
• El tratamiento de las metástasis se debe dirigir contra
las particularidades de las células metastásicas y contra
el microambiente del órgano donde han metastatizado.
INTRODUCCIÓN
Cuando se diagnostica un cáncer de piel, la primera cuestión
es saber si el cáncer está localizado en la piel o ya se ha ex-
tendido a los ganglios linfáticos regionales o a órganos dista-
les. El aspecto más temido del cáncer son las metástasis, que
significa que las células se han extendido desde la neoplasia
primaria hasta órganos distales donde se ha producido un
crecimiento secundario. Este miedo está bien fundamentado.
A pesar de las importantes mejorías que se han conseguido
en el diagnóstico, en las intervenciones quirúrgicas, en el
cuidado general del paciente y en los tratamientos adyuvan-
tes locales y sistémicos, la mayoría de las muertes por cáncer
de piel se produce por el crecimiento incesante de metásta-
sis que son resistentes a los tratamientos convencionales. La
formación de metástasis es diferente entre los distintos tipos
de cáncer de piel. Los carcinomas basocelulares rara vez me-
tastatizan y los carcinomas epidermoides lo hacen con poca
frecuencia, aunque por la elevada incidencia de este tumor
en la población general, la metástasis supone un problema
clínico real. Los melanomas cutáneos metastatizan con más
frecuencia que los otros tipos de cáncer de piel y son una de
las neoplasias más malignas de los seres humanos.
En un gran número de pacientes con melanoma, y en al-
gunos con carcinoma epidermoide, en el momento del diag-
nóstico ya se han producido metástasis. Las metástasis se
pueden localizar en diferentes órganos y regiones de un mis-
mo órgano. El microambiente del órgano puede modificar la
respuesta de las células metastásicas al tratamiento y alterar
la eficacia de los fármacos antineoplásicos para destruir las
células tumorales sin producir efectos tóxicos no deseados.
Al igual que ocurre con las neoplasias primarias, el principal
obstáculo para tratar las metástasis es la heterogeneidad bio-
lógica de las células tumorales. En el momento del diagnós-
tico, la neoplasia maligna contiene numerosas poblaciones
celulares con diferentes características en cuanto a cariotipo,
velocidad de crecimiento, características de la superficie ce-
lular, antigenicidad, inmunogenicidad, enzimas marcadoras,
sensibilidad a los diferentes fármacos citotóxicos y capacidad
de invadir y producir metástasis1-4.
Uno de los principales objetivos de la investigación en
cáncer debe seguir siendo el conocimiento de los mecanis-
mos responsables de la heterogeneidad biológica en los cán-
ceres primarios de piel y en la formación de metástasis, y el
proceso por el que las células tumorales pueden invadir lo-
calmente los tejidos y extenderse a órganos distantes. Sólo si
se consigue una mejor comprensión de estos mecanismos se
podrán mejorar los diseños para lograr un tratamiento más
eficaz de las neoplasias malignas y los médicos podrán tratar
las metástasis del cáncer. En este capítulo se revisan algunos
de los conceptos básicos de la formación de metástasis con
el melanoma como principal ejemplo.
EL PROCESO DE FORMACIÓN
DE METÁSTASIS
La formación de metástasis es un proceso dinámico y com-
plejo que comprende una serie de etapas que se muestran
de forma esquemática en la figura 1.1. Para que se produz-
ca una lesión con relevancia clínica, las células metastásicas
tienen que superar todas las etapas de este proceso. Si las
células del tumor que se está diseminando no completan
uno cualquiera de los pasos, no metastatizarán. La progre-
sión de este proceso depende de las propiedades intrínsecas
de las células tumorales y de su interacción con factores del
huésped4,5.
Las principales etapas en la formación de metástasis son:
• Después de la transformación inicial, el crecimiento, uni-
celular o multicelular, de las células neoplásicas tiene que
ser progresivo, y en un principio los nutrientes para la
masa tumoral en expansión llegarán por difusión simple.
• Si la masa tumoral supera un tamaño de 1-2 mm se tiene
que producir una vascularización masiva. La síntesis y se-
creción de factores proangiogénicos desempeña un papel
fundamental para que se establezca el plexo neovascular a
partir de los tejidos del huésped que rodean al tumor.
• La invasión local del estroma del huésped por algunas de
las células tumorales se puede producir por diversos me-
canismos no excluyentes entre sí.
• Las vénulas de pared fina, como los conductos linfáticos,
ofrecen muy poca resistencia a la penetración de las célu-
las tumorales, por lo que son la vía más habitual de su
entrada en la circulación. Aunque algunas observaciones 1
clínicas han sugerido que los carcinomas con frecuencia
 Cáncer de piel
Transformación Angiogénesis
Capilares,
vénulas,
vasos linfáticos
Extravasación en el Adherencia
parénquima del órgano
Proliferación de las
Respuesta
células tumorales
del microambiente
y angiogénesis
Figura 1.1 Esquema del proceso de formación de metástasis. Las células metastásicas tienen que completar todas las etapas del proceso. Si una
célula tumoral se disemina pero no sobrevive a uno de estos pasos, no producirá metástasis.
metastatizan y se diseminan a través del sistema linfático,
y los tumores de origen mesenquimatoso lo hacen más a
menudo por vía hematógena, la presencia de frecuentes
anastomosis entre las venas y los vasos linfáticos hace
que este concepto no sea válido.
• La siguiente etapa consiste en la separación y la emboli-
zación de pequeños agregados de células tumorales,
mientras la gran mayoría de las células tumorales circu-
lantes se destruyen con rapidez.
• Una vez que las células tumorales han sobrevivido en la
circulación, deben quedar atrapadas en los lechos capila-
res de los órganos, al adherirse a las células endoteliales
de los capilares o a la membrana basal subendotelial, que
puede estar expuesta.
• A continuación se produce la extravasación, probable-
mente a través de los mismos mecanismos que produje-
ron la invasión inicial.
• El proceso de formación de metástasis se completa con la
proliferación en el parénquima del órgano.
Para que continúe el crecimiento, las micrometástasis tie-
nen que desarrollar una red vascular y seguir venciendo al
sistema inmunitario del huésped. Además, las células tienen
que invadir, penetrar en los vasos sanguíneos y entrar en la
circulación para seguir produciendo metástasis (fig. 1.2).
2 La progresión de la formación de metástasis depende de
múltiples y complejas interacciones entre las células metastá-
Movilización e invasión Formación de émbolos y circulación
Agregados
multicelulares
(linfocitos, plaquetas)
Secuestro en los lechos capilares
Transporte
Metástasis
Metástasis
de las metástasis
sicas y los mecanismos homeostáticos del huésped2,5. Me-
diante observaciones clínicas de pacientes con cáncer y estu-
dios experimentales en roedores se ha podido saber que
ciertos tumores producen metástasis en órganos específicos,
con independencia de la anatomía vascular, la velocidad del
flujo sanguíneo y el número de células tumorales que llegan
a cada órgano. Se han realizado estudios con animales acer-
ca de la distribución y la evolución de células de melanoma
marcadas radiactivamente que se han diseminado por vía he-
matógena, en los que se ha demostrado que aunque las cé-
lulas tumorales pueden alcanzar la microvascularización de
muchos órganos, su crecimiento en el parénquima de los
mismos sólo se produce en órganos específicos1,2,6,7.
NEOVASCULARIZACIÓN:
ANGIOGÉNESIS
El oxígeno puede difundir desde los capilares hasta una dis-
tancia máxima de 150-200 μm. Cuando la distancia desde la
irrigación sanguínea hasta las células supera este valor, las
células mueren8,9. Por tanto, para que una masa tumoral al-
cance un tamaño superior a 1 mm de diámetro, se tiene que
producir neovascularización, es decir, angiogénesis8. La for-
mación de una nueva vascularización comprende varias etapas
relacionadas entre sí. En primer lugar se produce la degrada-
ción local de la membrana basal de los capilares circundan-
 Capítulo 1 • Biología del cáncer de piel: invasión y metástasis
a b
c d
e f
tes, seguido de la invasión del estroma adyacente y la migra-
ción de las células endoteliales hacia el lugar del estímulo
angiogénico. La proliferación de estas células se produce en
el borde de avance de la columna de migración, donde co-
mienzan a organizarse en estructuras tridimensionales para
formar nuevos tubos capilares. Existen diferencias en la com-
posición celular, la permeabilidad vascular, la estabilidad de
los vasos sanguíneos y la regulación del crecimiento que
permiten distinguir los vasos de las neoplasias de los de los
tejidos normales9-11.
Para que se inicie la angiogénesis, es necesario que se
produzca un cambio en el equilibrio local existente entre las
moléculas proangiogénicas y las antiangiogénicas3,4. Algunos
de los factores proangiogénicos más frecuentes son el FGFb,
que induce la proliferación de varios tipos de células y que
se ha demostrado que estimula la migración, el aumento de
la producción de proteasas y la morfogénesis de las células
endoteliales12. De igual forma, se ha observado que el
VEGF/VPF (factor de crecimiento del endotelio vascular/fac-
tor de la permeabilidad vascular) induce la proliferación de
las células endoteliales, incrementa la permeabilidad vascu-
lar y estimula la producción de activador del plasminógeno
urocinasa por las células endoteliales13. Otros factores proan-
giogénicos son la IL-814, el factor de crecimiento derivado de
plaquetas, que estimula la síntesis de ADN en las células en-
doteliales e induce la producción de factor de crecimiento fi-
broblástico (FGF), el factor de crecimiento de los hepatocitos
(HGF), factor de diseminación, que aumenta la migración e
invasión de las células endoteliales y la producción de pro-
teasas y de factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF)15.
La producción de moléculas angiogénicas, por ejemplo
VEGGF, FGFb, e IL-8, por las células del melanoma está re-
gulada por interacciones complejas con los queratinocitos de
Figura 1.2 Patogenia de las metástasis
del melanoma K-1735 de ratón: estudio
histológico. a) Melanoma K-1735 del ratón
localizado en el oído externo de un ratón
singénico. Las células tumorales no invaden
el cartílago. b) Detalle de la cápsula fibrosa
que rodea al tumor subcutáneo, que está bien
vascularizada. c) Células del melanoma
atrapadas en la microvascularización del
pulmón 1 día después de la inyección
intravenosa. Células de melanoma que
proliferan en el pulmón (d) 10 días después
y (e) 14 días después de inyectar las células
tumorales por vía intravenosa. Son
micrometástasis. f) 45 días después
de la inyección de las células K-1735,
grandes metástasis de melanoma sustituyen
al parénquima pulmonar normal.
la piel16. En algunos estudios realizados en nuestro labora-
torio se ha demostrado que la IL-8 es una molécula impor-
tante en el crecimiento y la progresión del melanoma. Su
expresión constitutiva se correlaciona directamente con el
potencial metastásico de las células del melanoma humano.
Además, la IL-8 induce la proliferación, la migración y la inva-
sión de las células endoteliales y, por tanto, la neovascula-
rización17. Hay muchas citocinas derivadas de órganos (pro-
ducidas por las células inflamatorias) que inducen la expre-
sión de IL-8 en células normales y transformadas16. Dado
que la IL-8 en los melanocitos y en las células del melanoma
puede expresarse como respuesta a señales inflamatorias, se
analizó la posibilidad de que el microambiente específico de
un órgano pudiera influir en la expresión de IL-8. Se implan-
taron células en el tejido celular subcutáneo, en el bazo (para
producir metástasis hepáticas), y por vía intravenosa (para pro-
ducir metástasis pulmonares), en ratones atímicos. Los tumo-
res subcutáneos y las lesiones pulmonares expresaron canti-
dades elevadas y moderadas de IL-8, respectivamente,
mientras que las lesiones hepáticas no expresaron IL-8, de-
terminado según los niveles de ARNm y de proteínas. Las cé-
lulas de melanoma obtenidas de tumores que crecían in vivo,
mostraban niveles similares de transcripción de ARNm en
cultivos celulares, lo que indica que la diferente expresión
de IL-8 no se debía a factores de la subpoblación de células
implantadas17.
La expresión de IL-8 se puede aumentar o inhibir median-
te el cultivo de las células de melanoma con queratinocitos
(de piel) o con hepatocitos (hígado), respectivamente.
También se ha investigado el efecto de dos citocinas produ-
cidas por los queratinocitos (IL-1, IFN-β), y otras dos sinteti-
zadas por los hepatocitos (TGF-α, TGF-β), sobre la regula-
ción de la producción de IL-8 en las células de melanoma 3
humano. La IL-1 aumenta los niveles de ARNm y proteico de
 Cáncer de piel
IL-8 en células de melanoma humano, de un modo depen-
diente de la dosis y del tiempo, en presencia de síntesis de
proteínas de novo. El IFN-β no afecta a la producción cons-
titutiva de ARNm ni de proteínas de IL-8 en dichas células,
aunque bloquea su inducción por la IL-1-El TGF-β inhibe la
expresión de IL-8, mientras que el TGF-α no tiene ningún
efecto sobre la misma18.
INVASIÓN DE LAS CÉLULAS
TUMORALES
Para alcanzar los vasos sanguíneos o los linfáticos, las células
tumorales tienen que atravesar el estroma del huésped, inclui-
da la membrana basal. La interacción con la membrana basal
requiere las etapas de fijación, disolución de la matriz, movili-
zación y penetración19. Existen al menos tres mecanismos, no
excluyentes entre sí, que pueden estar implicados en la in-
vasión de los tejidos por las células tumorales. El primero, la
presión mecánica que producen las neoplasias de crecimiento
rápido pueden hacer que los cordones de células tumorales
ejerzan presión por los planos de tejido de menor resisten-
cia19. El segundo, el aumento de la movilidad de las células
puede contribuir a la invasión de las células tumorales, la ma-
yoría de las cuales posee la maquinaria citoplasmática necesa-
ria para que se produzca el movimiento activo; el aumento de
la movilidad de las células tumorales viene precedida por una
pérdida de las fuerzas de cohesión intercelulares. En las célu-
las epiteliales, la pérdida de unión intercelular se asocia con
una disminución de la expresión de la E-caderina, una gluco-
proteína de la superficie celular implicada en la cohesión
intercelular homotípica dependiente de calcio. La disminución
de los niveles de E-caderina está asociada con la disminu-
ción de la diferenciación celular/tisular y los estadios más avan-
zados de carcinoma20. Muchos carcinomas diferenciados ex-
presan niveles más elevados de ARNm de E-caderina, al igual
que las células epiteliales normales adyacentes, mientras que
los carcinomas indiferenciados no lo expresan. La transforma-
ción de las células desde un fenotipo no invasivo a uno invasi-
vo se ha asociado con mutaciones en el gen de la E-caderina y
con anomalías de una proteína asociada a ella, la α-catenina21.
El tercer mecanismo consiste en que las células invasoras
del tumor secretan enzimas capaces de degradar la membra-
na basal, que forma una barrera entre las células epiteliales y
el estroma. Las células epiteliales y las células del estroma
forman una mezcla compleja de colágeno, proteoglucanos, y
otras moléculas, que contiene ligandos para los receptores
de adhesión y que es permeable a las moléculas pero no a
las células22.
Para poder invadir la membrana basal, primero las células
tumorales se tienen que unir a los componentes de la matriz
extracelular a través de una interacción receptor-ligando.
Uno de los grupos de estos receptores de la superficie celu-
lar son las integrinas, que unen de forma específica las cé-
lulas a la laminina, el colágeno a la fibronectina23. Muchas de
las integrinas que se unen a diferentes componentes de la
matriz extracelular se expresan en la superficie de las células
de los carcinomas de los seres humanos. Se ha relacionado
la progresión del tumor con la disminución gradual de la ex-
presión de integrinas, lo que sugiere que la pérdida de éstas,
junto con la pérdida de la E-caderina, puede facilitar la dise-
minación de una neoplasia primaria.
Después de la unión, las células tumorales pueden degra-
dar el tejido conjuntivo de la matriz extracelular y los com-
ponentes de la membrana basal24. La producción de algunas
enzimas como las colagenasas de tipo IV (gelatinasa, metalo-
4 proteinasa de matriz) y la heparinasa en las células metastá-
sicas de un tumor, se correlaciona con la capacidad invasiva
de las células de los carcinomas humanos. En células con
gran capacidad metastásica se han detectado metaloproteina-
sas colagenolíticas de tipo IV, con pesos moleculares eviden-
tes de 98, 92, 80, 68 y 64 kDa. Por otro lado, parece que las
células con poca capacidad metastásica secretan cantidades
pequeñas sólo de la metaloproteinasa de 92 kDa25.
METÁSTASIS LINFÁTICAS
Las observaciones clínicas iniciales indujeron a pensar que
los carcinomas se diseminaban sobre todo por vía linfática y
que los tumores mesenquimatosos lo hacían por la circula-
ción sanguínea. Sin embargo, hoy se sabe que los sistemas
linfático y vascular tienen numerosas conexiones y que las
células tumorales que se diseminan pueden pasar de un sis-
tema a otro26. Por esta razón, la dosificación en metástasis de
diseminación linfática y de diseminación hematógena es una
división arbitraria. Durante la invasión, las células tumorales
pueden entrar con facilidad en los vasos linfáticos pequeños
y ser transportadas de forma pasiva por la linfa. Los émbolos
tumorales pueden quedar atrapados en el primer ganglio lin-
fático que se encuentran en su camino, o es posible que sor-
teen los ganglios linfáticos regionales y formen metástasis
ganglionares distantes («metástasis a distancia»). Aunque este
fenómeno se identificó a finales del siglo XIX27, por lo gene-
ral se ha ignorado sus implicaciones en el tratamiento para el
desarrollo de las técnicas quirúrgicas para tratar el cáncer1.
Los ganglios linfáticos regionales en la zona de la neoplasia
primaria pueden aumentar de tamaño debido a la hiperplasia o
al crecimiento de las células tumorales en ellos. La utilización
de criterios morfológicos para evaluar el pronóstico según el
aspecto de los ganglios linfáticos es cuestionable. Sin embargo,
se cree que aquellos en los que existe un menor número de
linfocitos implican un pronóstico menos favorable que los que
muestran características morfológicas reactivas28. Podría ser
que la respuesta hiperplásica indicara una reactividad contra
los tumores autóctonos, lo que podría beneficiar al huésped.
Existe polémica sobre si los ganglios linfáticos regionales
pueden retener las células tumorales y servir como una barre-
ra temporal contra la diseminación celular. En la mayoría de
los modelos de experimentación en animales, se cargaron
ganglios linfáticos normales con una gran cantidad de células
tumorales, una situación que puede que no sea análoga a la
que ocurre en los ganglios linfáticos regionales en los esta-
dios iniciales de la diseminación del cáncer en seres huma-
nos, en los que una pequeña cantidad de células tumorales
entra de manera continua en los linfáticos. Se trata de un he-
cho con implicaciones clínicas importantes que puede afec-
tar al tratamiento quirúrgico de algunas neoplasias cutáneas,
como por ejemplo el melanoma. Esto ha hecho surgir la pre-
gunta: ¿está indicada la disección selectiva profiláctica de los
ganglios linfáticos como tratamiento de las micrometástasis?
La justificación biológica de la extirpación selectiva de los
ganglios linfáticos en los pacientes con melanoma, presupone
que las metástasis de algunos melanomas cutáneos se produ-
cen en primer lugar en los ganglios linfáticos regionales y des-
pués las células tumorales alcanzan la circulación para llegar a
órganos distantes. Si esto fuera así y los ganglios linfáticos re-
gionales actuaran como barreras temporales a la diseminación
del cáncer, la extirpación de los ganglios linfáticos regionales
con micrometástasis podría aumentar las cifras de curación en
algunos subgrupos de pacientes con melanoma. Hay algunos
datos que avalan que en los pacientes con melanoma de gro-
sor intermedio (1-4 mm) a los que se les ha extirpado de forma
selectiva los ganglios linfáticos las cifras de supervivencia me-
joran. De igual modo, algunos indicios sugieren que se puede
conseguir mejorar la supervivencia en algunos pacientes con
 Capítulo 1 • Biología del cáncer de piel: invasión y metástasis
cáncer de cabeza y cuello mediante la extirpación selectiva de
los ganglios linfáticos o el tratamiento con radioterapia local29.
Los avances en el rastreo de los ganglios linfáticos que
drenan el melanoma cutáneo (mediante la utilización de pig-
mentos o marcadores radiactivos) permiten que los cirujanos
identifiquen el ganglio linfático que drena la zona del tumor
(es decir, el ganglio centinela)30. La presencia de microme-
tástasis de melanoma en el ganglio linfático centinela se aso-
cia con un peor pronóstico y es una indicación para realizar
una disección local amplia. En una serie de más de 500 me-
lanomas con un seguimiento medio superior a 4 años, se
concluyó que la ausencia de afectación del ganglio centinela
se correlacionaba con un aumento de la supervivencia libre
de enfermedad (en otros ganglios) y una menor incidencia de
metástasis a distancia31,32. Estos datos sugieren que la disec-
ción selectiva de los ganglios linfáticos cuando se encuen-
tran células metastásicas en el ganglio centinela puede ser
beneficiosa en pacientes con melanoma.
METÁSTASIS HEMATÓGENAS
Durante la diseminación sanguínea de las metástasis, las célu-
las tumorales tienen que superar el transporte en la circu-
lación, adherirse a los vasos sanguíneos pequeños o a los
capilares e invadir la pared vascular. La simple presencia de
células tumorales en la circulación no implica metástasis, la
mayoría de las células que se liberan a la circulación sanguí-
nea se elimina muy rápido1,6. Al utilizar células tumorales
marcadas radiactivamente, se ha observado que 24 horas des-
pués de alcanzar la circulación, menos del 1% de las células
son viables y menos del 0,1% de las células tumorales que se
ponen en circulación sobreviven para producir metástasis6.
La mayoría de las células tumorales se destruye en la circu-
lación sanguínea, aunque cuanto mayor sea el número de cé-
lulas liberadas desde el tumor primario, la probabilidad de que
algunas células sobrevivan para formar metástasis es mayor. El
número de émbolos tumorales en circulación se correlaciona
bien con el tamaño y la duración clínica del tumor primario, y
la aparición de zonas necróticas y hemorrágicas en los tumores
grandes facilita este proceso al permitir que las células tumora-
les alcancen la circulación1. En términos generales, es probable
que la muerte rápida de la mayoría de las células tumorales en
circulación se deba a simples factores mecánicos, como la tur-
bulencia de la sangre. La supervivencia de las células tumora-
les puede aumentar si éstas se agregan, entre sí o con células
del huésped, como las plaquetas33 y los linfocitos34.
Una vez que las células metastásicas alcanzan la circula-
ción, interaccionan con las células del endotelio vascular
mediante uniones inespecíficas mecánicas y formación de
adhesiones estables entre las células tumorales y las células
endoteliales de los pequeños vasos. Se cree que la distribu-
ción por los órganos de los focos de metástasis depende, en
parte, de la capacidad de las células malignas transportadas
por la sangre para adherirse a endotelios específicos y pro-
ducir la retracción de las células endoteliales35.
La formación de coágulos de fibrina en las zonas donde
quedan atrapadas las células tumorales en la microcircula-
ción puede dañar los vasos sanguíneos36. En algunos tumo-
res, la formación de fibrina no es un paso esencial para la
implantación de células tumorales o la formación de metás-
tasis. Con frecuencia se observa que los pacientes con cáncer
presentan hipercoagulabilidad, que puede estar relacionada
con niveles elevados de tromboplastina o con el aumento de
la producción de actividad procoagulante-A, lo que puede
activar directamente el factor X en la cascada de la coagula-
ción. La reducción del flujo sanguíneo puede aumentar el
secuestro de las células tumorales circulantes y es posible que
también aumente su supervivencia, por lo que se ha proba-
do el uso de anticoagulantes para el tratamiento o el control
de la metástasis, aunque con poco éxito.
La adhesión de las células tumorales al endotelio vascular
está regulada por mecanismos similares a los que utilizan los
leucocitos. La unión inicial de los leucocitos a las células del
endotelio vascular está regulada por las moléculas de adhe-
sión de la familia de las selectinas, que está formada por tres
moléculas de superficie celular muy relacionadas. La E-selec-
tina, que se expresa en las células endoteliales, media la
unión inicial de los linfocitos (y de las células tumorales) a
través de su interacción con ligandos hidratos de carbono es-
pecíficos que contienen lactosaminas fucosiladas sialiladas. La
expresión de hidratos de carbonos de tipo mucina en la su-
perficie del carcinoma de colon humano se ha correlacionado
con su potencial metastático37, quizás a través de la interac-
ción específica con E-selectinas que se expresan en algunas
células endoteliales. Para que se forme una adhesión estable
se precisa la interacción de otras moléculas de adhesión, otro
proceso obligatorio para la formación de metástasis. Entre las
muchas clases de moléculas de adhesión intercelular que la
regulan se encuentran el receptor hialuronato CD44 y sus va-
riantes ensambladas38, las integrinas α5β1, α6β1 y α6β4, y la
galectina-3 de unión de galactósido23. El secuestro de las cé-
lulas tumorales en los lechos capilares produce la retracción
de las células endoteliales y deja expuestas las células tumo-
rales a la matriz extracelular. La adhesión de las células me-
tastásicas a componentes de la matriz extracelular, como la fi-
bronectina, la laminina y la trombospondina, facilita la pro-
ducción de metástasis a tejidos específicos, y algunos
péptidos que contienen secuencias de dichos componentes
pueden reducir la formación de metástasis hematógenas39.
Se cree que la extravasación de las células tumorales atra-
padas se produce por un mecanismo similar al responsable
de la invasión local. Las células tumorales pueden crecer y
destruir los vasos adyacentes, invadir al atravesar la membra-
na basal endotelial, o pueden seguir a los leucocitos en su
migración40. La capacidad de las células malignas para extra-
vasarse en los tejidos de algunos órganos específicos parece
deberse, en parte, a su selectividad para la adhesión y la in-
vasión de determinados tejidos41. Las células malignas suelen
atravesar los capilares de pared fina, aunque pocas veces in-
vaden las paredes de las arterias o de las arteriolas, que con-
tienen muchas fibras elásticas. Esta resistencia a la invasión
no necesariamente está mediada por la resistencia mecáni-
ca sola. Los tejidos conjuntivos producen inhibidores de las
proteasas, que pueden bloquear los procesos de invasión
mediados por enzimas.
La invasión, la supervivencia y el crecimiento de las célu-
las malignas en localizaciones secundarias específicas tam-
bién se deben a su respuesta a algunos factores del órgano o
del tejido. Las células tumorales pueden reconocer factores
de movilidad específicos del tejido que dirigen su movimien-
to y su invasión42. Al invadir el parénquima de un órgano, las
células tumorales responden a factores específicos del órga-
no que influyen sobre su crecimiento41.
METÁSTASIS DE LAS METÁSTASIS
Las células tumorales que proliferan en las metástasis invaden
el estroma del huésped, atraviesan los vasos sanguíneos y en-
tran en la circulación para producir metástasis secundarias, las
denominadas «metástasis de las metástasis»43,44. Hart y Fidler45
estudiaron el crecimiento preferente de las metástasis del mela-
noma B16 en determinados órganos. Después de la inyección
intravenosa de células de melanoma B16 en ratones singéni- 5
cos, crecieron tumores en los pulmones y en fragmentos de te-
 Cáncer de piel
Pulmón Riñón
3 semanas
después
4 semanas
más tarde
jido de pulmón y de ovario que se habían implantado en el
músculo cuádriceps femoral, pero no crecieron en el tejido re-
nal que se implantó como control45 (fig. 1.3). El crecimiento de
tumores en determinados órganos trasplantados podía deberse
al secuestro y el crecimiento de células tumorales justo des-
pués de la inyección intravenosa, es decir, «metástasis iniciales».
Otra posibilidad es que las células tumorales que se inyectaron
por vía intravenosa quedaran atrapadas en los pulmones,
donde formarían metástasis, tras lo cual las células tumorales
podían alcanzar la circulación y ser secuestradas en otros órga-
nos, donde producirían «metástasis secundarias»43. Para distin-
guir entre estas dos posibilidades, Nicolson y Fidler44 realizaron
varios experimentos: ratones sin tumores se unieron en para-
biosis a ratones con metástasis, dos semanas después de esta
unión no había datos que indicaran que en el huésped hubie-
ra crecido ningún tumor. Sin embargo, 4 semanas después de
separar a los animales, el 40% de los ratones parabióticos pre-
sentó metástasis pulmonares. Como el ratón con metástasis no
tenía tumor primario en el momento de la parabiosis, las me-
tástasis en el huésped sólo podían proceder de las metástasis,
por tanto eran «metástasis de metástasis» (fig. 1.4).
LA HETEROGENEIDAD BIOLÓGICA
DE LOS CÁNCERES PRIMARIOS DE
PIEL Y DE SUS METÁSTASIS
6 A partir de estas explicaciones se puede entender que no to-
das las células tumorales en una neoplasia primaria, ni todas
Órganos de ratón
de 1 día de edad
Fragmentos de
1-mm3
Fragmentos
implantados
en el cuádriceps
femoral
Inyección i.v.
de células de
melanoma
específicas
Figura 1.3 «La semilla y la tierra» de las
de pulmón
metástasis. Diseño del experimento en el que
se demostró que las metástasis se producen
en determinados órganos. Se obtuvieron
pulmones y riñones de un ratón de 1 día de
Hemodinámica edad, se cortaron en fragmentos de 1 mm
y se implantaron en el cuádriceps femoral
de un ratón singénico. Tres semanas después,
o se inyectaron por vía intravenosa células
del melanoma B16. Cuatro semanas después,
se sacrificó al ratón y se le realizó la autopsia.
Hemodinámica Se encontraron lesiones metastásicas en los
«semilla y tierra» pulmones autóctonos y en los fragmentos de
pulmón implantados, pero no en los fragmentos
de riñón implantados, que sirvieron como
un órgano reparador del traumatismo.
las que alcanzan la circulación, pueden producir metástasis.
De hecho, menos del 0,01% de las células circulantes pue-
den producir una lesión secundaria, por lo que el desarrollo
de metástasis representa la supervivencia fortuita de unas
cuantas células tumorales o la selección a partir del tumor
primario de una subpoblación de células metastásicas que
posean propiedades para aumentar su supervivencia46,47. Al-
gunos datos obtenidos tanto por nuestro grupo de investiga-
ción como por otros muchos grupos han demostrado que las
neoplasias son heterogéneas a nivel biológico y que la pro-
ducción de metástasis es un proceso selectivo.
Fidler y Kripke en 197747 demostraron por primera vez la
heterogeneidad metastásica de las neoplasias en estudios
con melanoma murino B16. Mediante el ensayo de fluctua-
ción modificado de Luria y Delbruck48, demostramos que di-
ferentes clones de células tumorales, cada uno de ellos deri-
vado de una única célula aislada del tumor madre, tenían
una capacidad muy diferente de producir nódulos pulmona-
res después de su inoculación por vía intravenosa en ratones
singénicos receptores (fig. 1.5). Se realizaron procedimientos
control de subclonación para demostrar que la diversidad no
se debía al procedimiento de clonación47. El hallazgo de que
en un mismo tumor proliferaban subpoblaciones de células
tumorales con distinto potencial metastásico se ha confirma-
do después en muchos laboratorios, con distintos modelos
de tumores de experimentación animal de diferente proce-
dencia e histología2,49. Además, en estudios con ratones atí-
micos jóvenes como modelos de metástasis de neoplasias
humanas se ha demostrado que hay muchas líneas de tumo-
res humanos y de tumores recién aislados como los carcino-
 Capítulo 1 • Biología del cáncer de piel: invasión y metástasis
1. Melanoma en la almohadilla plantar 2. Tumor local 3. Amputación del miembro
(4 semanas)
4. Parabiosis 5. Separación de los ratones
(2 semanas) (2-3 semanas)
mas de colon y renal, y el cáncer de próstata, que contienen
subpoblaciones de células con propiedades metastásicas
muy diferentes50.
Nosotros hemos estudiado la heterogeneidad biológica y
metastásica del melanoma murino inducido en ratones C3H
mediante exposición crónica a radiación ultravioleta B y pin-
tados con aceite de crotón51. Un ratón tratado de este modo
desarrolló un melanoma que Kripke51 denominó K-1735. El
melanoma original K-1735 se cultivó y se clonó de inmedia-
to52. En un experimento con un diseño similar al descrito
para el melanoma B16 (fig. 1.3), los clones eran muy dife-
rentes del tumor madre y entre sí en su capacidad para pro-
ducir metástasis pulmonares. Además de las diferencias en el
número de metástasis, también se observó una variabilidad
importante en el tamaño y en la pigmentación de las metás-
tasis (fig. 1.6). Asimismo se encontraron metástasis en el ce-
rebro, el corazón, el hígado y la piel; las que aparecían en el
cerebro eran siempre pigmentadas, mientras que las que cre-
cían en los ganglios linfáticos, el corazón, el hígado y la piel
en general no tenían pigmento.
Para determinar si la ausencia de desarrollo de metástasis
en algunos clones (aunque no en todos) de K-1735 era con-
secuencia del rechazo inmunológico por el huésped nor-
mal53,54, estudiamos el comportamiento metastásico en rato-
nes atímicos jóvenes de 3 semanas de edad sin un sistema de
células T funcional, ni actividad de las células natural killer.
En estos receptores no se produce la respuesta inmunológi-
ca contra las células metastásicas, que pueden ser muy in-
munogénicas, por lo que, en teoría, pueden completar su
proceso. Esto sucedió en dos clones de células que no pro-
dujeron metástasis en ratones singénicos normales, pero sí
focos tumorales en los receptores atímicos jóvenes. Casi to-
dos los clones que no habían producido metástasis no las
produjeron ni en los receptores singénicos normales ni en
los ratones atímicos. Por tanto, el fracaso de los clones de
metastatizar en ratones singénicos no se debía a su rechazo
inmunológico por el huésped, sino a su falta de capacidad
para completar alguno de los pasos del complejo proceso de
formación de metástasis.
3 días
6.
Figura 1.4 Metástasis de las metástasis.
Diseño del experimento en el que se demostró
que las metástasis metastatizan. Se
implantaron células de melanoma en las
almohadillas plantares de un ratón singénico.
Se amputó la pierna con el tumor y se dispuso
el ratón en parabiosis con un animal normal
singénico. Dos semanas después, se separaron
los ratones. El ratón huésped desarrolló
metástasis pulmonares, lo que demostró que
las metástasis pueden producir más
metástasis.
MAYOR POTENCIAL METASTÁSICO
DE LAS CÉLULAS TUMORALES
OBTENIDAS DE LAS METÁSTASIS
DE MELANOMA
Nuestros estudios, y la mayoría de los datos publicados por
otros investigadores, nos han llevado a concluir que la for-
mación de metástasis es un proceso muy selectivo que está
regulado por numerosos mecanismos que todavía no se co-
nocen bien. Esta creencia es contraria a la teoría ampliamen-
te aceptada de que la diseminación de las neoplasias es la
expresión final de la anarquía celular. En realidad, si se con-
sidera que la formación de metástasis es un proceso selecti-
vo, se puede tener una visión sobre el tratamiento del cáncer
más optimista que si se considera que la diseminación de los
tumores es un acontecimiento aleatorio. Si se acepta que hay
algunas normas que rigen la diseminación de las neoplasias,
y se descubren y se comprenden se podrán realizar interven-
ciones terapéuticas más adecuadas.
Nos planteamos la pregunta de si las células que sobrevi-
ven y forman metástasis poseen una mayor capacidad metas-
tásica que la mayoría de las células en la neoplasia madre55.
Algunos de los trabajos que apoyan esta posibilidad proceden
de los experimentos iniciales de selección in vivo de la línea
celular altamente metastásica B16-F10, que deriva del melano-
ma madre B1646 (fig. 1.7). Se han obtenido resultados compa-
rables a los del tumor K-1735. Cuando se inyectaron por vía
intramuscular en la almohadilla plantar posterior de ratones
singénicos células derivadas del tumor madre, los tumores de
piel que se formaron produjeron metástasis pulmonares es-
pontáneas. Se establecieron cuatro líneas celulares proceden-
tes de diferentes nódulos pulmonares de cuatro ratones dife-
rentes. Todas las líneas derivadas de metástasis producían más
metástasis que las células del tumor madre, un hallazgo que
apoya la hipótesis de que la formación de metástasis es un
proceso selectivo, es decir, que las poblaciones de células me-
tastásicas tienen una capacidad metastásica mayor55.
En nuestro estudio se ha demostrado que el melanoma 7
K-1735 es heterogéneo y que contiene células metastásicas y
 Cáncer de piel
Se cultiva
melanoma
B16 de
crecimiento
subcutáneo
B16
Inyección por vía intravenosa
Colonias de tumores pulmonares por ratón (80 ratones)
Figura 1.5 Diseño del experimento en el que se demostró que los tumores tienen propiedades para metastatizar heterogéneas y que las células
metastásicas preexisten en la neoplasia primaria.
no metastásicas. Por el contrario, las metástasis individuales
(metástasis pulmonares espontáneas) son más uniformes, lo
que sugiere que los focos metastásicos se pueden desarrollar
por la expansión clonal de unas cuantas células metastásicas
que sobreviven. Por otra parte, explicaría que las células tu-
morales en las lesiones primarias y en las metástasis tengan
propiedades antigénicas, características bioquímicas, y res-
puestas a los fármacos citotóxicos diferentes4,56.
ORIGEN CLONAL DE LAS
METÁSTASIS DEL CÁNCER
Las diferentes metástasis que proliferan en un huésped, inclu-
so en el mismo órgano, suelen tener características biológi-
cas distintas, como por ejemplo, distintos receptores hormo-
nales, diferente antigenicidad o inmunogenicidad, y distinta
respuesta a varios fármacos quimioterápicos. Esta diversidad
puede deberse a la patogenia de las metástasis, a la evolu-
ción y progresión del tumor, o a ambos factores.
8 Los patólogos saben desde hace tiempo que las neoplasias
muestran características morfológicas distintas en diferentes
B16 en cultivo
B16
Clonación in vitro de B16
Colonias de tumores pulmonares (10 ratones por clon)
zonas. Por esta razón, no se puede determinar con seguridad
la malignidad o benignidad de un tumor a menos que se ana-
licen varios cortes procedentes de distintas partes del tumor.
Las diferencias en las diversas zonas de un tumor no sólo son
morfológicas, también tienen distintas características biológi-
cas, como la velocidad de crecimiento, la sensibilidad a los
fármacos citotóxicos, la antigenicidad y la pigmentación57.
Los tumores primarios no son uniformes, por lo que es posi-
ble que los agregados celulares de una zona del tumor que
alcanzan la circulación sean diferentes a los que proceden de
otro punto. Si un émbolo tumoral se origina en una zona ho-
mogénea del tumor primario, con independencia de que so-
breviva una o varias células, y prolifera en un órgano distan-
te, es probable que la metástasis resultante sea igual que un
tumor primario de origen unicelular. Si un émbolo mixto, de-
rivado de una zona intermedia alcanza la circulación, el ori-
gen unicelular o multicelular de las metástasis dependerá de
que sobreviva una o varias células, y de que éstas proliferen.
Para determinar si cada una de las metástasis es clonal o si di-
ferentes metástasis se pueden producir por células progenito-
ras diferentes, Talmadge y cols.58 realizaron una serie de ex-
perimentos aprovechando que los rayos X inducen en las cé-
 Capítulo 1 • Biología del cáncer de piel: invasión y metástasis

Figura 1.6 Metástasis pulmonares

producidas por las células del melanoma
original K-1735 y varias de sus subpoblaciones
clonales. Hay una gran variabilidad
en el número, el tamaño y la pigmentación
de las metástasis.

lulas tumorales roturas cromosómicas aleatorias y transposi-

ciones. Al analizar el cariotipo de 21 metástasis pulmonares
de diferentes melanomas, tras cultivar las células a partir de
lesiones individuales se observó un patrón único de cariotipo 2.
de cromosomas marcadores anómalos en la mayoría de las lí-
neas de las metástasis. Esto sugería que cada metástasis pro-
cede de una única célula progenitora. Se han obtenido resul- 3.
tados similares en otros modelos de tumores en roedores59.
Estos estudios revelan que la mayoría de las metástasis tienen
1. i.v. o s.c.
un origen clonal. Por otra parte dentro de cada metástasis rá-
pidamente se forman varios clones con distintos fenotipos, lo
4. i.v. o s.c.
que genera una importante diversidad celular55.
Las metástasis de cáncer de origen clonal se pueden pro-
ducir por medio de dos mecanismos diferentes, la prolifera-
ción de una única célula o la proliferación de varias células.
En este último caso, los agregados de células en la zona don-
de metastatizan deben tener una composición homogénea.
Para determinar cuál de estas dos posibilidades es la respon-
sable de la formación de metástasis clonales del melanoma Figura 1.7 Selección in vivo de las células con mayor potencial
metastásico. Se inyectan por vía intravenosa o subcutánea células
K-1735, ratones C3H recibieron por vía intravenosa agregados
heterogéneas de la neoplasia madre (1). Se recuperan las metástasis (2)
de células K-1735 formados por dos subpoblaciones diferen- y se cultivan (3). El potencial metastásico de las células aisladas de las
tes7. Las células de la línea K-1735-M2 son altamente metastá- metástasis se comprueba después mediante su inyección en ratones (4).
sicas y muestran un cariotipo estable normal. Las células de
la línea X-met-21 también son altamente metastásicas, pero
muestran un marcador cromosómico submetacéntrico estable.
Después de inyectar agregados mixtos (>20 células) de estos los tumorales circulantes se ha demostrado que es más proba-
dos tipos de células, se recuperaron y cultivaron metástasis ble que sean los agregados multicelulares los que produzcan
pulmonares individuales, y se analizó el cromosoma de cada metástasis en lugar de un émbolo de una sola célula tumoral.
una de las líneas metastásicas. Pensamos que si una metástasis Es posible que esto se deba a que las células tumorales que no
experimental se originaba de una única célula que proliferaba, están en la periferia del émbolo circulante se encuentran pro-
todas las células tumorales en esa metástasis tendrían que ex- tegidas de la destrucción en la circulación, y que un agregado
presar uno de los perfiles cromosómicos, o K-1735-M2, o de células de mayor tamaño es más fácil que quede atrapado
X-met-21, y efectivamente eso fue lo que encontramos. Me- en los lechos capilares de un órgano. Dado que los agregados 9
diante el análisis de la distribución y la evolución de los émbo- que se inyectaron eran grandes, cada uno de ellos contenía
 Cáncer de piel
más de 20 células, estos resultados sugieren que las metástasis
pulmonares de melanoma se forman por la proliferación de
una única célula viable del émbolo. Por tanto, con indepen-
dencia de que un émbolo sea homogéneo o heterogéneo, las
metástasis pueden tener un origen unicelular.
En conjunto, estos hallazgos indican que las diferentes
metástasis proceden de diferentes células progenitoras y de
ello derivan las diferencias en el comportamiento de las dife-
rentes metástasis. Sin embargo, dentro de las metástasis con
un origen clonal demostrado, se puede producir heteroge-
neidad con rapidez, de modo que se genera una importante
heterogeneidad intralesional.
DESARROLLO DE DIVERSIDAD
BIOLÓGICA DENTRO DE LAS
METÁSTASIS Y ENTRE ELLAS
Las observaciones clínicas e histológicas de las neoplasias
han sugerido que los tumores experimentan una serie de
cambios durante la evolución de la enfermedad. Por ejem-
plo, un tumor con un diagnóstico inicial benigno puede evo-
lucionar a lo largo de varios meses a un tumor maligno. Esto
se demostró en el caso del melanoma cutáneo en seres hu-
manos, en el que Clark y cols. han estudiado ampliamente la
transformación de melanocitos normales y su conversión en
células metastásicas60,61. Esta progresión es gradual y depen-
de de una serie de etapas independientes irreversibles62.
Para explicar la evolución y progresión de un tumor, No-
well63 sugirió que la variabilidad genética adquirida en los
clones del tumor, junto con la presión de selección del hués-
ped, podrían hacer que surgieran nuevas variantes de células
tumorales con una mayor autonomía de crecimiento o malig-
nidad. La hipótesis de Nowell63 predecía que la progresión
acelerada de un tumor hacia variantes más malignas se
acompañaría de un aumento de la inestabilidad genética en
las células. Para demostrar esta hipótesis, hemos estudiado la
estabilidad metastásica y la velocidad de mutación de líneas
celulares metastásicas y no metastásicas aisladas de cuatro
neoplasias diferentes de ratón. Encontramos que en las célu-
las altamente metastásicas el fenotipo era menos estable que
en las no metastásicas. Además, en otros clones, la velocidad
de mutación espontánea era varias veces superior a la de los
clones poco metastásicos. Estos resultados concuerdan con
la hipótesis de que la progresión de un tumor se debe a las
alteraciones genéticas adquiridas. En otras neoplasias se han
descrito hallazgos similares3,4. A partir de experimentos de
mutagénesis con nitrosoguanidina, se han obtenido datos
que indican que los mecanismos genéticos pueden ser la
causa de la progresión de un tumor.
El hallazgo de que las células metastásicas tienen una ve-
locidad de mutación mayor que las no metastásicas64, y el
hecho de que la heterogeneidad se desarrolle más rápido en
los tumores que contienen pocas subpoblaciones de célu-
las65-67 sugiere que la evolución y progresión aceleradas de
un tumor produce un rápido desarrollo de diversidad bioló-
gica en las metástasis, en especial cuando estas lesiones tie-
nen un origen clonal.
PAPEL DEL MICROAMBIENTE
DEL ÓRGANO EN LA PATOGENIA
DE LAS METÁSTASIS
10 Como ya se ha explicado, la progresión de las metástasis de-
pende de la existencia de diversas interacciones complejas
entre las células metastásicas y los mecanismos homeostáti-
cos del huésped. Algunas observaciones clínicas de pacien-
tes con cáncer y en estudios con modelos experimentales de
tumores en roedores se ha determinado que ciertos tumores
producen metástasis específicamente en determinados órga-
nos, con independencia de la anatomía vascular, la velocidad
del flujo sanguíneo y el número de células tumorales que lle-
gan a cada órgano. En modelos experimentales en animales,
la distribución y evolución de las células de melanoma mar-
cadas radiactivamente, diseminadas por vía hematógena ha
demostrado que las células tumorales pueden alcanzar la mi-
crovascularización de muchos órganos, pero que sólo se
produce crecimiento en el parénquima de algunos órganos
específicos68-70. En 1889, Stephen Paget investigó los meca-
nismos que regulaban las metástasis que se producen espe-
cíficamente en determinados órganos, es decir, el patrón de
producción de metástasis de los diferentes tipos de cáncer.
Paget se preguntó si la distribución de las metástasis en los
órganos que se producían en las diferentes neoplasias en se-
res humanos se debía al azar. Para ello analizó los registros
de más de 700 autopsias de mujeres con cáncer de mama. En
su investigación se encontró que la distribución de las me-
tástasis viscerales (y óseas) no se debía al azar. Este hallazgo
hizo pensar a Paget que el proceso no era aleatorio, sino que
ciertas células tumorales (la «semilla») tienen una afinidad es-
pecífica por el ambiente de ciertos órganos (la «tierra»). Sólo
cuando la semilla y la tierra son compatibles se producirán
metástasis27.
En 1928, J. Ewing cuestionó la teoría de «la semilla y la
tierra» de Paget, y planteó la hipótesis que la diseminación
metastásica se debe simplemente a factores mecánicos que
son el resultado de la estructura anatómica del sistema vas-
cular40. Estas teorías se han utilizado por separado o de for-
ma conjunta para explicar la preferencia por el lugar donde
metastatizan determinados tipos de neoplasias. En una revi-
sión de los estudios clínicos realizados sobre el sitio prefe-
rente de metástasis de algunos tipos de neoplasias en seres
humanos, Sugarbaker concluyó que la afectación metastásica
regional podría atribuirse a factores anatómicos o mecáni-
cos, como la circulación venosa o el drenaje linfático a los
ganglios linfáticos regionales, mientras que las metástasis a
órganos distantes de numerosos tipos de cánceres están diri-
gidas de forma específica a determinados órganos71.
Los datos experimentales que apoyan la hipótesis de «la
tierra y la semilla» de Paget, proceden de los estudios sobre
la invasión y el crecimiento preferente de las metástasis del
melanoma B16 en determinados órganos45 (fig. 1.3). Median-
te experimentos in vitro en los que se demuestra que la ad-
hesión, la invasión y el crecimiento se producen de forma
selectiva en algunos órganos y los experimentos con factores
de crecimiento solubles derivados de tejidos, se ha demos-
trado que los factores de «la tierra» influyen en gran medida
sobre ciertas subpoblaciones de células tumorales56, por lo
que también apoyan la hipótesis de Paget.
No existe duda de que la anatomía vascular afecta a la di-
seminación de las células malignas; sin embargo, no puede
explicar por completo, como Ewing proponía, los patrones
de distribución de numerosos tumores. Los principios éticos
impiden realizar experimentos de metástasis en pacientes, tal
y como se ha investigado en animales de laboratorio, para
poder demostrar si la hipótesis de Paget o la de Ewing son
correctas. La utilización de derivaciones peritoneo-venosas
como tratamiento paliativo de la ascitis maligna ofrece la
oportunidad de estudiar algunos de los factores que influyen
sobre la diseminación metastásica en seres humanos. Tarin y
cols. han descrito los resultados obtenidos en pacientes con
ascitis maligna que se drenó a la circulación venosa y, por
tanto, en los que células tumorales viables alcanzaron las ve-
 Capítulo 1 • Biología del cáncer de piel: invasión y metástasis
nas yugulares72. En 29 enfermos con distintas neoplasias se
obtuvieron buenos resultados paliativos con pocas complica-
ciones. Los resultados de la autopsia en 15 pacientes confir-
maron las observaciones clínicas, las derivaciones no aumen-
tan de forma significativa el riesgo de metástasis. En realidad,
a pesar de la entrada continua de millones de células tumora-
les en la circulación, las metástasis en los pulmones (el primer
lecho capilar que se encuentran) son poco frecuentes. Estos
resultados ofrecen una confirmación convincente de la res-
petada hipótesis de «la semilla y la tierra»27.
Una demostración interesante de que las metástasis se
producen de forma específica en algunos órganos procede
de los estudios de metástasis cerebrales experimentales.
Schackert y Fidler73 desarrollaron un modelo de ratón con el
que poder estudiar las metástasis cerebrales después de in-
yectar células tumorales singénicas en la arteria carótida in-
terna73. Para determinar la capacidad para producir tumores
se inyectaron células intracraneales directamente. La inyec-
ción de células en la arteria carótida interna de ratones si-
mula la diseminación hematógena de los émbolos tumorales
al cerebro. Por tanto, con esta técnica se pueden estudiar las
últimas etapas del proceso de formación de metástasis: la libe-
ración de las células tumorales a la circulación, el secuestro
de las células tumorales en los capilares, la penetración y ex-
travasación de las células tumorales en el cerebro al atravesar
la barrera hematoencefálica y el crecimiento continuo de las
células en el tejido.
Los dos melanomas tenían diferentes patrones de forma-
ción de metástasis en el cerebro: el melanoma K-1735 sólo
produce lesiones en el parénquima pulmonar, mientras que
el B16 sólo produce metástasis meníngeas73. De igual forma,
diferentes melanomas humanos74 inyectados en la arteria ca-
rótida de ratones atímicos producían sólo un tipo de patrón
de metástasis cerebrales. Estos resultados demuestran la es-
pecificidad de las células metastásicas por crecer en diferen-
tes zonas de un mismo órgano. Los resultados de los análisis
de los lugares de distribución de las células de melanoma
murino marcadas radiactivamente, inyectadas en la arteria
carótida interna, descartaron que el secuestro inicial en la
microvascularización del cerebro fuera capaz de predecir los
sitios finales donde crecían las metástasis. Por tanto, la expli-
cación alternativa es que los lugares en los que crecen los tu-
mores se deben a las interacciones entre las células metastá-
sicas y el ambiente del órgano, posiblemente mediante la
unión específica a las células endoteliales y las respuestas a
factores de crecimiento locales. En otras palabras, las metás-
tasis específicas a determinados órganos se producen por cé-
lulas tumorales que responden al nuevo ambiente en el que
se encuentran.
HIPÓTESIS DE «LA SEMILLA
Y LA TIERRA»-2004
La definición actual de la hipótesis de «la semilla y la tierra»
está formada por tres principios. Primero, las neoplasias pre-
sentan heterogeneidad biológica y contienen subpoblaciones
de células con diferentes propiedades angiogénicas, invasi-
vas y metastásicas. Segundo, el proceso de formación de me-
tástasis es selectivo y sólo lo pueden realizar las células que
superan la invasión, embolización, supervivencia en la circu-
lación, secuestro en el lecho capilar distal, y extravasación y
multiplicación en el parénquima del órgano. Algunas de las
etapas de este proceso contienen elementos estocásticos, sin
embargo, de forma global, las metástasis favorecen la super-
vivencia y el crecimiento de algunas subpoblaciones de cé-
lulas existentes en la neoplasia madre. Tercero, y quizá el
principio más importante para el diseño de tratamientos nue-
vos del cáncer, la evolución de las metástasis depende de
numerosas interacciones entre las células metastásicas y los
mecanismos homeostáticos que las células tumorales tienen
que superar17. Por tanto, el tratamiento de las metástasis se
puede dirigir no sólo contra las células tumorales, sino tam-
bién contra los factores homeostáticos que promueven el
crecimiento, la supervivencia, la angiogénesis y la formación
de metástasis de las células tumorales.
PERSPECTIVAS
El proceso de formación de metástasis es secuencial y se-
lectivo, y contiene elementos estocásticos. El crecimiento
de las metástasis es el último de muchos acontecimientos
letales que sólo algunas células tumorales pueden superar
(fig. 1.8). Los tumores primarios contienen múltiples subpo-
blaciones de células con propiedades metastásicas hetero-
géneas, y la formación de las metástasis depende de la in-
teracción entre las células tumorales y distintos factores del
huésped. Diferentes metástasis se pueden originar de dife-
rentes células progenitoras, lo que explicaría la diversidad
biológica existente entre ellas. Incluso dentro de una misma
metástasis con un origen clonal demostrado, puede apare-
cer rápidamente heterogeneidad de varias de sus caracterís-
ticas biológicas.
La patogenia de las metástasis depende de muchas in-
teracciones favorables entre las células metastásicas y los
mecanismos de homeostasis del huésped. La interrupción de
una o más de estas interacciones puede producir la inhibi-
ción o la erradicación de las metástasis. Durante muchos
años todos nuestros esfuerzos en el tratamiento del cáncer se
han dirigido a la inhibición o la destrucción de las células tu-
morales. El tratamiento dirigido contra las células tumorales
(p. ej., con quimioterapia o inmunoterapia) y la modificación
del microambiente del huésped (p. ej., la vascularización)
podrían constituir abordajes complementarios para el trata-
miento del cáncer. Los avances recientes en nuestro conoci-
Benigno Maligno
Figura 1.8 Fenotipo metastásico y no metastásico. Cada una de las
etapas independientes en la formación de metástasis puede estar
regulada por cambios transitorios o permanentes en el ADN, el ARN
o las proteínas de varios genes. Las células no metastásicas no
producen metástasis porque poseen alguna deficiencia, por lo que la
inducción de propiedades metastásicas en células no metastásicas
puede suponer la activación o la desactivación de diferentes genes. La
incapacidad para producir metástasis puede deberse a una o a varias
deficiencias. Por tanto, no todas las células no metastásicas tienen 11
fenotipos idénticos.
 Cáncer de piel
miento de las bases biológicas de la formación de las metás-
tasis ofrecen la posibilidad sin precedente de trasladar la in-
vestigación básica a la realidad clínica del tratamiento del
cáncer.
RECONOCIMIENTOS
Este trabajo está financiado en parte por la Cancer Center
Support Core Grant CA-16672 del National Cancer Institute,
National Institutes of Health.
BIBLIOGRAFÍA
1 Weiss L. Principles of Metastasis. London: Academic Press; 1985.
2 Fidler IJ. Critical factors in the biology of human cancer metastasis: 28th
GHA Clowes Memorial Award Lecture. Cancer Res 1990; 50:6130–6138.
3 Fidler IJ. Angiogenic heterogeneity: regulation of neoplastic angiogenesis
by the organ microenvironment (editorial). J Natl Cancer Inst 2001a;
93:1040–1041.
4 Fidler IJ. ‘Seed and soil’ revisited: contribution of the organ
microenvironment to cancer metastasis. In: Brodt P, ed. Surgical Oncology
Clinics of NA: Cancer Metastasis: Biological and Clinical Aspects.
Philadelphia: WB Saunders; 2001b:257.
5 Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumor-host invasion
field. Nature 2001:375–379.
6 Fidler IJ. Metastasis: quantitative analysis of distribution and fate of tumor
emboli labeled with 125I-5-iodo-2′-deoxyuridine. J Natl Cancer Inst 1970;
45:773–782.
7 Fidler IJ, Talmadge JE. Evidence that intravenously derived murine
pulmonary metastases can originate from the expansion of a single tumor
cell. Cancer Res 1986; 46:5167–5171.
8 Folkman J. How is blood vessel growth regulated in normal and
neoplastic tissue? GHA Clowes Memorial Award Lecture. Cancer Res
1986; 46:467–473.
9 Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth. Semin Cancer Biol
1992; 3:65–71.
10 Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and
angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991;
64:327–336.
11 Auerbach W, Auerbach R. Angiogenesis inhibition: a review. Pharm
Ther 1994; 63:265–311.
12 Folkman J, Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 1987;
235:444–447.
13 Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular permeability
factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability,
and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029–1039.
14 Xu L, Xie K, Mukaida N, Matsushima K, Fidler IJ. Hypoxia-induced
elevation in interleukin-8 expression by human ovarian carcinoma cells.
Cancer Res 1999; 59:5822–5829.
15 Risau W, Drexler H, Mironov V, et al. Platelet-derived growth factor is
angiogenic in vivo. Growth Factors 1992; 7:261–266.
16 Herlyn M. Human melanoma: development and progression. Cancer
Metastasis Rev 1990; 9:101–129.
17 Gutman M, Singh RK, Xie K, Bucana CD, Fidler IJ. Regulation of IL-8
expression in human melanoma cells by the organ environment. Cancer
12
Res 1995; 55:2470–2475.
18 Singh RK, Gutman M, Radinsky R, Bucana CD, Fidler IJ. Expression of
interleukin 8 correlates with the metastatic potential of human melanoma
cells in nude mice. Cancer Res 1994; 54:3242–3247.
19 Liotta LA. Tumor invasion and metastases – Role of the extracellular
matrix: Rhoads Memorial Award Lecture. Cancer Res 1986; 46:1–7.
20 Kadowaki T, Shiozaki H, Inoue M, et al. E-cadherin and α-catenin
expression in human esophageal cancer. Cancer Res 1994; 54:291–296.
21 Vermeulen SJ, Bruyneel EA, Bracke ME, et al. Transition from the
noninvasive to the invasive phenotype and loss of α-catenin in human colon
cancer cells. Cancer Res 1995; 55:4722–4728.
22 Sloane BF, Honn KV. Cysteine proteinase and metastasis. Cancer
Metastasis Rev 1984; 3:249–265.
23 Ruoslahti E. Fibronectin and its α5β1 integrin receptor in malignancy.
Inv Metastasis 1994–1995; 14:87–94.
24 Nakajima M, Irimura T, Nicolson GL. Heparanases and tumor
metastasis. J Cell Biochem 1988; 36:157–164.
25 Morikawa K, Walker SM, Nakajima M, Pathak S, Jessup JM, Fidler IJ.
The influence of organ environment on the growth, selection, and
metastasis of human colon cancer cells in nude mice. Cancer Res 1988;
48:6863–6871.
26 Carr I. Lymphatic metastasis. Cancer Metastasis Rev 1983; 22:307–319.
27 Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast.
Lancet 1889; 1:571–573.
28 Black MM, Freeman C, Mork T, Harvei S, Cutler SJ. Prognostic
significance of microscopic structure of gastric carcinomas and their
regional lymph nodes. Cancer 1971; 27:703–710.
29 Byers RM. Modified neck dissection: A study of 967 cases from 1970
to 1980. Am J Surg 1985; 150:414–421.
30 Cox CE, Pendas S, Cox JM, et al. Guidelines for sentinel node biopsy
and lymphatic mapping of patients with breast cancer. Ann Surg 1998;
227:645–653.
31 Morton DL, Wen D-R, Wong JH, Cochran AJ. Technical details of
intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg
1992; 127:392–399.
32 Joseph E, Brobeil A, Glass F, et al. Results of complete lymph node
dissection in 83 melanoma patients with positive sentinel nodes. Ann Surg
Oncol 1998; 5:119–125.
33 Gasic GJ. Role of plasma, platelets and endothelial cells in tumor
metastasis. Cancer Metastasis Rev 1984; 3:99–114.
34 Fidler IJ, Bucana C. Mechanism of tumor cell resistance to lysis by
syngeneic lymphocytes. Cancer Res 1977; 37:3945–3956.
35 Nicolson GL. Metastatic tumor cell attachment and invasion assay
utilizing vascular endothelial cell monolayer. J Histochem Cytochem 1982;
30:214–220.
36 Dvorak HF, Seneger DR, Dvorak AM. Fibrin as a component of the
tumor stroma: Origins and biological significance. Cancer Metastasis Rev
1983; 2:41–75.
37 Mareel M, Vleminck K, Vermeulen S, Gao Y, Vakaet L Jr, Bracke M, van
Roy F. Homotypic cell–cell adhesion molecules and tumor invasion. In:
Graumann W, Drukker J (eds.) Progress in Histo- and Cytochemistry:
Histochemistry of Receptors, Vol. 26. Stuttgart: Fischer Verlag;
1992:95–106.
38 Nesbit M, Herlyn M. Adhesion receptors in human melanoma
progression. Inv Metastasis 1994–1995; 14:131–138.
39 Terranova VP, Hujanen ES, Martin GR. Basement membrane and the
invasive activity of metastatic tumor cells. J Natl Cancer Inst 1986;
77:311–316.
 Capítulo 1 • Biología del cáncer de piel: invasión y metástasis
40 Ewing J. Neoplastic diseases, 6th edn. Philadelphia: WB Saunders;
1928.
41 Nicolson GL, Dulski KM. Organ specificity of metastatic tumor
colonization is related to organ-selective growth properties of malignant
cells. Int J Cancer 1986; 38:289–294.
42 Pauli BU, Schwartz DE, Thonar EJM, Kuttner KE. Tumor invasion and
host extracellular matrix. Cancer Metastasis Rev 1983; 2:129–153.
43 Sugarbaker EV, Cohen AM, Ketcham AS. Do metastases metastasize?
Ann Surg 1971; 174:161–170.
44 Fidler IJ, Nicolson GL. Organ selectivity for implantation survival and
growth of B16 melanoma variant tumor lines. J Natl Cancer Inst 1976;
57:1199–1202.
45 Hart IR, Fidler IJ. Role of organ selectivity in the determination of
metastatic patterns of B16 melanoma. Cancer Res 1980; 40:2281–2287.
46 Fidler IJ. Selection of successive tumor lines for metastasis. Nature
(New Biol) 1973; 242:148–149.
47 Fidler IJ, Kripke ML. Metastasis results from pre-existing variant cells
within a malignant tumor. Science 1977; 197:893–895.
48 Luria SE, Delbruck M. Mutations of bacteria from virus sensitivity to
virus resistant. Genetics 1943; 28:491–511.
49 Poste G, Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis. Nature
1979; 283:139–146.
50 Fidler IJ. Rationale and methods for the use of nude mice to study the
biology and therapy of human cancer metastasis. Cancer Metastasis Rev
1986; 5:29–49.
51 Kripke ML. Speculation on the role of ultraviolet radiation in the
development of malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 1979;
63:541–545.
52 Fidler IJ, Gruys E, Cifone MA, Barnes Z, Bucana C. Demonstration of
multiple phenotypic diversity in a murine melanoma of recent origin. J Natl
Cancer Inst 1981; 67:947–956.
53 Kripke ML, Fidler IJ. Enhanced experimental metastasis of UV-induced
fibrosarcomas in UV-irradiated syngeneic mice. Cancer Res 1980; 40:625–629.
54 Kripke ML. Immunologic mechanisms in UV radiation carcinogenesis.
Adv Cancer Res 1981; 34:69–105.
55 Talmadge JE, Fidler IJ. Enhanced metastatic potential of tumor cells
harvested from spontaneous metastases of heterogeneous murine tumors.
J Natl Cancer Inst 1982; 69:975–980.
56 Fidler IJ .The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’
revisited (Timeline). Nat Rev Cancer 2003; 3:453–458.
57 Fidler IJ, Poste G. The cellular heterogeneity of malignant neoplasms:
Implications for adjuvant chemotherapy. Semin Oncol 1985; 12:207–221.
58 Talmadge JE, Wolman SR, Fidler IJ. Evidence for the clonal origin of
spontaneous metastasis. Science 1982; 217:361–363.
59 Kerbel RS, Waghorne C, Man MS, Elliot B, Breitman ML. Alteration of
the tumorigenic and metastatic properties of neoplastic cells is associated
with the process of calcium phosphate-mediated DNA transfection. Proc
Natl Acad Sci USA 1987; 84:1263–1267.
60 Clark WH, Elder DE, Guerry D, et al. A study of tumor progression: The
precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma. Hum
Pathol 1984; 15:1147–1162.
61 Clark WH, Elder DE, VanHorn M. The biologic forms of malignant
melanoma. Hum Pathol 1986; 17:443–469.
62 Herlyn M, Clark WH, Rodeck U, et al. Biology of tumor progression in
human melanocytes. Lab Invest 1987; 56:461–474.
63 Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science
1976; 194:23–28.
64 Cifone MA, Fidler IJ. Increasing metastatic potential is associated with
increasing genetic instability of clones isolated from murine neoplasms.
Proc Natl Acad Sci USA 1982; 78:6949–6952.
65 Poste G. Pathogenesis of metastatic disease: Implications for current
therapy and for the development of new therapeutic strategies. Cancer
Treat Rep 1986; 70:183–199.
66 Poste G, Doll J, Fidler IJ. Interactions among clonal subpopulations
affect stability of the metastatic phenotype in polyclonal populations of B16
melanoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78:6226–6230.
67 Nicolson GL. Tumor cell instability, diversification, and progression to
the metastatic phenotype: From oncogene to oncofetal expression. Cancer
Res 1987; 47:1473–1487.
68 Hart IR. ‘Seed and soil’ revisited: Mechanisms of site-specific
metastasis. Cancer Metastasis Rev 1982; 1:5–17.
69 Hart IR, Talmadge JE, Fidler IJ. Metastatic behavior of a murine
reticulum cell sarcoma exhibiting organ-specific growth. Cancer Res 1981;
41:1281–1287.
70 Price JE, Aukerman SL, Fidler IJ. Evidence that the process of murine
melanoma metastasis is sequential and selective and contains stochastic
elements. Cancer Res 1986; 46:5172–5178.
71 Sugarbaker EV. Cancer metastasis: a product of tumor–host
interactions. Curr Probl Cancer 1979; 3:1–59.
72 Tarin D, Price JE, Kettlewell MGW, et al. Mechanisms of human tumor
metastasis studied in patients with peritoneovenous shunts. Cancer Res
1984; 44:3584–3592.
73 Schackert G, Fidler IJ. Site-specific metastasis of mouse melanomas
and a fibrosarcoma in the brain or the meninges of syngeneic animals.
Cancer Res 1988; 48:3478–3484.
74 Zhang R, Price JE, Fujimaki T, Bucana CD, Fidler IJ. Differential
permeability of the blood–brain barrier in experimental brain metastases
produced by human neoplasms implanted into nude mice. Am J Pathol
1992; 141:1115–1124.
13
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
2 Bases genéticas del cáncer de piel
Michael Dans y Steven S. Fakharzadeh
Puntos clave
• Mediante estudios genéticos en cáncer de piel hereditario
y/o esporádico se han identificado genes específicos
implicados en la aparición de las principales formas de
cáncer de piel. Su papel en la aparición de las neoplasias
cutáneas se ha avalado y confirmado por estudios
funcionales en modelos animales.
• Se han asociado defectos en el locus supresor tumoral
CDKN2A con el melanoma maligno cutáneo familiar
y esporádico, y pueden colaborar con la activación
del protooncogén RAS o RAF para promover la formación
de un tumor.
• Las mutaciones que producen la activación del
protooncogén RAS pueden colaborar con la inactivación
de los genes supresores tumorales CDKN2A o p53 para
producir carcinoma epidermoide cutáneo.
• Se han implicado defectos en el gen PTCH en formas
hereditarias y esporádicas del carcinoma basocelular y las
mutaciones en genes que codifican otros componentes de
la vía de señalización SHH se han asociado con tumores
esporádicos. También son frecuentes en los carcinomas
basocelulares, los defectos en el gen supresor tumoral p53.
• Se han conseguido importantes avances en la
identificación de genes relacionados con el cáncer de piel,
pero todavía queda por identificar genes que contribuyan
a la patogenia de cada una de las principales formas
de cáncer de piel.
INTRODUCCIÓN
La formación de tumores es un proceso de varias etapas que
deriva de una serie de alteraciones genéticas adquiridas y, en
algunos casos, hereditarias1. Estas aberraciones crean dese-
quilibrios en procesos celulares cruciales, como la regulación
del ciclo celular/proliferación celular, y la muerte y diferen-
ciación de las células. Como consecuencia, estos desequili-
brios permiten la expansión clonal de las células y, en último
término, la formación de tumores. Durante los últimos años
se han conseguido importantes progresos para aclarar las ba-
ses genéticas del cáncer de piel. Mediante estudios genéticos
de cáncer de piel hereditario y/o esporádico se han identifi-
cado genes específicos implicados en la producción de tumo-
res cutáneos tras su mutación. Por otro lado, los resultados de
estudios funcionales en modelos animales avalan y confirman
su papel en la formación de las neoplasias cutáneas.
Los genes implicados en la formación de cáncer se clasifi-
can en dos categorías: protooncogenes y genes supresores
tumorales. Por lo general los protooncogenes, como el RAS y
el RAF, estimulan la proliferación o la supervivencia celular.
Sin embargo, cuando están mutados, los protooncogenes se
pueden activar (y convertirse en oncogenes), lo que les per-
mite superar los mecanismos reguladores que en condicio-
nes normales impiden su función, y actúan de forma incon-
trolada. Una mutación activadora de uno de los alelos suele
ser suficiente para inducir la formación de un tumor. Por el
contrario, los genes supresores tumorales, como los codifica-
dos por el locus CDKN2A y el gen p53, normalmente inhi-
ben la progresión del ciclo celular y la proliferación. En ge-
neral, para que se pierda la función supresora y permitan la
formación de tumores, es necesario que se inactiven los dos
alelos de estos genes, mediante mutación, deleción o silen-
ciamiento.
En este capítulo se revisa y se resume lo que en la actua-
lidad se conoce sobre las bases genéticas de los tres tipos de
cáncer de piel más frecuentes, el carcinoma basocelular, el
carcinoma epidermoide y el melanoma.
CARCINOMA BASOCELULAR
Carcinoma basocelular hereditario:
síndrome de Gorlin
Las primeras reflexiones sobre la patogenia molecular del
carcinoma basocelular derivan del análisis genético de fami-
lias con síndrome de Gorlin (síndrome del nevo basocelular,
síndrome del carcinoma basocelular nevoide)2,3. Durante la
primera etapa de la vida, la piel de las personas afectadas tie-
ne un aspecto normal. Sin embargo, a medida que avanza su
vida van apareciendo carcinomas basocelulares, con fre-
cuencia cientos de ellos, con una distribución generalizada.
Otros de los signos cutáneos en estos pacientes son los pits
palmoplantares y los quistes epidermoides. Además de los
carcinomas basocelulares, las personas afectadas tienen pre-
disposición a padecer otros tumores como meduloblastomas,
meningiomas, rabdomiosarcomas y tumores ováricos. Tam-
bién se observan anomalías óseas, como quistes odontogéni-
cos mandibulares, costillas bífidas y talla alta, así como de-
fectos craneofaciales y cerebrales, como paladar hendido,
fascies grosera, disgenesia del cuerpo calloso, retraso mental
y calcificaciones intracraneales.
El síndrome de Gorlin muestra un patrón de herencia au-
tosómico dominante. Mediante análisis de ligamiento de las
familias con síndrome de Gorlin se identificó el locus cromo-
sómico de esta enfermedad en 9q22.34. Además, tanto en los
carcinomas basocelulares hereditarios como los esporádicos,
con frecuencia se observan deleciones en esta región4. Estos
hallazgos sugerían la presencia del locus de un gen supresor
tumoral en la región cromosómica 9q22.3. Más tarde, se iden-
tificaron e implicaron en la etiología del síndrome de Gorlin,
mutaciones inactivadoras en el homólogo humano del gen
patched de la Drosophila (PTCH en seres humanos, PTC en
ratones; las palabras en cursiva representan genes, las que no 15
están en cursiva la proteína), que representa este locus5,6.
 Cáncer de piel
Función del Ptc y de la vía
de señalización Shh
En modelos en vertebrados se ha implicado el gen Ptc en el
desarrollo de diferentes estructuras, como el tubo neural, el es-
queleto, las extremidades, estructuras craneofaciales, la piel y
los folículos pilosos. El gen Ptc ejerce su función a través de la
vía de señalización Hedgehog (Hh)7. En los vertebrados exis-
ten tres Hh homólogas, Sonic (Shh), Desert (Dhh), e Indian
(Ihh); de éstas, la Shh es la que se ha estudiado con más deta-
lle. La Shh es un factor de secreción que se une a la proteína
unida a la membrana Ptc. Por lo general, la Ptc inhibe la capa-
cidad de la Smoothened (Smo), una proteína receptor trans-
membrana acoplada a proteína G, de transmitir la señal para
inducir la transcripción de numerosos genes objetivo, incluidos
algunos componentes de la vía, como los genes Ptc y Gli1. La
unión de Shh a Ptc desbloquea la inhibición de la Smo y per-
mite que se produzca la transmisión de la señal intracelular.
Los genes Gli (Gli1, Gli2, Gli3) son efectores críticos de la
vía de transmisión de la señal Smo una vez que se ha activa-
do la vía Shh8. Los genes Gli codifican una familia de facto-
res de transcripción del tipo «dedos de zinc», de unión al
ADN. En el C terminal de Gli1 existe un dominio activador
que induce la expresión de genes objetivo como respuesta a
la señalización Shh. Por el contrario, en el N Terminal de
Gli2 y Gli3 existe un dominio inhibidor y, en el C terminal,
los dominios activadores, por lo que pueden desempeñar
funciones tanto activadoras como inhibidoras. Sin embargo,
la inhibición de la respuesta Shh es más marcada con Gli3
que con Gli2, y esta última tiene más importancia como acti-
vador de la expresión génica.
La activación de la vía de transmisión de la señal Shh fa-
vorece la proliferación celular y si las vías normales de con-
trol están alteradas, puede inducir la formación de tumores.
No se han aclarado del todo los mecanismos por los que la
Shh estimula la proliferación, aunque existen datos que su-
gieren que tanto Shh como Ptc pueden influir de un modo
directo sobre la progresión del ciclo celular7. Se ha observa-
do que Shh antagoniza la función del inhibidor p21Cip1 de-
pendiente de cinasa, que está encargado de restringir la pro-
gresión del ciclo celular. Es más, Shh induce la expresión de
las ciclinas D y E para estimular la progresión de la fase G1
del ciclo celular y el crecimiento celular9. Por el contrario, la
Ptc se une a la ciclina B1 fosforilada y, por tanto, modifica su
distribución celular y bloquea la progresión del ciclo celular
en la fase G210. En consecuencia, la inactivación del gen Ptc
podría producir una progresión aberrante del ciclo celular,
bien al imitar la señalización constitutiva de Shh o por la pér-
dida de la inhibición que la Ptc ejerce sobre la ciclina B1.
Una vez que se descubrieron los componentes molecula-
res de la vía SHH, se hizo evidente el papel del PTCH como
gen supresor tumoral en el síndrome de Gorlin. Las personas
afectadas presentan un defecto en la línea germinal en uno
de los alelos del gen PTCH. La mutación o deleción del alelo
PTCH que quedaba normal en una determinada célula, pro-
ducirá la pérdida completa de la función, lo que produciría
la activación constitutiva de la vía SHH, la señalización no in-
hibida de SMO (fig. 2.1), la proliferación celular no regulada
y, en último término, la formación de tumores.
Defectos en los genes de la vía Shh en
el carcinoma basocelular esporádico
El descubrimiento de la inactivación del PTCH en el desarro-
llo de tumores en el síndrome de Gorlin hizo especular que
16 en la patogenia de los carcinomas basocelulares esporádicos,
también podrían participar alteraciones en este gen. En estu-
dios posteriores se detectaron mutaciones del PTCH en el
12-38% de los carcinomas basocelulares esporádicos estudia-
dos11,12. Además, se ha observado pérdida de los marcadores
del ADN alrededor del locus PTCH en un 40-67% de los car-
cinomas basocelulares esporádicos4,12,13. Estos hallazgos indi-
can que los defectos en el gen PTCH son frecuentes en el
carcinoma basocelular esporádico y sugieren que tanto los
hereditarios como los esporádicos podrían tener un mecanis-
mo común.
Se ha especulado acerca de si la mutación de otros com-
ponentes de la vía SHH podría estar implicada en la formación
de carcinomas basocelulares. En el 6-20% de los carcinomas
basocelulares esporádicos se han observado mutaciones
activadoras dominantes del SMO14,15. Se ha publicado un
ejemplo de mutación activadora del SHH en un carcinoma
basocelular16. Además, se ha descrito una mutación del gen
PTCH2, que muestra una gran homología con el PTCH y que
se cree que también está implicado en la vía de señalización
SHH17. Por tanto, es posible que mutaciones en diferentes
componentes de la vía SHH alteren la señalización de igual
forma que la inactivación del PTCH y, en consecuencia, in-
duzcan la formación de carcinomas basocelulares.
Además, los defectos en la vía de transmisión de la señal
SHH pueden estar implicados en la patogenia de formas más
benignas de neoplasias basaloides. Algunos antecedentes de
esto derivan de los estudios en los que se relacionaron los
defectos en el gen PTCH con los tricoepiteliomas esporádi-
cos. En casi la mitad de los casos estudiados en un trabajo se
encontró una deleción de la región cromosómica 9q22.318, y
en otro trabajo se identificó una mutación específica en el
gen PTCH en los tricoepiteliomas esporádicos19. Los nevos
sebáceos son malformaciones cutáneas congénitas en las
que pueden aparecer focos de carcinoma basocelular. En un
estudio, en hasta el 40% de las lesiones se observó pérdida
de la heterocigosidad en al menos uno de los marcadores
microsatélites del 9q22.3, lo que sugiere que la inactivación
del PTCH estaba implicada en la patogenia del nevo sebá-
ceo20. Por último, también hay signos de alteración de la vía
de transmisión de la señal SHH en el hamartoma folicular ba-
saloide. En lesiones de este tumor se han observado niveles
mayores del mensajero tanto del gen PTCH como de otros
genes de la vía21,22. Sin embargo, en las lesiones de hamarto-
ma folicular basaloide los niveles de transcripción de estos
genes eran menores que en el carcinoma basocelular, lo que
sugiere que la magnitud y/o el patrón de señalización SHH
puede influir sobre el fenotipo del tumor.
Estudios experimentales de los genes
de la vía Shh en modelos murinos de
la formación de carcinomas
basocelulares
En modelos murinos se han obtenido muchos datos, sobre el
papel causal de los defectos de los genes de la vía Shh en la
formación de carcinomas basocelulares. Los resultados de los
estudios funcionales han corroborado los hallazgos de los es-
tudios genéticos en carcinoma basocelular hereditario y espo-
rádico, que identificaban aberraciones en estos genes. Los ra-
tones heterocigotos para el alelo nulo Ptc, representan un
equivalente genético murino a los pacientes con síndrome de
Gorlin. En estos ratones se desarrollan de forma espontánea,
principalmente lesiones foliculares similares al tricoblastoma23
y tumores con características más parecidas al carcinoma ba-
socelular como respuesta a la radiación ultravioleta o a la
ionizante. En estos estudios se ha demostrado que la haplo-
insuficiencia del Ptc, como en el síndrome de Gorlin, aumen-
ta la susceptibilidad a padecer neoplasias basaloides.
 Capítulo 2 • Bases genéticas del cáncer de piel

a PTCH SMO b SHH PTCH SMO

Membrana Membrana
plasmática plasmática

PTCH
GLI PTCH
GLI GLI
Ciclinas
Otros genes
Núcleo

PTCH SMO PTCH SMO 䊝

c d
Membrana Membrana
plasmática plasmática

PTCH PTCH
PTCH* PTCH
GLI GLI GLI GLI
Ciclinas Ciclinas
Otros genes Otros genes
Núcleo Núcleo

Figura 2.1 Vía de señalización SHH. a) PTCH suele inhibir la función de SMO. b) La unión de SHH inactiva PTCH y permite que SMO transmita
su señal intracelular a través de los efectores GLI. La transcripción de varios genes objetivo posteriores, que incluyen algunos componentes de la vía,
como los genes PTCH y GLI, y genes que estimulan la progresión del ciclo celular y el crecimiento, está regulada por los factores de transcripción GLI.
La inducción de la expresión de PTCH restablece la supresión de SMO, y actúa como mecanismo de retroalimentación negativo, para evitar
una actividad incontrolada de la vía. c) Si se inactiva PTCH por una mutación y/o deleción (representado como *), SMO actúa sin inhibición, y la vía
se encuentra activada de forma constitutiva. d) Las mutaciones activadoras de SMO (representadas como ⊕), hacen que el producto de este gen
no responda a la supresión de la PTCH y permiten que la vía de señalización esté activada sin inhibición.

Además, la expresión aberrante de otros componentes de Mutaciones de la p53 en el carcinoma

la vía de señalización Shh, que inducen o simulan la inacti-
vación del Ptc, producen, en diferentes modelos animales,
un patrón similar de tumores. En ratones transgénicos que
expresan de forma constitutiva un exceso de Shh en la piel,
y por tanto inhiben la supresión que ejerce la Ptc sobre Smo,
se desarrollan tumores cutáneos parecidos al carcinoma ba-
socelular16. De igual forma, en queratinocitos humanos en
los que se estimula una sobreexpresión de SHH se desarrolla
carcinoma basocelular en injertos colocados en ratones in-
munodeficientes24. Por otra parte, en ratones transgénicos
que expresan un exceso de una variante de la SMO humana,
mutada y activada capaz de eludir la supresión de la Ptc, se
producen hiperplasia epidérmica y crecimientos profundo
de células basaloides14,22. En estudios de otros efectores pos-
teriores en la vía de la señalización de la SHH se han encon-
trado hallazgos similares. En ratones transgénicos que ex-
presan GLI1 en la zona basal de la epidermis, se producen
carcinomas basocelulares y tricoepiteliomas25, y en aquellos
que expresan Gli2 en la piel también se desarrollan carcino-
mas basocelulares26. Si se valoran todos estos estudios en con-
junto, se dispone de muchos datos experimentales que indi-
can que la alteración de la regulación de la vía Shh, mediante
la inactivación del Ptc o la activación de componentes de la
vía situados antes o después del Ptc, desempeñan un papel
fundamental en el desarrollo de los carcinomas basocelulares
y de otras formas de neoplasias basaloides relacionadas.
basocelular
El gen supresor tumoral p53 es uno de los genes que mutan
de forma más habitual en los cánceres en seres humanos.
Dada la frecuencia con la que se encuentran defectos del
p53 en otros cánceres, se han realizado numerosos estudios
para investigar la presencia de mutaciones del p53 en el car-
cinoma basocelular. Se ha descubierto que en torno a la
mitad de los carcinomas basocelulares esporádicos tienen
mutaciones del p5327-29. Al igual que en el carcinoma epider-
moide, las mutaciones inactivadoras del p53 que se observan
en el carcinoma basocelular muestran típicamente la marca
de la radiación ultravioleta (C→T o CC→TT), lo que implica
a la radiación solar en la mutagénesis29. Sin embargo, en el
carcinoma basocelular es muy infrecuente que se produzca
deleción del p5330.
Después de identificar las aberraciones cromosómicas en
9q y PTCH en los carcinomas basocelulares, se realizaron
estudios para determinar si los defectos del p53 y 9q/PTCH
se encontraban con frecuencia en el mismo tumor. En un es-
tudio se analizaron 18 tumores, de los cuales en 11 carcino-
mas basocelulares (61%) se observó pérdida de los marca-
dores del ADN 9q y en 11 (61%) se descubrieron mutaciones
del p53 y en 7 (39%) se observaron alteraciones en ambos
genes30. De igual forma, el 38% de los carcinomas basocelu- 17
lares de reciente aparición que se describieron en otro estu-
 Cáncer de piel
dio tenían mutaciones en ambos genes, aunque en este es-
tudio no se consideraron los defectos del PTCH como pér-
dida alélica de 9q y no se valoró31. En otro estudio se des-
cubrió pérdida alélica del PTCH y mutaciones en el p53 en
6 de 8 (75%) carcinomas basocelulares esporádicos32. Si se
valoran en conjunto, estos hallazgos indican que los defec-
tos en los genes PTCH y p53 se suelen asociar con el carci-
noma basocelular.
Otros genes implicados en la
patogenia del carcinoma basocelular
A pesar de que se tiene bastante información sobre las mu-
taciones de PTCH o SMO que inducen la alteración en la
regulación de la vía señalización SHH en la formación del
carcinoma basocelular, es probable que defectos en otros
genes produzcan las mismas consecuencias. En una gran
proporción de las carcinomas basocelulares esporádicos, se
han detectado mutaciones en PTCH o SMO, como ya se ha
comentado, en al menos un tercio de los carcinomas baso-
celulares esporádicos no se ha identificado mutación algu-
na en ninguno de estos genes. Esto, en parte, puede refle-
jar las limitaciones de las técnicas utilizadas para detectar
las mutaciones, otra explicación muy probable es que haya
defectos en otros genes que pueden desempeñar un papel
importante en la patogenia de los carcinomas basocelula-
res. Las mutaciones en otros genes, asociadas con frecuen-
cia a otras formas de cáncer de piel, como en los genes RAS
y CDKN2A, son poco habituales en el carcinoma basocelu-
lar esporádico.
Otros datos que avalan la posible implicación de otros
genes en la aparición de carcinomas basocelulares proceden
de los estudios de detección selectiva extensa en el genoma de
aberraciones cromosómicas en ADN derivado de tumores.
En estudios de hibridación genómica comparativa se reveló
la existencia de pérdidas cromosómicas recurrentes en el 9q,
incluida la región del gen PTCH en un panel de carcinomas
basocelulares, tal y como era de esperar33. Sin embargo, se
han observado ganancias cromosómicas recurrentes en el
locus 5. En especial, en el 47% de los tumores que se estu-
diaron se detectaron ganancias regionales en el 6p, lo que su-
gería que en esta región se localiza un protooncogén que se
puede activar por la amplificación y la sobreexpresión en
una proporción importante de los carcinomas basocelulares
esporádicos.
Hay otras enfermedades genéticas en las que, al igual que
en el síndrome de Gorlin, existe una predisposición a pade-
cer múltiples carcinomas basocelulares, y para las que no se
han encontrado mutaciones del PTCH, SMO, u otros compo-
nentes de la vía de señalización SHH. Por ejemplo, el nevo
basocelular lineal es una enfermedad infrecuente en la que
existe una predisposición a desarrollar múltiples carcinomas
basocelulares, hamartomas foliculares basaloides, y lesiones
comedonianas y quísticas, que siguen una distribución unila-
teral limitada34. Existen datos sobre alteraciones en la regula-
ción de la vía del SHH en las lesiones del nevo basocelular
lineal, sin embargo se ha descartado la presencia de muta-
ciones del PTCH y del SMO en al menos un paciente con
esta enfermedad (observación propia no publicada). El sín-
drome de Bazex-Dupre-Christol se caracteriza por la presen-
cia de atrofodermia folicular, hipotricosis y aparición de va-
rios carcinomas basocelulares de inicio en etapas tempranas
de la vida. Esta enfermedad sigue un patrón de herencia liga-
da al cromosoma X y en los estudios de ligamiento se ha iden-
tificado que el locus genético está localizado en Xq24-q2735.
18 Sin embargo, no se sabe si en esta región se encuentra algún
componente de la vía SHH. De igual forma, las personas con
síndrome de Rombo, otra enfermedad hereditaria, presentan
una serie de características, como por ejemplo múltiples
carcinomas basocelulares, tricoepiteliomas, atrofodermia ver-
miforme, milia, hipotricosis y vasodilatación periférica con
cianosis36. Aún no se ha identificado un gen específico ni un
locus genético para esta enfermedad. Dado que estas enfer-
medades aumentan la susceptibilidad de padecer carcinomas
basocelulares, la identificación de los genes que las pro-
ducen permitiría conocer mejor los mecanismos implica-
dos en la producción de tumores, no sólo en estas enfer-
medades sino también en los casos de carcinoma basocelular
esporádico.
Por último, en estudios con modelos de experimentación
animal se ha sugerido la implicación de otros genes en los
carcinomas basocelulares. El gen Notch1 desempeña un pa-
pel importante en la regulación del desarrollo normal de va-
rios tejidos y parece que la alteración en la señalización
Notch1 participa en la formación de tumores. Los ratones di-
señados para mostrar una inactivación selectiva del gen
Notch1 en la epidermis muestran hiperplasia epidérmica y
tumores cutáneos similares al carcinoma basocelular37. Ade-
más, en los tumores de estos ratones existe un aumento de la
expresión constitutiva de Gli2. Por tanto, en este modelo, el
gen Notch1 exhibe las características de un gen supresor tu-
moral, similares a las del Ptc, por lo que la pérdida de su
función podría alterar la regulación de la señalización Shh y
la aparición de carcinomas basocelulares. Aún no se ha des-
crito la implicación del Notch1 en el carcinoma basocelular en
seres humanos, aunque se puede prever que los defectos
en el gen Notch1 u otros genes implicados en la señalización
Notch1 participan en la patogenia de los carcinomas basoce-
lulares esporádicos o sindrómicos.
CARCINOMA EPIDERMOIDE
Al contrario que el melanoma maligno y el carcinoma baso-
celular, el carcinoma epidermoide no se ha asociado con
ningún síndrome hereditario ni grupo familiar conocido. La
ausencia de un síndrome hereditario que aumente de forma
específica la susceptibilidad a padecer carcinoma epidermoi-
de ha dificultado la identificación de los genes implicados en
la aparición del carcinoma epidermoide. La mayoría de los
análisis genéticos del carcinoma epidermoide cutáneo se ha
dirigido hacia oncogenes y a genes supresores tumorales
que, cuando están alterados, participan en el desarrollo de
otras formas de cáncer. El objetivo de los estudios han sido
los genes RAS o los genes supresores tumorales CDKN2A y
p53. Mediante una serie de estudios de análisis de mutacio-
nes en carcinomas epidermoides esporádicos y estudios fun-
cionales en los que se induce la expresión aberrante de ge-
nes se ha podido conocer mejor las bases genéticas del car-
cinoma epidermoide.
Defectos del gen RAS en el carcinoma
epidermoide
Las mutaciones activadoras del RAS son una de las anomalías
genéticas más frecuentes en el cáncer en seres humanos.
Este tipo de mutaciones produce una activación constitutiva
de la vías de señalización en la que interviene RAS, como la
vía de señalización mediada por MAPK, y esto influye sobre
diversos procesos celulares como la proliferación celular38.
Dada la frecuencia con la que aparecen mutaciones del RAS
en otros tipos de tumores, en muchos estudios se ha investi-
gado la presencia de mutaciones activadoras del RAS en el
carcinoma epidermoide. La frecuencia de mutaciones encon-

tradas es muy variable, en muchos estudios se ha mostrado
que las mutaciones del RAS son habituales en el carcinoma
epidermoide. En un estudio, el 46% de los carcinomas epi-
dermoides estudiados portaban mutaciones activadoras en
las que había glicina en lugar de valina en la posición 12 del
gen H-RAS, mientras que las mutaciones del K-RAS y la am-
plificación del N-RAS eran menos frecuentes39. De igual for-
ma, las mutaciones del codón 12 del H-RAS se detectaron en
el 35% de los carcinomas epidermoides analizados en otro
estudio40, y en otro estudio se observaron mutaciones activa-
doras del H-RAS o mutaciones del K-RAS en el 12% de los
carcinomas epidermoides y en el 16% de las queratosis actí-
nicas41. Las queratosis actínicas son lesiones precursoras del
carcinoma epidermoide, por lo que estos hallazgos sugieren
que las mutaciones en el RAS pueden ser un acontecimiento
precoz en la formación de los carcinomas epidermoides.
Defectos del gen CDKN2A
en el carcinoma epidermoide
Las deleciones cromosómicas o las pérdidas alélicas son rela-
tivamente frecuentes en los carcinomas epidermoides y pue-
den afectar a varios cromosomas. En especial, las deleciones
del cromosoma 9p son frecuentes; los marcadores de ADN
de esta región muestran deleciones en alrededor del 30-50% de
los carcinomas epidermoides42,43. El locus del CDKN2A se lo-
caliza en 9p21, por lo que se han realizado estudios en car-
cinoma epidermoide esporádicos para valorar la presencia
de mutaciones que alteren la función p16INK4a/p14ARF. En el
9-42% de los carcinomas epidermoides cutáneos se observa-
ron mutaciones del CDKN2A, lo que demuestra que la inac-
tivación de p16INK4a/p14ARF puede ser frecuente en los carci-
nomas epidermoides43,44. Para avalar esta hipótesis, Mortier y
cols.45 observaron pérdidas de marcadores de ADN cercanas
al locus CDKN2A en el 21% de las queratosis actínicas y en el
46% de los carcinomas epidermoides. Dada la mayor fre-
cuencia de pérdidas en los carcinomas epidermoides, la pér-
dida o la inactivación del locus CDKN2A puede representar
un paso importante en la progresión de una queratosis actí-
nica premaligna a un carcinoma epidermoide maligno.
Radiación UV
Daño del ADN p21 CDK2,
CDK4
p53
del ADN
p14ARF HDM-2 BAX BCL-2
p53
Capítulo 2 • Bases genéticas del cáncer de piel
Defectos del gen p53 en el carcinoma
epidermoide
El gen supresor tumoral p53 es uno de los genes que se alteran
con mayor frecuencia en los cánceres en seres humanos y se
ha estudiado de forma extensa en el carcinoma epidermoide
cutáneo. Por lo general, el producto del gen p53 actúa como
regulador crucial de la progresión del ciclo celular y de la
muerte celular programada como respuesta a agresiones que
dañan el ADN, como la radiación ultravioleta46. La inducción
de la expresión de p53 se produce como consecuencia de las
roturas de las cadenas del ADN (fig. 2.2). La p53 estimula la
expresión de p21Cip1, que bloquea la progresión del ciclo celu-
lar en G2 al unirse e inhibir las cinasas dependientes de ciclina
(CDK) 2 y 4. La inhibición de la progresión del ciclo celular
permite la reparación del ADN antes de que se replique en la
fase S, para evitar que se mantengan las mutaciones que se han
producido. Además, si el daño del ADN es grave, las células
sufren muerte celular programada, que está mediada por la in-
ducción de BAX por el p53. El BAX se une a BCL-2 e inhibe su
actividad antiapoptósica. Si el gen p53 se inactiva a causa de
una mutación o deleción, no se producirá ni bloqueo del ciclo
celular ni muerte celular como respuesta al daño del ADN. Por
tanto, no se pueden reparar las mutaciones y se conservarán
en el ADN genómico. Las células lesionadas persistirán y po-
drán sufrir expansión clonal y formación de tumores, por lo
que el gen p53 actúa como el «guardián del genoma» y desem-
peña un papel fundamental como supresor tumoral.
Hay numerosos estudios en los que se ha implicado a de-
fectos en el gen p53 en el desarrollo de carcinomas epider-
moides. Los datos descritos sobre mutaciones del gen p53
son muy variables, aunque en numerosos estudios se ha ob-
servado que los defectos de este gen son frecuentes en el car-
cinoma epidermoide. En tres estudios independientes se en-
contraron mutaciones en el p53 en el 41, 58 y 69% de los car-
cinomas epidermoides27,47,48. Estos resultados apoyan la teoría
de que la función comprometida de la p53 puede representar
un paso importante en el desarrollo del carcinoma epider-
moide. Además, se ha observado que las mutaciones son fre-
cuentes en las lesiones precursoras y en los carcinomas epi-
dermoides iniciales. Se han detectado mutaciones del p53 en
Fase S
Reparación
del ADN Figura 2.2 Función del gen supresor tumoral
p53. El daño del ADN que producen algunas
agresiones, como la radiación UV, induce
la expresión de p53. p53 induce la expresión
x Transición
G1/S de p21Cip1, que bloquea la progresión del ciclo
celular de la fase G1 a S al inhibir CDK2
y CDK4. El bloqueo del ciclo celular permite
que el ADN se repare antes de la replicación
Daño en la fase S para evitar que se retengan
grave las mutaciones. Si el daño del ADN es grave,
las células sufren apoptosis mediada por BAX,
inducido por p53. Además, p53 induce HDM-2,
que inhibe la p53 y permite la progresión
Apoptosis del ciclo celular cuando sea necesario. p14ARF
inhibe HDM-2 para estimular la estabilización
de p53. La inactivación del gen p53
por mutación o deleción eliminaría el bloqueo
del ciclo celular que produce p53 y la muerte
celular como respuesta al daño del ADN, 19
y permitiría la acumulación de mutaciones.
 Cáncer de piel
alrededor del 50-60% de las queratosis actínicas47,48 y en el
35% de los carcinomas epidermoides in situ estudiados49.
También se han observado mutaciones del p53 en expansio-
nes clonales de queratinocitos y piel sana expuesta al sol50,51.
Las mutaciones en el gen p53 muestran la característica marca
de la radiación ultravioleta, mutaciones de transición en tán-
dem en secuencias dipirimidina CC→TT o C→T47. Si se con-
sideran todos estos hallazgos en conjunto, se sugiere que es
probable que los defectos del gen p53 sean acontecimientos
precoces en el desarrollo de las neoplasias epidermoides que
están inducidas por la radiación ultravioleta solar.
Estudios experimentales de los genes
RAS, CDK y p53 en modelos de
generación de carcinomas epidermoides
Existen muchos estudios en modelos experimentales en los
que se confirman los hallazgos del análisis genético del car-
cinoma epidermoide esporádico, y mediante los que se im-
plican defectos en los genes RAS, CDKN2A y p53 en la pato-
genia del carcinoma epidermoide. Además, en estos estudios
se ha mostrado que estos genes pueden cooperar entre sí
para establecer un ambiente molecular que facilite la carci-
nogénesis del carcinoma epidermoide.
En estudios con queratinocitos de ratón se ha demostrado
que la activación de Ras es un acontecimiento precoz impor-
tante en los pasos del desarrollo del carcinoma epidermoide52.
Se ha encontrado que los queratinocitos murinos primarios
que expresan v-rasHa oncogénico evolucionan a papilomas
escamosos benignos cuando se injertan en ratones inmu-
nodeficientes. Se ha observado que los efectos de la expre-
sión oncogénica de Ras están mediados por una señalización
aberrante de la proteincinasa C (PKC) (activación de PKCα e
inhibición de la PKCδ) y dependen de la activación del fac-
tor de crecimiento epidérmico (EGFR). Sin embargo, la acti-
vación del Ras por sí sola es insuficiente para producir carci-
noma epidermoide, por lo que es necesario que existan otras
alteraciones genéticas y en la expresión génica para la pro-
gresión premaligna y la transformación maligna, que tiene
como resultado una proliferación celular no regulada.
Una mejor comprensión de las consecuencias de la activa-
ción del RAS deriva de los modelos de desarrollo de carcino-
ma epidermoide en seres humanos. Se han observado hallaz-
gos similares en otros tipos de células, en estudios recientes se
ha mostrado que la expresión de un gen H-RAS activado en
queratinocitos humanos primarios induce un bloqueo del cre-
cimiento como medida de protección contra una actividad sin
regular del RAS53,54. Además, parece que el bloqueo del creci-
miento está mediado por la expresión de inhibidores CDK y la
supresión de la expresión de CDK4, inducida por RAS, que
bloquean la progresión del ciclo celular en G1. Sin embargo,
cuando se fuerza a los queratinocitos primarios a coexpresar
RAS activado con CDK453 o con IκBα54, y se injertan en rato-
nes inmunodeficientes, se producen tumores similares a los
carcinomas epidermoides invasivos. El IκBα es un inhibidor
del NF-κB, un factor de transcripción que induce la prolifera-
ción y actúa contra la apoptosis (muerte celular programada)
en muchos tipos de células, y paradójicamente inhibe la proli-
feración de los queratinocitos primarios55. Es significativo el
hecho de que en este modelo se ha observado que el IκBα in-
duce la expresión de CDK454. Por tanto, la expresión directa o
inducida de CDK4 puede superar el bloqueo del crecimiento
que induce el RAS y estimular la proliferación celular.
A pesar de su función en el bloqueo del crecimiento, la ac-
tivación de la señalización del RAS puede tener algunas otras
20 funciones en la carcinogénesis, dada la frecuencia con la que
se encuentran mutaciones del RAS en los carcinomas epider-
moides. Se sabe que la activación de la señalización RAS pue-
de inhibir la apoptosis a través de múltiples mecanismos56,57.
Aunque el IκBα estimula la proliferación celular al inducir la
activación de CDK4, una posible consecuencia de la expre-
sión de IκBα sería un aumento de la susceptibilidad a la muer-
te celular programada al antagonizar la función del NF-κB. Sin
embargo, en los estudios realizados por Dajee y cols.54 se de-
mostró que la coexpresión de RAS e IκBα en queratinocitos
humanos primarios supera la mayor susceptibilidad a la apop-
tosis que produce el bloqueo de NF-κB. En consecuencia, en
estos estudios se ha demostrado que las alteraciones en las
vías CDK4 y RAS pueden cooperar para 1) superar la inhibi-
ción del crecimiento y permitir la proliferación celular y 2) su-
perar la muerte celular programada, con el fin de estimular la
transformación de los queratinocitos humanos primarios y
promueven la carcinogénesis en los carcinomas epidermoides.
De igual forma, los modelos experimentales en animales
avalan el papel de la p53 en el desarrollo del carcinoma epi-
dermoide. En ratones completamente defectivos para el p53
se desarrollan lesiones premalignas similares a las queratosis
actínicas y a los carcinomas epidermoides como respuesta a
la radiación ultravioleta58,59. La mayor comprensión de los
acontecimientos que en último término predisponen al de-
sarrollo de estas lesiones, derivan del estudio histológico de
la piel de ratones normales y defectivos del p53 24 horas
después de ser irradiados60. En la epidermis de los ratones
normales se apreciaban queratinocitos apoptósicos («células
quemadas por el sol»), mientras que estas células no apare-
cían en la piel de los ratones defectivos del p53. Por tanto,
las células que carecen de p53 no experimentan la muerte
celular programada como respuesta a la radiación ultraviole-
ta, lo que permite la acumulación en ellas de mutaciones en
el ADN genómico. En consecuencia, las mutaciones que se
producen en los protooncogenes y/o en los genes supreso-
res tumorales pueden facilitar la expansión clonal y, en defi-
nitiva, la formación del tumor. Por tanto, en este trabajo se
ha demostrado un papel claro del p53 en la protección con-
tra los acontecimientos precoces que aumentan la susceptibi-
lidad a padecer una neoplasia epidermoide.
Existen datos que apoyan que la pérdida de la inhibición
del ciclo celular mediada por el p53 puede ser suficiente para
superar el bloqueo del crecimiento que induce el Ras en mo-
delos murinos de carcinogénesis de carcinoma epidermoide.
Los queratinocitos primarios murinos que expresan v-rasHa
oncogénico y son defectivos en p53 proliferan y forman carci-
nomas cuando se injertan en ratones inmunodeficientes61. De
igual forma, los queratinocitos primarios de ratón que carecen
de p19ARF (el equivalente murino del p14ARF) son capaces de
superar el bloqueo del crecimiento que induce el Ras, y proli-
ferar y formar tumores62. El p19ARF estabiliza el p53, por lo que
la pérdida del p19ARF representa un mecanismo alternativo
para dañar la función del p53. Por tanto, la eliminación de la
inhibición del ciclo celular que induce el p53 de forma directa
(por defecto del p53) o indirecta (defecto del p19ARF) supone
que se sortea el bloqueo del crecimiento que induce el Ras y
se estimula la proliferación. Mediante estos estudios se obtie-
nen pruebas experimentales que muestran que las alteracio-
nes en las vías del Ras y del p53 pueden cooperar para esti-
mular la carcinogénesis en los carcinomas epidermoides.
Otros locus genéticos
en los carcinomas epidermoides
A pesar de los avances logrados en la identificación de genes
que pueden intervenir en la patogenia del carcinoma epider-
moide, es probable que haya otros genes contribuyentes en
este proceso. La información que lo avala deriva de la iden-

tificación de aberraciones cromosómicas recurrentes en los
análisis extensos del genoma de carcinomas epidermoides.
Quinn y cols. encontraron que era frecuente la pérdida de
marcadores de ADN situados en diferentes cromosomas.
Además de la pérdida de heterocigosidad del 9p (41%) que
se ha comentado antes, se observaron pérdidas frecuentes
en los 3p (23%), 13q (46%), 17p (33%) y 17q (33%)42. Tam-
bién se han observado en queratosis actínicas deleciones fre-
cuentes de marcadores de ADN en 17p, 17q y 13q, lo que
sugería que la pérdida de posibles genes supresores tumora-
les localizados en estas regiones puede contribuir a la pato-
genia de las queratosis actínicas y los carcinomas epidermoi-
des63. Aunque el gen p53 se sitúa en la región 17p y puede
representar un objetivo para la deleción de algunos tumores,
otros posibles genes supresores tumorales podrían estar lo-
calizados en otras zonas en las que con frecuencia se en-
cuentran deleciones. En estudios más recientes en los que se
ha utilizado la técnica de hibridación genómica comparativa,
también se han encontrado pérdidas cromosómicas en 13q,
además de ganancias o pérdidas en otras regiones64. La reali-
zación de más estudios que evalúen un mayor número de
tumores permitirá la localización más exacta y la identifica-
ción del posible gen supresor tumoral en 13q y de otros ge-
nes que puedan contribuir al desarrollo de neoplasias epi-
dermoides.
MELANOMA MALIGNO CUTÁNEO
Melanoma familiar: defectos
de los genes CDKN2A y CDK4
Los melanomas familiares sólo representan el 5-10% de todos
los casos, en estudios genéticos de familias con predisposi-
Fase G1
Expresión de genes
para la fase S
Ciclina D1
CDK4 Rb
Ciclina D1
Rb
CDK4
E2F
P16INK4A
CDK4 Rb
P16INK4A
E2F
Fase G1
Capítulo 2 • Bases genéticas del cáncer de piel
ción a desarrollar melanoma maligno cutáneo se ha identifi-
cado el primer gen asociado con esta enfermedad65. En los
mismos se identificaron aberraciones citogenéticas y delecio-
nes de marcadores de ADN en el brazo corto del cromosoma 9
en melanomas malignos cutáneos primarios y en líneas celu-
lares de melanoma, más tarde se localizó el posible gen su-
presor tumoral del melanoma en la región 9p2166. A partir de
estos estudios iniciales se realizaron análisis de ligamiento en
numerosos familias con una incidencia elevada de melano-
ma maligno cutáneo con marcadores de la región 9p21 y es-
tablecieron la presencia del locus genético del melanoma fa-
miliar en esta región67. Después, se identificaron mutaciones
en la línea germinal en el gen CDKN2A (p16INK4A) en muchos
de los miembros de las familias afectadas y de este modo se
demostró su relación con la región cromosómica 9p2168,69.
De los miembros de la familia que heredaban la mutación
CDKN2A, el 55-100% desarrollará melanoma maligno cutá-
neo, lo que indica que las mutaciones CDKN2A tienen una
penetración elevada70.
El gen CDKN2A codifica la proteína p16INK4A, que desem-
peña un papel muy importante al limitar la progresión del ci-
clo celular (fig. 2.3)71,72. La progresión del ciclo celular desde
la fase G1 depende de un complejo molecular formado por la
ciclina D1 y CDK4 (cinasa dependiente de ciclina 4). El com-
ponente CDK4 de este complejo fosforila el producto del
gen supresor tumoral del retinoblastoma (Rb), que libera
factores de transcripción de la familia E2F. Una vez que se li-
beran los factores de transcripción E2F por Rb, se induce la
expresión de genes necesarios para salir de G1 y avanzar ha-
cia la fase S del ciclo celular. Para inhibir la progresión del ci-
clo celular, la proteína p16INK4A se une a CDK4 e inhibe su
actividad cinasa, por lo que, si la fosforilación de la proteína
Rb está alterada, la proteína Rb hipofosforilada no libera los
factores de transcripción E2F y el ciclo celular se detiene en
Fase S
E2F
Figura 2.3 Regulación del ciclo celular
por CDK4 y p16INK4A. (Zona superior)
La CDK4 y la ciclina D1 forman un complejo
que fosforila Rb mediante la actividad cinasa
de CDK4. Una vez que se ha fosforilado,
Rb libera los factores de transcripción E2F,
que inducen la expresión de los genes
necesarios para salir de G1 y entrar
en la fase S del ciclo celular. (Zona inferior)
p16INK4A se une a CDK4, inhibe su actividad
Fase S cinasa y altera la fosforilación de Rb. Las Rb
hipofosforiladas no pueden liberar los factores
de transcripción E2F e impiden 21
la progresión del ciclo celular a la fase S.
 Cáncer de piel
la fase G1. De modo que si se pierde la función de p16INK4A
por una mutación y/o deleción de CDKN2A, se eliminaría
un inhibidor importante de la progresión del ciclo celular y un
supresor del desarrollo de tumores.
La mayoría de las mutaciones del CDKN2A en la línea
germinal en melanoma familiar, parece alterar la proteína
p16INK4A, de modo que interfiere con su unión a CDK473. Si
no se produce esta interacción, la proteína p16INK4A no ejerce
su función y no regula el ciclo celular ni ejerce actividad su-
presora tumoral. De igual forma, los defectos en CDK4 que
interfieren en su unión a p16INK4A producirán el mismo resul-
tado y se producirá una actividad descontrolada de la CDK4.
Por tanto, no es sorprendente que se hayan identificado me-
lanomas familiares, cuyos miembros de la línea germinal pre-
sentan mutaciones en el gen CDK474. Hasta la fecha, todas
las mutaciones CDK4 que se han identificado producen una
sustitución de un aminoácido por arginina en la posición 24,
que suele facilitar la interacción entre CDK4 y p16INK4A.
Aunque las mutaciones en CDK4 en el melanoma familiar
son infrecuentes, su identificación apoya el hecho de que la
alteración de la interacción entre p16INK4A y CDK4 interviene
en la patogenia del melanoma maligno cutáneo.
Otros melanomas familiares han mostrado ligamiento con
el cromosoma 9p, aunque no tienen mutaciones en la se-
cuencia de codificación de p16INK4A, lo que sugiere la exis-
tencia de otro gen que aumenta la susceptibilidad al melano-
ma situado en esta región. Recientemente se ha demostrado
que uno de los candidatos, el gen p14ARF, presenta mutacio-
nes de este gen en la línea germinal en algunos casos de me-
lanoma maligno. El producto del gen p14ARF deriva del locus
CDKN2A y comparte secuencias con p16INK4A, aunque es una
proteína muy diferente a la p16INK4A 71,72. Existen promotores
diferentes que inician la transcripción del ARNm de p16INK4A
y de p14ARF, y los primeros exones son independientes, 1α y
1β respectivamente, y se incorporan en la transcripción de
cada uno de estos genes (fig. 2.4). Otros procesos de corte y
empalme permiten la unión de estos dos primeros exones
con los mismos segundo y tercer exones. Sin embargo, la uti-
lización de diferentes marcos de lectura de traducción (ARF,
del inglés alternative reading frame) en los últimos exones
permite que se produzcan proteínas con secuencias aminoa-
cídicas diferentes sin homología.
Aunque derivan de un locus común, p16INK4A y p14ARF in-
fluyen en la progresión del ciclo celular a través de mecanis-
mos diferentes. Mientras que p16INK4A inhibe la fosforilación
Secuencia de codificación
5'UTR de p16INK4A
Exon 2
Exon 1␤ Exon 1␣
5'
5'UTR Secuencia
de codificación
22 dep14ARF
de Rb mediada por CDK4 y bloquea la progresión del ciclo
celular en la fase G1, p14ARF estimula la estabilización de la
proteína p53. La estabilización de la proteína p53 está me-
diada por la unión de p14ARF a HDM2 (el homólogo humano
del Mdm2 murino) y si se interfiere con la ubiquitinación di-
rigida a HDM2 y la posterior degradación de p53 (v. fig. 2.2).
Por tanto, p16INK4A y p14ARF inhiben la progresión del ciclo
celular a través de mecanismos distintos, aunque ambos im-
portantes.
Puesto que las deleciones en el locus CDKN2A suelen
producir la pérdida de expresión de p16INK4A y p14ARF, no
está claro si p14ARF desempeña un papel independiente
como supresor tumoral. En varios trabajos recientes se ha
asociado directamente los defectos en la línea germinal de
p14ARF con la predisposición a padecer melanoma maligno
cutáneo. En un melanoma familiar se ha identificado una de-
leción que afectaba al exón 1β y que, por tanto, no afectaba
a la secuencia de codificación de p16INK4A 75. En un individuo
con múltiples melanomas malignos cutáneos se ha encontra-
do una inserción de 16 pares de bases en la línea germinal
en la secuencia del exón 1β de p14ARF. Esta inserción produ-
cía un cambio en el marco de lectura de traducción e intro-
ducía un codón de terminación prematuro, que sólo afectaba
a la expresión de p14ARF 76. En otro melanoma familiar se ha
encontrado una mutación en la línea germinal que alteraba
el último nucleótido del exón 1β. Este cambio interfiere en
los patrones normales de corte y empalme del ARNm, y pro-
duce una pérdida completa de la transcripción de p14ARF de
este alelo77. Si se valoran en conjunto, estos ejemplos de-
muestran que los defectos específicos de p14ARF en la línea
germinal pueden producir un aumento de la susceptibilidad
a padecer melanoma maligno cutáneo con independencia
del estado de p16INK4A.
Defectos de los genes CDKN2A
y CDK4 en líneas de células de
melanoma y en melanoma esporádico
Los defectos del gen CDKN2A, además de asociarse con el
melanoma familiar, se han encontrado en células cultivadas y
no cultivadas, obtenidas de melanomas esporádicos. La inac-
tivación del CDKN2A, ya sea por deleción, mutación o inhi-
bición de la transcripción por metilación del promotor, se ha
observado en casi todas las líneas celulares de melanoma78.
31UTR
Exon Figura 2.4 Transcripción de p16INK4A y
3 p14ARF a partir del locus CDKN2A. Tanto
p16INK4A como p14ARF se expresan de
3' secuencias solapadas situadas en el locus
CDKN2A. Diferentes promotores inician la
transcripción de los primeros exones
independientes, 1a (p16INK4A) y 1b (y p14ARF).
Un corte y empalme diferente permite que se
una cada uno de los primeros exones con un
segundo y un tercer exones similares. Los
productos de transcripción p16INK4A y p14ARF
3'UTR utilizan diferentes marcos de lectura de
traducción en los exones 2 y 3 para producir
proteínas con secuencias de aminoácidos
distintas que no comparten zonas homólogas.

Por el contrario, es mucho menos frecuente encontrar defec-
tos del gen CDKN2A en melanomas no cultivados. Los datos
obtenidos en numerosos estudios revelan que alrededor de
la mitad de los melanomas no cultivados (54%) muestra pér-
dida de marcadores de ADN en la región del locus CDKN2A,
mientras que sólo unos pocos tienen mutaciones intragéni-
cas del CDKN2A (8%) o muestran inactivación del CDKN2A
por metilación del promotor (6%)79. Esta discrepancia entre
la frecuencia de aberraciones en el CDKN2A encontradas en
líneas celulares de melanoma y en melanomas no cultivados
puede explicarse por muchos factores. La presencia de célu-
las normales (p. ej., células del estroma) en las muestras de
tumor puede dificultar la detección de defectos en los genes
específicos de las células del melanoma y puede ser compli-
cado encontrar deleciones homocigotas. Además, la intro-
ducción de células tumorales en cultivo puede seleccionar
las células que han adquirido las mutaciones del CDKN2A.
No obstante, estos estudios, cuando se valoran en conjunto,
aportan información que apoya que las alteraciones del lo-
cus CDKN2A intervienen en la patogenia del melanoma ma-
ligno cutáneo.
Del mismo modo, en melanoma maligno cutáneo esporá-
dico se han encontrado mutaciones en el gen CDK4. Se han
publicado dos casos de melanoma maligno cutáneo esporá-
dico con mutaciones que cambiaban el aminoácido 24 de
CDK4 de arginina a cisteína, este cambio afectaría a la unión
de p16INK4A a CDK480. Las mutaciones del CDK4 en los mela-
nomas esporádicos son muy poco frecuentes, a diferencia de
las mutaciones de CDK4 en la línea germinal de melanoma
familiar81. Aún no se ha identificado en el melanoma malig-
no cutáneo ninguna mutación específica del exón 1β de
p14ARF que produzca una activación de éste independiente
del p16INK4A 82.
Estudios experimentales de los genes
CDKN2A y CDK4 en modelos de ratón
de carcinogénesis de melanoma
maligno cutáneo
Los estudios funcionales con modelos de ratones han corro-
borado los hallazgos de los análisis de mutaciones de mela-
nomas malignos cutáneos familiares y esporádicos y han se-
ñalado directamente a las aberraciones en los genes CDKN2A
y CDK4 como causantes del melanoma maligno cutáneo. En
ratones portadores de una deleción del equivalente murino
del locus humano del CDKN2A que impide la expresión de
p16INK4A y de p19ARF (el homólogo murino de p14ARF) se desa-
rrollan tumores de forma espontánea en etapas precoces de
la vida y tienen mayor susceptibilidad a la carcinogénesis
como respuesta a agentes carcinógenos83. Sin embargo, la ex-
presión de una variante activada del gen H-RAS en melanoci-
tos en ratones defectivos de CDKN2A indujo de forma espe-
cífica la aparición de melanoma84. En este estudio se han
obtenido resultados que apoyan la relación causal entre los
defectos en los genes del locus CDKN2A y el desarrollo de
melanoma maligno cutáneo en seres humanos. Además, este
trabajo implica directamente la cooperación entre los genes
CDKN2A y RAS en la patogenia del melanoma.
En ratones que expresan H-RAS activado en melanocitos
y que son defectivos sólo para p16INK4A o p19ARF también se
desarrolla melanoma. Sin embargo, en estos ratones el perío-
do de latencia antes de la aparición del tumor es más largo
que en aquellos que carecen de ambos genes72. Además, los
ratones mutantes que expresan una variante de CDK4 que
impide la unión y la función de 16INK4A presentan tumores
melanocíticos y melanomas invasivos en respuesta al tra-
tamiento con carcinógenos tópicos85. Por tanto, se han de-
Capítulo 2 • Bases genéticas del cáncer de piel
sarrollado modelos de ratón que imitan las distintas clases de
mutaciones identificadas en las líneas germinales de los me-
lanomas familiares. Éstas representan fielmente la susceptibi-
lidad a padecer melanoma observada en seres humanos y
proporcionan una prueba funcional de que los defectos en
estos genes causan melanoma.
Otros loci genéticos
en el melanoma maligno cutáneo
Además de los genes CDKN2A y CDK4, hay muchos datos
que apuntan hacia la existencia de otros genes que contribu-
yen al desarrollo de melanomas. En el 25-40% de los mela-
nomas familiares se han identificado aberraciones que afec-
taban al locus CDKN2A65. No obstante, muchas de las familias
que no portan defectos del CDKN2A muestran ligamiento
genético con marcadores del cromosoma 9p. Un candidato
evidente para explicar esto es el gen CDKN2B, que codifica
la p15, una proteína inhibidora del ciclo celular similar a
p16INK4A. El gen CDKN2B está cerca del locus del gen
CDKN2A y en melanomas es frecuente que se produzcan
deleciones en ambos genes. Sin embargo, mediante el análi-
sis de las mutaciones no se ha podido demostrar la existen-
cia de ninguna mutación de CDKN2B en la línea germinal de
personas de 154 familias79. Otros datos que indican la exis-
tencia de otros loci de melanomas malignos cutáneos en el
cromosoma 9p derivan de los estudios en los que se ha de-
mostrado la pérdida de marcadores de ADN en regiones dis-
tintas del locus de CDKN2A en melanomas esporádicos86. Sin
embargo, todavía no se ha identificado ningún otro gen su-
presor tumoral en esta región.
Mediante análisis de ligamiento de otros melanomas fami-
liares, y los estudios de pérdida de heterocigosidad, citoge-
nética e hibridación genómica comparativa en melanomas
malignos cutáneos esporádicos se han identificado otros mu-
chos loci genéticos que pueden albergar genes que intervie-
nen en el desarrollo del melanoma maligno cutáneo. Estos
loci están localizados en los cromosomas 1p, 3p, 6q, 6p, 10p,
11q, y 17p87-90. El locus 1p36 fue el primero que se identificó
en los análisis de ligamiento de familias susceptibles a pade-
cer melanomas malignos cutáneos91. Sin embargo, la asocia-
ción de nevos displásicos como característica clínica de los
individuos afectados puede haber ensombrecido estos estu-
dios, y en otros posteriores no se ha mostrado ligamiento del
melanoma familiar con 1p3671. La pérdida de marcadores de
ADN en la región 1p36 se ha detectado en melanomas ma-
lignos cutáneos esporádicos, lo que apoya que en esta re-
gión pueda existir un gen supresor tumoral92. Recientemen-
te, el análisis de ligamiento de 49 melanomas familiares en
Australia sin mutaciones en CDKN2A ni en CDK4, mostró un
nuevo locus susceptible asociado con la aparición precoz de
melanomas malignos cutáneos en la región cromosómica
1p2293. Aún no se ha identificado un gen del melanoma fa-
miliar en esta región.
Defectos en el gen PTEN
en el melanoma maligno cutáneo
En el melanoma maligno cutáneo se han encontrado dele-
ciones frecuentes de marcadores de ADN en el cromosoma
10q, y recientemente se han detectado defectos en el gen
PTEN, que se encuentra en la región 10q23. El PTEN es un
gen supresor tumoral en el que con frecuencia se encuentran
deleciones o mutaciones en diferentes cánceres. Además, las
mutaciones en la línea germinal en el gen PTEN producen 23
síndrome de Cowden. Las personas con esta enfermedad tie-
 Cáncer de piel
nen tendencia a presentar lesiones hamartomatosas y neo-
plasias malignas en diversos tejidos, como la piel, las mamas,
el tiroides y el colon, aunque el melanoma no se suele aso-
ciar con el síndrome de Cowden. La proteína PTEN funciona
como una fosfatasa de lípidos y proteínas, e influye en mu-
chos procesos celulares94. En especial, PTEN puede controlar
la regulación del ciclo celular al estimular la supresión que
produce p27 (otro inhibidor cinasa dependiente de ciclina)
de la actividad cinasa del complejo ciclinaE/CDK. Por tanto,
produce una hipofosforilación de la proteína Rb, que ocasio-
na el secuestro de los factores de transcripción E2F y la de-
tención del ciclo celular. De modo que, de forma análoga al
p16INK4A, la pérdida de la función de PTEN alteraría la regu-
lación del ciclo celular, a través de mecanismos relacionados
con la vía Rb.
Se ha estudiado la deleción y/o mutación del gen PTEN
en melanomas malignos cutáneos esporádicos en numerosos
estudios. Aunque se han obtenido resultados variables, en al-
rededor del 30-50% de las líneas de células de melanoma y
en cerca del 5-20% de los melanomas no cultivados se han
observado defectos del gen PTEN94. Además, en estudios
funcionales se ha demostrado que se puede restaurar la inhi-
bición del crecimiento en células de melanoma cultivadas
mediante la introducción de un gen PTEN normal95. En con-
junto, todos estos hallazgos indican que las aberraciones en
el PTEN pueden intervenir en la patogenia de algunos mela-
nomas malignos cutáneos esporádicos.
Defectos en los genes RAS y RAF
en el melanoma maligno cutáneo
Los genes de la familia RAS (H-RAS, K-RAS y N-RAS) codifican
GTPasas ligadas a membrana que funcionan asociadas a re-
ceptores de la superficie celular, como receptores tirosincina-
sa, receptores acoplados a proteínas G y receptores de adhe-
sión celular integrina. Las proteínas RAS regulan la transmisión
de señales desde la superficie celular al núcleo para modificar
los patrones de expresión de genes y regular la proliferación
y diferenciación celular (fig. 2.5)38. En los cánceres en seres
Receptor tirosincinasa Receptor acoplado a proteína G
SOS RAS
Proteína G
GRB
Membrana
plasmática RAF
Vía PI3K MEK1/2
Vía MAPK
Vía RaIGDS
ERK1/2
Factor
de transcripción
Núcleo
Expresión
de genes
24
humanos con frecuencia los genes RAS se activan por mu-
taciones y pueden contribuir al desarrollo de melanomas
malignos cutáneos96. Como ya se ha explicado, la expresión
del RAS activado puede colaborar con la inactivación del lo-
cus CDKN2A para estimular la progresión del melanoma en
un modelo en ratones84. Los hallazgos de estos estudios ex-
perimentales se correlacionan sorprendentemente bien con
los de las mutaciones del RAS en melanomas malignos cutá-
neos familiares. Se detectaron mutaciones activadoras del
N-RAS en el 95% (20 de 21) de los melanomas hereditarios
primarios de pacientes con mutaciones CDKN2A en la línea
germinal97. Por el contrario, en los melanomas esporádicos
no cultivados y en las líneas celulares de melanomas se en-
cuentran mutaciones del gen RAS con mucha menor frecuen-
cia (4-31%)98,99. Casi todas las mutaciones detectadas son mu-
taciones activadoras del N-RAS en el codón 61, mientras que
las mutaciones del H-RAS son poco frecuentes98.
Esta discrepancia entre la frecuencia de mutaciones del
RAS en melanomas familiares y en melanomas malignos cu-
táneos esporádicos, se puede explicar, en parte, por la pre-
sencia de mutaciones BRAF en una gran proporción de los
melanomas malignos cutáneos esporádicos100. La familia de
proteínas RAF son serina/treonina cinasas que funcionan
después de las proteínas RAS en la vía de traducción de la
señal MAPK (proteínas cinasas activadas por mitógenos)
(fig. 2.5)38. Las proteínas RAS se relacionan con la membrana
plasmática a través de la interacción con las proteínas RAS, y
se activan por dimerización y fosforilación. Las proteínas
RAF activadas inician una cascada de fosforilaciones para
efectuar la transducción de la señal; fosforilan la MEK1/2 que
posteriormente fosforila la ERK1/2 que a su vez fosforila va-
rios factores de transcripción que influyen sobre la expresión
de una serie de genes objetivo. Las proteínas RAF ejercen su
función después que las RAF, por lo que en teoría, las muta-
ciones en el gen RAF tienen el mismo efecto en la activación
de la vía MAPK que las mutaciones del RAS. Por tanto, las
mutaciones en ambos genes pueden ser importantes en la
patogenia del melanoma maligno cutáneo.
Davies y cols.100 describieron que un 66% de las muestras
de melanoma estudiadas tenían mutaciones BRAF. Todas las
Receptor de
adhesión
celular
integrina
Figura 2.5 Vía de señalización RAS/RAF.
Por lo general, la RAS se activa a través de
la estimulación de receptores de la
superficie celular tirosincinasa, receptores
acoplados a proteína G, o receptores de
adhesión celular integrina, para
desencadenar la señal de traducción a
través de varias vías efectoras. La función
de las serina/treonina cinasas RAF se
encuentra justo después de RAS y activan
la vía de señalización MAPK (proteincinasa
activada por mitógenos). Las mutaciones
activadoras de los genes RAS o RAF
eluden los controles normales y producen
una actividad constitutiva de esta vía.

mutaciones documentadas se producían en el dominio cina-
sa del BRAF y el 80% de ellas eran sustituciones de valina
por ácido glutámico en el residuo 599 (V599E). Estas muta-
ciones producen una actividad cinasa constitutiva y permiten
que la BRAF estimule la vía de señalización MAPK sin preci-
sar interaccionar con la proteína RAS o ser fosforilada. Un
único cambio T→A era responsable del 92% de las mutacio-
nes V599E observadas. Esta mutación no es resultado de la
formación de un dímero pirimidina (CC→TT o C→T), por lo
que la exposición a la radiación ultravioleta no es un factor
determinante en las mutaciones activadoras BRAF en el de-
sarrollo del melanoma maligno cutáneo.
Dada la gran proporción de melanomas malignos cutáneos
esporádicos que tienen mutaciones del BRAF, se determinó
si los melanomas familiares que no muestran ligamiento con
el cromosoma 9p tenían mutaciones en la línea germinal del
BRAF. Ninguno de los 122 probandos mostró tener mutacio-
nes del BRAF, lo que indicaba que este gen no constituye
una alternativa en los genes de susceptibilidad del melano-
ma familiar101,102. Por el contrario, parece que en las lesiones
melanocíticas benignas las mutaciones del BRAF son fre-
cuentes. En el 82% de los nevos melanocíticos estudiados se
encontraron sustituciones idénticas de V599E103. Este hallaz-
go sugiere que la activación de la señalización MAPK puede
representar un acontecimiento precoz importante en las neo-
plasias melanocíticas. Sin embargo, para el desarrollo del
melanoma maligno cutáneo se necesitarán otras aberracio-
nes genéticas, como la inactivación del locus CDKN2A.
PERSPECTIVAS
Se han conseguido progresos importantes en la identifica-
ción de oncogenes y de genes supresores tumorales que,
cuando se activan o inactivan respectivamente, producen
melanomas malignos cutáneos, carcinoma epidermoide y
carcinoma basocelular. La identificación de estos genes per-
mite investigar las vías moleculares que participan en la car-
cinogénesis y cómo las mutaciones en genes diferentes inter-
accionan o cooperan entre sí para alterar el equilibrio entre
la proliferación, la muerte y la diferenciación celular y favo-
recer así la carcinogénesis. Sin embargo, nuestros conoci-
mientos sobre los mecanismos genéticos y moleculares sub-
yacentes a estos cánceres están muy lejos de ser completos.
Existen muchos datos que indican que hay otros genes
que pueden contribuir al desarrollo del melanoma maligno
cutáneo, el carcinoma basocelular y el carcinoma epidermoi-
de. Los diferentes estudios de detección selectiva que se han
expuesto en este capítulo sólo han detectado defectos en los
genes de una parte de los tumores examinados. Esto puede
reflejar, en parte, limitaciones de las técnicas que se utilizan
para identificar los defectos de los genes, aunque es proba-
ble que muchos de los casos se deban a la participación de
otros genes. Además, en muchos tipos de tumores existen
aberraciones genómicas recurrentes, no aleatorias, que pue-
den activar protooncogenes (mediante la amplificación del
ADN) o inactivar genes supresores tumorales (mediante la
deleción de genes). Estas aberraciones se suelen producir en
regiones diferentes de las de los genes relacionados con el
cáncer, lo que indica que pueden albergar otros genes que
estimulan la carcinogénesis.
Por último, es probable que otras formas de cáncer here-
ditario estén producidas por otros genes. En la mayoría de
los melanomas familiares no se han identificado defectos gé-
nicos en la línea germinal, y hay varias enfermedades gené-
ticas que aumentan la susceptibilidad a padecer carcinoma
basocelular y que parece que no están relacionadas con el
gen PTCH.
Capítulo 2 • Bases genéticas del cáncer de piel
En el futuro, los estudios y la aplicación de tecnología so-
fisticada en desarrollo permitirán identificar nuevos genes re-
lacionados con el cáncer de piel. La investigación podrá acla-
rar la función de estos genes, las consecuencias que tiene su
alteración y cómo interaccionan con otros genes conocidos
para producir la carcinogénesis. A medida que se identifiquen
y se estudien los nuevos genes relacionados con el cáncer, se
podrán entender mejor las bases genéticas y moleculares del
cáncer de piel. Por último, esto permitirá desarrollar nuevos
tratamientos dirigidos a genes específicos y a las vías molecu-
lares responsables del desarrollo del cáncer de piel.
BIBLIOGRAFÍA
1 Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100:57–70.
2 Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Derm Clin 1995;
13:113–125.
3 Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, et al. Clinical manifestations in
105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet
1997; 69:299–308.
4 Gailani MR, Bale SJ, Leffell DJ, et al. Developmental defects in Gorlin
syndrome related to a putative tumor suppressor gene on chromosome 9.
Cell 1992; 69:111–117.
5 Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, et al. Mutations of the human
homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma
syndrome. Cell 1996; 85:841–851.
6 Johnson RL, Rothman AL, Xie J, et al. Human homolog of patched, a
candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science 1996;
272:1668–1671.
7 Wetmore C. Sonic hedgehog in normal and neoplastic proliferation:
insight gained from human tumors and animal models. Curr Opin Genet
Dev 2003; 13:34–42.
8 Ruiz i Altaba A, Sanchez P, Dahmane N. Gli and hedgehog in cancer:
tumours, embryos and stem cells. Nat Rev Cancer 2002; 2:361–372.
9 Duman-Scheel M, Weng L, Xin S, et al. Hedgehog regulates cell growth
and proliferation by inducing Cyclin D and Cyclin E. Nature 2002;
417:299–304.
10 Barnes EA, Kong M, Ollendorff V, et al. Patched1 interacts with cyclin
B1 to regulate cell cycle progression. EMBO J 2001; 20:2214–2223.
11 Gailani MR, Stahle-Backdahl M, Leffell DJ, et al. The role of the human
homologue of Drosophila patched in sporadic basal cell carcinomas. Nat
Genet 1996; 14:78–81.
12 Aszterbaum M, Rothman A, Johnson RL, et al. Identification of
mutations in the human PATCHED gene in sporadic basal cell carcinomas
and in patients with the basal cell nevus syndrome. J Invest Derm 1998;
110:885–888.
13 Holmberg E, Rozell BL, Toftgard R. Differential allele loss on
chromosome 9q22.3 in human non-melanoma skin cancer. Br J Cancer
1996; 74:246–250.
14 Xie J, Murone M, Luoh SM, et al. Activating Smoothened mutations in
sporadic basal-cell carcinoma. Nature 1998; 391:90–92.
15 Lam CW, Xie J, To KF, et al. A frequent activated smoothened mutation
in sporadic basal cell carcinomas. Oncogene 1999; 18:833–836.
16 Oro AE, Higgins KM, Hu Z, et al. Basal cell carcinomas in mice
overexpressing sonic hedgehog. Science 1997; 276:817–821.
17 Smyth I, Narang MA, Evans T, et al. Isolation and characterization of
human patched 2 (PTCH2), a putative tumour suppressor gene in basal cell
carcinoma and medulloblastoma on chromosome 1p32. Hum Mol Genet 25
1999; 8:291–297.
 Cáncer de piel
18 Matt D, Xin H, Vortmeyer AO, et al. Sporadic trichoepithelioma
demonstrates deletions at 9q22.3. Arch Derm 2000; 136:657–660.
19 Vorechovsky I, Unden AB, Sandstedt B, et al. Trichoepitheliomas
contain somatic mutations in the overexpressed PTCH gene: support for a
gatekeeper mechanism in skin tumorigenesis. Cancer Res 1997;
57:4677–4681.
20 Xin H, Matt D, Qin JZ, et al. The sebaceous nevus: a nevus with
deletions of the PTCH gene. Cancer Res 1999; 59:1834–1836.
21 Jih DM, Shapiro M, James WD, et al. Familial basaloid follicular
hamartoma: lesional characterization and review of the literature.
Am J Dermpathol 2003; 25:130–137.
22 Grachtchouk V, Grachtchouk M, Lowe L, et al. The magnitude of
hedgehog signaling activity defines skin tumor phenotype. EMBO J 2003;
22:2741–2751.
23 Aszterbaum M, Epstein J, Oro A, et al. Ultraviolet and ionizing radiation
enhance the growth of BCCs and trichoblastomas in patched heterozygous
knockout mice. Nat Med 1999; 5:1285–1291.
24 Fan H, Oro AE, Scott MP, et al. Induction of basal cell carcinoma
features in transgenic human skin expressing Sonic Hedgehog. Nat Med
1997; 3:788–792.
25 Nilsson M, Unden AB, Krause D, et al. Induction of basal cell
carcinomas and trichoepitheliomas in mice overexpressing GLI-1. Proc Natl
Acad Sci 2000; 97:3438–3443.
26 Grachtchouk M, Mo R, Yu S, et al. Basal cell carcinomas in mice
overexpressing Gli2 in skin. Nat Genet 2000; 24:216–217.
27 Bolshakov S, Walker CM, Strom SS, et al. p53 mutations in human
aggressive and nonaggressive basal and squamous cell carcinomas. Clin
Cancer Res 2003; 9:228–234.
28 Rady P, Scinicariello F, Wagner RF Jr, et al. p53 mutations in basal cell
carcinomas. Cancer Res 1992; 52:3804–3806.
29 Ziegler A, Leffell DJ, Kunala S, et al. Mutation hotspots due to sunlight
in the p53 gene of nonmelanoma skin cancers. Proc Natl Acad Sci 1993;
90:4216–4220.
30 Gailani MR, Leffell DJ, Ziegler A, et al. Relationship between sunlight
exposure and a key genetic alteration in basal cell carcinoma. J Natl Cancer
Inst 1996; 88:349–354.
31 Zhang H, Ping XL, Lee PK, et al. Role of PTCH and p53 genes in early-
onset basal cell carcinoma. Am J Pathol 2001; 158:381–385.
32 Ling G, Ahmadian A, Persson A, et al. PATCHED and p53 gene
alterations in sporadic and hereditary basal cell cancer. Oncogene 2001;
20:7770–7778.
33 Ashton KJ, Weinstein SR, Maguire DJ, et al. Molecular cytogenetic
analysis of basal cell carcinoma DNA using comparative genomic
hybridization. J invest Derm 2001; 117:683–686.
34 Bleiberg J, Brodkin RH. Linear unilateral basal cell nevus with
comedones. Arch Derm 1969; 100:187–190.
35 Vabres P, Lacombe D, Rabinowitz LG, et al. The gene for
Bazex–Dupre–Christol syndrome maps to chromosome Xq. J Invest Derm
1995; 105:87–91.
36 Michaelsson G, Olsson E, Westermark P. The Rombo syndrome: a
familial disorder with vermiculate atrophoderma, milia, hypotrichosis,
trichoepitheliomas, basal cell carcinomas and peripheral vasodilation with
cyanosis. Acta Derm Venereol 1981; 61:497–503.
37 Nicolas M, Wolfer A, Raj K, et al. Notch1 functions as a tumor
suppressor in mouse skin. Nat Genet 2003; 33:416–421.
38 Shields JM, Pruitt K, McFall A, et al. Understanding Ras: ‘it ain’t over ‘til
26
it’s over’. Trends Cell Biol 2000; 10:147–154.
39 Pierceall WE, Goldberg LH, Tainsky MA, et al. Ras gene mutation and
amplification in human nonmelanoma skin cancers. Mol Carcinog 1991;
4:196–202.
40 Kreimer-Erlacher H, Seidl H, Back B, et al. High mutation frequency at
Ha-ras exons 1–4 in squamous cell carcinomas from PUVA-treated
psoriasis patients. Photochem Photobiol 2001; 74:323–330.
41 Spencer JM, Kahn SM, Jiang W, et al. Activated ras genes occur in
human actinic keratoses, premalignant precursors to squamous cell
carcinomas. Arch Derm 1995; 131:796–800.
42 Quinn AG, Sikkink S, Rees JL. Delineation of two distinct deleted
regions on chromosome 9 in human non-melanoma skin cancers. Genes
Chromosomes Cancer 1994; 11:222–225.
43 Saridaki Z, Liloglou T, Zafiropoulos A, et al. Mutational analysis of
CDKN2A genes in patients with squamous cell carcinoma of the skin.
Br J Derm 2003; 148:638–648.
44 Kreimer-Erlacher H, Seidl H, Back B, et al. High frequency of ultraviolet
mutations at the INK4a-ARF locus in squamous cell carcinomas from
psoralen-plus-ultraviolet-A-treated psoriasis patients. J Invest Derm 2003;
120:676–682.
45 Mortier L, Marchetti P, Delaporte E, et al. Progression of actinic
keratosis to squamous cell carcinoma of the skin correlates with deletion of
the 9p21 region encoding the p16(INK4a) tumor suppressor. Cancer Lett
2002; 176:205–214.
46 Nataraj AJ, Trent JC, Ananthaswamy HN. p53 gene mutations and
photocarcinogenesis. Photochem Photobiol 1995; 62:218–230.
47 Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, et al. A role for sunlight in skin
cancer: UV-induced p53 mutations in squamous cell carcinoma.
Proc Natl Acad Sci 1991; 88:10124–10128.
48 Nelson MA, Einspahr JG, Alberts DS, et al. Analysis of the p53 gene
in human precancerous actinic keratosis lesions and squamous cell
cancers. Cancer Lett 1994; 85:23–9.
49 Campbell C, Quinn AG, Ro YS, et al. p53 mutations are common and
early events that precede tumor invasion in squamous cell neoplasia of the
skin. J Invest Derm 1993; 100:746–748.
50 Nakazawa H, English D, Randell PL, et al. UV and skin cancer: specific
p53 gene mutation in normal skin as a biologically relevant exposure
measurement. Proc Natl Acad Sci 1994; 91:360–364.
51 Jonason AS, Kunala S, Price GJ, et al. Frequent clones of p53-mutated
keratinocytes in normal human skin. Proc Natl Acad Sci 1996; 93:14025–14029.
52 Yuspa SH. The pathogenesis of squamous cell cancer: lessons learned
from studies of skin carcinogenesis. J Derm Sci 1998; 17:1–7.
53 Lazarov M, Kubo Y, Cai T, et al. CDK4 coexpression with Ras generates
malignant human epidermal tumorigenesis. Nat Med 2002; 8:1105–1114.
54 Dajee M, Lazarov M, Zhang JY, et al. NF-kappaB blockade and
oncogenic Ras trigger invasive human epidermal neoplasia. Nature 2003;
421:639–643.
55 Seitz CS, Lin Q, Deng H, et al. Alterations in NF-kappaB function in
transgenic epithelial tissue demonstrate a growth inhibitory role for
NF-kappaB. Proc Natl Acad Sci 1998; 95:2307–2312.
56 Bonni A, Brunet A, West AE, et al. Cell survival promoted by the
Ras-MAPK signaling pathway by transcription-dependent and
-independent mechanisms. Science 1999; 286:1358–1362.
57 Stambolic V, Mak TW, Woodgett JR. Modulation of cellular apoptotic
potential: contributions to oncogenesis. Oncogene 1999; 18:6094–6103.
58 Li G, Tron V, Ho V. Induction of squamous cell carcinoma in p53-
deficient mice after ultraviolet irradiation. J Invest Derm 1998; 110:72–75.
59 Jiang W, Ananthaswamy HN, Muller HK, et al. p53 protects against skin
cancer induction by UV-B radiation. Oncogene 1999; 18:4247–4253.

60 Ziegler A, Jonason AS, Leffell DJ. Sunburn and p53 in the onset of skin
cancer. Nature 1994; 372:773–776.
61 Weinberg WC, Azzoli CG, Kadiwar N, et al. p53 gene dosage modifies
growth and malignant progression of keratinocytes expressing the v-rasHa
oncogene. Cancer Res 1994; 54:5584–5592.
62 Lin AW, Lowe SW. Oncogenic ras activates the ARF-p53 pathway to
suppress epithelial cell transformation. Proc Natl Acad Sci 2001;
98:5025–5030.
63 Rehman I, Quinn AG, Healy E, et al. High frequency of loss of
heterozygosity in actinic keratoses, a usually benign disease. Lancet 1994;
344:788–789.
64 Ashton KJ, Weinstein SR, Maguire DJ, et al. Chromosomal aberrations
in squamous cell carcinoma and solar keratoses revealed by comparative
genomic hybridization. Arch Derm 2003; 139:876–882.
65 Hayward NK. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene 2003;
22:3053–3062.
66 Fountain JW, Karayiorgou M, Ernstoff MS, et al. Homozygous deletions
within human chromosome band 9p21 in melanoma. Proc Natl Acad Sci
1992; 89:10557–10561.
67 Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Meyer LJ, et al. Assignment of a
locus for familial melanoma, MLM, to chromosome 9p13-p22. Science
1992; 258:1148–1152.
68 Hussussian CJ, Struewing JP, Goldstein AM, et al. Germline p16
mutations in familial melanoma. Nat Genet 1994; 8:15–21.
69 Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R, et al. Analysis of the p16 gene
(CDKN2) as a candidate for the chromosome 9p melanoma susceptibility
locus. Nat Genet 1994; 8:22–26.
70 Walker GJ, Hussussian CJ, Flores JF, et al. Mutations of the
CDKN2/p16INK4 gene in Australian melanoma kindreds. Hum Mol Genet
1995; 4:1845–1852.
71 Piepkorn M. Melanoma genetics: an update with focus on the
CDKN2A(p16)/ARF tumor suppressors. J Am Acad Derm 2000;
42:705–722.
72 Sharpless E, Chin L. The INK4a/ARF locus and melanoma. Oncogene
2003; 22:3092–3098.
73 Ranade K, Hussussian CJ, Sikorski RS, et al. Mutations associated with
familial melanoma impair p16INK4 function. Nat Genet 1995; 10:114–116.
74 Zuo L, Weger J, Yang Q, et al. Germline mutations in the p16INK4a
binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet 1996; 12:97–99.
75 Randerson-Moor JA, Harland M, Williams S, et al. A germline deletion
of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour
syndrome family. Hum Mol Genet 2001; 10:55–62.
76 Rizos H, Puig S, Badenas C, et al. A melanoma-associated germline
mutation in exon 1␤ inactivates p14ARF. Oncogene 2001; 20:5543–5547.
77 Hewitt C, Lee Wu C, Evans G, et al. Germline mutation of ARF in a
melanoma kindred. Hum Mol Genet 2002; 11:1273–1279.
78 Castellano M, Pollock PM, Walters MK, et al. CDKN2A/p16 is
inactivated in most melanoma cell lines. Cancer Res 1997; 57:4868–4875.
79 Pollock PM, Trent JM. The genetics of cutaneous melanoma. Clin Lab
Med 2000; 20:667–690.
80 Wolfel T, Hauer M, Schneider J, et al. A p16INK4a-insensitive CDK4
mutant targeted by cytolytic T lymphocytes in a human melanoma. Science
1995; 269:1281–1284.
81 Guldberg P, Kirkin AF, Gronbaek K, et al. Complete scanning of the
CDK4 gene by denaturing gradient gel electrophoresis: a novel missense
mutation but low overall frequency of mutations in sporadic metastatic
malignant melanoma. Int J Cancer 1997; 72:780–783.
Capítulo 2 • Bases genéticas del cáncer de piel
82 Peris K, Chimenti S, Fargnoli MC, et al. UV fingerprint CDKN2a but no
p14ARF mutations in sporadic melanomas. J Invest Derm 1999; 112:825–826.
83 Serrano M, Lee H, Chin L, et al. Role of the INK4a locus in tumor
suppression and cell mortality. Cell 1996; 85:27–37.
84 Chin L, Pomerantz J, Polsky D, et al. Cooperative effects of INK4a and
ras in melanoma susceptibility in vivo. Genes Dev 1997; 11:2822–2834.
85 Sotillo R, Garcia JF, Ortega S, et al. Invasive melanoma in Cdk4-
targeted mice. Proc Natl Acad Sci 2001; 98:13312–13317.
86 Holland EA, Beaton SC, Edwards BG, et al. Loss of heterozygosity and
homozygous deletions on 9p21-22 in melanoma. Oncogene 1994;
9:1361–1365.
87 Walker GJ, Nancarrow DJ, Walters MK, et al. Linkage analysis in familial
melanoma kindreds to markers on chromosome 6p. Int J Cancer 1994;
59:771–775.
88 Healy E, Rehman I, Angus B, et al. Loss of heterozygosity in sporadic
primary cutaneous melanoma. Genes Chromosomes Cancer 1995;
12:152–156.
89 Thompson FH, Emerson J, Olson S, et al. Cytogenetics of 158 patients
with regional or disseminated melanoma. Subset analysis of near-diploid
and simple karyotypes. Cancer Genet Cytogenet 1995; 83:93–104.
90 Bastian BC, LeBoit PE, Hamm H, et al. Chromosomal gains and losses
in primary cutaneous melanomas detected by comparative genomic
hybridization. Cancer Res 1998; 58:2170–2175.
91 Bale SJ, Dracopoli NC, Tucker MA, et al. Mapping the gene for
hereditary cutaneous malignant melanoma-dysplastic nevus to
chromosome 1p. N Engl J Med 1989; 320:1367–1372.
92 Poetsch M, Woenckhaus C, Dittberner T, et al. An increased frequency
of numerical chromosomal abnormalities and 1p36 deletions in isolated
cells from paraffin sections of malignant melanomas by means of
interphase cytogenetics. Cancer Genet Cytogenet 1998; 104:146–152.
93 Gillanders E, Hank Juo SH, Holland EA, et al. Localization of a novel
melanoma susceptibility locus to 1p22. Am J Hum Genet 2003; 73:301–313.
94 Wu H, Goel V, Haluska FG. PTEN signaling pathways in melanoma.
Oncogene 2003; 22:3113–3122.
95 Robertson GP, Furnari FB, Miele ME, et al. In vitro loss of heterozygosity
targets the PTEN/MMAC1 gene in melanoma. Proc Natl Acad Sci 1998;
95:9418–9423.
96 Herlyn M, Satyamoorthy K. Activated ras. Yet another player in
melanoma? Am J Pathol 1996; 149:739–744.
97 Eskandarpour M, Hashemi J, Kanter L, et al. Frequency of UV-inducible
NRAS mutations in melanomas of patients with germline CDKN2A
mutations. J Natl Cancer Inst 2003; 95:790–798.
98 Albino AP, Nanus DM, Mentle IR, et al. Analysis of ras oncogenes in
malignant melanoma and precursor lesions: correlation of point mutations
with differentiation phenotype. Oncogene 1989; 4:1363–1374.
99 Demunter A, Stas M, Degreef H, et al. Analysis of N- and K-ras
mutations in the distinctive tumor progression phases of melanoma.
J Invest Derm 2001; 117:1483–1489.
100 Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in
human cancer. Nature 2002; 417:949–954.
101 Lang J, Boxer M, MacKie R. Absence of exon 15 BRAF germline
mutations in familial melanoma. Hum Mutat 2003; 21:327–330.
102 Laud K, Kannengiesser C, Avril MF. BRAF as a melanoma
susceptibility candidate gene? Cancer Res 2003; 63:3061–3065.
103 Pollock PM, Harper UL, Hansen KS. High frequency of BRAF
mutations in nevi. Nat Genet 2003; 33:19–20.
27
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
3 Biología del melanocito
Julie V. Schaffer y Jean L. Bolognia
Puntos clave
• El principal determinante del color de la piel en seres
humanos y su sensibilidad a la radiación ultravioleta es la
actividad de los melanocitos, es decir, la cantidad y las
características del pigmento que producen, y no la
densidad de los melanocitos.
• Los melanocitos contienen un único orgánulo
intracitoplasmático relacionado con los lisosomas, el
melanosoma, donde se sintetiza la melanina.
• La piel oscura, comparada con la piel poco pigmentada,
tiene un número mayor de melanosomas y de mayor
tamaño, que contienen más melanina. Los melanocitos,
después de transferir la melanina a los queratinocitos, se
dispersan y se degradan más despacio.
• La tirosinasa es la enzima más importante en la vía de
biosíntesis de la melanina.
• Los melanocitos producen dos formas de melanina: la
marrón-negra, que es la eumelanina fotoprotectora, y
amarilla-roja, que es la feomelanina fotolábil.
• En seres humanos, la unión de la hormona estimuladora
de los melanocitos (MSH) al receptor melanocortina-1
(MC1R) estimula la formación de eumelanina, sobre todo
como respuesta protectora a la radiación ultravioleta.
• Las variantes con pérdida de la función del MC1R son
responsables del fenotipo pelirrojo en seres humanos, y se
asocia con una piel clara, incluso en las personas que no
son pelirrojas, y confiere un riesgo de padecer cáncer de
piel melanoma y no melanoma que parece ser
independiente del fenotipo pigmentario.
INTRODUCCIÓN
La pigmentación del pelo y de la piel no sólo es una de las
características más llamativas de los seres humanos, también
representa uno de los principales determinantes de la sensi-
bilidad a la radiación ultravioleta y del riesgo a padecer cán-
cer cutáneo melanoma y no melanoma. Para poder com-
prender la fisiología de la pigmentación normal constitutiva
y facultativa, y la biología del melanoma y la fisiopatología
de las enfermedades de la pigmentación que predisponen al
desarrollo de cáncer de piel, es necesario conocer la biología
del melanocito. Un ejemplo clásico de las enfermedades de
la pigmentación que predisponen a padecer cáncer de piel
es el albinismo oculocutáneo tipo 1, una genodermatosis en
la que existe un defecto en la pigmentación de la piel, el
pelo y los ojos a causa de la ausencia o de la disminución de
la actividad tirosinasa, que produce un aumento del riesgo
de padecer cáncer cutáneo no melanoma inducido por la ra-
diación ultravioleta. En cuanto al melanoma, algunas proteí-
nas de los melanosomas, como la tirosinasa, la gp100/Pmel17
y MelanA/MART1, son fundamentales para poder emplear
los métodos de inmunohistoquímica en el diagnóstico, la
comprensión de las respuestas inmunitarias como la leuco-
dermia asociada con el melanoma, y el desarrollo del tra-
tamiento con vacunas. Además, para poder comprender la
carcinogénesis y la progresión del melanoma, es crucial co-
nocer las vías de señalización para la proliferación y la dife-
renciación de los melanocitos normales.
Considerando la pigmentación fisiológica, el receptor de
la melanocortina-1 (MC1R) del melanocito, a través de in-
teracciones con la hormona estimuladora del melanocito α
(MSH-α), desempeña un papel importante para determinar
el tipo de piel y el color del pelo. Las variantes del gen MC1R
con pérdida de función producen una mayor cantidad de feo-
melanina que de eumelanina, y se ha observado que son res-
ponsables del fenotipo pelirrojo en seres humanos y se aso-
cian con la piel clara y una menor capacidad de broncearse,
incluso en los individuos que no son pelirrojos. Además, es-
tas variantes del gen MC1R también confieren un riesgo de
padecer melanoma y cáncer de piel no melanoma indepen-
diente del fenotipo pigmentario1.
Este capítulo se divide en tres secciones principales:
• Estructura y función del melanocito.
• Estructura y función del melanosoma.
• Biosíntesis de la melanina y su regulación.
HISTORIA
En 1884, Riehl observó por primera vez los melanocitos epi-
dérmicos humanos, aunque hasta comienzos del siglo veinte
no se descubrieron las bases citológicas de la producción del
pigmento, cuando Raper y otros autores definieron las vías
metabólicas que convierten la tirosina en melanina en inver-
tebrados. En 1917 comenzó la investigación de la biología
del melanocito humano al desarrollar Bloch una técnica para
teñir las células productoras de pigmento mediante la utiliza-
ción de dihidroxifenilalanina (DOPA) como sustrato de la
formación de melanina. Varias décadas después se identificó
la tirosinasa en los melanocitos humanos, y en 1961, Seiji y
cols.2 aislaron y describieron el melanosoma, la localización
subcelular donde se sintetiza la melanina. Desde ese mo-
mento, los avances en biología molecular han facilitado el
descubrimiento de muchos genes, proteínas y vías de regula-
ción importantes en la melanogénesis.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
DEL MELANOCITO
Los melanocitos son células dendríticas productoras de pig-
mento que derivan de la cresta neural. Durante la embriogé- 29
nesis, algunas células de la cresta neural evolucionan hacia
 Cáncer de piel

precursores de melanocitos (los melanoblastos) que emi-

gran a lo largo de la vía dorsolateral entre el somita y el
ectodermo suprayacente hacia la dermis y, por último, al-
Ojo
canzan su destino final en la epidermis y en los folículos
pilosos. Además, los melanoblastos emigran hacia el tracto
uveal del ojo (la coroides, el cuerpo ciliar y el iris), el oído
Coroides interno (la estría vascular de la cóclea) y las leptomeninges
(la piamadre, fig. 3.1). Esta distribución de los melanocitos
Iris Retina
es la responsable de la melanocitosis y del riesgo de desa-
rrollar melanoma en el ojo (es decir en la coroides) y en las
Piel leptomeninges, de los pacientes con nevus de Ota; y la apa-
rición de melanosis neurocutánea en pacientes con nevos
Tubo neural grandes del eje posterior o múltiples nevos melanocitos
(casquete óptico) congénitos.
Cresta neural Mediante estudios con pacientes y modelos animales con
enfermedades hereditarias de la pigmentación se han podido
comprender las vías de señalización cruciales en el desarro-
llo y la homeostasis de los melanocitos. La supervivencia y la
migración de las células de la cresta neural durante la em-
briogénesis dependen de la interacción entre receptores es-
Oído pecíficos en la superficie celular y sus ligandos extracelula-
interno Médula oblonga res. Por ejemplo, el factor steel (stem cell factor [SCF], factor
(leptomeninges) de crecimiento de los mastocitos) se une, y activa, al recep-
tor tirosincinasa transmembrana KIT en los melanoblastos y
melanocitos (fig. 3.2). Las mutaciones heterocigotas en la lí-
nea germinal en el gen KIT, que producen receptores con un
funcionamiento disminuido, ocasionan piebaldismo en seres
humanos, mientras que las mutaciones en el gen KIT o en el
Figura 3.1 Migración de los melanocitos desde la cresta neural. Los gen steel pueden producir en los ratones fenotipos dominan-
melanocitos migran hacia el tracto uveal del ojo (iris y coroides), la tes con manchas blancas3. Por otro lado, las mutaciones so-
cóclea del oído interno y las leptomeninges, además de a la epidermis y máticas activadoras del gen KIT son frecuentes en pacientes
al folículo piloso. La retina en realidad representa una prolongación del adultos con mastocitosis/leucemia de mastocitos y tumores
tubo neural. (Adaptada de Bolognia JL y cols. Dermatology. Filadelfia: del estroma gastrointestinal. La vía de señalización steel/KIT
Elsevier; 2003.)

GDP

GTP GDP
GTP

Tyr
P –Tyr Tyr– P
Inactivo
Melanoblasto/ Activo
precursor célula
ganglionar
Melanoblasto/
melanocito

Receptor
Factor steel
EDN3 EDNRB Proteínas G KIT
Tyr

Figura 3.2 Interacciones receptor-ligando necesarias para la supervivencia y la migración de las células de la cresta neural. En la cresta neural en
desarrollo, los receptores de endotelina B (ENDRB) acoplados a proteína G en los precursores del melanoblasto-célula ganglionar, se activan por la
acción de la endotelina-3 (END3) (v. también fig. 3.16). En el mesénquima y los puntos de destino finales, la unión del factor steel al receptor tirosina
30 cinasa KIT en melanoblastos y en melanocitos induce la activación mediante dimerización y autofosforilación. (Adaptada de Bolognia JL y cols.
Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.)

puede estimular la proliferación de los melanocitos y la for-
mación de prolongaciones dendríticas en la piel de adultos
humanos, y se ha visto que interviene en la pigmentación in-
ducida por la radiación ultravioleta4. En la cresta neural en
desarrollo, se producen interacciones entre la endotelina 3
(EDN3) y el receptor de endotelina B (EDNRB) que se en-
cuentra en los precursores de los melanoblastos, células de
los ganglios (fig. 3.2). Las mutaciones de los dos alelos del
gen EDN3 o del gen EDNRB pueden producir una combina-
ción del síndrome de Waardenburg y la enfermedad de
Hischsprung (síndrome de Waardenburg tipo IV).
Después de esta interacción receptor-ligando, hay mu-
chos factores de transcripción (es decir, proteínas con la ca-
pacidad de unirse al ADN e influir sobre la actividad de otros
genes) que tienen funciones importantes sobre los melanoci-
tos y sus precursores. Parece que el factor de transcripción
asociado con la microftalmia (MITF), el primer marcador que
se conoció de la estirpe melanocítica, es el «gen maestro»
para la supervivencia de los melanocitos, y un regulador fun-
damental de los promotores de los genes que codifican la ti-
rosinasa y otras proteínas importantes en la melanogénesis5.
La actividad del MITF está regulada por dos vías: una vía de-
pendiente del AMPc que aumenta la transcripción (que pue-
de estar inducida por la MSH-α, v. más adelante), y la propia
fosforilación de MITF dependiente de la proteína cinasa acti-
vada por mitógeno (MAPK). Esta última se puede estimular a
través de la vía de señalización KIT, que aumenta la activi-
dad intrínseca del MITF pero que también la dirige hacia el
proteasoma para su degradación. Las mutaciones heterocigo-
tas del gen MITF producen síndrome de Waardenburg tipo II.
Además, recientemente se ha observado que el MITF inter-
viene en la pigmentación inducida por la radiación ultravio-
leta y estimula la viabilidad de las células de melanoma y de
los melanocitos, al aumentar la expresión de la proteína an-
tiapoptósica bcl26. Otros factores de transcripción que se ex-
presan en los melanocitos son las secuencias emparejadas
del gen-3 (PAX3) y la secuencia SRY que contiene el gen 10
(SOX10), ambos intervienen en la regulación de la expresión
del MITF. Las mutaciones heterocigotas en el gen PAX3 pue-
den producir síndrome de Waardenburg de tipo I y III y las del
gen SOX10, síndrome de Waardenburg tipo IV3.
Debido a sus vías de migración, se puede prever que du-
rante el desarrollo intrauterino existen melanocitos en la der-
mis, que aparecen primero en la región de la cabeza y el
cuello, donde comienzan a producir pigmento en torno a las
Fagocitosis de
los extremos
Melanosomas
Queratinocito
Dendrita
Melanocito
Fusión
de membranas
Capítulo 3 • Biología del melanocito
10 semanas de edad gestacional. Sin embargo, en el momen-
to del nacimiento, los melanocitos dérmicos activos han de-
saparecido de todas las zonas, excepto de tres localizaciones
anatómicas: la cabeza y el cuello, la zona dorsal y distal de
las extremidades, y la zona presacra7. Una parte de los mela-
nocitos que migran a la dermis se dirigirán a la epidermis,
aunque está claro que también se produce muerte celular
(probablemente por apoptosis). Es llamativo el hecho de que
las tres zonas en las que persisten los melanocitos en la der-
mis corresponden con las localizaciones más frecuentes de la
melanocitosis dérmica y del nevo azul, y que sea el cuero ca-
belludo el lugar más habitual de aparición de nevo azul ma-
ligno. En ratones transgénicos, cuando se sobreexpresa el
factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), que se une
al receptor tirosincinasa MET y lo activa, promueve la super-
vivencia, la proliferación y la diferenciación de los melanoci-
tos dérmicos, y multiplica por 300 el número de melanocitos
dérmicos activos después del nacimiento en comparación
con los ratones normales. En un modelo similar murino, con
señalización autocrina del FGH, se observó la aparición de
melanomas cutáneos y metastásicos8.
En la epidermis del feto humano se pueden identificar
melanocitos mediante tinciones de inmunohistoquímica ya el
día 50 de la edad gestacional9. En el cuarto mes de la gesta-
ción en los melanocitos epidérmicos se pueden reconocer
con el microscopio electrónico melanosomas que contienen
melanina. Con la excepción de las neoplasias benignas y ma-
lignas, los melanosomas se encuentran en la capa basal de la
epidermis, donde constituyen el 10% de las células (fig. 3.3).
Aunque el cuerpo celular de los melanocitos descansa en la
lámina basal, sus procesos dendríticos alcanzan los queratino-
citos hasta la zona media del estrato espinoso. Cada melanoci-
to suministra melanosomas a alrededor de 30-40 queratino-
citos vecinos, relación que se conoce como unidad epi-
dérmica melánica10. Los melanocitos son «intrusos» en la
epidermis, por lo que no presentan desmosomas con los que-
ratinocitos vecinos.
La capa basal de la matriz del pelo, y la vaina radicular
externa del folículo piloso son otros lugares hacia los que
migran los melanocitos durante el desarrollo (fig. 3.1). Los
melanocitos en la matriz de los pelos pigmentados en ana-
gen producen melanina, por lo que se pueden reconocer
con facilidad; sin embargo, los que se sitúan en la vaina ra-
dicular externa suelen ser amelanóticos, menos diferencia-
dos y son más difíciles de identificar11. Se ha sugerido que
Estrato
córneo
Estrato
granuloso
Epidermis
Estrato
espinoso
Figura 3.3 Melanocito situado en la capa
basal de la epidermis. En la piel normal,
alrededor de una de cada diez células de la
capa basal es un melanocito. Los melanosomas
Capa se transfieren a través de las dendritas del
melanocito a aproximadamente 30-40
basal
queratinocitos vecinos, una asociación que se
Dermis denomina unidad epidérmica melánica.
(Adaptada de Bolognia JL y cols. Dermatology. 31
Filadelfia: Elsevier; 2003.)
 Cáncer de piel
los melanocitos en la epidermis y en el folículo piloso son
dos poblaciones con antigenicidad diferente12, lo que expli-
caría que en el vitíligo se destruyeran sobre todo los prime-
ros. Recientemente en la porción permanente inferior de los
folículos pilosos de ratón durante el ciclo del pelo se ha en-
contrado una población de células madre de los melanoci-
tos, que se activan en la etapa precoz del anagen para pro-
porcionar células a la matriz del pelo13.
Cuando se tiñen con DOPA láminas de epidermis, proce-
dentes de diferentes sitios anatómicos, se observan diferen-
cias entre las distintas regiones en la densidad de los mela-
nocitos epidérmicos, que van desde ~2.000/mm2 en la cara y
la zona genital, hasta ~800/mm2 en el tronco. Sin embargo, a
pesar de la enorme diferencia existente en la pigmentación
en los seres humanos, cuando se estudia el mismo sitio ana-
tómico no existen diferencias en la densidad de melanocitos
entre las personas con pigmentación cutánea constitutiva cla-
ra y oscura. Es decir, que en una persona con una piel extre-
madamente clara y que no se broncea la densidad de mela-
nocitos epidérmicos es la misma que la de una persona cuyo
color natural de piel es marrón oscuro o negro. Incluso las
personas con albinismo oculocutáneo de tipo 1A, la forma
más grave, tienen un número normal de melanocitos. No
obstante, la densidad de melanocitos parece disminuir con la
edad, alrededor de un 5-10% cada década de la vida adulta14.
Por tanto, el principal determinante del color de la piel en
seres humanos no es la densidad de los melanocitos, sino la
actividad de éstos15. En una persona con piel oscura, los me-
lanocitos tienen más dendritas y producen melanosomas de
mayor tamaño, más numerosos y con mayor contenido en
melanina que una persona con la piel clara. La cantidad y las
características del pigmento que producen dependen de los
niveles de actividad constitutivos (basales, programados a ni-
vel genético) y facultativos (estimulados, p. ej., por la radia-
ción ultravioleta) de las enzimas implicadas en la biosíntesis
de melanina y de las características de los melanosomas (es
decir, el diámetro y la ultraestructura). Las interacciones en-
tre el MCIR de los melanocitos y los ligandos extracelulares,
como el MSH-α, influyen de forma importante sobre la acti-
vidad constitutiva y facultativa de los melanocitos (v. más
adelante).
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
DEL MELANOSOMA
Los melanosomas son orgánulos intracitoplasmáticos relacio-
nados con los lisosomas, unidos a la membrana, que están
especializados en la síntesis y el almacenamiento de la mela-
nina16. Tanto los melanocitos como las células epiteliales pig-
mentadas de la retina producen melanosomas. Sin embargo,
mientras que estas últimas células retienen los melanosomas
en su propio citoplasma, los melanocitos epidérmicos y de
los de la matriz del pelo tienen como función principal trans-
ferir los melanosomas maduros a los queratinocitos. Al man-
tenerlos dentro de un compartimento independiente, los me-
lanosomas protegen al resto de la célula de los precursores
reactivos de la melanina (p. ej., fenoles, quinonas) que pue-
den oxidar los lípidos de membrana, esto es similar a la pro-
tección que confieren los lisosomas mediante el secuestro de
las proteasas y de otras enzimas catabólicas. Entre otras ca-
racterísticas que comparten los melanosomas y los lisosomas
se incluye la posibilidad de tener un pH intraluminal bajo
(aunque se puede producir melanina a un pH neutro), cier-
tas proteínas integrantes de la membrana (p. ej., la proteína
de membrana asociada a lisosomas 1 [LAMP-1]) y algunas hi-
32 drolasas. Sin embargo, los melanosomas son un orgánulo de
una estirpe diferente, distinta de los lisosomas convenciona-
les, que también están presentes en los melanocitos. Los me-
lanosomas contienen proteínas específicas de matriz que for-
man una estructura estriada en la que se deposita melanina y
enzimas que regulan su biosíntesis.
Durante su síntesis en los ribosomas, las proteínas desti-
nadas a los melanosomas se dirigen hacia la luz del retículo
endoplasmático rugoso (retículo endoplasmático; fig. 3.4)
gracias a una señal en la secuencia del extremo N. Tanto en
los melanocitos normales como en las células del melanoma,
la tirosinasa con un plegamiento anómalo y la proteína rela-
cionada con la tirosinasa 1 aberrante (TYRP1; v. fig. 3.10),
que se producen por un marco de lectura alternativo, se se-
leccionan a través de los mecanismos de control de calidad
del retículo endoplasmático para su degradación en el cito-
sol por acción de los proteosomas (fig. 3.4), lo que tiene
como resultado la presentación por parte del MHCI de pép-
tidos antigénicos al sistema inmunitario. En las líneas celula-
res de melanoma amelanótico, una tirosinasa de tipo salvaje
queda retenida en el retículo endoplasmático por factores ta-
les como la acidificación anómala de los orgánulos y una
menor expresión de TYRP1 (que facilita el procesamiento de
la tirosinasa en el retículo endoplasmático), esto produce
una degradación acelerada de la enzima y contribuye a la
aparición de un fenotipo desdiferenciado17.
La distribución de las proteínas en los orgánulos intracito-
plasmáticos en lugar de en la membrana plasmática, y su se-
lección hacia el orgánulo adecuado (p. ej., a los melanoso-
mas en lugar de a los lisosomas) es un proceso complejo. La
mayoría de las enzimas implicadas en la melanogénesis son
glucoproteínas que tienen que experimentar una modifica-
ción postraduccional (es decir, unión de azúcares) en el retícu-
lo endoplasmático y en el aparato de Golgi, para después
transferirse a la red trans-Golgi a través de vesículas revesti-
das de clatrina para unirse a proteínas de matriz en los en-
dosomas o en los melanosomas en maduración (fig. 3.5)18.
Para que se produzca esta distribución por la red trans-Golgi,
es necesario lo que sería equivalente a un «policía de tráfico»
Aparato
de Golgi
Proteasoma
Ribosoma
Calnexina
Figura 3.4 Síntesis y procesamiento de las glucoproteínas destinadas
a los melanosomas. Después de su síntesis en los ribosomas,
la tirosinasa y otras enzimas melanogénicas se translocan al lumen
del retículo endoplasmático rugoso, donde comienza la glucosilación
co y postraduccional y las carabinas moleculares (p. ej., la calnexina
y la calreticulina) se unen a las glucoproteínas nacientes y estimulan su
plegamiento eficaz. Las proteínas correctamente plegadas se exportan
desde el retículo endoplasmático a los melanosomas a través del
aparato de Golgi (izquierda), mientras que las proteínas mal plegadas
se degradan por la vía del proteosoma dependiente de ubiquitina
(derecha). Este último proceso produce la degradación de la tirosinasa
mutante en muchos pacientes con albinismo oculocutáneo de los tipos
1A y 1B.

en la célula, un ejemplo de esto es la proteína adaptadora
heterotetramérica 3 (AP-3). La unión de AP-3 a un motivo di-
leucina en el dominio citoplasmático de la tirosinasa facilita
el proceso de distribución de esta proteína. Las mutaciones
en el gen que codifica la subunidad β3A de la AP-3 produ-
cen el síndrome de Hermansky-Pudlak, una enfermedad en
la que los melanosomas y otros orgánulos intracitoplasmáti-
cos son defectuosos, lo que produce una disminución de la
pigmentación que aumenta el riesgo de padecer cáncer de
piel no melanoma (fig. 3.6; tabla 3.1)19.
La transformación del melanosoma desde un orgánulo
que carece de melanina a uno totalmente melanizado se ha
dividido en cuatro estadios morfológicos (fig. 3.7). La frag-
mentación y el plegamiento de las proteínas gp100/Pmel17
(la proteína que detecta la tinción inmunohistoquímica
HMB45) se asocia con la transformación del melanosoma en
estado I, esférico, y amorfo (de estructura similar a un endo-
soma multivesicular precoz) para formar un melanosoma en
estadio II, elíptico, fibrilar y muy organizado20. En ese mismo
momento, la estabilización de las enzimas implicadas en la
síntesis de melanina permite el inicio de la biosíntesis de me-
lanina (en particular de eumelanina). Si se produce feomela-
nina en lugar de eumelanina (v. más adelante), los melano-
somas que la sintetizan mantienen la forma esférica y la ma-
triz desestructurada con cuerpos vesiculares.
A medida que la melanina se deposita en los melanoso-
mas, éstos migran a través de los microtúbulos del cuerpo
celular hacia las dendritas, para su transferencia a los quera-
tinocitos adyacentes (fig. 3.8). La miosina Va es un motor
Retículo
endoplasmático Endosoma
Vesículas
transportadoras Orgánulo
AP-1
Plexo
Aparato trans-Golgi
de Golgi
AP-3 Revestimiento
de clatrina
Figura 3.5 Transporte de las proteínas en el interior de la célula
después de la traducción y el procesamiento postraduccional. Después
de sufrir algunas modificaciones, como la unión de residuos de
azúcares en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, las
proteínas deben dirigirse a la localización intracelular adecuada, ya sea
a un orgánulo determinado o la membrana plasmática. Las proteínas
adaptadoras heterotetraméricas, AP-1 y AP-3, regulan este proceso de
distribución de las proteínas. La AP-3 se une a un motivo dileucina en el
extremo citoplasmático de la tirosinasa y facilita su transporte a través
de vesículas recubiertas de clatrina desde la red trans del Golgi hasta
los melanosomas en maduración. Las mutaciones en el gen que
codifica la subunidad β3A de la AP-3 producen el síndrome de
Hermansky-Pudlak. (Adaptada de Bolognia JL y cols. Dermatology.
Filadelfia: Elsevier; 2003.)
Capítulo 3 • Biología del melanocito
molecular dimérico que captura los melanosomas cuando al-
canzan la periferia de la célula, y los unen al citoesqueleto
de actina situado bajo la membrana plasmática18. La melano-
filina une la miosina Va a la RAB27A, una GTPasa presente
en los melanosomas maduros. Las mutaciones en los genes
MYO5A, RAB27A o MLPH producen diferentes formas de
síndrome de Griscelli (tabla 3.1), una enfermedad en la que
la disminución difusa de la pigmentación es consecuencia
de la falta de transferencia de los melanosomas a los querati-
nocitos. En esta enfermedad, la incapacidad para que se pro-
duzca una unión firme entre los melanosomas y el citoes-
queleto de actina de las prolongaciones dendríticas hace que
los melanosomas se «deslicen» y se acumulen en el centro del
melanocito, similar a lo que ocurre en otras enfermedades
(p. ej., en la micosis fungoide hipopigmentada), en las que la
pigmentación cutánea normal depende de la transferencia
organizada de los melanosomas desde los melanocitos a los
queratinocitos.
Lo que determina el color de la piel y la sensibilidad a
la radiación ultravioleta es la actividad de los melanocitos,
y no su densidad. El número y el tamaño de los melanoso-
mas que se producen, junto con el grado de melanización
y la capacidad para ser transferidos de forma eficaz a los
queratinocitos, son indicadores de la actividad del melano-
cito. Por ejemplo, en la piel de pigmentación clara predo-
minan los melanosomas en estadio II, mientras que en la
piel de pigmentación oscura son los melanosomas en esta-
dio IV los predominantes (tabla 3.2). Otros factores que in-
fluyen son la distribución y la velocidad de degradación de
los melanosomas después de su transferencia a los querati-
nocitos. Los melanosomas de menor tamaño de la piel de
pigmentación clara forman grupos de 2-10 en lisosomas
secundarios, y ya se han degradado cuando alcanzan la
zona media del estrato espinoso. Por el contrario, los me-
lanosomas de mayor tamaño de la piel de pigmentación
oscura están dispersos, son independientes, se degradan
mucho más despacio y con frecuencia se encuentran intac-
tos en el estrato córneo (fig. 3.9)15. Además, los melanoso-
mas eumelanogénicos maduros forman unos «casquetes»
supranucleares de melanina que funcionan como escudo
del núcleo de los queratinocitos contra la radiación ultra-
violeta.
Figura 3.6 Disminución difusa de la pigmentación en una paciente
con síndrome de Hermansky-Pudlak. Además de la formación anómala
de los melanosomas, el defecto en el transporte de las proteínas
produce diátesis hemorrágica como consecuencia de la ausencia de
gránulos densos en las plaquetas. Se aprecia el desarrollo de múltiples
queratosis actínicas y carcinomas epidermoides en las zonas expuestas 33
al sol.
 Cáncer de piel

Tabla 3.1 Enfermedades que se caracterizan por una disminución difusa de la pigmentación en las que se conoce
el defecto genético
Enfermedad Gen Proteína Fenotipo clínicoa Patogenia
Albinismo oculocutáneo (AOC)
Tipo 1A TYR Tirosinasa Pelo blanco, piel rosada Ausencia completa de actividad
y ojos grises tirosinasa y de la producción de
melanina. Retención de la proteína
tirosinasa en el retículo endoplasmático
Tipo 1B TYR Tirosinasa Igual que el tipo 1A en el momento Disminución de la actividad tirosinasa;
del nacimiento, pero con la edad pueden producir feomelanina
presentan pelo de color entre Retención de la proteína tirosinasa
amarillo y rojo («albinismo amarillo») en el retículo endoplasmático
Variante con tirosinasa sensible a la
temperatura, actividad normal
a 35 ºC, y disminuida a 37 ºC
Tipo 2 P Proteína P Nacen con una ligera pigmentación Proteína transmembrana que se
en el pelo (no blanco), la piel encuentra en el retículo endoplasmático
y los ojos y en los melanosomas. Entre las posibles
Lentigos grandes dentados funciones está la regulación del pH
Albinismo marrón en África del orgánulo, facilita la acumulación
vacuolar de glutatión, y el procesamiento/
transporte de la tirosinasa
Tipo 3 (rojizo) TYRP1 Proteína 1 relacionada Pelo y piel rojizos («rojizo») La TYRP1 estabiliza la tirosinasa
con la tirosinasa en ratones y en seres humanos,
y también funciona como oxidasa
del DHICA en ratones
Retención en el retículo endoplasmático
y degradación de la tirosinasa y la
TYRP1 mutadas
Tipo 4 MATP Proteína transportadora Similar a tipo 2 Transportador transmembrana que
asociada a membrana interviene en el procesamiento de la
itirosinasa y en el transporte intracelular
del melanosoma
Síndrome de Chédiak-Higashi (SHP)b
1 HPS1 HPS1 Disminución de la pigmentación Transporte defectuoso de las proteínas-
2 AP3B1 Proteína adaptadora 3 del pelo, la piel y los ojos específicas de los orgánulos a los
Subunidad b3A Diátesis hemorrágica melanosomas, los lisosomas y los
3 HPS3 HPS3 Fibrosis pulmonar y colitis gránulos citoplasmáticos (como
4 HPS4 HPS4 granulomatosa por los depósitos los gránulos densos de las plaquetas)
5 HPS5 Ojos rubí 2 (ru2) ceroides de lipofucsina Las proteínas ru y ru2 interaccionan
6 HPS6 Ojos rubí (ru) directamente con un complejo que se
denomina complejo de orgánulos 2-
7 DTNBP1 Disbindina elacionado con la biogénesis de los
lisosomas
Chédiak–Higashi syndrome
CHS1 Regulador del transporte Leve disminución de la pigmentación Transporte anómalo de las vesículas
(LYST) de los lisosomas Pelo plateado que produce orgánulos gigantes
Diátesis hemorrágica (p. ej., melanosomas, gránulos de los
Anomalías neurológicas neutrófilos [lisosomas], gránulos
Infecciones recurrentes densos de las plaquetas)
Fase acelerada c
Síndrome de Griscelli
1 MYO5A Miosina Va Leve disminución de la pigmentación Unión defectuosa de los orgánulos al
Pelo plateado citoesqueleto de actina; normalmente
Anomalías neurológicas este proceso se produce por la unión
2 RAB27A RAB27A Leve disminución de la pigmentación de la miosina Va (a través de la
Pelo plateado melanofinlina) al RAB27A, una
Infecciones recurrentes GTPasa presente en los melanosomas
Fase aceleradac Los melanocitos están «repletos» de
3 MLPH Melanofilina Leve disminución de la pigmentación melanosomas a causa de su incapacidad
Pelo plateado para transferirlos a los queratinocitos
a
Todos los tipos de albinismo oculocutáneo y de SHP confieren un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel no melanoma inducido por la luz
ultravioleta, en especial carcinoma epidermoide.
b
Dado que existen 15 loci conocidos de fenotipos similares al SHP en ratones, puede que se descubran otros genes de esta enfermedad en
seres humanos.
c
Se caracteriza por pancitopenia y presencia de infiltrados linfohistiocíticos en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.
34 DHICA, 5,6-dihidroxiindo-2-ácido carboxílico.

Estadio Descripción Fotografías del microscopio electrónico
I Esféricos; sin depósito de melanina
II Ovalados; matriz evidente en forma de filamentos
paralelos longitudinales; mínimo depósito de
melanina; elevada actividad tirosinasa
III Ovalados; depósito moderado de melanina;
actividad elevada de tirosinasa
IV Ovalados; depósito de melanina denso; opaco
a los electrones; mínima actividad tirosinasa
Figura 3.7 Descripción y microfotografía electrónica de los cuatro
estadios principales de los melanosomas eumelanogénicos.
(Reproducida con autorización de Bolognia JL y cols. Dermatology.
Filadelfia: Elsevier; 2003.)
RUV
Microtúbulo
Filamento
de actina
Melanosoma
Quinesina
Dineína
Miosina Va
Melanofilina
RAB27A
Dinactina
Figura 3.8 Movimiento de los melanosomas en las dendritas. Cuando
se deposita melanina en los melanosomas, éstos migran siguiendo
los microtúbulos del cuerpo celular hacia las dendritas, para prepararse
para su transferencia a los queratinocitos. La quinesina y la dineína
sirven como motores moleculares para el transporte anterógrado
y retrógrado, respectivamente, de los melanosomas asociado
con los microtúbulos. La radiación ultravioleta (RUV) produce un aumento
del transporte anterógrado al incrementar la actividad de la quinesina
y disminuir la actividad de la dineína. La miosina Va, que se une a la
GTPasa RAB27A del melanosoma a través de la melanofilina, captura
los melanosomas maduros cuando alcanzan la periferia de la célula
y los une al citoesqueleto de actina. (Adaptada de Bolognia JL y cols.
Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.)
Capítulo 3 • Biología del melanocito
Tabla 3.2 Variación de los tipos de melanosomas
en los melanocitos y los queratinocitos en función
del nivel de pigmentación cutánea
Estadio predominante en el que
se encuentran los melanosomas
Pigmentación de la piel Melanocitos Queratinocitos
Claro II, III A veces III
Medio II, III, IV III, IV
Oscuro IV > III IV
(Por cortesía de Ray Boissy PhD. Reproducida con autorización de
Bolognia JL y cols. Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.)
BIOSÍNTESIS DE LA MELANINA
Y SU REGULACIÓN
Las funciones de la melanina en la piel y el pelo varían desde
el camuflaje en los animales, a la protección de la radiación
ultravioleta mediante la fotoabsorción y la retirada de los ra-
dicales libres en los seres humanos. La melanina representa
un grupo de pigmento polimérico complejo que se encuentra
en la piel humana en dos formas, la eumelanina marrón-ne-
gra y la feomelanina amarilla-naranja. Estos tipos de melanina
se diferencian en sus propiedades bioquímicas y fotoprotec-
toras y en la arquitectura de los melanosomas en la que se
producen (v. antes). Por ejemplo, la eumelanina se encuentra
en eumelanosomas elípticos, muy estructurados, es menos
soluble y tiene un peso molecular mayor que la feomelanina
rica en cisteína que se encuentra en feomelanosomas esféri-
cos, desestructurados. Además, la feomelanina es fotolábil,
genera estrés oxidativo y produce fotosensibilidad, mientras
que la eumelanina puede tener cierta citotoxicidad inherente,
pero confiere una fotoprotección importante21. Esta sección
comienza con una revisión de las vías de biosíntesis de la eu-
melanina y de la feomelanina, para a continuación ahondar
sobre los factores internos y externos que influyen sobre la
cantidad y el tipo de melanina que se produce.
La vía de la biosíntesis
de la melanina
El aminoácido tirosina es la materia prima para la produc-
ción de eumelanina y de feomelanina. La tirosinasa, enzima
clave en la vía de biosíntesis de la melanina, cataliza la con-
versión limitante inicial de la tirosina a DOPA. Es una enzi-
ma dependiente de cobre, con dos sitios de unión al mismo,
lo que explica la disminución difusa de la pigmentación que
se produce en los raros casos de deficiencia de cobre y en
los pacientes con el síndrome del pelo rizado de Menkes.
Además de su función principal como tirosina hidroxilasa, la
tirosinasa humana tiene actividad DOPA oxidasa, 5,6-dihi-
droxiindol (DHI) oxidasa, y quizá 5,6-dihidroxiindol-2-ácido
carboxílico (DHICA) oxidasa, y regula varias de las etapas
de esta vía (fig. 3. 10). La ausencia total de melanina en la
piel, el pelo y los ojos en los pacientes con albinismo ocu-
locutáneo tipo 1A, pone de manifiesto la importancia de la
tirosinasa en la biosíntesis de la melanina. En este y en otros
tipos de albinismo oculocutáneo (tabla 3.1), la disminución
de la producción de melanina fotoprotectora aumenta la
susceptibilidad a desarrollar cáncer de piel no melanoma in-
ducido por radiación ultravioleta, en especial carcinomas 35
epidermoides que pueden metastatizar y producir muerte
 Cáncer de piel

Piel ligeramente pigmentada Piel muy pigmentada

Melanización Estadios II, III Estadio IV

Tamaño (diámetro) 0,3–0,5 μm 0,5–0,8 μm
Número por célula <20 >200
Distribución en los lisosomas Grupos de 2-10 Aislados
de los queratinocitos
Degradación Rápida Lenta

Figura 3.9 Diferencias entre los

melanosomas de piel ligeramente pigmentada
y de piel muy pigmentada. (Reproducida con
autorización de Bolognia JL y cols.
Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.)

Tirosina DOPA
hidroxilasa/Tyr oxidasa/Tyr
CO2H HO CO2H O CO2H HO CO2H

NH2 NH2 NH2 NH2

HO HO O Glutatión HO
Tirosina DOPA DOPAquinona o cisteína S
2HN
CO2H
DOPAcromo CisteinilDOPA
tautomerasa/TYRP2

HO O HO
+ CO2H
HO NH CO2H HO N CO2H HO NH
DHICA DOPAcromo DHI

DHICA oxidasa/TYRP (ratón)

¿o? Tyr (seres humanos) DHI oxidasa/
DHICA polimerasa/ tyr
Pmel17/plata HO CO2H
O O
NH2
N
O NH2 CO2H O NH
Ácido indol-5,6-quinona-2- Indol-5,6-quinona S Alanil-hidroxil-
carboxílico benzotiacina

DHICA-melanina marrón, DHI-melanina Feomelanina amarilla/

ligeramente soluble Eumelanina negra, insoluble, rojo, soluble en
PM intermedio elevado PM bases, PM bajo

Figura 3.10 Biosíntesis de la melanina. En el esquema se señalan los sitios de alteración de la función en AOC1 (tirosinasa) y en AOC3/albinismo
oculocutáneo rojizo (TRP1). Las dos principales formas de melanina de la piel y el pelo son la eumelanina, de color marrón-negro, y la feomelanina,
de color amarillo-rojo. DHI, ácido 5,6-dihidroxiindol; DHICA, Ácido 5,6-dihidroxiindol-2-carboxílico; DOPA, dihidroxifenilalanina; PM, peso molecular;
Tyr, tirosina; TYRP, proteína relacionada con la tirosinasa. (Por cortesía del Dr. Vicent Hearing.)

prematura, en especial en las personas que viven en los tró-
picos.
Una vez que gracias a la actividad de la tirosinasa se pro-
duce DOPA, ésta se puede oxidar y ciclar de forma espontá-
nea para formar melanina. Sin embargo, aunque al principio
se pensó que la tirosinasa era la única enzima implicada en
la síntesis de melanina, a finales de la década de 1970 se des-
cubrió que había otros reguladores de esta vía, entre los que
se encuentran dos proteínas relacionadas con la tirosina
(TYRP) que intervienen en la síntesis de eumelanina; ambas
36 son proteínas transmembrana que tienen una homología en
la secuencia de aminoácidos con la tirosinasa de alrededor
del 40%. La función principal de la TYRP1 es estabilizar la ti-
rosinasa; en los ratones también actúa como DHICA oxidasa,
mientras que en los seres humanos la propia tirosinasa tiene
capacidad catalítica (fig. 3.10)22. Las mutaciones en el gen
TYRP1 producen albinismo oculocutáneo tipo 3, que suele
asociarse con el fenotipo «rojizo» con coloración rojiza del
pelo y de la piel3. La TYRP2 sirve como DOPAcromo tauto-
merasa, que convierte la DOPAcromo en DHICA (fig. 3.10).
En ausencia de TYRP2, se pierde de forma espontánea un
grupo ácido carboxílico y se forma DHI-melanina negra, in-
soluble, que tiene efecto citotóxico y propiedades fotopro-
tectoras. A través de la actividad de la TYRP2 y la utilización
 Capítulo 3 • Biología del melanocito

de gp100/Pmel17 como sustrato en fase sólida para la poli- 1) los antígenos de diferenciación melanocítica y 2) los antí-
merización se produce DHICA-melanina. Este pigmento ma- genos específicos de tumor/testículos.
rrón, ligeramente soluble, aporta fotoprotección con mínima La patogenia de la leucodermia asociada al melanoma
citotoxicidad. tiene implicaciones importantes respecto a la inmunidad del
Las vías de biosíntesis de la eumelanina y la feomelanina tumor. Al igual que en el vitíligo, se asocia con la presencia
se separan muy pronto después de la formación de DOPA- de células T autorreactivas, y anticuerpos dirigidos contra
quinona (fig. 3.10). En este punto, para formar feomelanina, los antígenos de diferenciación melanocítica (fig. 3.12). El
se une un grupo de cisterna, que produce el color amarillo- desarrollo de leucodermia asociada con melanoma puede
rojo. Mientras que la síntesis de eumelanina se relaciona con preceder a la regresión espontánea de la enfermedad en un
un aumento en la actividad de la tirosinasa y participan otras pequeño grupo de pacientes con melanoma metastásico y se
proteínas melanogénicas como la TYRP1 y la TYRP2, la sín- ha observado en pacientes respondedores a la inmunotera-
tesis de feomelanina en melanocitos de ratón se asocia con pia con IL-228.
una reducción en la tirosinasa y una marcada disminución, La presencia de antígenos de diferenciación melanocíti-
incluso ausencia, de las proteínas TYRP1, TYRP2, y proteína P ca sirve como marcador diagnóstico de melanoma. Además
(v. más adelante)23. Por tanto, la formación de feomelanina, de su uso en tinciones inmunohistoquímicas, se han de-
se considera una vía por defecto.
La proteína P, codificada en el locus pink-eyed dilution,
es una proteína transmembrana con una papel importante
en la síntesis de eumelanina (fig. 3.11)24, aunque en la ac-
tualidad no se conoce su función exacta. En seres huma-
nos, las mutaciones en el gen P producen albinismo oculo-
cutáneo tipo 2 (tabla 3.1)25. Su secuencia de aminoácidos es NH3+
homóloga a la de los transportadores transmembrana de COO–
pequeñas moléculas, y las concentraciones elevadas de ti- citoplasmático
rosina pueden aumentar la producción de pigmento en los 174 352 352 407 419 533 617 670 676 742 759 837
melanocitos defectivos de P. Por estos dos motivos, al prin- 180 347 354 401 424 530 621 664 680 737 761 834

cipio se postuló que la proteína P podría actuar como un

transportador de tirosina a través de la membrana del mela- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
nosoma. Sin embargo, en los estudios de cinética no se han
observado diferencias en la velocidad de captación de tiro-
196 331 370 385 440 514 637 648 696 721 777 818
sina entre los melanosomas de los melanocitos salvajes y 199 329 372 382 449 503 648 645 701 718 780 812
extracelular
los de los defectivos en el gen P. Una segunda hipótesis es Luminal
que la proteína P regula el pH del melanosoma y/u otros
orgánulos, posiblemente mediante la neutralización del pH
para optimizar la actividad y/o el plegamiento de la tirosi-
nasa26. La recuperación de la producción del pigmento en a
células defectivas en P a través de inhibidores vacuolares
H+-ATPasa (p. ej., la bafilomicina A1), que se sabe que alca- NH3+
linizan (es decir, neutralizan) los orgánulos, avala esta teo-
ría. Recientemente se ha descubierto que la mayoría de la
proteína P de los melanocitos se localiza en realidad en el
retículo endoplasmático y no en el melanosoma, y que, en
ausencia de proteína P, se produce un procesamiento y
COO–
transporte anómalos de la tirosina27. Además, se ha obser-
vado que la proteína P facilita la acumulación vacuolar de
glutatión, uno de los principales tampones de la reducción-
oxidación, necesario para que se produzca el plegamiento
de las proteínas ricas en cisteína como la tirosinasa. La pro-
teína P puede regular el procesamiento de la tirosinasa a
través del control del glutatión. Se ha especulado que la re-
sistencia de las células del melanoma a algunos fármacos
de quimioterapia que producen toxicidad por mecanismos
dependientes de glutatión (p. ej., el cisplatino y la doxorru- b
bicina) puede estar relacionada con la disminución de su
almacenamiento a causa de la ausencia de la actividad de la Figura 3.11 Modelos propuestos para la organización de la proteína P
proteína P. y la proteína transportadora asociada a membrana (MATP) en la bicapa
lipídica. a) La proteína P, que es defectuosa en el albinismo
oculocutáneo tipo 2, tiene 12 posibles dominios transmembrana.
Proteínas relacionadas con (Reproducida con autorización de Rinchik EM y cols. A gene for the
la melanogénesis y otros antígenos mouse pink-eyed dilution locus and for human tipe II oculocutaneous
relacionados con el melanoma albinism. Nature 1993; 361:72-76. Copyright © 1993 Macmillan
Magazine Ltd.) b) La proteína transportadora asociada a membrana,
defectuosa en el albinismo oculocutáneo tipo 4, también tiene
Se han identificado numerosos antígenos asociados con el 12 dominios transmembrana. (Reproducida con autorización de la
melanoma y se ha observado que inducen respuestas de los Universidad de Chicago, de Newton JM, Cohen-Barak O, Hagiwara N y
linfocitos T citotóxicos y de producción de anticuerpos en cols. Mutations in the human orthologue of the mouse underwhite gene
los pacientes con melanoma; esto ha constituido la base para (uw) underlie a new form of oculocutaneous albinism, OCA4. Am J Hum
el desarrollo de tratamiento con vacunas. Hay dos tipos prin- Genet 2001; 69:981-988. Copyright © 2001 American Society of 37
cipales de antígenos asociados con el melanoma (tabla 3.3): Human Genetics.)
 Cáncer de piel

Tabla 3.3 Antígenos asociados al melanoma

Gen Proteína Funciones

(tinción inmunohistoquímica)
Antígenos de diferenciación melanocítica: proteínas relacionadas con la melanogénesis específicas de los melanocitos y las células
del melanoma
TYR Tirosinasa (T311) Tirosinhidroxilasa, DOPA oxidasa, DHI oxidada y, en humanos,
posiblemente DHICA oxidasa
TYRP1 TYRP1/gp75 Estabiliza la tirosinasa; en ratones, también funciona
(MEL-5) como DHICA oxidasa
TYRP2 TYRP2/DCT Tautomerasa de DOPAcromo
P Proteína P Regula el pH de los orgánulos, la acumulación del glutatión,
y/o el procesamiento/transporte de la tirosinasa
SILV Gp100/mel17/plata (HBM45) Proteína de matriz; estabiliza las enzimas de la melanogénesis/
(HMB45) interviene y actúa como sustrato para la polimerización
del DHICA; marcador de la activación celular
MART1 MelanA/MART1 (A103) Proteína de membrana; puede tener una función en la biogénesis
del melanosoma
MC1R MC1R Estimula la producción de la eumelanina, la proliferación del melanocito
y la formación de procesos dendríticos
MITF MITF Regula la transcripción de TYR, TYRP1, y TYRP2; también aumenta
a expresión de la proteína antiapoptósica bcl2
Antígenos específicos de tumor/testículoa: proteínas codificadas por genes que se expresan en varios tumores como el melanoma, pero
que son silentes en tejidos adultos normales a excepción de los testículos
MAGE1 MAGE1/MZ2-E
MAGE3 MAGE3/MZ2-D
BAGE BAGE/Ba
GAGE1/2 GAGE1/2/MZ2-F
NY-ESO1 NY-ESO1
Otros tipos de antígenos específicos de tumor que resultan de genes mutados o con expresión aberrante
Antígenos que son resultado de mutaciones (única para cada paciente, con la excepción de CDC27)
MUM1–3 MUM1–3
CDK4 Cinasa dependiente de ciclina 4
CTNNB1 β-catenina
MART2 MART2
CDC27 CDC27
Antígeno resultado de procesos alternativos de transcripción y/o de corte y empalme
TYRP2 TYRP2-6b, TYRP2-INT2, otras
GNT-V NA17-A (codificada en un intrón en el gen V de la N-acetilglucosaminil-transferasa)
Antígenos sobreexpresados de forma selectiva en melanomas, otros tumores, y leucemias de genes con expresión baja en diferentes tejidos
PRAME PRAME
P15 p15
a
En general, menor inmunogenicidad que los antígenos de diferenciación melanocítica.
TYPR, Proteína relacionada con la tirosinasa; MART, antígeno del melanoma reconocido por los linfocitos T; MC1R, receptor de la
melanocortina 1; MITF, factor de transcripción asociado a microftalmia; MUM, melanoma mutado ubicuamente; PRAME, antígenos de
expresión preferente en el melanoma.

sarrollado pruebas basadas en la transcriptasa inversa-reac- Regulación de la biosíntesis

ción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar célu-
las de melanoma en ganglios linfáticos de drenaje del tu-
mor (v. cap. 41), y en la circulación. Sin embargo, es im-
portante ser consciente de la variabilidad de la sensibilidad
y especificidad de las pruebas realizadas con PCR, y de
38 otros riesgos en el diagnóstico, como los nevos de los gan-
glios.
de melanina
La proporción de eumelanina frente a feomelanina, y el con-
tenido total de melanina, es mayor en los tipos de piel V y VI
que en los I y II. Los niveles de feomelanina son mayores en
los pelirrojos, mientras que en la mayoría del resto de los co-
lores de pelo predomina la eumelanina29. La cantidad y el

Melanoma Leucodermia
MHC
MHC
clase I Destrucción de melanocitos
clase II
en la piel antes sana
Célula de Langerhans
Linfocitos
CD4+ T citotóxicos
CD8+
Circulación
sanguínea
Ganglio
linfático regional
tipo de melanina que se produce vienen determinados por
una compleja interacción entre el nivel de actividad de las en-
zimas, los transportadores, y las proteínas estabilizadoras de
las enzimas o estructurales que están implicadas en la mela-
nogénesis. Los factores que se sabe que influyen sobre la ac-
tividad de estas proteínas clave y controlan el cambio eume-
lanina-feomelanina son la MSH-α, la proteína de señalización
agouti (ASIP), la endotelina-1, el factor de crecimiento fibro-
blástico básico (FGFb) y la radiación ultravioleta (fig. 3.13).
Los péptidos de la melanocortina (como las MSH α-, β- y
γ-, la hormona adrenocorticotropa [ACTH]), la β-endorfina, y
la hormona β-lipotrópica son productos de la fragmentación
de una proteína precursora común, la proopiomelanocortina
(POMC; fig. 3.14). Aunque los péptidos derivados de la
POMC se identificaron en un principio como hormonas hi-
pofisarias, la POMC también se sintetiza y se procesa dife-
rencialmente en el hipotálamo y otras regiones el cerebro, y
en diversos tejidos periféricos como el aparato digestivo, las
gónadas y, de especial interés para nosotros, la piel. En seres
humanos la MSH-α (el principal tipo de MSH) y la ACTH tie-
nen una potencia similar de activación del receptor del me-
lanocito MC1R30, y aún está por determinar la contribución
relativa de las formas centrales y periféricas de cada uno de
ellos en la melanogénesis basal in vivo. De todos modos,
está claro que las melanocortinas de producción central pue-
den influir de forma espectacular en la pigmentación cutá-
nea, como se ha demostrado con la hiperpigmentación ge-
neralizada que se observa en algunas enfermedades, como la
enfermedad de Addison, en la que se produce una hiperse-
creción hipofisaria de ACTH y/o MSH-α.
Asimismo, la melanocortina que produce la piel en la pe-
riferia desempeña una función importante en la estimulación
de la melanogénesis, en especial como respuesta protectora
a la radiación ultravioleta. La POMC se expresa en diferentes
tipos celulares de la epidermis y la dermis, como en melano-
citos, queratinocitos, fibroblastos, células endoteliales y célu-
Capítulo 3 • Biología del melanocito
Citocinas
NO
Figura 3.12 Modelo de la patogenia
de la leucodermia asociada a melanoma. La
sensibilización a los antígenos de diferenciación
melanocítica que expresan las células
del melanoma puede inducir un ataque
inmunológico contra los melanocitos normales,
lo que produce placas de despigmentación
CLA similares a las del vitíligo. ALC, Antígeno
del linfocito cutáneo; NO, óxido nítrico.
las presentadoras de antígenos. Tanto la radiación ultraviole-
ta y la interleucina-1 inducida por la radiación ultravioleta
derivada de la epidermis (IL-1) estimulan la síntesis y el pro-
cesamiento enzimático de la POMC por los melanocitos y los
queratinocitos, ofreciendo una regulación paracrina y auto-
crina de la pigmentación cutánea (fig. 3.13).
Además de su conocido papel en la pigmentación y en la
síntesis de esteroides suprarrenales, los péptidos melanocor-
tina tienen otras funciones importantes a través de su unión
a los diferentes receptores de la melanocortinca (MCR) pre-
sentes en diferentes tejidos (tabla 3.4). Estas actividades bio-
lógicas varían desde la supresión de la inflamación hasta la
regulación del peso corporal y la estimulación de la produc-
ción de lípidos en las glándulas sebáceas. En personas con
mutaciones del gen POMC se ha descrito un fenotipo de
obesidad grave de inicio precoz, insuficiencia suprarrenal y
pelo rojo31. Por tanto, no sorprende que las mutaciones en
los genes que codifican los receptores a los que se unen los
péptidos derivados de la POMC provoquen manifestaciones
clínicas similares. Por ejemplo, las mutaciones en el MC4R
producen obesidad mórbida, las mutaciones en el MC2R
producen insuficiencia suprarrenal, y las mutaciones en el
MC1R se asocian a pelo rojo (v. después).
Hasta la fecha, se han identificado cinco tipos de MCR
(MC1R-MC5R), que se diferencian por su distribución especí-
fica en los tejidos, su afinidad por los ligandos melanocortina
y sus funciones fisiológicas (tabla 3.4). Los MCR representan
una subfamilia de receptores acoplados a proteína G, todos
ellos con siete dominios transmembrana (fig. 3.15), y trans-
miten la señal a través de un complejo de proteínas asociado
que une guanosintrifosfato (GTP) y guanosindifosfato
(GDP). La unión del ligando al MCR provoca que la subuni-
dad-α de la proteína G estimuladora asociada con el receptor
(Gsα) active la adenilato ciclasa, que aumenta la producción
del segundo mensajero adenosinmonofosfato cíclico (AMPc; 39
fig. 3.16)32.
 Cáncer de piel

Figura 3.13 Mecanismos de la

melanogénesis inducida por radiación
ultravioleta. Se produce por un incremento
de una o más de las siguientes etapas:
1) expresión de la POMC y de los péptidos
POMC derivados de la misma, por los queratinocitos,
MC1R MSH-α los melanocitos y otras células de la piel;
Citocinas 2) aumento del número de MC1R en los
pTpT y factores melanocitos; 3) liberación de diacilglicerol (DAG)
de crecimiento: por la membrana plasmática, que activa la
IL-1 proteincinasa C; 4) inducción de una respuesta
SOS Endotelina-1 SOS al daño producido al ADN por la radiación
ultravioleta; 5) producción de óxido nítrico (NO),
AMPc bFGF que activa la vía del GMPc,
DAG + Protein- SCF y 6) producción de citocinas y factores
p53 cinasa A de crecimiento por los queratinocitos.
Como consecuencia aumenta la transcripción
+ Queratinocito de los genes que codifican MITF y las proteínas
Ca2+
+ melanogénicas, como tirosinasa, TYRP1,
MITF TYRP2, gp100/Pmel17 y P. Además, se
+ estimula la formación de prolongaciones
Proteincinasa C dendríticas y la transferencia de melanosomas a
Genes de las proteínas los queratinocitos a causa de la mayor actividad
NO
melanogénicas de RAC1 (implicado en la formación de
TPA + dendritas), la razón quinesina/dineína, y la
GMPc expresión del receptor 2 activado de la proteasa
(PAR2; implicado en la transferencia de los
melanosomas). TPA, Tetradecanoil forbol
Melanocito Proteincinasa G acetato. (Adaptada de Bolognia JL y cols.
Queratinocito
Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.)

1 POMC 241 Tabla 3.4 Receptores de melanocortina

Distribución
Receptor Mayor Menor Ligandos
Pro γ-MSH JP ACTH β-LPH MC1R a
Melanocitos Queratinocitos, α-MSH, ACTH
fibroblastos, > β-MSH
PC1
células endoteliales,
células presentadoras
ACTH1-17 β-END de antígeno
MC2R Corteza Adipocitos ACTH
PC2
suprarrenal
Des α-MSH MC3Rb Cerebro Intestino, α-, β-, γ-MSH,
placenta ACTH
MC4Rb Cerebro α-, β-MSH,
Ac α-MSH ACTH
MC5R Tejidos Fibroblastos, α-, β-MSH,
periféricos adipocitos, ACTH
glándulas sebáceas
Figura 3.14 Procesamiento postraduccional de la proteína precursora a
La proteína agouti (ratón) y la proteína de señalización agouti
de la proopiomelanocortina (POMC). Ac, Acetilada; ACTH, hormona
(seres humanos) son los principales ligandos antagonistas.
adrenocorticotropa; Des, desacetilo; END, endorfina; JP, péptido de b
La proteína relacionada con el agouti es el principal ligando
unión; LPH, hormona lipotrópica; MSH, melanotropina; PC, enzima
convertidora prohormona. (Adaptada de Bolognia JL y cols. antagonista.
Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.) (Reproducida con autorización de Bolognia JL y cols. Dermatology.
Filadelfia: Elsevier, 2003.)

El MCR más importante en la piel, el MC1R, se encuen-
tra en muchos tipos de células, como los queratinocitos, los
fibroblastos, las células endoteliales y las células presenta-
doras de antígeno; sin embargo, son los melanocitos los
que claramente tienen una mayor densidad de MC1R33. La
expresión de MC1R en el melanocito desempeña una fun-
40 ción central en la inducción de la melanización fotoprotec-
tora como respuesta a la exposición ultravioleta, y se esti-
mula por la MSH-α, la ACTH, la radiación ultravioleta y di-
versas citocinas y factores de crecimiento derivados de los
queratinocitos, inducidos por la radiación ultravioleta,
como la IL-1, la endotelina-1 y el FGFb (fig. 3.13). Tras la
activación del MC1R del melanocito por la unión de un li-
gando, la elevación del AMPc intracelular produce la proli-
feración de los melanocitos, aumenta la formación de pro-
cesos dendríticos y estimula la expresión y la actividad de
 Capítulo 3 • Biología del melanocito

Variante con pérdida

N A A P I A T de función
Q L Q A M NH2 Figura 3.15 Receptor 1 de la melanocortina
T S G L S G Q V
G L T
G
S N
L L
R R
Q Variante sin cambios (MC1R) en la membrana plasmática de un
A H P T de aminoácidos melanocito. Los círculos rojos indican la
R V E
A R G
A A A V L Q P localización de los cambios de aminoácidos (si
C C
L Q C Variantes con cambios se compara con el tipo salvaje) de las variantes
D L L I
E E H de aminoácidos
V L N D V V F del MC1R descritas. Algunas de las variantes
L V A L
S L
I
I Y C
L
V
L
T se deben a mutaciones que implican una
L S E D F Y L L L F
G C I V F pérdida parcial o total de la función (es decir,
F T L G L N
D A S I A L V F
T F está alterada la producción de AMPc como
L L S S S
S
M S A F C W A
L
L Membrana
G G S M L I N
V L V S L L
S F M
L L F
F C plasmática respuesta a la unión del MSH-a), otras de las
N S L L
L C A V A L
G A
I
I
mutaciones no producen ningún cambio en la
L A F I V V L
A E V I
G
L A W H L T
L L
P
I
T
L
V
L A V
A M
V
Y
I
V
T I
Y
función del receptor. Las variantes con pérdida
A C V L A
I I de función, por ejemplo Arg151Cys,
C C D A G C
Y
M
Y
R K H W
Arg160His, y Asp294His, se asocian con pelo
P A A H V L
I L S L K E rojo, piel clara y un mayor riesgo de desarrollar
N S V
H S C G F G R Q T COOH
N L
I R Q R melanoma y cáncer de piel no melanoma. Los
Q E
F H R
L R círculos anaranjados representan variantes en
Y T A
Citoplasma V Q G I A R L H K las que no hay cambios en la secuencia de
A
L H S aminoácidos. (Adaptada de Bolognia JL y cols.
Dermatology. Filadelfia: Elsevier; 2003.)

la tirosinasa y otras proteínas melanogénicas que inducen la El cambio de síntesis de eumelanina y feomelanina se
producción de eumelanina34. Si se encuentra alterada la fun- regula no sólo por la unión de ligandos melanocortina que
ción del receptor MC1R, y la unión del ligando no induce la activan el MC1R, sino también por un antagonista fisiológi-
producción de AMPc, se favorece la formación de feome- co que se conoce como proteína agouti39. Esta última es un
lanina (fig. 3.17). factor soluble paracrino sintetizado por las células de la pa-
La pigmentación en seres humanos es un proceso gené- pila dérmica en el folículo piloso que actúa como un inhi-
ticamente complejo, aunque hasta ahora, el único gen del bidor competitivo de la unión del MSH-α al receptor MC1R,
que se ha mostrado que desempeña una función central en del que también reduce su actividad basal en ausencia de
la variación fisiológica del color del pelo y de la piel es el MSH-α, es probable que funcionando como un agonista in-
MC1R35. El gen MC1R es muy polimorfo, y alrededor del verso o ejerciendo una desensibilización del MC1R. La
50% de los individuos de raza blanca es portador de al me- unión de la proteína agouti al MC1R bloquea la producción
nos uno de los más de 50 variantes de alelos descritos has- de eumelanina e induce la síntesis de feomelanina (fig. 3.17).
ta la fecha (fig. 3.15). Los homocigotos y los heterocigotos El término «agouti» se refiere a la presencia de una banda
compuestos portadores de mutaciones con pérdida de fun- subapical de pigmento feomelánico amarillo en un tallo pi-
ción del MC1R (es decir, mutaciones que alteran la pro- loso eumelánico negro; este patrón es consecuencia de un
ducción de AMPc como respuesta a la MSH-α) son respon- cambio transitorio de la producción de la proteína agouti
sables del fenotipo pelirrojo humano, que tiene una heren- durante la fase media del ciclo de crecimiento del pelo, y se
cia parecida a la autosómica recesiva y que multiplica por 4 ha observado en ratones, perros y zorros (fig. 3.19). En los
el riesgo de desarrollar melanoma36. Además, estas muta- ratones con una mutación dominante en el locus agouti, la
ciones con pérdida de función del MC1R se asocian fuerte- síntesis excesiva de proteína agouti en el cuerpo produce
mente con la piel clara, una menor capacidad de broncearse, un revestimiento amarillo uniforme y obesidad, esta última
la tendencia a desarrollar efélides, y producen un impor- debida al antagonismo sobre el receptor hipotalámico
tante efecto heterocigoto en los individuos que no son pe- MC4R.
lirrojos. El ortólogo humano de la proteína agouti (ASIP) se ex-
Además, las mutaciones con pérdida de función del presa en la piel, el tejido adiposo y el páncreas. El ASIP pue-
MC1R confieren un riesgo significativamente mayor de desa- de antagonizar los cinco tipos de MCR, e inhibir de este
rrollar melanoma (en torno a dos veces por cada alelo que se modo de forma más potente los MC1R y MC4R40. Reciente-
porte) y de cáncer de piel no melanoma (2-3 veces si se por- mente, se ha encontrado un polimorfismo en la región no
tan dos alelos), independiente del fenotipo pigmentario1. En traducida del 3’ del gen ASIP, que se ha asociado con el pelo
el contexto del melanoma familiar, el genotipo MC1R modifi- negro y los ojos marrones en una cohorte grande de ameri-
ca el riesgo de melanoma en los individuos portadores de canos de raza blanca41. Se ha propuesto que la desestabiliza-
mutaciones en el gen inhibidor de la cinasa dependiente ción del ARNm del ASIP podría ser el mecanismo por el cual
de ciclina CDKN2A, y la presencia de una variante del alelo aumenta la eumelanogénesis en los individuos con el poli-
MC1R aumenta de forma significativa la penetrancia (de un morfismo. Hasta la fecha, no se ha observado en seres hu-
50 a un 80%) y disminuye la media de edad de aparición (de manos que la producción excesiva de ASIP produzca feome-
58 a 37 años; fig. 3.18)37. Recientemente se ha demostrado lanogénesis y/u obesidad. Sin embargo, se ha asociado la
que las mutaciones con pérdida de función del MC1R produ- obesidad humana con polimorfismos en las regiones promo-
cen un marcado aumento de la sensibilidad de los melanoci- toras y codificadoras de los genes de la proteína relacionada
tos al efecto citotóxico de la radiación ultravioleta y, en las con agouti (AGRP), un antagonista de los receptores MC3R y
células de melanoma, reducen los efectos inducidos por la MC4R que se expresa en el hipotálamo.
MSH-α como la supresión de la proliferación y la disminu- La producción de pigmento, además de aumentar por la
ción de la unión a la fibronectina38. El genotipo MC1R puede transmisión de señales por el MC1R, también puede aumentar
servir como marcador de susceptibilidad a desarrollar cáncer por la exposición de los melanocitos a agentes que aumentan
de piel con independencia del efecto visible en el fenotipo los niveles citoplasmáticos de AMPc, como la isobutilme- 41
pigmentario. tilxantina (figs. 3.13 y 3.16). La activación de la proteincinasa A
 Cáncer de piel

Hormona efectora
Receptor de la hormona MC1R
(receptor de MSH)

MSH-α
Gsβ
Gsα
Gsγ
GDP Adenilato
ciclasa
MC1R
disfuncional

GDP

Proteína agouti
ASIP

GTP
GDP Figura 3.17 Interacción de la melanocortina-α (MSH-α) y la proteína
señalizadora agouti (ASIP) con el receptor de la melanocortina-1
(MC1R). Existe cierta actividad basal de MC1R, que aumenta tras
la unión de MSH-a, potenciando la eumelanogénesis. La disfunción
del MC1R (como ocurre con los seres humanos pelirrojos) o de la
unión del ASIP, un antagonista fisiológico, induce la feomelanogénesis.

GTP

Radiación ultravioleta

La estimulación de la melanogénesis que produce la radia-

GTP ATP AMPc*
*En los melanocitos, ↑ de la actividad
de la tirosinasa y de la producción
de eumelanina
GDP
P
Figura 3.16 Activación de los receptores acoplados a proteína G,
como el receptor 1 de la melanocortina (MC1R). La unión de
un ligando al receptor produce la activación de la adenilato ciclasa
a través de la subunidad α de la proteína G estimuladora acoplada al
receptor (Gsα). Esto induce una elevación de la concentración
intracelular de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), que en el caso del
MC1R produce un aumento de la actividad de la tirosinasa y de la
producción de eumelanina. GDP, Guanosindifosfato;
GTP, guanosintrifosfato; P, grupo fosfato; ATP, adenosintrifosfato.
(Adaptada de Alberts y cols.32).
(PKA) por el AMPc produce la fosforilación de muchos sus-
tratos, uno de los cuales es la proteína de unión al elemen-
to de respuesta al AMPc (CREB), un factor de transcripción
que regula la expresión de múltiples genes, como aquellos
que desempeñan una función central en la melanogénesis
(fig. 3.20)34. Por ejemplo, el CREB se une y activa el promo-
tor del MITF, y aumenta su producción (v. antes), lo que a su
42 vez induce un incremento de la expresión de los genes TYR,
TYRP1 y TYRP2.
ción ultravioleta (es decir, el bronceado) es un fenómeno
bien conocido (fig. 3-13). El MC1R desempeña una función
fundamental en este proceso, por lo que no es extraño que
el bronceado sea similar a la respuesta de los melanocitos al
MSH-α23. Después de una exposición a la radiación ultravio-
leta suficiente para producir eritema, o varias exposiciones
inferiores a la dosis para producir eritema, se observa un au-
mento del tamaño, la formación de dendritas y del número
de melanocitos activos, así como de la función de la tirosina-
sa y la producción de melanina42. Las exposiciones repetidas
a la radiación ultravioleta aumentan la formación de melano-
somas en estadio IV y de su transferencia a los queratinoci-
tos, mientras que el tratamiento con psoralenos y radiación
UVA (PUVA) incrementa el tamaño y altera el patrón de agre-
gación de los melanosomas dispersos de forma aislada (es
decir, de forma similar a los que se encuentran en la piel de
pigmentación oscura; fig. 3.9). Los sitios expuestos de forma
crónica al sol (p. ej., la zona externa de las extremidades su-
periores) tienen una densidad dos veces mayor de melanoci-
tos que las zonas adyacentes protegidas del sol (p. ej., la
zona interna de las extremidades superiores)14. Los melano-
citos suelen tener un índice mitósico muy bajo, por lo que
no se sabe si el aumento del número de melanocitos pro-
ductores de pigmento se debe a un mayor índice mitósico o
a la activación de melanocitos «silentes» o de precursores de
melanocitos. Recientemente, se ha observado que la exposi-
ción a la radiación ultravioleta a láminas de melanocitos de
ratón estimula la proliferación de los precursores de melano-
citos KIT+ y su diferenciación a melanocitos maduros43.
En la piel humana, la respuesta pigmentaria a la radiación
ultravioleta tiene dos fases. Una pigmentación inmediata
que se produce unos minutos después de la exposición a la
radiación UVA y que se resuelve en 6-8 horas. Es más marca-
da en las pieles de pigmentación oscura, y se cree que se
debe a la fotooxidación de la melanina preexistente o de los
 Capítulo 3 • Biología del melanocito

1,0 Membrana
plasmática
Probabilidad de desarrollar 0,8 Citoplasma

Gsα ↑↑[AMPc]
melanoma
0,6 Núcleo

0,4
Activación
0,2 de la P P P
proteincinasa A Proteína de unión
0 al elemento de respuesta
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 al AMPc
Edad (años)
Elementos de respuesta
Mutación CDKN2A Mutación CDKN2A Población de al AMPc
Variante MC1R MC1R consenso Queensland MIIF, c-fos
en 1996 y otros oncogenes
CDKN2A salvaje CDKN2A salvaje
Variante MC1R MC1R consenso

Figura 3.18 Modificación del riesgo de melanoma por la presencia de
la variante del alelo MC1R en las personas portadoras de mutaciones
en el gen inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina CDKN2A.
(Reproducida por cortesía de la Universidad de Chicago. Box NF, Duffy
DL, Chen W y cols. MC1R genotype modifies risk of melanoma in
families segregating CDKN2A mutations. Am J Hum Genet 2001;
69;765-773. Copyright © 2001 American Society of Human Genetics.)
Figura 3.20 Cascada del AMPc. En el síndrome de McCune-Albright
(displasia fibrosa poliostótica), las mutaciones activadoras poscigóticas
en el gen que codifica la Gsa activan de forma permanente la cascada
de señalización del AMPc. El incremento de la actividad de las enzimas
melanogénicas y de la producción de eumelanina produce manchas de
color café con leche. (Adaptada de Bolognia JL y cols. Dermatology.
Filadelfia: Elsevier; 2003.)

La melanina protege la piel del daño que induce la ra-

MSH
Proteína agouti
MC1R
Figura 3.19 Patrón agouti de la feomelanogénesis y de la
eumelanogénesis. Un cambio transitorio de la producción de la proteína
agouti durante la fase media del crecimiento del pelo produce una
banda subapical de pigmentación con feomelanina amarilla, en un tallo
de pelo con eumelanina negra, tal y como se observa en ratones,
perros y zorros.
diación ultravioleta no sólo al absorber y dispersar la luz
que incide sobre la piel, también al eliminar las especies
reactivas de oxígeno. Paradójicamente, la feomelanina es
fotolábil, genera radicales libres y estrés oxidativo tras la
exposición a la radiación ultravioleta. En los individuos
con una mayor producción de feomelanina por la presen-
cia de dos alelos con variantes MCIR, las curvas dosis-res-
puesta de eritema inducido por radiación UVB contienen
una pendiente mayor que los individuos que tienen va-
riante en un alelo o que no son portadores de la variante.
Además, la presencia de algunos derivados de feomelanina
en el pelo sirve como marcadores de los individuos que
tienen una dosis mínima de eritema extremadamente
baja29. El nivel de fotoprotección depende del contenido
total de melanina y de la proporción eumelanina:feomela-
nina. Se ha estimado que la pigmentación constitutiva ofre-
ce una protección solar equivalente a un factor de protec-
ción solar de 10-15 en las personas con piel oscura o negra,
de modo que la radiación ultravioleta alcanza cinco veces
más la dermis papilar en los individuos caucasianos que en
los de raza negra15,21. Sin embargo, en las personas con fo-
totipos II-IV, el factor de protección que «induce» de bron-
ceado es de sólo 2-344.
PERSPECTIVAS

La gran cantidad de datos epidemiológicos disponibles im-

precursores de la melanina. La segunda fase, la pigmenta-
ción tardía, aparece a las 48-72 horas de la exposición a la
radiación UVA y/o UVB y representa la melanogénesis de
novo a través del aumento de la actividad de la tirosinasa. Es
llamativo el hecho de que el eritema y la producción de pig-
mento inducidos por UVA dependen de la presencia de oxí-
geno, lo que explica que no se produzca bronceado en las
zonas dorsales de presión en los que utilizan «camas de
bronceado UVA».
plican a la radiación solar como la principal causa de cáncer
de piel en seres humanos. Las propiedades fotoprotectoras o
fotosensibilizadoras del pigmento melánico por sí mismo,
determinadas en gran medida por el estado funcional del
MC1R, representan uno de los factores críticos en el desarro-
llo del melanoma cutáneo y del cáncer de piel no melanoma.
En el futuro, la identificación de la naturaleza química de la
melanina que se produce y del estado del gen MC1R, que 43
parece influir sobre la susceptibilidad a desarrollar tumores
 Cáncer de piel
más allá del fenotipo visible, puede ofrecer métodos más
exactos para valorar el riesgo de desarrollar cáncer de piel
en un individuo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Sturm RA. Skin colour and cancer – MCIR, the genetic link. Melanoma
Res 2002; 12:405–416.
2 Seiji M, Fitzpatrick TB, Birbeck MSC. The melanosome: a distinctive
subcellular particle of mammalian melanocytes and the site of
melanogenesis. J Invest Dermatol 1961; 36:243–252.
3 Bolognia JL. Molecular advances in disorders of pigmentation. Adv
Dermatol 1999; 15:341–365.
4 Hachiya A, Kobayashi A, Ohuchi A, et al. The paracrine role of stem cell
factor/c-kit signaling in the activation of human melanocytes in ultraviolet-B-
induced pigmentation. J Invest Dermatol 2001; 116:578–586.
5 Goding CR. Mitf from neural crest to melanoma: signal transduction and
transcription in the melanocyte lineage. Genes Devel 2000; 14:1712–1728.
6 McGill GG, Horstmann M, Widlund HR, et al. Bcl2 regulation by the
melanocyte master regulator Mitf modulates lineage survival and melanoma
cell viability. Cell 2002; 109:707–718.
7 Zimmerman AA, Becker SW Jr. Precursors of epidermal melanocytes in
the Negro fetus. In: Cordon M, ed. Pigment Cell Biology. New York, NY:
Academic Press; 1959:159–170.
8 Kunisada T, Yamazaka H, Hayashi S. Ligands for receptor tyrosine
kinases expressed in the skin as environmental factors for melanocyte
development. J Invest Dermatol Symp Proc 2001; 6:6–9.
9 Holbrook KA, Underwood RA, Vogel AM, et al. The appearance, density
and distribution of melanocytes in human embryonic and fetal skin revealed
by the anti-melanoma monoclonal antibody, HMB-45. Anat Embryol 1989;
180:443–455.
10 Jimbow K, Quevedo WC Jr, Fitzpatrick TB, et al. Some aspects of
melanin biology: 1950–1975. J Invest Dermatol 1976; 67:72–89.
11 Horikawa T, Norris DA, Johnson TW, et al. DOPA-negative melanocytes
in the outer root sheath of human hair follicles express premelanosomal
antigens but not a melanosomal antigen or the melanosome-associated
glycoproteins tyrosinase, TRP-1, and TRP-2. J Invest Dermatol 1996;
106:28–35.
12 Tobin DJ, Bystryn JC. Different populations of melanocytes are present
in hair follicles and epidermis. Pigment Cell Res 1996; 9:304–310.
13 Nishimura EK, Jordan SA, Oshima H, et al. Dominant role of the niche
in melanocyte stem-cell fate determination. Nature 2002; 416:854–860.
14 Gilchrest BA, Blog FB, Szabo G. Effects of aging and chronic sun
exposure on melanocytes in human skin. J Invest Dermatol 1979;
73:41–43.
15 Bolognia JL, Pawelek JM. Biology of hypopigmentation. J Am Acad
Dermatol 1988; 19:217–255.
16 Orlow SJ. Melanosomes are specialized members of the lysosomal
lineage of organelles. J Invest Dermatol 1995; 105:3–7.
17 Watabe H, Valencia JC, Yasumoto KI, et al. Regulation of tyrosinase
processing and trafficking by organellar pH and by proteasome activity.
J Biol Chem 2004; 279:7971–7981.
18 Marks MS, Seabra MC. The melanosome: membrane dynamics in
black and white. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:1–11.
19 Angelica EC Dell, Shotelersuk V, Aguilar RC, et al. Altered trafficking of
44 lysosomal proteins in Hermansky-Pudlak syndrome due to mutations in the
beta 3A subunit of the AP-3 adaptor. Mol Cell 1999; 3:11–21.
20 Kushimoto T, Basrur V, Valencia J, et al. A model for melanosome
biogenesis based on the purification and analysis of early melanosomes.
Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:10698–10703.
21 Ortonne J-P. Photoprotective properties of skin melanin. Br J Dermatol
2002; 146:7–10.
22 Olivares C, Jiminez-Cervantes C, Lozano JA. The 5,6-dihydroxyindole-
2-carboxylic acid (DHICA) oxidase activity of human tyrosinase. Biochem
J 2001; 354:131–139.
23 Hearing VJ. Biochemical control of melanogenesis and melanosomal
organization. J Invest Dermatol Symp Proc 1999; 4:24–28.
24 Newton JM, Cohen-Barak O, Hagiwara N, et al. Mutations in the
human orthologue of the mouse underwhite gene (uw) underlie a
new form of oculocutaneous albinism, OCA4. Am J Hum Genet 2001;
69:981–988.
25 Rinchik EM, Bultman SJ, Horsthemke B, et al. A gene for the mouse
pink-eyed dilution locus and for human type II oculocutaneous albinism.
Nature 1993; 361:72–76.
26 Ancans J, Tobin DJ, Hoogduijn MJ, et al. Melanosomal pH controls rate
of melanogenesis, eumelanin/phaeomelanin ratio and melanosome
maturation in melanocytes and melanoma cells. Exp Cell Res 2001;
268:26–35.
27 Chen K, Manga P, Orlow SJ. Pink-eyed dilution protein controls the
processing of tyrosinase. Mol Biol Cell 2002; 13:1953–1964.
28 Rosenberg SA, White DE. Vitiligo in patients with melanomas: normal
tissue antigens can be targets for cancer immunotherapy. J Immunother
Emphasis Tumor Immunol 1996; 19:81–84.
29 Prota G. Melanins, melanogenesis and melanocytes: looking at their
functional significance from the chemist’s viewpoint. Pigment Cell Res
2000; 13:283–293.
30 Abdel-Malek Z, Swope VB, Suzuki I, et al. Mitogenic and melanogenic
stimulation of normal human melanocytes by melanotropic peptides. Proc
Natl Acad Sci USA 1995; 92:1789–1793.
31 Krude H, Biebermann H, Luck W, et al. Severe early-onset obesity,
adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations
in humans. Nat Genet 1998; 19:155–157.
32 Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular biology of the cell, 3rd
edn. New York, NY: Garland; 1994.
33 Luger TA, Scholzen T, Grabbe S. The role of alpha-melanocyte
stimulating hormone in cutaneous biology. J Invest Dermatol Symp Proc
1997; 2:87–93.
34 Busca R, Ballotti R. Cyclic AMP as key messenger in the regulation of
skin pigmentation. Pigment Cell Res 2000; 13:60–69.
35 Sturm RA, Teasdale RD, Box NF. Human pigmentation genes:
identification, structure and consequences of polymorphic variation. Gene
2001; 277:49–62.
36 Schaffer JV, Bolognia JL. The melanocortin-1 receptor: red hair and
beyond. Arch Derm 2001; 137:1477–1485.
37 Box NF, Duffy DL, Chen W, et al. MC1R genotype modifies risk of
melanoma in families segregating CDKN2A mutations. Am J Hum Genet
2001; 69:765–773.
38 Robinson SJ, Healy E. Human melanocortin 1 receptor (MC1R) gene
variants alter melanoma cell growth and adhesion to extracellular matrix.
Oncogene 2002; 21:8037–8046.
39 Lu D, Willard D, Patel IR, et al. Agouti protein is an antagonist of the
melanocyte-stimulating hormone receptor. Nature 1994; 371:799–802.
40 Voisey J. Van Daal A. Agouti: from mouse to man, from skin to fat.
Pigment Cell Res 2002; 15:10–18.
 Capítulo 3 • Biología del melanocito

41 Kanetsky PA, Swoyer J, Panossian S, et al. A polymorphism in the 43 Kawaguchi Y, Mori N, Nakayama A. Kit+ melanocytes seem to
agouti signaling protein gene is associated with human pigmentation. contribute to melanocyte proliferation after UV exposure as precursor cells.
Am J Hum Genet 2002; 70:770–775. J Invest Dermatol 2001; 116:920–925.

42 An HT, Yoo J, Lee MK, et al. Single dose radiation is more effective for 44 Sheehan JM, Cragg N, Chadwick CA, et al. Repeated ultraviolet
the UV-induced activation and proliferation of melanocytes than exposure affords the same protection against DNA photodamage and
fractionated dose radiation. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001; erythema in human skin types II and IV but is associated with faster DNA
17:266–271. repair in skin type IV. J Invest Dermatol 2002; 118:825–829.

45
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
4 Epidemiología del cáncer de piel
Melody J. Eide y Martin A. Weinstock
Puntos clave
• El melanoma es 20 veces más frecuente hoy día que hace
60 años.
• La incidencia de melanoma se ha estabilizado en los
varones jóvenes, pero continúa aumentando en mujeres
jóvenes; está aumentando más rápido en edades
avanzadas tanto en varones como en mujeres.
• La mortalidad global de melanoma en EE.UU., es cada vez
mayor, aunque está disminuyendo en las generaciones
más jóvenes.
• El carcinoma de queratinocitos (carcinoma basocelular y
carcinoma epidermoide) es la neoplasia maligna más
frecuente en EE.UU. y se estima que en 2004 se
diagnosticaron alrededor de 1 millón de casos.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de piel es la neoplasia maligna más frecuente en
EE.UU.1 y en muchos otros países en todo el mundo y, por
tanto, tiene una gran importancia en salud pública. La inci-
dencia del melanoma maligno (MM), del carcinoma querati-
nocítico (CQ), en el que se incluyen el carcinoma basocelular
(CB) y el carcinoma epidermoide (CE), y de otras neoplasias
malignas cutáneas como el linfoma cutáneo, ha aumentado
durante las últimas décadas. La epidemiología dermatológica
puede servir de puente entre las enfermedades de la piel y los
problemas que pueden ocasionar, y su relación con la socie-
dad. El control de las tendencias de las enfermedades, la iden-
tificación de los factores de riesgo de las mismas y la modifi-
cación de estos riesgos para disminuir el impacto de la enfer-
medad son algunas de las muchas funciones fundamentales
de la epidemiología. En este capítulo se analizarán los puntos
clave en los aspectos descriptivos, analíticos e intervencionis-
tas de la epidemiología en las neoplasias malignas cutáneas.
HISTORIA
La epidemiología cuenta con una amplia relación histórica
de las enfermedades de la piel. Percival Pott sospechó la aso-
ciación entre el hollín y el cáncer de escroto en los desholli-
nadores británicos del siglo XVIII, descubriendo el riesgo la-
boral2. En 1956, la clásica descripción de Lancaster de la dis-
tribución de la mortalidad del melanoma fue pionera en el
reconocimiento del papel de la exposición solar en la etiolo-
gía del melanoma3. Hoy día, los registros de cáncer de los
países en todo el mundo incluyen de forma rutinaria el me-
lanoma y, algunas veces, otras neoplasias malignas cutáneas.
En EE.UU., el mayor registro de incidencia de melanoma lo
realiza el Connecticut Tumor Registry, que lleva registrando
diagnósticos de melanoma maligno desde 1935 y que sigue
siendo una fuente de información importante sobre la inci-
dencia de melanoma4. En 1973, el National Cancer Institute
(NCI) inició un sistema de registros de población para seguir
la evolución de la mayoría de los cánceres, e incluyó el me-
lanoma. El programa Surveillance, Epidemiology and End
Results (SEER) es el sistema más amplio de registro de cáncer
en EE.UU. Al principio, el SEER incluía información que re-
presentaba ~10% de EE.UU. mediante nueve registros basa-
dos en la población: las zonas metropolitanas de Atlanta, De-
troit, San Francisco y Seattle, y los estados de Connecticut,
Iowa, Nuevo México, Utah y Hawai. El registro se ha amplia-
do a lo largo de los años y en la actualidad incluye alrededor
del 14% de la población de EE.UU.5.
EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA
Melanoma
Incidencia del melanoma
La incidencia del melanoma ha aumentado con rapidez du-
rante los últimos 65 años. Entre 1935 y 1939 esta incidencia
era de 1 por 100.000 en Connecticut (ajustado por edad,
1970)6 y en 1996 había aumentado a 20,3 por 100.000 (ajus-
tado por edad, 1970)4 (fig. 4.1). En el registro del SEER se ha
observado la misma tendencia. En 1973, la incidencia de me-
lanoma era de 6,8 por 100.000, y en 1999 esta incidencia ha-
bía aumentado a 17,4 por 100.0005. Se ha estimado que en
2004 en EE.UU., se diagnosticaron 55.100 nuevos casos de
melanoma y además 40.780 casos de melanoma in situ1. El
incremento de la incidencia de melanoma invasivo fue del
6,1% anual entre 1973 y 1981, y del 2,8% anual entre 1981 y
1999 (según los índices ajustados por edad de la población
estándar de EE.UU. en el año 2000)5. En EE.UU. en 2004, se
estimó que el melanoma era el quinto cáncer más frecuente
(excluidos los carcinomas queratinocíticos) diagnosticado en
varones, después de los de próstata, pulmón, colón y vejiga
urinaria. En mujeres se observó que era el séptimo cáncer
más frecuente, después del de mama, de pulmón, de colon,
uterino, ovárico y el linfoma no Hodgkin1. El melanoma es el
cuarto cáncer más frecuente (excluido el carcinoma querati-
nocítico) en Australia, Nueva Zelanda y Suecia, el décimo en
Escandinavia, y el decimoctavo en la mayor parte del Reino
Unido (Inglaterra, Escocia y Gales)7-9.
Se están estudiando las tendencias de incidencia y morta-
lidad para determinar la contribución de aumentar la edad o
la cohorte de nacimiento. Esto último se refiere a todos los in-
dividuos nacidos dentro de un determinado período de tiem-
po y que, por tanto, comparten las mismas exposiciones y
experiencias precoces. Se ha intentado distinguir un efecto
«de cohorte» de un efecto de «período». El efecto de período
es un concepto que implica que las tendencias en el tiempo 47
se influyen por las exposiciones o los acontecimientos más
 Cáncer de piel

25

Mujeres
Varones
20
Casos por 100.000 habitantes

15

10

0
37

42

47

52

57

62

67

72

77

82

87

92

95

96

97

98

99
Figura 4.1 Incidencia del melanoma
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19
Años en Connecticut, 1937-1999. Fuente:
Connecticut Tumor Registry.

recientes, tales como los cambios en los criterios de diagnós- haría posible la extirpación quirúrgica de «cánceres» en esta-
tico o en la detección selectiva del cáncer. En el efecto de pe- dios precoces, que podrían no haber progresado nunca a ser
ríodo se aprecia el aumento en un determinado año (u otro lesiones con significado clínico, o puede haber aumentado la
período de tiempo), similar en todos los grupos de edad. Sin extirpación de lesiones potencialmente fatales en un mo-
embargo, se ha observado que la incidencia de melanoma si- mento de su evolución en el que aún eran curables, o puede
gue patrones de cambios de cohorte. Por ejemplo, imagine- haberse producido la combinación de ambos efectos.
mos que comienza a aumentar la incidencia, con un efecto de La frecuencia del cáncer de piel es significativamente me-
cohorte este cambio se apreciaría primero en los nacidos más nor en las poblaciones de raza no blanca, por lo que la in-
recientemente en la cohorte (gente joven) y no se observaría formación epidemiológica es más limitada. El SEER sólo dis-
en los nacidos antes de la misma (gente anciana). Un cam- pone de datos sobre la incidencia estimada por razas en el
bio en la incidencia de la mediana edad se vería cuando aque- caso de la negra13. En 1999, los datos del SEER mostraron una
llos que nacen al inicio de la cohorte alcanzasen dicha edad. incidencia en la raza negra de 1,2 por 100.000. La incidencia
Se ha sugerido que se ha producido una estabilización de global es baja en las poblaciones hispanas, asiáticas/nativas
la incidencia de melanoma en muchos países. En EE.UU., en de las islas del Pacífico y de raza negra. La tendencia entre
las generaciones más recientes de varones la incidencia de 1992 y 1999 demuestra un aumento en el porcentaje anual
melanoma es similar a la de las generaciones previas, aun- estimado en la incidencia de melanoma del siguiente modo:
que estas cifras siguen aumentando en las generaciones de hispanos 4%, raza negra 4,9% y asiáticos/nativos de las islas
varones ancianos. Sin embargo, parece que la incidencia se del Pacífico 3%. Sin embargo, se ha observado que estos in-
está incrementando en las generaciones más recientes de crementos estimados sólo son significativamente diferentes
mujeres, algo que es compatible con un efecto de cohorte de cero en la población hispana (fig. 4.4)5.
(figs. 4.2 y 4.3)10. En Australia también parece que la inci- Los datos del SEER indican que la incidencia de melano-
dencia se ha estabilizado, en especial en las cohortes más jó- ma en EE.UU. tiende a aumentar con la edad, hasta alcanzar
venes, nacidas después de 1960, lo que también es compati- un máximo en el grupo de edad de 80-84 años, con una ci-
ble con un efecto de cohorte de nacimiento10. En las mujeres fra de 55,9 casos por 100.000 (fig. 4.5). Esta misma tendencia
jóvenes parece que se ha producido una disminución signifi- se ha observado en otros países como Australia, Italia y los
cativa de la incidencia en los últimos 20 años (grupos de Países Bajos14,15.
edad de 15-34 y 35-49) en Nueva Gales del Sur (porcentaje En EE.UU., el melanoma es más frecuente en varones que
anual de –3% y –0,9% respectivamente)11. En Europa (1953- en mujeres. En 1973, las tasas de incidencia eran de 7,3 por
1997) la incidencia del melanoma también tiende a estabili- 100.000 en varones y 6,4 por 100.000 en mujeres. En 1999,
zarse en los grupos de edad más jóvenes en los países Es- estas tasas aumentaron en ambos sexos a 21,7 y 14,2 casos
candinavos, en los que se espera que estas cifras se manten- por 100.000 respectivamente (fig. 4.6). En otros países tam-
gan estables o disminuyan aún más en el futuro, aunque esta bién se han observado diferencias según el sexo, como en
tendencia es menos evidente en la gente joven de otras zo- Australia, donde en 1999 la incidencia en varones era de 49 ca-
nas del norte y el oeste de Europa12. sos por 100.000 habitantes mientras que en mujeres era de
La estabilización de la incidencia de melanoma en las co- 34 casos por 100.000 (fig. 4.7)8. Estas diferencias también pa-
hortes recientes puede estar relacionada con los programas recen variar con la edad. En los registros del SEER, en el
educacionales que se han implantado durante los últimos grupo de edad inferior a 40 años la incidencia de melanoma
30 años, aunque esto no está claro. A pesar de la tendencia era mayor en las mujeres, mientras que en aquellos mayores
actual a la estabilización en EE.UU. y en otros muchos paí- de 40 años, dicha incidencia es mayor en varones5. Entre
ses, la tasa de incidencia de melanoma está aumentando con 1995 y 1999 en EE.UU. la incidencia en los varones mayores
48 más rapidez que la tasa de mortalidad. La mejora del segui- de 65 años era de 77 por 100.000 mientras que en mujeres
miento puede haber aumentado la detección, lo que a su vez era de 33 por 100.0005.
 Capítulo 4 • Epidemiología del cáncer de piel

100
90 Edad 20 – 39
Edad 40 – 54
Casos por 100.000 habitantes

80 Edad 55 – 64
70 Edad 65 – 74
>75 años
60
50
40
30
20
10
0
73

75

77

79

81

83

85

87

89

91

93

95

97

99
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19
Figura 4.2 Incidencia del melanoma por
Años edades en varones, EE.UU., 1973-1999.
Fuente: SEER Registry.

45

40 Edad 20 – 39
Edad 40 – 54
Casos por 100.000 habitantes

35 Edad 55 – 64
Edad 65 – 74
30 >75 años
25

20

15

10

0
73

75

77

79

81

83

85

87

89

91

93

95

97

99
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

Figura 4.3 Incidencia del melanoma por

Años edades en mujeres, EE.UU., 1973-1999.
Fuente: SEER Registry.

Las tasas de incidencia son muy variables en diferentes
partes del mundo (tabla 4.1). En Nueva Zelanda y Australia
las tasas de incidencia son de las más elevadas. En Queens-
land, Australia, la incidencia es tres veces mayor que en
EE.UU.16. Estas incidencias tan elevadas suponen una im-
portante carga para la salud pública y la economía, lo que
ha motivado la realización de amplias y exitosas campañas
de salud pública. La incidencia en los países europeos osci-
la entre 1,4-2 casos por 100.000 en Vila Nova de Gaia Portu-
gal a 14,3-16,1 por 100.000, en Noruega. En África y en
América Central y Sudamérica, la incidencia es baja. En Asia
es muy baja, menos de un caso por 100.000 en toda su ex-
tensión. Una excepción la constituye Israel, donde la inci-
dencia varía en función de la ascendencia y el lugar de na-
cimiento. Es bastante alta entre los judíos israelíes, y los na-
cidos en Israel tienen una incidencia mayor que los judíos
nacidos fuera del país16.
La tendencia internacional de la incidencia sugiere un
aumento continuo del melanoma17. Entre mediados de la dé-
cada de 1960 y mediados de la década de 1980, el porcenta-
je de incremento anual medio de incidencia de melanoma es
de 3-6%, observándose el mayor incremento en los residen-
tes de raza blanca de Hawai, en los que el incremento es su-
perior al 9%17. Kricker y Armstrong estudiaron los datos in-
ternacionales sobre la tendencia en grupos específicos de
edad y descubrieron que la incidencia se ha estabilizado o
comienza a descender en la gente joven (menores de 55 años)
en algunas poblaciones como Dinamarca, Canadá, EE.UU.,
Australia, Nueva Zelanda, Noruega y Reino Unido, pero que
continúa aumentando en otros países como Polonia, España
y Yugoslavia17. Existen datos que sugieren la existencia de
un efecto de la latitud sobre la incidencia del melanoma; en
general se ha descrito una incidencia más elevada en las zo-
nas cercanas al Ecuador. En Nueva Zelanda, según los datos
obtenidos de 1968 a 1989, existe una influencia de la latitud,
de norte a sur, para ambos sexos y a lo largo del tiempo. En
los neozelandeses que viven en la región del norte del país,
la incidencia es al menos un 37% mayor que la de los que vi-
ven en la del sur18. En Escandinavia la incidencia, más eleva-
da si se compara con los países mediterráneos, se puede atri-
buir la diferencia de sensibilidad al sol existente entre estas 49
poblaciones16.
 Cáncer de piel

6
Blancos no hispanos*
Blancos hispanos*
Porcentaje anual de cambio estimado

5 Raza negra
Asiáticos/habitantes de las
islas del Pacífico
4 * P <0,05

2
Figura 4.4 Cambio anual en el porcentaje
estimado de la incidencia ajustada por edad
1
del SEER, de 1992-1999 por raza/etnia,
* * EE.UU. (Fuente: Ries LAG, Eisner MP, Kosary
CL y cols. [eds.] SEER Cancer Statistics
0 Review, 1973-1999, Tabla XVI-9. Bethesda:
National Cancer Institute; 2002.)

120

Varones 1987 – 1989

100
Mujeres 1987 – 1989
Casos por 100.000 habitantes

Varones 1997 – 1999

80 Mujeres 1997 – 1999

60

40
Figura 4.5 Melanoma cutáneo, incidencia
20 del SEER por edad y sexo. Raza blanca
entre 1987-1989 frente a 1997-1999. Las
tasas están ajustadas por edad a la
0 población estándar de EE.UU. en el año
2000, en grupos de edad de 5 años. (De:
4

4
+
9

9
4

4
9

9
4

–7

–8
–6

–6

–7
–4

–5

–5
–3

–3

–4
0–

5–

–1

–1

–2

–2

85

Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL y cols.

75

80
60

65

70
45

50

55
30

35

40
10

15

20

25

[eds.] SEER Cancer Statistics Review,

Edad al diagnóstico 1973-1999. Bethesda, MD: National Cancer
Institute; 2002.)

Mortalidad por melanoma incremento de la mortalidad se encontró en estos tres países,

Cerca del 75% de las muertes por cáncer de piel en EE.UU.
se pueden atribuir al melanoma19. La mortalidad por melano-
ma ha aumentado mucho en EE.UU. durante los últimos
30 años, aunque en la actualidad se está estabilizando. La
mortalidad aumentó un 4,3% anual en la población de raza
blanca entre 1973 y 1977, un 1,5% anual entre 1977 y 1990 y
un 0,2% al año entre 1990 y 19995. En 1999, según los Cen-
ters for Disease Control, 7.215 personas murieron por mela-
noma en EE.UU.20. Se estimó que en 2003, 7.600 americanos
morirían a causa de este cáncer1.
En un análisis reciente de los datos del Cancer Mortality
Data Bank de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
(Australia, Canadá, Checoslovaquia, Francia, Italia, Japón,
Reino Unido, EE.UU., y una combinación de Dinamarca, Fin-
landia, Suecia, y Noruega) se estudiaron las tasas de mortali-
dad y las tendencias desde 1960 a 1995. En 1960, algunas de
las tasas de mortalidad más bajas en el grupo de edad de 30-
59 años se encontraron en Francia, Italia y Checoslovaquia
50 (menos de 0,5 muertes por 100.000 [población mundial es-
tándar]). Sin embargo, durante los últimos 30 años, el mayor
donde aumentaron los fallecimientos un 9-16% anual. La tasa
de mortalidad ajustada por edad en Japón seguía siendo baja
(menos de una muerte por 100.000 en todos los grupos de
edad) durante todo el período de tiempo estudiado21.
En EE.UU. existen marcadas diferencias en la mortalidad
con la edad. Las tasas de mortalidad en 1999 para varones y
mujeres menores de 65 años eran de 1,9 y 1 muertes por
100.000, respectivamente. Sin embargo, para aquéllos con
65 años de edad o más, la tasa de mortalidad en varones era
del 18 por 100.000, y en mujeres de 7,6 por 100.000. La mor-
talidad más elevada se ha observado en los varones mayores
de 85 años: 28,8 por 100.0005.
También existe un mayor incremento de la tasa de morta-
lidad en varones en comparación con las mujeres de la mis-
ma edad en EE.UU.5. En varones, la mortalidad por mela-
noma aumentó un 2,5% anual entre 1973 y 1987 y un 0,7%
entre 1987 y 1999, mientras que en mujeres, la mortalidad
aumentó un 2,4% anual entre 1973 y 1981. Sin embargo, en
los últimos años (1981-1999) ha disminuido un 0,1% al año5
(fig. 4.8). Se ha estimado que en EE.UU. en 2004 se produci-
 Capítulo 4 • Epidemiología del cáncer de piel

25 Tabla 4.1 Incidencia de melanoma ajustada por edad

en determinados países del mundo
Casos por 100.000 habitantes
Varones
20 Mujeres
Tasa de incidenciaa por
Total
100.000 habitantes
15
País Varones Mujeres
10 Colombia, Cali 2,5 2,7
Canadá 8,5 7,5
5
Estados Unidos, raza blanca SEER 15,4 11,6
0 Estados Unidos, raza negra SEER 1,0 0,5
India, Mumbai (Bombay) 0,3 0,2

94
79

82

85

88

91

97

00
73

76

19

19

20
19

19

19

19

19
19

19

Israel, judíos 11,7 11,3

Años
Israel, no judíos 1,0 0,9
Japón, Hiroshima 0,4 0,5
Figura 4.6 Incidencia ajustada por edad de melanoma en EE.UU.,
1973-1999. Ajustado por edad al censo del año 2000 de EE.UU. China, Beijing 0,3 0,2
Fuente: SEER Registry. República Checa 8,1 7,9
Dinamarca 10,5 13,4
Finlandia 8,0 6,7

60 Alemania, Saarland 6,3 6,1

Casos por 100.000 habitantes

Varones Países Bajos 8,0 10,9

50
Mujeres Polonia, Varsovia 4,1 4,1
40
España, Murcia 4,1 5,4
30
Suecia 11,8 11,9
20
Reino Unido, Inglaterra 5,8 7,4
10 Reino Unido, Escocia 7,1 9,9
0 Australia, Nueva Gales del Sur 36,9 25,9
83

85

87

89

91

93

94

95

96

97

98

99

Australia, Queensland 51,1 38,1

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

Años Nueva Zelanda 32,8 30,6

Figura 4.7 Incidencia ajustada por edad de melanoma en
Australia, 1983-2000. Ajustado por edad a la población australiana
de 1991. Fuente: National Health Priority Areas: Cancer Indicatoris,
http://www.aihw.gov/au/hhpa/cancer (información del 5 de
septiembre de 2003). Australian Institute of Health and Welfare, 2003.
rían unas 1.900 muertes más en varones que en mujeres1. La
tasa de mortalidad en Australia también es superior en varo-
nes que en mujeres (fig. 4.9).
La tasa de mortalidad ajustada por edad del melanoma en
1999 era de 3 por 100.000 en la población de raza blanca y de
0,4 por 100.000 en la población de raza negra. Entre 1973 y
1999, la tasa de mortalidad ha permanecido estable en las
mujeres de raza negra, mientras que en los varones hay un li-
gero descenso5. Sin embargo, en este intervalo de tiempo los
cambios globales en la mortalidad por melanoma en la raza
negra no es significativamente distinto a cero5. La superviven-
cia del melanoma a los 5 años es menor en la raza negra en
comparación con la raza blanca (en todos los estadios: 66%
frente a 90%)1. Si se estudia el estadio en el momento del
diagnóstico, en los melanomas diagnosticados entre 1992 y
1998, se ha observado que el porcentaje de personas de raza
negra con extensión regional o a distancia de la enfermedad
era mayor al de las personas de raza blanca. Sin embargo,
también se observan diferencias en la tasa de supervivencia
cuando se analiza la enfermedad localizada1.
La tasa de mortalidad se ha estabilizado en algunas zonas
del mundo, como en EE.UU., Australia y algunas partes de
a
Ajustada por edad de la población mundial
Fuente: Cancer Incidence in Five Continents, Vol. III Lyon: IARC
Scientific Publications; N.º 155, 2002.
Europa. Se ha observado un efecto de cohorte de la mortali-
dad, que, al contrario que la incidencia en EE.UU. ha dismi-
nuido en las cohortes nacidas más recientemente. No parece
que sobre esta tendencia influyan los cambios en los criterios
de los certificados de defunción ni en los criterios histopato-
lógicos22. La estabilización de la mortalidad por melanoma
en las cohortes más recientes puede ser el resultado de una
combinación de un menor aumento en la incidencia de me-
lanoma y una menor mortalidad de los casos, es probable
que debido, al menos en parte, a una detección más precoz.
La tasa de mortalidad específica por edad se muestra en las
figuras 4.10 y 4.11.
En el análisis de las cohortes de los datos de mortalidad
de la OMS se han mostrado diferentes patrones. Parece que
en Australia, EE.UU. y los países Escandinavos hay un aumen-
to en la tasa de mortalidad para la generación nacida antes
de 1940, seguido de una disminución de la mortalidad en las
cohortes más jóvenes. En Reino Unido y Canadá, las tasas
han aumentado en la generación nacida entre 1920 y 1950, y
se han estabilizado en las cohortes más recientes. En Francia,
Checoslovaquia e Italia, se ha producido un incremento pro-
gresivo de la mortalidad por melanoma, que parece seguir
una disposición lineal con pocos cambios en esta tenden-
cia21. En Suecia, la mortalidad se ha estabilizado en varones 51
en los últimos 10-15 años y se ha producido una ligera dis-
 Cáncer de piel

5
Muertes por 100.000 habitantes Varones 20 – 54
4 Mujeres 55 – 64
Total 65 – 74

Muertes por 100.000 habitantes

>75 años
3

2 1

97
89
91
93
95
79
81
83
85
87
73
75
77

99
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19

19
Años

Figura 4.8 Mortalidad ajustada por edad de melanoma en EE.UU.,

1973-1999. Edad estandarizada al censo del año 2000 de EE.UU. 1969 1974 1979 1984 1989 1994 1999
Fuente: SEER CanQues Results, http://canques.seer.cancer.gov
(información del 22 de febrero de 2003). Años

Figura 4.10 Evolución de la mortalidad del melanoma en varones,

EE.UU., 1969-1999. Fuente: SEER Registry.
8
Muertes por 100.000 habitantes

7
6
5
4 20 – 54
3 55 – 64
65 – 74
2 Varones
Muertes por 100.000 habitantes

>75 años
1 Mujeres 1
0
83

85

87

89

91

93

95

96

97

98

99

00
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

20

Años

Figura 4.9 Mortalidad de melanoma ajustada por edad, Australia,

1983-2000. Edad estandarizada a la población australiana de 1991
Fuente: National Health Priority Areas: Cancer Indicators,
http://www.aihw.gov/au/hhpa/cancer (información del 5 de
septiembre de 2003), Australian Institute of Health and Welfare, 2003.

1969 1974 1979 1984 1989 1994 1999

minución en las mujeres (–2,3%). La mortalidad ha disminui-
do en las mujeres en todos los grupos de edad, pero en va-
rones sólo se ha reducido en los menores de 60 años, el aná-
lisis de tendencia ha sugerido la existencia de un efecto de
período23.
Impacto económico del melanoma
La incidencia de melanoma ha aumentado, por lo que tam-
bién lo ha hecho su impacto social y económico. La media
de edad al diagnóstico es de 55 años, por lo que el melano-
ma afecta a una población más joven que otros muchos tipos
de cáncer24. La aparición de la enfermedad durante la edad
laboral activa de las personas tiene un fuerte impacto econó-
mico y social. El coste del tratamiento también es importan-
te. Se ha estimado que en 1997 el coste acumulado del trata-
miento de los pacientes con diagnóstico nuevo de melanoma
en EE.UU. fue superior a 560 millones de dólares america-
nos. El tratamiento de la enfermedad en estado avanzado es
más caro, y se ha estimado que tratar a un paciente en esta-
52 dio III o estadio IV es casi 40 veces más caro que tratar a un
enfermo en estadio I25. El coste también puede haber aumen-
Años
Figura 4.11 Evolución de la mortalidad del melanoma en mujeres,
EE.UU., 1969-1999. Fuente: SEER Registry.
tado por el mayor número de extirpaciones del ganglio linfá-
tico centinela y de fármacos quimioterapéuticos, como por
ejemplo el tratamiento adyuvante con interferón de la enfer-
medad localizada. Se ha calculado que, en EE.UU., la explo-
ración cutánea por el médico en las poblaciones de alto ries-
go como herramienta de detección selectiva tiene una rela-
ción de rentabilidad de 29.170 dólares americanos por año
de vida salvada26. Las recomendaciones de seguimiento su-
gieren insistir en el cuidado adecuado del paciente y la dis-
tribución de los recursos en los pacientes con melanoma27.
El coste de seguimiento en una cohorte alemana para detec-
tar la primera recurrencia en pacientes con un grosor de
Breslow menor de 0,75 mm es de 35.900 euros, que dismi-
nuye a 5.704 euros cuando el Breslow es mayor de 4 mm28.
 Capítulo 4 • Epidemiología del cáncer de piel

Neoplasias malignas cutáneas
no melanoma
El carcinoma queratinocítico (CQ) incluye el carcinoma ba-
socelular (CB) y el carcinoma epidermoide (CE)29,30. Con
frecuencia se utiliza el término «cáncer de piel no melano-
ma» (CPNM) para referirse al carcinoma de origen querati-
nocítico, aunque este término también incluye otras neo-
plasias malignas cutáneas. El principal problema con el tér-
mino cáncer de piel no melanoma es que define nuestras
neoplasias más frecuentes a través de lo que no son y, por
tanto, impiden su estudio y devalúan su significado. La uti-
lización del término más específico «carcinoma queratino-
cítico» podría facilitar la investigación adecuada de otras
neoplasias malignas cutáneas, como el linfoma cutáneo, el
carcinoma de Merkel, la enfermedad de Paget, los angiosar-
comas, el histiocitoma maligno y otras muchas neoplasias
malignas cutáneas, cada una con origen y características
histológicas, clínicas, epidemiológicas y pronósticas dife-
rentes.
Carcinomas queratinocíticos
En 2004 hubo más de 1 millón de casos de carcinoma quera-
tinocítico (CB y CE) sólo en EE.UU.1. Sin embargo, hay que
considerar que se dispone de pocas fuentes de datos sobre
los carcinomas queratinocíticos, puesto que no se incluyen
de forma rutinaria en los registros de cáncer de EE.UU. ni de
otros muchos países31, y no se disponen de datos precisos
sobre las tasas de incidencia (tabla 4.2 y fig. 4.12). En los po-
cos registros en los que se incluye el carcinoma queratinocí-
tico, es posible que exista una falta de registro de muchos de
los casos de estos cánceres a causa de su pronóstico, en ge-
neral excelente, y de la posibilidad de realizar un tratamien-
to ambulatorio sin estudio histológico.
Se han utilizado otras fuentes para evaluar la incidencia
de carcinomas queratinocíticos como la información proce-
dente de organizaciones de mantenimiento de la salud pre-
vio pago y de encuestas de informes personales. Además de
la fuente de los datos, existen muchos factores que compli-
can su interpretación. Algunos investigadores prefieren con-
tabilizar los carcinomas queratinocíticos por personas,
mientras que otros prefieren contabilizar todos los cánceres
como medidas, con independencia de que varios se pro-
duzcan en una misma persona. El primero de los métodos
es el más utilizado por la comunidad científica y el que se
usará en este capítulo. Sin embargo, cuando sólo se consi-
dera el primer cáncer en una persona, el intervalo de la ob-
servación puede variar mucho entre las diferentes descrip-
ciones. Por ejemplo, una descripción que considere un
período de 6 meses tenderá a obtener una incidencia esti-
mada superior a uno que considere un intervalo de 5 años,
porque habrá menos tumores no considerados entre las
personas con varios carcinomas queratinocíticos en el perío-
do de 5 años. Otro problema es que en ocasiones el CE y el
CB se consideran y se estudian juntos, a pesar de las dife-
rencias clínicas y epidemiológicas. Por tanto, se debe rea-
lizar un cuidadoso análisis de las descripciones sobre la in-
cidencia.
Incidencia del carcinoma epidermoide
La incidencia del CE ha aumentado en todo el mundo en las
últimas décadas; se ha calculado que un 3-10% por año6,32.
Se ha estimado que en 1994 se diagnosticaron 135.000-
250.000 casos de carcinoma epidermoide en EE.UU.33. La in-
cidencia del carcinoma epidermoide es en general mayor en
varones34. Se estimó que la tasa de incidencia de carcinoma
epidermoide en Rochester, Minnesota, en 1992 era de un
161,1 por 100.000 en varones y de 99,7 por 100.000 en muje-

Tabla 4.2 Tasa de incidencia del carcinoma queratinocítico

Tasa de incidencia de Tasa de incidencia de

carcinoma epidermoide carcinoma basocelular
Población Años de por 100.000 por 100.000
Localización estándar estudio Varones Mujeres Varones Mujeres
Australia, Namboura Mundial 1985-1992 600 298 2.074 1.579
Western Australia, Geraldtonb Bruta 1987-1992 775 501 7.067 3.379
c
Suiza, Cantón de Vaud Mundial 1991-1992 29 18 69 62
Estados Unidos, New Hampshired EE.UU., 1970 1993-1994 97 32 310 166
Finlandiae Mundial 1991-1995 7 4 49 45
f
Australia Mundial 1995 419 228 955 629
Estados Unidos, Arizonag EE.UU., 1970 1996 271 112 936 497
a
Green A, Battistutta D, Hart V, Leslie D, Weedon D. Skin cancer in a subtropical Australian population: incidence and lack of assocation with
occupation. The Nambour Study Group. Am J Epidemiol. 1996; 144 (11):1034-1040.
b
English DR, Kricker A, Heenan Pj, Randell PL, Winter MG, Armstrong BK. Incidence of non-melanocytic skin cancer in Geraldton, Western
Australia. Int J Cancer. 1997; 73:629-633.
c
Levi F, Franceschi S, Te VC, Randimbison L, La Vecchia C. Trends of skin cancer in Canton of Vaud, 1976-1992. Br J Cancer. 1995;
72(4);1047-1053.
d
Karagas MR, Greenberg ER, Spencer SK, Stukel TA, Mott LA. Increase incidence rates of basal cell and squamous cell skin cancer in New
Hampshire, USA. Int J Cancer. 1999; 81:555-559.
e
Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Karvonen J. Basal cell skin carcinoma and other nonmelanoma skin cancers in Finland from 1956 through
1995. Arch Dermatol. 1999; 135:781-786.
f
Staples M, Marks R, Giles G. Trends in the incidence of non-melanocytic skin cancer (NMSC) treated in Australia 1985-1995: Are primary
prevention programs starting to have and effect? Int J Cancer. 1998; 78:144-148.
g
Harris RB, Griffith K, Moon TE. Trends in incidence of nonmelanoma skin cancers in southeastern Arizona, 1985-1996. J Am Acad Dermatol.
2001; 45>(4):528-536. 53
 Cáncer de piel
1.600
Casos por 100.000 habitantes
1.400 Varones
Mujeres
1.200
1.000
800
600
400
200
0
1985 1990 1995
Año
Figura 4.12 Incidencia de cáncer de piel no melanoma ajustada a
la edad, Australia 1985-1995. Edad estandarizada a la población
mundial estándar. Fuente: National Helath Priority Areas: Cancer
Indicators, http://www.aihw.gov/au/hhpa/cancer (información del 5 de
septiembre de 2003); Australian Institute of Health and Welfare, 2003.
res (ajustado por edad, población de EE.UU. 1990), más del
doble si se compara con 198435. Se estimó una incidencia de
carcinoma epidermoide en Finlandia entre 1991-1995 de 7,2
por 100.000 en varones y de 4,2 casos por 100.000 en muje-
res (población mundial estándar)36 (fig. 4.13). La mayoría de
los carcinomas epidermoides aparecen en la cabeza, el cue-
llo y las extremidades superiores. En las poblaciones de piel
oscura, la etiología del carcinoma epidermoide puede no es-
tar relacionada con la exposición al sol, y puede estar rela-
cionada con la irritación o lesiones crónicas, mientras que en
las poblaciones de piel clara existen datos que sugieren que
el carcinoma epidermoide está relacionado con la exposi-
ción al sol6.
Se ha estudiado la distribución geográfica del carcinoma
epidermoide y parece que en EE.UU. hay una mayor inci-
dencia en las latitudes más bajas, y se ha encontrado que en
éstas la incidencia es de alrededor del doble que en las zo-
nas del norte2. Esta misma tendencia se ha visto en Australia.
Al observar las tasas de incidencia en los inmigrantes de Aus-
tralia, se ha visto que el riesgo de desarrollar carcinoma epi-
dermoide es menor en los inmigrantes que en las personas
nacidas en Australia, con un menor riesgo de desarrollar car-
cinoma epidermoide en las personas que han inmigrado más
recientemente (han estado menos tiempo en el país)34. En
Noruega la tasa de incidencia también disminuye con la lati-
tud37. Sin embargo, este gradiente puede que no sea cierto
en toda Europa16.
La evolución de carcinoma epidermoide no parece ser si-
milar en todas las poblaciones. En EE.UU. no se ha observa-
do ningún cambio importante en la incidencia en el sudeste
de Arizona desde 1985 a 1996, sin embargo, en New Hampshi-
re entre 1978 y 1994 ha aumentado más del doble38,39. Inter-
nacionalmente, en Gales del Sur no se han observado dife-
rencias significativas en la tasa de incidencia ajustada entre
1988 y 199840, pero la tendencia en Finlandia entre 1956 y
1995 sugiere un aumento progresivo de la incidencia de car-
cinoma epidermoide41. En Singapur, esta tasa ha disminuido
un 0,9% al año en ambos sexos entre 1968 y 199742. Hay mu-
chas posibles razones para esta ambigüedad. La incidencia
del carcinoma epidermoide puede estar alterada por la exac-
titud del diagnóstico (es decir, mala clasificación de las que-
ratosis actínicas y de los carcinomas epidermoides in situ) o
por cambios en los criterios histológicos. Además, algunos
54 médicos pueden tratar los carcinomas epidermoides sin te-
ner la confirmación histológica del diagnóstico.
8
Casos por 100.000 habitantes
7 Varones
6 Mujeres
5
4
3
2
1
0
1956– 1961– 1966– 1971– 1976– 1981– 1986– 1991–
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
Años
Figura 4.13 Incidencia ajustada por edad del carcinoma
epidermoide, Finlandia, 1956-1995. Edad estandarizada a la
población estándar mundial. Fuente: Hannuksela-Svahn A, Pukkala E
y cols. (1999) Basal cell skin carcinoma and other nonmelanoma skin
cancers in Finland from 1956 through 1995. Arch Dermatol 135:781-
786. Copyright © 1999 American Medical Association. Reservados
todos los derechos.
Mortalidad del carcinoma epidermoide
La falta de exactitud en la información de los certificados de
defunción dificulta los estudios epidemiológicos directos. Se
calculó la tasa de mortalidad ajustada a la edad (población
estándar EE.UU. 1970) de los casos confirmados de carcino-
ma epidermoide en Rhode Island (0,26 por 100.000), pero
en la mayoría de los lugares no se disponía de los datos
para realizar este cálculo43. En varones las tasas de mortali-
dad por carcinoma epidermoide eran más elevadas que en
mujeres, un hallazgo que se mantenía si se ajustaba por
edad. La razón de las tasas de mortalidad ajustadas por edad
entre varones y mujeres era de alrededor de 3,9. La mortali-
dad por carcinoma epidermoide es mayor en la raza blanca
y en personas de edad avanzada. Asimismo, parece que la
letalidad es mayor en determinados puntos como los oídos,
los labios y los genitales43. El melanoma es el causante del
90% de las muertes por cáncer de piel entre personas de
raza blanca antes de los 50 años de edad, aunque en los
adultos mayores de 85 años la mayoría de las muertes por
cáncer de piel se pueden atribuir al carcinoma epidermoi-
de19. Entre 1969 y 1988, se ha producido una disminución
constante de la tasa de mortalidad por cáncer de piel en
EE.UU., con una reducción global del 17-38%44. Entre 1988 y
2000, la tasa de mortalidad por carcinoma epidermoide ha
disminuido aún más, un 19% más (datos no publicados, Le-
wis y Weinstock), debido en parte a la detección más precoz
y/o al tratamiento.
Incidencia del carcinoma basocelular
El carcinoma basocelular es el cáncer de piel más frecuente,
3-5 veces más habitual que el carcinoma epidermoide en
muchas poblaciones caucásicas40. En general en varones la
incidencia de carcinoma basocelular es más elevada que en
mujeres, con una razón de entre 1,3 y 1,9 en Norteamérica2.
Al igual que el carcinoma epidermoide, el carcinoma basoce-
lular suele aparecer en la cabeza y el cuello38 en ambos se-
xos. Sin embargo, las mujeres tienen más tendencia a desarro-
llar carcinoma basocelular en las extremidades que los varo-
nes, en los que las lesiones son más habituales en el oído.
Estas diferencias pueden deberse a las diferencias en la
moda, como la ropa y el estilo del pelo. Durante los últimos
20 años se han observado variaciones en los sitios anatómi-
cos donde aparece, con más frecuencia en distintos puntos
de la cabeza, como el tronco y las extremidades38.

La incidencia del carcinoma basocelular es cada vez mayor.
En los últimos 30 años, se ha estimado que las tasas de inci-
dencia han aumentado un 20-80%6. En Finlandia se ha calcula-
do que el carcinoma basocelular ha duplicado su incidencia
desde finales de la década de 1960 hasta inicios de la de 1990,
siendo la incidencia en 1991-1995 de 49 casos por 100.000 en
varones, y de 45 casos por 100.000 en mujeres (ajustado por
edad, población mundial estándar)36 (fig. 4.14). En Gales del
Sur, la tasa ajustada por edad de carcinoma basocelular en
1998 era de 114,2 por 100.000 (población mundial estándar) un
aumento de casi el 50% desde 198840. La tasa de incidencia de
CB registrada por el Neuchatel Cancer Registry en 1998 era
de 78 por 100.000 en varones y de 56 por 100.000 en mujeres
(ajustado por edad, población mundial estándar) y se ha dupli-
cado en un período de 20 años45.
Mortalidad del carcinoma basocelular
La mortalidad del carcinoma basocelular es menor que la del
carcinoma epidermoide, y la media de edad a la que se pro-
duce la muerte es mayor. Se ha sugerido que la probabilidad
de que el carcinoma epidermoide sea mortal es 12 veces ma-
yor de que lo sea el carcinoma basocelular. Se ha estimado
una tasa de mortalidad ajustada por edad del carcinoma ba-
socelular de 0,12 por 100.00043. Las estimaciones más recien-
tes sugieren que entre 1988 y 2000 la mortalidad por carci-
noma basocelular ha disminuido a 0,05 por 100.000 (Lewis y
Weinstock, datos sin publicar). La mortalidad más elevada se
observa en las edades más avanzadas, en el género masculi-
no y en la población de raza blanca. La razón de las tasas
ajustadas a la edad, para corregir la proporción mayor de
mujeres ancianas, ha sugerido que la mortalidad entre varo-
nes puede ser en torno al doble que la de las mujeres43.
Impacto económico y social
Es difícil determinar el coste de cada uno de los tipos de neo-
plasias malignas cutáneas. Sin embargo, se ha estimado que
EE.UU. gasta más de 2 billones de dólares americanos al año
en el tratamiento de las neoplasias malignas cutáneas no mela-
noma46. Las estimaciones más recientes sugieren que de 1992 a
1995 el tratamiento de todos los cánceres le costó a Medicare,
el servicio sanitario para los estadounidenses mayores de
65 años, 13 billones de dólares, y que un 4,5% de este gasto se
puede atribuir al carcinoma queratinocítico47. En este mismo
período, el análisis de los datos del Medicare Current Benefi-
ciary Study estimó que el coste del cuidado del cáncer de piel
60
Casos por 100.000 habitantes
50 Varones
Mujeres
40
30
20
10
0
1966– 1971– 1976– 1981–
1970 1975 1980 1985
Años
Figura 4.14 Incidencia ajustada por edad del carcinoma basocelular,
Finlandia, 1966-1995. Edad estandarizada a la población estándar
mundial. Fuente: Hannuksela-Svahn A, Pukkala E y cols. (1999) Basal
cell skin carcinoma and other nonmelanoma skin cancers in Finland
from 1956 through 1995. Arch Dermatol 135:781-786. Copyright © 1999
American Medical Association. Reservados todos los derechos.
Capítulo 4 • Epidemiología del cáncer de piel
no melanoma de toda la población de EE.UU. (todas las eda-
des) sería de 650 millones de dólares americanos anuales48. En
EE.UU. se ha calculado que el coste de tratar un tumor cutáneo
facial de 1,5 cm puede ir desde la destrucción de la lesión
(electrocoagulación y legrado), que cuesta alrededor de
700 dólares americanos, hasta la cirugía micrográfica de Mohs
de forma ambulatoria, con un coste de unos 1.243 dólares
americanos (entre 836-2.940 dólares americanos), o tratarlo
con radioterapia, en torno a 4.500 dólares americanos32. Si este
coste se aplica a las cifras de carcinomas basocelulares y carci-
nomas epidermoides de las últimas encuestas nacionales de
EE.UU. (1977-1978, en la que se estimó que el número anual
de casos de carcinoma basocelular sería de aproximadamente
500.000 y de carcinoma epidermoide de 100.000), y suponien-
do que no se produjera recurrencia de las lesiones tratadas, el
coste mínimo del tratamiento de los carcinomas basocelulares
y de carcinomas epidermoides sería de 350 y 70 millones de
dólares americanos, respectivamente. También hay que consi-
derar que el coste del tratamiento no incluye los costes del pa-
tólogo ni otros gastos de diagnóstico.
La cuantificación de la morbilidad que se relaciona con las
neoplasias malignas cutáneas es más difícil. Recientemente se
han investigado algunos factores, como la demora del pa-
ciente y del sistema sanitario, que se asocia con la morbilidad
de los carcinomas queratinocíticos, utilizando el tamaño del
defecto que se produce con la cirugía micrográfica de Mohs
como aproximación del tamaño de la neoplasia maligna. Des-
pués de controlar la localización anatómica, el subtipo histo-
lógico, la edad y el sexo, se ha descubierto que la demora
desde la primera exploración por el médico hasta que se rea-
liza la cirugía micrográfica de Mohs, hace que sea mayor el
defecto quirúrgico. De hecho, en los pacientes en los que
existe un retraso superior a 1 año desde la primera visita has-
ta la cirugía de Mohs, parece que las lesiones duplican su ta-
maño. Los factores causantes del retraso de más de 1 año des-
de la evaluación del médico hasta la realización de la micro-
cirugía de Mohs son el error en el diagnóstico, la indicación
un tratamiento inicial, y el número de tratamientos quirúrgi-
cos previos. Nuestros resultados preliminares sugieren que
los esfuerzos en el proceso de derivación de los carcinomas
querotinocíticos pueden tener un impacto mayor sobre la
morbilidad que los esfuerzos por realizar una detección pre-
coz por el público (Eide y Weinstock, datos sin publicar). En
una tesis doctoral se han encontrado datos similares49.
Estas neoplasias y su tratamiento pueden producir incapa-
cidad y alteraciones estéticas, con las consiguientes implica-
ciones económicas y psicológicas. En un estudio reciente rea-
lizado en el Reino Unido se analizó la incapacidad que produ-
cía el CB y su tratamiento utilizando el UK Sickness Impact
Profile and Dermatology Life Quality Index en el momento
basal, 1 semana, y 3 meses después del tratamiento. En este es-
tudio se mostró que el carcinoma basocelular no producía mu-
cha incapacidad, aunque se apreciaba un aumento en las pun-
tuaciones de incapacidad justo después del tratamiento, que se
ha supuesto que se debe al dolor y a las pequeñas alteraciones
del sueño. No se encontró relación entre las puntuaciones en
la calidad de vida y el tamaño de la lesión50.
1986– 1991–
1990 1995 Otros cánceres de piel
La epidemiología de otras neoplasias malignas cutáneas se
obtiene de poblaciones concretas o con casos acumulados
de grandes registros como el registro del SEER51,52.
Linfoma cutáneo de células T
Se ha estimado que la incidencia del linfoma cutáneo de célu- 55
las T en EE.UU. es de 0,4-0,9 casos por 100.000 habitantes51,52.
 Cáncer de piel
Alrededor del 5% de estos casos se clasifica como síndrome de
Sézary. La tasa de incidencia obtenida de los datos del registro
del SEER entre 1973 y 1992 es de 0,36 casos por 100.00053. Los
datos del registro del SEER desde 1973 hasta 1984 revelan que
la incidencia del linfoma cutáneo de células T se ha triplica-
do52. Sin embargo, las tasas de incidencia de linfoma cutáneo
de células T posteriores a 1984 se han mantenido bastante es-
tables53. La incidencia del linfoma cutáneo de células T es ma-
yor en los grupos de edad avanzada, el sexo masculino y la
raza negra. La etiología aún es desconocida52,53.
La tasa de mortalidad del linfoma cutáneo de células T ha
disminuido más de un 20% desde principios de la década de
1980. Esta disminución se ha observado en todos los sexos y
razas. La mortalidad estimada ajustada por edad de los regis-
tros del SEER de 1991 era de 0,055 casos por 100.000. Sin em-
bargo, se dispone de datos que sugieren que esta tasa de
mortalidad está muy por debajo de la verdadera54. En los an-
cianos, los varones y en la población de raza blanca la morta-
lidad es mayor53. En EE.UU., entre 1973 y 1992, la supervi-
vencia relativa en los pacientes con linfoma cutáneo de célu-
las T era de alrededor del 77% a 5 años y del 69% a 10 años54.
Carcinoma de células de Merkel
El carcinoma de células de Merkel se describió por primera
vez en 1978. El registro SEER lo añadió a su lista de vigilan-
cia de cáncer en 1986, y entre 1986 y 1994 sólo se describie-
ron 425 personas con este carcinoma en el SEER55. De estos
casos, el 97% era de raza blanca. La incidencia ajustada por
edad por 100.000 habitantes es de 0,23 en raza blanca y de
0,01 en la raza negra. La incidencia anual ajustada por edad
de carcinoma de células de Merkel es de 0,35 por 100.000 en
varones y de 0,15 por 100.000 en mujeres. La mayor inciden-
cia de este tumor se produce aproximadamente a los 50 años
de edad. En los pacientes con otras neoplasias y en los re-
ceptores de trasplantes de órganos se ha observado una inci-
dencia mayor55.
Sarcoma de Kaposi
Existen varios tipos de sarcoma de Kaposi: epidémico o aso-
ciado con el VIH, iatrogénico o asociado con trasplantes, en-
démico africano y clásico. Antes del año 1981 el sarcoma de
Kaposi era un tumor poco frecuente entre las poblaciones oc-
cidentales, con una incidencia de 0,02-0,06 por 100.000 habi-
tantes y año. Era más frecuente en personas de origen medi-
terráneo o ascendentes asquenazi, de 40-70 años de edad, y
casi 10 veces más frecuente en varones que en mujeres. Con
la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), la incidencia del sarcoma de Kaposi aumentó de for-
ma importante. En los años iniciales de la epidemia, se calcu-
ló que en el 15-25% de los varones afectados por el VIH en
EE.UU. se diagnosticó sarcoma de Kaposi. El tipo endémico
africano aparece en personas de raza negra de África ecuato-
rial, en países como en Uganda representa el 3-9% de las neo-
plasias malignas. El tipo endémico aparece en adultos de me-
diana edad y en niños, y también es más frecuente entre los
varones que entre las mujeres. Los tratamientos inmunosu-
presores, necesarios para poder realizar trasplantes de órga-
nos son la causa del último de los tipos, el iatrogénico. En las
revisiones más recientes se ha observado una incidencia 80-
500 veces mayor que en la población no inmunocomprometi-
da, en los pacientes trasplantados de todas las edades, y es
2-3 veces más frecuente entre varones que entre mujeres56,57.
EPIDEMIOLOGÍA ANALÍTICA
56 El cáncer de piel tiene muchas causas. En 2002 se añadió la
radiación ultravioleta a la lista de carcinógenos descrita en el
Tenth Report on Carcinogens, publicada por el National Ins-
titute of Environmental Health Sciences, debido a su relación
con las neoplasias cutáneas58. Entre los factores de riesgo
más importantes de melanoma se incluyen el tamaño, el tipo
y el número de nevos, los antecedentes personales y familia-
res de melanoma, y la exposición intermitente e intensa a la
radiación ultravioleta. Otros factores de riesgo son el color
de los ojos, del pelo, el color de piel facultativo y la raza.
También parecen estar implicados el tratamiento con foto-
quimioterapia y la inmunosupresión59. Muchos de estos posi-
bles factores etiológicos se han identificado mediante epide-
miología analítica.
Los estudios de casos y controles y de cohortes han con-
tribuido a mejorar el conocimiento sobre la etiología del me-
lanoma. Se utilizó el diseño del estudio de cohortes para
identificar el mayor riesgo de padecer melanoma en los indi-
viduos con antecedentes familiares de esta enfermedad, y
también se ha sugerido una asociación entre los nevos dis-
plásicos y el melanoma. También se han utilizado los estu-
dios de cohortes para cuantificar esta relación2. Los estudios
con gemelos también han aportado información. En un estu-
dio de cohortes finlandés realizado con gemelos se registra-
ron casi 26.000 gemelos en el Finnish Cancer Registry, a los
que se sometió a seguimiento durante 22 años. La incidencia
de neoplasias malignas cutáneas en esta cohorte reflejó la de
la población general. En ninguna de las parejas de gemelos
se detectó melanoma en ambos miembros, y sólo una de
ellas desarrolló carcinoma epidermoide60.
En un estudio reciente de casos y controles, los investiga-
dores analizaron los melanomas en pacientes de Queens-
land, Australia, con el fin de explorar la hipótesis de que los
melanomas de diferentes localizaciones anatómicas podían
tener distintas causas. En los pacientes con lentigo maligno
melanoma y con melanoma en la cabeza y el cuello eran
más frecuentes queratosis solares y menos los nevos que en
los pacientes con melanoma en el tronco. Este estudio avala-
ba la existencia de varias vías para la inducción del melano-
ma. Se ha sugerido que las personas que tienen menos ten-
dencia a desarrollar nevos requieren una mayor exposición a
la radiación solar para desarrollar melanoma que la gente
con múltiples nevos30.
Los estudios de casos y controles han contribuido en
gran medida a nuestro conocimiento del cáncer de piel. Es-
tos estudios contribuyeron a establecer la relación entre el
melanoma y numerosos factores: quemaduras graves, expo-
sición solar intensa durante la edad temprana y exposición
solar intensa e intermitente2. En un estudio de casos y con-
troles realizado en Bélgica, Francia y Alemania, los hallaz-
gos sugirieron que la exposición a la radiación ultravioleta
durante la infancia y la vida adulta estaba asociada a un
mayor riesgo de melanoma, y que la interacción entre la
exposición precoz y tardía durante la vida aumentaba el
riesgo61.
Recientemente, mediante estudios de tipo analítico, se
han identificado otros factores de riesgo del carcinoma que-
ratinocítico como la asociación entre el consumo de cigarri-
llos y el carcinoma basocelular62. La exposición a luz ultra-
violeta es uno de los principales factores que aumentan el
riesgo de desarrollar carcinoma basocelular y carcinoma epi-
dermoide en la piel. Parece que las personas con lesiones so-
lares evidentes, como elastosis, telangiectasias y queratosis
solares, son el grupo de mayor riesgo. En un estudio de ca-
sos y controles de carcinoma epidermoide en Australia, se
estudió la relación con la exposición solar mediante el Ge-
raldton Skin Cancer Prevention Survey. Se encontró una
fuerte relación positiva entre el carcinoma epidermoide y las
horas de exposición solar acumuladas durante toda la vida.
También se apreció una fuerte asociación entre la exposición

a la luz solar y algunas localizaciones anatómicas del carci-
noma, y este riesgo entre exposición y zona de aparición era
mayor para las exposiciones a edades tempranas. Asimismo
existe una asociación significativa entre el número de que-
maduras con ampollas y la localización anatómica del carci-
noma epidermoide. En este estudio, los investigadores no
descubrieron muchos signos de que la utilización de protec-
tores solares o de sombreros se asociara con el riesgo de
desarrollar carcinoma epidermoide34.
Los factores genéticos también influyen en el desarrollo de
estos cánceres. Las personas con xeroderma pigmentoso tie-
nen una mayor incidencia de melanoma, carcinoma basoce-
lular y carcinoma epidermoide. El riesgo familiar de desarro-
llar carcinoma epidermoide se ha estudiado recientemente
con la base de datos del National Swedish Family Cancer
desde 1961 a 1998. Se han encontrado signos de agrupación
familiar, con una razón de incidencia estándar de 2,72 para
descendientes de padres con cáncer de piel. No se encontró
correlación alguna del carcinoma epidermoide entre las es-
posas, lo que sugiere que los factores hereditarios pueden
ser más importantes que la exposición ambiental del adulto9.
Otros posibles factores de riesgo genéticos son el origen ra-
cial, el tipo de piel y el color de ojos y de pelo. Se han rela-
cionado algunos genes con el cáncer de piel como el CDKN2
y el MC1R con el melanoma, el p53 con el carcinoma epi-
dermoide y el PTCH con el carcinoma basocelular63-65.
EPIDEMIOLOGÍA INTERVENCIONISTA
En un ensayo clínico, el investigador manipula y asigna la
exposición a los individuos. Los estudios intervencionistas
ofrecen la posibilidad de aumentar el grado de validez de los
hallazgos y, posiblemente, de obtener resultados más defini-
tivos. Los objetivos de la epidemiología intervencionista son
establecer información fiable en la que puedan concentrarse
la política de salud pública y los recursos. Los inconvenien-
tes de los ensayos clínicos son su coste, los problemas éticos
relacionados con la exposición (o la no exposición) a la in-
tervención y la factibilidad de la aplicación66. Hasta la fecha,
los diseños epidemiológicos intervencionistas han tenido un
papel limitado en el estudio de las neoplasias malignas cu-
táneas.
Los hallazgos obtenidos en los ensayos sugieren que la
utilización de los protectores solares es importante en la pre-
vención del cáncer de piel6. Recientemente se han publicado
datos del Nambour Trial, en el que se aleatorizaron pacientes
a uno de cuatro grupos de tratamiento: uso diario de protec-
tores solares frente al uso discrecional (o betacarotenos fren-
te a placebo), y donde los investigadores encontraron una
asociación significativa con la utilización regular de los pro-
tectores solares. Si se compara 1994 con 1992, el aumento es-
timado del número de queratosis solares en las personas que
utilizaban protectores solares a diario era del 20%, mientras
que en el grupo control era del 57%, lo que es equivalente a
una queratosis solar más por persona a lo largo del tiempo67.
En el Nambour Skin Cancer Prevention Trial también se ana-
lizó la eficacia del uso de protectores solares a diario en la
reducción de la incidencia del carcinoma basocelular y del
carcinoma epidermoide. La utilización de protector solar dia-
rio no influía sobre el riesgo global de desarrollar carcinoma
basocelular. Sin embargo, parece que la aplicación diaria de
protectores solares disminuía la incidencia de carcinoma epi-
dermoide68.
En un estudio aleatorizado controlado también se ha in-
vestigado la utilización de protector solar y el desarrollo de
nevos melanocíticos. En Columbia Británica se aleatorizaron
niños de raza blanca en edad escolar y se asignaron a dos
Capítulo 4 • Epidemiología del cáncer de piel
grupos: uno en el que se les administraba un protector solar
y las instrucciones de aplicación, o un grupo control que no
recibía ni consejo ni protector solar. Los niños del primer
grupo desarrollaron menos nevos que los niños del grupo
control, con una diferencia en la mediana del número de ne-
vos de 469.
Los ensayos clínicos de este tipo pueden proporcionar
más información para apoyar o rechazar las asociaciones
que surgen de los estudios epidemiológicos descriptivos y
analíticos. Por ejemplo, los hallazgos del Nutritional Preven-
tion of Cancer Trial, un ensayo clínico multicéntrico, aleatori-
zado con suplemento de selenio en algunas zonas del sudes-
te de EE.UU., no encontraron asociación alguna entre el se-
lenio y el melanoma, lo que contradice una asociación
previa que había surgido de estudios analíticos, y que lleva-
ron a los autores a investigar esta área70.
Promoción e intervenciones
de la salud pública
Con el incremento de la incidencia del cáncer de piel tam-
bién ha aumentado el interés por desarrollar estrategias de
salud pública eficaces para combatir esta enfermedad. Estas
estrategias se centran en disminuir la aparición de cáncer de
piel a través de la modificación de los factores de riesgo
(prevención primaria) o en mejorar la vigilancia de la enfer-
medad y detectar de forma precoz la enfermedad (preven-
ción secundaria).
Los esfuerzos de la prevención primaria se centran sobre
todo en reducir la exposición ultravioleta, un factor de ries-
go modificable del melanoma y del carcinoma queratinocíti-
co. El Department of Health and Human Services de EE.UU.
en sus recomendaciones Healthy People 2010, identificó los
objetivos específicos para reducir el riesgo de cáncer de
piel. Entre las medidas que identificaron se incluyen: evitar
el sol entre las 10:00 horas y las 16:00 horas, utilizar ropa
que proteja del sol, utilizar protectores solares con un factor
de protección solar de al menos 15, y evitar las fuentes de
exposición de radiación ultravioleta artificiales, como las ca-
mas de bronceado. El objetivo de Healthy People 2010 es
que el 75% de la población de EE.UU. utilice al menos una
de estas medidas protectoras del sol71. La American Cancer
Society ha seguido a las autoridades de salud pública aus-
tralianas con la utilización del lema, «Slip! Slop!, Slap!» ¡deslí-
zate! (en una camisa) ¡embadúrnate! (de protector) y ¡encá-
jate! (un sombrero); como medida de seguridad cuando se
esté al aire libre.
La prevención secundaria con la mejora del diagnóstico y
la detección precoz también es recomendable. El pronóstico
del melanoma se relaciona estrechamente con el grosor del
tumor y, por tanto, la detección de éste en un estadio precoz
en teoría conseguiría una mejor evolución10. Las campañas
de detección precoz a menudo pretenden enseñar a los tra-
bajadores sanitarios y al público en general a realizar la ex-
ploración de la piel e identificar el aspecto de las lesiones
sospechosas72. En el capítulo 7 se ampliarán con más detalle
las prevenciones primaria y secundaria.
Las intervenciones de salud pública suelen ser intensivas
y caras. Los recursos necesarios para realizar estas campañas,
la medida del impacto y la eficacia de los medios de promo-
ción son imprescindibles. Se están mejorando los programas
tradicionales y continuamente se están investigando métodos
alternativos de cambio de costumbres. Algunos investigado-
res han elegido concentrarse en concienciar a la población
acerca del papel del sol en el envejecimiento cutáneo (insis-
ten en el aspecto en lugar de en el riesgo de cáncer), en un 57
intento de captar inicialmente a las poblaciones más jóvenes,
 Cáncer de piel
para poder disminuir las neoplasias malignas73. Existen mu-
chas ventajas de las intervenciones de promoción de la sa-
lud, pero también suponen un gasto importante. Un análisis
de rentabilidad de una campaña de educación pública italia-
na, para el diagnóstico precoz de melanoma, analizó el cos-
te adicional por año de vida salvado. Se estimó que el coste
total de la campaña educacional, y el coste adicional como
resultado del cuidado médico (menos «los costes ahorrados»
que se calcularon como coste de tratamiento para los pa-
cientes en estadio II y III de la enfermedad para los pacien-
tes curados tras la extirpación quirúrgica en estadio I) era de
817-905 millones de liras (519.400-575.300 dólares america-
nos). Los años de vida salvados globales se cuantificaron me-
diante la comparación de las curvas de supervivencia según
el grosor, con los años de vida salvados obtenidos de la cur-
va de grosor de esa clase y la media de la curva por debajo
de ésta. El coste estimado de la campaña educacional por
año de vida salvado era de 5,28 millones de liras (3.360 dó-
lares americanos)74.
PERSPECTIVAS
Durante las últimas décadas se ha podido determinar la inci-
dencia y la mortalidad del melanoma, y la imagen ha sido
clara y preocupante: un aumento meteórico de ambos pará-
metros. La situación en el futuro será más complicada debido
a varios factores, algunos son artefactos mientras que otros
reales.
Puede haber presiones para cambiar los criterios diagnós-
ticos de los cánceres de piel. El miedo de los patólogos a la
responsabilidad civil puede producir un aumento irreal de
la incidencia (en especial del melanoma por su elevada tasa
de mortalidad), aunque no existen datos que sugieran que
en la actualidad se esté produciendo este aumento de la in-
cidencia. Si ocurriese, la incidencia aumentaría por un efecto
de «período» (y no de cohorte), que no tendría impacto sobre
la mortalidad.
La importancia de algunas categorías diagnósticas como
el nevo displásico, el nevo atípico, el nevo de Clark, el lenti-
go maligno y otros términos utilizados para denominar dis-
plasias melanocíticas, también puede afectar a la incidencia
del melanoma, aunque hasta la fecha no se ha detectado este
efecto. Estos términos podrían producir una disminución
irreal de la incidencia debido a la disponibilidad y frecuente
utilización de estas categorías diagnósticas alternativas para
las lesiones dudosas, que son frecuentes. Se puede asumir
que, como consecuencia, se produciría un descenso en la in-
cidencia por un efecto «de período», pero como estas lesio-
nes dudosas son más frecuentes en adultos jóvenes, podría
imitar a un efecto de cohorte.
La publicidad en torno al cáncer de piel ha aumentado en
los últimos años, lo que es posible que contribuya a que acu-
da más gente a sus médicos preocupados por lesiones cutá-
neas, lo que podría producir un aumento en los diagnósticos
de cáncer de piel, y un incremento irreal de la incidencia del
cáncer de piel. En EE.UU. durante los últimos años se ha
producido un incremento importante en el número de visitas
a los dermatólogos para consultas sobre el cáncer de piel.
Por último, los futuros cambios en los sistemas sanitarios
podrían influir de forma imprevisible sobre las carencias de
registro de cáncer de piel en los registros actuales. Durante
los últimos 30 años se han producido cambios cíclicos en los
sistemas sanitarios respecto al lugar donde se diagnostica el
cáncer de piel, y algunos de los registros de cáncer han in-
tentado capturar casos que de otra forma se habrían perdido.
58 Los registros han sido muy desiguales en cuanto a esfuerzos
y a resultados.
Además de los efectos que se han comentado, probable-
mente las tasas de cáncer de piel en el futuro muestren el im-
pacto de algunas tendencias actuales. En primer lugar, po-
dría ser que se haya alcanzado un máximo de exposición a
las fuentes naturales de radiación ultravioleta en las pobla-
ciones de piel clara en todo el mundo, aunque esto no está
claro. Podría haber una menor tendencia entre algunos sec-
tores de la población joven, que prefieren pasar tiempo con
los videojuegos en lugar de estar al aire libre jugando al
béisbol. En estos casos los cambios en la incidencia del me-
lanoma y el carcinoma basocelular no se manifestarán has-
ta dentro de algún tiempo, ya que existe un período largo
entre la exposición y el diagnóstico del cáncer. Con respec-
to al carcinoma epidermoide, el efecto de la incidencia po-
dría ponerse de manifiesto con más rapidez, aunque cada
vez se dispone de menos datos sobre la incidencia del car-
cinoma epidermoide en comparación con los del melano-
ma, y existen más problemas diagnósticos con el carcinoma
epidermoide.
Los cambios más importantes que se puede prever que
ocurrirán con respecto al melanoma, el carcinoma epider-
moide y el carcinoma basocelular se deben a los cambios
en la tecnología y a las campañas de salud públicas, y al co-
nocimiento sobre el cáncer de piel. Una de las tecnologías
más usadas son las lámparas de bronceado, en especial en
centros de bronceado comerciales75,76. Éstas aportan una
importante exposición de luz ultravioleta a la piel, y existen
datos que relacionan esta exposición con el cáncer de
piel77,78. La industria que se ha desarrollado para la comer-
cialización de estos dispositivos obtiene importantes bene-
ficios y tiene intereses económicos para potenciar la expo-
sición a la radiación ultravioleta en los centros de bronceado.
En las próximas décadas se harán evidentes las consecuen-
cias que tienen los centros de bronceado en el cáncer de
piel.
Los protectores solares, si se aplican de forma adecuada
antes de la exposición, pueden reducir algunos de los efec-
tos adversos de la exposición excesiva a la radiación ultra-
violeta. Sin embargo, existen datos que indican que su uso
suele ser inadecuado, por lo que aún no se puede determi-
nar el impacto que tendrán sobre el cáncer de piel79.
Por último, las campañas dirigidas a la prevención del
cáncer de piel se han relacionado con un mejor pronóstico y,
quizá, con una reducción de la incidencia. Se sabe que las
campañas bien diseñadas consiguen un efecto favorable en
las conductas relacionadas con el sol80, y que producen efec-
tos en la población81.
El resultado neto de estas tendencias contradictorias es
incierto. Sería deseable que los efectos de estos y otros fac-
tores aún por determinar, hicieran que nos acercáramos al
máximo en la incidencia y mortalidad del cáncer de piel, y
que en el futuro comenzaran a disminuir.
BIBLIOGRAFÍA
1 Jemal A, Murray T, Samuels A, Ghafoor A, Ward E, Thun M. Cancer sta-
tistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004, January; 54:8–29.
2 Weinstock MA. Ultraviolet radiation and skin cancer: Epidemiologic data
from the USA and Canada. In: Young AR, Bjorn LO, Moan J, Nultsch W,
eds. Environmental UV Photobiology. New York, NY: Plenum Press;
1993:295–344.
3 Lancaster HO. Some geographical aspects of the mortality from
melanoma in Europeans. Med J Aust 1956; 1:1082–1087.
4 The Connecticut Tumor Registry. Hartford: State of Connecticut Depart-
ment of Public Health, July 2001.

5 Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER Cancer Statistics Review,
1973–1999. Bethesda: National Cancer Institute; 2002.
6 Mikkilineni R, Weinstock MA. Epidemiology. In: Sober AJ, Haluska FG,
eds. Atlas of Clinical Oncology: Skin Cancer. London: BC Decker, Inc;
2001:1–15.
7 Marks R. Epidemiology of melanoma. Clin Exp Dermatol 2000; 25:459–463.
8 Australian Institute of Health and Welfare. National Health Priority Areas:
Cancer Indicators. http://www.aihw.gov/au/hhpa/cancer (accessed
5 September 2003).
9 Hemminki K, Zhang H, Czene K. Familiar invasive and in situ squamous
cell carcinoma. Br J Cancer 2003; 88:1375–1380.
10 Weinstock MA. Skin Cancer I: Melanoma and nevi. In: Williams HC,
Strachan DP, eds. The Challenge of Dermato-Epidemiology. Boca Raton,
Florida: CRC Press; 1997:191–207.
10a Giles GG, Armstrong BK, Burton RC, Staples MP, Thursfield VJ. Has
mortality from melanoma stopped rising in Australia? Analysis of trends be-
tween 1931 and 1934. BMJ 1996; 312:1121–1125.
11 Marrett LD, Nguyen HL, Armstrong BK. Trends in the incidence of cuta-
neous malignant melanoma in New South Wales, 1983–96.
Int J Cancer 2001; 92:457–462.
12 de Vries E, Bray FI, Coebergh JWW, Parkin DM. Changing epidemiolo-
gy of malignant cutaneous melanoma in Europe 1953–1997: Rising trends
in incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and
decreases in Scandinavia. Int J Cancer 2003; 107:119–126.
13 SEER. White, Black, Hispanic, and Asian/Pacific Islander, 1996.
http://www.seer.cancer.gov (accessed 28 November 2003).
14 Boi S, Cristofolini M, Micciolo R, Palma PD. Epidemiology of Skin Tumors:
Data from the Cutaneous Cancer Registry in Trentino, Italy: http://www.
springerlink.com/app/home/content (accessed 19 August 2003).
15 de Vries E, Schouten LJ, Visser O, Eggermont AMM, Coebergh JWW.
Rising trends in the incidence of and mortality from cutaneous melanoma in
the Netherlands: a Northwest to Southeast gradient? Eur J Cancer 2002;
39:1439–1446.
16 Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer Inci-
dence in Five Continents, Vol. VIII. Lyon, France: IARC Scientific Publica-
tions; 2003.
17 Kricker A, Armstrong BK. International trends in skin cancer. Cancer Fo-
rum 1996; 20:192–195.
18 Bulliard J-L, Cox B, Elwood M. Latitude gradients in melanoma inci-
dence and mortality in the non-Maori population of New Zealand. Cancer
Causes Control 1994; 5(3):234–240.
19 Weinstock MA. Death from skin cancer among the elderly: epidemio-
logic patterns. Arch Dermatol 1997; 133:1207–1209.
20 CDC Wonder. Centers for Disease Control: http://wonder.cdc.gov/wonder
(accessed 26 March 2003).
21 Severi G, Giles GG, Robertson C, Boyle P, Autier P. Mortality from cuta-
neous melanoma: evidence for contrasting trends between populations. Br
J Dermatol 2000; 82(11):1887–1891.
22 van der Esch P, Muir CS, Nectoux J. Temporal change in diagnostic cri-
teria as a cause of the increase of malignant melanoma over time is unlikely.
Int J Cancer 1991; 47:483–490.
23 Cohn-Cedermark G, Mansson-Brahme E, Rutqvist LE, et al. Trends in
mortality from malignant melanoma in Sweden, 1970–1996. Cancer 2000;
89:348–355.
24 Garbe C, McLeod GRC, Buettner PG. Time trends of cutaneous
melanoma in Queensland, Australia and Central Europe. Cancer 2000;
89(6):1269–1278.
Capítulo 4 • Epidemiología del cáncer de piel
25 Tsao H, Rogers GS, Sober AJ. An estimate of the annual direct cost
of treating cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 1998;
38(5):669–680.
26 Freedberg KA, Geller AC, Lew RA, Koh HK. Screening for malignant
melanoma: A cost-effectiveness analysis. J Am Acad Derm 1999;
41(5):738–745.
27 Sober AJ, Chuang T-Y, Duvic M, et al. Guidelines of care for primary cu-
taneous melanoma. J Am Acad Derm 2001; 45(4):579–586.
28 Hofmann U, Szedlak M, Rittgen W, Jung EG, Schadendorf D. Primary
staging and follow-up in melanoma patients – monocenter evaluation of
methods, costs and patient survival. Br J Cancer 2002; 87:151–157.
29 Weinstock MA, Bingham SF, Cole GW, et al. Reliability of counting ac-
tinic keratoses before and after brief consensus discussion. Arch Derm
2001; 137:1055–1058.
30 Whiteman DC, Watt P, Purdie DM, Hughes MC, Hayward NK. Green A.
Melanocytic nevi, solar keratoses and divergent causal pathways to cuta-
neous melanoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95(11):806–812.
31 Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VII. Lyon: International Agency
for Research on Cancer (IARC); 1997.
32 Cook J, Zitelli JA. Mohs micrographic surgery: a cost analysis. J Am
Acad Derm 1998; 39:698–703.
33 Miller DL, Weinstock MA. Nonmelanoma skin cancer in the USA: Inci-
dence. J Am Acad Dermatol 1994; 30(5):774–778.
34 English DR, Armstrong BK, Kricker A, Winter MG, Heenan PJ, Randell
PL. Demographic characteristics, pigmentary and cutaneous risk factors for
squamous cell carcinoma of the skin: a case-control study. Int J Cancer
1998; 76:628–634.
35 Gray DT, Suman VJ, Su WPD, et al. Trends in the population-based in-
cidence of squamous cell carcinoma of the skin first diagnosed between
1984 and 1992. Arch Derm 1997; 133(6):735–740.
36 Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Karvonen J. Basal cell skin carcinoma
and other non melanoma skin cancers in Finland from 1956 through 1995.
Arch Derm 1999; 135:781–786.
37 Moan J, Dahlback A. The relationship between skin cancers, solar radi-
ation and ozone depletion. Br J Cancer 1992; 65(6):916–921.
38 Karagas MR, Greenberg ER, Spencer SK, Stukel TA, Mott LA. Increase
in incidence rates of basal cell and squamous cell skin cancer in New
Hampshire, USA. Int J Cancer 1999; 81:555–559.
39 Harris RB, Griffith K, Moon TE. Trends in incidence of nonmelanoma
skin cancers in southeastern Arizona, 1985–1996. J Am Acad Derm 2001;
45(4):528–536.
40 Holme SA, Malinovszky K, Robert DL. Changing trends in non-
melanoma skin cancer in South Wales, 1988–98. Br J Dermatol 2000;
143:1224–1229.
41 Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Karvonen J. Basal cell skin carcinoma
and other nonmelanoma skin cancers in Finland from 1956 through 1995.
Arch Derm 1999; 135:781–786.
42 Koh D, Wang H, Lee J, et al. Basal cell carcinoma, squamous cell carci-
noma and melanoma of the skin: analysis of the Singapore Cancer Registry
data 1968–97. Br J Dermatol 2003; 148:1161–1166.
43 Weinstock MA, Bogaars HA, Ashley M, Litle V, Bilodeau E, Kimmel S.
Non-melanoma skin cancer mortality. Archives of Dermatology 1991;
127:1194–1197.
44 Weinstock MA. Non-melanoma skin cancer mortality in the USA,
1969–1988. Arch Derm 1993; 129:1286–1290.
45 Levi F, Erler G, Te V-C, Randimbison L, La Vecchia C. Trends in skin
cancer in Neuchatel, 1976–98. Tumori 2001; 87(5):288–289. 59
 Cáncer de piel

46 Chuang T-Y. Skin Cancer II: Nonmelanoma skin cancer. In: Williams HC,
Strachan DP, eds. The Challenge of Dermato-Epidemiology. Boca Raton,
Florida: CRC Press; 1997:209–222.
47 Housman TS, Feldman SR, Williford PM, et al. Skin cancer is among
the most costly of all cancers to treat for the Medicare population. J Am
Acad Dermatol March 2003; 48(3):425–429.
66 Hennekens CH, Buring JE. Epidemiology in Medicine, 1st edn. Philadel-
phia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1987.
67 Darlington S, Williams G, Neale R, Frost C, Green A. A randomized
controlled trial to assess sunscreen application and beta carotene supple-
mentation in the prevention of solar keratoses. Arch Derm 2003;
139:451–455.

48 Chen GJ, Fleischer AB, Smith ED, et al. Cost of nonmelanoma skin 68 Green A, Williams G, Neale R, et al. Daily sunscreen application and
cancer treatment in the United States. Derm Surg 2001; 27(12):1035. beta carotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-
cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet 1999;
49 Bandaranayake DM. Why do some non-melanocytic skin cancers reach
354:723–729.
an advanced stage before they are treated? The effect of delay and predic-
tors of delay in presentation, referral and treatment of NMSC. Doctor of Phi- 69 Gallagner RP, Rivers JK, Lee TK, et al. Broad-spectrum sunscreen use
losophy dissertation, University of Newcastle, Newcastle, Australia 2002. and the development of new nevi in white children. JAMA 2000;
283(22):2955–2960.
50 Blackford S, Roberts D, Salek MS, Finlay A. Basal cell carcinomas
cause little handicap. Qual Life Res 1996; 5(2):191–194. 70 Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, et al. Baseline characteristics
and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a ran-
51 Chuang T-Y, Su WPD, Sigfrid AM. Incidence of cutaneous T cell lym-
domized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Can-
phoma and other rare skin cancers in a defined population. J Am Acad
cer Trial. Biomarkers and Prevention 2002; 11:630–639.
Dermatol August 1990; 23(2):254–256.
71 US Department of Health and Human Services. Health People 2010.
52 Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States.
Washington, DC: US Department of Health and Human Services; 2000.
JAMA 1988; 260(1):42–46.
72 Jones LME, Weinstock MA. Ultraviolet light. In: Colditz GA, Hunter D,
53 Weinstock MA, Gardstein B. Twenty-year trends in the reported inci-
eds. Cancer Prevention: The Causes and Prevention of Cancer, Vol 1. Dor-
dence of mycosis fungoides and associated mortality. Am J Public Health
drecht, Netherlands: Kluwer; 2000:111–122.
1999; 89(8):1240–1244.
73 Mahler HIM, Kulik JA, Gibbons FX, Gerrard M, Harrell J. Effects of ap-
54 Weinstock MA, Reynes JF. The changing survival of patients with myco-
pearance-based interventions on sun protection intentions and
sis fungoides. CA Cancer J Clin 1999; 85(1):208–212.
self-reported behaviors. Health Psych 2003; 22(2):199–209.
55 Miller RW, Rabkin CS. Merkel cell carcinoma and melanoma: etiological
74 Garattini L, Cainelli T, Tribbia G, Scopelliti D. Economic evaluation of an
similarities and differences. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Preven-
educational campaign for early diagnosis of cutaneous melanoma. Pharma-
tion 1999; 8:153–158.
co Economics 1996; 9(2):146–155.
56 Aboulafia DM. Kaposi’s sarcoma. Clin Dermatol 2001; 19:269–283.
75 Cokkinides VE, Weinstock MA, O’Connell MC, Thun M. Use of indoor
57 Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplanta- tanning sunlamps by US youth, ages 11–18 years, and by their parent or
tion. N Engl J Med 2003; 348:1681–1691. guardian caregivers: prevalence and correlates. Pediatrics 2002;
109(6):1124–1130.
58 Twonbly R. New carcinogen list includes estrogen, UV radiation. J Natl
Cancer Inst 2003; 95(3):185–186. 76 Demko CA, Borawski EA, Debanne SM, Cooper KD, Stange KC. Use
of indoor tanning facilities by white adolescents in the USA. Arch Pediatr
59 Weinstock MA. Issues in the epidemiology of melanoma. Hematol/On-
Adolesc Med 2003; 157:854–860.
col Clin North Am 1998; 12(4):681–698.
77 Swerdlow AJ, Weinstock MA. Do tanning lamps cause melanoma? An
60 Milan T, Verkasalo PK, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E. Malignant
epidemiologic assessment. J Am Acad Derm 1998; 38(1):89–98.
skin cancers in the Finnish Twin Cohort: a population-based study,
1976–1997. Br J Dermatol 2002; 147:509–512. 78 Karagas MR, Stannard VA, Mott LA, et al. Use of tanning devices and
risk of basal cell and squamous cell skin cancers. J Natl Cancer Inst 2002;
61 Autier P, Dore J-F. Influence of sun exposure during childhood and dur-
94(3):224–226.
ing adulthood on melanoma risk. Int J Cancer 1998; 77:533–537.
79 Davis KJ, Cokkinides VE, Weinstock MA, O’Connell MC, Wingo PA.
62 Boyd AS, Shyr Y, King LE. Basal cell carcinoma in young women: an
Summer sunburn and sun exposure among US youths ages 11 to 18: na-
evaluation of the association of tanning bed use and smoking. J Am Acad
tional prevalence and associated factors. Pediatrics 2002; 110(1):27–35.
Dermatol 2002; 46(5):706–709.
80 Dietrich AJ, Olson AL, Sox CH, Tosteson TD, Grant-Petersson J. Per-
63 de Gruijl FR, van Kranen HJ, Mullenders LHF. UV-induced DNA dam-
sistent increase in children’s sun protection in a randomized controlled
age, repair, mutations, and oncogenic pathways in skin cancer.
community trial. Prev Med 2000; 31:569–574.
J Photochem Photobiol 2001; 63:19–27.
81 Staples M, Marks R, Giles G. Trends in the incidence of non-melanocyt-
64 Bataille V. Genetic epidemiology of melanoma. Eur J Cancer 2003;
ic skin cancer (NMSC) treated in Australia 1985–1995: Are primary preven-
39(10):1341–1347.
tion programs starting to have an effect? Int J Cancer 1998; 78:144–148.
65 Giglia-Mari G, Sarasin A. P53 mutations in human skin cancers. Hum
Mutat 2003; 21:217–228.

60
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
Factores etiológicos en el cáncer
5 de piel: ambientales y biológicos
Noah Scheinfeld y Vincent A. DeLeo
Puntos clave
• La causa de la gran mayoría de los carcinomas
basocelulares, carcinomas epidermoides y melanomas es
la exposición a la radiación ultravioleta.
• Otras causas menos frecuentes del cáncer de piel son los
virus, la radiación ionizante, los agentes químicos, el calor
y los traumatismos.
• La carcinogénesis cutánea es un proceso de varias
etapas que consisten en iniciación, estimulación,
conversión y progresión, todas ellas pueden ser
consecuencia de la interacción de la piel con la radiación
ultravioleta.
• Es necesario realizar más investigaciones para
comprender los mecanismos implicados en
el desarrollo del cáncer de piel, en especial en el caso
de carcinoma basocelular y del melanoma.
INTRODUCCIÓN
Los factores etiológicos implicados en el desarrollo del cán-
cer de piel son varios y están relacionados entre sí. Parece
que participan tanto factores endógenos (p. ej., los genes)
como exógenos (p. ej., la radiación ultravioleta). La interac-
ción de estos factores es compleja y por lo general actúan de
forma sinérgica en la carcinogénesis, un proceso de varias
etapas: la iniciación, estimulación, progresión premaligna y
conversión maligna de las células cutáneas normales en cán-
ceres de piel.
En el desarrollo del cáncer de piel se ha implicado a di-
versos factores exógenos. Con notable diferencia, el más
importante de éstos es la radiación ultravioleta procedente
de la luz solar. Otros factores exógenos son: 1) la radiación
ionizante, 2) el virus del papiloma humano, 3) carcinóge-
nos químicos entre los que se encuentran los aceites y los
hidrocarburos industriales (p. ej., el carbón, los productos
del petróleo), los colorantes, los disolventes, y el arsénico y
los pesticidas, 4) la irritación crónica y 5) la hipertermia (ta-
bla 5.1).
Estos factores exógenos y otros factores endógenos afec-
tan a la función y la replicación del ADN, la membrana celu-
lar, la función inmunitaria, la actividad enzimática y, en ge-
neral, el funcionamiento celular. El mecanismo exacto por el
que estos factores etiológicos inducen cambios en el funcio-
namiento celular constituyen una de la áreas de investiga-
ción más intensa.
Como era de esperar, los diferentes tipos de cáncer de
piel están inducidos por diferentes factores endógenos y
exógenos. La mayor parte de la investigación se ha centra-
do en el carcinoma epidermoide, puesto que es el único
tipo de cáncer de piel que se puede reproducir en mode-
los animales. Este capítulo se centrará en los factores am-
bientales y biológicos que están implicados en el carcinoma
epidermoide. También se hará mención a las investiga-
ciones actuales sobre el carcinoma basocelular y el me-
lanoma.
HISTORIA
Desde hace casi tres siglos se está investigando el papel de
las sustancias exógenas en el desarrollo del cáncer. Una de las
primeras observaciones publicadas trataba sobre la induc-
ción química del carcinoma epidermoide en la década de
1750, cuando Percival Potts demostró que la exposición la-
boral podría inducir cáncer, específicamente demostró que
los deshollinadores desarrollaban cáncer de piel de escroto
debido al hollín. En 1934 ya se sospechaba la relación entre
la radiación ionizante y el carcinoma epidermoide, cuando
en el International Congress of Radiology se creó una comi-
sión para investigar la aparición de cáncer en los profesiona-
les sanitarios que utilizaban productos químicos radiactivos.
En 1934, Harold Blum publicó un trabajo en el que se de-
mostró una relación dosis-respuesta en la inducción de cán-
ceres de piel por la radiación ultravioleta y que la radiación
ultravioleta B es la parte del espectro solar responsable del
desarrollo de cáncer.
Epidemiología
Se cree que la causa de la gran mayoría de todos los cánce-
res de piel es la radiación ultravioleta, por lo que no sor-
prende que la incidencia de carcinoma basocelular y de car-
cinoma epidermoide sea más elevada entre los caucásicos de
piel clara que viven cerca del ecuador o en las regiones tro-
picales. Nacer en esas zonas confiere un mayor riesgo de
desarrollar cáncer de piel que emigrar a esas regiones. Otros
de los factores de riesgo más importantes son tener el pelo
rubio o pelirrojo y una piel clara. Cabe esperar que en Aus-
tralia, donde vive gente de piel clara cerca del ecuador, sea
el lugar del mundo en el que la incidencia del cáncer de piel
es más elevada.
También hay pruebas epidemiológicas que señalan a la
exposición a sustancias químicas en algunas profesiones, en
el riesgo de padecer cáncer de piel. Entre estas profesiones
están aquellas en las que se trabaja con aceites, disolventes y
alquitranes1. En este contexto laboral existen datos contra-
dictorios sobre si el personal de las líneas aéreas (y la expo-
sición a luz ultravioleta)2 y los que trabajan en laboratorios
atómicos (radiación ionizante) tienen más riesgo de desarro- 61
llar cáncer de piel3,4.
 Cáncer de piel
Tabla 5.1 Factores etiológicos del cáncer de piel
Endógenos
Genes
Exógenos
Radiación ultravioleta
Radiación ionizante
Virus
Sustancias químicas
Aceites industriales e hidrocarburos
Tintes
Disolventes
Arsénico
Pesticidas
Tabaco
Irritación crónica
Hipertermia
Bioquímica de la inducción, estimulación y
conversión del cáncer de piel
La bioquímica del desarrollo del carcinoma epidermoide se
ha investigado ampliamente en la piel de los ratones. Duran-
te décadas se ha utilizado el modelo de ratón clásico para el
estudio del cáncer de piel y el mecanismo por el que se pro-
duce el carcinoma epidermoide. De estos estudios, ha surgi-
do un modelo de carcinogénesis de múltiples etapas. Se ha
observado que este modelo, desarrollado en la piel, es útil
en el desarrollo de la mayoría de los cánceres, con indepen-
dencia del tejido en el que se originan.
El modelo clásico está formado por cuatro etapas: inicia-
ción/inducción, estimulación, progresión premaligna y con-
versión maligna (tabla 5.2).
La iniciación se produce cuando un agente exógeno cau-
sa un daño genético e induce mutaciones, que alteran el
control de la proliferación celular y/o la maquinaria de dife-
renciación. La estimulación implica la expansión de la po-
blación celular inicial o del clon y se cree que a causa de
efectos epigenéticos. La progresión y la conversión son eta-
pas determinadas por células que tienen una gran inestabili-
dad genética, anomalías cromosómicas, expresión de sustan-
cias en la superficie y actividad oncogénica. En el capítulo 1
se puede encontrar una explicación detallada sobre la bio-
química subyacente a la iniciación/inducción, la estimula-
ción y la conversión del cáncer de piel.
Como ejemplo de este complejo proceso de carcinogénesis
es ilustrativa una explicación del papel de los mediadores so-
lubles. La regulación de estos mediadores por los que las célu-
las y los tejidos se comunican entre sí, de forma local y sisté-
mica, se produce por un sistema de varias etapas. Por ejemplo,
aunque el TGFβ inhibe el crecimiento de las células epiteliales
normales, paradójicamente, en muchos tipos de cánceres epi-
teliales se encuentra sobreexpresado. Se ha postulado que el
TGFβ actúa como supresor tumoral en los estadios iniciales de
la carcinogénesis, pero que su sobreexpresión en las etapas
más avanzadas de la carcinogénesis puede ser un factor funda-
mental para la invasión tumoral y la formación de metástasis5.
Se ha observado que las prostaglandinas que se forman por la
alteración de la regulación de la vía de la ciclooxigenasa
(COX), median la estimulación tumoral en experimentos en
animales y que pueden desempeñar una función en otros pro-
cesos implicados en el crecimiento de tumores como la angio-
génesis, la formación de metástasis y la inmunosupresión6. La
62 apoptosis mediada por el ligando de Fas (FasL) es importante
para la homeostasis de la piel, por lo que la alteración de la re-
Tabla 5.2 Etapas de la carcinogénesis
Iniciación-inducción
Estimulación
Conversión premaligna
Progresión maligna
gulación de la interacción entre Fas y FasL puede ser impor-
tante en el desarrollo del cáncer de piel7. Por último, el PDGF,
uno de los principales factores que se activan en la curación de
las heridas, puede desempeñar un papel importante como es-
timulador endógeno de la formación de tumores epiteliales8.
Radiación ultravioleta
La radiación ultravioleta, la luz visible, la radiación infrarroja,
los rayos gamma y los rayos X forman parte del espectro
electromagnético. La radiación visible, la ultravioleta y la in-
frarroja son incapaces de ionizar moléculas, por lo que se
denominan no ionizantes. Esta radiación viaja en ondas tridi-
mensionales en el vacío y actúan como «paquetes» de energía
o fotones cuanto interaccionan con la materia. Para que afec-
ten a los sistemas biológicos, tienen que ser absorbidos por
las moléculas de estos sistemas. La energía de un fotón de la
radiación no ionizante determina su capacidad para interac-
cionar con una determinada molécula. La energía de un fo-
tón es inversamente proporcional a la longitud de onda. La
radiación por convención se describe como longitudes de
onda y la unidad más frecuente es el nanómetro.
El efecto de la radiación no ionizante en las células hu-
manas se debe a complejas interacciones celulares. Cuando
la molécula absorbe la radiación se excita y en un esfuerzo
por disipar la energía absorbida y volver a su estado basal o
de reposo, puede hacer que la energía cause cambios quími-
cos que pueden producir alteraciones biológicas.
La exposición a la radiación ultravioleta es el factor etio-
lógico implicado con más frecuencia en el desarrollo del
cáncer de piel. Las personas que viven cerca del ecuador tie-
nen una incidencia de carcinoma epidermoide 2,4 veces ma-
yor que las personas que viven en latitudes más altas. Los
nacidos en Australia, donde la exposición ultravioleta es ele-
vada, tienen tasas más elevadas de cáncer que aquellos que
emigran a estas zonas, lo que hace pensar que la exposición
precoz es más peligrosa.
Las radiaciones ultravioleta-B (UVB) (290-320 nm), ultravio-
leta-A (UVA) (320-400 nm), (UVA1 340-400 y UVA2 320 nm-
340nm) y la ultravioleta-C (UVC) (200-290 nm) pueden inducir
lesiones en el ADN, así como una multitud de efectos en otras
estructuras y funciones celulares. Este daño producirá carcino-
ma epidermoide, carcinoma basocelular y melanoma. Actual-
mente la UVC no alcanza la superficie de la tierra, ya que se ab-
sorbe por la capa de ozono y, por tanto, no tiene importancia
en la inducción del cáncer de piel por la luz solar (tabla 5.3).
La UVB produce mutaciones y efectos inmunosupresores
que son imprescindibles para que se produzca la carcinogé-
nesis. Induce daños en el ADN que producen modificaciones
en la expresión de los oncogenes y de los genes supresores
de tumores, que probablemente son los acontecimientos más
importantes en la iniciación de los tumores cutáneos.
El efecto inmunomodulador de la UVB se produce por:
1) inducción de la apoptosis, 2) expresión de receptores de
superficie celular y 3) producción de mediadores solubles.
Los efectos de la UVB se limitan principalmente a la epi-
dermis e interrumpen el ADN celular. El tipo de mutación
que produce la radiación ultravioleta B (UVB) es muy espe-
 Capítulo 5 • Factores etiológicos en el cáncer de piel: ambientales y biológicos
Tabla 5.3 Radiación no ionizante
UVC <290 nm
UVB 290–320 nm
UVA 320–400 nm
UVA2 320–340 nm
UVA1 340–400 nm
Visible 400–700 nm
Infrarroja >700 nm
cífico. Cuando ésta incide en la piel, es absorbida por las ba-
ses pirimidínicas del ADN y se induce la formación de dias-
tereómeros cis-sin de dímeros de pirimidina de tipo ciclobu-
tano y lesiones en pirimidina (6-4) pirimidona e isómeros
alcalizables de valencia Dewar9. Estos fotoproductos se pro-
ducen por la unión covalente de las pirimidinas adyacentes y
se suelen producir en zonas en las que hay residuos de piri-
midina consecutivos, que son las zonas preferidas de la mu-
tación10. Los dímeros de ciclobutano se producen con una fre-
cuencia tres veces menor que las lesiones pirimidona (6-4)11
pero la cantidad y localización de estas mutaciones varían
con los nucleótidos que se encuentran adyacentes a las mu-
taciones12.
La formación de estos dímeros de timidina y de los foto-
productos 6-4 son los acontecimientos principales en la in-
ducción de la mayoría de los cánceres de piel y representa el
comienzo de la etapa de la iniciación de la carcinogénesis.
Esto es cierto para el carcinoma epidermoide y también bas-
tante importante para el carcinoma basocelular. Su papel en
la inducción del melanoma no está documentado, pero po-
dría desempeñar una función importante.
Los dímeros de pirimidina no reparados, o incorrectamente
reparados, producen mutaciones muy específicas de la UVB.
En estas mutaciones, la citosina (C) se cambia por timidina (T),
con frecuencia cuando hay dos citosinas adyacentes o cuando
una C está junto a una T. Este tipo de mutaciones específicas,
que son transiciones C a T o CC a TT, se considera una «firma»
o «la huella dactilar» del efecto de la UVB en el ADN.
Además de este efecto directo de la UVB sobre el ADN,
muchos de los otros efectos suponen la producción de espe-
cies reactivas de oxígeno. Se desconoce la molécula que ab-
sorbe la radiación, o cromóforo, de estas reacciones. Las es-
pecies reactivas que se producen son peróxido de hidróge-
no, los aniones superóxido y oxígeno singlete. Esto produce
roturas monocatenarias en el ADN9,10, modificaciones en las
bases de purina11 y zonas sensibles a los álcalis12. Estas rotu-
ras se han encontrado en células de pacientes con tendencia
a desarrollar cáncer de piel con enfermedades del síndrome
del nevo displásico y el síndrome del nevo basocelular13.
La UVB induce inmunosupresión en la piel al afectar a la
función de muchas células y tejidos, como la disminución
del número de células de Langerhans en la epidermis y la
modificación de su capacidad como células presentadoras
de antígeno14. En un estudio se ha observado que el efecto
sistémico de la radiación UVB puede interferir en los meca-
nismos de control naturales del huésped y producir cáncer
en lugares distantes15.
Otro de los efectos de la radiación UVB descritos en la piel
es la alteración de numerosos sistemas, que pueden desempe-
ñar un papel en la etapa de promoción de la carcinogénesis.
Entre éstos se encuentran la estimulación por la UVB de la pro-
ducción de fosfolipasa A (1 o 2) y de lisofosfolipasa, que tienen
un efecto importante en la inflamación inducida por la UVB y
en el control del crecimiento celular en la piel humana16.
La UVB que se utiliza como tratamiento en medicina tie-
ne un riesgo bajo de producir cáncer cutáneo, posiblemente
con la excepción de la piel de los genitales masculinos. En
un estudio con 85 pacientes con psoriasis que recibieron
UVB, algunos durante hasta 25 años, Larko y Swanbeck no
demostraron un aumento del riesgo de carcinoma epider-
moide ni de carcinoma basocelular en los pacientes tratados
en comparación con los controles17. En otros estudios se han
reproducido estos hallazgos.
La mayoría de los estudios muestra que la parte más im-
portante del espectro solar, responsable del desarrollo de
carcinoma epidermoide y de carcinoma basocelular, es la
UVB. La UVA también es carcinogénica, aunque no tan efi-
caz, y es probable que muchas veces menos eficaz. La UVA
es importante porque constituye el 90-95% de la radiación
que alcanza la piel humana.
Las radiaciones UVB y UVA ejercen efectos inmunomodu-
ladores, que son consecuencia de diferentes mecanismos fo-
tobiológicos. La radiación UVA afecta a los cromóforos epi-
dérmicos y dérmicos18 induce inestabilidad genómica persis-
tente en los queratinocitos humanos a través de un
mecanismo de estrés oxidativo19. A diferencia de la UVB, el
daño mediado por UVA se produce indirectamente por la
absorción de la radiación UV por sensibilizadores endóge-
nos diferentes del ADN, por lo que genera especies reactivas
de oxígeno. Estas especies pueden alterar el ADN, producir
roturas, y por último, mutaciones. La principal especie reac-
tiva de oxígeno inducida por la UVA en el ADN es la 8-hi-
droxiguanina, que parece ser altamente mutagénica.
Además de los efectos en el ADN, la radiación UVA pro-
duce la activación de la fosfolipasa20 y estimula la liberación
de ácido araquidónico y la actividad de la ciclooxigenasa en
las células de mamíferos en cultivo21. La UVA también activa
la proteincinasa C22. La radiación UVA interrumpe de forma
transitoria las uniones comunicantes entre los queratinocitos
humanos23.
En modelos experimentales se ha demostrado que la expo-
sición a la UVA1 induce carcinoma epidermoide sin las muta-
ciones puntuales características en el p53 (v. después). Tanto la
radiación UVB como UVA pueden producir mutaciones pun-
tuales asociadas con las especies reactivas de oxígeno (p. ej., G
o T). Ambas producen daños genéticos (p. ej., cambios de
marco) que no se suelen producir inicialmente por la radiación
ultravioleta.
Los fotosensibilizantes pueden desempeñar un papel im-
portante en la carcinogénesis inducida por la UVA. La combi-
nación del tratamiento con psoraleno oral y UVA (PUVA) es
especialmente eficaz en la producción de cáncer de piel. La
PUVA parece ser por sí misma un inductor del carcinoma epi-
dermoide, con un incremento lineal en el riesgo de desarro-
llar tumores, aunque no está tan clara su relación con el de-
sarrollo del carcinoma basocelular24. El tratamiento previo
con metotrexato puede ser un factor de riesgo de cáncer de
piel en los pacientes tratados con PUVA25.
La exposición a la radiación UVA no puede bloquearse
con los métodos de protección solar habituales, como la uti-
lización de protectores solares, que ofrecen una protección
inadecuada de los efectos de esta radiación. La UVA también
atraviesa el cristal de las ventanas, por lo que la exposición a
la radiación UVA, no a la UVB, se puede producir en los
automóviles, en el interior de las casas o en el lugar de tra-
bajo si se está cerca de las ventanas. La exposición a UVA y
a UVB también puede proceder de otras fuentes distintas a la
luz solar, como las lámparas solares que se utilizan con fre-
cuencia en los centros de bronceado. Además, en un estudio
reciente se ha demostrado que la ropa de verano no es efi-
caz como barrera a la radiación UVA, ya que permite el paso 63
de un mayor porcentaje de UVA que de UVB.
 Cáncer de piel
Mutaciones inducidas por la radiación
ultravioleta
El papel de las radiaciones UVA y UVB en la carcinogénesis
está relacionado, en gran parte, con su efecto en el gen su-
presor tumoral p53. El p53 es el gen supresor tumoral que
muta con más frecuencia. En el desarrollo de carcinoma epi-
dermoide se cree que es fundamental el papel del p5. Este
gen se encuentra mutado en más del 50% de los cánceres de
mama, pulmón y colon, en más del 90% de los carcinomas
epidermoides y en la mayoría de los carcinomas basocelula-
res. También se encuentran mutaciones de este gen en la
mayoría de las queratosis actínicas. Asimismo, parece que las
mutaciones en el gen PTCH son importantes en el desarrollo
de carcinoma basocelular y además, se han descrito carcino-
mas basocelulares con defectos en el p53 y en el PTCH26.
En torno al 90% de los carcinomas epidermoides y más
del 50% de los basocelulares contienen mutaciones similares
a las producidas por la radiación ultravioleta en el gen supre-
sor tumoral p53. La función del p53 en la piel se descubrió
por la observación de que cuando está inactivado en la piel
de los ratones, reduce la aparición de las células «de la que-
madura solar», queratinocitos apoptósicos producidos por el
exceso de exposición a la radiación UV27. La apoptosis que
induce el p53 contribuye a la eliminación de células precan-
cerosas. Una célula «de la quemadura solar» con el p53 muta-
do puede producir queratosis actínica, lo que sugiere que la
luz solar tiene una función doble: como iniciador tumoral y
como estimulador tumoral. Por tanto, la UV produce un pro-
ceso de selección clonal en favor de las células precancero-
sas y cancerosas28. En algunos estudios se ha demostrado
que la UVB puede inducir mutaciones en el p53 en ratones
trasplantados con piel humana y evolucionar a queratosis ac-
tínicas y carcinomas epidermoides29.
El riesgo de melanoma parece estar asociado con exposi-
ciones más intensas e intermitentes a la luz solar. Los efectos
de la radiación ultravioleta en los melanocitos son complejos.
Los efectos en el p53 de los melanocitos son menos llamativos
que en los queratinocitos. La tirosinasa y la TRP1, implicadas
en la síntesis de melanina, también parece que participan
como efectores del p53. La tirosinasa se puede inducir des-
pués de la radiación UV de un modo dependiente del p53.
La radiación UV también estimula la producción de facto-
res de crecimiento en las células de la piel. La forma por la
que estos factores favorecen la aparición del melanoma to-
davía no se conoce. Los estudios experimentales de un mo-
delo de pez sugieren que la UVA puede desempeñar un pa-
pel más importante, pero la relación de éste con los modelos
humanos se tiene que analizar minuciosamente30.
Radiación ionizante
La radiación ionizante tiene formas electromagnéticas (rayos X
y gamma) y formas de partículas (electrones, protones, partícu-
las alfa y neutrones). Los rayos X, los rayos gamma y los elec-
trones se clasifican como radiaciones poco ionizantes, mientras
que las partículas alfa (las asociadas con el radón) y los neutro-
nes son muy ionizantes. La radiación ionizante puede producir
ionización de las moléculas objetivo, como el ADN, de forma
directa o indirecta, a través de interacciones con moléculas de
agua que producen especies reactivas de oxígeno. Los aconte-
cimientos ionizantes de las radiaciones poco ionizantes se pro-
ducen sobre todo por las especies reactivas de oxígeno, y se di-
seminan poco, el daño en el ADN y en otros objetivos que pro-
ducen estas radiaciones es consecuencia de un mecanismo
indirecto mediado por las especies reactivas de oxígeno. Las ra-
diaciones muy ionizantes suelen ejercer su efecto directamente
y producen un verdadero daño físico al ADN.
64 La incidencia de cáncer de piel relacionado con la radia-
ción ionizante parece estar relacionada y ser proporcional a
la dosis total de radiación. Se cree que en general son nece-
sarias dosis individuales fraccionadas de más de 12-15 Gy
para inducir la formación de un tumor. La mayoría de los car-
cinomas epidermoides y de los carcinomas basocelulares que
se producen después de la exposición a la radiación ionizan-
te tienen una latencia de entre varios meses y varias décadas,
aunque la mayoría de los casos aparece 20 años después de
la exposición inicial. Se detectó un caso que apareció 70 años
después del tratamiento con radiación de una tiña capitis.
La radiación ionizante induce con más frecuencia carcino-
ma basocelular. Su papel en la inducción de carcinoma epi-
dermoide es polémico. Se han estudiado estos efectos en ra-
tones31. En un estudio se observó que el tratamiento con ra-
diación estaba asociado con la aparición de carcinoma
basocelular, pero no de carcinoma epidermoide32. En otro
estudio se descubrió un aumento del riesgo de carcinoma
epidermoide y de carcinoma basocelular al usar radioterapia,
en especial en las personas con tendencia a presentar que-
maduras solares con la exposición solar (en la zona facial en
la que se trató el acné con radiación)26.
Hay algunas situaciones clínicas en las que se ha descrito la
aparición de carcinomas basocelulares después del tratamien-
to con radiación ionizante. En un estudio se compararon
2.224 niños, a los que se les administró tratamiento con
rayos X para la tiña, con un grupo control de 1.380 pacientes
con tiña capitis a los que se le administró sólo fármacos tópi-
cos, el riesgo relativo (RR) de desarrollar carcinoma basocelu-
lar de la cabeza y el cuello entre los caucásicos irradiados era
de 3,633. De forma específica, el tratamiento de la tiña capitis
con radiación se ha asociado con la aparición de múltiples
carcinomas basocelulares34. En otro estudio con piel de ratón,
la radiación actuaba como iniciador débil de los carcinomas
epidermoides y como inductor de carcinomas basocelulares35.
Sobre manchas en vino de Oporto tratadas con radiación
y láseres de argón han aparecido carcinomas basocelulares36.
Después de radioterapia por enfermedad de Hodgkin, se ha
visto la aparición sincrónica de múltiples carcinomas basoce-
lulares pigmentados37. También se ha descrito la aparición
de cáncer de piel después de la exposición accidental a la ra-
diación ionizante36.
Los estudios recientes sugieren que la radiación ionizante
no aumenta el riesgo de melanoma38, sin embargo hay casos
en los que esto es discutible. En un caso se describieron dos
pacientes con melanoma que aparecieron en las zonas previa-
mente irradiadas, lo que sugiere que la etiología subyacente
son las mutaciones genéticas (según los antecedentes familia-
res asociados)39. En otro estudio se demostró que los técnicos
de radiología que comenzaron a trabajar antes de la década de
1950 tenían un mayor riesgo de desarrollar melanoma40.
El síndrome del nevo basocelular (síndrome de Gorlin) es
una enfermedad autosómica dominante en la que los pacientes
son especialmente susceptibles a desarrollar carcinomas baso-
celulares después de la exposición a la radiación ionizante. Las
personas afectadas suelen presentar un defecto en el gen
PTCH. Se han estudiado los efectos de la radiación ionizante
en este gen41, aunque el mecanismo subyacente a la radiosen-
sibilidad anómala de las células en los pacientes con el síndro-
me del nevo basocelular no se ha aclarado todavía. En un caso
se describió un aumento en el número de nucléolos en los fi-
broblastos en tres pacientes con síndrome del nevo basocelular
tras el tratamiento con radiación ionizante, de forma simultá-
nea a un aumento en los agregados de ribonucleoproteínas
inmunorreactivos en el núcleo. Se pensó que estos cambios es-
taban relacionados con el metabolismo de la síntesis de ARN42.
Virus
Hasta la fecha, se han identificado y secuenciado completa-
mente 86 tipos de VPH, y están parcialmente identificadas
 Capítulo 5 • Factores etiológicos en el cáncer de piel: ambientales y biológicos
130 posibles secuencias nuevas. Todos los tipos identificados
parecen ser estrictamente epiteliotropos, y el ciclo vital del
VPH se relaciona con la diferenciación queratinocítica.
El mecanismo por el que el VPH induce carcinoma epider-
moide está mejor definido en el cáncer anogenital. En la ac-
tualidad se dispone de abundante información procedente de
estudios epidemiológicos y experimentales que implica al
VPH como el agente causal del cáncer cervical. Las proteínas
víricas E6 y E7, que interfieren con las funciones de las proteí-
nas p53 y supresora tumoral del retinoblastoma, respectiva-
mente, se han identificado como causantes de la inmortalidad
celular. Los datos que implican a tipos específicos de VPH en
los carcinomas epidermoides proceden de estudios de pa-
cientes que sufren la rara enfermedad hereditaria de la epi-
dermodisplasia verruciforme y de pacientes que han sido so-
metidos a trasplante de órganos y utilizan fármacos inmuno-
supresores. En los pacientes afectados, el papel que ejerce el
VPH parece ser sinérgico, esto es, la interacción del virus y la
radiación ultravioleta con las células del huésped produce
una multitud de cambios que inducen el carcinoma epider-
moide. En este proceso se ha observado que están implicadas
citocinas del huésped y proteínas celulares como la p53 y la
proteína proapoptósica Bak.
El papel de los virus en el cáncer de piel en las personas
sanas aún no se ha definido. Las pruebas que implican al virus
del papiloma humano en la carcinogénesis son menos con-
vincentes para los cánceres que no son de la piel anogenital
que para el cáncer anogenital. Con frecuencia se ha encontra-
do ADN del VPH en piel sana, folículos pilosos y dermatosis
hiperproliferativas benignas. Los datos sobre el cáncer de piel
en personas inmunocompetentes tienden a describir una pre-
valencia menor del ADN del VPH que en las personas inmu-
nocomprometidas, que es de 0-55% para el carcinoma epider-
moide y de 31-43,5% para el carcinoma basocelular.
Epidermodisplasia verruciforme
La epidermodisplasia verruciforme es una genodermatosis
poco frecuente producida por mutaciones sin sentido de los
genes EVER1 y EVER2 localizados en el cromosoma 17q25.
Los productos de los genes EVER1 y EVER2 tienen caracte-
rísticas de proteínas integrantes de la membrana y están lo-
calizados en el retículo endoplasmático. El cuadro clínico de
la epidermodisplasia verruciforme es consecuencia de una
susceptibilidad anómala a la infección por determinados
VPH. Entre estos tipos están los VPH 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17,
19-25, 36-38, 47 y 49. Aparecen carcinomas epidermoides en
las zonas expuestas al sol en el 30-60% de los pacientes con
epidermodisplasia verruciforme, y alrededor del 90% contie-
ne principalmente VPH5 y, en ocasiones, VPH8, 14, 17, 20 o
47. Estos tipos de VPH aparecen con mayor número de co-
pias en la forma episomal que en la integrada.
Las observaciones clínicas han señalado de forma repe-
tida el requerimiento de la radiación ultravioleta para la car-
cinogénesis de la epidermodisplasia verruciforme. Este
efecto sinérgico del virus y la radiación ultravioleta se ha
destacado por el hallazgo de mutaciones del p53 en alrede-
dor del 60% de los carcinomas epidermoides de la epider-
modisplasia verruciforme y hasta en el 40% de las lesiones
premalignas. La situación de los carcinomas epidermoides
en la epidermodisplasia verruciforme es muy distinta a la
del cáncer cervical, en el que el p53 es fundamentalmente
de tipo salvaje y su función está afectada por la E6 de un
modo focal. En la epidermodisplasia verruciforme se ha ob-
servado que la E6 contribuye a la progresión del tumor por
la degradación de la proteína Bak, inducida por la radia-
ción ultravioleta. Las enfermedades relacionadas con la epi-
dermodisplasia verruciforme se explican con mayor detalle
en el capítulo 12.
Pacientes trasplantados y verrugas
Para llegar a conocer el papel del VPH en el cáncer ha sido
fundamental el estudio de los pacientes inmunosuprimidos,
en especial de los que se han sometido a trasplante de órga-
nos. La incidencia de verrugas y carcinomas epidermoides
en zonas expuestas al sol en los pacientes trasplantados es
muy elevada (más de 100 veces la incidencia en la población
general). Los cánceres de piel en los trasplantados son prin-
cipalmente carcinomas epidermoides, se produce una inver-
sión de la razón entre carcinoma basocelular y carcinoma
epidermoide que en la población general es de 3:1, los tu-
mores suelen ser múltiples y muy agresivos, y tienden a re-
currir y metastatizar con más frecuencia que en los controles
sanos.
Es interesante el hecho de que los carcinomas epidermoi-
des en los pacientes trasplantados con frecuencia muestran
características clínicas e histológicas similares a las verrugas
en los trasplantados. Es más, las verrugas en los pacientes
trasplantados pueden mostrar una importante displasia. Los
cánceres de piel son las neoplasias malignas más frecuentes
en los pacientes trasplantados, y se asocian con la presencia
de verrugas víricas.
En cerca del 70-90% de los carcinomas epidermoides en
trasplantados se encuentra ADN del VPH. Los tumores de los
receptores de trasplantes contienen cepas de VPH frecuentes
en las lesiones cutáneas benignas (tipos 1 y 2), en la epi-
dermodisplasia verruciforme (VPH 5), formas oncogénicas
(VPH 16 y 18) y las formas no oncogénicas (VPH tipos 6 y
11). En ocasiones en un solo tumor se detectan varias cepas
de VPH. La infección persistente de las cepas de VPH onco-
génicas y no oncogénicas parece ser carcinogénica.
La estimulación del cáncer por el VPH puede estar relacio-
nada con la interacción con el p53. Existe un motivo consen-
so de unión al p53 en la región reguladora del VPH77, uno de
los primeros tipos de VPH cutáneo que se identificaron en un
paciente trasplantado. En los carcinomas epidermoides la acti-
vación fisiológica del p53 inducida por la radiación UV provo-
ca la estimulación de la actividad promotora del VPH7743.
En la literatura existe información contradictoria sobre un
polimorfismo común del p53, en el que se ha sustituido argi-
nina por prolina en el codón 72. Estas dos formas del gen
producen formas electroforéticas diferentes de la proteína.
Los dos alelos polimórficos del p53 tienen propiedades bio-
químicas y funcionales distintas, como su capacidad para se-
ñalizar la apoptosis después de una lesión del ADN. Los es-
tudios preliminares sugieren que la forma con arginina se
degrada preferentemente por las proteínas E6 de los tipos
mucosos del VPH de alto y de bajo riesgo.
La E7, como ya se ha comentado, interfiere en la función
del gen del retinoblastoma. El producto de este gen es un re-
gulador negativo del crecimiento, e influye positivamente so-
bre la diferenciación. El gen del retinoblastoma hipofosforila-
do es activo, y se une e inactiva la función de factores de
trascripción como el E2F. La E7 se une y secuestra el gen del
retinoblastoma, permitiendo que algunos factores como el
E2F activen los protooncogenes myc, myb y fos. Los produc-
tos del último de estos genes estimulan la proliferación. De-
jando aparte estas consideraciones, el mecanismo exacto por
el que la E7 induce su efecto carcinogénico, en especial aso-
ciada con la E6, permanece sin aclarar.
El riesgo de desarrollar cáncer de piel en los pacientes tras-
plantados se asocia con el nivel de inmunosupresión. Un estu-
dio retrospectivo mostró que los receptores de trasplante de
riñón que recibían prednisolona, azatioprina y ciclosporina, te-
nían tres veces más riesgo de desarrollar carcinoma epidermoi-
de que los que recibían sólo prednisolona y azatioprina. Rela-
cionado con esto, en los pacientes con cáncer de piel, las res- 65
puestas de hipersensibilidad de tipo IV a antígenos recuerdo,
 Cáncer de piel
eran menores que en los controles normales. Estos pacientes
con cáncer de piel también mostraron una razón CD8:CD4
aumentada, un posible marcador de inmunosupresión.
Sustancias químicas
Las sustancias químicas (tabla 5.4)44 fueron las primeras sus-
tancias exógenas que se reconocieron como causantes de
cáncer. En la década de 1750, Percival Potts demostró que la
exposición ocupacional puede producir cáncer, y específica-
mente demostró que los deshollinadores de chimeneas de-
sarrollaban cáncer de escroto debido al hollín. Las exposicio-
nes ocupacionales que con mayor frecuencia producen cán-
cer de piel son el asfalto, el alquitrán y los hidrocarburos
aromáticos policíclicos.
En los hidrocarburos aromáticos policíclicos, es probable
que los compuestos aromáticos policíclicos con sustituciones
en los anillos 3 y 4 induzcan cáncer al producir alteraciones
en el ADN. Las fuentes de estas sustancias carcinógenas son
las destilaciones de productos del carbón y aceites. Otras
fuentes de hidrocarburos aromáticos policíclicos son el acei-
te de creosota, impermeabilizante de la madera, y los traba-
jadores con ladrillos y cerámicas y el antraceno en los trabaja-
dores químicos. En un estudio, los cánceres inducidos por
los químicos se localizaban sobre todo en los brazos y con
frecuencia eran múltiples45.
Otros tipos de industrias también utilizan hidrocarburos
aromáticos policíclicos. Entre estos están: la producción de
aluminio, la gasificación del carbón, la producción de coca,
las fundiciones de hierro y acero, la destilación del alquitrán,
la extracción de aceite de esquisto, la impregnación de ma-
dera, los materiales de techumbres, los pavimentos de las
carreteras, la producción de carbón negro, la producción de
carbón de electrodo, los deshollinadores de chimeneas, la
producción de carburo de calcio, la industria del transporte
que está expuesta a gases de motores diesel. Los fabricantes
de revestimientos de frenos, los electricistas, los trabajado-
res de la carretera, los techadores y los fabricantes de calza-
do están expuestos a productos de carbón. Los trabajadores
en la industria de las herramientas y del papel utilizan acei-
tes que aumentan el riesgo de padecer cáncer. En un estudio
yugoslavo, la exposición a disolventes orgánicos y no orgá-
nicos y a compuestos organofosforados aumentaba la inci-
dencia de carcinoma basocelular46.
También se ha implicado a los aceites minerales en el de-
sarrollo de cáncer de piel. Estos productos son mezclas com-
Tabla 5.4 Sustancias químicas asociadas
con el cáncer de piel en seres humanos
Sustancia Exposición
Aceite mineral (de montaje) Tópica
Alquitrán, brea Tópica
Hollín Tópica
Bifenil policlorinado Tópica o sistémica
Arsénico Tópica o sistémica
4,4’ bipiridilo Tópica
Inmunosupresores Sistémica
Psoralenos Sistémica
Mostaza nitrogenada Tópica
Reproducida de Yuspa SH. Cutaneous chemical carcinogenesis.
J Am Acad Dermatol 1986; 15:1031-1044. Copyright 1986, con
66 autorización de la American Academy of Dermatology.
plejas de hidrocarburos alifáticos, naftalénicos y aromáticos,
cuya distribución relativa depende de la procedencia del
aceite y del modo de refinamiento. Los productos finales
contienen distintos aditivos y, por lo general, durante el uso
de hidrocarburos aromáticos policíclicos (especialmente
benzapireno), nitrosaminas, parafinas cloradas, alifáticos de
cadena larga, azufre, N-fenil-2-naftilamina y formaldehído, se
produce contaminación por otros productos.
La enfermedad del hilandero hace referencia a la apari-
ción de cáncer de escroto en las personas que elaboran
prendas de algodón expuestas a aceites minerales, mientras
trabajaban durante períodos prolongados en una máquina
que se denomina «de hilar». Un trabajador de 66 años de la
industria textil de algodón, que con frecuencia tenía contac-
to del escroto con aceites minerales, presentó múltiples car-
cinomas epidermoides en el escroto y otras lesiones querató-
sicas con características de verruga, queratosis liquenoides, y
carcinomas epidermoides in situ47.
La mayor parte de las pruebas del papel de los contami-
nantes en el cáncer de piel procede de los estudios animales in
vivo y de estudios in vitro48. Muchas de las sustancias revisadas
actúan mediante la afección del ADN, y la inducción de muta-
ciones en la etapa de la iniciación de la carcinogénesis. Otros
productos químicos pueden actuar en las etapas de estimula-
ción, progresión y conversión de la carcinogénesis. Estos efec-
tos se combinan de modo que algunas sustancias pueden ini-
ciar el cáncer y otras facilitar la conversión y la estimulación49.
Los ésteres de forbol son potentes inductores del cáncer
de piel, y se usan como estimuladores de tumores que nor-
malmente se usan en el desarrollo de modelos de múltiples
etapas de cáncer de piel en ratones. Su actividad como esti-
muladores está relacionada con la alteración de la regulación
de la proteincinasa C50.
En modelos con ratones se ha observado que otras mu-
chas sustancias químicas son carcinógenos. Entre éstas están
los aceites de montaje51, destilado parafínico pesado despa-
rafinado52, mirex53, el ciclohexano50. En un estudio con rato-
nes, la vitamina E, un potente antioxidante, parecía estimu-
lar el cáncer de piel después de que se hubiera producido la
inducción. Este efecto se atribuyó a la reducción en los ni-
veles de oxidantes celulares que desencadenaba el proceso
de promoción del tumor55. El fitol, un alcohol alifático, ra-
mificado, de cadena larga, que tiene varios efectos biológi-
cos, es un estimulador del desarrollo de tumores en la piel
del ratón56.
En ratones, la sobrecarga de hierro puede aumentar la
carcinogénesis cutánea porque la sobrecarga de hierro po-
tencia el daño peroxidativo y produce estrés oxidativo. En
algunos estudios se ha sugerido que el hierro aumenta la es-
timulación tumoral mediada por TPA57. La mayoría de los
promotores tumorales, como los ésteres de forbol, produce
inflamación en la piel humana y de ratón, sin embargo, no
todas las sustancias que producen inflamación estimulan el
desarrollo de cáncer de piel. Por ejemplo, el tratamiento con
bilobol, a pesar de generar inflamación, no induce el de-
sarrollo de tumores, por lo que se piensa que no es un esti-
mulador completo de la carcinogénesis cutánea58.
Cuando la piel se expone a dosis carcinogénicas de radia-
ción ultravioleta, a carcinogénesis química o a estimuladores
tumorales, existe una marcada reducción de la densidad de
las células de Langerhans. Por tanto, la depleción de las cé-
lulas de Langerhans podría ser un acontecimiento clave en la
patogenia del cáncer de piel59. Esta depleción de células de
Langerhans combinada con muchos otros efectos en las cito-
cinas, el ácido urocánico y la expresión de factores de adhe-
sión, podría inducir una situación de inmunocompromiso
cutáneo y favorecer la inducción de la supresión específica
de antígenos60.
 Capítulo 5 • Factores etiológicos en el cáncer de piel: ambientales y biológicos
Arsénico
El arsénico es una causa bien conocida de carcinoma epider-
moide, que con frecuencia suelen ser numerosos61. La mayo-
ría de los datos indica que el arsénico actúa en la estimula-
ción tumoral, al modular las vías de señalización responsa-
bles del crecimiento celular62. En los cultivos, el arsénico
disminuye la expresión de los genes asociados con la repa-
ración del ADN (p. ej., la p53 y la proteína 2 de unión espe-
cífica al ADN dañado), aumenta la expresión de genes im-
portantes en la respuesta celular al estrés oxidativo (p. ej., la
superóxido dismutasa 1, la NAD(P)H quinona oxidorreducta-
sa, y la serina/treonina cinasa 25), y modula la expresión de
ciertos productos de trascripción asociados con un aumento
de la proliferación celular (p. ej., ciclina G1, proteincinasa C
delta), oncogenes y genes asociados con la transformación
celular (p. ej., Gro-1 y V-yes)63. En los queratinocitos epidér-
micos humanos, concentraciones micromolares, muy bajas,
de arsenito sódico, aumentan la trascripción del ARNm y la
secreción de factores de crecimiento de los queratinocitos,
como el factor estimulante de las colonias granulocito-ma-
crófago (GM-CSF) y el factor de crecimiento transformante-
alfa (TGF alfa) y la citocina proinflamatoria factor de necrosis
tumoral-alfa y, por tanto, aumenta la proliferación celular,
como indica el incremento del número de células, la expre-
sión del gen c-myc y la incorporación de timidina [3H] en el
ADN celular64.
Tabaco
El tabaco puede participar en la inducción del cáncer de
piel. En un estudio de 8 años de seguimiento, de una co-
horte de 107.900 pacientes, sobre todo con mujeres de 30-
55 años en la situación basal en 1976, los fumadores activos
de cigarrillos mostraron un aumento del 50% del riesgo de
padecer carcinomas epidermoides en comparación con los
que nunca habían fumado. En otro estudio, en el que se
comparaba a los que nunca habían fumado, y la proporción
de carcinomas epidermoides era mayor entre los fumadores
Factores genéticos Factores ambientales
UV
UVA/UVB
PUVA
Mutación
Factores Factores de
en el gen
de progresión estimulación
p53
Tipo de piel
carcinoma epidermoide
Epidermodisplasia
verruciforme
Tabaco Envejecimiento Rayos X
Arsénico y otros
Irritación
Calor
local
actuales (riesgo relativo, 2,01; intervalo de confianza del
95%, 1,21 a 3,34) y los ex fumadores (riesgo relativo, 1,62;
intervalo de confianza del 95%, 1,07 a 2,47) y aumentaba
con la duración y la cantidad de cigarrillos que se fumaban.
No se observó una clara relación entre el tabaco y el carci-
noma basocelular; la proporción parecía menor entre los
muy fumadores, pero no se relacionó con la duración del
tabaquismo.
Hipertermia e irritación crónica
Los factores que pueden producir cáncer de piel inducen es-
trés celular que va más allá de una simple irritación. En un
estudio se ha observado que el estrés térmico de larga dura-
ción es un posible factor carcinogénico en un modelo de
cáncer de piel, y que su efecto está mediado por la induc-
ción de inestabilidad genética que produce la selección de
células tumorígenas que se caracterizan por ganancias 11q65.
Un proceso relacionado se ha denominado cáncer de Kangri,
que es consecuencia de la exposición al calor que despren-
de el carbón caliente66. De un modo parecido, el cáncer kai-
ro es consecuencia de la utilización por los japoneses de una
caja metálica llena de cenizas calientes y que colocan cerca
del abdomen para calentarse. Los cánceres Kang son carci-
nomas epidermoides que se producen en China y el Tíbet
sobre el trocánter mayor, debido a permanecer cerca de un
ladrillo caliente que se suele denominar kang. También pue-
de aparecer carcinoma epidermoide en lesiones de eritema
ab igne, en mujeres que viven en zonas rurales de Irlanda y
el Reino Unido que ponen botellas de agua caliente sobre
sus muslos, o utilizan lumbres de turba que arde lentamente,
por lo que precisan estar muy cerca del fuego.
Los carcinomas epidermoides en las cicatrices de quema-
duras se suelen asociar fundamentalmente con accidentes do-
mésticos. Con frecuencia aparecen en las extremidades y po-
cas veces producen metástasis67. Se ha descrito la aparición
de carcinomas epidermoides en quemaduras hasta 30 años
después de la quemadura68.
Factores inmunológicos
Inmunosupresión
inducida por la radiación
Local
VPH Sistémico
Inmuno-
carcinógenos supresión
químicos terapéutica
Figura 5.1 Carcinogénesis multifactorial del 67
carcinoma epidermoide.
 Cáncer de piel
Las úlceras de Marjolin son agresivas a nivel local, y son di-
ferentes de los carcinomas epidermoides que aparecen sobre
la piel dañada por el sol, y puede precisar linfadenectomía ra-
dical o amputación del miembro donde se encuentra69. Se
pueden asociar con trayectos fistulosos de osteomielitis, esta-
sis venoso, venas varicosas ulceradas, vacunación, picaduras
de serpientes, abscesos pilonidales y úlceras por presión.
En los carcinomas epidermoides que aparecen sobre
quemaduras parece que participan diferentes factores etioló-
gicos, como la liberación de toxinas por el tejido lesionado,
factores inmunológicos, cocarcinógenos y una serie de fac-
tores tales como la irritación, las mutaciones en el ADN y
toxinas locales. La curación prolongada de heridas por que-
maduras graves (y por tanto actividad biológica anómala cró-
nica de los queratinocitos) parece ser uno de los principales
factores de riesgo para el desarrollo de carcinomas sobre las
cicatrices70.
Entre otras muchas enfermedades dermatológicas que
aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de piel71 se inclu-
yen el lupus eritematoso discoide72, el liquen plano, el li-
quen escleroso y atrófico, las enfermedades de la tétrada de
la oclusión folicular (hidradenitis supurativa, acné congloba-
ta, celulitis disecante, quiste pilonidal)73 la tuberculosis cutá-
nea74, el linfogranuloma venéreo, el granuloma inguinal y la
cromoblastomicosis.
PERSPECTIVAS
Los factores etiológicos que están implicados en el desarrollo
de cáncer de piel están marcados por la complejidad y la si-
nergia (fig. 5.1). Para explicar el papel de estos factores se ha
utilizado un modelo de ratón de iniciación, estimulación,
progresión y conversión, pero aún está por determinar cuál
es el mecanismo concreto. La radiación ultravioleta B es el
factor etiológico del carcinoma epidermoide cuyo mecanis-
mo se conoce mejor. Es probable que con la investigación se
puedan definir mejor las alteraciones genéticas y las interac-
ciones que producen estos factores etiológicos.
BIBLIOGRAFÍA
1 Warshawsky D, Barkley W, Bingham E. Factors affecting carcinogenic
potential of mixtures. Fundam Appl Toxicol 1993; 20:376–382.
2 Diffey BL, Roscoe AH. Exposure to solar ultraviolet radiation in flight.
Aviat Space Environ Med 1990; 61:1032–1035.
3 Wiggs LD, Johnson ER, Cox-De Vore CA, Voelz GL. Mortality through
1990 among white male workers at the Los Alamos National Laboratory:
considering exposures to plutonium and external ionizing radiation. Health
Phys 1994; 67:577–578.
4 Raman S, Dulberg CS, Spasoff RA, Scott T. Mortality among Canadian
military personnel exposed to low-dose radiation. CMAJ 1987; 136:1051–1056.
5 Wang XJ. Role of TGFbeta signaling in skin carcinogenesis. Microsc Res
Tech 2001; 52(4):420–429.
6 Marks F, Furstenberger G. Cancer chemoprevention through interruption
of multistage carcinogenesis. The lessons learnt by comparing mouse skin
carcinogenesis and human large bowel cancer. Eur J Cancer 2000;
36(3):314–329.
7 Hill LL, Ouhtit A, Loughlin SM, et al. Fas ligand: a sensor for DNA
damage critical in skin cancer etiology. Science 1999; 285(5429):898–900.
8 Skobe M, Fusenig NE. Tumorigenic conversion of immortal human
68 keratinocytes through stromal cell activation. Proc Natl Acad Sci USA 1998;
95(3):3 February.
9 Peak MJ, Peak JG, Carnes BA. Induction of direct and indirect single-
strand breaks in human cell DNA by far- and near-ultraviolet radiations:
action spectrum and mechanisms. Photochem Photobiol 1987;
45(3):381–387.
10 Peak MJ, Peak JG, Carnes BA, Liu CM, Hill CK. DNA damage and
repair in rodent and human cells after exposure to JANUS fission spectrum
neutrons: a minor fraction of single-strand breaks as revealed by alkaline
elution is refractory to repair. Int J Radiat Biol 1989; 55(5):761–772.
11 Runger TM, Epe B, Moller K. Processing of directly and indirectly
ultraviolet-induced DNA damage in human cells. Recent Results Cancer
Res 1995; 139:31–42.
12 Danpure HJ, Tyrrell RM. Oxygen-dependence of near UV (365 NM)
lethality and the interaction of near UV and X-rays in two mammalian cell
lines. Photochem Photobiol 1976; 23(3):171–177.
13 Runger TM, Epe B, Moller K, Dekant B, Hellfritsch D. Repair of directly
and indirectly UV-induced DNA lesions and of DNA double-strand breaks in
cells from skin cancer-prone patients with the disorders dysplastic nevus
syndrome or basal cell nevus syndrome. Recent Results Cancer Res 1997;
143:337–351.
14 Meunier L, Raison-Peyron N, Meynadier J. UV-induced
immunosuppression and skin cancers. Rev Med Interne 1998;
19(4):247–254.
15 Strickland PT, Creasia D, Kripke ML. Enhancement of two-stage skin
carcinogenesis by exposure of distant skin to UV radiation. J Natl Cancer
Inst 1985; 74(5):1129–1134.
16 DeLeo V, Scheide S, Meshulam J, Hanson D, Cardullo A. Ultraviolet
radiation alters choline phospholipid metabolism in human keratinocytes.
J Invest Derm 1988; 91(4):303–308.
17 Larko O, Swanbeck G. Is UVB treatment of psoriasis safe? A study of
extensively UVB-treated psoriasis patients compared with a matched
control group. Acta Derm Venereol 1982; 62(6):507–512.
18 Krutmann J. Photocarcinogenesis. Schweiz Rundsch Med Prax 2001;
90(8):297–299.
19 Phillipson RP, Tobi SE, Morris JA, McMillan TJ. UV-A induces persistent
genomic instability in human keratinocytes through an oxidative stress
mechanism. Free Radic Biol Med 2002; 32(5):474–480.
20 Hanson D, DeLeo VA. Long-wave ultraviolet light induces
phospholipase activation in cultured human epidermal keratinocytes.
J Invest Derm 1990; 95(2):158–163.
21 Hanson DL, DeLeo VA. Long-wave ultraviolet radiation stimulates
arachidonic acid release and cyclooxygenase activity in mammalian cells in
culture. Photochem Photobiol 1989; 49(4):423–430.
22 Matsui MS, DeLeo VA. Induction of protein kinase C activity by
ultraviolet radiation. Carcinogenesis 1990; 11(2):229–234.
23 Provost N, Moreau M, Leturque A, Nizard C. Ultraviolet A radiation
transiently disrupts gap junctional communication in human keratinocytes.
Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284(1):C51–C59.
24 Maier H, Schemper M, Ortel B, et al. Skin tumors in
photochemotherapy for psoriasis: a single-center follow-up of 496 patients.
Dermatology 1996; 193(3):185–191.
25 Lindelof B, Sigurgeirsson B. PUVA and cancer: a case–control study. Br
J Derm 1993; 129(1):39–41.
26 Lichter MD, Karagas MR, Mott LA, et al. Therapeutic ionizing radiation
and the incidence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma.
N H Skin Cancer Study Group Arch Derm 2000; 136(8):1007–1011.
27 Brash DE, Ziegler A, Jonason AS, et al. Sunlight and sunburn in human
skin cancer: p53, apoptosis, and tumor promotion. J Investig Derm Symp
Proc 1996; 1(2):136–142.
 Capítulo 5 • Factores etiológicos en el cáncer de piel: ambientales y biológicos
28 Brash DE. Sunlight and the onset of skin cancer. Trends Genet 1997;
13(10):410–414.
29 Nomura T, Nakajima H, Hongyo T, et al. Induction of cancer, actinic
keratosis, and specific p53 mutations by UVB light in human skin
maintained in severe combined immunodeficient mice. Cancer Res 1997;
1(57):2081–2084.
30 Setlow RB. Spectral regions contributing to melanoma: a personal view.
J Investig Derm Symp Proc 1999; 4:46.
31 Bowden GT, Jaffe D, Andrews K. Biological and molecular aspects of
radiation carcinogenesis in mouse skin. Radiat Res 1990; 121(3):235–241.
32 Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER, et al. Risk of basal cell and
squamous cell skin cancers after ionizing radiation therapy. For The Skin
Cancer Prevention Study Group. J Natl Cancer Inst 1996;
88(24):1848–1853.
33 Shore RE, Moseson M, Xue X, et al. Skin cancer after X-ray treatment
for scalp ringworm. Radiat Res 2002; 157(4):410–418.
34 Ekmekci P, Bostanci S, Anadolu R, Erdem C, Gurgey E. Multiple basal
cell carcinomas developed after radiation therapy for tinea capitis: a case
report. Derm Surg 2001; 27(7):667–669.
35 Jaffe D, Bowden GT. Ionizing radiation as an initiator: effects of
proliferation and promotion time on tumor incidence in mice. Cancer Res
1987; 47(24):6692–6696.
36 Wharton SM, Cole RP. Basal cell carcinomata in port wine stains.
Br J Plast Surg 2001; 54(2):156–158.
37 Stante M, Salvini C, Giorgi V De, Carli P. Multiple synchronous
pigmented basal cell carcinomas following radiotherapy for Hodgkin’s
disease. Int J Derm 2002; 41(4):208–211.
38 Shore RE. Radiation-induced skin cancer in humans. Med Pediatr
Oncol 2001; 36(5):549–554.
39 Stevens A, Spooner D. Malignant melanoma occurring within a
previously irradiated area. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999; 11(6):426–428.
40 Freedman DM, Sigurdson A, Rao RS, et al. Risk of melanoma among
radiologic technologists in the United States. Int J Cancer 2003;
103(4):556–562.
41 Fujii K, Suzuki N, Ishijima S, et al. Abnormal DNA synthesis activity
induced by X-rays in nevoid basal cell carcinoma syndrome cells. Biochem
Biophys Res Commun 1997; 240(2):269–272.
42 Dezawa M, Fujii K, Kita K, et al. Increase in nucleoli after X-radiation of
fibroblasts of patients with Gorlin syndrome. J Lab Clin Med 1999;
134(6):585–591.
43 Purdie KJ, Pennington J, Proby CM, et al. The promoter of a novel
human papillomavirus (HPV77) associated with skin cancer displays UV
responsiveness, which is mediated through a consensus p53 binding
sequence. EMBO J 1999; 18(19):5359–5369.
44 Yuspa SH. Cutaneous chemical carcinogenesis. J Am Acad Dermatol
1986; 15(5):1031–1044.
45 Lei U, Masmas TN, Frentz G. Occupational non-melanoma skin cancer.
Acta Derm Venereol 2001; 81(6):415–417.
46 Vlajinac HD, Adanja BJ, Lazar ZF, et al. Risk factors for basal cell
carcinoma. Acta Oncol 2000; 39:611–616.
47 Castiglione FM Jr, Selikowitz SM, Dimond RL. Mule spinner’s disease.
Arch Dermatol 1985; 121:370–372.
48 Baudouin C, Charveron M, Tarroux R, Gall Y. Environmental pollutants
and skin cancer. Cell Biol Toxicol 2002; 18(5):341–348.
49 Furstenberger G, Schurich B, Kaina B, Petrusevska RT, Fusenig NE,
Marks F. Tumor induction in initiated mouse skin by phorbol esters and
methyl methanesulfonate: correlation between chromosomal damage and
conversion (‘stage I of tumor promotion’) in vivo. Carcinogenesis 1989;
10(4):749–752.
50 Droms KA, Malkinson AM. Phorbol ester-induced tumor promotion by
downregulation of protein kinase C. Mol Carcinog 1991; 4(1):1–2.
51 Gupta KP, Mehrotra NK. Tumor initiation in mouse skin by cutting oils.
Environ Res 1989; 49(2):225–232.
52 Gerhart JM, Hatoum NS, Halder CA, Warne TM, Schmitt SL. Tumor
initiation and promotion effects of petroleum streams in mouse skin.
Fundam Appl Toxicol 1988; 11(1):76–90.
53 Moser GJ, Meyer SA, Smart RC. The chlorinated pesticide mirex is a
novel nonphorbol ester-type tumor promoter in mouse skin. Cancer Res
1992; 52(3):631–636.
54 Gupta KP, Mehrotra NK. Mouse skin ornithine decarboxylase induction
and tumor promotion by cyclohexane. Cancer Lett 1990; 51(3):227–233.
55 Mitchel RE, McCann R. Vitamin E is a complete tumor promoter in
mouse skin. Carcinogenesis 1993; 14(4):659–662.
56 Kagoura M, Matsui C, Morohashi M. Phytol is a novel tumor promoter
on ICR mouse skin. Jpn J Cancer Res 1999; 90(4):377–384.
57 Rezazadeh H, Julka PK, Athar M. Iron overload augments 7,12-
dimethylbenz(a)anthracene-initiated and 12-O-tetradecanoylphorbol-13-
acetate-promoted skin tumorigenesis. Skin Pharm Appl Skin Physiol 1998;
11(2):98–103.
58 Matsumoto K, Fujimoto M, Ito K, Tanaka H, Hirono I. Comparison of the
effects of bilobol and 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate on skin, and
test of tumor promoting potential of bilobol in CD-1 mice. J Toxicol Sci
1990; 15(1):39–46.
59 Qu M, Muller HK, Woods GM. Chemical carcinogens and antigens
contribute to cutaneous tumor promotion by depleting epidermal
Langerhans cells. Carcinogenesis 1997; 18(6):1277–1279.
60 Woods GM, Qu M, Ragg SJ, Muller HK. Chemical carcinogens and
antigens induce immune suppression via Langerhans’ cell depletion.
Immunology 1996; 88(1):134–139.
61 Dorfner B, Baum C, Voigtlander V. Multiple superficial basal cell
carcinomas following chronic ingestion of sodium hydrogen carbonate
containing arsenic. Hautarzt 2002; 53(8):542–545.
62 Simeonova PP, Luster MI. Mechanisms of arsenic carcinogenicity:
genetic or epigenetic mechanisms? J Environ Pathol Toxicol Oncol 2000;
19(3):281–286.
63 Hamadeh HK, Trouba KJ, Amin RP, Afshari CA, Germolec D.
Coordination of altered DNA repair and damage pathways in arsenite-
exposed keratinocytes. Toxicol Sci 2002; 69(2):306–316.
64 Germolec DR, Yoshida T, Gaido K, et al. Arsenic induces
overexpression of growth factors in human keratinocytes. Toxicol Appl
Pharm 1996; 141(1):308–318.
65 Boukamp P, Popp S, Bleuel K, et al. Tumorigenic conversion of
immortal human skin keratinocytes (HaCaT) by elevated temperature.
Oncogene 1999; 18(41):5638–5645.
66 Kangri cancer in Kashmir valley. Preliminary study. J Surg Oncol 1973;
5(4):327–333.
67 Kasse AA, Betel E, Dem A, et al. Cancers in the scars of thermal burns
(apropos of 67 cases). Dakar Med 1999; 44(2):206–210.
68 Akguner M, Barutcu A, Yilmaz M, Karatas O, Vayvada H. Marjolin’s
ulcer and chronic burn scarring. J Wound Care 1998; 7(3):121–122.
69 Edwards MJ, Hirsch RM, Broadwater JR, Netscher DT, Ames FC.
Squamous cell carcinoma arising in previously burned or irradiated skin. 69
Arch Surg 1989; 124(1):115–117.
 Cáncer de piel

70 Copcu E, Aktas A, Sisman N, Oztan Y. Thirty-one cases of Marjolin’s 73 Camisa C. Squamous cell carcinoma arising in acne conglobata. Cutis
ulcer. Clin Exp Derm 2003; 28(2):138–141. 1984; 33:185–187.

71 Kurdina MI, Denisov LE, Vinogradova NN. Groups at high risk for skin 74 Gooptu C, Marks N, Thomas J, James MP. Squamous cell carcinoma
cancer. Vopr Onkol 1994; 40:216–220. associated with lupus vulgaris. Clin Exp Dermatol 1988; 23:99–102.

72 Sehgal VN, Reddy BS, Koranne RV, et al. Squamous cell carcinoma Bibliografía general:
complicating chronic discoid lupus erythematosus (CDLE). J Dermatol Miller SJ, Maloney ME (eds). Cutaneous oncology: pathophysiology,
1983; 10:81–84. diagnosis and management. Malden: Blackwell Science 1998.

70
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
Conceptos actuales sobre
6 protectores solares y su aplicación
Mark F. Naylor y Darrell S. Rigel
Puntos clave
• En estudios realizados se ha demostrado que la utilización
correcta de los protectores solares puede disminuir el
riesgo de presentar queratosis actínicas, carcinomas
epidermoides y nevos.
• Es necesario hacer estudios prospectivos
para valorar mejor la magnitud de la protección
que ofrecen.
• La combinación del uso regular de protectores
solares, la utilización de ropa protectora y evitar el sol del
mediodía, parece disminuir el riesgo de presentar cáncer
de piel.
• La recomendación clínica de utilizar de forma regular
protectores solares es una medida adecuada.
INTRODUCCIÓN
Los protectores solares son preparados tópicos que atenúan
la radiación UV que incide sobre la piel. La mayoría de los
preparados comerciales intentan ser transparentes, puesto
que de este modo son más aceptados por los consumidores.
El protector solar ideal debería ser barato, fácil de aplicar en
una capa uniforme y suficientemente eficaz, ser invisible
cuando está sobre la piel, bloquear el 100% de la radiación UV
que incide sobre la piel, y pasar desapercibido para la perso-
na que lo utiliza. Por desgracia, ese protector solar no existe.
Incluso si existiera el preparado ideal, no sería eficaz al 100%
porque los protectores solares nunca, o muy rara vez, se
aplican de forma adecuada.
Los protectores solares sólo disminuyen la radiación solar
y nunca la eliminan de forma completa. La palabra «bloquear»
supondría que se eliminaran todos los efectos perjudiciales
produciendo un falso sentimiento de seguridad. Los protec-
tores solares en realidad nunca consiguen este efecto, por lo
que se debería eliminar por completo la palabra «bloquear»
del vocabulario que se utiliza para hablar de ellos, en espe-
cial de las etiquetas y los anuncios.
Todos los preparados disponibles en la actualidad sólo se
acercan a lo que es el protector solar «ideal». Sin embargo, los
productos disponibles ahora son sustancias farmacológicas
muy útiles, si se utilizan de un modo adecuado, para atenuar
a corto y a largo plazo los efectos de la luz solar.
El FPS, que viene de Factor de Protección Solar, es una
medida de cómo un protector solar puede evitar el desarro-
llo de una de las consecuencias de la exposición excesiva a
la RUV, el eritema. Si una persona de piel clara en condi-
ciones normales se quema en 10 minutos de exposición al
sol del mediodía, con un protector solar con un FPS de 15,
aplicado de forma adecuada, se produciría la misma que-
madura en 150 minutos, o 2,5 horas. En los protectores so-
lares, el FPS mide su capacidad para atenuar la radiación
UVB, que es el principal responsable del eritema inducido
por el sol.
El «filtro solar» es el término que se utiliza en Medline
para describir el ingrediente activo de los protectores solares.
El término «protector solar» se utiliza para describir la mezcla
de varios ingredientes en un vehículo adecuado, por ejem-
plo, un producto para que se pueda utilizar se tiene que po-
der aplicar sobre la piel. Durante este capítulo utilizaremos
estos dos términos para evitar confusión.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Los filtros solares funcionan fundamentalmente mediante
dos mecanismos: 1) dispersando y reflejando la energía UV y
2) absorción de la energía UV. Muchos protectores solares
contienen ingredientes que utilizan ambos mecanismos.
Dispersión y reflexión de la radiación
Las partículas submicroscópicas de óxido de zinc y de dióxi-
do de titanio son los prototipos de sustancias que actúan
principalmente dispersando y reflejando la radiación. En este
proceso las partículas del protector solar rechazan la energía
UV, que es devuelta al ambiente (fig. 6.1).
El proceso de fabricación de un determinado protector
solar es muy importante. El tamaño de las partículas es una
característica fundamental de las propiedades del protector
solar. Las partículas de pequeño tamaño son importantes
para disminuir su visibilidad. Sin embargo, la formulación
química no permite producir un protector solar solamente
físico con una FPS >15 sin que deje cierta coloración blan-
quecina al ser aplicado (algunos consumidores pueden
considerar este efecto desagradable). Si se da coloración al
protector solar se puede paliar este problema, pero esto
hace que sea necesario considerar el color de la piel del
consumidor. Con frecuencia, los protectores solares físicos
se formulan combinados con los filtros solares denomina-
dos químicos, que son moléculas (a diferencia de las partí-
culas submicroscópicas) que actúan fundamentalmente ab-
sorbiendo la RUV. Con esto se pretende conseguir un FPS
lo suficientemente alto sin que tenga un efecto de blanqueo
de la piel.
Para disminuir la formación de radicales libres, un efecto
indeseable de los protectores solares físicos, se revisten las
partículas. Los protectores solares físicos también absorben
parte de la energía UV por lo que su comportamiento es has-
ta cierto punto como un filtro solar químico que actúa prin-
cipalmente mediante la absorción de la RUV. En la tabla 6.1
se resumen los filtros solares que se utilizan normalmente en 71
EE.UU.
 Cáncer de piel

Figura 6.2 Atenuación de la radiación ultravioleta mediante absorción.

Las moléculas del protector solar absorben la energía UV en su
estructura de electrones y la vuelven a radiar en forma de energía
de menor energía, normalmente infrarroja (calor).
Figura 6.1 Atenuación de la radiación ultravioleta mediante disipación
y reflexión. La mayor parte de la radiación UV que incide se refleja y se
disipa en el ambiente. Tabla 6.2 Filtros solares de uso habitual y la longitud
de onda frente a la que protegen

Filtro solar Intervalo de Máxima

Tabla 6.1 Filtros solares de uso habitual en EE.UU. protección protección
(nm) (nm)
Filtros químicos (moléculas que absorben la radiación UV) PABA y ésteres de PABA
Benzofenonas PABA 260–313 283
Benzofenona Padimato O 290–315 311
Oxibenzona Padimato A 290–315 309
Cinamatos Glicerol aminobenzoato 260–313 297
Octil metoxicinamato Cinamatos
Cinoxato Octil metoxicinamato 280–310 311
Salicilatos Cinoxato 270–328 290
Homosalicilato Salicilatos
Octil salicilato Homosalicilato 290–315 306
Otros Octil salicilato 260–310 307
Avobenzona Trietanolamina salicilato 269–320 298
Octocrileno Octocrileno 287–323 303
Mexoril SX
Etocrileno 296–383 303
Filtros físicos (partículas microscópicas que reflejan
Benzofenonas
la radiación UV)
Oxibenzofenona 270–350 290.325
Dióxido de titanio
Dioxibenzona 206–380 284.327
Óxido de zinc Sulisobenzona 250–380 286.324
Mentilantranilato 200–380 336
Dibenzoilmetanos
Absorción de la radiación Tert-butilmetoxidibenzoil- 310–400 358
meano
Los filtros solares que actúan principalmente a través de la 4-isopropildifenzoilmetano 310–400 345
absorción de la energía UV se denominan filtros solares «quí-
micos», para distinguirlos de los filtros solares físicos que Mexoril SX 295–390 338
actúan fundamentalmente dispersando y reflejando la ener-
gía UV. Los filtros solares químicos son moléculas que absor-
ben la energía UV en sus electrones, y la devuelven en una
diferente longitud de onda (menos peligrosa), sobre todo en El ácido paraaminobenzoico (PABA), se comenzó a utili-
forma de energía infrarroja o térmica (fig. 6.2). zar en EE.UU. en la década de 1970. Una de las principales
En EE.UU. hay muchos tipos de filtros solares, que tienen característica que le convierte en una sustancia eficaz como
diferentes espectros de absorción que se resumen en la ta- filtro solar es su capacidad para unirse a las células epidér-
bla 6.2. Se mezclan diferentes concentraciones de ellos para micas, lo que hace que los protectores solares que contienen
conseguir algo cercano al perfil de absorción ideal (100% de PABA sean bastante resistentes al agua y a la sudoración,
toda la RUV que incide sobre la piel), que no es posible alcan- aunque también manchan. El PABA disminuye la radiación
72 zar con un solo filtro. La formulación exacta de la mayoría de UV de forma más eficaz en el rango UVB (290-320 nm). Al
los protectores solares es un secreto del propietario. principio era uno de los filtros más usados, sin embargo, a
 Capítulo 6 • Conceptos actuales sobre protectores solares y su aplicación

causa de problemas tales como las manchas y la sensibiliza-
ción alérgica de contacto, ha sido sustituido por otros filtros
o por sus derivados, los ésteres de PABA.
Los ésteres del PABA, padimato A, padimato O y glieril
PABA tienen las mismas características de absorción del PABA,
pero con la ventaja adicional de que sólo manchan en raras
ocasiones. Por tanto, los protectores solares que contienen
PABA actualmente contienen ésteres de PABA.
Sin embargo, el PABA tiene una desventaja fundamental
frente a otros filtros solares. Existe una mayor tendencia de
desarrollar alergia de contacto y fotoalergia de contacto con
el PABA que con otros filtros1. Entre las sustancias químicas
derivadas del PABA, el pamidato A es el que se utiliza con
mayor frecuencia en los protectores solares porque es el és-
ter del PABA con menor incidencia de alergia. No obstante,
los protectores solares con PABA pueden contener hasta un
0,2-4,5% de PABA. Éste puede ser el responsable de las reac-
ciones alérgicas que se ven con estos filtros. Por todas estas
razones, la mayoría de las nuevas formulaciones no incluyen
ni PABA ni sus derivados.
Las benzofenonas son el segundo componente más usado
en los protectores solares. Su espectro de protección se en-
cuentra fundamentalmente en el intervalo UVA (320-400 nm),
sin embargo se encuentra una segunda banda protectora en
la zona UVB. Las benzofenonas se utilizaron como una alter-
nativa de protector solar que no contenía PABA, aunque en
la actualidad se combinan con otros filtros solares para con-
seguir una cobertura de amplio espectro.
Las benzofenonas de uso más frecuente son la oxibenzo-
na y la dioxibenzona. Estos ingredientes son mucho menos
alergénicos que el PABA y no manchan. Sin embargo, las
benzofenonas son menos resistentes al agua que el PABA.
Por tanto, los vehículos que se utilizan en los productos que
contienen benzofenonas tienen que ser más gruesos y estéti-
camente menos aceptables.
Los cinamatos, un derivado de la canela, también son
buenos filtros solares. Sus productos se relacionan química-
mente con el bálsamo del Perú, el bálsamo tolú, las hojas de
coca, el aldehído cinámico y el aceite cinámico. Por tanto, las
pectro de cobertura está entre 310-400 nm, con un máximo
de eficacia a 358 nm. En Europa se ha utilizado durante mu-
cho tiempo un segundo miembro de esta familia, el isopro-
pildibenzoilmetano (Eusolex 8020). Su uso se asocia con una
incidencia elevada de dermatitis de contacto, por lo que su
utilización en los protectores solares no se ha aprobado en
EE.UU.
Para la eficacia de una preparación es muy importante el
vehículo. Por ejemplo, el vehículo puede afectar de forma
significativa la medida del FPS. No importa que en el labora-
torio el filtro solar tenga una absorción cercana al ideal
(100% de todas las longitudes de onda), esto puede ser bas-
tante difícil de reproducir cuando se aplica sobre la piel. El
vehículo se tiene que se capaz de dispersar el principio acti-
vo, y distribuirlo de forma fácil y uniforme, de modo que no
queden zonas más adelgazadas en las que la eficacia sea
menor. La base es importante por otras razones, como es el
mantenimiento del efecto (la capacidad de que a lo largo del
tiempo se mantenga el FPS) (fig. 6.3), la resistencia al agua, y
quizá lo más importante, sus propiedades cosméticas, un
conjunto de factores que son críticos para que el consumidor
acepte el preparado.
PROBLEMAS DEL ESPECTRO
DE COBERTURA
La radiación UVC (260-290 nm) no alcanza la superficie te-
rrestre en cantidades apreciables, por lo que los protectores
solares no tienen que cubrir estas longitudes de onda. Sólo
una pequeña cantidad de la radiación UVB alcanza la super-
(a)
100
80
Transmisión (%)

personas con sensibilidad a estas sustancias pueden tener re-

60
acciones cruzadas con los protectores solares que contienen
cinamatos. Los cinamatos que se utilizan más frecuentemen- 40
te son el octil metoxicinamato y el cinoxato. Los cinamatos Ti O
no manchan pero son poco resistentes al agua. Por tanto, es 20 UVB + Avobenzona
necesario aplicar los productos que lleven cinamatos con UVB + Oxibenzona
mayor frecuencia y/o utilizar vehículos que permitan mante- 0
ner el efecto de forma sostenida.
0

00

00

00

00

00

00

Los cinamatos se encuentran entre los filtros químicos uti-

1:

2:

3:

4:

5:

6:

lizados al principio. El homomentil salicilato absorbe princi- Tiempo de exposición (horas)

palmente en el intervalo UVB y por lo general se añade a (b)
otros compuestos para aumentar el FPS. También se utilizan 100
el octilo y trietanolamina salicilato. Pueden producir dermati- Ti O
tis de contacto fotoalérgica más frecuentemente que el ho- 80 UVB + Avobenzona
Transmisión (%)

momentil salicilato, por lo que se utilizan con menor fre- UVB + Oxibenzona
cuencia. 60
Los antranilatos, como el mentilantranilato, ofrecen una
cobertura escasa, pero de amplio espectro. Se añaden nor- 40
malmente a los protectores solares para aumentar la pro-
20
tección.
Recientemente ha surgido la preocupación por el efecto 0
de la radiación UVA en la piel, y se ha demostrado la necesi-
0

00

00

00

00

00

00

dad de que los protectores solares ofrezcan una mejor pro-

1:

2:

3:

4:

5:

6:

tección contra la UVA. Los nuevos ingredientes que ha de-

Tiempo de exposición (horas)
mostrado ofrecer una mejor protección frente a UVA son los
dibenzoilmetanos. Éstos ofrecen menos protección contra
UVB, por lo que se tienen que combinar con otros ingre- Figura 6.3 Transmisión de la RUV por un protector solar después
dientes. En EE.UU. está aprobada la utilización del tert-butil- de la exposición a la luz solar durante un período de tiempo: (a) UVA, 73
metoxidebenzoilmetano (Avobenzona, Parsol 1789). Su es- (b) UVB76.
 Cáncer de piel
ficie, pero esta energía es la responsable de la mayoría de los
efectos biológicos de la RUV en la piel humana. A nivel cuan-
titativo, el 4% de toda la energía UV que alcanza la tierra al
nivel del mar es UVB y el 96% es UVA (figs. 6.4 y 6.5). La ma-
yor parte del eritema que aparece tras la exposición a la luz
solar es consecuencia de la energía UVB y la UVB puede re-
producir muchos de los cambios patológicos que se obser-
van tras la exposición solar, por lo que a principios del siglo
veinte se pensó que la UVB era la única longitud de onda
perjudicial de la luz solar.
Durante algún tiempo se pensó que la UVA solar no in-
fluía sobre los efectos perjudiciales de la luz solar. La UVB
contribuye en mayor medida al fotoenvejecimiento2-4, la
inmunosupresión5,6, las mutaciones, el daño cromosómico7
y la generación de especies reactivas de oxígeno8-11. Sin
embargo, algunos estudios han demostrado que la UVA
puede contribuir de forma significativa a estos efectos per-
judiciales, como el fotoenvejecimiento3,4,12,13, la producción
de especies reactivas de oxígeno14-16, el daño cromosómi-
co7, la inmunosupresión17 y la carcinogénesis18-21. Estos
efectos son más marcados cuando se utilizan fuentes de
UVA de intensidad elevada, como en las camas de bron-
UVC (100-280 nm)
UVB (281-320 nm)
UVA (321-400 nm)
Ionosfera Visible (401-700 nm)
Mesosfera
Capa de ozono
Estratosfera
Tropopausa
Troposfera
Superficie terrestre
Figura 6.4 Estructura de la atmósfera de la tierra. La troposfera contiene alrededor del 10% del ozono de la atmósfera, mientras que el 90%
se sitúa en una capa muy fina justo dentro de la zona más externa de la estratosfera, que es lo que se conoce habitualmente como capa de ozono.
74 La mayor parte de la resistencia natural de la atmósfera de la tierra a la penetración de la radiación UV dañina se produce en esta capa, que atenúa
significativamente las longitudes de onda UVC y UVB.
ceado, que producen una energía UVA de mucha mayor
intensidad que la que procede de la luz solar y, por tanto,
pueden ser más carcinogénicas que la luz solar natural22.
Al conocerse que la UVA puede contribuir al daño cutáneo
y a la formación de cáncer, se ha acordado que los protec-
tores solares incluyan la UVA en su espectro de cobertura.
Ha surgido el concepto de que los protectores solares tie-
nen que tener una cobertura de «amplio espectro», que su-
pone que tienen que ofrecer una cobertura significativa
frente a la mayoría del espectro UVA de 320-400 nm, ade-
más de cubrir el espectro UVB.
La mayoría de los protectores solares disponibles en
EE.UU. ofrecen una buena cobertura frente a las longitudes
de onda UVB, que sigue siendo una de las funciones funda-
mentales de los protectores solares. Sin embargo, EE.UU. se
encuentra retrasado en comparación con otros países de-
sarrollados en la cobertura frente a las longitudes de onda
UVA, y en la catalogación correcta de la cobertura UVA para
que los consumidores puedan tener una información ade-
cuada.
Los problemas que impiden implantar nuevos requeri-
mientos para catalogar los protectores solares proceden de
400 km
90 km
50 km
18 km
14 km
 Capítulo 6 • Conceptos actuales sobre protectores solares y su aplicación
0,4
UVB UVA II
(290–320) (320–340)
0,3
Radiación (W/m2/nm)
0,2
0,1
0
290 300 310 320 330 340 350 360
Longitud de onda (nm)
varios frentes. Uno de ellos radica en que la agencia fede-
ral responsable de regular los protectores solares, la FDA,
tiene otras prioridades que, tanto en el pasado como en la
actualidad, requieren la mayor parte del esfuerzo y los re-
cursos disponibles. Otro problema es que conseguir nue-
vos ingredientes para que los protectores solares sean
aprobados para utilizarlos en EE.UU. es caro y difícil, por
lo que los fabricantes han tenido dificultades para producir
nuevos filtros solares que cumplan los estándares de una
cobertura óptima y de amplio espectro. Por último, no
existe consenso en EE.UU. sobre cómo se tienen que pro-
bar y catalogar los nuevos protectores solares sobre su
protección frente a UVA, por lo que se han frenado los
avances en este campo.
En 1999, en una conferencia organizada por la American
Academy of Dermatology a la que acudieron representantes
de la industria, de la academia y de la FDA, se diseñó una
guía para impulsar la catalogación de la UVA en EE.UU.23.
Por desgracia, este esfuerzo y otros han fracasado en conse-
guir un plan definitivo para probar y catalogar la eficacia de
la protección frente a la radiación UVA en los protectores so-
lares americanos.
Las principales sustancias disponibles en EE.UU. que
ofrecen una protección significativa frente a la radiación UVA
son: 1) la avobenzona (Parsol 1789), 2) el óxido de zinc y
3) el dióxido de titanio. Estos ingredientes pueden ofrecer
una importante cobertura frente a UVA, sin embargo la forma
en la que se formulan puede afectar tanto al FPS como al es-
pectro de cobertura. Por desgracia, en la actualidad, la iden-
tificación como «cobertura de amplio espectro» no garantiza
una buena cobertura frente a UVA, puesto que no se ha defi-
nido lo que debe implicar esta cobertura. Hasta que se dis-
ponga de un sistema de catalogación más fiable sobre la pro-
tección frente a UVA aprobado por la FDA, los consumidores
deben utilizar un protector solar que contenga uno o más de
UVA I
(340–400)
Figura 6.5 Radiación UV en la superficie de
la tierra. La atmósfera, en especial la capa de
ozono, filtra toda la radiación UVC y la mayoría
de la UVB. Por tanto, los protectores solares
no necesitan proteger frente a UVC puesto
que no alcanza la superficie terrestre.
370 380 390 400
Alrededor del 4% de toda la energía UV que
alcanza la superficie terrestre al nivel del mar
es UVB y el resto es UVA (UVAI + UVAII).
los ingredientes antes mencionados y/o confiar en las com-
pañías que fabrican productos de la mejor calidad. En el mo-
mento actual, se tiene que utilizar la frase caveat emptor (a
riesgo del comprador) en EE.UU. sobre la cobertura frente
a la UVA.
REACCIONES CUTÁNEAS
A LOS PROTECTORES SOLARES
Se han descrito muchos tipos de reacción a los protectores
solares. La gente se queja de haber tenido una reacción a un
determinado protector solar y deja de utilizar el producto.
Estas reacciones son:
• Dermatitis alérgica de contacto.
• Fotodermatitis alérgica de contacto.
• Dermatitis irritativa.
• Acné.
• Problemas estéticos.
Los protectores solares se aplican por vía tópica sobre la piel
con frecuencia y en concentraciones relativamente altas (has-
ta el 26%), por lo que se puede producir sensibilización.
Como los principios activos de los protectores solares absor-
ben la radiación, también pueden producir fotosensibili-
zación. Estos dos tipos de reacciones pueden deberse no
sólo al protector solar sino también a los componentes del
vehículo. Las sustancias que con mayor frecuencia son res-
ponsables en los vehículos y en los conservantes se enume-
ran en la tabla 6.3.
El filtro solar que produce con mayor frecuencia reaccio-
nes alérgicas es el PABA. Se ha estimado que el 3-7% de la
población de EE.UU. es sensible al PABA24. Se han descrito 75
reacciones alérgicas y fotoalérgicas. La sensibilización a la
 Cáncer de piel

En circunstancias ideales, los estudios retrospectivos pue-

Tabla 6.3 Vehículos y conservantes que pueden den dar información sobre los efectos reales de los protecto-
producir dermatitis o fotodermatitis de contacto res solares cuando se encuentra en la población que se va a
estudiar, en el período de tiempo que los están utilizando. El
Aceite de aguacate
investigador que recoge los datos no puede educar a los indi-
Alcohol t-butílico viduos del estudio sobre la utilización adecuada de los pro-
Metil parabenes tectores solares cuando los han utilizado, por lo que los estu-
dios retrospectivos evalúan los efectos del comportamiento
Fenil dimeticona
de la población que se estudia, sin que ésta haya sido influi-
Disolvente rojo 1 da. Por tanto, en estos estudios se incluyen las utilizaciones de
Disolvente rojo 3 los protectores solares adecuadas y las inapropiadas. Por tan-
to, los estudios retrospectivos valoran cómo la utilización de
Trietanolamina esterato
los protectores solares no dirigida, en manos de la población
Alcohol bencílico general, funciona realmente. Por tanto, pueden indicar si los
Alcohol cetilestearílico protectores solares funcionan bien en manos de la gente real,
Sorbitan sesquiolato
influida por la cultura y la información de los medios mejor
que un estudio dirigido por los médicos. Sin embargo, en la
Imidazolidinil urea (Germall 115) práctica, los estudios retrospectivos se ven afectados por nu-
Metilisotiazolinona uno/metilcloroisotiazolinona uno (Katon CG) merosos problemas metodológicos que limitan la capacidad
Gliceril moestearato
de obtener conclusiones fiables de ellos.
En los ensayos intervencionistas, por otro lado, se miden
6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxano lo que los protectores solares pueden hacer en condiciones
Carboceras favorables, cuando el médico dirige el ensayo y puede esta-
Alcohol etílico blecer las normas de comportamiento y de cómo utilizar el
protector solar, y tiene la oportunidad de monitorizar y favo-
Glicerol recer el comportamiento durante el estudio. En otras palabras,
Alcohol isopropílico los estudios intervencionistas, prospectivos nos informan so-
Miristato isopropiolo bre lo que puede hacer el protector solar en condiciones fa-
vorables, mientras que los estudios retrospectivos informan
Vaselina acerca de los efectos que en realidad tienen, en condiciones
Alcohol estearílico menos favorables, en condiciones reales, y consideran tanto
los usos adecuados como los inapropiados de los protecto-
res solares. Cuando se evalúen los resultados de los estudios
con protectores solares, es importante ser conscientes de es-
tas diferencias.
benzofenona se ha estimado que es del 1-2%. Otros filtros
solares también producen reacciones por contacto.
Con diferencia, la reacción a los protectores solares más ESTUDIOS RETROSPECTIVOS
frecuente se debe a la «piel sensible». Se ha estimado que
hasta una de cada tres personas que utilizan protectores so- En la tabla 6.4 se resumen los resultados de los principales
lares en algún momento se quejará de que el protector solar estudios retrospectivos sobre esta materia25-38. Como sería de
irrita su piel. Entre las quejas hay signos subjetivos como el esperar en los estudios retrospectivos, los protectores solares
escozor, la quemazón y el prurito, y hallazgos objetivos no siempre actúan como sería esperable, es probable que a
como la urticaria y la formación de comedones. El método causa, en parte, de defectos metodológicos, y en parte debi-
más eficaz para aliviar estos síntomas es elegir otro protector do a que no se utilizan del modo que los dermatólogos re-
solar de una familia química diferente o con un vehículo comiendan utilizarlos.
distinto. La mayoría de los estudios que existen respecto al uso de
En las verdaderas reacciones a los protectores solares se protectores solares para la prevención del cáncer de piel son
tienen que hacer pruebas con parches y fotoparches para de- retrospectivos y tienen una serie de defectos metodológicos
terminar si la reacción es alérgica o está relacionada con la como:
luz. Si se utilizan concentraciones demasiado bajas para par-
chear los materiales se pueden encontrar falsos negativos. • Sesgo de recuerdo: en los estudios retrospectivos se reco-
gen datos sobre algo que se ha utilizado previamente.
Como por lo general la utilización de los protectores sola-
res se considera un «comportamiento sano», las personas
ESTUDIOS QUE RELACIONAN son más dadas a decir que los han utilizado más de lo
LA UTILIZACIÓN DE PROTECTORES que en realidad lo han hecho. Además, es probable que
SOLARES CON LA PROTECCIÓN los padres digan que han aplicado los protectores solares
FRENTE AL CÁNCER DE PIEL a sus hijos más de lo que realmente le han aplicado.
• Sesgo de intervalo: estos estudios suelen evaluar un inter-
Se han realizado numerosos estudios utilizando los protec- valo de tiempo. Sin embargo, no se recoge ni se estudia
tores solares convencionales para determinar sus efectos a ningún dato sobre el comportamiento de las personas
largo plazo en cuanto al fotoenvejecimiento y el cáncer. durante otros períodos de tiempo de sus vidas. Existe
Los estudios con protector solar se pueden dividir de for- una latencia entre la aparición de un cáncer de piel y la
ma grosera en dos categorías: estudios retrospectivos y agresión UV responsable, por lo que asumir que sólo las
ensayos intervencionistas. Estos dos tipos de estudios conductas que se produjeron en el período de tiempo
76 aportan información sobre diferentes aspectos de los pro- del estudio influyen en el desarrollo del cáncer de piel es
tectores solares. un sesgo.
 Capítulo 6 • Conceptos actuales sobre protectores solares y su aplicación

se utiliza mucho menos protector solar del que se reco-

Tabla 6.4 Estudios que han evaluado los efectos mienda40. También se tiene que determinar cuando se re-
protectores de los protectores solares contra el melanoma cojan los datos la frecuencia de aplicación y el momento
Intervalo en el
de aplicación (si se aplica antes de la exposición o des-
que se evaluó pués de que haya comenzado la exposición)41, para po-
el protector der valorar el impacto de los protectores solares en la
Estudio solar Hallazgos prevención del melanoma.
Klepp 197925 1974–75 Aumento de melanoma En muchos de los estudios retrospectivos existentes en los
en los que lo utilizan que se evalúa la eficacia de los protectores solares se han
Graham 198526 1974–80 n.s. observado algunos o todos los anteriores problemas. Estos
Herzfeld 199327 1977–79 n.s. problemas metodológicos pueden ayudar a explicar las con-
Beitner 199028 1978–83 Aumento de melanoma en una clusiones tan dispares que se obtienen en los estudios. Un
parte de los que lo utilizan metaanálisis reciente de los estudios retrospectivos que exis-
tían demostró que la utilización de protectores solares no
Green 198629 1979–80 Protección frente a melanoma
producía ningún efecto protector en el desarrollo del mela-
Holman 198630 1980–82 n.s. noma, pero que tampoco aumentaba el riesgo de desarrollar
Osterlind 198831 1981–85 n.s. melanoma42. Ninguno de los estudios ha podido atribuir de
Holly 199532 1981–86 Protección frente a melanoma forma convincente riesgo de cáncer de piel a la utilización
Westerdahl 1988–90 Aumento de melanoma
de los protectores solares, por lo que se tiene que recomen-
199533 en los que lo utilizan dar la utilización de protector solar, especialmente junto a
otras medidas protectoras del sol.
Rodenas 199634 1989–93 Protección frente a melanoma
El objetivo más importante para determinar la eficacia de
Autier 199535 1991–92 Aumento de melanoma la política pública en cuanto a la protección solar es la tasa
en los que lo utilizan de incidencia de melanoma en la población. En Australia,
Espinosa 199936 1994–97 Protección frente a melanoma donde un 74% de la población utiliza de forma regular pro-
Naldi 200037 1994–98 n.s. tectores solares43, la incidencia y la mortalidad del melanoma
Westerdahl 1995–97 Aumento de melanoma en una
han comenzado a descender. Como los protectores solares
200038 parte de los que lo utilizan son el método que se utiliza con mayor frecuencia en Aus-
tralia, está claro que los protectores solares son uno de los
n.s., No significativo. principales factores de esta evolución. Las tasas de melano-
ma también están descendiendo entre los caucásicos de
Hawai, un grupo que es uno de los que utilizan mayor can-
tidad de protector solar per capita en EE.UU.44. Hasta que
• Sesgo de potencia estadística: muchos de los estudios ca- dispongamos de datos prospectivos que demuestren el efec-
recen de potencia estadística debido a que se introducen to de los protectores solares en el riesgo de presentar mela-
pocos individuos, por lo que no pueden mostrar el efec- noma más directamente, estos datos constituyen la mejor
to protector que podría existir realmente. prueba de su efecto en la prevención del melanoma en gran-
• Variables indirectas: en muchos de los estudios se utili- des poblaciones.
zan variables que se correlacionan con el riesgo de mela-
noma, como el número de quemaduras solares o el nú-
mero de nevos, en lugar de utilizar una medida directa de ENSAYOS INTERVENCIONISTAS
la incidencia de melanoma.
• Ausencia de análisis multivariante: la información sobre Los ensayos intervencionistas son una medida de lo que los
otros factores (es decir, evitar el sol, buscar la sombra, etc.) protectores solares pueden hacer cuando se utilizan de for-
y también la utilización de ropa protectora tiene que ser ma adecuada. En los ensayos clínicos prospectivos interven-
evaluado en un análisis multivariante minucioso, para de- cionistas, los médicos investigadores enseñan inicialmente a
terminar los factores que son realmente protectores y los las personas que se van a incluir en el estudio la forma ade-
que simplemente se relacionan. Por ejemplo, en algunos cuada de utilizar el protector solar. Durante el estudio exis-
estudios, se recoge el uso de ropa protectora, pero no se ten más oportunidades para monitorizar el comportamiento
define el tipo de ropa que se lleva. El FPS de una camise- y reforzarlo o cambiarlo, según sea necesario. Esto hace que
ta seca, blanca, es de aproximadamente seis, mientras que el producto se utilice de un modo más parecido a como el
si está mojada es de tres39. Los análisis multivariante tam- médico piensa que se tiene que utilizar. No sorprende que
bién demuestran que las personas con piel clara que tie- los protectores solares han resultado más favorecidos en los
nen factores de riesgo constitucionales de padecer cáncer ensayos intervencionistas que en los estudios retrospecti-
de piel, podrían también utilizar con mayor frecuencia vos, en los que el uso adecuado de estos productos puede
protectores solares, y por tanto algunos hallazgos serían estar parcial o completamente oscurecido por el uso inapro-
explicables por el riesgo constitucional y no por la utiliza- piado. El objetivo más importante en estos estudios, al me-
ción del protector solar. Por último, y más importante, los nos desde el punto de visto médico y social, son las neopla-
que se definen en los estudios como «grandes» utilizadores sias inducidas por el sol.
de protector solar pueden ser simplemente aquellos que Sólo hay cuatro ensayos intervencionistas en la literatura
reciben la mayor dosis de RUV debido a una combinación que de verdad analicen como objetivo principal del estudio
de utilización inadecuada de protector solar y pasar más las neoplasias inducidas por el sol. Los dos primeros de ellos
tiempo en espacios al aire libre. son estudios de corta duración en los que se evalúan las
• Se tiene que definir mejor lo que significa utilizar protec- queratosis actínicas como principal variable objetivo45,46.
tor solar: utilizar protector solar significa diferentes cosas Desde que se publicaron estos dos primeros estudios, ha
para diferentes personas y las definiciones que se utilizan habido un estudio intervencionista sobre el desarrollo de ne- 77
en los estudios son confusas. Los estudios muestran que vos en los niños47 y un estudio de larga duración en adultos
 Cáncer de piel
en el que la variable principal era el desarrollo de carcinoma
epidermoide48.
El estudio americano de las queratosis actínicas se reali-
zó durante cuatro años en Lubbock, Texas, y se incluyeron
inicialmente 53 pacientes que habían tenido al menos una
queratosis actínica en el pasado, o en el momento de la in-
clusión del estudio45. Se siguió a cada una de las personas
durante un mínimo de 2 años a partir del momento de la
inclusión, se trataba de un estudio controlado con placebo.
En él se vio que, casi de forma inmediata, los dos grupos
se separaron en el número de queratosis actínicas que se
formaban a lo largo del tiempo. Esto implica que hay un
período de latencia corto entre el desarrollo de estas lesio-
nes (queratosis actínicas) y que también responden rápida-
mente a la reducción de la RUV. Este estudio no aportó
más información sobre el efecto de los protectores solares
en el cáncer de piel, puesto que aparecieron el mismo nú-
mero de cánceres en ambos grupos, el que recibía placebo
y el que recibía tratamiento. La ventaja de este estudio es
que se realizó durante más de un año; la principal limita-
ción es que el número de personas que se incluyó es pe-
queño.
El estudio australiano de las queratosis actínicas se realizó
durante un verano en un grupo de personas mucho mayor
(588)46. En este ensayo prospectivo, controlado con placebo,
no se trataron las queratosis actínicas. Este estudio demostró
que un porcentaje significativo de las queratosis actínicas de-
saparecían durante el estudio, lo que sugería que estas lesio-
nes pueden ser dependientes de la influencia del sol. Otra
posibilidad diferente es que el sistema inmunitario, que esta-
ba suprimido por la exposición continuada al sol, se recupe-
rara por el efecto protector del protector solar, permitiendo
que la respuesta inmunitaria erradicara muchas de las lesio-
nes. Estas dos posibles explicaciones no son excluyentes en-
tre sí, y puede que cualquiera de ellas, o ambas, hayan con-
tribuido en estos resultados.
Las personas en el grupo tratado con protectores solares
mostraron una reducción significativa en el número de lesio-
nes y en el número de nuevas lesiones, confirmando los re-
sultados del estudio americano. La ventaja de este estudio es
principalmente que consideraba un número relativamente
grande de personas, y su principal limitación es que la obser-
vación se hizo en un período relativamente corto (6 meses).
Estos dos estudios constituyeron las únicas pruebas de los
efectos positivos de los protectores solares hasta que se pu-
blicaron los dos siguientes estudios sobre protector solar a fi-
nal del siglo XX47,48. En estos dos primeros estudios se confir-
mó que la utilización adecuada de los protectores solares
puede tener un efecto beneficioso en una variable relaciona-
da con el cáncer de piel, en concreto el desarrollo de quera-
tosis actínicas45,46. A pesar de las diferencias en el diseño de
estos estudios, el efecto se hacía evidente de forma rápida.
Sin embargo, debido a que el período de tiempo de estos es-
tudios es relativamente corto, no se ha podido conocer el
impacto real en el cáncer de piel. Este problema se planteó
después en un estudio longitudinal realizado por Green y
cols., que en el momento de escribir este capítulo está toda-
vía en marcha48.
En 1992 Green y cols. comenzaron un estudio longitudi-
nal, para estudiar los efectos del sol en la ciudad de Nam-
bor, Australia49. Este estudio tenía el ambicioso objetivo de
incluir a la mayor parte de los residentes de la ciudad. Este
ensayo tiene la particularidad de que los autores no consi-
deraron ético utilizar un control con placebo, por ello lo
que realmente compararon era la intervención activa reco-
mendando utilizar diariamente un protector solar con un
78 FPS 17 frente a una situación basal de utilización libre de
protector solar. Este diseño hace más difícil ver las diferen-
cias que si se hubiese utilizado un grupo control con place-
bo, pero a pesar de este handicap, en 1999, el estudio ya
había encontrado una diferencia significativa en la apari-
ción de carcinomas epidermoides entre los dos grupos48.
En este punto también es interesante que no se había en-
contrado ninguna diferencia en ambos grupos con respecto
al carcinoma basocelular. Esto puede ser debido a las dife-
rencias biológicas de la carcinogénesis entre estos dos tipos
de tumores inducidos por el sol (especialmente diferencias
biológicas en cuanto a la latencia), y no sobre la eficacia de
los protectores solares en prevenir los carcinomas basoce-
lulares. Parece razonable anticipar que si el estudio se pro-
longara el tiempo suficiente, también se podrían encontrar
diferencias entre los dos grupos respecto al carcinoma ba-
socelular.
La variable biológica en la que estamos más interesados
es el melanoma. Por desgracia, aunque existe un diseño
práctico para analizar esta variable, hasta el momento no ha
habido un interés real para apoyar este estudio prospectivo.
Hasta que las instituciones gubernamentales consideren este
tema meritorio de este esfuerzo, y patrocinen los estudios
que se han planteado, los estudios intervencionistas para va-
lorar la eficacia de los protectores solares en el desarrollo de
melanoma dependerán de lo que se observa mediante varia-
bles indirectas.
El único estudio prospectivo, intervencionista en esta ca-
tegoría es el estudio de los nevos de Vancouver, un estudio
de 2 años en el que se comparó la utilización de protector
solar frente a placebo en niños en edad escolar que vivían
en Vancouver, Columbia británica47. Este estudio demostró
una reducción significativa en la formación de nevos en el
período de dos años del estudio en el grupo del protector
solar frente al placebo. Estos resultados son significativos
porque el proceso de formación de nevos es probablemente
similar al proceso de formación del melanoma, son más dife-
rentes en el grado que el tipo de proceso.
Como un grupo, estos estudios prospectivos revelan que
los protectores solares, cuando se utilizan de forma adecua-
da, pueden mejorar significativamente las consecuencias a
largo plazo de la exposición al sol. Muchos estudios retros-
pectivos tienen defectos metodológicos, como ya se ha ex-
plicado, esto no puede explicar de forma completa los malos
resultados que se han obtenido con los protectores solares,
especialmente en determinadas poblaciones. Una explica-
ción de estos malos resultados en las tasas de cáncer es que
algunas poblaciones pueden estar utilizando estos productos
de forma no eficaz, o lo que es peor, pueden estar utilizando
los protectores solares principalmente como ayuda para el
bronceado. Si se utilizan los protectores solares para permitir
que una persona pase más tiempo en el sol, es un compor-
tamiento que puede contrarrestar e incluso revertir los efec-
tos beneficiosos de los protectores solares, debido al exceso
de RUV que se recibe. Está claro que aún hay mucho trabajo
que hacer para cambiar la visión que tiene la población so-
bre la exposición al sol y cómo esta afecta al uso de los pro-
tectores solares.
Ensayos clínicos en el futuro
Para poder evaluar mejor los efectos protectores sobre el
riesgo de cáncer de piel, se tienen que realizar más estudios
prospectivos y retrospectivos. Sin embargo, hay muchos pro-
blemas que se tienen que resolver. La prevalencia del cáncer
de piel en la población es relativamente baja. Para que un
estudio tenga la suficiente potencia estadística, se precisa
un número considerable de personas. Además, los estudios
tienen que considerar que el período de latencia entre la
 Capítulo 6 • Conceptos actuales sobre protectores solares y su aplicación
exposición al sol y la aparición del tumor puede ser de 10-
50 años. Por tanto, será necesario un período de al menos
10 años si el estudio se realiza en niños o en adultos jóvenes
de riesgo medio.
Además, se tienen que resolver las dificultades para obte-
ner una historia precisa de la exposición solar y de la utiliza-
ción de protectores previas a la inclusión en el estudio, para
poder disminuir la influencia de las conductas previas. Por
último, todos los estudios intervencionistas controlados con
placebo tienen que considerar los dilemas éticos que supone
no permitir que unos individuos utilicen protectores solares
cuando existen datos que sugieren que los protectores sola-
res protegen del cáncer de piel cuando se utilizan de forma
adecuada.
OTROS FACTORES
Niveles de vitamina D: ¿pueden
los protectores solares generar
problemas?
Una de las fuentes de vitamina D es la síntesis en la piel por
la exposición al sol. En la piel, el 7-dehidrocolesterol es con-
vertido en un precursor (previtamina D) que sufre una modi-
ficación molecular dependiente de temperatura para produ-
cir vitamina D350. La vitamina D sufre una hidroxilación en la
posición 25 en el hígado y en la posición 1 en el riñón, don-
de produce el metabolito fisiológico más activo, la 1,25-hi-
droxivitamina D3. La vitamina D es esencial para la absorción
del calcio del tracto gastrointestinal, la formación de hueso y
la homeostasis del calcio.
Los protectores solares absorben de forma específica la
energía UVB que es más eficaz para formar la previtamina D,
por lo que existe la posibilidad de que produzcan deficien-
cias de vitamina D, una idea que se ha visto apoyada por
algunos casos publicados51,52. Sin embargo, la mayoría de
los datos indican que éste no es un problema frecuente, no
importa lo plausible que parezca. Esto se debe probable-
mente a que la principal fuente de vitamina D en los países
occidentales es la dieta. Aunque la carencia de vitamina D
puede producir enfermedades óseas y problemas asociados
a esto, un estudio prospectivo excluyó específicamente que
se produjera osteoporosis en las personas que utilizaban
protectores solares y que se siguieron durante un período
de 2 años, lo que sugería que, por lo menos, se trata de un
efecto raro53.
Además, se estudió la vitamina D en al menos de ensayos
clínicos prospectivos con protectores solares, y ninguno de
los dos encontraron que la deficiencia de vitamina D consti-
tuyera un problema54. Otros estudios prospectivos diseñados
para evaluar este problema, no han encontrado deficiencia
de vitamina D en las personas tratadas con protectores sola-
res55. Incluso un estudio que se hizo en pacientes con xero-
derma pigmentoso, en el que se utilizaron las medidas más
agresivas de protección solar, confirmó que no se producía
deficiencia de vitamina D56.
Se sabe que la luz solar es carcinógena y que la dieta es
la principal fuente de vitamina D, por lo que no parece justi-
ficado recomendar a una proporción importante de la pobla-
ción exponerse al sol o a fuentes artificiales de luz UV con el
único propósito de aumentar los niveles de vitamina D. En
los individuos que ingieren una dieta equilibrada es raro que
se produzcan carencias de vitamina D. Si se encuentran
que los niveles por encima de los fisiológicos de vitamina D
son útiles para disminuir la incidencia de determinados cán-
ceres, la forma de conseguirlo será mediante suplementos
dietéticos, que es una forma segura y lógica.
Recientemente se ha especulado con que los niveles ele-
vados de vitamina D pueden reducir la incidencia de ciertos
cánceres, aunque esto no se ha demostrado en ensayos clíni-
cos. La especulación sobre los posibles efectos de los niveles
por encima de los fisiológicos de vitamina D ha disparado la
preocupación de que la protección solar, y específicamente
la utilización de protectores solares, puede tener consecuen-
cias adversas al impedir que se produzca un posible efecto
adverso en el cáncer. Todo esto es simple especulación, sin
embargo, el impacto psicológico de esta hipótesis está te-
niendo sus consecuencias. Ciertos científicos se han pronun-
ciado al respecto, y han influido de forma negativa sobre la
actitud de la población general con respecto a la exposición
solar. Se tiene que ser precavido al interpretar estas afirma-
ciones. Parece probable que haya otros motivos además de
intentar reducir el riesgo de cáncer, puesto que esto se po-
dría conseguir de una forma sencilla utilizando suplementos
de vitamina D. Por lo que los científicos que defiendan esta
teoría pueden recomendar la alternativa de los suplementos
orales, que es más segura, y que no favorece la aparición de
melanoma.
El FPS: ¿qué factor es el adecuado?
Los dermatólogos estadounidenses han tenido la tendencia de
apoyar los FPS más elevados en los protectores solares. Una
de las razones para esto es que los FPS altos (>30) aumentan
la cobertura frente a la radiación UVA cuando se fabrican los
protectores solares con los filtros solares que están disponi-
bles en EE.UU. Otro beneficio de los FPS más elevados es
que hacen más difícil que sean utilizados como ayuda para
broncearse. Además, hay otras razones por las que los FPS
son beneficiosos.
Las regulaciones oficiales de EE.UU. podrían haber basa-
do sus decisiones sobre los FPS en suposiciones incorrectas.
Una suposición era que la prevención del eritema suponía
que se prevenían todos los efectos perjudiciales de la expo-
sición al sol. Esto no es así, muchos estudios han demostra-
do que casi todos los efectos perjudiciales de la exposición
ultravioleta se pueden producir a dosis por debajo de las ne-
cesarias para producir eritema12,57-67. Además, se han hecho
estudios en humanos directamente para demostrar que en si-
tuaciones de supresión similar del eritema, los protectores
solares con FPS superior evitan más los efectos que se pro-
ducen a dosis por debajo de las necesarias para producir eri-
tema68. Estos efectos son importantes en las consecuencias a
largo plazo como el fotoenvejecimiento y el cáncer, por lo
que estos estudios denotan que los FPS mayores de 30 pue-
den ser mejores si se utilizan durante períodos prolongados
de tiempo.
Otra de las suposiciones es que los valores de FPS, medi-
dos en condiciones de laboratorio controladas, en individuos
que emplean de un modo idóneo los protectores solares, son
similares a los que se producen cuando lo utilizan los consu-
midores. Existen datos que demuestran que esta suposición
es incorrecta. Por ejemplo, al menos dos estudios han confir-
mado que la mayoría de las personas que utilizan protecto-
res solares se aplican el 25-50% de la cantidad necesaria para
alcanzar el FPS69-71. Además, otros estudios han establecido
que la mayoría de las personas no aplican los protectores so-
lares uniformemente o con la frecuencia que es necesaria
para que se alcance el valor del FPS72.
Teniendo en cuenta estos factores sobre la utilización
real, es muy posible que el FPS mayor de 30 sea más bene-
ficioso que el FPS de 30 o inferior a 30, en especial si se
considera el ciclo vital de las personas. Otras fuentes dife- 79
rentes de los laboratorios comerciales que han estudiado
 Cáncer de piel
esto han concluido que el FPS mayor de 30 es superior73.
Hasta que se hagan ensayos clínicos intervencionistas en
humanos, que comparen específicamente los factores de
protección solar desde 15 a >50, es difícil no estar de acuer-
do en que los FPS mayores de 30 son beneficiosos. Los FPS
de entre 30-50 han demostrado ser seguros, por lo que pa-
rece justificado que la recomendación actual sea utilizar un
FPS de al menos 30.
Una cuestión que se ignora con frecuencia cuando se
evalúa la política de salud pública respecto a los protectores
solares, es ¿a quién estamos intentando ayudar? O visto de
otro modo, estas políticas ¿a quiénes van a excluir o a perju-
dicar, especialmente si estas políticas van a limitar la disponi-
bilidad de protectores solares con un FPS adecuado? Por tan-
to, cuando se consideran los problemas de salud pública,
como la limitación de las mejoras en la comercialización de
los protectores solares, los dermatólogos, como grupo, tien-
den a estar en contra de estas ideas.
RECOMENDACIONES
SOBRE FOTOPROTECCIÓN
CON PROTECTORES SOLARES
Los protectores solares son una parte importante de nuestro
armamento para prevenir el cáncer de piel. Los datos del Na-
tional Health Interview Survey muestran que es el método de
protección solar que se utiliza con mayor frecuencia por los
americanos, frente a la utilización de ropas protectoras o evi-
tar el sol.
Que los protectores solares sean el principal método de
protección frente a la radiación UV tiene consecuencias posi-
tivas y negativas. Es bueno que la gente se interese en utili-
zar protección frente al sol. El protector solar es el método
que menos interfiere con el estilo de vida, puesto que se
puede añadir a la rutina de cada persona, no requiriendo
cambios en la exposición al sol. También es bueno si produ-
ce una reducción en la exposición global a la radiación UV.
Sería mejor que se utilizase el protector solar como parte de
un conjunto de medidas de reducción a la exposición, como
serían algunos cambios en la conducta y la utilización de
ropa protectora.
Por desgracia, los datos disponibles sugieren que hay un
número importante de personas que están utilizando mal los
protectores solares, y que en realidad absorben más radia-
ción UV que si no los utilizaran. Las personas que buscan el
sol para conseguir un bronceado y utilizan inadecuadamente
los protectores solares para facilitar el bronceado (por lo que
absorben la misma o incluso una mayor cantidad de radia-
ción UV), pueden aumentar el cáncer de piel a una veloci-
dad más acelerada que el resto de la población y pueden in-
crementar las estadísticas del cáncer.
La American Academy of Dermatology ha recomendado
que durante algún tiempo se utilicen los protectores solares
como parte de un programa de reducción total de la exposi-
ción UV, con la intención de reducir lo máximo posible la
exposición de cada individuo a la radiación ultravioleta, para
que se pueda llevar un estilo de vida saludable y activo.
En la práctica, esto significa tres cosas. En primer lugar,
siempre que sea posible se debe evitar la exposición directa
al sol del mediodía. En condiciones ideales esto significa in-
tentar realizar las actividades al aire libre o pronto o tarde en
el día, y evitar siempre que sea posible estar al aire libre di-
rectamente bajo el sol entre las 10:00 horas y las 16:00 horas.
Segundo, para evitar la exposición directa de la piel a la ra-
80 diación UV es recomendable utilizar ropas como camisas de
manga larga, pantalones y sombreros. Por último, cuando es-
tas medidas no sean posibles, se tienen que utilizar los pro-
tectores solares como método de seguridad y aplicarlos a
toda la piel expuesta que no se puede cubrir con la ropa,
como la cara, las manos y los antebrazos.
Los protectores solares se tienen que aplicar diariamente
y no «según se precise», puesto que la experiencia sugiere
que más de la mitad de las veces se olvidarán cuando sean
necesarios. También se han demostrado que estos episodios
de «falta de protección» pueden arruinar un programa de pro-
tección solar74,75. Además, la eficacia de los protectores sola-
res empieza a disminuir a las 2 horas de haberlos aplicado, y
por tanto es necesario volver a aplicarlos después de ese in-
tervalo76.
FOTOPROTECTORES DEL FUTURO
En los últimos años se han propuesto algunos aditivos no-
vedosos para incorporar a los protectores solares, pero has-
ta ahora no constituyen componentes importantes de las
formulaciones disponibles para la población. Entre estos
componentes están los antioxidantes y las enzimas repara-
doras del ADN. Estos aditivos pueden aumentar la potencia
de los protectores solares para prevenir los efectos perjudi-
ciales de la luz solar, pero hay que saber que ningún aditivo
puede reemplazar la necesidad de una buena cobertura de
amplio espectro frente a la radiación UV. La tarea de los fa-
bricantes consiste en añadir estos aditivos a sus productos
sin que con ello se sacrifique el FPS o la cobertura de am-
plio espectro que son necesarias para obtener un buen pro-
tector solar.
La idea de añadir un antioxidante potente a un protector
solar procede de la observación que la radiación UVB y UVA
generan daño en la piel como consecuencia de la generación
de radicales de oxígeno y especies moleculares relacionadas,
que dañan el ADN y otras macromoléculas celulares impor-
tantes. Como es lógico, si se añaden antioxidantes a los pro-
tectores solares sin sacrificar las propiedades para disminuir
la radiación UV que llega a la piel, se puede conseguir un
protector solar con una mayor capacidad de evitar los efec-
tos perjudiciales de la radiación solar.
Otra idea interesante que se está estudiando es añadir
enzimas reparadoras del ADN a los preparados comercia-
les. La UVB produce daño del ADN a través de varios me-
canismos. El mecanismo que mejor se conoce es la produc-
ción de fotoproductos 6-4 y de dímeros ciclobutano en las
cadenas de ADN. El daño poco intenso de este tipo se pue-
de reparar en las células de mamíferos mediante mecanis-
mos de escisión y se puede restaurar la función normal de
las células. El concepto de potenciar la eficacia de los pro-
tectores solares con enzimas de reparación del ADN se basa
en potenciar el proceso de reparación de este tipo de daño,
que produce la radiación UV que consigue atravesar el fil-
tro solar y, por tanto, se aumenta la capacidad de los pro-
tectores solares de proteger contra los efectos perjudiciales
de la luz solar. Si esto se pudiera conseguir sin sacrificar la
función principal del protector solar de prevenir la forma-
ción de dímeros, este abordaje puede ser eficaz. La mayo-
ría de los trabajos publicados sobre este tema se han he-
cho añadiendo la enzima bacteriófaga reparadora del ADN,
T4 endonucleasa77.
Aunque estas ideas se fundamentan en conceptos lógicos,
es importante recordar que no hay estudios que demuestran
la superioridad de los protectores solares que contienen es-
tos aditivos sobre los protectores solares convencionales, en
su capacidad de disminuir las consecuencias más importan-
tes a largo plazo de la exposición solar, como el fotoenveje-
cimiento y el cáncer.
 Capítulo 6 • Conceptos actuales sobre protectores solares y su aplicación
PERSPECTIVAS
La utilización de protectores solares ha aumentado conside-
rablemente a lo largo del mundo durante la última década.
Los datos actuales sugieren que un programa de protección
solar que incluya la utilización de ropas protectoras, evitar el
sol del mediodía y la utilización regular de protectores sola-
res de amplio espectro con FPS alto (como se hace en Aus-
tralia43) parece disminuir la tasa de incidencia de melanoma.
Ésta es la recomendación actual de la American Academy of
Dermatology y también es la recomendación que más apo-
yan los datos de los que disponemos.
La utilización de protectores solares junto con otras medi-
das protectoras, es el mejor método de protección del daño
que induce la radiación UV sobre la piel, sólo superada por
evitar completamente la exposición al sol. Es deseable que
en el futuro, según se van desarrollando y mejorando los
componentes de los protectores solares y se realizan estu-
dios que superen los defectos metodológicos de los previos,
dispongamos de respuestas más definitivas para las pregun-
tas relacionadas con la eficacia de los protectores solares
para evitar el riesgo de melanoma y de cáncer de piel no me-
lanoma.
BIBLIOGRAFÍA
1 Mackie BS, Mackie LE. The PABA story. Australas J Derm 1999;
40:51–53.
2 Brenneisen P, Sies H, Scharffetter-Kochanek K. Ultraviolet-B irradiation
and matrix metalloproteinases: from induction via signaling to initial events.
Ann N Y Acad Sci 2002; 973:31–43.
3 Harrison JA, Walker SL, Plastow SR, et al. Sunscreens with low sun
protection factor inhibit ultraviolet B and A photoaging in the skin of the
hairless albino mouse. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991;
8:12–20.
4 Kligman LH, Akin FJ, Kligman AM. The contributions of UVA and UVB to
connective tissue damage in hairless mice. J Invest Derm 1985; 84:272–276.
5 Garssen J, Vandebriel RJ, Loveren H van. Molecular aspects of
UVB-induced immunosuppression. Arch Toxicol Suppl 1997;
19:97–109.
6 Whitmore SE, Morison WL. Prevention of UVB-induced
immunosuppression in humans by a high sun protection factor sunscreen.
Arch Derm 1995; 131:1128–1133.
7 Emri G, Wenczl E, Erp P Van, et al. Low doses of UVB or UVA induce
chromosomal aberrations in cultured human skin cells. J Invest Derm 2000;
115:435–440.
8 Deliconstantinos G, Villiotou V, Stavrides JC. Increase of particulate nitric
oxide synthase activity and peroxynitrite synthesis in UVB-irradiated
keratinocyte membranes. Biochem J 1996; 320:997–1003.
9 Heck DE, Vetrano AM, Mariano TM, Laskin JD. UVB light stimulates
production of reactive oxygen species: unexpected role for catalase.
J Biol Chem 2003; 278:22432–22436.
10 Rosen JE, Prahalad AK, Williams GM. 8-Oxodeoxyguanosine formation
in the DNA of cultured cells after exposure to H2O2 alone or with UVB or
UVA irradiation [published erratum appears in Photochem Photobiol 1996
Sep;64(3):611] Photochem Photobiol 1996; 64:117–122.
11 Cejkova J, Stipek S, Crkovska J, Ardan T, Midelfart A. Reactive oxygen
species (ROS)-generating oxidases in the normal rabbit cornea and their
involvement in the corneal damage evoked by UVB rays. Histol Histopathol
2001; 16:523–533.
12 Lowe NJ, Meyers DP, Wieder JM, et al. Low doses of repetitive
ultraviolet A induce morphologic changes in human skin. J Invest Derm
1995; 105:739–743.
13 Bernerd F, Asselineau D. UVA exposure of human skin reconstructed
in vitro induces apoptosis of dermal fibroblasts: subsequent connective
tissue repair and implications in photoaging. Cell Death Differ 1998;
5:792–802.
14 Berneburg M, Grether-Beck S, Kurten V, et al. Singlet oxygen mediates
the UVA-induced generation of the photoaging-associated mitochondrial
common deletion. J Biol Chem 1999; 274:15345–15349.
15 Linetsky M, Ortwerth BJ. Quantitation of the reactive oxygen species
generated by the UVA irradiation of ascorbic acid-glycated lens proteins.
Photochem Photobiol 1996; 63:649–655.
16 Wamer WG, Wei RR. In vitro photooxidation of nucleic acids by
ultraviolet A radiation. Photochem Photobiol 1997; 65:560–563.
17 Reeve VE, Bosnic M, Boehm-Wilcox C, Ley RD. Differential protection
by two sunscreens from UV radiation-induced immunosuppression.
J Invest Derm 1991; 97:624–628.
18 Laat A de, Leun JC van der, Gruijl FR de. Carcinogenesis induced by
UVA (365-nm) radiation: the dose-time dependence of tumor formation in
hairless mice. Carcinogenesis 1997; 18:1013–1020.
19 de Gruijl FR. Photocarcinogenesis: UVA vs UVB radiation. Skin
Pharmacol Appl Skin Physiol 2002; 15:316–320.
20 de Gruijl FR. Photocarcinogenesis: UVA vs UVB. Methods Enzymol
2000; 319:359–366.
21 Kranen HJ van, Laat A de, Ven J van de, et al. Low incidence of p53
mutations in UVA (365-nm)-induced skin tumors in hairless mice. Cancer
Res 1997; 57:1238–1240.
22 Moseley H, Davidson M, Ferguson J. A hazard assessment of
artificial tanning units. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1998;
14:79–87.
23 Lim HW, Naylor M, Honigsmann H, et al. American Academy of
Dermatology Consensus Conference on UVA protection of sunscreens:
summary and recommendations. Washington, DC. J Am Acad Derm 2001;
44:505–508.
24 Darvay A, White IR, Rycroft RJ, et al. Photoallergic contact dermatitis is
uncommon. Br J Derm 2001; 145:597–601.
25 Klepp O, Magnus K. Some environmental and bodily characteristics
of melanoma patients. A case-control study. Int J Cancer 1979;
23:482–486.
26 Graham S, Marshall J, Haughey B, et al. An inquiry into the
epidemiology of melanoma. Am J Epidemiol 1985; 122:606–619.
27 Herzfeld PM, Fitzgerald EF, Hwang SA, Stark A. A case-control study of
malignant melanoma of the trunk among white males in upstate
New York. Cancer Detect Prev 1993; 17:601–608.
28 Beitner H, Norell SE, Ringborg U, Wennersten G, Mattson B. Malignant
melanoma: aetiological importance of individual pigmentation and sun
exposure. Br J Cancer 1990; 122:43–51.
29 Green A, Bain C, McLennan R, Siskind V. Risk factors for cutaneous
melanoma in Queensland. Recent Results Cancer Res 1986;
102:76–97.
30 Holman CD, Armstrong BK, Heenan PJ. Relationship of cutaneous
malignant melanoma to individual sunlight-exposure habits. J Natl Cancer
Inst 1986; 76:403–414.
31 Osterlind A, Tucker M, Stone B, Jensen O. The Danish case-control
study of cutaneous malignant melanoma. II. Importance of UV-light 81
exposure. Int J Cancer 1988; 42:319–324.
 Cáncer de piel
32 Holly EA, Aston DA, Cress RD, Ahn DK, Kristiansen JJ. Cutaneous
melanoma in women. I. Exposure to sunlight, ability to tan, and other risk
factors related to ultraviolet light. Am J Epidemiol 1995; 141:923–933.
33 Westerdahl J, Olsson H, Masback A, Ingvar C, Jonsson N. Is the use of
sunscreens a risk factor for malignant melanoma? Melanoma Res 1995;
5:59–65.
34 Rodenas JM, Delgado-Rodriguez M, Herranz MT, Tercedor J, Serrano
S. Sun exposure, pigmentary traits, and risk of cutaneous malignant
melanoma: a case-control study in a Mediterranean population. Cancer
Causes Control 1996; 7:275–283.
35 Autier P, Dore JF, Schifflers E, et al. Melanoma and use of sunscreens:
an EORTC case-control study in Germany, Belgium and France. EORTC
Melanoma Coop Group Int J Cancer 1995; 61:749–755.
36 Espinosa Arranz J, Sanchez Hernandez JJ, Bravo Fernandez P, et al.
Cutaneous malignant melanoma and sun exposure in Spain. Melanoma
Res 1999; 9:199–205.
37 Naldi L, Lorenzo Imberti G, Parazzini F, Gallus S, Vecchia C La.
Pigmentary traits, modalities of sun reaction, history of sunburns, and
melanocytic nevi as risk factors for cutaneous malignant melanoma in the
Italian population: results of a collaborative case-control study. Cancer
2000; 88:2703–2710.
38 Westerdahl J, Ingvar C, Masback A, Olsson H. Sunscreen use and
malignant melanoma. Int J Cancer 2000; 87:145–150.
39 Menter JM, Hollins TD, Sayre RM, et al. Protection against UV
photocarcinogenesis by fabric materials. J Amer Acad Derm 1994;
31:711–716.
40 Stokes R, Diffey B. How well are sunscreen users protected?
Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997; 13:186–188.
41 Pruim B, Green A. Photobiological aspects of sunscreen re-application.
Australas J Derm 1999; 40:14–18.
42 Huncharek M, Kupelnick B. Use of topical sunscreens and the risk of
malignant melanoma: a meta-analysis of 9067 patients from 11
case-control studies. Am J Public Health 2002; 92:1173–1177.
43 Martin RH. Relationship between risk factors, knowledge and
preventive behaviour relevant to skin cancer in general practice patients in
south Australia. Br J Gen Pract 1995; 45:365–367.
44 Chuang TY, Charles J, Reizner GT, Elpern DJ, Farmer ER. Melanoma in
Kauai, Hawaii, 1981–1990: the significance of in situ melanoma and the
incidence trend. Int J Derm 1999; 38:101–107.
45 Naylor MF, Boyd A, Smith DW, Cameron GS, Hubbard D. Neldner KH.
High sun protection factor (SPF) sunscreens in the suppression of actinic
neoplasia. Arch Derm 1995; 131:170–175.
46 Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by
regular sunscreen use. N Engl J Med 1993; 329:1147–1151.
47 Gallagher RP, Rivers JK, Lee TK, et al. Broad-spectrum sunscreen use
and the development of new nevi in white children: A randomized controlled
trial. JAMA 2000; 283:2955–2960.
48 Green A, Williams G, Neale R, et al. Daily sunscreen application and
betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-
cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet 1999;
354:723–729.
49 Green A, Battistutta D, Hart V, et al. The Nambour Skin Cancer and
Actinic Eye Disease Prevention Trial: design and baseline characteristics of
participants. Control Clin Trials 1994; 15:512–522.
50 Holick MF, MacLaughlin JA, Clark MB, et al. Photosynthesis of
82 previtamin D3 in human skin and the physiologic consequences. Science
1980; 210:203–205.
51 Matsuoka LY, Ide L, Wortsman J, MacLaughlin JA, Holick MF.
Sunscreens suppress cutaneous vitamin D3 synthesis. J Clin Endocrinol
Metab 1987; 64:1165–1168.
52 Matsuoka LY, Wortsman J, Hanifan N, Holick MF. Chronic sunscreen
use decreases circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. Arch
Derm 1988; 124:1802–1804.
53 Farrerons J, Barnadas M, Lopez-Navidad A, et al. Sunscreen and risk
of osteoporosis in the elderly: a two-year follow-up. Dermatology 2001;
202:27–30.
54 Marks R, Foley PA, Jolley D, et al. The effect of regular sunscreen use
on vitamin D levels in an Australian population. Results of a randomized
controlled trial. Arch Derm 1995; 131:415–421.
55 Farrerons J, Barnadas M, Rodriguez J, et al. Clinically prescribed
sunscreen (sun protection factor 15) does not decrease serum vitamin D
concentration sufficiently either to induce changes in parathyroid function or
in metabolic markers. Br J Derm 1998; 139:422–427.
56 Sollitto RB, Kraemer KH, DiGiovanna JJ. Normal vitamin D levels
can be maintained despite rigorous photoprotection: six years’
experience with xeroderma pigmentosum. J Amer Acad Derm 1997;
37:942–947.
57 Bestak R, Barnetson RS, Nearn MR, Halliday GM. Sunscreen
protection of contact hypersensitivity responses from chronic solar-
simulated ultraviolet irradiation correlates with the absorption spectrum of
the sunscreen. J Invest Derm 1995; 105:345–351.
58 Chouinard N, Therrien JP, Mitchell DL, et al. Repeated exposures of
human skin equivalent to low doses of ultraviolet-B radiation lead to
changes in cellular functions and accumulation of cyclobutane pyrimidine
dimers. Biochem Cell Biol 2001; 79:507–515.
59 Bissett DL, Majeti S, Fu JJ, McBride JF, Wyder WE. Protective effect of
topically applied conjugated hexadienes against ultraviolet radiation-
induced chronic skin damage in the hairless mouse. Photodermatol
Photoimmunol Photomed 1990; 7:63–67.
60 el-Ghorr AA, Norval M, Lappin MB, Crosby JC. The effect of chronic
low-dose UVB radiation on Langerhans cells, sunburn cells, urocanic acid
isomers, contact hypersensitivity and serum immunoglobulins in mice.
Photochem Photobiol 1995; 62:326–332.
61 Gallagher CH, Canfield PJ, Greenoak GE, Reeve VE. Characterization
and histogenesis of tumors in the hairless mouse produced by low-dosage
incremental ultraviolet radiation. J Invest Derm 1984; 83:169–174.
62 Gange RW, Parrish JA. Recovery of skin from a single suberythemal
dose of ultraviolet radiation. J Invest Derm 1983; 81:78–82.
63 Harber LC, Kochevar IE. Pyrimidine dimer formation and repair in
human skin. Cancer Res 1980; 40:3181–3185.
64 Hofmann-Wellenhof R, Wolf P, Smolle J, et al. Influence of UVB therapy
on dermoscopic features of acquired melanocytic nevi. J Am Acad Derm
1997; 37:559–563.
65 Lavker RM, Gerberick GF, Veres D, Irwin CJ, Kaidbey KH. Cumulative
effects from repeated exposure to suberythemal doses of UVB and UVA in
human skin. J Amer Acad Derm 1995; 32:53–62.
66 Weelden H van, Putte SC van der, Toonstra J, Leun JC van der.
UVA-induced tumours in pigmented hairless mice and the carcinogenic
risks of tanning with UVA. Arch Derm Res 1990; 282:289–294.
67 Wulf HC, Poulsen T, Brodthagen H, Hou-Jensen K. Sunscreens for
delay of ultraviolet induction of skin tumors. J Amer Acad Derm 1982;
7:194–202.
68 Kaidbey KH. The photoprotective potential of the new superpotent
sunscreens. J Amer Acad Derm 1990; 22:449–452.
 Capítulo 6 • Conceptos actuales sobre protectores solares y su aplicación
69 Wulf HC, Stender IM, Lock-Andersen J. Sunscreens used at the beach
do not protect against erythema: a new definition of SPF is proposed.
Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997; 13:129–132.
70 Stenberg C, Larko O. Sunscreen application and its importance for the
sun protection factor. Arch Derm 1985; 121:1400–1402.
71 Azurdia RM, Pagliaro JA, Diffey BL, Rhodes LE. Sunscreen application
by photosensitive patients is inadequate for protection. Br J Derm 1999;
140:255–258.
72 Azurdia RM, Pagliaro JA, Rhodes LE. Sunscreen application technique
in photosensitive patients: a quantitative assessment of the effect of
education. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000; 16:53–56.
73 Poon TS, Barnetson RS. The importance of using broad spectrum SPF
30+ sunscreens in tropical and subtropical climates. Photodermatol
Photoimmunol Photomed 2002; 18:175–178.
74 Phillips TJ, Bhawan J, Yaar M, et al. Effect of daily versus intermittent
sunscreen application on solar simulated UV radiation-induced skin
response in humans. J Am Acad Derm 2000; 43:610–618.
75 Al Mahroos M, Yaar M, Phillips TJ, Bhawan J, Gilchrest BA. Effect of
sunscreen application on UV-induced thymine dimers. Arch Derm 2002;
138:1480–1485.
76 Rigel D, Chen T, Appa Y. Sunscreens and UV protection. Washington,
DC: Presented at American Academy of Dermatology Annual Meeting;
2001.
77 Wolf P, Cox P, Yarosh DB, Kripke ML. Sunscreens and T4N5 liposomes
differ in their ability to protect against ultraviolet-induced sunburn cell
formation, alterations of dendritic epidermal cells, and local suppression of
contact hypersensitivity. J Invest Derm 1995; 104:287–292.
83
 PARTE UNO: Bases biológicas y epidemiológicas del cáncer de piel
CAPÍTULO
Importancia de los programas de prevención
7 primaria y secundaria en el cáncer de piel
June K. Robinson
Puntos clave
• Se estima que la población de adultos mayores
de 65 años aumentará un 20% en la próxima década,
por lo que también aumentará el número de personas
que desarrollarán cáncer de piel, o que morirán debido
a esta causa.
• La autoexploración puede conseguir una reducción
en las muertes por melanoma y reducir la carga física
y emocional tanto de los CPNM como del melanoma
cutáneo (MC).
• Las personas que tienen pareja realizan
más autoexploraciones.
• Se ha sugerido que el papel de los adultos en la
promoción de salud y la prevención de la enfermedad
en los adolescentes es más importante que la educación
en la escuela.
• Los padres pueden transmitir el mensaje de promoción
de la salud y de protección solar a sus hijos «si utilizas
protección solar diaria ahora, tendrás menos o ninguna
quemadura dolorosa. Si te pones moreno ahora, tu piel
perderá salud y belleza; puedes tener arrugas a los 20».
INTRODUCCIÓN
El cáncer de piel, la neoplasia maligna más frecuente en
EE.UU., es un problema de salud pública importante, con
una tasa de incidencia que continuará aumentando en la
próxima década. Se estima que la población de adultos de
65 años y mayores aumentará un 20% en la próxima déca-
da, por lo que también se incrementará la incidencia y la
mortalidad del cáncer de piel1. Para las personas que ten-
gan riesgo de desarrollar cáncer de piel, se recomienda la
detección precoz mediante la autoexploración, para dismi-
nuir la mortalidad y la carga física y emocional de la enfer-
medad2.
En las personas que han estado sometidas a exposición
solar durante la juventud sin prevención, la estrategia más
eficaz es la prevención secundaria mediante la detección
precoz, mientras que para disminuir la incidencia de cáncer
de piel en las personas que tienen riesgo de desarrollar cán-
cer de piel lo más eficaz es la prevención primaria, mediante
la protección solar eficaz durante toda la vida. El riesgo de
desarrollar melanoma y carcinoma basocelular (CB) aumenta
con la exposición solar concentrada, intermitente, y se ha
visto que los períodos clave durante los que la exposición a
la radiación ultravioleta puede inducir posteriormente en la
vida melanoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) son
la infancia y la adolescencia.
HISTORIA
Aumento de la incidencia de cáncer
de piel
La tasa de incidencia anual global de melanoma cutáneo
(MC) en EE.UU. aumentó de 6,4 a 14 por 100.000 entre
1973 y 1994. Este aumento del 120,5% en la tasa de inci-
dencia, y del 38,9% en la tasa de mortalidad por MC duran-
te estos 21 años, ha hecho que la detección precoz del MC
sea un problema de salud pública importante3. En los varo-
nes de EE.UU., la probabilidad de desarrollar MC invasivo
desde el nacimiento hasta la muerte se estima que es de
1 de cada 56 hombres y en las mujeres en 1 de cada 80. A fi-
nales de la década de 1970, la incidencia ajustada a la edad
de MC en blancos era de 11 por 100.000 en los hombres
y de 10 por 100.000 en las mujeres; esta incidencia ha as-
cendido a 22 por 100.000 en los hombres y 16 por 100.000
en las mujeres a finales de la década de 19904. Mientras que
a finales de la década de 1990 la tasa de incidencia de los
hombres blancos parecía haberse estabilizado, un análisis
ajustado a la edad ha demostrado un aumento estadística-
mente significativo desde 1996. Los informes de los mela-
nomas cutáneos se pueden retrasar más de 17 años. El re-
traso para los melanomas cutáneos es mayor que la laten-
cia en informar sobre cualquier otro tipo de cáncer. Este
retraso es responsable del cambio que se ha reconocido re-
cientemente del 14% entre la incidencia de cáncer ajustada
y no ajustada a la edad, para MC en blancos, al margen del
sexo3. Las tasas de incidencia ajustadas a la edad de MC
han aumentado un 4,1% por año desde 1981. Las tasas de
mortalidad para los varones blancos comienzan a aumentar
a la edad de 50 años y para los de 60 años y mayores de
esta edad, la tasa de mortalidad ha continuado aumentando
desde 1985 hasta 1994.
En EE.UU., los cánceres de piel, como el MC y el CPNM,
CB y carcinoma epidermoide (CE), son las neoplasias malig-
nas más frecuentes en la población caucásica. La American
Cancer Society estima que el número de nuevos casos de
CPNM en 2004 superará 1,3 millones, una cifra que casi du-
plica la cifra estimada en 1995. Como el CPNM suele tratarse
de forma ambulatoria, no se suelen declarar en los registros de
cáncer, por lo que en EE.UU. no se dispone de tasas de inci-
dencia fiables. Se estima que en EE.UU. mueren cada año
2.300 personas debido a CPNM, principalmente debido a CE
cutáneo metastásico. El CPNM no produce tantas muertes
como las 7.810 que se estima que produjo el MC en 2004,
pero el tratamiento del CPNM produce una importante mor-
bilidad. Muchos de los cánceres de piel no melanoma apare-
cen en zonas expuestas al sol como la cara y el cuello, por
lo que la extirpación quirúrgica puede producir importantes
alteraciones estéticas que influyen en la calidad de vida y en
las relaciones sociales. Por todas estas razones, no se puede
ignorar la necesidad de utilizar métodos de prevención pri- 85
maria y secundaria.
 Cáncer de piel
DESCRIPCIÓN
Prevención primaria del cáncer
de piel: protección de la radiación
ultravioleta
Bronceado artificial
El aumento de la incidencia de cáncer de piel se ha atribuido
a la exposición a la radiación ultravioleta durante la juven-
tud, de las personas que ahora son adultos. Algunas actitu-
des como tomar el sol de forma voluntaria, la protección so-
lar inadecuada (p. ej., no usar o utilizar mal los protectores
solares/ropa), y la utilización de lámparas/centros de bron-
ceado por la gente joven, constituyen parte de la exposición
sin protección. Entre 1986 y 1998, ha aumentado la utiliza-
ción de protectores solares entre los adultos, y también los
métodos de bronceado artificial. Una serie de trabajos que
han estudiado la utilización de métodos de bronceado artifi-
cial en estudiantes de colegios ha encontrado que más del
80% de las mujeres los utilizaban, y alrededor de un tercio a
las que se les preguntó los utilizaban con frecuencia, por
ejemplo semanalmente5,6. Los estudios en las poblaciones de
la escuela superior han obtenido unos resultados variables
de utilización de entre el 6-44% en los varones y entre el 20
y el 70% en las mujeres. Estos estudios también han encon-
trado que los estudiantes comienzan a utilizar los métodos
de bronceado artificial tan pronto como a los 9 años de
edad, aunque la mayoría los utilizaron por primera vez du-
rante la escuela superior7. En 2001, la industria del broncea-
do artificial generó ingresos de más de 4 billones de dólares
americanos. El número de personas que utilizan centros de
bronceado ha aumentado un 8%, hasta ser de casi 27 millo-
nes entre 1998-1999, duplicando las cifras de la última déca-
da. La North American Alliance of Tanning Salon Owners ha
descrito que su objetivo es duplicar la utilización de los cen-
tros de bronceado en los próximos 5 años.
La utilización masiva del bronceado artificial entre la gen-
te joven constituye un claro riesgo de salud debido al riesgo
relativo de 8:1 de desarrollar MC entre los individuos meno-
res de 36 años que utilizan habitualmente estos métodos de
bronceado frente a los que nunca los utilizan. Al menos hay
7 estudios de casos y controles que han encontrado una aso-
ciación positiva significativa entre el bronceado artificial y el
riesgo de MC. La mayoría de estos estudios han documenta-
do una relación dosis dependiente. Tres de estos estudios
han observado un mayor riesgo de MC en los que se habían
expuesto varios años antes del diagnóstico que los que lo
han hecho más recientemente. También existe evidencia,
aunque no muy fuerte, de que cuanto menor es la edad de la
exposición, mayor es el riesgo de MC. Recientemente, se ha
encontrado una asociación entre el bronceado artificial y el
riesgo de desarrollar CB y CE.
Beneficio que se percibe del bronceado
Las personas que se broncean lo hacen por intentar mejorar
su apariencia y no porque consideren que el bronceado arti-
ficial tiene beneficios para su salud. La siguiente razón en
frecuencia para broncearse es que le da a la persona una
sensación de relajación y un bienestar físico y psicológico.
En general, no se relacionan los riesgos del bronceado con la
utilización del bronceado artificial8,9.
El interés por broncearse casi siempre comienza durante
la infancia, como consecuencia de las actividades en el exte-
rior. Existen datos de que algunos niños comienzan a tomar
el sol de forma intencionada a una edad muy joven, aunque
es más típico comenzar en la segunda década de la vida. Du-
86 rante la adolescencia, la mayoría de los jóvenes dicen sentir
que el broceado es atractivo, tanto en ellos mismos como en
los demás. También refieren que el deseo de sentirse atracti-
vo es uno de los motivos más importantes que les llevan a
broncearse. En teoría, la percepción de que el bronceado es
atractivo se debe al aprendizaje social y las experiencias pre-
vias. Durante la infancia, el niño aprende por estímulos so-
ciales que la piel morena refleja un aspecto sano y que la
piel no bronceada se relaciona con no estar sano. Durante
la adolescencia, este aprendizaje social inicial es reforzado
por las reacciones de los otros. Su experiencia, en términos
de los comentarios de los otros y la respuesta física a estos,
es que el bronceado se percibe como más deseable. Esta ex-
periencia se ve aún más reforzada mediante las reacciones
de los otros miembros de su propio grupo, y también por la
imagen de bronceado que con frecuencia se encuentra en
los modelos de los medios, que influyen mucho en los ado-
lescentes.
Sin embargo, no todos los adolescentes perciben que el
bronceado es más atractivo. Esta variabilidad procede de las
diferencias entre la imagen real y la ideal que tienen de sí
mismos y al concepto social que tienen de ellos mismos.
Nuestra piel es un elemento crítico de la imagen que tene-
mos de nosotros mismos10. Los adolescentes que se definen
como una «persona bronceada», desean ser como una «perso-
na bronceada» o pertenecer a grupos de referencia social que
definen que estar moreno es parte de ser miembro de su
grupo, tienen más tendencia a broncearse. La percepción
que tienen los adolescentes sobre lo que supone tener la piel
morena frente a lo que supone tener la piel pálida puede ser
una de las bases para diseñar intervenciones que promue-
van una apariencia natural. En general, se tiende a creer que
las personas morenas son atléticas, amantes de las actividades
al aire libre, aventureros, populares, asertivos, confidentes y
que tienen cuerpos sexualmente más atractivos, mientras que
las personas de piel pálida se consideran que no son atléti-
cos, son más pasivos, poco seguros de sí mismos, y tienen
cuerpos menos atractivos sexualmente.
Los adolescentes perciben que la piel bronceada es más
atractiva, piensan que la piel bronceada es algo positivo, y
con frecuencia desarrollan fantasías sobre lo que el broncea-
do les supondría socialmente, sexualmente, etc.11. Por tanto,
no sorprende que la actitud de tomar el sol comience en este
momento de la vida. Las razones históricas que se citan con
mayor frecuencia es que el bronceado comenzó a parecer
atractivo en la década de 1920, cuando se produjo el cambio
económico y los trabajadores dejaron de trabajar principal-
mente en el exterior, en el campo, etc., a trabajar en el inte-
rior, en fábricas. Antes de esto, la piel bronceada se asociaba
con las clases trabajadoras y la piel pálida se asociaba con las
clases superiores. Después de este momento la piel pálida
comenzó a asociarse con las clases trabajadoras, mientras
que la piel bronceada se relacionaba con el ocio de los ricos.
Esta hipótesis puede tener interés histórico, pero probable-
mente no es un factor crítico en la percepción que tienen del
bronceado los jóvenes de hoy en día. Para los adolescentes
actuales, el bronceado se asocia a actividades en la playa y
en la piscina. Estas experiencias se producen en lugares donde
los miembros del otro sexo pueden llevar ropa de pequeño
tamaño. Tomar el sol produce beneficios sociales. La mayo-
ría de los adolescentes consiguen profundizar en sus relacio-
nes con sus amigos, divertirse, circunstancias socialmente
deseables. Estar tumbado al sol también es relajante, y una
actividad físicamente placentera para muchas personas. De
hecho, para algunas personas cierta exposición a la luz como
consecuencia de la exposición al sol tiene un potente efecto
de mejorar su estado de ánimo. Por tanto, mientras los estu-
diantes reconocen cognitivamente que broncearse no es la
«mejor» decisión, basan su decisión de hacerlo en otros facto-
res más afectivos, y menos cognitivos.
 Capítulo 7 • Importancia de los programas de prevención primaria y secundaria en el cáncer de piel
Intervenciones para modificar la
actitud de protección frente al sol
El principal método que se ha utilizado para cambiar los
comportamientos de riesgo en las personas jóvenes han sido
los programas educacionales para intentar disuadirlos de
broncearse. La investigación se ha dirigido a intentar identifi-
car los jóvenes de alto riesgo basándose en variables demo-
gráficas, de personalidad, de actitud general, y conocimien-
tos que tienen sobre los tópicos más habituales. Estos estudios
apoyan la idea de que las creencias individuales sobre los
comportamientos de riesgo y seguridad influyen en las con-
ductas de tomar el sol y en sus consecuencias12.
Programas escolares
Muchas de las intervenciones contienen programas educa-
cionales intensos con métodos que estudian los efectos a
corto y a largo plazo y basados en el proceso. Con la salve-
dad de unas cuantas excepciones, estos estudios encuentran
efectos positivos en las tendencias de actitud y comporta-
miento en las poblaciones muestra. Sin embargo, estos estu-
dios analizan la cantidad y la frecuencia de las actividades de
los jóvenes que tienen riesgo de exposición solar y continúan
encontrando cifras elevadas de exposición voluntaria al sol y
escasa protección solar entre la gente joven. A pesar de
que conocen las variables demográficas y de personalidad que
son predictores importantes de los comportamientos de ries-
go, estas variables no son susceptibles de ser modificadas en
las intervenciones a corto plazo. Por ejemplo, se ha visto que
son variables críticas para predecir las conductas de riesgo o
de seguridad respecto al sol la tendencia que haya a tomar el
sol, protegerse del sol, buscar un determinado aspecto, de-
seo de broncearse, utilizar protectores solares, junto con las
creencias sobre la normativa y sobre los riesgos.
El papel de los padres
Según el enfoque de nuestro grupo, formado por los docto-
res Turrisi, Hillhouse y Robinson, para reducir de forma efi-
caz las quemaduras solares y la gravedad de las quemaduras,
se tiene que disminuir la tendencia a tomar el sol al mismo
tiempo que se aumentan las actitudes saludables respecto a
la apariencia, el bronceado, los protectores solares, el blo-
queo del sol, los riesgos de la radiación ultravioleta, y las
tendencias a realizar actividades alternativas. Los padres, en
su relación familiar continua, pueden realizar este doble
abordaje. De forma específica, los padres que tienen buenos
patrones de comunicación con sus hijos pueden educarles
mediante conversaciones sobre el cáncer de piel, las con-
ductas de alto riesgo y los comportamientos de seguridad
frente al sol. Además los padres sirven como modelos de
protección frente al sol para sus hijos y pueden identificar a
personajes del mundo del deporte, músicos y otros persona-
jes de los medios que no tienen la piel bronceada para que
sirvan de modelo a sus hijos.
Los padres tienen que insistir a sus hijos en el mensaje de
protección solar como promoción de la salud. La gente joven
tiende a pasar por alto la información relacionada con la sa-
lud, en especial cuando ésta hace referencia a las conse-
cuencias a largo plazo. Este efecto se ve potenciado por la
tendencia de los adolescentes de considerar a la gente que
se preocupa sobre cosas como el cáncer de piel en el futuro,
como demasiado pasivas, preocupadas, con falta de gusto
por la aventura, y «fuera de la onda». También se sabe que la
gente joven tiene una sensación de que ellos no son vulne-
rables, y tienen una falsa percepción del riesgo real, sobre
todo cuando éste va en contra de la conducta que ellos de-
sean (broncearse). El mensaje de los padres tiene que enfati-
zar los beneficios que se consiguen a corto plazo y lo que se
pierde en el futuro. Se tiene que cambiar el mensaje sobre
los beneficios a largo plazo de la protección solar, como la
disminución del riesgo de cáncer de piel y lanzar un mensa-
je sobre el efecto que tiene la utilización diaria de protección
solar para prevenir las quemaduras dolorosas.
«El bronceado de hoy significa que se pierde la salud y
la belleza de la piel; pueden aparecer arrugas a partir de los
20 años». Se ha sugerido que el papel de los adultos en la sa-
lud y la prevención de la enfermedad de los adolescentes in-
fluye más en ellos que los programas educativos escolares.
La adolescencia es un período importante del desarrollo
para introducir programas de intervención específicos para
reducir el bronceado artificial y la exposición al sol y co-
menzar a enseñar a reconocer el cáncer de piel. Los niños
pequeños desde la lactancia hasta la edad de 8 a 9 años es-
tán muy influenciados por los padres y dependen de éstos
para que les aporten protección solar. Si se insiste en la
protección solar en la adolescencia, potencialmente se
puede reducir la incidencia de cáncer de piel. En los adultos,
la autoexploración de la piel (AEP) puede reducir la mor-
talidad.
Factores de riesgo del huésped
y del ambiente: necesidad
de prevención secundaria
La edad avanzada se asocia a un mayor riesgo de desarrollar
CB y CE. Existe un aumento rápido de la incidencia después
de los 40 años de edad, aumentando más rápidamente el CE
que el CB. En las edades más jóvenes, la incidencia es simi-
lar entre los hombres y las mujeres, pero después de los
45 años los hombres tienen dos o tres veces con más fre-
cuencia CPNM que las mujeres. En EE.UU., las tasas de inci-
dencia y mortalidad entre los jóvenes y las mujeres se han
estabilizado en los últimos años, sin embargo las tasas de in-
cidencia y mortalidad para los varones de 60 años o mayores
de esta edad continuaron aumentando entre 1985 y 1994. Al-
rededor del 75% de los melanomas cutáneos más grandes,
con peor pronóstico, se diagnosticaron en pacientes mayores
de 50 años. Se espera que la población de los EE.UU. de
adultos mayores o iguales de 65 años aumentará hasta un
20% entre 2010 y 2030; por tanto, también se prevé que
aumente el número de personas con cáncer de piel y las
muertes que esta enfermedad ocasiona.
El cáncer de piel es más frecuente entre las personas con
enfermedades inmunosupresoras o con afecciones que preci-
san tratamiento con inmunosupresión crónica, p. ej., las per-
sonas que sobreviven a un linfoma no Hodgkin, los pacientes
trasplantados, y los que tienen artritis reumatoide. Entre los
receptores de trasplante de órganos, la incidencia de CE es mu-
cho mayor en los que tienen la piel sensible al sol, anteceden-
tes de exposición solar y signos clínicos de fotoenvejecimien-
to. El CPNM suele aparecer entre tres y siete años después de
que se iniciara el tratamiento inmunosupresor crónico. Los pa-
cientes trasplantados renales con un injerto funcionante duran-
te más de 5 años, tienen un riesgo relativo de 6,5 de desarrollar
CPNM, que aumenta a 20 después de más de 15 años. Existe
un aumento del 75% del riesgo de MC en los pacientes que
sobreviven a un linfoma no Hodgkin y una incidencia entre 2
y 4 veces mayor en los pacientes trasplantados que están so-
metidos a tratamiento inmunosupresor.
Existe una variabilidad considerable en la susceptibilidad 87
genética de desarrollar cáncer de piel que se puede atribuir
 Cáncer de piel

al contenido de melanina de la piel y a su capacidad de Las conductas ocupacionales y de ocio de exposición al

broncearse con la exposición a la radiación ultravioleta. En-
tre los predictores del CPNM están tener la piel pálida, con
pecas, incapacidad de broncearse, los ojos claros, proceden-
cia del norte de Europa o céltica, y ser pelirrojo o rubio; to-
dos ellos se relacionan con el contenido de melanina de las
células epidérmicas. Tener antecedentes familiares o perso-
nales de MC o de CPNM se asocia con un mayor riesgo de
desarrollar otros cánceres de piel. El 10% de los MC aparecen
en familias con múltiples miembros afectados, sin embargo
se desconoce la contribución relativa de los factores de ries-
go genéticos y los factores de riesgo ambientales comparti-
dos. La tendencia familiar a desarrollar CPNM puede estar re-
lacionada con el gen MC1R, que es responsable del fenotipo
pelirrojo y la sensibilidad al sol. Las tasas de CPNM entre los
blancos no hispanos era aproximadamente 11 veces mayor
que entre los hispanos, que no comparten el mismo fenoti-
po. En los caucásicos, el CPNM tiene una incidencia con un
incremento logarítmico lineal con la edad, que puede ser de-
bido a la acumulación de exposición ambiental a la radiación
ultravioleta (fig. 7.1).
sol hacen que las personas que tienen susceptibilidad gené-
tica estén expuestos a mayor riesgo. El CPNM aparece con
más frecuencia en las personas que residen en áreas con una
elevada radiación solar, y ésta es la razón del claro gradiente
latitudinal que existe en la tasa de incidencia. En 1996, la tasa
de incidencia anual ajustada por edad de Arizona de CE era
de 270 por 100.000 en hombres, y de 112 por 100.000 en mu-
jeres; y de CB en los hombres de 935 por 100.000 y en las
mujeres de 497 por 100.0004. En New Hampshire, la tasa de
incidencia anual de CE en los hombres era de 97 por
100.000, y en las mujeres de 32 por 100.000; y de CB en los
hombres de 310 por 100.000 y en las mujeres de 166 por
100.000. El CE aparece las zonas corporales expuestas al sol,
y en concreto en las que reciben mayor radiación como la
cabeza y el cuello, en las personas de piel clara, en las per-
sonas con enfermedades genéticas que les confieren una
mayor sensibilidad a la radiación ultravioleta, en las personas
que trabajan en el exterior con mayor frecuencia que en
las que lo hacen en el interior, y es más común en hombres
que en mujeres.

Biología
- Tipos de piel: quemaduras
solares con facilidad, dificultad
para broncearse
- Color del pelo: pelirrojo, o rubio
- Quemaduras, efélides
- Número elevado de nevos

Cáncer
de piel
Ambiente
- Exposición ocupacional a la
Comportamiento radiación UV, intensidad de
- Protección solar la radiación ultravioleta
- Duración de durante el tiempo de ocio
la exposición solar (latitud/altitud geográfica)
- Social-psicológica (educación,
actitud, creencias)
- Familia
- Compañeros
- Cultural

Figura 7.1 Los rasgos biológicos hereditarios de las personas (como la adolescente con efélides en la espalda y los hombros) constituyen la base
sobre la que se produce la exposición solar, dependiendo ésta de la ocupación de la persona, la intensidad de la radiación ultravioleta en su zona
geográfica y en sus creencias sociales y las normas familiares en cuanto a la protección solar (por ejemplo, la mujer de 90 años que ha utilizado
88 protección solar durante toda su vida y no tiene efélides). Después de quemaduras repetidas (como la mujer joven con la quemadura solar en el
escote) o de haberse bronceado durante años, aparece el cáncer de piel.
 Capítulo 7 • Importancia de los programas de prevención primaria y secundaria en el cáncer de piel
El MC y el CB tienen una relación más complicada con la
exposición solar, y parecen estar asociados con los antece-
dentes de quemaduras solares, en especial durante la infan-
cia. Los estudios de migración han encontrado una mayor
tasa de MC en los que emigraron a un clima más soleado que
en aquellos que permanecen en su país, en especial si la mi-
gración se produce durante la infancia. El riesgo de MC es
mayor en las personas que trabajan en sitios interiores que
en los que trabajan en el exterior. Este tumor es más fre-
cuente en las zonas corporales que reciben exposición solar
intermitente. El CB tiene una distribución similar en el tronco
y en los miembros inferiores, es decir, en zonas que no están
expuestas con tanta frecuencia. Entre los factores de riesgo
para desarrollar MC están tener más de 50 nevos (cociente
de posibilidades [odds ratio], OR 5,3-3,0), tener entre uno y
cuatro nevos atípicos (OR 1,6-7,3), historia familiar de MC
(OR 8), inmunosupresión (OR 8), y antecedente personal de
MC, historia familiar de MC y de nevos atípicos (OR 35).
Otros factores de riesgo de MC es tener el pelo pelirrojo o
claro (OR 1,4-3,5), varios (OR 1,9) o muchos (OR 3,5) lenti-
gos solares, exposición solar muy intensa (OR 2,6), referir
aumento de tamaño de un nevo (OR 2,3), dificultad para
broncearse (OR 1,98) y pieles de los fenotipos más claros
(OR 1,4).
Tanto los CPNM como el MC aparecen en personas con
queratosis solares, lesiones precancerosas asociadas a la ex-
posición solar. Las queratosis solares se pueden considerar
un marcador del exceso de exposición solar en el pasado.
Los estudios de casos y controles han demostrado que las
queratosis solares constituyen un factor de riesgo tanto para
el MC como para el CPNM. Por tanto, la exposición manteni-
da a la radiación ultravioleta durante la juventud, hace que
en la vida adulta haya un mayor riesgo de desarrollar cáncer
de piel, tanto MC como CPNM, incluso muchas décadas des-
pués de la exposición. Para los adultos que tienen riesgo de
desarrollar cáncer de piel, que han estado expuestos al sol
sin protección durante la infancia y la adolescencia, la pre-
vención secundaria puede evitar la muerte o las secuelas
desfigurantes.
Prevención secundaria del cáncer
de piel: detección precoz
La detección precoz se consigue potenciando la vigilancia
bien por la persona que está expuesta al riesgo o por los mé-
dicos. Muchos estudios han confirmado que los casos de MC
detectados en la familia mediante vigilancia se diagnostican
en estadios más precoces que los casos habituales14. La auto-
exploración es una forma de prevención secundaria, que
implica la identificación precoz de factores de riesgo o de
enfermedad subclínica en personas que aún no han desarro-
llado síntomas. Las personas que realizan autoexploración
consultan a los médicos en estadios más precoces de la en-
fermedad, presentan melanomas cutáneos un 50% menos
evolucionados, y unas cifras de mortalidad menores por MC.
Se estima que la autoexploración puede reducir la tasa de
mortalidad por MC hasta en un 63%2. La autoexploración
puede reducir la mortalidad por MC y la carga física y emo-
cional de los cánceres de piel no melanoma y del MC.
Los médicos de atención primaria carecen de confianza
en su capacidad para detectar cáncer de piel y son incapaces
de detectar factores de riesgo, por lo que no pueden reali-
zar de forma rutinaria detección selectiva de cáncer de piel.
Durante la exploración anual que realiza el médico de aten-
ción primaria, puede encontrar algunos casos; sin embargo,
como la incidencia de MC es menor que de cáncer de prósta-
ta y de mama, la mayoría de los médicos raramente detectan
casos de MC. Esto produce una falta de seguridad diagnósti-
ca y hace que los médicos no se sientan reforzados para rea-
lizar detección selectiva de cáncer de piel en sus pacientes.
Por tanto, la responsabilidad de detectar de forma precoz
el MC recae sobre las personas que tienen riesgo. Es lógico
pensar que la detección de casos por un médico es más efi-
caz, porque realiza la exploración en pacientes con una ma-
yor mortalidad por MC que otras poblaciones, que tienen un
riesgo elevado y que es poco probable que realicen autoex-
ploración, especialmente hombres mayores. Sin embargo, las
personas pueden realizar autoexploración de forma más fre-
cuente (una media de una vez al mes) que una detección se-
lectiva por un médico, y pueden identificar algunos cambios
en el tamaño, los bordes o el color de las lesiones, que son
difíciles de reconocer cuando la exploración no se realiza con
tanta frecuencia15. Alrededor del 50% de los pacientes con MC
detectan ellos mismos su MC y en torno al 11% de los casos
la lesión es detectada por la esposa. El principal problema es
que en las personas en las que no se realiza la detección pre-
coz y/o la enfermedad progresa a estadios más avanzados
(estadio IV), en los últimos 20 años ha habido una escasa
mejoría en las tasas de supervivencias.
Entre los factores que influyen en la realización de la au-
toexploración están: 1) factores individuales del huésped
como el sexo, la edad, la sensibilidad al sol, los problemas
de visión; 2) factores cognitivos como la percepción del ries-
go, la importancia del cáncer de piel desde el punto de vista
de la comorbilidad y el conocimiento de los signos de alar-
ma del cáncer de piel; 3) factores sociales como las normas
del grupo, las normas sociales y las interacciones sociales, y
4) factores ambientales como los mensajes de promoción de
la salud sobre cáncer de piel que divulgan los medios (fig. 7.2).
En las personas con riesgo de cáncer de piel, porque hayan
padecido previamente cáncer de piel, o porque tengan más
de 50 nevos, los predictores más importantes de su actitud
fueron el haber visitado a un dermatólogo y haber sido so-
metido a biopsias cutáneas y haber tenido al menos un cán-
cer de piel en los últimos tres años, y tener confianza en la
realización de la autoexploración16. Otros predictores de la rea-
lización de la autoexploración fueron el riesgo percibido, la
educación, la edad joven (40-59 años), ser mujer y poder so-
licitar ayuda a la pareja. Otros estudios han mostrado que las
mujeres realizan con mayor frecuencia la autoexploración y
que es importante la recomendación por parte del médico
para que se lleve a cabo17.
Los modelos teóricos de influencia social han destacado
la importancia en la conducta del entorno más cercano.
Para la exploración, la persona más importante del grupo es
la pareja, que ayuda a realizar la exploración en las localiza-
ciones que son difíciles de ver (p. ej., la parte posterior del
cuero cabelludo, el dorso de las piernas o la zona inferior de
los glúteos). La percepción de la pareja y de la persona so-
bre los beneficios de la autoexploración y los riesgos del
cáncer de piel son importantes para adquirir los conocimien-
tos, la técnica y la habilidad y también para tener un refuer-
zo sobre la necesidad de ayudar en la autoexploración. Una
vez que se ha iniciado la exploración de la piel, la pareja
aporta un refuerzo social. Si se completan las expectativas
encontrando lesiones sospechosas, también se refuerza la
autoexploración. La exploración de la piel por la pareja pue-
de estar limitada por algunos problemas de intimidad, la dis-
ponibilidad de una pareja o el tipo de relación con la pareja
(fig. 7.3). Las personas que no realizan la autoexploración
pueden desentenderse de alguna información básica o depo-
sitar la responsabilidad de la detección precoz del cáncer de
piel en el médico.
Los estudios han sugerido que tener una pareja potencia 89
la creencia de que se pueden realizar la exploración el uno
 Cáncer de piel

Barreras Potenciadores Historia personal o familiar

Modestia Percibir la de cáncer de piel
Despreciar la Piel sensible al sol
importancia
importancia del
cáncer de piel Muchos nevos
del cáncer de piel
Poca ayuda de Ayuda de la pareja Antecedente de quemaduras
la pareja solares
Optimismo
Fatalismo Recomendación médica
Olvido Ser resolutivo Cambio en un nevo

Percepción de la
Actitudes/creencias
susceptibilidad de MC

Aceptación de la AEP

Capacidad: Aprendizaje: técnica + habilidad

Refuerzo
visión, biopsia, otros
discriminación cánceres de piel
de los colores Realización de la AEP

Después de la AEP
Figura 7.2 Modelo de comportamiento de
realización de la autoexploración de la piel (AEP).

Percepción de la Percepción de Percepción del beneficio

Percepción
eficacia de realizar la importancia de la exploración
del riesgo por
autoexploración por ambos del cáncer de piel de la piel
ambos miembros
miembros de la pareja por ambos miembros por ambos miembros

Implicación
de la pareja

Motivación Dominio
Actitud de la pareja
por la salud entre la pareja

Conocimiento

AEP
Intervención Actitud con ayuda
de la pareja

Habilidad para explorar la piel

Figura 7.3 Modelo de refuerzo por la pareja
de la AEP.

al otro. Por tanto, la pareja influye de manera importante en PERSPECTIVAS

la realización de la autoexploración y se compromete en el
proceso de ayudar en su realización, ayudando a tomar de-
cisiones sobre las lesiones que se encuentran, y reforzando
la realización de la autoexploración por el paciente. La ca-
lidad de la relación entre el paciente y la pareja puede in-
fluir en el cambio de comportamiento iniciado por el pa-
ciente y asistido por los profesionales (es decir, la autoex-
ploración). En algunos estudios previos, la calidad de la
relación se correlacionaba con distintos comportamientos
saludables. En el contexto de una pareja con una relación
estrecha, se potencia la educación y los cambios en el com-
portamiento; por el contrario, las parejas con relaciones
poco estrechas no ejercen ningún efecto, o lo ejercen de
90 forma negativa en el aprendizaje y en el cambio de com-
portamiento.
Los programas de prevención primaria y secundaria para el
cáncer de piel pueden influir de forma significativa en la
mortalidad y la morbilidad de esta enfermedad. Se están de-
sarrollando estrategias que permitan cambiar el comporta-
miento de las personas con riesgo de desarrollar cáncer de
piel. Una tendencia prometedora es mejorar la percepción
personal de cáncer de piel en las personas. Si se reconocen
las queratosis solares como una señal de alarma del riesgo
individual de desarrollar cáncer de piel, se puede potenciar
la autoexploración y la exploración por el médico.
La tendencia a broncearse influye en la exposición al sol
y en el uso de las técnicas de bronceado artificial por parte
de los adolescentes y los adultos jóvenes. La actitud general de
la sociedad en el valor que se percibe de estar bronceado es
 Capítulo 7 • Importancia de los programas de prevención primaria y secundaria en el cáncer de piel
importante para que se produzca un cambio de actitud en
los individuos. Como broncearse es una decisión que se rea-
liza por motivos afectivos, los que desean broncearse igno-
ran o pasan por alto la información cognitiva como el riesgo
de cáncer de piel o de envejecimiento cutáneo, por lo que
un cambio en la actitud social que promueva la apariencia
saludable, con tonos de piel naturales, puede producir cam-
bios de actitud individuales. Las actitudes sociales son modi-
ficables, al igual que las actitudes individuales. Los estudios
en Australia han demostrado que el deseo de tener una piel
bronceada ha disminuido después de las campañas educa-
cionales sobre cáncer de piel y de prevención, que han sido
de mayor magnitud y mayor duración que en EE.UU.18. Ade-
más de las campañas educacionales, la legislación y la regu-
lación pueden influir en las tendencias culturales sobre acti-
tudes que conllevan riesgo y tener un impacto en la salud
pública. Un ejemplo de los cambios en la actitud que ha in-
ducido la legislación es el uso de cinturones de seguridad en
EE.UU. En la década de 1980 sólo un 10-15% de la población
norteamericana utilizaba cinturón de seguridad. Después de
la promulgación y puesta en marcha de la legislación que
obliga a la utilización del cinturón de seguridad y las campa-
ñas de educación pública, en 1993 el 70% utilizaba cinturón
de seguridad. Si se regulariza el acceso de los jóvenes a los
centros de bronceado artificial, se pueden inducir cambios
sociales que derivarán en cambios en el comportamiento19,20.
AGRADECIMIENTOS
El doctor Robert J. Turrisi, Profesor y Director del Family
Studies Research, Departamento de Psicología, Boise State
University, Boise, Idaho, y el doctor Joel J. Hillhouse, profe-
sor asociado, Departamento de Psicología, East Tennessee
State University, Johnson City, Tennessee han trabajado jun-
to al Dr. Robinson para definir los modelos de comporta-
miento de prevención primaria y secundaria del cáncer de
piel. En este trabajo se muestra la colaboración de todos los
miembros del grupo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Bandura A. Self-efficacy mechanism in physiological activation and
health-promoting behavior. In: Madden J, Matthysse SP, Barchas J, eds.
Adaptation, Learning and Affect. New York, NY: Raven Press; 1988.
2 Berwick M, Begg CM, Fine JA, Roush GC, Barnhill RL. Screening for cu-
taneous melanoma by skin self-examination. J Natl Cancer Inst 1996;
88:17–23.
3 Clegg LX, Feuer EJ, Midthune DN, Fay MP, Hankey BF. Impact of report-
ing delay and reporting error on cancer incidence rates and trends.
J Natl Cancer Inst 2002; 94:1537–45.
4 DiFronzo LA, Wanek LA, Morton DL. Earlier diagnosis of second primary
melanoma confirms the benefits of patient education and routine
post-operative follow-up. Cancer 2001; 91:1520–4.
5 Hillhouse J, Turrisi R. Examination of the efficacy of an appearance fo-
cused intervention to reduce UV exposure. J Behav Med 2002;
25(4):395–409.
6 Hillhouse J, Turrisi R, Kastner M. Modeling tanning salon behavioral ten-
dencies using appearance motivation and the theory of planned behavior.
Health Educ Res 2000; 15:405–414.
7 Hillhouse J, Turrisi R, Holwiski F, McVeigh S. An examination of psycho-
logical variables relevant to artificial tanning tendencies. J Health Psychol
1999; 4(4):507–516.
8 Robinson JK, Rademaker AW, Sylvester J, Cook B. Summer sun expo-
sure: Knowledge, attitudes, and behaviors of Midwest adolescents. Preven-
tive Medicine 1997; 26:364–372.
9 Robinson JK, Fisher SG, Turrisi RJ. Predictors of skin self-examination
performance. Cancer 2002; 95:135–46.
10 Robinson JK, Rigel DS, Amonette RA. What promotes skin
self-examination? J Am Acad Derm 1998; 39:752–757.
11 Scotto J, Fears T, Kraemer K, Fraumeni J. Nonmelanoma skin cancer.
In: Schottenfeld D, Fraumeni J, eds. Cancer Epidemiology and Prevention,
2nd edn. Oxford: Oxford University Press; 1996:1313–1330.
12 Turrisi R, Hillhouse J, Gebert C. Examination of cognitive variables rele-
vant to sunbathing. J Behav Med 1998; 21(3):299–311.
13 Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant
melanoma. CA Cancer J Clin 1985; 35:130–151.
14 Greenlee RT, Hill-Harmon B, Murray T, Thun M. Cancer statistics.
CA Cancer J Clin 2001; 51:15–36.
15 Hall HI, Miller DR, Rogers JD, Bewerse B. Update on incidence and
mortality from melanoma in the United States. J Am Acad Derm 1999;
40:35–42.
16 Hillhouse JJ. A heuristic model of indoor tanning behavior in college
students. Communication. 2002.
17 Hillhouse JJ, Stair A, Adler CM. Predictors of sunbathing and sunscreen
use in college undergraduates. J Behav Med 1996; 19:543–561.
18 Buller DB, Borland R. Public education projects in skin cancer preven-
tion: childcare, school and college-based. Clin Derm 1998; 16:447–459.
19 US Department of Transportation National Highway Traffic Safety Ad-
ministration. Legislative Fact Sheet. US Department of Transportation Na-
tional Highway Traffic Safety Administration, 2003; Available at
http://www.nhtsa.dot.gov/people/injury/airbags/buckleplan/buckleup/leg-
fact.html (accessed May).
20 Nelson DE, Bolen J, Kresnow M. Trends in safety belt use by demo-
graphics and by type of state safety belt law, 1987 through 1993. Am J
Public Health 1998; 88:245–249.
91
 PARTE DOS: Cáncer de piel no melanoma
CAPÍTULO
Posibles precursores de neoplasias
8 epidérmicas queratinocíticas
Jeffrey P. Callen
Puntos clave
• Las queratosis actínicas son muy frecuentes y representan
un estadio precoz en el desarrollo del carcinoma
epidermoide.
• Las queratosis actínicas sirven como marcadores del
exceso de exposición solar.
• La enfermedad de Bowen y sus variantes son neoplasias
malignas intraepiteliales que cuando se reconocen tienen
que ser extirpadas o destruidas.
INTRODUCCIÓN
La identificación de lesiones, enfermedades o situaciones
que se producen antes del desarrollo de una neoplasia ma-
ligna epidérmica permite la prevención de su evolución. Los
pacientes con estas lesiones o enfermedades precursoras tie-
nen que ser vigilados estrechamente y aunque se desarrolle
la neoplasia maligna, se podrá reconocer y tratar en un esta-
dio más precoz. En este capítulo se tratarán diferentes enfer-
medades como queratosis actínicas (QA), radiodermitis, ex-
posición al arsénico, exposición al alquitrán, predisposición
genética, y procesos y dermatosis cicatriciales, que pueden
derivar en cáncer.
QUERATOSIS ACTÍNICA
(QUERATOSIS SOLAR)
Las QA son lesiones delimitadas, rugosas, epidérmicas que
aparecen en zonas de piel expuesta al sol, resultado princi-
palmente de la exposición crónica a la radiación ultravioleta
de la exposición al sol o a fuentes de luz artificial (p. ej., cen-
tros de bronceado, fototerapia con luz ultravioleta o fotoqui-
mioterapia)1,2. La exposición a la radiación procedente de
fuentes radiactivas tales como los rayos X puede producir le-
siones similares. (La radiodermitis se tratará más adelante en
este capítulo.)
El término QA es relativamente reciente. Se ha atribuido a
Hermann Pinkus, y en 1959 Becker incluyó este término en
su publicación de la Nomenclatura Dermatológica. Antes de
esto, los términos que se utilizaban eran queratosis solar o
queratosis senil.
La tendencia a desarrollar QA está determinada genética-
mente, de modo que las personas con el pelo claro o rubio,
los ojos azules son más susceptibles de sufrir daño solar. Sin
embargo, si se produce 1) la suficiente exposición solar (o
exposición ultravioleta de una fuente artificial), y 2) el tiem-
po suficiente, la mayoría de las personas desarrollarán QA.
La utilización generalizada de tratamientos inmunosupreso-
res en los pacientes receptores de trasplantes de órganos, los
pacientes con cáncer y con enfermedades inflamatorias ha
hecho que aparezcan lesiones en un mayor número de pa-
cientes y más lesiones en un mismo paciente. Con la incor-
poración de tratamientos para las cardiopatías y para el cáncer
ha aumentado la longevidad, por lo que continúa aumentan-
do la prevalencia de QA. Hay otros muchos factores que in-
fluyen en la prevalencia de las QA, como el aumento de
tiempo libre que permite una mayor exposición al sol, un
movimiento de la población hacia las zonas en las que la
exposición al sol es más intensa y la utilización de métodos
artificiales de bronceado3.
A lo largo de la historia, las QA se han reconocido como
un efecto secundario de la exposición al sol en marineros y
agricultores. Previamente se denominaban queratosis sola-
res, pero como se sabe que también pueden ser producidas
por fuentes artificiales de radiación UV, es preferible no utili-
zar este término. También se llamaron queratosis seniles,
pero este término tampoco es adecuado, puesto que pueden
aparecer en una edad relativamente joven y esta denomina-
ción tiene una connotación negativa para el paciente. Estas
lesiones solían aparecer en superficies expuestas al sol, sin
embargo, en la sociedad actual pueden aparecer en práctica-
mente cualquier zona del cuerpo.
Las QA son neoplasias epidérmicas formadas por querati-
nocitos epidérmicos alterados. Existe polémica sobre si se
deben clasificar como precursores de cáncer o como la for-
ma más precoz del cáncer in situ4. El riesgo de que una le-
sión se convierta en invasiva puede oscilar entre el 0,1 y el
20%5. Al margen de estas cifras de «transformación» o «pro-
gresión», las QA tienen cambios que son idénticos a los que
se encuentran en los carcinomas epidermoides invasivos6.
Por tanto, todos los pacientes con QA se tienen que tratar de
forma que se prevenga su progresión y ser vigilados para de-
tectar lesiones que con frecuencia las acompañan tales como
el carcinoma basocelular (CB) o el carcinoma epidermoide
(CE) de novo. Desde el punto de vista biológico, las QA se
consideran un carcinoma in situ. El número exacto de QA
que invadirán la membrana basal de la epidermis y se con-
vertirán en CE depende del tiempo; por tanto, si se dejan sin
tratar el tiempo suficiente, es posible que muchas QA pro-
gresen a CE invasivo.
Las QA se presentan en clínica como una lesión esca-
mosa, áspera, que con frecuencia se reconoce mejor me-
diante la palpación que mediante la inspección (fig. 8.1). El
tamaño de la lesión puede ser desde la cabeza de un alfiler
a grandes placas (fig. 8.2), pero la mayoría de las lesiones
tienen un diámetro de entre 3 y 6 mm. Pueden tener el co-
lor de la piel, ser muy pigmentadas, eritematosas o parduz-
cas, o cualquier color entre éstos. Con frecuencia, las QA
son maculosas, en especial en la cabeza y el cuello. En los
brazos y las manos las lesiones son mayores. La formación
de cuernos cutáneos puede producirse en cualquier zona
del cuerpo (fig. 8.3). La lesión puede ser bien delimitada,
pero con mayor frecuencia se mezclan con la piel de forma 93
gradual.
 Cáncer de piel
Figura 8.1 Queratosis actínica. Placa descamativa en el puente nasal.
Figura 8.2 Queratosis actínica. Se aprecia una placa grande,
descamativa, en el dorso de la mano.
Por definición, la radiación ultravioleta es el factor etioló-
gico subyacente de las QA. Sin embargo, el mecanismo exac-
to por el que la radiación ultravioleta induce la lesión no está
completamente explicado. No está claro si el daño afecta
sólo a la epidermis o también a la dermis. Los rayos ultravio-
letas pueden afectar a las células epidérmicas produciendo
enlaces cruzados del ADN que se conocen como dímeros de
timidina. Además, parece que la mutación del gen supresor
tumoral p53 es muy prevalente tanto en las QA como en los
carcinomas epidermoides. La mutación de este gen permite
que las células dañadas por la luz solar continúen creciendo
y dividiéndose, mientras que las células normales sin muta-
ción del p53, cuando son dañadas por la luz solar, sufren
apoptosis. Esto permite que las células mutadas crezcan y
comience a desarrollarse el cáncer6. Estas células no pueden
madurar de un modo normal y finalmente pueden producir
un clon de células que formarán una QA. Entre los factores
que hacen que las células displásicas se mantengan en la
epidermis está el sistema de vigilancia inmunológica. Además,
se sabe que la exposición a la luz solar es inmunosupresora
y por tanto puede participar en la promoción de células
mutadas, puesto que se pierden o no funcionan adecuada-
94 mente los mecanismos normales que identifican y destruyen
las células anómalas. Existe una latencia de muchos años
hasta que se desarrollan las QA; por tanto, no está claro si
los queratinocitos o el sistema de vigilancia es el principal
responsable.
Existen numerosas imágenes histopatológicas que se pue-
den encontrar en las QA: variantes hipertrófica, atrófica, bo-
wenoide y liquenoide4. La variante hipertrófica es la más fre-
cuente. Las zonas atróficas de la epidermis se mezclan con
áreas de hiperqueratosis y papilomatosis. Las células de la
capa suprabasal se disponen de forma irregular y tienen nú-
cleos atípicos, grandes, irregulares e hipercromáticos. Puede
haber queratinización de células aisladas. Se produce prolife-
ración profunda de la epidermis, pero en todos los casos la
lámina basal permanece intacta. La variante atrófica carece
de hiperqueratosis y papilomatosis. La variante bowenoide
puede ser difícil de diferenciar de la enfermedad de Bowen
(v. después); sin embargo, algunos patólogos prefieren de-
nominar a estas lesiones QA bowenoides en lugar de enfer-
medad de Bowen si la lesión aparece en zonas expuestas al
sol. Por último, existe una variante en la que existe un infil-
trado linfohistiocítico adyacente a la epidermis, y una epi-
dermis en diente de sierra, y cierta degeneración hidrópica
de las células de la capa basal, lo que se conoce como QA li-
quenoide. Se desconoce si esta queratosis tiene una biología
o un pronóstico diferentes.
El principal problema en el diagnóstico diferencial es la
distinción de un CE inicial de una QA. No suele ser difícil.
Además, las lesiones hipertróficas se tienen que distinguir de
las verrugas y de las queratosis seborreicas. Normalmente se
puede llegar a un diagnóstico por los síntomas. Las QA pig-
mentadas se tienen que diferenciar del CB pigmentado y del
melanoma. Cuando existen dudas de que pueda ser un me-
lanoma, se tiene que hacer una biopsia de piel total (en sa-
cabocados o extirpación).
Las QA, si se dejan sin tratar, suelen persistir. Algunas le-
siones pueden desaparecer tras la irritación. Además, se ha
visto que la utilización regular de protectores solares permi-
te la regresión de muchas lesiones7, y una dieta baja en gra-
sas también se ha asociado con la regresión de lesiones exis-
tentes8. La principal preocupación sobre el pronóstico es la
posibilidad de que estas lesiones se conviertan en carcino-
mas epidermoides invasivos y el hecho de que su presencia
sirve como un marcador de daño solar asociado con otras
neoplasias malignas cutáneas.
Las QA tienen que ser tratadas, aunque los métodos que
se utilicen tienen que ser conservadores, estéticamente acep-
tables, y no deben producir morbilidad. Se debe hablar con
el paciente sobre la relación de las lesiones con la exposi-
ción solar en la mayoría de las consultas, y se debe comen-
zar un programa de medidas fotoprotectoras que incluyan
evitar el sol combinado con la utilización adecuada de pro-
tectores solares. Se tiene que explicar al paciente que es nor-
mal que aparezcan nuevas lesiones, pero que la velocidad a
la que aparecen puede disminuir si se utilizan protectores
solares y otras medidas de protección.
Entre las opciones para tratar las QA están los fármacos
quimioterápicos, los procedimientos quirúrgicos y la radiote-
rapia. Como estas lesiones no son invasivas, la radioterapia
es un abordaje demasiado agresivo y se debe evitar. Los pro-
cedimientos quirúrgicos o con láser, aunque son eficaces, no
son imprescindibles y son caros. Sólo está indicada la extir-
pación total si el cirujano dermatológico considera que el re-
sultado estético hace que el procedimiento merezca la pena.
Las QA se pueden tratar de forma adecuada mediante le-
grado superficial seguido de electrocoagulación. Este proce-
dimiento permite que el médico obtenga tejido para ser ana-
lizado. Se tiene que hacer una biopsia siempre que existan
dudas sobre la posibilidad de que se trate de un carcinoma
invasivo. El tejido retirado mediante legrado (o cualquier
 Capítulo 8 • Posibles precursores de neoplasias epidérmicas queratinocíticas
a b
Figura 8.3 Cuernos cutáneos. La biopsia de estas lesiones mostró queratosis actínicas.
otro método quirúrgico) no se debe tirar. Esta forma de trata-
miento produce la curación en el 99% de las lesiones, pero
con frecuencia deja hipopigmentación residual en la zona
tratada. Además, este procedimiento es más costoso para el
paciente, la compañía aseguradora y la sociedad. Por tanto,
hay que considerar la utilización de otros modos de trata-
miento.
La criocirugía con nitrógeno líquido, dada con un pulveri-
zador o mediante aplicadores con la punta de algodón, es un
tratamiento eficaz para la mayoría de las QA. Este procedi-
miento es uno de los utilizados con más frecuencia por los
dermatólogos para tratar las QA9. Según la profundidad de la
congelación, puede quedar una zona despigmentada. El pro-
cedimiento es molesto pero cura con rapidez. En una misma
consulta se pueden tratar múltiples lesiones. Es recomenda-
ble revisar al paciente 4-6 semanas después del procedi-
miento para comprobar que la lesión ha desaparecido. Se ha
propuesto utilizar nitrógeno líquido de forma extensa, para
intentar exfoliar la piel y tratar las posibles lesiones subclíni-
cas. Esta técnica de la «crio-exfoliación» no se ha probado y
no se utiliza habitualmente en la práctica clínica. Otro méto-
do similar es utilizar ácido tricloroacético o bicloroacético
aplicado sobre cada una de las lesiones. Aunque este méto-
do no es muy utilizado, puede producir una erradicación de
las lesiones. Este tipo de exfoliación ácida también se puede
utilizar de forma extensa y tratar las posibles lesiones subclí-
nicas.
Otro método destructivo disponible es la terapia fotodi-
námica. Este procedimiento consiste en la aplicación de una
sustancia fotosensibilizante y posteriormente irradiar con la
longitud de onda adecuada. Uno de los sistemas que ha
sido recientemente aprobado por la FDA es la aplicación de
ácido aminolevulínico (ALA) y 12 horas después exponer a
luz azul, sin embargo, para este tratamiento se precisan dos
consultas y se asocia a molestias similares a las de la crioci-
rugía. Aunque la despigmentación que produce puede ser
menor que con la criocirugía, esta forma de tratamiento no
se ha extendido demasiado debido a los factores socioeco-
nómicos.
Muchos de los pacientes presentan múltiples lesiones, y
es frecuente que aparezcan otras nuevas, por lo que un tra-
tamiento idóneo sería aquel que además de erradicar las
lesiones previniese el desarrollo de nuevas lesiones. Con la
esperanza de alcanzar este objetivo se desarrolló la quimio-
terapia tópica. La aplicación tópica de 5-fluorouracilo sobre
toda la piel implicada es útil para conseguir este objetivo. Este
fármaco está disponible en forma de crema o de loción y a
diferentes concentraciones entre 1-5%. Además, hay una nueva
formulación en un sistema «microesponja» que ha sido apro-
bado por la FDA10. El fármaco se aplica una vez al día y pro-
duce en la lesión eritema e irritación. La irritación puede ser
tan intensa que los pacientes se sienten incómodos; las lesio-
nes pueden volverse exudativas de modo que los pacientes
no son capaces de continuar con su vida social normal debi-
do a la apariencia (fig. 8.4). El tratamiento con 5-fluorouraci-
lo produce esta reacción en las zonas de piel con daño actí-
nico, lo que desde el punto de vista clínico es normal, y se
cree que la reacción que desencadena la aplicación de este
fármaco evita el desarrollo de nuevas lesiones. La duración
recomendada del tratamiento es entre 3 y 8 semanas, pero la
mayoría de los pacientes no pueden tolerar más de 3 sema-
nas, debido a la irritación. Los corticoides tópicos pueden
disminuir la reacción inflamatoria y se cree que esto no alte-
ra la eficacia del tratamiento.
Otra quimioterapia útil es la tretinoína tópica. Al inicio
de la década de 1970 se sugirió que este fármaco podía ser
útil en el tratamiento de las QA11. Posteriormente, se ha
propuesto que revierte el daño solar de la piel12. En un es-
tudio reciente de la Universidad de Michigan, se resolvieron
lesiones clínicas de QA con la utilización tópica de crema de
tretinoína al 0,1% a diario durante 4 meses. Además, los
cambios de displasia epidérmica en la piel «normal» se revir-
tieron con el tratamiento, pero no con la crema placebo. Por
tanto, este tratamiento tópico puede ser útil en el tratamien-
to y también como modo de prevención. Esta utilidad de la
tretinoína tópica necesita ser evaluada con más profundi-
dad. La utilización de tretinoína tópica produce como efec-
tos secundarios irritación, eritema y sequedad. Otro reti-
noide que podría ser útil en el futuro es el adapaleno. En la
actualidad, este fármaco está disponible en una concentra-
ción del 0,1% y está aprobado para el tratamiento del acné
común. Sin embargo, los estudios preliminares encuentran
que la formulación al 0,3% podría ser útil para el tratamien-
to de las QA13.
El diclofenaco tópico, un antiinflamatorio no esteroideo,
ha sido recién aprobado para el tratamiento de las QA14. La
aplicación diaria de este fármaco durante 3-6 meses produ-
ce una reducción estadísticamente significativa en el núme-
ro de QA si se compara con el placebo. Este fármaco pare-
ce ser menos irritativo que el 5-fluoracilo y el imiquimod,
pero se tiene que utilizar durante períodos más prolongados 95
de tiempo.
 Cáncer de piel
Figura 8.4 Dermatitis irritativa después de la aplicación tópica de
crema de fluorouracilo.
El imiquimod es un modificador de la respuesta inmuni-
taria que se desarrolló en un primer momento para el trata-
miento de las verrugas genitales y, hasta la fecha, ésta es la
única indicación para la que ha sido aprobado por la FDA.
Sin embargo, hay muchos estudios que han demostrado
que es útil en el tratamiento de las QA múltiples15-17. Este
fármaco se puede aplicar 2-3 veces a la semana durante
12 semanas. Salache y cols.17 han demostrado recientemen-
te la eficacia del imiquimod en ciclos de 4 semanas con pe-
ríodos de descanso de 4 semanas entre cada ciclo. Existe la
posibilidad de que este tratamiento potencie el sistema in-
munitario y, además de destruir las lesiones, pueda alterar
de alguna manera la zona tratada de modo que impida el
desarrollo de QA en el futuro. Además, al igual que el 5-fluo-
rouracilo, la aplicación de imiquimod se asocia a inflama-
ción de la piel que se presume que tiene lesiones subclíni-
cas. Por tanto, su utilización puede disminuir el desarrollo
de QA en el futuro.
Por último, una publicación reciente, de Grimaitre y
cols.18 demostró que una preparación tópica de colchicina
era eficaz en un pequeño grupo de pacientes con QA. Este
fármaco tiene que ser evaluado en más estudios antes de po-
der ser utilizado.
El pronóstico de los pacientes con QA es, en general,
bueno. Estas lesiones pueden progresar a carcinoma; la
frecuencia exacta con la que se produce esta transforma-
ción y el mecanismo por el que se produce la invasión no
están claros. Además, algunas QA se pueden resolver de
forma espontánea. Se cree que los carcinomas epidermoi-
des que aparecen sobre QA metastatizan muy raramente, si
lo hacen alguna vez19, pero estas lesiones (la QA) pueden
aparecer en presencia de un CE espontáneo que puede
metastatizar o junto a carcinomas basocelulares que pue-
den ser localmente invasivos. Por tanto, si se reconocen
QA en un paciente, el médico tiene que estar alerta y tratar
estas lesiones, aconsejar al paciente para limitar el daño
actínico y hacer un seguimiento del paciente para detectar
lesiones malignas.
Las QA seguirán siendo un problema a medida que la po-
blación envejece y se utilicen más fármacos inmunosupreso-
res para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y
en los receptores de trasplantes de órganos. Se necesitan tra-
tamientos que induzcan la remisión de la enfermedad para
complementar los métodos destructivos. Además, la educa-
ción sobre la fotoprotección tiene que comenzar en la escue-
la primaria, y tiene que constituir una parte de la estrategia
96 para la prevención que recomienden nuestras organizacio-
nes nacionales.
QUERATOSIS INDUCIDAS
POR LA RADIACIÓN
Las queratosis premalignas puede ser inducidas por la ra-
diación ionizante que se utiliza con propósitos diagnósti-
cos o terapéuticos. Cuando se comenzó a utilizar el trata-
miento con radiación, la protección inadecuada hacía que
la piel estuviera expuesta a una gran cantidad de radia-
ción.
La radiodermitis, las queratosis inducidas por radiación y
el carcinoma asociado a la radiación son inducidas actual-
mente por 1) el tratamiento de neoplasias malignas internas,
2) el tratamiento de neoplasias malignas cutáneas, 3) el trata-
miento de tumores cutáneos benignos y 4) el tratamiento de
enfermedades cutáneas inflamatorias benignas. El tratamien-
to de las dermatosis benignas con dosis bajas de radiación
(rayos X superficiales o rayos Grenz) es, en general, seguro,
pero tiene que reservarse sólo para las dermatosis recalci-
trantes. En la década de 1950, la indicación más frecuente de
los rayos X era el del acné y el hirsutismo; hoy en día, la der-
matosis recalcitrante de las manos, la psoriasis crónica del
cuero cabelludo y la dermatitis seborreica son las dermatosis
que se tratan con mayor frecuencia. La posibilidad de dege-
neración maligna se relaciona con la dosis de rayos X que se
administra. El período de latencia entre el tratamiento y la in-
ducción de las lesiones puede ser de unos pocos años hasta
30 años.
En general, las queratosis se preceden de radiodermitis
crónica que tiene una apariencia cutánea similar a la que
se produce por la exposición crónica al sol. Las lesiones
clínicas son idénticas de las que se ven en las QA y pue-
den adoptar cualquiera de las formas descritas previamen-
te. El estudio histopatológico de la epidermis de las quera-
tosis inducidas por la radiación es similar, si no idéntico,
del que se observa en las QA. Posiblemente haya más cam-
bios de elastosis en la dermis y una mayor obliteración de
las estructuras vasculares en las queratosis inducidas por
radiación. Parece que el pronóstico de estas lesiones es
más agresivo que el de las QA, pero esto no ha sido de-
mostrado.
Las opciones de tratamiento de la radiodermitis y las que-
ratosis inducidas por radiación son similares a las de las QA.
Algunos médicos prefieren tratar las lesiones mediante legra-
do y electrocoagulación (LE) o mediante extirpación. El au-
tor no utiliza 5-fluorouracilo en estos pacientes; sin embargo,
cree que la utilización de tretinoína tópica y posiblemente de
imiquimod, puede ser útil en el futuro. Es necesario hacer un
seguimiento estrecho de estos pacientes.
 Capítulo 8 • Posibles precursores de neoplasias epidérmicas queratinocíticas
QUERATOSIS POR ARSÉNICO
Las queratosis por arsénico aparecen frecuentemente en la
piel acral, en especial en las superficies volares. Los arseni-
cales tienen aplicaciones industriales y agrícolas. Si no se to-
man las precauciones adecuadas, el trabajador puede estar
expuesto a grandes cantidades de arsénico. El uso más co-
mún es en insecticidas, fungicidas, herbicidas y desfoliantes.
El trióxido de arsénico también se ha utilizado en medicina
para el tratamiento de muchas enfermedades, en particular,
la psoriasis y la bronquitis asmática. Por último, el arsénico
es un contaminante del agua potable de algunas zonas del
mundo. El arsénico se ha relacionado en estudios experi-
mentales con el desarrollo de cáncer en animales. Los estudios
epidemiológicos en humanos han sugerido que el arsénico
se relaciona con el desarrollo de queratosis, CE, enfermedad
de Bowen y CB superficial20. La relación que existe entre la
ingestión de arsénico y las neoplasias malignas internas está
menos clara; puede ser que el cáncer de pulmón y de vejiga,
o ambos, sean más frecuentes en las personas expuestas a
arsénico.
Desde el punto de vista clínico, las queratosis por arséni-
co son lesiones punctatas palmares y/o plantares. Suele ha-
ber cientos de lesiones (fig. 8.5). Pueden aparecer lesiones
similares en las superficies dorsales. Normalmente hay afec-
tación simétrica. Las lesiones aumentan, alcanzan un tamaño
máximo y después se estabilizan. El cambio rápido en el ta-
maño puede implicar la degeneración maligna y obliga a
realizar una exploración exhaustiva y a extirpar la lesión. Los
pacientes se tienen que explorar minuciosamente, porque se
pueden encontrar múltiples carcinomas basocelulares super-
ficiales y lesiones de la enfermedad de Bowen. La persona
que realice la exploración tiene que mirar con detenimiento
en las zonas con pelo, puesto que estos cánceres no tienen
relación con la exposición solar. Las lesiones de queratosis
por arsénico se tienen que diferenciar de las verrugas y de la
queratodermia palmoplantar punctata familiar.
Las características histológicas de las queratosis por arsé-
nico varían desde la apariencia benigna hasta cambios clara-
mente malignos de carcinoma in situ, similares a los que se
ven en la enfermedad de Bowen. Las lesiones son multifoca-
les, y por tanto, los cambios de neoplasia intraepidérmica es-
camosa pueden coexistir con cambios de CB en la misma
biopsia. La lesión presenta hiperqueratosis; puede mostrar
acantosis y carecer de la maduración que se ve en la epider-
mis normal. Las células pueden teñirse muy oscuro y mostrar
cambios displásicos, figuras mitóticas, y disponerse de forma
a b
Figura 8.5 Queratosis plantares múltiples que representan queratosis por arsénico.
irregular. La diferenciación de las queratosis por arsénico de
la enfermedad de Bowen depende con frecuencia de la corre-
lación clínica.
La queratosis por arsénico puede evolucionar a CE, con la
posibilidad de producir metástasis, pero no está claro la fre-
cuencia con la que esto ocurre. Se ha estimado que la «trans-
formación» se produce en alrededor del 5% o menos de los
pacientes. El pronóstico de los pacientes con queratosis por
arsénico viene determinado por el número de carcinomas
epidermoides y la posibilidad de que tengan neoplasias ma-
lignas internas.
El tratamiento de los pacientes con queratosis por arséni-
co es difícil, sobre todo debido al gran número de lesiones
que presentan. En general, se tienen que tratar las lesiones sin-
tomáticas o las que han experimentados cambios rápidos.
Los métodos de tratamiento que se prefieren son la criotera-
pia, el legrado y la electrocoagulación. La destrucción con lá-
ser y la cirugía micrográfica, aunque son eficaces, probable-
mente no están indicadas. Se ha descrito la utilización de
5-fluorouracilo, pero no se dispone de datos adecuados que
sostengan que este tratamiento es eficaz para revertir la na-
turaleza displásica de estas lesiones profundas. En condicio-
nes ideales, se tendría que desarrollar una prevención quími-
ca que no sólo modificara el riesgo de degeneración maligna
sino también la posibilidad de que aparecieran neoplasias
malignas internas.
No se conoce bien el futuro de las queratosis por arséni-
co, pero es probable que sean mucho menos frecuentes y se
encuentren en raras ocasiones.
ENFERMEDAD DE BOWEN
Y SUS VARIANTES
Se cree que el Dr. John Bowen fue el primero que describió
esta entidad21. Pensó que se trataba de una dermatosis pre-
cancerosa debido a las características histológicas de prolife-
ración epitelial atípica. Posteriormente, este proceso se ha
reconocido como una neoplasia intraepidérmica de la piel
que puede aparecer en zonas expuestas y no expuestas al
sol. Se diferencia de otro proceso relacionado, el CE in situ,
por sus características clínicas e histológicas. Además, se di-
ferencia de la eritroplasia de Queyrat en primer lugar por sus
características clínicas. Existe polémica sobre la separación
de la enfermedad de Bowen y la neoplasia escamosa intrae-
pitelial no Bowen, y sobre la relación de este proceso con
neoplasias malignas internas.
97
 Cáncer de piel
La enfermedad de Bowen se presenta con frecuencia
como una placa eritematosa, ligeramente descamativa, bien
delimitada, con un borde neto, con frecuencia irregular u on-
dulado (figs. 8.6 y 8.7). Las características de la superficie va-
rían y puede mostrar hiperqueratosis, fisuras, despigmenta-
ción, erosiones, y/o ulceraciones. La distribución varía desde
zonas muy o poco expuestas. La lesión suele crecer de forma
lenta pero progresiva. Pueden ser únicas o múltiples. Cuan-
do la lesión aparece en una superficie expuesta, con frecuen-
cia se acompaña de daño actínico en la piel de alrededor,
QA, carcinomas basocelulares y/o carcinomas epidermoides.
Los pacientes con enfermedad de Bowen también pueden
tener queratosis por arsénico. Esta enfermedad suele apare-
cer en personas de piel clara.
La neoplasia intraepidérmica escamosa no Bowen puede
representar clínicamente el estadio de transición entre una
QA y un CE. Por tanto, las características clínicas son similares
a las de las QA, una placa descamativa, mal delimitada. Pue-
de haber eritema o pigmentación, aunque también pueden
estar ausentes. Las lesiones con frecuencia se palpan más fá-
cilmente de lo que se ven. Estas lesiones aparecen en piel
con daño actínico y se acompañan con frecuencia de otras le-
siones cutáneas premalignas y malignas. Esta enfermedad se
observa con más frecuencia en personas de piel clara.
Figura 8.6 Enfermedad de Bowen. Esta placa tiene una superficie
descamativa y borde ondulado.
98
Figura 8.7 Enfermedad de Bowen en el dorso del pie.
La enfermedad de Bowen y la neoplasia intraepidérmi-
ca escamosa no Bowen se han relacionado en la literatura
con neoplasias malignas internas. Esta asociación se ha
descrito normalmente en grupos de pacientes mediante es-
tudios retrospectivos22-25. La frecuencia con la que apare-
cen neoplasias malignas internas en estos pacientes es va-
riable, pero sólo hay un estudio de Escandinavia que no ha
podido demostrar un aumento en la frecuencia esperada
de neoplasias internas. A pesar de esta aparente relación,
parece que es muy raro reconocer de forma simultánea la
lesión cutánea y la neoplasia interna. Además, no se ha de-
mostrado la relación entre la lesión cutánea y el posterior
desarrollo de una neoplasia maligna interna. Arbesman y
Ransohoff han realizado recientes estudios desde un punto
de vista epidemiológico y han demostrado que las conclu-
siones previas podrían no ser válidas24. Por tanto, no es ne-
cesario realizar una exploración para descartar la presencia
de enfermedades malignas en los pacientes con enferme-
dad de Bowen y la neoplasia intraepitelial escamosa no
Bowen.
La eritroplasia de Queyrat suele aparecer en el glande del
pene aunque también puede aparecer en el cuerpo del pene
(fig. 8.8), en el escroto o en la vulva. Esta enfermedad casi
siempre se encuentra en hombres no circuncidados. La le-
sión suele ser solitaria, y se presenta como una placa erite-
matosa, bien delimitada, no dolorosa. La superficie puede
ser erosiva o tener una ligera descamación. La eritroplasia de
Queyrat suele aparecer en personas de piel clara, pero tam-
bién se ha visto en personas de piel oscura. No se ha asocia-
do con neoplasias malignas internas, ni se ha relacionado
con la ingestión de arsénico. Por tanto, parece que clínica-
mente esta enfermedad se puede separar de la enfermedad
de Bowen, aunque la histopatología sea idéntica.
La enfermedad de Bowen se ha relacionado con al menos
cuatro posibles agentes etiológicos: daño actínico, ingestión
de arsénico, radioterapia y virus. En algunos de los pacientes
puede producirse una combinación de estos factores. La neo-
plasia intraepidérmica escamosa no Bowen está muy relacio-
nada con la exposición al sol, aunque en ocasiones hay pa-
cientes que refieren la ingestión de arsénico. La eritroplasia
de Queyrat aparece con más frecuencia en varones no cir-
cuncidados, por tanto, puede estar relacionada con la irrita-
ción crónica por las secreciones retenidas bajo el prepucio.
Además, puede estar relacionada con la infección por el vi-
rus del papiloma humano.
El estudio histopatológico de la biopsia confirma el diag-
nóstico clínico. La enfermedad de Bowen se tiene que sos-
pechar siempre que haya una placa crónica, persistente, es-
pecialmente si el tratamiento no es eficaz. Con frecuencia, la
lesión clínica se confunde con psoriasis o con eczema cróni-
co, durante mucho tiempo antes de realizar la biopsia. Ade-
más, en el diagnóstico diferencial hay que considerar el CB
superficial, la enfermedad de Paget y/o la QA. El estudio his-
topatológico demuestra una displasia epidérmica que afecta
a todo el grosor de la epidermis, con una marcada atipia, en
la que la disqueratosis de las células y el aumento del núme-
ro de mitosis se encuentran bruscamente separados del epi-
telio normal contiguo. Por el contrario, la neoplasia intra-
epidérmica escamosa no Bowen tiene menos pleomorfismo
nuclear, disqueratosis sólo ligera o moderada, limitación de
las mitosis a la capa suprabasal, y los cambios displásicos
aparecen como un continuo desde la epidermis adyacente.
Clínicamente, esta lesión puede ser difícil de diferenciar de la
QA y el CE invasivo.
La eritroplasia de Queyrat se tiene que diferenciar de la
psoriasis, el eczema, el liquen plano, la balanitis plasmocelu-
lar (de Zoon), la enfermedad de Paget extramamaria y el
exantema fijo medicamentoso. El estudio histopatológico de
 Capítulo 8 • Posibles precursores de neoplasias epidérmicas queratinocíticas
Figura 8.8 Eritroplasia de Queyrat.
la biopsia permite diferenciar estas enfermedades y muestra
cambios idénticos a los de la enfermedad de Bowen.
Entre los tratamientos de elección de esta lesión están la
extirpación quirúrgica, la electrocoagulación y el legrado, la
crioterapia con nitrógeno líquido, la radioterapia local, la qui-
mioterapia tópica con 5-fluorouracilo o imiquimod, la cirugía
con láser y la cirugía con control microscópico. La selección
de una de estas modalidades para una determinada lesión es
arbitraria, y con frecuencia se prefiere aquella con la que el
médico está más familiarizado. Para la enfermedad de Bowen
de pequeño tamaño, localizada en el tronco o las extremida-
des, el autor prefiere utilizar electrocoagulación y legrado.
Para la eritroplasia de Queyrat, prefiere utilizar el 5-fluoro-
uracilo tópico, el imiquimod o la cirugía con control micros-
cópico, porque tienen menos tendencia a producir secuelas
funcionales y/o mutilaciones de esta estructura vital. Estas le-
siones se tienen que tratar hasta que se resuelvan, porque si
se dejan sin tratar pueden hacerse invasivas y evolucionar a
CE metastásico.
QUERATOSIS POR ALQUITRÁN
La exposición crónica a alquitrán, brea, carbón, hollín y/o
aceites minerales puede producir queratosis y cáncer de piel,
y fueron las primeras enfermedades de origen ocupacional
que se identificaron; este descubrimiento permitió comenzar
a comprender la carcinogénesis química. Las queratosis por
alquitrán son raras hoy en día, debido a las medidas protec-
toras que utilizan los trabajadores y a las indemnizaciones por
accidentes laborales. Las lesiones son queratósicas o céreas y
aparecen sobre piel que tiene cambios por exposición a al-
quitrán. El tratamiento de estas lesiones, que con frecuencia
son múltiples, es similar al de las queratosis por arsénico.
MISCELÁNEA DE ENFERMEDADES
QUE PUEDEN SER PRECURSORAS
DE NEOPLASIAS MALIGNAS
EPIDÉRMICAS
Hay numerosas enfermedades o neoplasias cutáneas que se
pueden asociar con la aparición posterior de neoplasias epi-
teliales malignas. Además, muchas enfermedades heredita-
rias pueden predisponer a padecer neoplasias epiteliales. El
xeroderma pigmentoso es un grupo de síndromes genéticos
raros en los que existe un defecto en los mecanismos de re-
paración del ADN. Cuando la radiación solar lesiona la piel,
no se produce la reparación de los enlaces cruzados del
ADN, y el paciente desarrolla neoplasias malignas en una
edad temprana. Otra enfermedad hereditaria es la epidermo-
displasia verruciforme. Los pacientes con esta enfermedad
rara desarrollan múltiples lesiones planas similares a las verru-
gas. Recientemente, se ha encontrado el virus del papilo-
ma humano (VPH) tipo V en estas lesiones. Alrededor del
20-25% de los pacientes desarrollarán en algún momento de
su vida CE.
La infección por el virus del papiloma humano puede in-
fluir en el desarrollo de neoplasias epidérmicas malignas en
otras circunstancias además de en la epidermodisplasia verru-
ciforme. El condiloma gigante de Buschke-Lowenstein apare-
ce en los genitales y se cree que está causado por la infec-
ción por el VPH. Aún se discute si es un proceso maligno
desde su inicio o si se hace maligno durante su evolución.
Esta lesión no se debe tratar con radioterapia porque puede
«convertirse» en un CE invasivo agresivo. En la papulosis
bowenoide también se han visto implicados los virus. Por úl-
timo, los pacientes trasplantados renales o cardíacos están
inmunosuprimidos y pueden desarrollar múltiples verrugas
relacionadas con sus tumores cutáneos malignos. En los tras-
plantes funcionantes de larga evolución, un CE invasivo pue-
de ser el responsable de la muerte del paciente. Por tanto, el
médico tiene que seguir estrechamente a estos pacientes y
tratar todas las lesiones «verrucosas».
Las poroqueratosis son un grupo de enfermedades carac-
terizadas por unas lesiones con un borde queratósico perifé-
rico distintivo, que corresponde a la lamela coronoide que se
observa en el estudio histopatológico. Hay al menos cinco
variantes diferentes, de las cuales dos se considera que tie-
nen potencial premaligno. Se ha descrito la degeneración en
CE en al menos 20 pacientes con poroqueratosis de Mibelli
(la poroqueratosis clásica) o su variante lineal. También se
ha descrito la degeneración a CE de la poroqueratosis super-
ficial actínica diseminada, descrita por primera vez por Cher-
nosky, aunque la transformación maligna parece ser mucho
menos frecuente que en la poroqueratosis clásica25. Estas le-
siones se considera que tienen potencial premaligno, por lo
que es conveniente destruirlas con nitrógeno líquido o con
5-fluorouracilo tópico.
Las cicatrices como consecuencia de numerosas lesiones
o por la irritación crónica de la piel pueden predisponen al
paciente a desarrollar neoplasias epiteliales malignas, en es-
pecial carcinomas epidermoides26. La descripción clásica de
la ulceración en una cicatriz de quemadura se atribuye a
Marjolin (úlceras de Marjolin). También se han visto lesiones
similares en cicatrices por congelación, por lesiones eléctri-
cas, sinus o fístulas crónicas, osteomielitis crónicas, dermati-
tis crónica por estasis y cicatrices secundarias a diversas in-
fecciones cutáneas.
Las lesiones que aparecen son casi siempre carcinomas
epidermoides, pero el pronóstico del paciente depende del
riesgo de invasión y de la posibilidad de metástasis. En un
importante estudio de CE de la piel, Headington y Callen ob-
servaron dos variantes histopatológicas de CE sobre cicatriz:
1) una variante agresiva, invasiva anaplásica, y 2) una va-
riante similar al carcinoma verrucoso. Los pacientes con la
primera variante con frecuencia tenían metástasis en el mo-
mento del diagnóstico y la lesión era responsable de la
muerte del paciente. Por el contrario, los que se presentaban
con un carcinoma verrucoso, raramente desarrollaban metás-
tasis y se curaban mediante extirpación local.
Las dermatosis erosivas y/o cicatriciales se han asociado 99
en raras ocasiones con el desarrollo de neoplasias malignas
 Cáncer de piel
cutáneas. En general, al igual que con el cáncer de las cica-
trices, la lesión suele ser CE. Las dermatosis que con mayor
frecuencia se complican con cáncer son el lupus eritematoso
discoide, las variantes cicatrizantes de epidermolisis ampo-
llosa (dermatosis ampollosa distrófica), el liquen escleroso y
atrófico genital, y su variante la balanitis xerótica obliterante,
y el liquen plano. La transformación maligna de estas enfer-
medades es extremadamente rara, por lo que no se ha podi-
do estudiar a fondo el patrón histopatológico.
PERSPECTIVAS
El principal problema de las lesiones precursoras son las QA.
A medida que aumente la utilización de fármacos y trata-
mientos con fármacos inmunomoduladores, quimioterápicos
e inmunosupresores para el tratamiento de las personas con
enfermedades inflamatorias, cáncer o trasplante de órganos,
es muy probable que aumente la prevalencia de estas lesio-
nes y se asociarán a un mayor riesgo de progresión a CE in-
vasivo. La identificación y el tratamiento precoz de estas le-
siones serán cada vez más importantes. Necesitamos trata-
mientos que induzcan la remisión para complementar los
métodos destructivos. Además, una de las estrategias de
nuestras organizaciones nacionales debe ser la educación,
que tiene que iniciarse en la escuela primaria.
BIBLIOGRAFÍA
1 Callen JP, Bickers DR, Moy RL. Actinic keratoses. J Am Acad Derm
1997; 36:650–653.
2 Leffell DJ. The scientific basis of skin cancer. J Am Acad Derm 2000;
42(1):18–22.
3 Cox NJ. Actinic keratosis induced by a sunbed. Brit Med J 1994;
308:977–978.
4 Cockerell CJ. Histopathology of incipient intraepidermal squamous cell
carcinoma. J Am Acad Derm 2000; 42:11–17.
5 Glogau RG. The risk of progression to invasive disease. J Am Acad Derm
2000; 42(1):23–24.
6 Jonason AS, Kunala S, Price GJ, et al. Frequent clones of p53-mutated
keratinocytes in normal human skin. Proc Natl Acad Sci USA 1996;
93:14025–14029.
7 Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by
regular sunscreen use. N Engl J Med 1993; 329:1147–1151.
8 Black HS, Herd JA, Goldberg LH, et al. Effect of a low-fat diet on the
incidence of actinic keratosis. N Engl J Med 1994; 330:1272–1275.
9 Feldman SR, Fleischer AB Jr, Williford PM, Jorizzo JL. Destructive
procedures are the standard of care for treatment of actinic keratoses.
J Am Acad Derm 1999; 40:43–47.
100
10 Jorizzo J, Stewart D, Bucko A, Davis SA, Espy P, Hino P, et al.
Randomized trial evaluating a new 0.5% fluorouracil formulation
demonstrates efficacy after 1-, 2-, or 4-week treatment in patients with
actinic keratosis. Cutis 2002; 70:335–339.
11 Baranco VP, Olson RL, Everett MA. Response of actinic keratosis to
topical vitamin A acid. Cutis 1980; 6:681.
12 Weiss JS, Ellis CN, Headington JT, Tincoff T, Hamilton TA, Voorhees JJ.
Topical tretinoin improves photoaged skin. A double-blind vehicle-controlled
study. JAMA 1988; 259: 527–532.
13 Kang S, Goldfarb MT, Weiss JS, et al. Assessment of adapalene gel for
the treatment of actinic keratoses and lentigines: a randomized trial. J Am
Acad Dermatol 2003; 49:83–90.
14 Wolf JE Jr, Taylor JR, Tschen E, Kang S. Topical 3.0% diclofenac in
2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Derm 2001;
40:709–713.
15 Walker JK, Koenig C. Is imiquimod effective and safe for actinic
keratosis? J Fam Pr 2003; 52:184–185.
16 Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, et al. A randomized, double-blind,
vehicle-controlled study to assess 5% imiquimod cream for the treatment of
multiple actinic keratoses. Arch Derm 2002; 138:1498–1502.
17 Salasche SJ, Levine N, Morrison L. Cycle therapy of actinic keratoses
of the face and scalp with 5% topical imiquimod cream: An open-label trial.
J Am Acad Derm 2002; 47:571–577.
18 Grimaitre M, Etienne A, Fathi M, Piletta PA, Saurat JH. Topical
colchicine therapy for actinic keratoses. Dermatology 2000; 200:346–348.
19 Dinehart SM, Nelson-Adesokan P, Cockerell C, Russell S, Brown R.
Metastatic cutaneous squamous cell carcinoma derived from actinic
keratosis. Cancer 1997; 79:920–923.
20 Graham JH, Helwig EB. Cutaneous precancerous conditions in man.
NCI Monogr 1963; 10:323.
21 Bowen JT. Precancerous dermatosis: A study of two cases of chronic
atypical epithelial proliferation. J Cutan Dis Syph 1912; 30:241.
22 Callen JP, Headington J. Bowen’s and non-Bowen’s squamous
intraepidermal neoplasia of the skin. Arch Derm 1980; 116:422–426.
23 Peterka ES, Lynch FW, Goltz RW. An association between Bowen’s
disease and internal cancer. Arch Derm 1961; 84:623–629.
24 Arbesman H, Ransohoff DF. Is Bowen’s disease a predictor for the
development of internal malignancy? JAMA 1987; 257:516–518.
25 Chernosky ME. Porokeratosis. Arch Derm 1986; 122:869–870.
26 Kaplan RP. Cancer complicating chronic ulcerative and scarring
mucocutaneous disorders. Adv Derm 1987; 2:19.
 PARTE DOS: Cáncer de piel no melanoma
CAPÍTULO
9 Carcinoma basocelular
Pearon G. Lang y John C. Maize Sr.
Puntos clave
• El carcinoma basocelular es la neoplasia maligna más
frecuente en los humanos.
• Aunque la mayoría de las lesiones se asocia al exceso
de radiación ultravioleta, el carcinoma basocelular tiene
un origen multifactorial.
• Cuando se planea el tratamiento del carcinoma
basocelular es fundamental hacer una correlación
clínico-patológica.
• El carcinoma basocelular, si pasa desapercibido o se
trata de forma inadecuada, puede producir morbilidad
importante e incluso la muerte.
• Entre los nuevos tratamientos que parecen
prometedores están los moduladores de la respuesta
inmunitaria, la terapia fotodinámica y los fármacos
dirigidos a los defectos genéticos.
INTRODUCCIÓN
En EE.UU. se diagnostican anualmente alrededor de 1.200.000
casos nuevos de cáncer de piel no melanoma (CPNM)1. De és-
tos, el 75-80% son carcinomas basocelulares (CB), el cáncer
más frecuente en seres humanos2. Aunque raramente metasta-
tiza3,4, y por tanto es excepcional que cause la muerte, puede
producir una importante morbilidad. Esto ocurre con más fre-
cuencia si no se diagnostica correctamente y no se realiza el
tratamiento en el momento y del modo adecuado5. Los CB son
muy comunes, y la incidencia del cáncer de piel sigue aumen-
tando. Además, actualmente no es raro encontrarlo en pacien-
tes jóvenes. Por tanto, el CB representa un importante proble-
ma de salud no sólo desde el punto de vista del bienestar de
los pacientes sino también desde el del gasto sanitario6.
HISTORIA
Krompecher fue el primero en describir el CB y sugirió que
surgía de las células basales de la epidermis7. Posteriormen-
te, surgieron otras teorías sobre el origen de este tumor que
implicaban al folículo piloso y otras estructuras apendicula-
res. Otros propusieron que el CB no era un carcinoma sino
un tumor nevoide o hamartoma, y que el CB derivaba de cé-
lulas pluripotenciales inmaduras que se multiplicaban duran-
te la vida de una persona8.
EPIDEMIOLOGÍA
El CB es el cáncer más frecuente entre los caucásicos. Entre
el 75 y el 80% de los nuevos casos de cáncer de piel que se
diagnostican anualmente en EE.UU. son CB. Australia tiene
la incidencia más alta, con una tasa anual de 726 por
100.0009. En la última década, se ha observado un importan-
te aumento en la incidencia de CB en Australia, Europa y
EE.UU.1,9,10. Aunque el CB aparece con mayor frecuencia en
hombres, esta diferencia entre sexos se está haciendo menos
marcada en los últimos años. Este hallazgo puede ser conse-
cuencia de los cambios en la forma de vestir y en el estilo de
vida de las mujeres, que hace que la exposición al sol sea
más parecida entre ambos géneros. El aumento en la exposi-
ción al sol también podría explicar que el CB no sea hoy en
día raro en los adultos jóvenes. Debido a la importancia que
se le da a la apariencia personal, el deseo de tener un «boni-
to bronceado durante todo el año» y la disponibilidad de
centros de bronceado, la incidencia del CB podría seguir
aumentando. Esta tendencia puede también aumentar debi-
do a la disminución de la capa de ozono, que filtra los rayos
carcinogénicos de la luz ultravioleta (LUV)11.
Es raro que el CB produzca metástasis. Se ha estimado
que entre el 0,00283 y el 0,1%4 de los CB metastatizan.
PATOGENIA
El factor que se implica con mayor frecuencia en la patoge-
nia del CB es la LUV. Cuanto más cerca se vive del Ecuador,
mayor es el riesgo de desarrollar CB12-14. Las personas de piel
clara, que se queman con facilidad y les resulta difícil bron-
cearse, tienen más riesgo de desarrollar CB, mientras que las
personas de piel oscura y que se broncean con facilidad tie-
nen menos probabilidad de desarrollarlo13,15-19.
El papel protector de la pigmentación de la piel queda
demostrado en las personas negras con albinismo. A dife-
rencia de los negros normales, que es raro que desarrollen
cáncer de piel no melanoma 20-22, los que tienen albinismo
desarrollan CB y otros tipos de cáncer de piel no mela-
noma en edades tempranas23-25. Aunque los CB son raros
en las personas de raza negra, tienen la misma predilec-
ción por la cabeza y el cuello que los CB en las de raza
blanca20-22.
La radiación ultravioleta (RUV) induce daño en el ADN de
la epidermis, y se cree que es el principal carcinógeno impli-
cado en el desarrollo del CB. El xeroderma pigmentoso es
una enfermedad en la que aparece cáncer de piel no mela-
noma en edades tempranas. Los pacientes con este cuadro
101
 Cáncer de piel
no pueden reparar el daño que la RUV induce en el ADN26-29.
Utilizando el modelo del xeroderma pigmentoso, se intentó
determinar si en la aparición de cáncer de piel en los pa-
cientes sin xeroderma pigmentoso también estaba implicada
la incapacidad de reparar el daño del ADN inducido por la
RUV. Algunos estudios han apoyado esta teoría29-33, pero en
otros existen discrepancias30,34, por lo que en este momento
no se puede defender que con este mecanismo se pueda ex-
plicar el desarrollo de todos los CB.
La acumulación de exposición a la RUV a lo largo de la
vida parece aumentar la probabilidad de desarrollar CB. Es-
tudios recientes han sugerido que la exposición intensa du-
rante las etapas tempranas de la vida, que ocasionan quema-
duras solares puede ser un factor de riesgo35-39. El desarrollo
y la distribución del carcinoma epidermoide (CE) refleja de
manera más exacta el daño solar acumulado de lo que lo
hace el CB12,14,40. Alrededor del 20% de los CB aparecen en
zonas de piel no expuestas al sol35-36 y un tercio aparece en zo-
nas que están expuestas a una cantidad relativamente escasa
de exposición al sol.
Otras fuentes de RUV son los centros de bronceado41-43 y la
LUV que se utiliza por motivos terapéuticos (PUVA)44-46, y
pueden contribuir al desarrollo de CB. Existe una mayor in-
cidencia de CB en los pacientes que reciben tratamiento con
PUVA, aunque existe un mayor aumento en el número de
carcinomas epidermoides que aparecen en estos pacientes;
como ocurre en los pacientes con linfoma47.
La LUV ejerce su efecto carcinogénico no sólo mediante
el daño del ADN epitelial, sino también creando un estado
de tolerancia inmunitaria en la piel48-58. Además, la LUV puede
inducir el desarrollo de CB mediante mutaciones en el gen
supresor tumoral p53 y otros genes59-63. Se cree que las mu-
taciones del p53 impiden la muerte de las células que son
dañadas por la LUV, lo que podría permitir la propagación
de estas células anómalas59,60.
Los estudios en los pacientes con el síndrome del nevo
basocelular (fig. 9.1), sugieren que hay otro gen supresor tu-
moral, el gen patched, que puede estar implicado en el de-
sarrollo de CB en estos pacientes. El gen patched también
podría estar implicado en el desarrollo de CB esporádicos64-66.
Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 9
(9q22). La pérdida alélica y la inactivación de este gen se
asocian con los CB esporádicos y con CB asociados al sín-
drome del nevo basocelular. Hay otros muchos síndromes
que se asocian con el desarrollo de CB múltiples como el
síndrome de Bazex67, el síndrome de Rasmussen68, y el sín-
drome de Rombo69.
102 Figura 9.1 Paciente con el síndrome del nevo basocelular que
presenta múltiples CB.
Además de la LUV hay otros factores ambientales que in-
ducen el desarrollo de CB. La radiación ionizante que se ad-
ministraba para algunas enfermedades (p. ej., la tiña capitis,
el hirsutismo, el acné) en dosis muy bajas, como 450 rads,
se ha relacionado con el desarrollo de CB70-72. La latencia
entre la administración y la aparición del tumor suele ser lar-
ga, y no es necesario que haya evidencia de daño por ra-
diación70,71.
La exposición al arsénico, sobre todo al arsénico inorgá-
nico, se ha asociado al desarrollo de múltiples cánceres de
piel no melanoma, entre ellos CB. Las lesiones aparecen con
mayor frecuencia en el tronco73-75. Las fuentes de exposición
a arsénico son el agua potable, los pesticidas (p. ej., verde
París), algunas medicaciones (solución Fowler, preparados
de herbolario) y la industria (minería, fundiciones, desinfec-
tantes)73.
La mostaza nitrogenada tópica favorece la fotocarcinogé-
nesis y se asocia a una incidencia del 14% de neoplasias cu-
táneas, como el CB y afecta a zonas expuestas al sol y a zo-
nas no expuestas. La piel genital parece ser especialmente
sensible.
Los CB pueden aparecer sobre cicatrices76-81. El sitio clási-
co en el que aparece un CB es sobre una cicatriz antigua se-
cundaria a una vacunación79-81. También se ha descrito la
aparición de CB sobre quemaduras térmicas76. A diferencia
del CE, que aparece en cicatrices de quemaduras de larga
evolución (úlcera de Marjolin), las lesiones de CB aparecen
poco después de la lesión inicial («carcinoma agudo de la
quemadura»), lo que sugiere que ya podría existir una lesión
clínicamente imperceptible76-78.
El CB puede aparecer sobre un nevo sebáceo82-83. En
ocasiones se ha visto en personas jóvenes82-83, pero nor-
malmente aparecen en personas que superan los 40 años
de edad82-83. En este contexto, la inducción del estroma
puede explicar el desarrollo de proliferaciones basaloides
y de CB83.
HISTOGENIA
Han surgido muchas teorías sobre el sitio y el origen celu-
lar del CB84-90. Entre éstas están 1) las células basales de la
epidermis, 2) las células basales de la epidermis y en oca-
siones las del infundíbulo y de la vaina radicular externa
del folículo piloso, 3) células germinales epiteliales primiti-
vas latentes, 4) células epiteliales pluripotenciales en la
capa basal que permanecen durante toda la vida, 5) células
de la unidad pilosebácea y 6) células de otras estructuras
apendiculares. Esta diversidad de opiniones puede deberse
en parte a los subtipos histológicos de CB estudiado y/o a
la zona del tumor biopsiado. Desde el punto de vista histo-
patológico, la mayoría de los CB parece surgir de la epider-
mis y de los folículos pilosos87,88. Pinkus89 sugirió que los
CB y los carcinomas epidermoides derivan de la misma cé-
lula epitelial pluripotencial y que hay otros factores, como
las interacciones con el estroma, que determinan el tipo de
tumor que se desarrolla. Esta teoría explicaría los cambios
«escamosos» vistos en algunos CB y también porqué el CB
metatípico muestra características, histológicas y biológicas,
de CE91-96.
Si el CB surge de células basales adultas o de una célula
pluripotencial tiene un interés puramente académico. Las
células basales epidérmicas y las células germinales de los
apéndices proceden de un progenitor común y, como con-
tienen la misma información genética, (aunque está parcial-
mente reprimida), la pérdida de la represión por un aconte-
cimiento podría producir un estado pluripotencial. Por tanto,
una célula basal epidérmica puede convertirse en una forma
 Capítulo 9 • Carcinoma basocelular

más primitiva o diferenciarse hacia una célula malpigiana o a CB superficial (multicéntrico)

una estructura de apariencia apendicular.
Hay numerosos investigadores que han intentado deter- Esta variante del CB se encuentra con mayor frecuencia en
minar si el CB superficial multicéntrico es en realidad multi- el tronco y en las extremidades, y también puede afectar a
céntrico. Zackheim87 al igual que Sanderson97, que estudia- la cabeza y el cuello. Las lesiones típicas de CB superficial
ron múltiples cortes de CB superficial, propusieron un ori- son planas y eritematosas (fig. 9.5). En la superficie se pue-
gen multicéntrico. Madsen98-100, sin embargo, propuso un de ver una pequeña cantidad de escamas, y pueden tener
origen unicéntrico sobre la base de una reconstrucción de un borde fino sobreelevado translúcido. Se pueden encon-
cera del CB superficial. Una reconstrucción tridimensional trar zonas de regresión espontánea que se caracterizan por
por ordenador de estos carcinomas ha confirmado la teoría atrofia e hipopigmentación. El diámetro de la lesión oscila
de Madsen101, y Kimura102 ha mostrado datos que también entre unos milímetros y varios centímetros. Puede haber
apoyan un origen unicéntrico del CB superficial. múltiples lesiones. La lesión se puede confundir con una en-
fermedad inflamatoria benigna como un eczema numular o
psoriasis. Puede tener cantidades variables de pigmento y a
VARIANTES CLÍNICAS veces se confunden con lesiones melanocíticas. En su inicio,
DE CARCINOMA BASOCELULAR el patrón de crecimiento es principalmente horizontal, lo
que explica el gran tamaño que pueden alcanzar las lesio-
CB nodular (ulceronodular «ulcus nes. Sin embargo, con el paso del tiempo, estos tumores
rodens») pueden invadir profundamente, con induración, ulceración
y formación de nódulos. La extensión lateral subclínica es la
Es la variante más frecuente de CB. Alrededor del 60% de responsable de la alta tasa de recurrencia de estos tumores
todos los CB primarios pertenecen a esta categoría. La le- después de una extirpación rutinaria. Los nidos de tumor
sión típica es un pequeño nódulo eritematoso, bien defini- que se asientan en los folículos pilosos pueden explicar la
do, de apariencia traslúcida y telangiectasias en superficie recurrencia después del legrado y la electrodesecación o del
(figs. 9.2 y 9.3). A medida que la lesión aumenta de tama- tratamiento tópico.
ño, se puede ulcerar (CB ulceronodular). Puede haber pig-
mento de melanina en cantidades variables, de modo que
se pueden observar motas de pigmento marrón, o la lesión
puede tener una coloración negra o negro-azulada y se puede
confundir con una lesión melanocítica (fig. 9.4). Aunque
de crecimiento lento, con el paso del tiempo pueden al-
canzar un tamaño grande y extenderse profundamente,
destruyendo el párpado, la nariz o la oreja. El término «ul-
cus rodens» surgió por la similitud con el tejido roído por
una rata. En las lesiones de gran tamaño, la destrucción del
tejido y la ulceración pueden ser lo más llamativo de la le-
sión, de modo que los médicos sin experiencia no recono-
cen la verdadera naturaleza de la úlcera. Sin embargo, si se
examina con cuidado, se aprecia con frecuencia en la peri-
feria de la úlcera un borde elevado translúcido y con te-
langiectasias.

Figura 9.3
Carcinoma
basocelular
noduloquístico
(visión cercana).

Figura 9.2
Carcinoma
basocelular
noduloquístico que
muestra los típicos
bordes
sobreelevados con 103
telangiectasias. Figura 9.4 Carcinoma basocelular pigmentado del cuero cabelludo.
 Cáncer de piel
Figura 9.5 Carcinoma basocelular superficial.
CB morfeiforme
El nombre de esta variante de CB deriva de su aspecto, pa-
recido a una placa de morfea (esclerodermia localizada). La
lesión típica es indurada y de color nacarado y puede pre-
sentar telangiectasias en superficie (figs. 9.6 y 9.7). Aunque
la lesión puede ser parecida a la morfea, normalmente estas
dos entidades no son difíciles de distinguir. En ocasiones, sin
embargo, un carcinoma metastático se puede confundir clíni-
ca e histológicamente con un CB morfeiforme. Éste se carac-
teriza por su extensión subclínica y la alta tasa de recurrencia
después del tratamiento.
CB quístico
Con frecuencia la degeneración quística de un CB no es apa-
rente clínicamente, y por tanto, la lesión parece un CB no-
dular típico. Sin embargo, en algunas ocasiones en las que
hay cambios quísticos muy marcados, el CB puede tener una
apariencia clínica con quistes claros o gris-azulados, y puede
exudar un líquido claro si se pincha o se secciona103. Si esta
lesión se encuentra en la zona periorbitaria, se puede con-
fundir con un hidrocistoma.
CB con metaplasia escamosa
(basoescamoso o carcinoma
metatípico)
Es en primer lugar una variante histológica del CB y no sue-
le tener características clínicas que permitan diagnosticarlo
antes del estudio histológico. Aunque existe polémica, se
cree que esta variante tiene un comportamiento biológico
más parecido al CE que al CB91,92,95,96, es mucho más agresi-
vo y destructivo que otras formas, tiene más tendencia a me-
tastatizar y es más probable que recurra después del tra-
tamiento. Se ha observado que los CB recurrentes pueden
adquirir características histológicas metatípicas en las re-
currencias91,92,94,104. Se ha estimado que el CB metatípico
constituye entre el 1 y el 2,5% de todos los cánceres de piel
no melanoma91,95,104,105.
Cuando esta variante de CB produce metástasis, pueden
tener la misma apariencia microscópica que el tumor origi-
nal92, o puede asemejarse a un CE muy poco diferenciado91.
104 El hecho de que algunos de los CB metatípicos con mayor ca-
pacidad metastatizante tengan características histológicas de
Figura 9.6 Carcinoma basocelular morfeiforme. Se observa una
placa blanquecina con telangiectasias. La lesión está muy mal
definida.
Figura 9.7 Defecto quirúrgico después de realizar cirugía de
Mohs en la lesión de la figura 9.6. Hay una extensa diseminación
subclínica.
CE apoya la teoría de Fidler de que los tumores con capaci-
dad metastásica están formados por una población heterogé-
nea de células, algunas de las cuales tienen mayor potencial
de metastatizar que otras93. Por tanto, las células más escamo-
sas del CB metatípico tendrán una mayor capacidad de pro-
ducir metástasis y una imagen histológica de CE en el tejido
en el que metastaticen. La incidencia de metástasis en esta va-
riante de CB se ha estimado que es de hasta el 9,7%91.
CB con patrón de crecimiento agresivo
(infiltrativo o micronodular)
Estos CB se caracterizan por tener un comportamiento agre-
sivo y destructivo, extensión subclínica y una alta tasa de re-
currencias y, por tanto, es importante reconocer esta varian-
te clinicopatológica. Hasta el 20% de todos los CB primarios
pertenecen a esta categoría. Clínicamente, estas lesiones son
placas aplanadas o sólo algo elevadas (figs. 9.8-9.10). Están
mal delimitadas, a diferencia del CB puramente nodular. Si
en el estroma hay un componente esclerosante significativo
(CB esclerosante), pueden presentarse como una placa firme
y mostrar algunas de las características clínicas del CB mor-
feiforme.

Fibroepitelioma premaligno de Pinkus
Es una variante rara de CB, que tiene unas características his-
tológicas distintivas. En la mayoría de los casos, la lesión se
localiza en la zona inferior de la espalda, pero puede apare-
cer en cualquier localización. La lesión típica es un nódulo
liso, ligeramente eritematoso, de consistencia firme que pue-
de ser pediculado. Clínicamente, la lesión se parece a un fi-
broma.
HISTOLOGÍA DEL CB
Los CB no suelen mostrar diferenciación histológica, pero
algunos pueden mostrar cierto grado de diferenciación ha-
cia estructuras epiteliales o anejos. Estas neoplasias surgen
de células germinales pluripotenciales de la piel que resi-
den en la capa basal de la epidermis o en el epitelio de los
anejos. Los CB pueden tener diferentes formas clínicas e
histológicas, lo que es normal si se considera que es una
neoplasia muy frecuente. Los dos factores principales que
influyen en el aspecto histológico de los CB son el poten-
cial de sus células para diferenciarse y proliferar, y la res-
puesta que induce el componente epitelial en el estroma.
La diferenciación de las células basales neoplásicas, igual
que las células basales germinativas normales de la epider-
mis embrionaria, puede ir hacia estructuras foliculares, se-
Figura 9.8 Carcinoma basocelular en el surco del ala nasal con
un patrón de crecimiento histológico agresivo. Se ve una lesión mal
aplanada delimitada.
Figura 9.9
Paciente con un
carcinoma
basocelular de patrón
de crecimiento
agresivo primario en
la nariz.
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
báceas, ecrinas o apocrinas, aunque esta diferenciación es
incompleta en la neoplasia. El estroma puede ser mucino-
so, edematoso o escirro.
El CB tiene tres patrones de crecimiento bien reconoci-
dos: 1) nodular, 2) superficial y 3) morfeiforme. Los tipos su-
perficial y morfeiforme tienen imágenes histológicas caracte-
rísticas que son muy similares entre diferentes lesiones. El
CB nodular, sin embargo, puede mostrar muchas variantes
histológicas. Los principales tipos son el sólido (primordial),
queratósico (pilar), el quístico y el adenoide. Los tipos ada-
mantoide y granular son mucho más raros106.
Muchos de los CB muestran cambios secundarios o ca-
racterísticas poco habituales. Algunos cambios son frecuen-
tes y pueden tener importancia pronóstica. Un hallazgo
común es la diferenciación escamosa. Algunos autores con-
sideran esto un cambio metaplásico que se puede correla-
cionar con un comportamiento biológico más agresivo92.
Otro cambio frecuente es la esclerosis del estroma, que es
frecuente encontrarla en lesiones recurrentes (especialmen-
te en la parte más profunda) y hace que estos tumores sean
difíciles de tratar107.
Los CB localmente agresivos muestran un patrón histoló-
gico difuso, infiltrativo en la lesión primaria, diferente de la
naturaleza expansiva del CB nodular108,109. Este tipo de CB
está mal delimitado; los nidos de células epiteliales están
muy separados unos de otros, las células basales de la peri-
feria muestran poca empalizada y con frecuencia tienen una
forma espiculada. Carece de la interacción que se produce
entre el parénquima y el estroma y que caracteriza al CB no-
dular. Algunas de estas lesiones pueden tener un nódulo tu-
moral central, con márgenes infiltrativos, pero otros no tie-
nen masa central nodular.
Clasificación
Tradicionalmente, los CB se han clasificado atendiendo al
grado y a la forma de diferenciación, por ejemplo, sólido
(primordial), adenoide, queratósico, pigmentado, y así su-
cesivamente. Sin embargo, hay muchos datos que sugieren
que el patrón de crecimiento de estas neoplasias es más im-
portante que el grado de diferenciación, de modo que es
una información clínica más útil para el médico que puede
ayudar a planear el procedimiento terapéutico109-112. La cla-
sificación de la tabla 9.1 está diseñada atendiendo primero
Figura 9.10 Paciente de la figura 9.9 después de finalizar la 105
cirugía de Mohs. Se aprecia una amplia diseminación subclínica.
 Cáncer de piel

al patrón de crecimiento, y en segundo lugar al tipo de di- abundante mucina, especialmente adyacente a los islotes de
ferenciación. células epiteliales (fig. 9.13). Debido al alto contenido en
glucosaminoglucanos del estroma, que se pierden con el
procesamiento habitual del tejido, el estroma se separa de la
Carcinoma basocelular circunscrito fila de células basales en empalizada en los límites de los is-
lotes, produciendo hendiduras que constituyen un artefacto.
La forma típica y más frecuente de CB es el tipo nodular o Estas hendiduras se encuentran con tanta regularidad en las
ulceronodular, que es una lesión cupuliforme. Está compues- muestras incluidas en parafina que tienen importancia diag-
ta de islotes de células basaloides de tamaño y forma irregu- nóstica.
lares. Es característico que los islotes sean bastante grandes y En los tumores que no están ulcerados no suele haber in-
se encuentren formando agregados, en racimos cohesivos flamación. A menudo se encuentra un escaso infiltrado de
unidos entre sí por un estroma fibrovascular. Los márgenes células mononucleares en el estroma con poca o ninguna
del tumor son convexos y la neoplasia crece de modo ex- exocitosis en los islotes de células basales. Sin embargo, si la
pansivo. Esta tendencia de la neoplasia a la cohesión y al lesión se ulcera, el infiltrado inflamatorio es más pronuncia-
crecimiento expansivo hace que este tumor esté muy bien do y denso. Con frecuencia se encuentran células plasmáti-
delimitado tanto en los bordes laterales como en el profun- cas en el estroma de las lesiones de la cara y el cuero cabe-
do. De hecho, el que la gran mayoría de los CB tenga un pa- lludo.
trón de crecimiento circunscrito, es el responsable de la alta
tasa de curación. Este tipo de CB suele ser simétrico y los
márgenes son fáciles de definir clínicamente mediante la ins-
pección y la palpación. Estas lesiones se pueden tratar me-
diante extirpación con un margen de seguridad estrecho113.
CB sólido
El CB sólido está compuesto en primer lugar de agregados
grandes de células basaloides, que no muestran diferencia-
ción hacia estructuras anejas (fig. 9.11). Las células son de un
tamaño relativamente uniforme y tienen núcleos grandes con
un nucléolo no aparente, y escaso citoplasma. Los bordes del
tumor no están tan bien definidos como los del CE y con fre-
cuencia es difícil ver puentes intercelulares. Se ha demostrado
en los estudios con microscopio electrónico y técnicas de in-
munohistoquímica que existen desmosomas, y en cerca del
60% de los casos se pueden ver con el microscopio ópti-
co86,114,115. Las células de la periferia de los islotes suelen ali-
nearse de forma paralela, con la base de la célula en contacto
con la membrana basal y el vértice apuntando hacia el centro
del islote. Esta disposición, semejante a una cerca alrede-
dor del tumor, se denomina empalizada (fig. 9.12). No se sue-
len ver figuras mitóticas, y si se encuentran son normales. Figura 9.11 Carcinoma basocelular sólido. Se aprecia simetría y
Con frecuencia, los islotes grandes de células basales mues- buena delimitación del tumor. Está compuesto fundamentalmente de
tran necrosis central. Esto produce la formación de lagunas, grandes islotes de células uniformes. (H-E; aumento original ×25.)
que contienen detritus amorfos y células degeneradas.
Los islotes de células epiteliales basaloides forman el pa-
rénquima tumoral. Se encuentran embebidas en un estroma
fibrovascular formado por fibroblastos hinchados en una red
de fibras de colágeno finas y abundante sustancia amorfa. El
estroma tiene función de soporte y con frecuencia contiene

Tabla 9.1 Clasificación del CB atendiendo al patrón

de crecimiento

Patrón de crecimiento Clasificación

Circunscrito • Cornificante (queratósico)
Sólido • Folicular
Indiferenciado • Fibroepitelioma
Con diferenciación/metaplasia • Difuso
Basoescamoso (metatípico) • Superficial
Adamantinoide • Morfeiforme
Granular • Infiltrativo
Sebáceo • Micronodular Figura 9.12 Marcada empalizada de la capa más externa de
Adenoide • Epitelioma ecrino células basales. La zona clara adyacente a las células en
106 Quístico • Epitelioma apocrino empalizada se debe a la pérdida de mucina de esta zona durante el
procesamiento del tejido. (H-E; aumento original ×200.)
 Capítulo 9 • Carcinoma basocelular

CB con metaplasia escamosa

(basoescamoso o carcinoma metatípico) a
Algunos CB tienen características celulares parecidas a las
del CE (figs. 9.14 y 9.15). Este tipo de CB se compone de cé-
lulas con aspecto basaloide y escamoso, mientras que con-
servan la organización típica del CB. El estroma sirve para
distinguir este CB con diferenciación escamosa del CE, pues-
to que este último no provoca proliferación del estroma.
Suele haber algunos islotes de células tumorales basaloides y
otros en los que aparecen células basaloides en zonas com-
puestas de células escamosas atípicas. Algunos autores con-
sideran que la metaplasia escamosa en un CB es un signo de
diferenciación110,116, mientras que otros relacionan este ha-
llazgo con la posibilidad de un comportamiento biológico
más agresivo92.
Algunos CB sólidos muestran una diferenciación incom-
pleta. Esta neoplasia tiene abundante mucina en los espacios
intercelulares y las células basales adquieren una forma es-
trellada. En el centro de algunos islotes puede haber dege-
neración quística. Existe una capa de células basales periféri-
cas con la disposición característica en empalizada, que con- b
servan su morfología normal. Este tipo de CB puede
presentar diferenciación hacia la vaina folicular. El CB granu-
lar es una variante rara de CB sólido en el que muchos de los
lóbulos de células basales se sustituyen por células con nú-
cleos excéntricos y gránulos en el citoplasma que son idénti-
cas a las células del tumor de células granulares117. Algunos
CB pueden mostrar focos de diferenciación hacia células se-
báceas. Si la diferenciación sebácea es prominente, la neo-
plasia se puede clasificar como epitelioma sebáceo116. Estas
lesiones se tienen que distinguir del CB de células claras, en
el que las células tumorales muestran abundante glucógeno
en el citoplasma.

CB adenoide
Este tipo de CB se caracteriza por entremezclar cordones e
islotes de diferentes tamaños de células basales, que están
rodeados de un estroma mucinoso (fig. 9.16). El estroma
mucinoso atrapado entre los cordones de células y en los
islotes hace que la apariencia sea de estructuras tubulares
o similares a las glándulas. Algunas veces los islotes sufren
degeneración quística y se llenan de mucina. Los CB ade-
noides que muestran cambios quísticos se han denomina-
Figura 9.14 a) Carcinoma basocelular con metaplasia escamosa.
Esta neoplasia tiene la estructura habitual de un carcinoma
basocelular sólido. (H-E; aumento original ×40.) b) A mayor aumento
se puede ver que muchas de las células tienen abundante
citoplasma, son anguladas y no redondeadas y muestan puentes
intercelulares. (H-E; aumento original ×100.)

Figura 9.15 Este carcinoma basocelular muestra una marcada

diferenciación escamosa en la zona superficial del tumor. La zona
Figura 9.13 Carcinoma basocelular con estroma mixoide. (H-E; más profunda muestra células basaloides más típicas y una 107
aumento original ×100.) prominente empalizada periférica. (H-E; aumento original ×100.)
 Cáncer de piel
do CB adenoquísticos. Este término debería evitarse por-
que puede producir confusión con el carcinoma adenoide
quístico, que es una entidad diferente no relacionada con
el CB118.
CB quístico
Con mucha frecuencia se encuentran microquistes en los is-
lotes de células basales del CB sólido. Éstos son resultado de
la necrosis de las células en la zona central del islote86. Algu-
nos CB muestran una imagen histológica característica que
merece la denominación de «quística»103. Estos tumores, poco
frecuentes, están formados por un islote de células basales o
unos pocos islotes, de tamaño excepcionalmente grande en
los que existe una gran laguna central que contiene detritus
amorfos y células epiteliales acantolíticas parcialmente dege-
neradas (fig. 9.17).
Figura 9.16 Carcinoma basocelular adenoide. Los islotes
tumorales están compuestos de células epiteliales basaloides
rodeadas de un estroma mixoide. La disposición de las células
basaloides alrededor del estroma hace que parezcan estructuras
tubulares. (H-E; aumento original ×40.)
Figura 9.17 Carcinoma basocelular quístico. La mayor parte de
este tumor está formado por un islote excepcionalmente grande de
108 células basales que muestra degeneración quística central. (H-E;
aumento original ×80.)
CB cornificante (queratósico)
En algunos casos raros, el CB puede mostrar capacidad de
cornificar. En estos tumores la cornificación se produce en
el centro del islote de células basaloides (fig. 9.18). La
queratina puede ser ortoqueratósica y/o paraqueratósica.
Este cambio se ha interpretado como un signo de dife-
renciación folicular. Algunos ejemplos de CB cornificante
muestran metaplasia escamosa en torno a los microquistes
cornificados. Estas lesiones se pueden diferenciar del trico-
epitelioma porque carecen de formación abortiva de la pa-
pila del folículo, la presencia inusual de retracción del es-
troma en torno a los islotes de células basaloides y el pre-
dominio del componente epitelial sobre el componente
estromal.
CB folicular (infundibuloquístico)
El CB folicular es una variante peculiar que aparece en la
cara119,120. Estas lesiones suelen ser pequeñas y están com-
puestas de agregados de células basaloides que contienen
microquistes (figs. 9.19 y 9.20). Los microquistes tienen un
delicado material ortoqueratósico laminado y con frecuen-
cia hay metaplasia escamosa alrededor del quiste. Algunos
de los islotes basaloides pueden asemejarse a folículos pi-
losos en fase telógena, aunque esto es raro. Comparten ca-
racterísticas comunes con el tricoepitelioma, pero hay mu-
chas características que permiten distinguirlos. En el CB fo-
licular (a diferencia del tricoepitelioma) los agregados de
células se encuentran con frecuencia en continuidad con la
epidermis, el estroma es escaso y no forma la mayor parte
del tumor, no hay reacción a cuerpo extraño por la que-
ratina, y carece de estructuras que recuerden la papila fo-
licular.
Fibroepitelioma
Este tipo de CB está compuesto de cordones como lazos de
células basaloides que se anastomosan, en un estroma fibro-
so de apariencia edematosa (fig. 9.21). Los cordones de célu-
las basaloides se continúan con la capa basal de la epider-
mis. El estroma constituye la mayor parte de la lesión, a dife-
rencia del CB adenoide, en el que el estroma es mucho
menos prominente. Con frecuencia hay más islotes típicos de
células basaloides con empalizada en la periferia. Dentro del
estroma es común encontrar microquistes.
Figura 9.18 Carcinoma basocelular cornificante. Existen
estructuras quísticas centrales que contienen masas de ortoqueratina
y una zona granular adyacente a la queratina. Las estructuras parecen
unidades foliculares aberrantes. (H-E; aumento original ×40.)

CB pigmentado
En todos los tipos de CB puede aparecer pigmento de me-
lanina, posiblemente con la excepción del tipo morfeifor-
me. Sin embargo, la mayoría de los CB pigmentados son
de tipo sólido (fig. 9.22). En los CB pigmentados, los mela-
nocitos se entremezclan con las células basales y se en-
cuentra una cantidad variable de melanina en el citoplas-
ma de las células basales neoplásicas116. También se en-
cuentran muchos macrófagos con pigmento de melanina
en el estroma121.
CB con patrón de crecimiento difuso
A diferencia del CB nodular común que se presenta clínica-
mente como una lesión cupuliforme, de bordes bien defini-
dos, las lesiones de crecimiento difuso tienden a ser como
Figura 9.19 Carcinoma basocelular con diferenciación folicular.
Este tumor suele ser pequeño, simétrico, bien delimitado y
superficial. Muchos de los agregados de células basaloides parecen
folículos en fase telógena. Se pueden observar microquistes. (H-E;
aumento original ×40.)
Figura 9.20 Carcinoma basocelular con diferenciación folicular.
Esta lesión muestra en ocasiones pequeños quistes córneos y
fisuras en el estroma. (H-E; aumento original ×80.)
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
una placa, o aplanadas, se extienden horizontalmente por la
piel y tienen bordes mal delimitados. Estas lesiones tienden a
tener tasas de recurrencia mayores, porque se extienden de
forma insidiosa más allá de los márgenes clínicamente visi-
bles. Por tanto, con frecuencia el médico tiene dificultades
para precisar con exactitud la cantidad de piel de apariencia
normal alrededor del tumor que se tiene que sacrificar para
conseguir la extirpación completa.
CB superficial
Desde el punto de vista histológico, estos tumores están
compuestos de lóbulos de células basales atípicas, dispues-
tos horizontalmente en la dermis papilar, que muestran co-
nexiones de base ancha con la epidermis (fig. 9.23). Todos
los islotes de células basales contactan con la epidermis.
Por tanto, no hay extensión inferior hacia la dermis media o
profunda, y sólo se ve un patrón de crecimiento superficial
Figura 9.21 Fibroepitelioma. La mayor parte de esta neoplasia
está formada por un estroma mixoide. El componente epitelial está
compuesto sobre todo por cordones anastomósicos de células
basales. Existe un agregado bastante grande de células basales en
la zona superior derecha, bajo la epidermis. (H-E; aumento original
×40.)
Figura 9.22 Carcinoma basocelular pigmentado. Este tumor
sólido muestra muchos macrófagos en el estroma y en la zona de
necrosis quística que contienen pigmento de melanina. (H-E; 109
aumento original ×80.)
 Cáncer de piel

centrífugo. Los lóbulos de células basales muestran empali- desmoplásico (fig. 9.26) también se puede distinguir del
zada en la periferia, igual que otros tipos de CB. Subyacen- CB morfeiforme123 por la presencia de microquistes que
te a los nidos tumorales se encuentra un estroma fibrovas- tienen queratina, que no se encuentran en estos carci-
cular fino, a menudo con una respuesta linfohistiocitaria nomas.
del huésped. Es más problemático distinguir el adenocarcinoma metas-
tásico (especialmente el carcinoma de mama que induce una
CB morfeiforme reacción escirra del tejido). El estudio minucioso de los cor-
Los CB morfeiformes son muy difíciles de tratar debido a las tes de tejido puede mostrar focos de diferenciación glandular
prolongaciones centrífugas, que hacen difícil precisar los en el adenocarcinoma metastásico o mediante una tinción de
márgenes mediante inspección clínica o palpación. Salasche mucicarmina se pueden ver gotas de mucina en el citoplas-
y Ammonette encontraron extensiones morfológicas a una ma. Además, algunos adenocarcinomas metastásicos mues-
distancia media aproximada de 7 mm en estas lesiones122. El tran en la tinción con el método de la inmunoperoxidasa,
estroma fibroso denso, que forma la mayor parte del volu- presencia de antígeno carcinoembrionario, mientras que los
men tumoral, hace que no sea posible el tratamiento con le- CB no.
grado.
Los CB morfeiformes carecen a menudo de conexiones
con la epidermis, y no se ven estructuras anejas. Con fre-
cuencia hay cordones, fascículos y pequeños nidos de cé-
lulas basaloides incluidos en un estroma denso de haces
de colágeno grande (figs. 9.24 y 9.25). La mucina es escasa
o está ausente, por lo que con frecuencia no se aprecia se-
paración entre el estroma y las células epiteliales. Como
los nidos y los cordones de las células son delgados, no se
ve la empalizada de las células tumorales, excepto en
algunos de los pequeños islotes que se pueden ver en cier-
tos tumores. Estos fascículos y cordones de células, se
suelen disponer paralelos a la superficie o en un ángulo
agudo.
Los CB morfeiformes se tienen que distinguir histológi-
camente del siringoma, el tricoepitelioma desmoplásico y
el adenocarcinoma metastásico. El siringoma muestra
como característica distintiva las pequeñas estructuras epi-
teliales tubulares incluidas en un estroma esclerótico. Sin
embargo, en algunos cortes (especialmente en los que se
hacen cerca de la periferia de la lesión) pueden no apre-
ciarse las luces y sólo se ven haces de células epiteliales en
un estroma de colágeno denso. Si se cortan y se analizan Figura 9.24 Carcinoma basocelular morfeiforme. El componente
epitelial está formado de nidos pequeños angulados, cordones y
más secciones se podrán diferenciar estas lesiones, puesto
haces de células basales. Están rodeados por un estroma colágeno
que se verán las luces y los CB morfeiformes nunca forman denso. La inflamación suele ser escasa, o estar ausente, y no se
luces en los cordones de células epiteliales. El tricoepitelioma aprecia empalizada. No suele haber conexión de los islotes
tumorales con la epidermis. (H-E; aumento original ×80.)

Figura 9.23 Carcinoma basocelular superficial. La periferia de la

lesión está a la derecha. El «hombro» del tumor está compuesto de
nidos orientados horizontalmente de células basales que se
conectan con la epidermis. El estroma rodea estos islotes. Existen
datos de regresión en la zona central de la lesión, con fibrosis en la
110 dermis superficial y una densa respuesta del huésped de células
mononucleares. (H-E; aumento original ×40.)
Figura 9.25 Este carcinoma basocelular morfeiforme muestra sólo
haces de células basales hipercromáticas en un abundante estroma
fibroso. Se parece al carcinoma metastásico escirro de la mama. Se
ve un foco de calcificación en la zona más situada más a la
izquierda (H-E; aumento original x 80.)

Figura 9.26 Tricoepitelioma desmoplásico. Se pueden ver quistes
córneos y folículos abortivos. En el CB morfeiforme no se ven
quistes córneos ni diferenciación folicuar. (H-E; aumento original
×80.)
a
b b
Figura 9.27 a) Carcinoma basocelular infiltrativo. No existe una
masa central de células basaloides. El componente epitelial está
formado por islotes de forma irregular y haces de células basaloides
dispersos en el estroma. El tumor es una placa de superficie plana.
Se ve extensión a la grasa subcutánea. (H-E; aumento original ×40.)
b) Los agregados celulares muestran poco desarrollo de
empalizada. (H-E; aumento original ×80.)
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
CB infiltrativo
Este término se utiliza para denominar un tipo peculiar de
CB que, si no se trata, puede mostrar un curso especial-
mente agresivo de destrucción local108-110. En una serie de
casos no seleccionados, este patrón de crecimiento se en-
contró con una frecuencia aproximada similar al CB mor-
feiforme124. Estas lesiones no tienen una masa central co-
hesiva de islotes de células basales, como se ve en el CB
nodular. En su lugar, están formados de islotes alargados y
cordones de células basales atípicas que se encuentran
muy separadas entre sí. Los nidos de células tumorales con
frecuencia son angulados, y pueden estar orientados casi
perpendiculares a la superficie (figs. 9.27 y 9.28). Pueden
presentar empalizada periférica, pero a menudo no está
bien desarrollada. El estroma puede ser mucinoso, edema-
toso o fibrótico. La dispersión de los islotes tumorales pro-
duce una lesión plana, o con forma de placa, mal delimita-
da. Estos tumores se extienden por la periferia, como el CB
morfeiforme, pero simultáneamente se extienden en pro-
fundidad, hacia los tejidos blandos subyacentes, mientras
que el CB morfeiforme permanece confinado en la dermis
reticular.
a
Figura 9.28 a) Carcinoma basocelular infiltrativo. Muchos de los
agregados de células tumorales se orientan casi perpendiculares a
la superficie. (H-E; aumento original ×40.) b) Esta lesión muestra
poco desarrollo de empalizada y metaplasia escamosa. 111
(H-E; aumento original ×80.)
 Cáncer de piel
CB micronodular
El CB micronodular comparte con el CB infiltrativo la ten-
dencia a presentar nidos dispersos de células epiteliales. Es-
tas neoplasias están formadas por pequeños agregados de
células basales, redondos, y no por los agregados grandes
que se ven en los CB sólidos110. La empalizada suele estar
bien desarrollada. Los islotes tienen el tamaño aproximado
de los folículos pilosos. Estas lesiones suelen ser planas y es-
tar mal definidas, con bordes difíciles de delimitar y poseen
la capacidad de invadir profundamente. Una característica
distintiva es que los nidos de células en la zona profunda del
tumor, parecen estar libres, sin estroma alrededor (fig. 9.29).
Esto puede indicar que estos clones han adquirido autono-
mía, a diferencia de los CB sólidos normales, en los que el
componente epitelial depende del estroma de tejido conjun-
tivo para su propagación.
Con relativa frecuencia se ven CB que tienen una mezcla
de diferentes patrones de crecimiento, con diferentes combi-
naciones. Por ejemplo, algunas lesiones pueden tener un
componente micronodular mezclado con un componente
sólido u otro micronodular mezclado con uno infiltrativo. La
presencia de componente infiltrativo y/o micronodular junto
con un nódulo sólido central o excéntrico, es indicativo de
un potencial patrón de crecimiento más agresivo que si se
trata de un CB sólido, puramente nodular125.
Epitelioma ecrino y apocrino
Al igual que algunos CB pueden mostrar diferenciación foli-
cular o sebácea, otros pueden tener características ecrinas126
o apocrinas127, aunque se trata de una presentación mucho
menos frecuente. Dependiendo de la lesión en concreto, los
epiteliomas ecrinos pueden mostrar una combinación de is-
lotes de CB típicos, pequeños islotes quísticos, o zonas pare-
cidas a siringoma, en diferentes proporciones, en un estroma
escirro (fig. 9.30). Los epiteliomas ecrinos, que se encuentran
habitualmente en el cuero cabelludo, tienden a recurrir con
mayor frecuencia, al igual que otros CB con patrón de creci-
miento difuso.
El epitelioma apocrino es raro: sólo se ha descrito un
caso127. Este caso mostraba focos de diferenciación glandu-
lar en los nidos de células basaloides, y se veían algunas lu-
Figura 9.29 Carcinoma basocelular micronodular. En lugar de
grandes islotes de células basales, esta variante está compuesta de
pequeños agregados de células. Con frecuencia se ve empalizada
112 alrededor de los pequeños nidos, pero no se suele ver retracción del
estroma. (H-E; aumento original ×80.)
ces con secreción y decapitación. La técnica inmunohisto-
química enzimática y el microscopio electrónico confirma-
ron las características apocrinas de este tumor, que mostró
un curso clínico agresivo, y requirió la extirpación quirúrgi-
ca radical.
Hiperplasia basaloide sobre
dermatofibroma
En la dermis de los dermatofibromas parece haber un estí-
mulo del estroma que induce la proliferación epidérmica.
Casi todos los dermatofibromas muestran hiperplasia epi-
dérmica con ortohiperqueratosis y una elongación caracte-
rística de las crestas interpapilares, lo que les da un aspec-
to parecido a la «bota de Italia». Algunos dermatofibromas
también muestran inducción de los pelos germinales de la
base de la epidermis (fig. 9.31). Estas yemas de células ba-
sales hiperplásicas muestran empalizada periférica, y están
rodeadas por un estroma mixoide celular que hace que se
parezcan a los lóbulos basaloides del CB superficial. El ta-
maño pequeño y el contorno redondeado de estas yemas
son las claves para identificar su naturaleza benigna. Ade-
más, normalmente, sólo se encuentran una o unas pocas
yemas en la lesión. El desarrollo de estos pelos germinales
no tiene relación con el tipo de dermatofibroma o con la
proximidad de la fibroplasia a la epidermis128. En casos ra-
ros, sin embargo, pueden aparecer verdaderos CB en la
epidermis de un dermatofibroma (fig. 9.32). Estas neopla-
sias se asocian a ulceración epidérmica. No se sabe si esta
lesión surge a partir de los pelos germinales o si es un fe-
nómeno independiente. Se sabe poco sobre el comporta-
miento biológico de estas neoplasias.
Cambios histológicos
durante la evolución
En los islotes de células basales neoplásicas es frecuente
que aparezca necrosis. Algunas veces se puede necrosar
todo el islote. Una secuela de esta necrosis es la calcifica-
ción distrófica. Con frecuencia se encuentra calcio en pe-
queños agregados en los CB. En ocasiones, estos depósitos
Figura 9.30 Epitelioma ecrino. Este tumor muestra la arquitectura
y la composición de un CB micronodular, aunque muchos de los
pequeños agregados de células epiteliales muestran una luz central.
(H-E; aumento original ×40.)

Figura 9.31 Dermatofibroma con inducción de yemas foliculares.
Estos agregados de células basaloides surgen de la base de la
epidermis; muestran la organización de folículos primitivos.
(H-E; aumento original ×80.)
Figura 9.32 Carcinoma basocelular originado en un
dermatofibroma. En esta lesión, los islotes de células basales no
muestran diferenciación folicular, son multifocales y la epidermis está
ulcerada. (H-E; aumento original ×80.)
de calcio sirven como nido para la formación de hueso
metaplásico.
También puede producirse regresión parcial de los CB.
Algunos investigadores han observado regresión en el 20%
de las lesiones129, que se caracteriza por una zona de fibrosis
en el tumor. Esto es consecuencia de la respuesta inmunita-
ria del huésped y de la apoptosis. Las zonas activas de regre-
sión muestran un infiltrado de células mononucleares denso
alrededor de las células basales. Contienen muchas células
necróticas que se pueden identificar por sus núcleos picnóti-
cos y el citoplasma eosinófilo.
Otro hallazgo asociado a la muerte celular en los CB es el
depósito de amiloide en el estroma (fig. 9.33). Se ha demos-
trado que la amiloide de la amiloidosis maculosa y el liquen
amiloideo es resultado de la muerte de células epidérmicas
con la conversión de los tonofilamentos en fibrillas de ami-
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
Figura 9.33 En el estroma adyacente a los agregados de células
basales aparecen pequeños glóbulos, pálidos, de material amorfo.
Estos glóbulos son amiloide derivada de las células tumorales
necróticas. (H-E; aumento original ×200.)
loide130. Probablemente, los frecuentes glóbulos de amiloide
de los CB se forman del mismo modo131.
Extensiones perineural y perifolicular
del carcinoma basocelular
Las neoplasias con frecuencia tienden a seguir en su creci-
miento local las vías de menor resistencia. En la piel, los ner-
vios (fig. 9.34) y los folículos pilosos (fig. 9.35), son las posi-
bles vías a lo largo de las que los CB se pueden extender
más allá de la masa tumoral principal. Como estas extensio-
nes tumorales no son voluminosas, el médico no las puede
detectar durante la cirugía, por lo que pueden persistir y ac-
tuar como nidos de recurrencia. La extensión perifolicular es
especialmente común en el cuero cabelludo, donde los fo-
lículos terminales se asientan con profundidad en el tejido
celular subcutáneo. Si la extirpación no alcanza la profundi-
dad suficiente, puede quedar parte del tumor enterrada en la
base de la herida, aunque se haya extirpado la mayoría de
la masa tumoral. Es importante que el anatomopatólogo es-
tudie los cortes histológicos en busca de extensión perineu-
ral y perifolicular del CB.
Características ultraestructurales
del CB
Mediante el microscopio electrónico, las células basales indi-
ferenciadas están compuestas de dos tipos celulares121. La
mayoría de las células tiene un núcleo grande, escasas mito-
condrias y retículo endoplasmático rugoso, muchos tonofila-
mentos y desmosomas prominentes. El segundo tipo celular,
menos común, tiene citoplasma granular oscuro y un núcleo
irregular. La apariencia oscura del citoplasma es resultado
del gran número de partículas libres de ARN. Las característi-
cas morfológicas de las células indiferenciadas del CB, por
tanto, son similares a las células basales epidérmicas norma-
les y a las células escamosas. En algunos tumores se puede
producir diferenciación folicular y ecrina. Algunos autores
han encontrado signos de diferenciación neuroendocrina en 113
casos raros de CB132-134.
 Cáncer de piel
Figura 9.34 Alrededor de los fascículos nerviosos de la dermis
aparecen células basales neoplásicas. La extensión perineural
puede continuarse más allá de los márgenes visibles del tumor.
(H-E; aumento original ×200.)
Figura 9.35 En esta neoplasia las células basales atípicas
descienden por los tractos de las unidades foliculares.
(H-E; aumento original ×80.)
CARACTERÍSTICAS
INMUNOHISTOQUÍMICAS DEL CB
La AE1 es un anticuerpo monoclonal contra la queratina, que
muestra especificidad por las células epidérmicas basales
normales. Los CB se tiñen de forma débil y homogénea con
la AE1 mediante el método peroxidasa-antiperoxidasa135.
Moss y cols.115 utilizaron anticuerpos monoclonales contra
las desmoplaquinas, con inmunofluorescencia, para estudiar
la expresión de desmosomas en diferentes tumores, y de-
mostraron que en el CB se pueden detectar desmosomas me-
diante esta técnica.
Stanley y cols.136 también utilizaron inmunofluorescen-
cia para estudiar los componentes de la membrana basal al-
rededor de los agregados tumorales del CB. Algunos com-
ponentes identificados en la membrana basal epidérmica
normal son la laminina, el colágeno tipo IV y el antígeno
del penfigoide ampolloso. Se encontró que los anticuerpos
114 contra la laminina y el colágeno tipo IV reaccionaban con
la membrana basal alrededor de todos los agregados tumo-
rales. El antígeno del penfigoide ampolloso, que se produ-
ce por las células basales epidérmicas normales, no se
identifica de forma fuerte o continua en torno a los islotes
de células basales neoplásicas, lo que indica que se produ-
ce un defecto selectivo del antígeno del penfigoide ampo-
lloso en la membrana basal del CB. Se ha detectado actina
del músculo liso alfa en el 66% de los CB micronodulares,
en el 62% de los morfeiformes y en el 0% de los nodula-
res137. Por tanto, la presencia de actina podría ser un mar-
cador del potencial de invasión de los tumores micronodu-
lares. La expresión de estromolisina 3, un miembro de la fa-
milia de las metaloproteasas, está aumentada en el CB que
invade en profundidad y en el CB morfeiforme, si se com-
para que la cifra global de expresión en los CB, y podría fa-
cilitar la invasión138.
CRECIMIENTO, DESARROLLO,
COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO
Y MODOS DE DISEMINACIÓN
El estroma parece ser importante no sólo para la inducción
del CB sino también para su supervivencia. En los CB indu-
cidos experimentalmente en animales, los cambios del estro-
ma preceden a la aparición del tumor139. Con frecuencia, los
trasplantes de CB sin estroma fracasan140-143.
Esta marcada dependencia del estroma explica por qué
los CB metastatizan sólo de manera excepcional. Cuando se
cultivan las células del CB in vitro, sin estroma, se diferen-
cian hacia queratinocitos y pueden formar epitelio escamoso
estratificado144,145. Los CB inducidos de forma experimental
cuando se trasplantan en el útero de un animal genética-
mente compatible, pueden formar epidermis146. Estos estu-
dios sugieren que el estroma impide que las células tumora-
les del CB se diferencien hacia queratinocitos y formen una
epidermis normal144-146. Los CB producen un factor angiogé-
nico, puesto que es necesario un aporte sanguíneo adecuado
para su supervivencia147.
Los datos estadísticos predicen que los CB duplican su ta-
maño con mucha rapidez. Sin embargo, las observaciones
clínicas muestran un ritmo de crecimiento lento. Esta discre-
pancia parece deberse en parte al hecho de que la mayoría
de los CB sigue fases de crecimiento y de regresión. La fase
que predomina en un determinado momento es la que de-
termina la velocidad de crecimiento del tumor148. La regre-
sión se puede producir en la zona central o en la periferia.
Durante el crecimiento, el estroma que rodea al tumor es
delgado y hay una mínima inflamación, sin embargo duran-
te la regresión el grosor del estroma varía y puede haber un
marcado infiltrado inflamatorio. Además de la regresión,
probablemente también la muerte celular, que se aproxima
a la generación de células, contribuye al crecimiento lento
de los CB149-155.
Los microfilamentos son importantes para la motilidad ce-
lular y se encuentran con mayor frecuencia en las células tu-
morales metastásicas y en las situadas en el borde de avance
del carcinoma. Su frecuencia de aparición en los CB varía
con el subtipo de carcinoma, son más frecuentes en los que
muestran un patrón de crecimiento infiltrativo agresivo156,157.
Se ha visto que los CB tienen un aumento en la canti-
dad de colagenasa tipo I158,159, que procede de los fibro-
blastos adyacentes al tumor159. Los CB nodulares y superfi-
ciales sólo producen colagenasa tipo I mientras que los CB
desmoplásicos más agresivos también producen colagena-
sa tipo IV160. La colagenasa tipo IV podría ser la responsa-
ble de los huecos en la membrana basal de este subtipo de
CB y podría explicar su comportamiento más invasivo y
agresivo.
 Capítulo 9 • Carcinoma basocelular

En los CB con patrón de crecimiento más agresivo se ha nariz, este carcinoma puede infiltrar siguiendo el perios-
observado un aumento más marcado en los niveles de pros- tio166. Un CB situado en el canto interno se puede extender
taglandinas PGE2 y PGF2161. Las prostaglandinas pueden in- siguiendo el periostio hacia la zona posterior, siguiendo la
fluir en la capacidad de invasión y en el crecimiento de los pared medial de la órbita166 (figs. 9.42-9.44). El CB también
CB al controlar la producción de colagenasa, suprimir la res- puede infiltrar siguiendo el periostio por el conducto audi-
puesta inmunitaria o estimular el crecimiento del tumor. tivo externo y diseminarse en este plano hacia la zona tem-
Como ya hemos señalado previamente, es muy raro que poral y malar, mostrando a veces una gran diseminación
un CB metastatice. Esto se ha atribuido a la dependencia del subclínica176.
estroma de este tipo de carcinomas. La diseminación se pro- La dermis sirve como barrera a la penetración del tu-
duce con frecuencia a través de los vasos linfáticos hacia los mor. En la espalda, la dermis es especialmente gruesa y
ganglios regionales, y a través de la circulación sanguínea compacta, se ha propuesto que esta es la razón por la que
a los huesos largos y a los pulmones. Otros sitios, como la los CB superficiales son más frecuentes en el tronco166. Sin
piel, también pueden ser afectados. La diseminación a los embargo, los CB se pueden extender lateralmente en la
pulmones también puede producirse por la aspiración de dermis superficial que es menos densa, alcanzando zonas
fragmentos del tumor. distantes, más allá de lo que se cree que es el borde lateral
Los CB primarios que metastatizan con mayor frecuencia del tumor166. Los CB no suelen invadir el tejido celular sub-
están localizados en la cabeza y el cuello, suelen estar pre- cutáneo, debido a que éste tiene una mala irrigación san-
sentes durante muchos años y ser resistentes al tratamiento.
El tumor primario con frecuencia está ulcerado y es grande,
invasivo y destructivo, y a menudo muestra invasión vascu-
lar y perineural. Cualquier subtipo histológico de CB puede
dar lugar a metástasis, pero los que las producen con mayor
frecuencia son el adenoide y el metatípico. Llama la aten-
ción, que una revisión de las microfotografías de estos casos
demostró que muchos tenían un patrón histológico de creci-
miento infiltrativo.
Se desconoce por qué determinados CB adquieren la ca-
pacidad de metastatizar. Se ha sugerido que surge un clon de
células que es capaz de metastatizar3,93, y/o que el paciente
puede tener alteraciones de la inmunidad3,162,163.
A pesar de que es raro que aparezcan metástasis, los CB
pueden mostrar un patrón de crecimiento local agresivo, di-
seminación y destrucción. Estudios convencionales indican
que el CB es dependiente del estroma. Esto sugiere que los
CB siempre muestran islotes de células epiteliales rodeadas
de un estroma celular mixoide que se parece al estroma del
bulbo piloso. En muchos casos, los CB que muestran carac- Figura 9.36
terísticas agresivas se pueden extender más allá de la masa Paciente con un CB
tumoral central con células epiteliales independientes. Esta extirpado de forma
extensión es similar a la disposición «en fila india» que se ve incompleta en el
surco nasogeniano.
con frecuencia en los carcinomas que metastatizan en la
Se le había intentado
piel. Se pueden detectar células basaloides atípicas median- extirpar previamente
te inmunocitoquímica utilizando anticuerpos contra las cito- en tres ocasiones.
queratinas AE1 y AE3. En estos casos, la inmunocitoquímica
puede ser necesaria para determinar los márgenes quirúrgi-
cos adecuados.
El crecimiento de los CB casi siempre sigue las «zonas de
menor resistencia». Por esta razón, es poco frecuente la inva-
sión del hueso, el cartílago o el músculo, y suele constituir
un fenómeno tardío. Cuando un CB se encuentra con estas
estructuras, normalmente se diseminará siguiendo el peri-
condrio105,164-166,168, el periostio105,164,166, la fascia o el plano
del tarso105,166,167,169,170. Esto puede explicar en parte la difi-
cultad que supone el tratamiento de los CB, que recidivan
más de lo que sería de esperar, situados en el párpa-
do166,167,169,170, en la oreja164-166, en la nariz166,171 y en el cuero
cabelludo172,173.
Los planos embrionarios de fusión ofrecen una menor Figura 9.37
resistencia a la penetración del CB. Estas zonas son el can- Defecto quirúrgico
to interno, el filtro, la zona media del labio inferior y el después de realizar
mentón, el surco nasolabial (figs. 9.36 y 9.37), la zona pre- cirugía de Mohs en
auricular y retroauricular105,164-167,174,175 (figs. 9.38 y 9.39). el paciente de la
figura 9.36. Había
En la zona distal de la nariz, el tumor puede crecer siguien-
una extensa
do por el pericondrio hasta llegar a una zona en la que se diseminación
articulan los cartílagos y se extiende en el plano de tejidos subclínica, frecuente
blandos que separan los cartílagos (figs. 9.40 y 9.41). En en las lesiones
este plano, puede haber una gran diseminación del tumor situadas en esta 115
y destrucción del tejido normal. En la zona superior de la localización.
 Cáncer de piel

Figura 9.41
Figura 9.38 Carcinoma basocelular recurrente en la región
Paciente de la
retroauricular. En un tratamiento previo quedó parte del tumor enterrado.
figura 9.40 después
de finalizar la cirugía
de Mohs. El tumor se
extendía por debajo
de los cartílagos.

Figura 9.39
Defecto quirúrgico
después de realizar
cirugía de Mohs
en la lesión de la
figura 9.38. Había
una extensa
diseminación
subclínica. Figura 9.42 Carcinoma basocelular primario en el canto interno.

Figura 9.40 Paciente con un carcinoma basocelular con múltiples Figura 9.43 La lesión de la figura 9.42 precisó tres pases de
116 recurrencias que se había tratado mediante electrodesecación y cirugía de Mohs. El tumor se extendía hacia la parte posterior por la
legrado. pared medial de la órbita.

Figura 9.44
Paciente derivada
para cirugía de
Mohs por un CB
recurrente en el
canto interno.
Clínicamente, la
lesión antes de la
intervención era
comparable a la que
se ve en la figura
9.42. Se precisó un
abordaje
multidisciplinar para
conseguir extirpar
completamente el
tumor.
guínea. Si un CB invade la grasa, se extiende por los sep-
tos fibrosos que contienen los vasos sanguíneos166. Estos
carcinomas pueden invadir los vasos linfáticos y sanguí-
neos de la piel, aunque no es frecuente. Sin embargo, esto
no parece significar la formación de metástasis166. Los CB
se pueden extender siguiendo los vasos166. La disemina-
ción perineural es poco frecuente y sólo se suele ver en los
CB del tipo infiltrativo muy invasivos166,177. La distancia de
diseminación puede ser limitada, o el tumor se puede ex-
tender a una distancia considerable e incluso atravesar los
orificios177. Los pacientes pueden referir pérdida de sensi-
bilidad, dolor y parestesias. También pueden presentar dé-
ficit motores177.
TRATAMIENTO
En la tabla 9.2 se muestra el tratamiento recomendado en
cada uno de los subtipos de CB.
Conceptos generales
En el tratamiento del paciente con CB, se tienen que per-
seguir cuatro objetivos: 1) extirpar o destruir todo el carci-
noma, 2) conservar el tejido normal, 3) conservar la fun-
ción y 4) obtener resultados estéticos adecuados. Aunque
el médico tiene que tratar de conseguir todos estos objeti-
vos, el de mayor importancia es conseguir que el paciente
quede libre de tumor. Si no se consigue, no se podrán al-
canzar los otros. Aunque es importante conseguir un buen
resultado estético, no tiene que ser el principal objetivo del
tratamiento, puesto que se puede comprometer la curación
del paciente. Si es así, puede aumentar su morbilidad y se
podrá producir un defecto estético peor que si se hubiera
realizado un tratamiento adecuado inicialmente. Este ries-
go ha quedado bien documentado por Robins y Albom,
que detectaron una mayor cifra de recurrencias en los CB
tratados en mujeres jóvenes, debido a que la preocupación
por el resultado estético se había antepuesto al tratamiento
definitivo178.
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
Como los CB crecen con lentitud y raramente metastati-
zan, a menudo no se les tiene «respeto». Por ejemplo, un mé-
dico puede decidir realizar de forma repetida legrado y elec-
trodesecación (LE) para tratar un CB recurrente, porque no
parece que invada profundamente, y el tratamiento definiti-
vo podría producir alteraciones estéticas en el paciente. O un
médico puede pretender evitar que un paciente de edad
avanzada se someta a un procedimiento quirúrgico definitivo
para evitarle la morbilidad que éste conlleva. Este abordaje
podría suponer la pérdida de un ojo o de la nariz. Si el mé-
dico que trata al paciente con un CB recurrente, decide utili-
zar tratamiento paliativo, el paciente y la familia tienen que
ser informados de que el tratamiento no es curativo, y se
debe obtener consentimiento informado.
Haciendo un repaso a la literatura, puede ser difícil decidir
la mejor modalidad de tratamiento en una situación clínica
determinada, puesto que cada autor describe series de pa-
cientes, en los cuales la modalidad de tratamiento que utiliza
ha conseguido unos resultados excelentes. Cuando se anali-
zan estos estudios se tiene que estar seguro de que las pobla-
ciones de los pacientes en los diferentes trabajos son compa-
rables, y que el seguimiento es adecuado. (Los resultados se
tienen que evaluar como curación a los 5 años.) Hay que ser
consciente de que el autor o los autores del trabajo suelen te-
ner una amplia experiencia en la modalidad de tratamiento
que recomiendan, y que esta misma modalidad, cuando la re-
aliza alguien menos experimentado, puede dar lugar a resul-
tados decepcionantes. Las diferencias en los resultados pue-
den ser consecuencia del azar, de la habilidad y la experien-
cia de los diferentes médicos, o pueden reflejar la habilidad y
experiencia de otras personas como el patólogo que determi-
na si los márgenes de extirpación fueron adecuados.
Cuando se traten CB, el médico tiene que utilizar la mo-
dalidad de tratamiento con la que esté más familiarizado y
que ha demostrado ser eficaz. De este modo se conseguirán
resultados más satisfactorios. Sin embargo, el médico tiene
que evitar tratar todos los CB del mismo modo al margen de
su localización o el tipo (es decir, se tiene que individualizar
el tratamiento). Si el médico no está familiarizado con la mo-
dalidad que conseguiría los mejores resultados en un deter-
minado paciente, debe derivar al paciente. En otras partes de
este libro se pueden encontrar revisiones de los diferentes
enfoques terapéuticos; no obstante, a continuación describi-
remos su aplicación en el CB.
La biopsia
De forma ideal, todos los CB se tienen que biopsiar antes de
realizar el tratamiento, de este modo se puede elegir la mo-
dalidad de tratamiento más adecuada. Cuando no se consi-
dera factible o necesaria, y el diagnóstico clínico es seguro,
está justificado realizar el tratamiento adecuado. Se reco-
mienda enviar una muestra para estudio histológico en el
momento del tratamiento. Si después de revisar la biopsia,
el médico considera que el tratamiento no fue adecuado, se
debe llamar al paciente y recomendarle completar el nuevo
tratamiento.
Cuando no se está seguro del diagnóstico del CB, es obli-
gatorio realizar una biopsia antes de realizar el tratamiento.
Otras indicaciones de la biopsia son determinar las caracte-
rísticas histológicas del CB y su extensión. Esta información
permite no sólo seleccionar la modalidad de tratamiento más
adecuada, sino también su planificación. Las biopsias postra-
tamiento son útiles para determinar si éste ha sido adecuado
cuando se ha utilizado una modalidad sin estudio histológi-
co, por ejemplo criocirugía o radioterapia, o si la lesión se ha 117
tratado de forma tópica. Las muestras obtenidas mediante le-
 Cáncer de piel

Tabla 9.2 Subtipos de carcinoma basocelular (CB) y tratamiento recomendado

Tipo de CB Opciones de tratamiento

Nodular ≤1 cm (zona sin riesgo)
Nodular >1 cm (zona sin riesgo)
Nodular (cualquier tamaño; en zona
de alto riesgo)
Superficial (multicéntrico)
Morfeiforme
Patrón de crecimiento agresivo
Multicéntrico
Metatípico
Recurrente
Neurotrópico
Extirpación incompleta
Enfermedad no resecable y avanzada
Metástasis en ganglios regionales
Metástasis sistémica
a
No se debe utilizar en pacientes jóvenes. bTratamiento preferido.
LE (la lesión no debe invadir profundamente)
Criocirugía
Extirpación
Radioterapiaa
Criocirugía (puede ser necesario combinarla con legrado; sólo para lesiones ≤2 cm)
Extirpación
Radioterapiaa
Cirugía de Mohs (especialmente si es >2 cm)
Cirugía de Mohsb
Extirpación
Radioterapia (puede precisar biopsias antes y después del tratamiento)a
Criocirugía (puede precisar biopsias antes y después del tratamiento). Sólo la debe realizar
una persona con amplia experiencia y habilidad; sólo para lesiones ≤2 cm. Puede ser
necesario combinarla con legrado
Extirpación afeitado con legrado
Legrado y electrodesecación
Imiquimod 5%
5-fluorouracilo (puede ser necesario utilizar legrado u oclusión)
Criocirugía
Extirpación
Radioterapia (se precisan rayos X muy superficiales; no es uno de los métodos preferidos ni
habituales de tratamiento)a
Cirugía de Mohs (si es recurrente o grande, es decir, >2 cm)
Terapia fotodinámica
Cirugía de Mohsb
Extirpación (si no se dispone de cirugía de Mohs)
Cirugía de Mohsb
Extirpación (si no se dispone de cirugía de Mohs)
Radioterapia (puede precisar biopsias antes y después del tratamiento)a
Cirugía de Mohs (si es posible dejar curar por segunda intención)b
Extirpación, criocirugía y radioterapia no son alternativas ideales, especialmente si se trata
de un CB recurrente
Cirugía de Mohsb
Extirpación (si no se dispone de cirugía de Mohs)
Radioterapia (puede precisar biopsias antes y después del tratamiento)a
Cirugía de Mohsb
Extirpación (si no se dispone de cirugía de Mohs)
Cirugía de Mohsb
Extirpación (si no se dispone de cirugía de Mohs)
Algunos de estos pacientes pueden precisar radioterapia postoperatoria
Volver a extirpar de forma convencional o mediante cirugía de Mohs
Cisplatino + doxorrubicina + radioterapia
Extirpación quirúrgica de los ganglios; puede ser necesario combinarlo con radioterapia
Cisplatino + doxorrubicina; cuando sea necesario utilizar radioterapia

grado tienen un valor limitado. Aunque pueden confirmar el
diagnóstico de CB, no permiten evaluar el patrón histológico
ni estimar la profundidad que alcanza; por tanto, una biopsia
en afeitado, o una biopsia en sacabocados proporciona una
mejor muestra diagnóstica. Se debe tener cuidado si se utiliza
biopsia en afeitado en los carcinomas con un patrón de creci-
miento agresivo o en los recurrentes situados en profundidad,
pues estos tumores pueden pasar desapercibidos en la epi-
118 dermis o en la dermis papilar. En los casos en los que exista
la posibilidad de que se trate de un CB recurrente situado
profundamente, que puede presentarse como una masa sub-
cutánea, para hacer el diagnóstico puede ser necesario reali-
zar una biopsia en sacabocados o una biopsia incisional.
Métodos de tratamiento
Legrado y electrodesecación
El legrado y electrodesecación (LE) es la modalidad de trata-
miento que utilizan con más frecuencia los dermatólogos

para tratar los CB. Al igual que otras modalidades quirúrgicas,
se tiene que realizar de forma adecuada para conseguir las ci-
fras de curación tan elevadas que se describen en la literatu-
ra179,180. Aunque algunos autores han propuesto realizar el LE
un número fijo de veces179-181, otros defienden que se tiene que
repetir el procedimiento hasta que se consiga una base sana182.
En un intento por mejorar los resultados estéticos que se
obtienen con esta modalidad de tratamiento, muchos investi-
gadores han prescindido de la electrodesecación183-186. Con
esta modificación parece evitarse la cicatrización hipertrófi-
ca, pero no se evita el riesgo de hipopigmentación183,184. La
cifra de curación sólo es ligeramente menor que con el le-
grado y la electrodesecación184.
Para conseguir la alta tasa de curación descrita en la lite-
ratura, no sólo se tiene que tener la habilidad para realizarla,
sino también seleccionar con cuidado la lesión que va a ser
tratada179-181,183,184,187-190. Como se ha señalado previamente,
no se puede hacer legrado en los CB que 1) se encuentren
incluidos en un estroma esclerótico (es decir, CB recurrentes,
morfeiformes y esclerosantes), 2) los que tienen un patrón
histológico de crecimiento agresivo, 3) están situados o es-
condidos entre unidades pilosebáceas (p. ej., en la nariz o el
cuero cabelludo), 4) tienen invasión de estructuras profun-
das (p. ej., perineural, dermis profunda, tejido celular subcu-
táneo, pericondrio, periostio) o 5) se encuentran en zonas
que no son firmes o no se pueden inmovilizar (p. ej., los la-
bios o los párpados).
El LE se tiene que realizar con cuidado en las zonas que
tienen un alto riesgo de recurrencia, es decir, los planos de
fusión embrionarios, el cuero cabelludo, el oído, los labios,
los párpados, la nariz y las sienes. Si, cuando se realiza el le-
grado en un CB no se puede alcanzar una base firme, el tu-
mor puede tener extensión subclínica y puede que éste no
sea un modo adecuado de tratamiento. En esta situación, se
tienen que tratar mediante extirpación convencional o ciru-
gía de Mohs.
En los CB en los que se pretenda realizar LE, se tiene que
evitar la biopsia en sacabocados, puesto que el instrumental
puede penetrar en el agujero creado y hacer que el legrado
sea difícil o poco seguro107,191. Muchos estudios realizados
sobre el LE han sugerido que se pueden tratar de este modo
las lesiones de hasta 2 cm de diámetro (excluyendo los CB
superficiales)179,182,187. Salasche190 propuso que el límite supe-
rior debería ser de 1 cm, puesto que los tumores con un diá-
metro mayor tienden a invadir zonas profundas y extenderse
más allá de los bordes clínicamente visibles, sobre todo si es-
tán localizados en zonas de alto riesgo107.
Numerosos estudios han cuestionado la eficacia del LE en
el tratamiento de los CB de la cabeza y el cuello188,192, y se ha
detectado persistencia del tumor en el 30-47% de estos carci-
nomas188-192, frente al 8% que se ha visto en los localizados
en el tronco y las extremidades192. En un estudio en el que
todos los tumores eran menores de 1 cm de diámetro y de
tipo nodular, se encontró persistencia del tumor con mayor
frecuencia en las zonas de alto riesgo, especialmente en la
nariz y la zona perinasal188. Es necesario efectuar más estu-
dios para definir mejor el tipo de tumor más adecuado para
realizar LE.
En resumen, el LE parece ser un modo de tratamiento
adecuado para los CB nodulares, exofíticos, bien delimita-
dos, de menos de 1 cm de diámetro, que se encuentran con-
finados a la dermis superior y que no están situados en zo-
nas de alto riesgo. Esta limitación del tamaño no es aplicable
a los CB superficiales. Las ventajas de esta modalidad de tra-
tamiento son que es fácil de aprender y de realizar, es rápi-
da, y es adecuada para los pacientes con múltiples lesiones.
La desventaja es que puede producir hipopigmentación y ci-
catrización hipertrófica (sobre todo en adultos jóvenes y en
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
tronco y extremidades), un factor que en ocasiones no es
aceptable. Sin embargo, los resultados estéticos van mejoran-
do con el paso del tiempo180 y la cicatrización hipertrófica
se puede tratar con corticoides tópicos o intralesionales. Si se
realiza el LE cerca de las uniones mucocutáneas (p. ej., pár-
pados, labio) puede producir deformidades estéticas como
hendiduras y ectropión. Algunos focos de CB profundos
pueden ser inaccesibles al LE y por tanto formar masas sub-
dérmicas193.
Extirpación
La extirpación quirúrgica ofrece las ventajas de poder reali-
zar un control histológico, una curación rápida y unos resul-
tados estéticos óptimos. En teoría, se puede utilizar para to-
dos los tipos de CB y en cualquier localización. Sin embargo,
es una técnica laboriosa, sacrifica parte de tejido sano y pre-
cisa mayor habilidad y entrenamiento que el LE. Es menos
apropiado para las lesiones múltiples y puede ser necesario
realizar una reconstrucción para impedir o corregir los de-
fectos cosméticos y funcionales que de ella derivan191,194. El
control histológico que ofrece en los CB recurrentes195, mor-
feiformes122,196, con un patrón histológico agresivo197,198 y los
superficiales109 y situados en zonas de alto riesgo194,199 es in-
ferior al que se consigue con la cirugía de Mohs. Por tanto, la
tasa de recurrencia es mayor cuando estos subtipos de CB se
tratan con extirpación quirúrgica convencional. Una modifi-
cación que se ha propuesto para disminuir la probabilidad
de afectación de los bordes en la extirpación, es el legrado de
la lesión antes de extirparla. El principio en el que se basa
esta técnica es que mediante el legrado se pondrán de mani-
fiesto extensiones sutiles subclínicas que no son apreciables
a simple vista200. A pesar de las limitaciones de esta técnica,
es el tratamiento de elección en las lesiones difíciles si no se
dispone de cirugía de Mohs.
Los CB superficiales se pueden tratar mediante extir-
pación, pero si la lesión es grande, puede ser necesario el
cierre con un injerto. Incluso cuando el cierre directo sea
posible, se tiene que sacrificar piel sana para poder conse-
guir un cierre adecuado191. Además, como muchos CB su-
perficiales están localizados en el tronco y las extremidades,
el paciente puede presentar una cicatriz abierta que es más
grande y antiestética que la cicatriz que deja el LE o la crio-
cirugía.
Se ha propuesto que los márgenes de extirpación de los
CB deben de ser de 3-5 mm para los tumores primarios pe-
queños y mayores para los CB primarios grandes. Se ha su-
gerido que los CB recurrentes tienen que extirparse con már-
genes de 1,5-3 cm201. Sexton y Maloney encontraron que la
afectación de los bordes era más frecuente cuando se extir-
paba un CB con patrón de crecimiento agresivo que si se ex-
tirpaba un CB nodular201. Wolf y Zitelli113 demostraron que
en los CB bien delimitados que no eran morfeiformes, me-
nores o iguales de 2 cm, se precisaba un margen de 4 mm
para extirpar el 98% de las lesiones. También vieron que la
extensión subclínica de los tumores no era similar en todas
las direcciones y que los CB de más de 2 cm se extendían de
forma subclínica muy variable, de modo que no se podían
recomendar unos márgenes concretos. Debido a esto, los CB
morfeiformes, los mayores de 2 cm, los que tienen un patrón
de crecimiento agresivo y los recurrentes, si no se dispone de
cirugía de Mohs, se tienen que extirpar con márgenes de al
menos 1 cm.
Es poco habitual que los CB primarios pequeños pene-
tren en la grasa. Por tanto, si se alcanza la grasa en la extir-
pación, la profundidad suele ser adecuada. Sin embargo, los
CB grandes, de largo tiempo de evolución, recurrentes y
aquéllos situados en zonas de alto riesgo, pueden penetrar 119
en el tejido subcutáneo e incluso más profundamente.
 Cáncer de piel
Entre las complicaciones de la extirpación están las cica-
trices, la hipopigmentación, la infección y la deformidad es-
tética. Sus resultados estéticos mejoran con el paso del tiem-
po, y siempre es posible hacer una revisión de la cicatriz202.
Como resumen, la extirpación quirúrgica permite un con-
trol histológico y resultados estéticos óptimos y se puede uti-
lizar en los CB más pequeños y sencillos y en los más gran-
des y difíciles, al margen de su localización.
Cirugía micrográfica de Mohs
La cirugía de Mohs permite el mejor control histológico y la
conservación de tejido sano durante la extirpación de un
CB203-206. Es el tratamiento de elección para los CB invasivos
de gran tamaño; los que tienen características histológicas
morfeiformes o agresivas; los situados en zonas de alto ries-
go; los recurrentes203-206; y aquellos que muestran extensión
perineural106; los que están mal delimitados; los localizados
en zonas donde es imprescindible conservar la mayor canti-
dad de tejido sano, y los que se han extirpado de forma in-
completa.
Además de las desventajas y complicaciones de las extir-
paciones quirúrgicas convencionales, a la cirugía de Mohs
se le añade en algunas ocasiones la desventaja de ser una
cirugía prolongada, que precisa mucho tiempo, y tediosa
tanto para el paciente como para el cirujano. No siempre
está disponible puesto que es necesario una formación es-
pecial, equipamiento y personal adecuado. Aunque la ciru-
gía de Mohs se diseñó para tratar los CB más difíciles, si el
tumor es muy grande e invasivo, el cirujano que realiza la
cirugía de Mohs puede necesitar la ayuda de expertos de
otras especialidades quirúrgicas para erradicar completa-
mente el tumor o reconstruir el defecto resultante207-210.
Cuando se utiliza de forma adecuada la cirugía de Mohs es
rentable211 puesto que: 1) el procedimiento se puede reali-
zar en una consulta en lugar de en un quirófano; 2) el ciru-
jano de la técnica de Mohs actúa como cirujano y como pa-
tólogo, y 3) con la mayor tasa de curación, las recurrencias
son menores, por lo que no se necesita tratar estas recurren-
cias y el coste disminuye.
En los últimos años, algunos cirujanos que emplean la
técnica de Mohs han utilizado anticuerpos monoclonales
contra los antígenos que se expresan en las células basales
neoplásicas, como ayuda para distinguir las células tumora-
les de las estructuras epiteliales normales, y para identificar
células tumorales que no son visibles con las tinciones con-
vencionales212-217. Aunque no se dispone de marcadores es-
pecíficos del CB, el patrón de tinción con ciertas tinciones in-
munohistoquímicas puede ayudar a diferenciar el CB de las
estructuras anejas215. Sin embargo, estas tinciones parecen
ser más útiles, cuando se persigue el patrón de crecimiento
de CB agresivos con afectación perineural o cuando existe
un infiltrado inflamatorio denso que hace que la detección
de las células tumorales mediante las tinciones habituales sea
complicada, por ejemplo, en los pacientes con leucemia lin-
fática crónica213,214,216,217.
Cuando se utiliza la cirugía de Mohs para tratar CB en
pacientes con síndrome del nevo basocelular, sobre todo si
tienen numerosas lesiones, a veces es imposible conseguir
bordes laterales libres, sin crear un defecto desproporcio-
nadamente grande. En estos casos, según la localización
del tumor o de los tumores, se puede intentar conseguir un
borde profundo libre y hacer un seguimiento del paciente,
o utilizar una modalidad de tratamiento menos agresiva
para tratar el componente epidérmico, (p. ej., imiquimod).
Radioterapia
120 En el pasado se utilizaba con más frecuencia la radiotera-
pia para tratar los CB. Sin embargo, este tratamiento pare-
ce ser una modalidad de tratamiento útil sólo en determi-
nados CB. Para que sea eficaz, se necesita no sólo que el
médico conozca los principios de la radiación, también es-
tar familiarizado con las características clínicas e histológi-
cas de estos carcinomas. Es fundamental tener habilidad
para delimitar su extensión clínica. Las tasas de curación
tan elevadas que se describen en la literatura proceden de
centros en los que los médicos tienen una gran formación
y la experiencia en radioterapia para el tratamiento del
cáncer de piel.
La principal ventaja de la radioterapia es que conserva el
tejido sano, de modo que puede evitar que el paciente sea
sometido a cirugía mutilante que haga necesaria realizar ci-
rugía reconstructiva. Por tanto, con frecuencia se recomien-
da la radioterapia para tumores situados en la nariz, el oído
y la zona periocular, porque no será necesario realizar ciru-
gía reconstructiva y evita la lesión del sistema colector lagri-
mal218-223. Otra ventaja es que los pacientes ancianos que
pueden estar debilitados o tener mala salud, y pueden re-
chazar la cirugía, suelen aceptar la radioterapia219. La radio-
terapia también se puede utilizar en los pacientes con CB
inoperables. Aunque puede que no sea curativa, puede con-
seguirse un tratamiento paliativo y mejorar la calidad de
vida224. La radioterapia también se puede utilizar como trata-
miento adyuvante a la cirugía en los pacientes con riesgo de
recurrencia elevado.
La radioterapia no se debe utilizar en los pacientes más
jóvenes218-221,225,226. Debido a sus malos resultados estéticos,
la radioterapia no se recomienda en los CB morfeifor-
mes199,218-221,225. Se dice que no se debe recomendar la ra-
dioterapia como tratamiento de los pacientes con el síndro-
me del nevo basocelular, porque puede estimular el de-
sarrollo de otros CB227.
Cuando se realiza de forma adecuada, la radioterapia
consigue una tasa de curación a los 5 años de entre el 90 y el
95%218-221,225. Esta cifra disminuye cuando el tamaño de la le-
sión es mayor199,224. La nariz es el sitio con mayor tasa de re-
currencia199.
Aunque los CB menores o iguales a 1 cm de diámetro se
pueden tratar de forma adecuada con una sola dosis de ra-
diación, se suele recomendar fraccionar la dosis, sobre todo
en las lesiones de mayor tamaño. El tejido normal tolerará
mejor la radioterapia y es posible administrar una dosis to-
tal mayor de radiación al CB, y por tanto aumentar la pro-
babilidad de curación. Fraccionar la dosis es especialmente
importante si el CB se sitúa sobre hueso o cartílago, e impe-
dirá complicaciones, consiguiendo mejores resultados esté-
ticos218-221,225. El aspecto de la zona irradiada empeora con
el tiempo, y varía con la zona anatómica que ha sido trata-
da. La zona de irradiación aparecerá atrófica, con telangiec-
tasias e hipopigmentación219,225. Las lesiones del cuero ca-
belludo no se suelen irradiar debido a que deja zonas de
alopecia225.
Aunque se han descrito tasas de curación altas en los
CB primarios, la cifra de curación de los CB recurrentes no
es tan buena. Se han descrito tasas de fracaso del 27%
cuando se irradian CB recurrentes219. Esto se debe a que
estas lesiones están mal delimitadas y/o tienen extensiones
subclínicas importantes. Estas mismas características se
pueden encontrar en los CB primarios con un patrón histo-
lógico de crecimiento agresivo. Los CB mayores o iguales
de 2 cm de tamaño, y los que aparecen en zonas de alto
riesgo también muestran una extensión subclínica signifi-
cativa, y pueden producir unas cifras de curación más ba-
jas. Para compensar la extensión subclínica, es necesario
incluir en el campo de radiación unos márgenes más am-
plios de piel clínicamente sana. En el tratamiento de CB re-
currentes y primarios de alto riesgo, se recomienda hacer

biopsias antes del tratamiento para determinar la extensión
y la profundidad de estos tumores219. En ciertas circunstan-
cias, también puede ser adecuado realizar biopsias des-
pués del tratamiento.
La radioterapia, al igual que otras modalidades de trata-
miento, puede dejar parte del tumor enterrado, lo que pue-
de hacer que crezca durante un tiempo sin que se detecte
clínicamente. En zonas críticas, como la zona periocular,
esto puede ser desastroso. Cuando se realiza radioterapia se
suele producir eritema, y a veces supuración y formación de
costras. Esto se puede acompañar de prurito, escozor y sen-
sación de calambre. Posteriormente, la zona se ulcera y la
curación puede tardar semanas o meses, especialmente en
el tronco y las extremidades219. Si se produce una necrosis
masiva después de la radioterapia, se debe sospechar que
había más tumor del que parecía clínicamente y que se de-
berían haber realizado biopsias. Otras complicaciones de la
radioterapia son la formación de comedones y la radioder-
mitis crónica218.
Como resumen, la radioterapia tiene las ventajas de res-
petar el tejido normal, evita la necesidad de cirugía recons-
tructiva y ofrece una forma de tratamiento eficaz para las
personas debilitadas o que no desean ser sometidos a ciru-
gía. Por otro lado, se trata de un modo de tratamiento «a cie-
gas» que depende de la habilidad y experiencia del médico.
Existen unas cifras elevadas de fracaso terapéutico en los CB
recurrentes, en los tumores grandes, en los localizados en
zonas de alto riesgo y en los CB con un patrón histológico
de crecimiento agresivo. Por tanto, es necesario realizar una
cuidadosa selección de los pacientes. Además, se tienen que
hacer varias sesiones de tratamiento que hace que sea mo-
lesto y caro, mientras que el tratamiento quirúrgico se puede
realizar en una sola visita. Por último, los resultados estéticos
empeoran con el tiempo, a diferencia de otras formas de tra-
tamiento en los que el aspecto de las cicatrices mejora con el
paso del tiempo.
Criocirugía
Cuando se utiliza criocirugía en el tratamiento de un CB, se
tiene que disponer del equipo adecuado y tener la forma-
ción necesaria para realizarlo. Se necesita una sonda de
crioterapia o un vaporizador de nitrógeno líquido. Los dis-
cos o las torundas con punta de algodón empapadas en ni-
trógeno líquido no son adecuados para tratar ni siquiera los
CB más superficiales.
Los tumores situados sobre cartílago o hueso se tienen
que congelar hasta el pericondrio o el periostio. (Clínica-
mente, cuando el congelado ha alcanzado este nivel el teji-
do queda fijado228.) Para monitorizar la extensión y la pro-
fundidad de la congelación, la medida de la impedancia
eléctrica parece ser más precisa que monitorizar la tempe-
ratura del tejido229. Para producir una destrucción adecuada
del tumor, se tiene que hacer un doble ciclo de congelado-
descongelado, alcanzando una temperatura en el tejido de
–50 °C229. En el caso de los CB superficiales sólo es necesa-
rio un ciclo de congelación-descongelación para conseguir
la curación. Al igual que en otras modalidades de trata-
miento, es necesario incluir dentro de la zona tratada un
margen de piel «clínicamente normal» para tratar la exten-
sión subclínica229,230.
Existen opiniones diversas sobre la utilización de la
criocirugía para tratar los CB con un patrón histológico
agresivo, los CB recurrentes, morfeiformes, metatípicos y
los localizados en las zonas de riesgo elevado229-234. Gage
ha sugerido que los CB esclerosantes pueden no respon-
der a la criocirugía debido a su naturaleza mal delimitada y
a que los nidos tumorales están embebidos en un tejido
fibroso que los aísla232. Podría estar indicado hacer biop-
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
sias antes de la intervención para determinar la profundi-
dad y la extensión de la lesión. También pueden ser útiles
las biopsias después del tratamiento para saber si éste ha
sido adecuado232. La criocirugía puede hacer que queden
focos del tumor enterrados, por lo que no se suele reco-
mendar en los CB del cuero cabelludo. Si se utiliza crioci-
rugía en las piernas, la curación es lenta, los resultados es-
téticos suelen ser malos y aumenta el riesgo de infección.
Cuando se tratan tumores grandes, primero se tiene que
eliminar masa tumoral y tratar la base del tumor con crio-
cirugía232.
La criocirugía también puede combinarse con el legra-
do232,235. Además de ayudar a eliminar carga tumoral, facili-
ta la identificación de la extensión subclínica del tu-
mor232,234. También se ha utilizado el 5-fluorouracilo tópico
de forma preoperatoria para demostrar la extensión del
CB234.
En los CB nodulares de menos de 1 cm de tamaño se han
conseguido tasas de curación de hasta el 97%231, pero existe
una marcada disminución en las curaciones cuando los CB
son mayores de 1 cm de diámetro y en los CB recurren-
tes231,233. La criocirugía también se puede utilizar como trata-
miento paliativo228. Se tiene que tener cuidado cuando se tra-
ten CB que se encuentren sobre nervios superficiales (p. ej.,
en la zona cubital, en los dedos), para evitar la neuralgia y la
neuropatía. Aunque la neuropatía puede persistir durante
uno o dos años, suele acabar resolviéndose234. Las cifras de
curación de la criocirugía en los CB de 2 cm o menos de diá-
metro es de hasta el 97-98%. Los tumores de más de 2 cm,
los CB morfeiformes, los superficiales y los que tienen un
patrón histológico de crecimiento agresivo, los CB en zonas
de alto riesgo, y los CB recurrentes muestran una tasa de re-
currencia más alta (88%)228,235. Una contraindicación relativa
son los CB de más de 3 cm de diámetro (exceptuando los CB
superficiales)234.
Durante la congelación en un principio aparece dolor, al
igual que durante la descongelación. Después de la criociru-
gía puede aparecer una depresión. La localización más fre-
cuente en la que se produce esta complicación es en la pun-
ta de la nariz, la frente, la espalda, el tórax y el oído234. Si el
tumor está situado en la semimucosa del labio superior o
está afectado el cartílago auricular se puede producir una
hendidura228,234. Cuatro o seis semanas después del trata-
miento pueden aparecer cicatrices hipertróficas.
Como resumen, la criocirugía es una modalidad de trata-
miento que conserva el tejido sano y que se puede utilizar
en pacientes que tienen mala salud o que están tomando an-
ticoagulantes, o en portadores de marcapasos. Cuando se
utiliza de forma adecuada, consigue unas altas tasas de cura-
ción en los CB nodulares pequeños de la piel y los párpados.
Sin embargo, como se trata de una modalidad de tratamien-
to ciego, se tiene que tener un especial cuidado en las lesio-
nes de alto riesgo. Desde el punto de vista estético, los re-
sultados de la criocirugía son comparables a los que se con-
siguen con el LE.
Láser
El láser de dióxido de carbono (CO2) se ha utilizado en el
tratamiento del CB. Se puede utilizar en su modo focaliza-
do o de bisturí para extirpar el tumor y para hacer colgajos
y reparar el defecto que queda. A diferencia de la electro-
cirugía, el láser de CO2 no lesiona la muestra. Por tanto, se
puede realiza su estudio histológico para determinar si la
extirpación ha sido adecuada. Otras ventajas de la utiliza-
ción del láser de CO2 para la extirpación quirúrgica es que
se produce el sellado de los vasos sanguíneos pequeños
(por tanto, se consigue un campo relativamente sin san- 121
gre); el sellado de los vasos linfáticos y el sellado de los
 Cáncer de piel
nervios pueden disminuir el dolor posquirúrgico236,237. El
láser de CO2 también se puede utilizar para extirpar el car-
tílago o el hueso afectado por el tumor238.
Gracias al sellado de los vasos, el láser de CO2 es ideal
para el tratamiento de los pacientes que están tomando an-
ticoagulantes o llevan marcapasos236. El láser de CO2 tam-
bién tiene un efecto de esterilización según va cortando, por
lo que teóricamente disminuye el riesgo de infección de la
herida236.
El láser de CO2 se ha utilizado en el modo desfocaliza-
do o de vaporizador junto con el legrado para tratar los
CB superficiales grandes o múltiples. Se han descrito ci-
fras de curación elevadas con mínimas molestias posqui-
rúrgicas, curación rápida y unos resultados estéticos nor-
malmente excelentes237. Sin embargo, alrededor del 5% de
los pacientes desarrollan cicatrices hipertróficas y es
frecuente que quede hipopigmentación. Por tanto, la utili-
zación del láser de CO2 no parece ofrecer ventajas sobre
el LE.
Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica (TFD) está todavía en desarrollo
como modalidad de tratamiento de los CB239-247. Se utiliza
una sustancia fotosensibilizante, normalmente hematopor-
firina o un derivado de la hematoporfirina, que se adminis-
tra por vía intravenosa239,240, de forma tópica241-243,245-248 o
intralesional240. Para activar esta sustancia se utiliza una
fuente de luz que irradia el tumor o se conduce a través de
sondas que se sitúan en la piel. Esto activa la sustancia
fotosensibilizante, que posteriormente producirá la necro-
sis del tumor.
Esta necrosis se puede asociar a molestias considerables.
La zona cura con una cicatriz, aunque la mayoría de los pa-
cientes la consideran aceptable. Este tratamiento se funda-
menta en el principio de que los CB concentran la sustancia
fotosensibilizante con relación a la piel normal de alrededor.
Cuando se administra por vía intravenosa se produce una fo-
tosensibilidad generalizada que puede durar hasta un
mes239,240. Con la aplicación tópica del fotosensibilizante, el
problema es la penetración, de modo que sólo se pueden
tratar las lesiones finas241,242,244. Aunque con frecuencia se
consiguen buenos resultados estéticos, la tasa de recurren-
cias es importante (11-44%)242,246 y pueden ser necesarios
múltiples tratamientos.
A pesar de sus limitaciones, se están describiendo resulta-
dos esperanzadores con la terapia fotodinámica y será inte-
resante ver cómo evoluciona esta modalidad. Podría ser es-
pecialmente útil en el tratamiento de los pacientes con múl-
tiples CB, por ejemplo los pacientes con el síndrome del
nevo basocelular.
Modificadores de la respuesta
inmunitaria
El avance más novedoso y fascinante en el tratamiento del
cáncer de piel ha sido la utilización de inmunomoduladores.
Hasta la fecha, el fármaco que se emplea con mayor fre-
cuencia es la crema de imiquimod al 5%. Actúa a través del
receptor tipo Toll 7 e induce la producción de interferón alfa,
factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas. Se dirige
principalmente contra antígenos que presentan células como
los monocitos, las células dendríticas y las células epidérmi-
cas de Langerhans249,250.
Se han utilizado diferentes regímenes de tratamiento, que
han conseguido respuestas esperanzadoras en el tratamiento
122 del CB nodular y superficial primario251-261. Aunque hay estu-
dios en desarrollo que determinarán la eficacia de esta mo-
dalidad de tratamiento y el régimen de dosis más adecuado,
actualmente parece que una aplicación al día durante 5 días
a la semana durante 6 semanas es eficaz en la mayoría de los
pacientes, en especial en los que tienen CB superficiales.
Como se ha dicho, hay una tasa de respuesta mayor en los
CB superficiales que en los nodulares (90 frente al 76%)256. El
imiquimod también ha demostrado ser un tratamiento adyu-
vante importante en el tratamiento de los CB superficiales
grandes261 y en los superficiales en pacientes con múltiples
lesiones257,260.
Interferón
Greenway y cols. han tratado con éxito CB nodulares pri-
marios y superficiales con interferón intralesional262-268. El
fármaco que se utiliza con mayor frecuencia es el interfe-
rón-α2 recombinante humano. Se han utilizado diferentes
regímenes, pero todos ellos requieren múltiples inyeccio-
nes durante un período de tiempo prolongado. Se ha utili-
zado también una forma de liberación sostenida que tiene
la ventaja de precisar inyecciones menos frecuentes268. En-
tre los efectos secundarios que produce están la fiebre, el
malestar, las molestias articulares, las alteraciones psicoló-
gicas, los escalofríos, la disminución transitoria de los leu-
cocitos y dolor y prurito en el lugar de la inyección. La tasa
de curación a largo plazo de este tratamiento es aproxima-
damente del 80%247. Además de precisar múltiples visitas,
esta modalidad de tratamiento tiene la desventaja añadida
de ser bastante cara.
Quimioterapia tópica
El 5-fluorouracilo (5-FU) tópico tiene una utilidad limitada en
el tratamiento del CB. Se tiene que utilizar sólo para tratar los
superficiales269,270 De los productos comercialmente disponi-
bles, sólo la concentración al 5% es adecuada para el trata-
miento de los CB porque la penetración percutánea de 5-FU
es variable y limitada271-273. Por esta razón, no se puede es-
perar que el 5-FU sea eficaz para erradicar CB invasivos o
con afectación folicular270,272,274,275. Si se utiliza el 5-FU para
tratar un CB invasivo, se puede eliminar el componente su-
perficial pero el componente profundo quedará enterrado
bajo la cicatriz y continuará creciendo hasta que desarrolle
una masa subdérmica con una extensa diseminación subclí-
nica269,270,273,276.
Si el tratamiento se realiza sólo durante 3 semanas, para
tratar los CB superficiales o los CB finos, el legrado segui-
do de 5-FU tópico en oclusión parece ser más eficaz que
el 5-FU sin oclusión. Esta modificación, junto con una
concentración al 25%, han demostrado una tasa de cura-
ción del 94% a los 5 años272, y un 80% de los pacientes han
conseguido unos resultados estéticos entre buenos y exce-
lentes con 5-FU tópico, superiores a los resultados del
LE272. Los efectos secundarios del 5-FU tópico cuando se
utiliza para tratar los CB superficiales son inflamación gra-
ve271, hiperpigmentación271, hipopigmentación272 y cicatri-
ces272,274. Alrededor del 3% de los pacientes desarrollan
alergia contra el 5-FU, especialmente aquellos que tienen
múltiples lesiones272. Cuando se utiliza para tratar CB su-
perficiales, el 5-FU tópico se aplica dos veces al día, du-
rante al menos seis semanas, si no se utiliza en oclusión o
combinado con legrado. Con frecuencia es necesario reali-
zar tratamiento durante tres meses para erradicar el tumor,
lo que puede suponer importantes molestias. Como el 5-
FU tópico puede dejar ocultos focos de CB y precisa pro-
longar el tratamiento durante bastante tiempo, además de
producir molestias importantes, su uso se tiene que reser-
var a los pacientes con CB superficial en los que no se
pueden realizar otros tratamientos. Se ha sugerido también
que el 5-FU tópico podría tener cierto valor profiláctico en

los pacientes que tengan tendencia a desarrollar múltiples
CB, por ejemplo aquéllos con síndrome del nevo basoce-
lular269,270.
Retinoides
Existe una experiencia limitada en el tratamiento del CB
con retinoides sistémicos como el etretinato, la isotretinoí-
na y el acitretino277-279. La mayoría de los datos procede de
la utilización de estos fármacos en los pacientes con el sín-
drome del nevo basocelular277,278. Para conseguir la regre-
sión de los CB se necesita dosis de isotretinoína de 4,5 mg/
kg/día y de etretinato de 1 mg/kg/día, y aun así la mayoría
de los CB sólo regresan de forma parcial279. Estos fármacos
parecen tener una función principalmente preventiva277-279.
Incluso para conseguir este efecto preventivo, se necesitan
dosis elevadas de estos fármacos (1,5 mg/kg/día de isotre-
tinoína)278,279. Hay muchos pacientes que no pueden to-
lerar estos fármacos durante períodos prolongados. Una
vez que se suspende su administración, se produce la re-
caída277-279.
Quimioterapia sistémica
La quimioterapia se ha utilizado para el tratamiento del CB
metastásico y para el tratamiento de la enfermedad local que
no se puede controlar. El CB metastásico, cuando se disemi-
na, tiene un pronóstico muy malo. Aunque algunos pacien-
tes pueden sobrevivir años92, la supervivencia suele ser de 10
a 20 meses3,92.
Si las metástasis se limitan a los ganglios, pueden tratar-
se de forma adecuada con cirugía o cirugía más radiotera-
pia280-282. Para las metástasis diseminadas, como las esquelé-
ticas, está indicado administrar quimioterapia sistémica bien
de forma aislada o combinada con radioterapia. Se han utili-
zado el cisplatino, la bleomicina, la ciclofosfamida, el 5-FU y
la vinblastina280-282. De éstos, el que parece ser más eficaz es
el cisplatino282 y se ha asociado a una mayor superviven-
cia280-282. Para los CB avanzados no resecables, el cisplatino y
la doxorrubicina, de forma separada o en combinación, han
demostrado ser útiles como tratamiento paliativo. Este régi-
men es tolerado razonablemente bien y ha conseguido unas
tasas de respuesta elevadas con control duradero de la en-
fermedad283-285.
Variables que se deben considerar
en el tratamiento del CB
Cuando se seleccione una determinada modalidad de trata-
miento para el CB, se tienen que considerar numerosos fac-
tores.
Edad y resultados estéticos
En el pasado, se solía asumir que los pacientes ancianos no
eran candidatos de cirugía y se debían tratar con radiotera-
pia. En el momento actual esto no es así. La población no
sólo tiene una mayor supervivencia; además disfrutan de una
mejor calidad de vida y salud. Por tanto, no se puede privar
a una persona de edad avanzada de un tratamiento quirúrgi-
co definitivo. Por ejemplo, la mayoría de los ancianos pue-
den tolerar la extirpación de un CB grande o difícil mediante
cirugía de Mohs bajo anestesia local.
La edad también parece influir en los resultados estéticos.
Los ancianos, en general, están menos preocupados por su
aspecto, y por tanto aceptan con más facilidad una cicatriz
producida por el legrado y la electrodesecación o por la crio-
cirugía. Los jóvenes prefieren las cicatrices imperceptibles
que se puede conseguir sólo mediante la extirpación. Ade-
más, como la piel de los ancianos es más agradecida, se pue-
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
den conseguir excelentes resultados estéticos mediante le-
grado y electrocoagulación, mientras que en un paciente
más joven podría persistir una cicatriz hipertrófica. La radio-
terapia se suele reservar para las personas más ancianas, de-
bido a que los resultados estéticos empeoran con el tiempo.
Existe un potencial efecto carcinogénico (aunque pequeño),
y además, con el tiempo aumenta la posibilidad de radione-
crosis.
Número de lesiones
Si a un cirujano se le proporciona el tiempo suficiente puede
extirpar innumerables CB en un determinado paciente. Sin
embargo, esta práctica puede no ser la más eficaz, ni el me-
jor de los tratamientos. Por ejemplo, si se tratan múltiples CB
superficiales mediante extirpación, se tardará mucho tiempo
y se tendrá que sacrificar una gran cantidad de tejido sano
para conseguir un cierre adecuado. Además lo que inicial-
mente parecía un resultado estético adecuado, puede evolu-
cionar hacia la formación de una cicatriz abierta antiestética.
En esta situación, cualquiera de las otras posibilidades de tra-
tamiento (quimioterapia tópica, criocirugía o LE) podría ser
más adecuado y conseguir resultados terapéuticos y estéticos
satisfactorios.
Tamaño de la lesión
El tamaño de la lesión puede ser importante desde numero-
sos puntos de vista. Por ejemplo, si un paciente tiene un CB
superficial en la espalda de 5 cm, que se extirpa y se cierra
con un injerto, el resultado estético no será el adecuado. En
esta situación podría ser mejor considerar el tratamiento con
quimioterapia tópica, LE o criocirugía. En los CB grandes, in-
vasivos, el tratamiento de elección suele ser la extirpación o
la cirugía de Mohs, aunque en ocasiones puede ser preferi-
ble realizar radioterapia.
Delimitación de los bordes del tumor
Los CB que están bien delimitados y son exofíticos, suelen
tener una histología nodular, circunscrita, y se puede tratar
mediante LE, criocirugía, radioterapia o extirpación, y se
puede prever una tasa de curación elevada. Sin embargo,
los tumores mal delimitados, planos o con morfología de
placa, suelen tener un patrón de crecimiento microscópico
agresivo y, a menudo, es mejor tratarlos con cirugía de
Mohs.
CB primario frente a recurrente
Cuando se traten CB primarios es necesario considerar las
características histológicas y anatómicas, sin embargo, en
ellos suelen existir más opciones de tratamiento disponibles
que para los CB recurrentes. De igual forma, con las dife-
rentes modalidades de tratamiento existe mayor probabili-
dad de conseguir la curación en el CB primario que en el re-
currente. Numerosos estudios han demostrando que con los
tipos de tratamiento habituales existe una marcada disminu-
ción en la tasa de curación en los CB recurrentes si se com-
paran con los CB primarios179,194,202,235. Sólo con la cirugía de
Mohs, que permite un exhaustivo control de los bordes, se
puede ofrecer a los pacientes con lesiones recurrentes una
probabilidad de curación elevada195,203-206. Esto se debe a
que estos tumores están mal definidos, embebidos en una
matriz esclerótica y con frecuencia muestran una amplia ex-
tensión subclínica195,196.
Localización anatómica
Como regla general, los CB (excluyendo los CB superficia-
les), situados en zonas de alto riesgo, se tienen que tratar
con cirugía de Mohs o con extirpación quirúrgica convencio- 123
nal con estudio histológico de los bordes.
 Cáncer de piel
Además de la diseminación subclínica, hay otras carac-
terísticas de una zona anatómica que hacen que sea más
adecuada una determinada modalidad de tratamiento. Por
ejemplo, para poder realizar un legrado adecuado es nece-
sario poder inmovilizar el tejido. Esto es difícil en algunas
zonas como los labios o los párpados188. Se puede utilizar
una pinza de chalazión para conseguir una base más esta-
ble cuando se realice LE en estas zonas. En el cuero cabe-
lludo o la zona distal de la nariz, sitios ricos en unidades
pilosebáceas, los CB pueden surgir de los folículos pilosos
o situarse entre ellos y, por tanto, ser inaccesibles a la le-
gra. En la zona distal de la nariz la dermis profunda es
densa, de modo que los islotes tumorales situados en este
plano no se pueden extirpar completamente mediante le-
grado188. En el cuero cabelludo, debido a su rica vasculari-
zación, puede ser difícil conseguir una congelación ade-
cuada, y hay una alta tasa de recurrencias, por lo que los
cirujanos prefieren no utilizar criocirugía en los CB invasi-
vos del cuero cabelludo228. Si se trata con criocirugía un
CB localizado en la pierna, el tiempo de curación es muy
prolongado, y existe un importante riesgo de infección y
de que se obtengan malos resultados estéticos228. Aunque
se pueden extirpar fácilmente los CB (en el tronco), si la
cicatriz se abre pueden producir resultados estéticos me-
nos óptimos que si se realizan otros modos de tratamiento.
El resultado estético que se consigue con radioterapia de
los CB situados fuera de la cabeza y el cuello, suele ser
malo; por tanto, esta modalidad, en general, no debe ele-
girse para tratar carcinomas del tronco y las extremi-
dades218,219.
Implicaciones del patrón histológico
de crecimiento en el tratamiento
del CB
Durante años, los médicos se han preguntado si el CB re-
currente es agresivo y difícil de controlar desde el inicio, o
si se transforma debido al tratamiento. En un intento de
contestar esta pregunta, hemos estudiado la evolución his-
tológica de los CB recurrentes110. En el 65% de los CB es-
tudiados, la histología del tumor original mostraba un pa-
trón de crecimiento agresivo. De los tumores originales,
sólo el 24% mostró un cambio a un patrón histológico más
agresivo. Por tanto, la mayoría de los CB recurrentes son agre-
sivos desde su inicio, y se puede predecir el comporta-
miento que tendrán mediante un minucioso estudio de la
histología del tumor. Hay muchos estudios108,109,197,198,286,287
que han demostrado que los CB que muestran poca empa-
lizada y están formados por haces infiltrativos y micronó-
dulos de tumor, tienen más probabilidad de recurrir, inva-
dir más zona y con más profundidad, y muestran un com-
portamiento biológico agresivo. El estroma de estos
tumores puede ser esclerótico109 o no esclerótico110,287.
Dado que los CB con un patrón de crecimiento histológico
agresivo muestran una diseminación subclínica importan-
te110,287, y son capaces de tener un comportamiento agresi-
vo y destrucción, estos tumores no deben ser tratados
mediante técnicas ciegas, y hay que realizar extirpación
quirúrgica convencional o cirugía de Mohs. El estudio his-
tológico convencional de la muestra extirpada puede no
detectar algunas de sus extensiones microscópicas, por lo
que un número importante de estas lesiones recurrirán
después de realizar extirpación quirúrgica convencional.
Se ha visto que el LE no es eficaz para erradicar este tipo
de tumores189.
124 Debido a su tendencia a recurrir, su comportamiento
agresivo y su posibilidad de metástasis, los CB metatípicos
no se deben tratar mediante técnicas ciegas. Se debe de uti-
lizar extirpación quirúrgica convencional o cirugía de
Mohs. El CB metatípico muestra haces microscópicos de tu-
mor que el estudio histológico rutinario puede no detectar.
Por tanto, el tratamiento preferido es la cirugía de Mohs. El
CB morfeiforme se caracteriza por que algunas veces tiene
extensa diseminación subclínica122,196 y también es mejor
tratarlo con técnicas que permitan un control histológico,
es decir, extirpación quirúrgica convencional o cirugía de
Mohs. Las extensiones microscópicas de este tumor pueden
no detectarse mediante los estudios histológicos convencio-
nales, por lo que el tratamiento que se prefiere es la cirugía
de Mohs. Debido a que este tumor posee un estroma escle-
rótico, el legrado no es adecuado para tratar el CB morfei-
forme187,288.
Para elegir la modalidad de tratamiento también es im-
portante la profundidad que alcanza el tumor. Si éste se
extiende hasta la dermis profunda o el tejido celular subcu-
táneo, el legrado no puede extirpar el tumor de forma
segura. Estos tumores se tratan de forma más adecuada
mediante extirpación quirúrgica convencional o cirugía de
Mohs.
Situaciones especiales
CB multicéntrico
Esta variante de CB puede ser consecuencia de un efecto
carcinogénico de campo, o puede representar un CB mul-
tifocal recurrente. Clínicamente, no siempre es posible de-
terminar los bordes de esta variante, por tanto, el trata-
miento de elección es la cirugía de Mohs, que permite un
exhaustivo control histológico y es capaz de ahorrar tejido
sano. El tratamiento del defecto quirúrgico debe ser con-
servador, dejando curar por segunda intención o realizan-
do un injerto. Los cierres con la extirpación de las orejas
de perro o los colgajos pueden dejar el tumor escondido, o
introducir células tumorales en una herida que estaba libre
de tumor. Si existe un efecto carcinogénico de campo co-
nocido, y la zona tiene un tamaño limitado (p. ej., daño
crónico por radiación, como consecuencia de radioterapia
que se administró al paciente durante la infancia para tra-
tar un pequeño hemangioma de la nariz), lo mejor puede
ser extirpar toda la piel implicada, para evitar el desarrollo
de más tumores.
CB extirpado de forma incompleta
Atendiendo a numerosos estudios289,290, algunos médicos eli-
gen no hacer la reextirpación de un CB cuando el estudio
histológico muestra que los bordes de resección están afec-
tados, y simplemente hacen un seguimiento del paciente
para detectar signos de recurrencia. Este enfoque se ha reco-
mendado porque en estos estudios sólo un tercio de los CB
que presumiblemente habían sido extirpados de forma in-
completa recurrían. En los casos en los que se ampliaba la
extirpación de forma inmediata, sólo se encontraba tumor re-
sidual en el 50% de los casos289,291.
La explicación por la que los CB extirpados de forma in-
completa no recurren, todavía no está clara. Sin embargo, se
han propuesto numerosas hipótesis. La explicación más ve-
rosímil es que estos tumores no recurren porque en realidad
estaban totalmente extirpados, aunque muy cerca del bor-
de290,292. Otra posibilidad es que la respuesta inmunológica o
inflamatoria haya eliminado el tumor residual293, o que el tu-
mor residual quedase tan desvitalizado que no puede sobre-
vivir290,292.
Con respecto a por qué el tumor residual no se encuentra
cuando se hace la reextirpación, además de las explicaciones

anteriores, es probable que quedase muy poco CB residual,
y éste no se detectó debido a que se hizo un estudio histoló-
gico incompleto de la muestra291. Por tanto, el médico no se
debe de alarmar si en el informe histológico de la reextirpa-
ción no se evidencia CB.
Algunos estudios han demostrado una tasa de recurren-
cia de hasta el 86% en los CB extirpados de forma incom-
pleta293,294. Dellon y cols.293 demostraron que es más proba-
ble que recurra un CB con un patrón de crecimiento agresi-
vo extirpado de forma incompleta, que uno con un patrón
de crecimiento nodular, y han sugerido que quizá sólo se
deberían volver a extirpar los CB extirpados de forma in-
completa con un patrón histológico agresivo. Sin embargo,
cualquier CB recurrente, al margen de sus características
histológicas, puede mostrar un comportamiento agresi-
vo107,289,295,296, lo que sugiere que todos los CB extirpados
de forma incompleta se deben volver a extirpar294,296,297.
Además, cuando un CB es clínicamente aparente, se puede
estar viendo sólo «la punta del iceberg». Por esta razón,
siempre que se planifique realizar una reconstrucción im-
portante para el tratamiento de un CB, es obligatorio saber
si el CB se ha extirpado completamente antes de recons-
truir el defecto.
CB perineural
El mejor modo de tratar el CB perineural es mediante ciru-
gía de Mohs, que permite hacer un seguimiento preciso
del tumor. A veces, esto supone tener que utilizar un equi-
po multidisciplinar. Hanke177 ha sugerido que debido a
que puede haber zonas afectadas a distancia, se tienen que
extirpar una capa adicional de tejido no afectado después
de haber extirpado todo el tumor detectable, mientras que
otros autores no toman esta capa adicional una vez que se
han conseguido unos bordes libres de tumor. Una vez que
el tumor se ha diseminado intracranealmente, no suele ser
posible realizar cirugía177, y se puede administrar radio-
terapia.
Seguimiento
En el tratamiento de los pacientes con CB es importante ha-
cer un estrecho seguimiento. La frecuencia con la que los
pacientes necesitan ser vistos dependerá de la gravedad del
cáncer tratado, del daño solar que presenten y del desarro-
llo de otros cánceres de piel y queratosis actínicas. La ma-
yoría de los CB recurrirán en los primeros 5 años después
del tratamiento, pero hay numerosos carcinomas que lo ha-
rán después298. Un beneficio adicional del seguimiento de
estos pacientes para detectar recurrencias es que muchos
de ellos desarrollarán nuevos CB que se podrán identificar
en esas revisiones299-301. El paciente, a menudo, no se da
cuenta de estas nuevas lesiones300,301. Alrededor del 20-33%
de los pacientes desarrollarán un nuevo CB dentro del año
posterior a haber sido tratados del CB inicial, y a los 5 años,
hasta el 45% habrá desarrollado algún CB adicional301,302.
En un período de 5 años (después del tratamiento del CB
inicial), un 20% de los pacientes con tipos cutáneos de Fiz-
patrick I o II, que se exponen con frecuencia al sol, de-
sarrollarán un CB301.
PERSPECTIVAS
Las áreas de investigación en desarrollo más prometedoras
en el tratamiento del CB parecen ser: 1) la terapia génica, 2) la
terapia fotodinámica y 3) el uso de inmunomoduladores303.
Un ejemplo de un posible abordaje es la utilización de ciclo-
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
pamina, que es un potente estimulador del gen patched. Es-
tos fármacos podrían ser utilizados para tratar a los pacientes
con el síndrome del nevo basocelular que tienen una muta-
ción en este gen o aquéllos sin este síndrome que, debido a
la pérdida del efecto protector de este gen, desarrollan CB304-
306
. La familia de los modificadores de la respuesta inmuno-
lógica está comenzando a investigarse. Se están desarrollan-
do nuevos compuestos que potencialmente tendrán una ma-
yor eficacia terapéutica. Otro tratamiento experimental
novedoso es la utilización tópica de una endonucleasa en los
pacientes con xeroderma pigmentoso, este tratamiento ha
demostrado disminuir el desarrollo de CB y de queratosis ac-
tínicas307.
Debido al gran número de personas con CB, el desarro-
llo de nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas para
el tratamiento de este tumor continuará adquiriendo impor-
tancia.
BIBLIOGRAFÍA
1 Miller DL, Weinstock MA. Non melanoma skin cancer in the United
States: Incidence. J Am Acad Derm 1994; 30:774–780.
2 Carter DM. Basal cell carcinoma. In: Fitzpatrick TB, Freedberg IM, Eisen
AZ, et al. eds. Dermatology in General Medicine, 3rd edn. New York, NY:
McGraw-Hill; 1987:759.
3 Mikhail GR, Nims LP, Kelly AP Jr, et al. Metastatic basal cell carcinoma.
Review, pathogenesis and report of two cases. Arch Derm 1977;
113:1261–1269.
4 Domarus H Von, Steven PJ. Metastatic basal cell carcinoma. Report of
five cases and review of 170 cases in the literature. J Am Acad Derm 1984;
10:1043–1060.
5 Jackson R, Adams RH. Horrifying basal cell carcinoma: A study of 33
cases and comparison with 435 non-horror cases and a report on four
metastatic cases. J Surg Oncol 1973; 5:431–436.
6 Czarnecki D. The changing face of skin cancer in Australia. Int J Derm
1991; 30:715–717.
7 Krompecker E. Der Basalzellenkrebs. Jena: Fischer; 1903.
8 Lever WF. Tumors of the epidermal appendages. Classification of the
Tumors of the Epidermal Appendages in Histopathology of the Skin, 4th
edn. Philadelphia, PA: Lippincott; 1967:590–592.
9 Marks R. Trends in non melanocytic skin cancer treated in Australia: The
second national survey. Int J Cancer 1993; 53:585–590.
10 Ko CB. The emerging epidemic of skin cancer. Br J Derm 1994;
130:269–272.
11 Fitzpatrick TB, Parrish JA. Haynes HA, et al. Ozone depletion and skin
cancer. Dermatol Capsule Comment 1982; 4:10.
12 Auerbach H. Geographic variation in incidence of skin cancer in the
United States. Public Health Rep 1961; 76:345.
13 Fears TR, Scotto J, Schneiderman MA. Mathematical models of age
and ultraviolet effects on the incidence of skin cancer among whites in the
United States. Am J Epidemiol 1977; 105:420–427.
14 Scotto J, Kopf AW, Urbach F. Nonmelanoma skin cancer among
Caucasians in four areas of the United States. Cancer 1974;
34:1333–1338.
15 Vitaliano PP, Urbach F. The relative importance of risk factors in
nonmelanoma carcinoma. Arch Derm 1980; 16:454–456.
16 Marshall DR. The clinical and pathological effects of prolonged solar
exposure. Part II. The association with basal cell carcinoma. Aust NZ 125
J Surg 1968; 38:89–97.
 Cáncer de piel
17 Oettle AG. Skin cancer in Africa. Natl Cancer Inst Monogr 1963; 10:197.
18 Quisenberry WB. Ethnic differences in skin cancer in Hawaii.
Natl Cancer Inst Monogr 1963; 10:181.
19 Ten Seldam REJ. Skin cancer in Australia. Natl Cancer Inst Mongr
1963; 10:153.
20 Fleming ID, Barnwell JR, Burleson PE, et al. Skin cancer in black
patients. Cancer 1975; 35:600–605.
21 Mora RG, Burris R. Cancer of the skin in blacks. A review of 128
patients with basal cell carcinoma. Cancer 1981; 47:143–148.
22 Beckerstein MS, Windle BH. Basal cell carcinoma in black patients: The
need to include it in the differential diagnoses. Ann Plast Surg 1995;
35:546–548.
23 Alexander GA, Henschke UK. Advanced skin cancer in Tanzanian
albinos: Preliminary observations. J Natl Med Assoc 1981; 73:1047–1054.
24 Keeler EE. Albinism, xeroderma pigmentosum and skin cancer. Natl
Cancer Inst Monogr 1963; 10:349.
25 Okoro AN. Albinism in Nigeria. Br J Derm 1975; 92:485–492.
26 Cleaver JE. Defective repair replication of DNA in xeroderma
pigmentosum. Nature 1968; 218:652–656.
27 Cleaver JE. Xeroderma pigmentosum: A human disease in which an
initial stage of DNA repair is defective. Proc Natl Acad Sci USA 1969;
63:428–435.
28 Kraemer KH. Cancer prone genodermatoses and DNA repair. Progr
Derm 1981; 15:1.
29 Lehmann AR, Kirk-Bell S, Corlett CF, et al. Repair of ultraviolet light
damage in a variety of human fibroblast cell strains. Cancer Res 1977;
37:904–910.
30 Sbano E, Andreassi L, Fimiani M, et al. DNA repair after UV-irradiation
of skin fibroblast from patients with actinic keratosis. Arch Derm Res 1978;
262:55–61.
31 Lambert B, Ringborg U, Swanbeck G. Ultraviolet induced DNA repair
synthesis in lymphocytes from patients with actinic keratosis. J Invest Derm
1976; 67:594–598.
32 Ringborg U, Lambert B, Landegren J, et al. Decreased U-V induced
DNA repair synthesis in peripheral leukocytes from patients with nevoid
basal cell carcinoma syndrome. J Invest Derm 1981; 76:268–270.
33 Wei Q. DNA repair capacity for ultraviolet light-induced damage is
reduced in peripheral lymphocytes from patients with basal cell carcinoma.
J Invest Derm 1955; 104:933.
34 Lang PG, Maize JC. Basal cell carcinoma. In: Friedman RJ, Rigel DS,
Kopf AN, et al., eds. Cancer of the Skin. Philadelphia, PA: WB Saunders;
1991:35–72.
35 Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD, et al. Sunlight exposure, pigmentary
factors and risk of non melanocytic skin cancer. I. Basal cell carcinoma.
Arch Derm 1995; 131:157–163.
36 Franceschi S, Levi F, Randimbison L, et al. Site distribution of
different types of skin cancer. New aetiological clues. Int J Cancer
1996; 67:24–28.
37 Kricker A, Armstrong BK, English DR, et al. A dose response
curve for sun exposure and basal cell carcinoma. Int J Cancer 1995;
60:482–488.
38 Kricker A, Armstrong BK, English DR, et al. Does intermittent sun
exposure cause basal cell carcinoma? A case control study in Western
Australia. Int J Cancer 1995; 60:489–494.
126 39 Rosso S, Zanetti R, Martinez C, et al. The multicentre South European
Study ‘Helios’ II Different sun exposure patterns in the aetiology of basal
and squamous cell carcinomas of the skin. Br J Cancer 1996;
73:1447–1454.
40 Diffey BL, Tate TJ, Davis A. Solar dosimetry of the face: The relationship
of natural ultraviolet radiation exposure to basal cell carcinoma localization.
Phys Med Bio 1979; 24:931–939.
41 Chen Y-T, Dubrow R, Zhen T, et al. Sunlamp use and the risk of
cutaneous malignant melanoma: a population-based case–control study in
Connecticut, USA. Int J Epidemiol 1998; 27:758–765.
42 Swerdlow AJ, Weinstock MA. Do tanning lamps cause melanoma: an
epidemiologic assessment. J Am Acad Derm 1998; 38:89–98.
43 Westerdahl L, Ingvar C, Masback A, et al. Risk of cutaneous malignant
melanoma in relation to use of sun beds: further evidence for UVA
carcinogenicity. Br J Cancer 2000; 82:1593–1599.
44 Stern RS, Thibodeau LA, Kleinerman RA, et al. Risk of cutaneous
carcinoma in patients treated with oral methoxsalen photochemotherapy for
psoriasis. N Engl J Med 1979; 300:809–813.
45 Roenigk HH, Caro WA. Skin cancer in the PUVA-48 cooperative study.
J Am Acad Derm 1981; 4:319–324.
46 Halprin KM. Psoriasis, skin cancer and PUVA. J Am Acad Derm 1980;
2:334–339.
47 Turner JE, Callen JB. Aggressive behavior of squamous cell carcinoma
in a patient with preceding lymphocytic lymphoma. J Am Acad Derm 1981;
4:446–450.
48 Daynes RA, Bernhard EJ, Gurish MF, et al. Experimental
photoimmunology: Immunologic ramifications of UV-induced
carcinogenesis. J Invest Derm 1981; 77:777–785.
49 Kripke ML. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet
light. J Natl Cancer Inst 1974; 53:1333–1336.
50 Kripke ML. Latency, histology and antigenicity of tumor induced by
ultraviolet light in three inbred mouse strains. Cancer Res 1977;
37:1395–1400.
51 Kripke ML. Ultraviolet radiation and tumor immunity.
J Reticuloendothelia Soc 1977; 22:217–222.
52 Kripke ML. Immunologic mechanisms in UV radiation carcinogenesis.
Adv Cancer Res 1981; 34:69–106.
53 Kripke ML, Morison WL, Parrish JA. Differences in the immunologic
reactivity of mice treated with UVB or methoxsalen plus UV A radiation.
J Invest Derm 1981; 76:445–448.
54 Kripke ML. The role of UVR-induced immunosuppression in
experimental photocarcinogenesis. Prog Derm 1982; 16:1.
55 Kripke ML. Immunobiology of photo carcinogenesis. The effect of
ultraviolet radiation on the immune system. In: Parrish JA, ed. A Scientific
Round Table. New Brunswick, NJ: Johnson & Johnson Baby Products;
1983:87–106.
56 Zelickson AS, Mottaz J. The effect of sunlight on human epidermis. A
quantitative electron microscopic study of dendritic cells. Arch Derm 1970;
101:312–315.
57 Loews GB, Bergstresser PR, Strelein JW. Epidermal Langerhans cell
density determines whether contact hypersensitivity or unresponsiveness
follows skin painting with DNFB. J Immunol 1980; 124:445–453.
58 Gurish MF, Roberts LK, Krueger GG, et al. The effect of various
sunscreen agents on skin damage and the induction of tumor susceptibility
in mice subjected to ultraviolet irradiation. J Invest Derm 1981;
76:246–251.
59 Kastan MB, Onyekwere O, Sidramsky D, et al. Participation of p53
protein in the cellular response to DNA damage. Cancer Res 1991;
51:6304–6311.
 Capítulo 9 • Carcinoma basocelular

60 Maltzman W, Czyzyk L. UV irradiation stimulates levels of p53 cellular 83 Wilson-Jones E, Heyl T. Nevus sebaceous. A report of 140 cases with
tumor antigen in nontransformed mouse cells. Mol Cell Biol 1984; special regard to the development of secondary malignant tumors.
4:1689–1694. Br J Derm 1970; 82:99–117.

61 Ziegler A, Jonason AS, Leffell DJ, et al. Sunburn and p53 in the onset 84 Brody I. Contributions to the histogenesis of basal cell carcinoma.
of skin cancer. Nature 1994; 372:773–776. J Ultrastruct Res 1970; 33:60–79.

62 Nakazawa H, Asano T, Yoshimoto K, et al. UV and skin cancer: Specific 85 Kumakiri M, Hashimoto K. Ultrastructural resemblance of basal cell
p53 gene mutation in normal skin as a biologically relevant exposure epithelioma to primary epithelial germ. J Cutan Pathol 1978; 5:53–67.
measurement. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:360–364.
86 Reidbord HE, Wechsler HL, Fisher ER. Ultrastructure study of basal cell
63 Urano Y, Asano T, Yoshimoto K, et al. Frequent p53 accumulation in the carcinoma and its variants with comments on histogenesis. Arch Derm
chronically sun-exposed epidermis and clonal expansion of p53 mutant 1971; 104:132–140.
cells in the epidermis adjacent to basal cell carcinoma. J Invest Derm 1995;
87 Zackheim HS. Origin of the human basal cell epithelioma. J Invest Derm
104:928–932.
1963; 40:283.
64 Gailani MR, Stahle-Backadahl M, Leffell DJ, et al. The role of the human
88 Smith OD, Swerdlow MA. Histogenesis of basal cell epithelioma. AMA
homologue of Drosophila patched in sporadic basal cell carcinomas. Nat
Arch Derm 1956; 74:286.
Genet 1996; 13:78–81.
89 Pinkus H. Premalignant fibroepithelial tumors of the skin. Arch Derm
65 Gailani MR, Bale SJ, Leffell DJ, et al. Developmental defects in Gorlin
Syphilol 1953; 67:598.
syndrome related to a putative tumor suppressor gene on chromosome 9.
Cell 1992; 69:111–117. 90 Asada M, Schaart F-M, DeAlmeida HL Jr, et al. Solid basal cell
66 Shanley SM, Dawkins H, Wainwright BJ, et al. Fine deletion mapping on epithelioma possibly originates from the outer root sheath of the hair follicle.
the long arm of chromosome 9 in sporadic and familial basal cell Acta Derm Venereol (Stockh) 1993; 73:286–292.
carcinomas. Hum Mol Genet 1995; 4:129–133. 91 Borel DM. Cutaneous basosquamous carcinoma. Review of the
67 Plosila M, Kiistala R, Niemik-M, et al. The Bazex syndrome: Follicular literature and report of 35 cases. Arch Pathol 1973; 95:293–297.
atrophoderma with multiple basal cell carcinomas; hypotrichosis and
92 Farmer ER, Helwig EB. Metastatic basal cell carcinoma: A
hypohidrosis. Clin Exp Derm 1981; 6:31–41.
clinicopathologic study of 17 cases. Cancer 1980; 46:748–757.
68 Rasmussen JE. A syndrome of trichoepitheliomas, mila and
93 Fidler IJ. Tumor heterogeneity and the biology of cancer invasion and
cylindromas. Arch Derm 1971; 111:610–614.
metastases. Cancer Res 1978; 38:2651–2660.
69 Michaelsson G, Olsson E, Westermark P, et al. The Rombo syndrome:
94 Murphy KJ. Metastatic basal cell carcinoma with squamous
A familial disorder with vermiculate atrophoderma, milia, hypotrichosis,
appearances in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Br J Plast Surg
trichoepitheliomas, basal cell carcinomas and peripheral vasodilation with
1975; 28:331–334.
cyanosis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1981; 61:497–503.
95 Schuller DE, Berg JW, Sherman G, et al. Cutaneous basosquamous
70 Traenkle HL. X-ray induced skin cancer in man. Natl Cancer Inst
carcinomas of the head and neck: A comparative analysis. Otolaryngol
Monogr 1963; 10:423.
Head Neck Surg 1979; 87:420–427.
71 Martin H, Strong E, Spiro RH. Radiation-induced skin cancer of the
head and neck. Cancer 1970; 25:61–71. 96 Thomas CC. Basal cell carcinoma of the left leg with metastases to the
left inguinal lymph nodes, multiple skin metastases and involvement of the
72 Everall JD, Dowd PM. Influence of environmental factor excluding bone marrow. Arch Derm 1968; 97:596–598.
ultraviolet radiation on the incidence of skin cancer. Bull Cancer 1978;
65:241–247. 97 Sanderson KV. The architecture of basal cell carcinoma. Br J Derm
1961; 73:455.
73 Franseen CC, Taylor GW. Arsenical keratoses and carcinomas. Am
J Cancer 1934; 22:287. 98 Madsen A. The histogenesis of superficial basal cell epitheliomas.
Unicentric or multicentric origin. Arch Derm Syphilol 1955; 72:29.
74 Wagner SL, Maliner JS, Morton WE, et al. Skin cancer and arsenical
intoxication from well water. Arch Derm 1979; 115:1205–1207. 99 Madsen A. The theory of the multicentric origin of basal cell epithelioma
lacks evidence. Acta Derm 1956; 36:102.
75 Yeh S. Relative incidence of skin cancer in Chinese in Taiwan: With
special reference to arsenical cancer. Natl Cancer Inst Mongr 1963; 10:81. 100 Madsen A. Studies on basal cell epithelioma of the skin. Acta Pathol
Microbiol Scand 1965; 177(Suppl):7–63.
76 Dix CR. Occupational trauma and skin cancer. Plast Reconstr Surg
1960; 26:546. 101 Lang PG Jr, McKelvey AC, Nicholson JH. Three-dimensional
reconstruction of the superficial multicentric basal cell carcinoma using
77 Ewing MR. The significance of a single injury in the causation of basal
serial sections and a computer. Am J Derm 1987; 9:198–203.
cell carcinoma of the skin. Aust NZJ Surg 1971; 41:140–147.
102 Kimura S. Three-dimensional architecture of epithelial skin tumors. An
78 Novick M, Gard DH, Hardy SB, et al. Burn scar carcinoma: A review
application of epidermal separation. J Derm 1981; 8:13.
and analysis of 46 cases. J Trauma 1977; 17:809–817.
103 Schwartz RA, Hansen RC, Maize JC. The blue-gray cystic basal cell
79 Kulwin MH. Basal cell epithelioma in smallpox vaccination scar – 50
epithelioma. J Am Acad Derm 1980; 2:155–160.
years later. Ill Med J 1975; 148:612–613.

80 Marmelzat WL. Malignant tumors in smallpox vaccination scars. A 104 Conley J. Cancer of the skin of the nose. Arch Otolaryngol 1966;
report of 24 cases. Arch Derm 1968; 97:400–406. 84:55–60.

81 Reed WB, Wilson-Jones E. Malignant tumors as a late complication of 105 Levine HL, Bailin PL. Basal cell carcinoma of the head and neck.
vaccination. Arch Derm 1968; 98:132–135. Identification of the high-risk patient. Laryngoscope 1980; 90:955–961.

82 Domingo J, Helwig EB. Malignant neoplasms associated with nevus 106 Lever WF, Schaumburg-Lever G. Histopathology of the Skin, 6th edn. 127
sebaceous of Jadassohn. J Am Acad Derm 1979; 1:545–556. Philadelphia: Lippincott; 1983:562–575.
 Cáncer de piel
107 Freeman RG, Duncan WC. Recurrent skin cancer. Arch Derm 1973;
107:395–399.
108 Jacobs GH, Rippey JJ, Altini M. Prediction of aggressive behavior in
basal cell carcinoma. Cancer 1982; 49:533–537.
109 Sloane JP. The value of typing basal cell carcinomas in predicting
recurrence after surgical excision. Br J Derm 1977; 96:127–132.
110 Lang PG Jr, Maize JC. Histologic evolution of recurrent basal cell
carcinoma and treatment implications. J Am Acad Derm 1986;
14:186–196.
111 Saldanha G, Fletcher A, Slater DN. Basal cell carcinoma: a
dermatopathological and molecular biologic update. Br J Derm 2003;
149:195–202.
112 Metcalf J, Maize JC. Histopathologic considerations in the
management of basal cell carcinoma. Semin Derm 1989; 8:259–265.
113 Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch
Derm 1987; 123:340–344.
114 Hashimoto K, Lever WF. Appendage Tumors of the Skin. Springfield,
IL: Charles C Thomas; 1968:110–119.
115 Moss R, Cowin P, Kapprell H-P, et al. Desmosomal proteins: New
markers for identification and classification of tumors. Lab Invest 1986;
54:4.
116 McGibbon DH. Malignant epidermal tumors. J Cutan Pathol 1985;
12:224.
117 Barr RJ, Graham JH. Granular basal cell carcinoma. Arch Derm 1979;
15:1064.
118 Wick MR, Swanson FE. Primary adenoid cystic carcinoma of the skin.
Am J Derm 1986; 8:2.
119 Tozawa T, Ackerman AB. Basal cell carcinoma with follicular
differentiation. Am J Derm 1987; 9:474.
120 Walsh N, Ackerman AB. Infundibulocystic basal cell carcinoma: a
newly described variant. Mod Pathol 1990; 3:599–608.
121 Zelickson AS, Goltz RW, Harmann JF. A histologic and electron
microscopic study of a pigmenting basal cell epithelioma. J Invest Derm
1961; 36:299.
122 Salasche SJ, Ammonette RA. Morpheiform basal cell epitheliomas: A
study of subclinical extensions in a series of 51 cases. J Derm Surg Oncol
1981; 7:387–394.
123 Takei Y, Fukushiro S, Ackerman AB. Criteria for histologic,
differentiation of desmoplastic trichoepithelioma from morphea-like basal
cell carcinoma. Am J Derm 1985; 7:207.
124 Emmett AJJ, Weedon D. Basal cell carcinoma. In: Emmett AJJ and
O’Rourke MGE, eds. Malignant Skin Tumours. New York: Churchill
Livingstone; 1982:30–66.
125 Hendrix JD, Parlette HL. Micronodular basal cell carcinoma. A
deceptive histologic subtype with frequent clinically undetected tumor
extension. Arch Derm 1996; 132:295–298.
126 Sanchez NP, Winkelmann RK. Basal cell tumor with eccrine
differentiation (eccrine epithelioma). J Am Acad Derm 1982; 6:514.
127 Sakamoto F, Ito M, Sato S, et al. Basal cell tumor with apocrine
differentiation: Apocrine epithelioma. J Am Acad Derm 1985; 13:355.
128 Dalziel K, Marks R. Hair follicle-like change over histiocytomas.
Am J Derm 1986; 8:462.
129 Carson C, Weedon D. Spontaneous regression in basal cell
carcinoma. J Cutan Pathol 1979; 6:432.
128 130 Hashimoto K, Kobayashi H. Histogenesis of amyloid in the skin.
Am J Derm 1980; 2:165.
131 Eto H, Hashimoto K, Kobayashi H, et al. Differential staining of cytoid
bodies and skin-limited amyloidosis with monoclonal antikeratin antibodies.
Am J Pathol 1984; 16:473.
132 Dardi LE, Memoli VA, Gould VE. Neuroendocrine differentiation in
basal cell carcinoma. J Cutan Pathol 1981; 8:335.
133 Euselsi V, Mambelli V, Tison V, et al. Endocrine differentiation in basal
cell carcinoma. Tumori 1979; 65:191.
134 Macadam RF. An electron microscopic study of basal cell carcinoma.
J Pathol 1978; 126:149.
135 Kariniemi A-L, Holthofer H, Vartio T, et al. Cellular differentiation of
basal cell carcinoma studied with fluorescent lectins and cytokeratin
antibodies. J Cutan Pathol 1984; 11:541.
136 Stanley JR, Beckwith JB, Fuller RP, et al. A specific antigenic defect of
the basement membrane is found in basal cell carcinomas but not in other
epidermal tumors. Cancer 1982; 50:1486.
137 Christian MM, Moy RL, Wagner RL, et al. A correlation of alpha-
smooth muscle actin and invasion in micronodular basal cell carcinoma.
Derm Surg 2001; 17:441–445.
138 Cribier B, Noacco G, Peltre B, et al. Expression of stromolysin 3 in
basal cell carcinomas. Eur J Derm 2001; 11:530–533.
139 Pinto JS, Dobson MC, Dobson RL. The dermal response to
carcinogens. In: Montagna W, Bentley JP, Dobson RL, eds. Advances in
Biology of Skin. New York: Appleton-Century Crofts; 1970:195–220.
140 Gerstein W. Transplantation of basal cell epithelioma to the rabbit.
Arch Derm 1963; 88:834.
141 Lyles TW, Freeman RG, Knox JM. Transplantation of basal cell
epitheliomas. J Invest Derm 1960; 34:353.
142 Pawlowski A, Haberman HF. Heterotransplantation of human basal cell
carcinomas in ‘nude’ mice. J Invest Derm 1979; 72:310–313.
143 Scott EJ Van, Reinertson RP. The modulating influence of stromal
environment on epithelial cells studied in human autotransplants. J Invest
Derm 1961; 36:109.
144 Flaxman AB, Scott EJ Van. Keratinization in vitro of cells from a basal
cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 1968; 40:411–422.
145 Flaxman AB. Growth in vitro and induction of differentiation in cells of
basal cell cancer. Cancer Res 1972; 32:462–469.
146 Cooper M, Pinkus H. Intrauterine transplantation of basal cell
carcinomas as a model for reconversion of malignant to benign growth.
Cancer Res 1977; 37:2544–2552.
147 Wolf JE, Hubler WR. Tumor angiogenic factor and human skin tumors.
Arch Derm 1975; 111:321–327.
148 Franchimont C, Pierard GE, Cauwenberge DV, et al. Episodic
progression and regression of basal cell carcinoma. Br J Derm 1982;
106:305–310.
149 Bresciani F, Paoluzi R, Benasse M, et al. Cell kinetics and growth of
squamous cell carcinomas in man. Cancer Res 1974; 34:2405–2415.
150 Friedland AN, Weinstein GD. Cell proliferation in human cutaneous
squamous cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 1977; 59:3–6.
151 Frindel E, Malaise E, Tubiana M. Cell proliferation kinetics in five human
solid tumors. Cancer 1968; 22:611–620.
152 Heenan M, Achten G, Galand P. Autoradiographic analysis of cell
kinetics in human normal epidermis and basal cell carcinoma. Cancer Res
1973; 33:123–127.
153 Kerr JFR, Searle J. A suggested explanation for the paradoxically slow
growth of basal cell carcinomas that contain numerous mitotic figures. J
Pathol 1972; 107:41–44.

154 Weinstein GD, Frost P. Cell proliferation kinetics in benign and
malignant skin diseases in humans. Natl Cancer Inst Monogr 1969;
30:225–246.
155 Weinstein GD, Frost P. Cell proliferation in human basal cell carcinoma.
Cancer Res 1970; 30:724–728.
156 Cutler B, Posalaky Z, Katz HI. Cell processes in basal cell carcinoma.
J Cutan Pathol 1980; 7:310–314.
157 Gabbiani G, Csank-Brassert J, Schneeberger J-C, et al. Contractile
proteins in human cancer cells. Immunofluorescent and electron
microscopic study. Am J Pathol 1976; 83:457–474.
158 Bauer EA, Gordon JM, Reddick ME, et al. Quantitation and
immunocytochemical localization of human skin collagenase in basal cell
carcinoma. J Invest Derm 1977; 69:363–367.
159 Montandon D, Kocher O, Gabbiani G. Cancer invasiveness:
Immunofluorescent and ultrastructure methods of assessment. Plast
Reconstr Surg 1982; 69:365–371.
160 Barsky SH, Grossman DA, Bhuta S. Desmoplastic basal carcinomas
possess unique basement membrane-degrading properties. J Invest Derm
1987; 88:324–329.
161 Vanderveen EE, Grekin RC, Swanson NA, et al. Arachidonic acid
metabolites in cutaneous carcinoma. Evidence suggesting that elevated
levels of prostaglandins in basal cell carcinomas are associated with an
aggressive growth pattern. Arch Derm 1986; 122:407–412.
162 Sitz SV, Koppen M, Johnson DF. Metastatic basal cell carcinoma in
acquired immunodeficiency syndrome-related complex. JAMA 1987;
257:340–343.
163 Safai B, Good RA. Basal cell carcinoma with metastases. Review of
literature. Arch Pathol Lab Med 1977; 101:327–331.
164 Bailin PL, Levine HL, Wood BG, et al. Cutaneous carcinoma of the
auricular and periauricular region. Arch Otolaryngl 1980; 106:692–696.
165 Ceilly RI, Bumsted RM, Smith WH. Malignancies on the external ear:
Methods of ablation and reconstruction of defects. J Derm Surg Oncol
1979; 5:762–767.
166 Mohs FE. Modes of spread of cancer. In: Chemosurgery:
Microscopically Controlled Surgery for Skin Cancer. Springfield, IL: Charles
C Thomas; 1978:256.
167 Mora RG, Robins P. Basal cell carcinoma in the center of the face.
Special diagnostic, prognostic and therapeutic considerations. J Derm Surg
Oncol 1978; 4:315–321.
168 Robinson JK, Pollack SV, Robins P. Invasion of cartilage by basal cell
carcinoma. J Am Acad Derm 1980; 2:499–505.
169 Ceilly RI, Anderson RL. Microscopically controlled excision of
malignant neoplasms on and around eyelids followed by immediate surgical
reconstruction. J Derm Surg Oncol 1978; 4:55–62.
170 Rosen HM. Periorbital basal cell carcinoma requiring ablative
craniofacial surgery. Arch Derm 1987; 123:376–378.
171 Roenigk RK, Ratz JL, Bailin PL, et al. Trends in the presentation and
treatment of basal cell carcinomas. J Derm Surg Oncol 1986; 12:860–865.
172 Binstock JH, Stegman SJ, Tromovitch TA. Large aggressive basal cell
carcinomas of the scalp. J Derm Surg Oncol 1981; 7:565–569.
173 Gormley DE, Hirsch P. Aggressive basal cell carcinoma of the scalp.
Arch Derm 1978; 114:782–783.
174 Granstrom G, Aldenburg F, Jeppsson P-H. Influence of embryonal
fusion lines for recurrence of basal cell carcinoma in the head and neck.
Otolaryngol Head Neck Surg 1986; 95:76–82.
175 Gullane PG. Extensive facial malignancies. Concepts and
management. J Otolaryngol 1986; 15:44–48.
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
176 Carruthers JA, Stegman SJ, Tromovitch TA, et al. Basal cell
carcinomas of the temple. J Derm Surg Oncol 1983; 9:759–762.
177 Hanke CW, Wolf RL, Hochman SA, et al. Perineural spread of basal
cell carcinoma. J Derm Surg Oncol 1983; 9:742–747.
178 Robins P, Albom MJ. Recurrent basal cell carcinoma in young women.
J Derm Surg 1975; 1:49–51.
179 Knox JM, Freeman RG, Heaton CL. Curettage and electrodesiccation
in the treatment of skin cancer. S Med J 1962; 55:1212.
180 Kopf W, Bart RS, Schrager D, et al. Curettage-electrodesiccation
treatment of basal cell carcinomas. Arch Derm 1977; 113:439–443.
181 Tromovitch TA. Skin cancer treatment by curettage and desiccation.
Calif Med 1965; 103:107.
182 Spiller WF, Spiller RF. Treatment of basal cell epithelioma by curettage
and electrodesiccation. J Am Acad Derm 1984; 11:808–814.
183 McDaniel WE. Surgical therapy for basal cell epitheliomas by curettage
only. Arch Derm 1978; 114:1491–1492.
184 McDaniel WE. Therapy for basal cell epitheliomas by curettage only.
Further study. Arch Derm 1983; 119:901–903.
185 Reymann F. Treatment of basal cell carcinoma of the skin with
curettage. Arch Derm 1971; 103:623–627.
186 Reymann F. Multiple basal cell carcinomas of the skin. Treatment with
curettage. Arch Derm 1975; 111:877–879.
187 Knox J, Lyles TW, Shapiro EM, et al. Curettage and electrodesiccation
in the treatment of skin cancer. Arch Derm 1960; 82:197.
188 Salasche SJ. Curettage and electrodesiccation in the treatment of mid
facial basal cell epithelioma. J Am Acad Derm 1983; 8:496–503.
189 Edens BL, Bartlow GA, Haghighi P, et al. Effectiveness of curettage
and electrodesiccation in the removal of basal cell carcinoma. J Am Acad
Derm 1983; 9:383–388.
190 Salasche SJ. Status of curettage and desiccation in the treatment of
primary basal cell carcinoma. J Am Acad Derm 1984; 10:285–287.
191 Popkin GL, Bart RS. Excision versus curettage and electrodesiccation
as dermatologic office procedures for the treatment of basal cell
carcinomas. J Derm Surg 1975; 1:33–35.
192 Suhge d’Aubermont PC, Bennett RG. Failure of curettage and
electrodesiccation for removal of basal cell carcinoma. Arch Derm 1984;
120:1456–1460.
193 Grande DJ, Whitaker DC, Koranda FC. Subdermal basal-cell
carcinoma. J Derm Surg Oncol 1982; 8:779–781.
194 Bart RS, Schrager D, Kopf AW, et al. Scalpel excision of basal cell
carcinomas. Arch Derm 1978; 14:739–742.
195 Menn H, Robins P, Kopf AW, et al. The recurrent basal cell
epithelioma. A study of 100 cases of recurrent re-treated basal cell
epitheliomas. Arch Derm 1971; 103:628–631.
196 Burg G, Hirsch RD, Konz B, et al. Histographic surgery: Accuracy of
visual assessment of the margins of basal-cell epithelioma. J Derm Surg
1975; 1:21–24.
197 Thackray AC. Histological classification of rodent ulcers and its
bearing on their prognosis. Br J Cancer 1951; 5:213.
198 Dellon AL. Histologic study of recurrent basal cell carcinoma. Plast
Reconstr Surg 1985; 75:853–859.
199 Dubin N, Kopf AW. Multivariate risk score for recurrent cutaneous
basal cell carcinomas. Arch Derm 1983; 119:373–377.
200 Chiller K, Passaro D, McCalmont T, et al. Efficacy of curettage before
excision in clearing surgical margins of non melanoma skin cancer. Arch 129
Derm 2000; 136:1327–1332.
 Cáncer de piel
201 Sexton M, Jones DB, Maloney ME. Histologic pattern analysis of basal
cell carcinoma. J Am Acad Derm 1990; 23:1118.
202 MacFarlane AW, Curley RK, Graham RM. Recurrence rates of basal
cell carcinomas according to site, methods of removal, histological type
and adequacy of excision. Br J Derm 1986; 115(Suppl):23.
203 Mohs FE. Carcinoma of the skin. A summary of therapeutic results.
Chemosurgery: Microscopically Controlled Surgery for Skin Cancer.
Springfield, IL: Charles C Thomas; 1978:153.
204 Robins P. Chemosurgery: My 15 years of experience. J Derm Surg
Oncol 1981; 7:779–789.
205 Tromovitch TA, Stegman SJ. Microscopic-controlled excision of
cutaneous tumors. Chemosurgery fresh tissue technique. Cancer 1978;
41:653–658.
206 Drake LA. Guidelines of cure for Mohs micrographic surgery. J Am
Acad Derm 1995; 33:271.
207 Baker SR, Swanson NA, Grekin RC. An interdisciplinary approach to
the management of basal cell carcinoma of the head and neck. J Derm
Surg Oncol 1987; 13:1095–1106.
208 Levine H. Cutaneous carcinoma of the head and neck: Management
of massive and previously uncontrolled lesions. Laryngoscope 1983;
93:87–105.
209 Levine H, Bailin P, Wood B, et al. Tissue conservation in the treatment
of cutaneous neoplasms of the head and neck. Combined use of Mohs
chemosurgical and conventional surgical techniques. Arch Otolaryngol
1979; 105:140–144.
210 Riefkohl R, Pollack S, Gerogiade GS. A rationale for the treatment of
difficult basal cell and squamous cell carcinoma of the skin. Ann Plast Surg
1985; 15:99–104.
211 Cook J, Zitelli J. Mohs micrographic surgery: A cost analysis. J Am
Acad Derm 1995; 39:698–703.
212 Morhenn VB, Roth S, Roth R. Use of monoclonal antibody (VM-2) plus
the immunogold-silver technique to stain basal cell carcinoma cells.
J Am Acad Derm 1987; 17:765–769.
213 Smeets NW, Stavast-Kooy AJ, Krekels GA, et al. Adjuvant cytokeratin
staining in Mohs micrographic surgery for basal cell carcinoma. Derm Surg
2003; 29:375–377.
214 Kist D, Perkins W, Christ S, et al. Antihuman epithelial antigen
(Ber-EP4) helps define basal cell carcinoma masked by inflammation.
Derm Surg 1997; 23:1067–1070.
215 Krunic AL, Garrod DR, Viehman GE, et al. The use of antidesmoglein
stains in Mohs micrographic surgery. A potential aid for the differentiation of
basal cell carcinoma from horizontal sections of the hair follicle and
folliculocentric basaloid proliferation. Derm Surg 1997; 23:463–468.
216 Ramnavain ND, Walker NP, Markey AC. Basal cell carcinoma: rapid
techniques using cytokeratin markers to assist treatment by micrographic
(Mohs) surgery. Br J Biomed Sci 1995; 52:184–187.
217 Jimenez FJ, Grchnik JM, Buchanan MD, et al. Immunohistochemical
techniques in Mohs micrographic surgery: their potential use in the
detection of neoplastic cells masked by inflammation. J Am Acad Dermatol
1995; 32:89–94.
218 Braun-Falco O, Lukacs S, Goldschmidt H. Dermatologic
Radiotherapy. New York, NY: Springer; 1976:69.
219 Gladstein AH, Kopf AW, Bart RS. Radiotherapy of cutaneous
malignancies. In: Goldschmidt H, ed. Physical Modalities in Dermatologic
Therapy. Radiotherapy, Electrosurgery, Phototherapy, Cryosurgery.
New York, NY: Springer-Verlag; 1978:95.
130
220 Chahbazian CM, Brown GS. Radiation therapy for carcinoma of the
skin of the face and neck. Special considerations. JAMA 1980;
244:1135–1137.
221 Chahbazian CM, Brown GS. Skin cancer. In: Gilbert HA, ed. Modern
Radiation Oncology Classic Literature and Current Management.
Philadelphia. PA: Harper & Row; 1984:158.
222 Morrison WH, Garden AS, Ang KK. Radiation therapy for
nonmelanoma skin carcinomas. Clin Plast Surg 1997; 24:719–729.
223 Leshin B, Yeatts P, Anscher M, et al. Management of periocular basal
cell carcinoma: Mohs micrographic surgery verses radiotherapy. Surv
Ophthalmol 1993; 38:193–212.
224 Hunter RD. Skin. In: Easson EC, Pointon RCS, eds. The Radiotherapy
of Malignant Disease. New York, NY: Springer-Verlag; 1985:135.
225 Brady LW, Binnick SA, Fitzpatrick PJ. Skin cancer. In: Perez CA, Brady
LW, eds. Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia:
Lippincott; 1987:377.
226 Thissen MR, Neumann MH, Schouten LJ. A systematic review of
treatment modalities for primary basal cell carcinomas. Arch Derm 1999;
135:1177–1183.
227 Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Medicine 1987;
66:98–113.
228 Zacarian SA. Cryosurgery for cancer of the skin. In: Zacarian SA, ed.
Cryosurgery for Skin Cancer and Cutaneous Disorders. St Louis: Mosby;
1985:96.
229 Zacarian SA. Cryogenics: The cryolesion and the pathogenesis of
cryonecrosis. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and
Cutaneous Disorders. St Louis, MO: Mosby; 1985:1.
230 Kuflik EG. Cryosurgery for cutaneous malignancy; an update. Derm
Surg 1997; 23:1081–1087.
231 Fraunfelder FT. Cryosurgery of eyelid, conjunctival and intraocular
tumors. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and Cutaneous
Disorders. St Louis, MO: Mosby; 1985:259.
232 Gage AA. Cryosurgery of advanced tumors of the head and neck. In:
Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and Cutaneous Disorders. St
Louis, MO: Mosby; 1985:163.
233 Kuflik EG. Cryosurgery for carcinoma of the eyelids. A 12-year
experience. J Derm Surg Oncol 1985; 11:243–246.
234 Zacarian SA. Complications, indications and contraindications in
cryosurgery. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and
Cutaneous Disorders. St Louis, MO: Mosby; 1985:283.
235 Spiller WF, Spiller RF. Cryosurgery and adjuvant surgical techniques for
cutaneous carcinomas. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer
and Cutaneous Disorders. St Louis, MO: Mosby; 1985:187.
236 Sacchini V, Lovo GF, Avioli N, et al. Carbon dioxide laser in scalp
tumor surgery. Laser Surg Med 1984; 4:261–269.
237 Wheeland RG, Bailin PL, Ratz JL, et al. Carbon dioxide laser
vaporization and curettage in the treatment of large or multiple superficial
basal cell carcinomas. J Derm Surg Oncol 1987; 13:119–125.
238 Bailin PL, Ratz JL, Lutz-Nagey L. CO2 laser modification of Mohs
surgery. J Derm Surg Oncol 1981; 7:621–623.
239 Tse DT, Kersten RC, Anderson RL. Hematoporphyrin-derivative
photoradiation therapy in managing nevoid basal cell carcinoma syndrome.
A preliminary report. Arch Ophthalmol 1984; 102:990–994.
240 Waldow SM, Lobraico RV, Kohler IK, et al. Photodynamic therapy for
treatment of malignant cutaneous lesions. Laser Surg Med 1987;
7:451–456.

241 Sacchini V, Melloni E, Marchesini R, et al. Preliminary clinical studies
with PDT by topical TPPS. Administration in neoplastic skin lesions. Laser
Surg Med 1987; 7:6–11.
242 Basset-Sequin N, Ibbotson S, Emestam L, et al. Photodynamic
therapy using methylaminolevalinate is as efficacious as cryotherapy in
primary superficial basal cell carcinoma but with better cosmetic outcome.
American Academy Dermatology Annual Meeting, San Francisco, 2003.
243 Lue H, Salasche S, Kollias N, et al. Photodynamic therapy of non
melanoma skin cancer with topical aminolevulinic acid: A clinical histologic
study. Arch Derm 1995; 131:737–738.
244 Morton CA. Photodynamic therapy for basal cell carcinoma – tumor
thickness a predictor of response. Br J Derm 1996; 135(Suppl):66.
245 Wang I, Bendsoe N, Klinteberg CAF, et al. Photodynamic therapy vs
cryosurgery of basal cell carcinomas: results of a phase III clinical trial.
Br J Derm 2001; 144:832–840.
246 Fink-Puches R, Soyer HP, Hofer A, et al. Longterm follow-up and
histological changes of superficial non melanoma skin cancers treated with
topical aminolevulinic acid photodynamic therapy. Arch Derm 1998;
134:821–826.
247 Vine JE. Skin cancer update. Treatment alternatives for basal cell and
squamous cell carcinoma. N J Med 2001; 98:35–37.
248 Stockfleth E, Sterry W. New treatment modalities for basal cell
carcinoma. Recent results. Cancer Res 2002; 160:259–268.
249 Stanley MA. Mechanism of action of imiquimod. Pap Rep 1999;
10:23–29.
250 Hemmi H, Kaisho T, Takeuchi O, et al. Small antiviral compounds
activate immune cells via the TUR 7 MYD88-dependent signaling pathway.
Nat Immunol 2002; 3:196–200.
251 Beatner KR, Geisse JK, Helman D, et al. Therapeutic response of
basal cell carcinoma to the immune response modifier imiquimod 5%
cream. J Am Acad Derm 1999; 41:1002–1007.
252 Marks R, Gebauer K, Shumiack S, et al. Imiquimod 5% cream in the
treatment of superficial basal cell carcinoma: Results of a multicenter
6-week dose response trial. J Am Acad Derm 2001; 44:807–813.
253 Kagy MK, Amonette R. The use of imiquimod 5% cream for the
treatment of superficial basal cell carcinomas in a basal cell nevus
syndrome patient. Derm Surg 2000; 26:577–579.
254 Cowen E, Mercurio MG, Gaspari AA. An open case series of patients
with basal cell carcinoma treated with topical 5% imiquimod cream.
J Am Acad Derm 2002; 47(Suppl)(4):S240–S248.
255 Geisse JK, Rich P, Pandya A, et al. Imiquimod 5% cream for the
treatment of superficial basal cell carcinoma: A double-blind randomized
vehicle-controlled study. J Am Acad Derm 2002; 47:390–398.
256 Shumach S, Robinson J, Kossard S, et al. Efficacy of topical 5%
imiquimod cream for the treatment of nodular basal cell carcinoma. Arch
Derm 2002; 138:1165–1171.
257 Micali G, Pasquale R De, Caltabiano R. Topical imiquimod treatment of
superficial and nodular basal cell carcinomas in patients affected by basal
cell nevus syndrome: A preliminary report. J Derm Treat 2002; 3:123–127.
258 Salasche S. Imiquimod 5% cream: A new option for basal cell
carcinoma. Int J Derm 2002; 41(Suppl)(1):16–20.
259 Kerr C. ‘Rub-on’ treatment for basal cell carcinoma. Lancet Oncol
2002; 3:201.
260 Drehs MM, Cook-Bolden F, Tanzi EL. Successful treatment of multiple
superficial basal cell carcinomas with topical imiquimod: Case report and
review of the literature. Derm Surg 2002; 28:427–429.
Capítulo 9 • Carcinoma basocelular
261 Chen TM, Rosen T, Orengo I. Treatment of a large superficial basal cell
carcinoma with 5% imiquimod: A case report and review of the literature.
Derm Surg 2002; 28:344–346.
262 Greenway HT, Cornell RC, Tanner DJ, et al. Treatment of basal cell
carcinoma with intralesional interferon. J Am Acad Derm 1986; 15:437–443.
263 Cornell RC, Greenway HT, Tucker SB, et al. Intralesional interferon
therapy for basal cell carcinoma. J Am Acad Derm 1990; 23:694–700.
264 Grob JJ, Collet AM, Munoz MH, et al. Treatment of large basal cell
carcinomas with intralesional interferon-alpha-2a. Lancet 1988; 1:878–879.
265 Ikic D, Padovan IN, Pipic N, et al. Interferon therapy for basal cell
carcinoma and squamous cell carcinoma. Int J Clin Pharm 1991;
29:342–346.
266 Alpsoy E, Yilmaz A, Basavian E, et al. Comparison of the effects of
intralesional interferon alpha 2a and 2b in the treatment of basal cell
carcinoma. J Derm 1996; 23:394–396.
267 Doga NB, Harmanyeri Y, Baloglu H, et al. Intralesional alfa-2a
interferon therapy for basal cell carcinoma. Cancer Lett 1995; 91:215–219.
268 Edwards L, Tucker SB, Perednia D, et al. The effect of an intralesional
sustained release formulation of interferon alfa-2b on basal cell carcinomas.
Arch Derm 1990; 126:1029–1032.
269 Goette DK. Topical chemotherapy with 5-fluorouracil. A review. J Am
Acad Derm 1981; 4:633–649.
270 Klein E, Stoll HL, Miller E, et al. The effects of 5-fluorouracil (5-FU)
ointment in the treatment of neoplastic dermatoses. Dermatologica 1970;
140(Suppl):21–33.
271 Ebner H. Treatment of skin epitheliomas with 5-fluorouracil (5FU)
ointment. Influence of therapeutic design on recurrence of tumor.
Dermatologica 1970; 140(Suppl):42–46.
272 Epstein E. Fluorouracil paste treatment of the basal cell carcinoma.
Arch Derm 1985; 121:207–213.
273 Klostermann GG. Effects of 5-fluorouracil (5FU) ointment on normal
and diseased skin. Histological findings and deep action. Dermatologica
1970; 140(Suppl):47.
274 Klein E, Stoll HL Jr, Milgrom H, et al. Tumors of the skin. Topical
5-fluorouracil for epidermal neoplasms. J Surg Oncol 1971; 3:331–349.
275 Reymann F. A follow-up study of treatment of basal cell carcinoma
with 5-fluorouracil ointment. Dermatologica 1972; 144:205–208.
276 Mohs FE, Jones DL, Bloom RF. Tendency of fluorouracil to conceal
deep foci of invasive basal cell carcinoma. Arch Derm 1978; 114:1021–1022.
277 Crestofolini M, Zumiani G, Scappini P, et al: Aromatic retinoid in the
chemoprevention of nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Derm Surg
Oncol 1984; 10:778–781.
278 Hodak E, Ginzburg A, David M, et al. Etretinate treatment of nevoid
basal cell carcinoma syndrome. Therapeutic and chemopreventive effect.
Int J Derm 1987; 26:606–609.
279 Peck GL. Topical tretinoin in actinic keratoses and basal cell
carcinoma. J Am Acad Derm 1986; 15:829–835.
280 Coker DD, Elias EG, Viravathana T, et al: Chemotherapy for metastatic
basal cell carcinoma. Arch Derm 1983; 119:44–50.
281 Hartman R, Hartman S, Green N. Long-term survival following bony
metastases from basal cell carcinoma. Report of a case. Arch Derm 1986;
122:912–914.
282 Wieman TJ, Shiveley EH, Woodcock TM. Responsiveness of
metastatic basal cell carcinoma to chemotherapy. A case report. Cancer
1983; 52:1583–1585.
131
 Cáncer de piel

283 Guthrie TH, McEleveen LJ, Porubsky ES, et al. Cisplatin and 296 Koplin L, Zarem HA. Recurrent basal cell carcinoma: Review
doxorubicin: An effective chemotherapy combination in the treatment of concerning the incidence, behavior and management of recurrent basal cell
advanced basal cell and squamous cell carcinoma of the skin. Cancer carcinoma with emphasis on the incompletely excised lesion. Plast
1985; 55:1629. Reconstr Surg 1980; 65:656–664.

284 Guthrie TH, Porubsky ES. Successful systemic chemotherapy of 297 Robinson JK. What are adequate treatment and follow-up care for
advanced squamous and basal cell carcinoma of the skin with cis-diamine- nonmelanoma cutaneous cancer. Arch Derm 1987; 123:331–333.
dichloroplatinum III and doxorubicin. Laryngoscope 1982; 92:1298.
298 Grover RW. Basal cell carcinoma. Arch Derm 1973; 107:138.
285 Robinson JK. Use of a combination of chemotherapy and radiation
299 Bergstresser PR, Halprin KM. Multiple sequential skin cancers. The
therapy in the management of advanced basal cell carcinoma of the head
risk of skin cancer in patients with previous skin cancer. Arch Derm 1975;
and neck. J Am Acad Derm 1987; 17:770.
111:995–996.
286 Mehregan AH. Aggressive basal cell epithelioma on sunlight protected
300 Epstein E. Value of follow-up after treatment of basal cell carcinoma.
skin: Report of eight cases, one with pulmonary and bone metastases.
Arch Derm 1973; 108:798–800.
Am J Derm 1983; 5:221.
301 Robinson JK. Risk of developing another basal cell carcinoma. A
287 Siegle RJ, MacMillan J, Pollack SV. Infiltrative basal cell carcinoma: A
5-year prospective study. Cancer 1987; 60:118–120.
nonsclerosing subtype. J Derm Surg Oncol 1986; 12:830–836.
302 Marghoob A, et al. Risk of another basal cell carcinoma developing
288 Crissey JT. Curettage and electrodesiccation as a method of treatment
after treatment of a basal cell carcinoma. J Am Acad Derm 1993;
for epitheliomas of the skin. J Surg Oncol 1971; 3:287–290.
28:22–28.
289 Pascal RP, Hobby LW, Lattes R, et al. Prognosis of ‘incompletely
303 Urosevic M, Dumminer R. Immunotherapy for non melanoma skin
excised’ versus ‘completely excised’ basal cell carcinoma. Plast Reconstr
cancer: does it have a future? Cancer 2002; 94:477–485.
Surg 1968; 41:328–332.
304 Taipale JP, Chen JK, Cooper MK, et al. Effects of oncogenic mutation
290 Gooding CA, White G, Yatsuhashi M. Significance of marginal
in smoothened and patched can be reversed by cyclopamine. Nature
extension in excised basal cell carcinoma. N Engl J Med 1965; 273:923.
2000; 406:1005–1009.
291 Sarma DP, Griffing CC, Weilbaecher TG. Observations on the
305 Austerbaum M, Beech J, Epstein EH. Ultraviolet radiation mutagenesis
inadequately excised basal cell carcinomas. J Surg Oncol 1984; 25:79–80.
of hedgehog pathway genes in basal cell carcinoma. J Invest Derm Symp
292 Jackson R. Why do basal cell carcinomas recur (or not recur) following Proc 1999; 4:41–45.
treatment? J Surg Oncol 1974; 6:245–251.
306 Miller SJ, Yu TC. Cyclopamine as a potential therapeutic agent for
293 Dellon AL, DeSilva S. Connolly M, et al. Prediction of recurrence in treatment of tumors relating to hedgehog pathway mutations. Derm Surg
incompletely excised basal cell carcinoma. Plast Reconstr Surg 1985; 2002; 28:187.
75:860–871.
307 Yarosh D, Klein J, O’Connor A, et al. Effect of topically applied
294 Shanoff LB, Spira M, Hardy SA. Basal cell carcinoma. A statistical T4 endonuclease V in liposomes in skin cancer in xeroderma pigmentosum:
approach to rational management. Plast Reconstr Surg 1967; 39:619–624. A randomized study. Lancet 2001; 357:926–929.

295 Hauben DJ, Zirkin H, Mahler D, et al. The biologic behavior of basal
cell carcinoma: Analysis of recurrence in excised basal cell carcinoma II.
Plast Reconstr Surg 1982; 69:110–116.

132
 PARTE DOS: Cáncer de piel no melanoma
CAPÍTULO
10 Carcinoma epidermoide
Tri H. Nguyen y Jaeyoung Yoon
Puntos clave
• Aunque el 95% de los carcinomas epidermoides se
pueden curar si se diagnostican y tratan precozmente, hay
un subtipo que puede mostrar un comportamiento
agresivo, con altas tasas de recurrencias y metástasis.
• Los pacientes crónicamente inmunosuprimidos (receptores
de trasplantes de órganos, los que padecen neoplasias
malignas linfoproliferativas), tienen un alto riesgo de
desarrollar carcinoma epidermoide. En éstos hay que hacer
un estrecho seguimiento y ser agresivos con el tratamiento.
• Los tratamientos son más eficaces cuando existe
correlación clínico-patológica.
• Todavía se están desarrollando sistemas para estadificar y
tratar a los pacientes con enfermedad localizada.
• La quimioprevención, los modificadores de respuesta
biológica y las modificaciones de los tratamientos
convencionales, ofrecen opciones prometedoras en el
tratamiento de los pacientes con carcinoma epidermoide
cutáneo.
INTRODUCCIÓN E HISTORIA
El carcinoma epidermoide (CE) constituye el 10-20% de to-
das las neoplasias malignas cutáneas y es el segundo cáncer
cutáneo en frecuencia después del carcinoma basocelular
(CB). El origen celular es el queratinocito epidérmico, que
sufre una transformación maligna debido a las mutaciones
inducidas por la radiación ultravioleta (RUV). Suele ser muy
frecuente en las personas de piel clara, y afortunadamente
tiene una tasa de curación mayor del 95% si se detecta y tra-
ta precozmente. Hay un subtipo de CE que puede ser muy
agresivo, con una extensa destrucción tisular, recurrencias
locales, metástasis y muerte. La patogenia del CE se relacio-
na de forma constante con la RUV, pero puede tener dife-
rentes formas de presentación clínicas e histológicas.
EPIDEMIOLOGÍA
En la población general, el CB es más frecuente que el CE,
con una relación de 4:1. Sin embargo, debido a su mayor ten-
dencia a recurrir y metastatizar, el CE produce la mayoría de
las muertes debidas a cáncer de piel no melanoma. El CE afec-
ta sobre todo a varones blancos de edad avanzada, y su inci-
dencia aumenta de forma marcada después de los 40 años de
edad (fig. 10.1). Los hombres se afectan con una frecuencia 2-
3 veces mayor que las mujeres. Estas diferencias en los distin-
tos géneros se pueden explicar por las profesiones al aire li-
bre, la utilización de ropa menos protectora y una mayor acu-
mulación de exposición a la RUV a lo largo de la vida.
Estimar la incidencia del CE es difícil puesto que la mayo-
ría de los registros sanitarios no incluyen el cáncer de piel no
melanoma en sus bases de datos. En los países más afecta-
dos, se han publicado diferentes cifras (tabla 10.1)1-5. Con di-
ferencia, la mayor incidencia se encuentra en Australia, don-
de se cumplen los dos requisitos necesarios para que apa-
rezca CE: una intensa exposición a la RUV y una población
dominante (92%) de piel clara, de origen caucásico. No es
sorprendente que la mayor incidencia de los otros dos tipos
de cáncer asociados a la RUV, el CB y el melanoma, también
se registre en Australia.
Lo más preocupante de la tasa del CE es su continuo
aumento, que ha hecho que su incidencia se duplique en los
últimos 40 años. Una vez que se ha padecido un CE, el ries-
go acumulado a los 3 años de desarrollar otro CE es del
18%6. Llama la atención que, si se ha padecido un CB, el ries-
go a los tres años de volverlo a padecer es significativamen-
te menor, del 6%.
Las razones por las que la incidencia del CE está aumen-
tando en todo el mundo son numerosas. La mejora del estilo
de vida en los países industrializados ha permitido que se
dedique más tiempo a realizar actividades al aire libre, y por
tanto haya una mayor exposición a la RUV. También la ma-
yor conciencia pública de los signos de alarma del cáncer de
piel y la exploración más frecuente han conseguido una de-
tección más frecuente y precoz de los CE. Como consecuen-
cia de la pérdida continua de la capa de ozono, la RUV es
cada vez más intensa. Sin embargo, existe un período de la-
tencia largo entre la exposición a la RUV y el desarrollo del
cáncer de piel. El verdadero impacto de la pérdida de la
capa de ozono en la incidencia del cáncer de piel se apre-
ciará en los próximos años. Por último, está aumentando el
número de pacientes inmunosuprimidos, lo que también
contribuye a aumentar los CE. La inmunosupresión, ya sea
por causas internas (debido a una enfermedad, es decir, leu-
cemia linfática crónica o SIDA) o secundaria (relacionada
con la medicación, es decir, pacientes receptores de tras-
plantes de órganos), crea un entorno ideal para el desarrollo
del cáncer de piel.
Una población especialmente susceptible, con unas tasas
muy altas de CE, son los receptores de trasplantes de órga-
nos, como corazón, pulmón, riñón y páncreas. Se están con-
siguiendo grandes avances en los trasplantes, de modo que
disminuyen los fracasos y los pacientes viven más tiempo,
por lo que uno de los problemas más importantes en estos
pacientes es el cáncer de piel. Después de un trasplante re-
nal, hay un aumento del riesgo de desarrollar tumores del
7% después del primer año, del 45% después de 11 años, y
del 70% después de 20 años7. El intervalo medio que se tar-
da en desarrollar un CE desde el trasplante es de 8 años8,
pero puede ser más corto si hay otros factores de riesgo
(tabla 10.2). Estos pacientes tienen tres veces más riesgo de
desarrollar tumores y el cáncer de piel no melanoma (espe-
cialmente CE) es la neoplasia maligna más frecuente. En la 133
población general, la relación CB:CE es de 4:1, y se invierte
 Cáncer de piel

1.000
Casos anuales por 100.000 habitantes
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Figura 10.1 Cifras de diagnóstico de
0–14 15–24 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 >85
primer tumor del carcinoma epidermoide
Grupo de edad (CE), en Rochester, Minnesota entre 1984 y
199269.

en los pacientes trasplantados con una proporción 1:4. Los cientes con otras causas de inmunosupresión, como los pro-
pacientes trasplantados tienen un riesgo 65 veces mayor que cesos linfoproliferativos malignos (linfoma, leucemia linfática
la población general de padecer CE, 84 veces mayor de pa- crónica) y SIDA, también tienen un mayor riesgo de desarro-
decer sarcoma de Kaposi y tres veces mayor de melanoma9. llar CE agresivo.
Entre los receptores de órganos sólidos, los receptores de
trasplante cardíaco tienen un riesgo 2-3 veces mayor que los
trasplantados renales, y los trasplantados hepáticos son los que PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
tienen un menor riesgo. Los pacientes trasplantados suelen
presentar además múltiples tumores. Además, los CE en es- El desarrollo del CE es multifactorial, y en él están implica-
tos pacientes muestran un comportamiento más agresivo, dos la predisposición genética y la exposición ambiental.
con mayor tendencia a formar metástasis y a producir la
muerte. Ong y cols. demostraron que entre los pacientes
trasplantados de corazón australianos que sobrevivían más
de 4 años, el cáncer de piel (en especial el CE) producía la
muerte en el 27% de los casos10. Está claro que cuanto más Tabla 10.2 Factores de riesgo del CE
intensa es la inmunosupresión mayor es el riesgo de desarro-
llar tumores. Las medicaciones que toman estos pacientes
pueden ser carcinogénicas directamente, como en el caso de Factores de Inmunosupresión (añadida
la azatioprina y la ciclosporina. De forma indirecta, estos riesgo generales a factores generales)
agentes pueden promover el crecimiento tumoral inhibiendo Piel clara (quemaduras Duración de la inmunosupresión
la inmunidad celular y las defensas contra los tumores. No frecuentes, raramente
sólo se pierde la protección contra los tumores, además es- o nunca se broncea)
tán desprotegidos contra las infecciones víricas que predis-
Exposición crónica Intensidad de la inmunosupresión
ponen a su desarrollo. En algunos pacientes, la reducción de
acumulada de RUV
la dosis o la suspensión de alguno de los fármacos inmuno-
supresores (en especial, la azatioprina), reduciría de manera Localización geográfica Antecedente de otro CE
llamativa la carga tumoral, pero hay que sopesar la necesi- (cercana al Ecuador)
dad de tener un mejor control del tumor y el riesgo de re- Antecedente de otros Relacionada con trasplante de
chazo del órgano. La duración y la intensidad de la inmuno- cánceres de piel órganos (corazón > riñón >
supresión aumentan claramente el riesgo de desarrollar CE. no melanoma hígado); probablemente debida a la
Está menos claro si los nuevos fármacos inmunosupresores intensidad de la inmunosupresión
reducirán el riesgo de cáncer de piel, pues los resultados de
Edad >50 años >10 QA
los que disponemos muestran datos contradictorios. Los pa-
Sexo masculino
Genodermatosis (tabla 10.3)
Enfermedades cicatrizantes/
Tabla 10.1 Incidencia del CE por 100.000 habitantes inflamatorias crónicas
en diferentes localizaciones geográficas1-5 (tabla 10.3)
Localización geográfica Hombres Mujeres Tabaquismo (CE de labio)
Carcinógenos químicos
EE.UU. 81 26
Tratamiento con PUVA intenso
Sur de Gales 53 29,8
(>300 tratamientos)
Países Bajos 11 3
Infección por el VPH
134 Australia 1.332 755 (subtipos específicos)

Entre los factores carcinogénicos, el más convincente e im-
portante es la RUV. Existen datos clínicos y epidemiológicos
que apoyan la relación entre la exposición solar y el de-
sarrollo de cáncer de piel. Alrededor del 80% de los CE apa-
recen en zonas expuestas al sol (la cabeza y el cuello, las
extremidades superiores). Los pacientes que tienen mayor
riesgo son los que tienen la piel clara y una cantidad baja de
melanina constitutiva y se queman con facilidad. Los africa-
nos con albinismo mucocutáneo tienen disminución o ausen-
cia de la protección que ejerce la melanina, y tienen unas ta-
sas mayores de CE que los africanos que no padecen esta
enfermedad11.
Dentro del espectro ultravioleta de la radiación solar, la
ultravioleta B (UVB: longitud de onda 290-320 nm) es la que
más se relaciona con el desarrollo del CE. En los animales de
laboratorio, la UVB es aproximadamente 1.000 veces más
potente que la ultravioleta A (UVA: longitud de onda 320-
400 nm) en la producción del cáncer de piel. Aunque UVB
es menos abundante en la superficie terrestre y tiene menor
penetración cutánea que UVA, es más eficaz en la produc-
ción de mutaciones genéticas. La UVB se considera tanto ini-
ciador como promotor de la carcinogénesis cutánea. La ab-
sorción de UVB por el ácido desoxirribonucleico (ADN) de
los queratinocitos epidérmicos induce una mutación caracte-
rística en el ADN en los dímeros de pirimidina, que están ad-
yacentes a nucleótidos de pirimidina (C-C o T-C) en la mis-
ma cadena de ADN12. Este comienzo puede producir errores
durante la replicación y trascripción del ADN, y produce
unos efectos muy deletéreos cuando se alteran genes supre-
sores tumorales u oncogenes. En el xeroderma pigmentoso,
una enfermedad en la que existe incapacidad de reparar es-
tas mutaciones, aparecen numerosos cánceres de piel, entre
ellos CE13. La carcinogénesis no es un hecho aislado, sino
que se compone de múltiples transgresiones acumulativas.
Sin embargo, en el 40-60% de los cánceres, aparece la muta-
ción del gen p53. El p53 es un gen supresor tumoral que
participa en la regulación del ciclo celular14. Cuando el p53
detecta un defecto en el ADN celular, detiene el ciclo celular
en la fase G1 y permite que se repare el ADN. Cuando el de-
fecto es irreparable, p53 induce la muerte celular (apoptosis)
e impide la replicación y, por tanto, la transmisión de muta-
ciones genéticas. Las mutaciones en el p53, por tanto, pue-
den ser un efecto iniciador y permitir que las células dañadas
proliferen y tengan la posibilidad de progresar a cáncer15. Se
ha encontrado la mutación característica de la radiación UV
en el gen p53 en queratosis actínicas (QA) (precursoras de
CE) y en CE.
La UVA, además de UVB, parece ser importante en el de-
sarrollo del CE. Aunque es mucho menos carcinogénica, en
animales de laboratorio se pueden inducir tumores adminis-
trando grandes dosis de UVA. Algunos trabajos recientes
muestran que los pacientes que reciben tratamiento con
PUVA (psoraleno + UVA) durante períodos prolongados de
tiempo, debido a enfermedades como la psoriasis, tienen un
mayor riesgo de padecer CE16. Esto tiene una particular im-
portancia porque la gran mayoría, 90-99%, de la RUV que lle-
ga a la tierra es UVA. Los estudios moleculares han demos-
trado que UVA no actúa como iniciador tumoral, a diferencia
de UVB, pero sí es un promotor tumoral y ayuda a que las
células tumorales iniciadas proliferen, mediante la modula-
ción de la proteincinasa C, una molécula traductora de se-
ñal17. El papel de UVA en la inmunosupresión cutánea está
más claro. La exposición a la radiación UVA suprime tanto la
inducción como la ejecución de la respuesta inmunitaria
contra varios antígenos. La UVA puede bloquear las respues-
tas de hipersensibilidad retardada, como la dermatitis de
contacto, tanto antes como después de la sensibilización a
los antígenos. El mecanismo por el que UVA induce inmuno-
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
supresión es a través de la activación de citocinas (interleuci-
na-10) por las células T supresoras, que inhiben la inducción
de la inmunidad18. Parece que las radiaciones UVB y UVA ac-
túan juntas en la carcinogénesis cutánea. La UVB inicia el
daño del ADN de los queratinocitos, que produce una proli-
feración clonal de las células mutadas, especialmente si la
protección de p53 también está alterada debido al efecto de
UVB. El rechazo inmunitario de estas neoplasias malignas
iniciales está alterado por la inmunosupresión crónica que
induce la exposición a UVA, permitiendo la progresión del
cáncer.
Otros factores etiológicos del CE son los carcinógenos
químicos. Entre los agentes mejor documentados están los
hidrocarburos aromáticos policíclicos. Entre ellos está el ho-
llín, la hulla y el alquitrán, el aceite de esquisto y los aceites
minerales. La exposición ocupacional a estos compuestos
produce muchas neoplasias malignas ya reconocidas históri-
camente. El carcinoma de escroto de los deshollinadores de
chimeneas, la enfermedad de los hilanderos son CE relacio-
nados con la exposición ocupacional al hollín y al aceite mi-
neral respectivamente.
El arsénico es otro carcinógeno importante en el desarro-
llo del CE. El arsénico se ingiere principalmente a partir de
dos fuentes, los compuestos medicinales y el agua potable.
Históricamente, la solución oral de Fowler (arsenito potási-
co) se prescribía como tratamiento de la psoriasis y el ecze-
ma. Estos pacientes desarrollaban queratosis por arsénico
en las extremidades y CE agresivos. El agua potable conta-
minada con concentraciones altas de arsénico inorgánico tri-
valente también se ha asociado a un mayor número de CE.
Estos pacientes no sólo desarrollan queratosis por arsénico
y CE sino también CE y neoplasias malignas internas de
pulmón, del sistema urogenital y del tracto gastrointestinal
superior.
La piel previamente lesionada o con dermatitis crónica
también tiene un mayor riesgo de desarrollar CE. La primera
observación de la aparición de un CE ulcerado sobre una ci-
catriz la hizo Jean Nicholas Marjolin en el siglo XIX y se des-
cribió posteriormente como la «úlcera de Marjolin». Entre las
enfermedades que predisponen a padecer CE están las ci-
catrices antiguas producidas por traumatismos (quemaduras
y congelaciones) o enfermedades crónicas, como la hidra-
denitis supurativa y la epidermólisis ampollosa distrófica
(tabla 10.3). El daño de la piel por la radiación ionizante, la
exposición crónica al calor, la inflamación crónica y el linfe-
dema también constituyen factores de riesgo. Los CE que
aparecen sobre esta piel lesionada son más agresivos y algu-
nos estudios refieren metástasis hasta en más del 38% de los
casos. La razón por la que se produce degeneración maligna
en estas zonas y la mayor agresividad de estos tumores aún
no está clara.
Se han demostrado las propiedades oncogénicas del vi-
rus del papiloma humano (VPH), especialmente en el de-
sarrollo del cáncer de cérvix. Las proteínas E6 y E7 del VPH
pueden inhibir directamente la función de p53 y permitir la
replicación de clones malignos. Además la proteína vírica E6
puede actuar por mecanismos independientes de p53 e im-
pedir la apoptosis inducida por la radiación UV19. El VPH
también se ha asociado a determinados subtipos de CE cutá-
neo. La relación más consistente es la de los subtipos 6 y 11
y el carcinoma verrucoso del periné, que también se conoce
como tumor de Buschke-Lowenstein20. El VPH 16 ha sido
identificado en muchos casos de CE del lecho ungueal, aun-
que la relación con este cáncer es menos definitiva. También
se han encontrado partículas víricas en el queratoacantoma.
El VPH en los pacientes inmunosuprimidos puede producir
infecciones incontrolables con cientos de nódulos verruco- 135
sos y un aumento del número de CE. La presencia generali-
 Cáncer de piel

Tabla 10.3 Enfermedades que predisponen a padecer CE

Enfermedades
inflamatorias crónicas
• Lupus eritematoso discoide
• Liquen plano erosivo oral
• Liquen escleroso y atrófico
• Linfedema
• Úlceras crónicas de las
piernas
Infecciones crónicas
• Osteomielitis
• Tríada folicular (acné
conglobata, hidradenitis
supurativa, celulitis
disecante del cuero
cabelludo)
• Infecciones fúngicas
profundas crónicas
• Lupus vulgaris
• Linfogranuloma venéreo
• Granuloma inguinal
Enfermedades
cicatrizantes crónicas
• Cicatrices de quemaduras
• Lesiones por calor
• Piel irradiada (radiación
ionizante)
Síndromes genéticos
• Xeroderma pigmentoso
• Albinismo oculocutáneo
• Epidermólisis ampollosa distrófica
• Epidermodisplasia verruciforme
• Anemia de Fanconi
• Disqueratosis congénita
• Síndrome de Rothmund-Thompson
• Síndrome de Werner
• Candidiasis mucocutánea crónica
• Síndrome KID (queratitis, ictiosis,
sordera)

zada de VPH, tanto en la piel normal como en lesiones ma- máticas y en los pacientes con antecedentes de CE o inmu-
lignas, hace difícil demostrar el papel causal de este virus en nosuprimidos. Si una QA o una poroqueratosis muestran
algunas enfermedades. crecimiento rápido, induración y erosión, especialmente si
se asocia a dolor, puede estar indicando que se ha transfor-
mado en un CE. La mayoría de éstos tienen en su inicio una
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS escama adherente, rugosa, que es característica de la pro-
ducción de queratina. A medida que el tumor progresa, va
La presentación del CE es diferente dependiendo de la lo- aumentando en extensión y en profundidad, y se manifies-
calización, la pigmentación de base y el contexto clínico. ta como una lesión más palpable, firme y adherida. Los CE
La distribución anatómica del CE se puede superponer con avanzados pueden ser nodulares (fig. 10.2) y/o ulcerados
las superficies expuestas al sol de las personas de piel cla- (fig. 10.3). Los tumores más grandes tienen más probabili-
ra. Aproximadamente el 70% se encuentra en la cabeza y dad de ser sintomáticos y de producir dolor, ulceración o
el cuello y un 15% adicional, en las extremidades superio- supuración (fig. 10.4). Las parestesias, la disestesia y la pa-
res. Una proporción pequeña, pero significativa, se en- rálisis de nervios motores pueden reflejar una diseminación
cuentra en zonas no expuestas, como los genitales y la perineural, y son una manifestación tardía. Sólo el 40% de
zona glútea, lo que sugiere que hay otros muchos factores los pacientes con extensión perineural tiene síntomas neu-
además de la radiación solar que son importantes en la rológicos. La velocidad de crecimiento es variable, y los tu-
carcinogénesis. En los pacientes receptores de trasplantes mores que muestran un crecimiento más rápido son los que
de órganos, el 22% de los CE invasivos aparecen en locali-
zaciones que habitualmente están cubiertas (tronco y ex-
tremidades inferiores).
En los pacientes con los tipos de piel más clara, el CE
suele aparecer sobre piel dañada por el sol, y alrededor del
tumor se encuentran QA, la precursora más precoz de este
cáncer que muestra la misma atipia queratinocítica, daño
del ADN inducido por la RUV (dímeros de pirimidina) y
mutaciones de p53 inducidas por la RUV, que el CE. Se ha
propuesto un nuevo nombre para las QA, neoplasia intrae-
pidérmica queratinocítica, que reflejaría que se trata de un
espectro continuo con el CE21. Las QA son máculas o placas
rugosas, queratósicas, situadas en zonas expuestas al sol.
Los bordes con frecuencia están mal definidos, aunque
pueden encontrarse lesiones bien delimitadas en las formas
más hipertróficas. La base puede ser eritematosa y es carac-
terístico que se toquen mejor de lo que se ven. Las QA hi-
pertróficas son QA gruesas que pueden ser difíciles de dife-
renciar de un CE inicial. Otras variantes clínicas de estas
queratosis son los tipos liquenoide y pigmentados. La po-
roqueratosis actínica superficial diseminada y la poroquera-
tosis de Mibelli son dos enfermedades con un potencial de
desarrollar CE. El riesgo de que una QA degenere en un CE
oscila entre el 0,24 y el 13%22,23. Hasta el 25% de las QA
pueden regresar de forma espontánea si se instauran medi- Figura 10.2
136 das protectoras contra el sol23; de todos modos está indica- CE grande, en forma
do realizar tratamiento en las lesiones más gruesas y sinto- de nódulo.
 Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide

tienen propiedades más agresivas (invasión profunda, poca tínica, una enfermedad en la que el borde de la semimucosa
diferenciación). labial pierde su definición y aparece seca, queratósica, atrófi-
El CE es mucho menos frecuente en las pieles más oscu- ca y con hipopigmentación irregular (fig. 10.5). La mayoría
ras, pero también se trata de una enfermedad de ancianos, de los CE del labio aparecen en el borde de la semimucosa
y se encuentra con mayor frecuencia en la cara y en las labial en la línea media o ligeramente lateralizados (figs. 10.6
piernas. En esta población existen muchas diferencias. El y 10.7). Las lesiones de la comisura bucal son especialmente
CE es un 20% más frecuente que el CB, y aparece con ma- agresivas, y hasta un 20% de estas lesiones se presentan con
yor frecuencia en sitios con lesiones y cicatrices previas (ta-
bla 10.3). La pigmentación constitucional enmascara la infla-
mación y el eritema y puede hacer difícil el diagnóstico. Los
tumores que aparecen en zonas no expuestas son ocho ve-
ces más frecuentes en las pieles oscuras que en los caucási-
cos, por lo que el diagnóstico a veces se retrasa hasta esta-
dios muy avanzados. Como consecuencia, el pronóstico del
CE en los pacientes negros es peor; algunos estudios en-
cuentran una tasa de mortalidad del 18,4%24.
El CE del labio aparece fundamentalmente en el labio in-
ferior, y sobre todo en hombres. Este carcinoma es, en gene-
ral, más agresivo y tiene una mayor tasa de metástasis que
otras localizaciones faciales25. Su precursor es la queilitis ac-

Figura 10.5 Queilitis actínica.

Figura 10.3 Figura 10.6 CE de labio en el borde de la semimucosa labial en la

CE grande, ulcerado. línea media.

Figura 10.4 Es más probable que un CE grande sea sintomático, Figura 10.7 CE de labio, en el borde de la semimucosa labial, li- 137
con dolor, ulceración y supuración. geramente lateral.
 Cáncer de piel
adenopatías clínicas. Cuando aparezcan eritema, induración,
erosión o elevación en una queilitis actínica que estaba pre-
viamente estable, es obligatorio hacer una biopsia. Entre los
cambios más tardíos están el dolor, la ulceración y el creci-
miento nodular (fig. 10.8). El CE del labio que es ulcerado
desde su inicio, se suele diferenciar poco e invadir precoz y
profundamente. El tratamiento de la queilitis actínica con
ablación con láser de CO2 podría prevenir que en el futuro
degenerase en CE. Otro factor de riesgo para el desarrollo de
CE de labio es fumar cigarrillos. Hay que ser muy meticuloso
cuando se identifiquen y se traten estos tumores.
Los CE intraorales son más difíciles de diagnosticar. Las lo-
calizaciones más comunes son la zona anterior del suelo de la
boca, la zona anterior de la lengua (lateral e inferior) y el ves-
tíbulo bucal (especialmente en las personas que mastican ta-
baco) (figs. 10.9 y 10.10). En la región intraoral, el equivalente
a la queilitis actínica es la leucoplaquia, una placa blanca. No
todas las leucoplaquias tienen el mismo potencial maligno. La
eritroplaquia (placa blanca con reticulado eritematoso) pre-
senta el mayor riesgo de degeneración maligna. Los signos y
los síntomas de los CE de la cavidad oral son similares a los
del labio, con la diferencia que las lesiones intraorales carecen
de escama queratósica. Los CE intraorales son incluso más
agresivos que los del labio, y la formación de metástasis está
entre el 20-70%. Entre las conductas de riesgo para desarrollar
CE están masticar y fumar tabaco, masticar el fruto del Betel
(pacientes del Sudeste Asiático), fumar invertido (con el extre-
Figura 10.8 CE de labio: los últimos cambios incluyen dolor,
ulceración y crecimiento nodular.
138
Figura 10.9 CE oral en el paladar blando.
mo encendido del cigarrillo situado intraoralmente) y el al-
cohol26. Entre las enfermedades predisponentes están la infec-
ción por el VPH (especialmente VPH 16, 18), el liquen plano
erosivo, el síndrome de Plummer-Vinson (anemia ferropénica,
disfagia, membranas esofágicas) y la disqueratosis congénita.
El CE localizado en la región anogenital también muestra
una naturaleza más agresiva (figs. 10.11 y 10.12). Los sínto-
mas y signos asociados son la irritación, el prurito, el dolor, y
el eritema, la erosión y el sangrado intermitente. En las zonas
intertriginosas es típico que aparezca maceración y que ca-
rezca de escama. Los tumores del pene suelen aparecer en el
glande (fig. 10.13) y suelen desarrollarse en varones no cir-
cuncidados, con mala higiene y procesos inflamatorios cróni-
cos como el liquen escleroso y atrófico. Los CE del escroto y
la vulva se han relacionado estrechamente con la exposición
ocupacional crónica a los hidrocarburos aromáticos como el
aceite mineral, la brea y el alquitrán. En estas regiones es
más típico que aparezca induración y ulceración en lugar de
masas exofíticas (estadios tardíos).
El CE de los dedos de las manos suele afectar a varones
ancianos. Cuando se comenzaron a utilizar los rayos X, los
Figura 10.10 CE en la lengua.
Figura 10.11
CE perianal.

dentistas desarrollaban CE en los dedos debido a la exposi-
ción crónica. El CE subungueal podría estar relacionado con
el VPH 16, aunque aún no está claro si se trata de una rela-
ción causal. Los tumores de los dedos de las manos tienen
una presentación similar a los que se encuentran en otras su-
perficies cutáneas (fig. 10.14). Sin embargo, los que se loca-
lizan en el pliegue ungueal proximal, o los tumores subun-
gueales, pueden simular una paroniquia con inflamación,
eritema y dolor (figs. 10.15 y 10.16), y producir onicodistro-
fia. Si una paroniquia crónica no responde a antibióticos o a
antifúngicos se tiene que descartar la presencia de una neo-
plasia maligna. La cirugía micrográfica de Mohs es especial-
mente útil para conservar tejido sano, y la cirugía radical con
amputación, como se hacía de forma tradicional, se debe re-
servar para los casos en los que se ve afectación ósea en la
radiografía.
Figura 10.12
Carcinoma verrucoso:
tumor de Buschke-
Lowenstein.
Figura 10.13
CE en el glande.
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
El carcinoma verrucoso es un subtipo de CE de grado bajo
que no suele metastatizar. Clínicamente, se presenta como una
placa o un nódulo verrucoso, que con frecuencia se describe
como una «coliflor» (fig. 10.12). Si se deja sin tratar formará
grandes tumores verrucosos, y puede simular infecciones fún-
gicas profundas. El carcinoma verrucoso se diferencia según
su localización: el tumor de Buschke-Lowenstein se encuentra
en la región anogenital (fig. 10.12), el tumor de Ackerman en
la mucosa oral y el epitelioma cuniculatum en los pies. Las
metástasis son muy infrecuentes, pero el tumor puede invadir
los planos profundos y producir una importante destrucción
local. Se ha asociado con el VPH 6 y 11, procesos inflamato-
rios crónicos, traumatismos persistentes y carcinógenos quími-
cos como masticar tabaco y el fruto del Betel. En los carcino-
mas verrucosos tratados con radiación, se ha descrito la trans-
formación anaplásica con un comportamiento más agresivo27.
Figura 10.14
CE digital.
Figura 10.15 139
CE del lecho ungueal.
 Cáncer de piel

Figura 10.17 Queratoacantoma.

Figura 10.16
CE periungueal.

El queratoacantoma también se conoce como «CE de cu-

ración espontánea». Aparece rápidamente en unas semanas,
alcanza su tamaño máximo, y después involuciona de forma
espontánea durante varios meses o incluso años, con des-
trucción residual de los tejidos. Clínicamente, se trata de un
nódulo exofítico, con forma de cúpula, un cráter de querati-
na central, y un tamaño que oscila entre 1 y 3 cm de diáme-
tro (figs. 10.17 y 10.18). Aparece con mayor frecuencia en
zonas expuestas al sol de hombres blancos ancianos, y pue-
de aparecer en zonas de traumatismo o inflamación. Existe
polémica sobre si se trata de un tumor benigno que regresa
de forma espontánea, o es en realidad una neoplasia malig-
na. La mayoría de los médicos consideran y tratan el quera- Figura 10.18 Otro ejemplo de queratoacantoma.
toacantoma como un subtipo de CE y recomiendan la extir-
pación quirúrgica frente a la observación. Algunos de estos
tumores persisten durante muchos años y pueden producir
destrucción local con desfiguración, especialmente en la
cara. También se han descrito queratoacantomas metastati-
zantes, pero podría tratarse de CE desde el inicio. Hay tres
contextos clínicos en los que se encuentran múltiples quera-
toacantomas. En el síndrome familiar de Ferguson-Smith apa-
recen múltiples queratoacantomas en la segunda y tercera
décadas que se resuelven espontáneamente. En la variante
Gryzbowski, aparecen cientos de pequeños queratoacanto-
mas en miniatura. Por último, en el síndrome de Muir Torre,
se encuentran queratoacantomas junto con tumores sebá-
ceos cutáneos y cánceres viscerales, lo más frecuente con
adenocarcinoma de colon28.
La enfermedad de Bowen es un carcinoma intraepidérmi-
co o CE in situ (fig. 10.19). Se presenta clínicamente como
una placa descamativa, bien delimitada, delgada, eritemato-
sa, y se puede confundir su diagnóstico con una tiña, psoria-
sis o eczema numular. El CE in situ, cuando se localiza en el Figura 10.19
pene, se denomina eritroplasia de Queyrat (fig. 10.20). La Enfermedad de
enfermedad de Bowen localizada en zonas expuestas al sol Bowen.
es más frecuente y menos agresiva que la que aparece en zo-
nas no expuestas al sol. En la variante intertriginosa puede
carecer de descamación, y se puede mostrar húmeda y ma- medad de Bowen se puede asociar a otras neoplasias malig-
cerada. Si se deja sin tratar, la enfermedad de Bowen puede nas internas. Si no se relaciona con la ingestión de arsénico,
140 progresar, hacerse invasiva, especialmente en los genitales. no existen datos que apoyen que la enfermedad de Bowen
Cuando se relaciona con la exposición a arsénico, la enfer- se pueda asociar a cánceres internos.

La úlcera de Marjolin es un epónimo que se utiliza para re-
ferirse al CE que aparece en la piel con cicatrices o inflamación
crónica (fig. 10.21). El diagnóstico precoz de estas lesiones es
muy importante, puesto que son especialmente agresivas in-
cluso en estadios iniciales. Se debe sospechar siempre que
aparezca una nueva induración, elevación o erosión en una ci-
catriz estable. Entre los síntomas asociados puede haber dolor,
prurito e irritación. En las úlceras crónicas o en los tractos si-
nusales, el diagnóstico puede ser más difícil. El CE puede apa-
recer en zonas profundas de un tracto sinusal o quedar escon-
dido en una úlcera existente. Está indicado hacer una biopsia
en cualquier úlcera crónica que haya mostrado cambios de ta-
maño (aumento en extensión o elevación) o síntomas (dolor o
secreción maloliente en ausencia de infección). Existe un pe-
ríodo de latencia de 20-30 años antes de que aparezca un CE
Figura 10.20
Eritroplasia de
Queyrat.
Figura 10.21
Úlcera de Marjolin.
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
en este contexto. En la piel dañada por la radiación, el período
de latencia para desarrollar neoplasias malignas es más corto.
Las metástasis del CE constituyen un importante problema
puesto que implican un mal pronóstico. La supervivencia glo-
bal a los 5 años cuando aparecen metástasis regionales es sólo
del 25%. Metastatiza principalmente a través de los linfáticos, y
los pacientes suelen presentarse con adenopatías regionales.
En un subgrupo de pacientes (los pacientes con leucemia lin-
fática crónica, los receptores de trasplante de órganos), pueden
aparecer múltiples metástasis dérmicas en tránsito antes de
que aparezca diseminación en los ganglios (fig. 10.22). Nor-
malmente cuando aparece afectación ganglionar y disemina-
ción visceral a distancia hay recurrencia local de la enfermedad
(fig. 10.23). La mayoría de las metástasis (>90%) aparecen en
los primeros 3 años después del diagnóstico inicial25; las locali-
zaciones más frecuentes son los ganglios linfáticos parotídeos y
los cervicales. El riesgo global de metástasis de los CE oscila
entre el 2 y el 6%. Este riesgo puede ser de hasta el 47,3%
dependiendo de ciertos factores clínicos e histológicos (ta-
bla 10.4)29. El verdadero riesgo de recurrencia y metástasis que
implica cada una de estas variables es desconocido, además
los estudios que se han hecho son retrospectivos y cada tumor
tiene múltiples factores de riesgo. Sin embargo, se han podido
ver ciertas tendencias. Entre las variables clínicas que implican
riesgo de metástasis están la localización, el tratamiento previo,
el tamaño y el estado inmunológico. En general, los tumores
primarios localizados en zonas expuestas al sol tienen menos
riesgo de diseminación a distancia. Existen excepciones a esto,
que son el CE primario del oído (riesgo de metástasis del 8,8%)
y del labio (riesgo del 13,7%). La recurrencia y el tamaño son
los principales indicadores pronósticos negativos. Los CE pri-
marios tienen un riesgo global de metástasis del 5,2%; sin em-
bargo, este riesgo es del 30,3% en los tumores recurrentes. Los
CE de <2 cm de diámetro tienen un riesgo de metástasis del
9,1% si se comparan con el 30,3% de las lesiones de ≥2 cm. Los
pacientes con inmunosupresión crónica también tienen un ma-
yor riesgo de desarrollar metástasis. Entre las variables histoló-
gicas que influyen están la diferenciación, la profundidad de la
invasión y la afectación perineural29. Los pacientes con CE
poco diferenciados tienen un mayor riesgo de recurrencia y
metástasis. Las lesiones que invaden más de 4 mm de profun-
didad (nivel IV de Clark o mayor) tienen unas cifras de re-
Figura 10.22
Múltiples metástasis 141
dérmicas en tránsito.
 Cáncer de piel

Tabla 10.4 Riesgo de recurrencia y metástasis según

las características clínicas e histológicas29

Recurrencias Metástasis
(%) (%)
Características clínicas
Localización anatómica
Piel expuesta al sol 7,9 5,2
Zonas cicatriciales en n.d. 37,9
piel no expuesta al sol
Labio 10,5 13,7
Oído 18,7 11,0
Tamaño (diámetro)
<2 cm 7,4 9,1
>2 cm 15,2 30,3
Historia de tratamiento
Primario 7,9 5,2
Recurrente 23,3 30,3
Estado inmunológico
Inmunosuprimido 13,4 8
Figura 10.23 Características histológicas
CE metastásico. Diferenciación
Bien diferenciado 13,6 9,2
Mal diferenciado 28,6 32,8
currencia y metástasis del 17,2 y el 45,7%, respectivamente. El Profundidad de la invasión
signo histológico que implica un peor pronóstico es la invasión <4 mm (nivel de Clark <IV) 5,3 6,7
perineural, en la que se ha visto que estos tumores metastati- >4 mm (nivel de Clark ≥IV) 17,2 45,7
zan en el 47,3% de los casos. Afectación de los nervios
Invasión perineural 47,2 47,3
n.d., no disponible
EVALUACIÓN DEL PACIENTE,
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
Es imprescindible hacer una exploración cutánea comple-
El diagnóstico de CE suele ser bastante sencillo y se basa en ta, no sólo porque los CE en las zonas cubiertas son más
la presentación clínica y en el estudio histológico. Se dispo- agresivos, sino también porque con frecuencia pasan desa-
ne de muchas técnicas de biopsia (afeitado, sacabocados, in- percibidos. Se tiene que explorar la piel con el paciente tum-
cisión, extirpación) y en todas ellas se debe incluir la dermis bado, para que se consigan las máximas exposición y visibi-
profunda para poder evaluar el nivel de invasión. El trata- lidad. No se debe olvidar explorar la cavidad oral, especial-
miento depende en gran medida de la correlación de las ca- mente la zona anterior del suelo de la boca y la lengua. Es
racterísticas clínicas y los hallazgos histológicos. fundamental la palpación. Las QA son con frecuencia palpa-
El diagnóstico diferencial del CE se suele hacer con la QA bles y no visibles. Es importante tocar la piel buscando pá-
hipertrófica, la verruga vulgar y la queratosis seborreica in- pulas queratósicas, para localizar QA y apreciar su grosor. Es
flamada o manipulada. Se tiene que considerar una biopsia necesario tocar la piel perilesional para evaluar si el tumor
de una úlcera crónica o de las lesiones sospechosas de ser está adherido a planos profundos, hay infiltración subcutá-
infecciones fúngicas profundas, puesto que puede tratarse nea o es doloroso. También hay que palpar los tejidos blan-
de tumores indolentes. El CE del pene puede simular una ba- dos regionales, para detectar metástasis en tránsito.
lanitis candidiásica o psoriasis. Cuando haya mala respuesta La exploración de los territorios linfáticos es obligatoria en
al tratamiento se tiene que hacer una biopsia para llegar a un las lesiones invasivas y en los pacientes que tuvieron previa-
diagnóstico definitivo. El CE y el carcinoma verrucoso de la mente un CE invasivo o de alto riesgo. Las lesiones de la nariz
cavidad oral pueden tener diversas presentaciones clínicas, y y las mejillas suelen drenar a los ganglios submandibulares
ser especialmente difícil de diferenciar de otras lesiones mu- (submaxilares). Los tumores del labio y la zona anterior de la
cosas. Se tiene que estar especialmente alerta, puesto que los boca se dirigen a los ganglios submentonianos. Las lesiones
tumores de las superficies mucosas con frecuencia son más auriculares drenan a los ganglios retroauriculares y los de la
agresivos. zona posterior del cuero cabelludo a los ganglios occipitales.
La historia del paciente y la exploración física se deben Los tumores de la zona anterior del cuero cabelludo, la frente
dirigir para identificar factores de riesgo. La radiación previa, y las sienes suelen drenar a los ganglios parotídeos. Los CE
cicatrices preexistentes, tratamientos previos, inmunosupre- rara vez pueden saltarse los ganglios linfáticos primarios y di-
sión, crecimiento rápido y dolor o parestesias, exigen una rigirse a estaciones ganglionares secundarias en las cadenas
exploración y estadificación más minuciosas. Los pacientes cervicales posteriores y en la yugular (detrás y a lo largo del
se deben estadificar siguiendo los criterios del American músculo esternocleidomastoideo, respectivamente). No es in-
Joint Committee on Cancer (AJCC) (tabla 10.5). Hay algunos frecuente que haya metástasis ocultas. Existe un riesgo del 24-
factores importantes que no aparecen en el sistema del AJCC 35% de que haya metástasis cervicales ocultas cuando los gan-
142 como las características histológicas: la diferenciación, la di- glios parotídeos están afectados (fig. 10.24)30. Por otro lado, en
seminación perineural y la profundidad de la invasión. los pacientes con metástasis cervicales, hay un riesgo del 18%

Tabla 10.5 Estadificación del carcinoma epidermoide
de la American Joint Committee on Cancer (AJCC)
Tumor primario (T)
TX El tumor primario no se puede valorar
T0 No hay evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor cuyo diámetro mayor es menor o igual a 2 cm
T2 Tumor entre 2 y 5 cm de diámetro mayor
T3 Tumor mayor de 5 cm de diámetro mayor
T4 Tumor con invasión profunda en el cartílago,
el músculo o el hueso
Estado de los ganglios linfáticos regionales (N)
NX Los ganglios linfáticos no se pueden valorar
N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos
N1 Metástasis en los ganglios linfáticos
Metástasis a distancia
MX Imposibilidad de valorar las metástasis a distancia
M0 No hay metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
Estadios
Estadio 0 Tis, N0, M0
Estadio 1 T1, N0, M0
Estadio 2 T2-T3, N0, M0
Estadio 3 T4, N0, M0 o cualquier T, N1, M0
Estadio 4 Cualquier T, cualquier N, M1
de que haya afectación oculta en los ganglios parotídeos31.
Aunque se trate de un tumor unilateral, se recomienda realizar
una palpación bilateral, puesto que se ha descrito la disemina-
ción contralateral. Está indicado hacer estudios de imagen
cuando hay ganglios palpables o en los tumores de alto riesgo
(tabla 10.4), aunque no se palpen ganglios. Entre los estudios
de imagen, la tomografía computarizada (TC) es la mejor téc-
nica para la evaluación de los ganglios y la invasión ósea. La
ecografía también es útil para valorar los ganglios linfáticos,
especialmente si se considera hacer punción y aspiración con
aguja fina (PAAF). La resonancia magnética (RM) puede discri-
minar la invasión de los tejidos blandos y la afectación peri-
neural. En los tumores digitales es necesario hacer radiografías
simples o TC para evaluar la afectación ósea. La tomografía
por emisión de positrones (PET) es poco útil en la estadifica-
ción inicial, pero puede ser de ayuda cuando se desconoce el
primario, para valorar la respuesta al tratamiento y determinar
la enfermedad persistente o recurrente32. Los tumores tienen
que ser de ≥5 mm de diámetro para poder ser detectados con
la PET. En los pacientes con afectación regional o a distancia
es necesario hacer un abordaje multidisciplinario.
Una nueva herramienta en la estadificación de los CE de la
cabeza y el cuello es la extirpación selectiva del ganglio cen-
tinela. Debido a la precisión (identificación en el 99%), y sen-
sibilidad (>95%), y la baja tasa de falsos negativos (2%) con
esta técnica en los melanomas, se está realizando la extirpa-
ción selectiva del ganglio centinela en los CE de cabeza y
cuello. A pesar de la complejidad del drenaje linfático en la
cabeza y el cuello, se puede conseguir la identificación del
95% con una sensibilidad del 90% en los CE de la cabeza y el
cuello33. En un pequeño estudio realizado en CE cutáneos de
alto riesgo, Reschly y cols. detectaron metástasis microscópi-
cas en cuatro de nueve (44%) pacientes, que clínicamente
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
Figura 10.24 CE con metástasis ocultas en el ganglio linfático.
eran N0. Desde el punto de vista pronóstico, dos de los cua-
tro pacientes que tenían afectación del ganglio centinela mu-
rieron debido a la enfermedad, mientras que los pacientes
con los ganglios negativos todavía estaban vivos, después de
un corto período de seguimiento de 8 meses34. El tratamiento
de los pacientes clínicamente N0 es controvertido. Tampoco
está claro qué se debe hacer con los ganglios linfáticos afec-
tados microscópicamente (clínicamente N0). Aunque técnica-
mente es precisa, la utilización de la extirpación selectiva del
ganglio centinela no es una práctica habitual, y debe ser eva-
luada mediante ensayos clínicos bien diseñados.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La anatomía patológica de los CE muestra una proliferación
de células epiteliales escamosas eosinófilas, con cambios ana-
plásicos. La hipercelularidad, el aumento de la relación entre
núcleo y citoplasma, la cromatina hipercromática, los nucléo-
los prominentes y aumentados, la arquitectura desorganizada
y las mitosis atípicas, también son frecuentes en el CE. Se
puede producir queratinización extracelular, como perlas cór-
neas, o puede verse en el interior de las células (fig. 10.25).
En la superficie, se aprecia hiperplasia epidérmica y a veces,
ulceración. En las zonas más profundas, el CE se puede ver
como islotes o nidos prominentes o como haces espiculados
o incluso como células aisladas (fig. 10.26). Este último pa-
trón es característico del CE de células fusiformes. El estroma
que rodea al CE puede ser desmoplásico. En todos los CE,
excepto en los más indiferenciados, se pueden ver desmoso-
mas y producción de queratina, lo que ayuda a identificar su
origen queratinocítico. El CE in situ es totalmente intraepidér-
mico (fig. 10.27), mientras que las lesiones invasivas atravie-
san la membrana basal. El límite entre la QA hipertrófica y el
CE in situ puede ser sutil, y muchos piensan que se trata de
un cambio progresivo. La QA y el CE in situ pueden tener ex-
tensiones foliculares, que pueden ser responsables de la re-
currencia si se realiza una ablación demasiado superficial.
La hiperplasia seudoepiteliomatosa es un epitelio bien di-
ferenciado, de epidermis proliferativa, y se ve con frecuencia
durante la curación de las heridas. Se presenta en la periferia
de heridas y úlceras, y puede ser clínica e histológicamente
indistinguible del CE. Las características que apoyan que sea
una hiperplasia seudoepiteliomatosa son las extensiones epi-
dérmicas bien diferenciadas, dentadas, orientadas vertical-
mente, que se extienden por la dermis, la presencia de luces,
y edema epidérmico y dérmico. Con frecuencia es necesario
hacer cortes más profundos o repetir las biopsias para distin- 143
guir la hiperplasia seudoepiteliomatosa del CE.
 Cáncer de piel
Figura 10.25 CE acantolítico con perlas córneas.
Figura 10.26 CE invasivo.
Figura 10.27 CE in situ.
El CE puede clasificarse como bien, moderadamente o
mal diferenciado. En la clasificación de Broder35, los tumores
se dividen en cuatro grados de diferenciación, según el gra-
do de queratinización (tabla 10.6). Desde el punto de vista
clínico, lo más relevante son los dos extremos de buena di-
ferenciación y mala diferenciación; el pronóstico es mucho
peor en el último. La mayoría de los CE metastásicos son
144 bien diferenciados, debido a que son mucho más frecuentes
los tumores bien diferenciados que los mal diferenciados. Sin
Tabla 10.6 Clasificación de Broder
de la diferenciación del carcinoma epidermoide
Queratinización (%)
Grado 1 >75
Grado 2 50–75
Grado 3 25–50
Grado 4 <25
embargo, un mayor porcentaje de los CE pobremente dife-
renciados metastatizan (17%), si se compara con el porcenta-
je de bien diferenciados que metastatiza (0,6%)36. Se puede
ver inflamación pero no influye en el pronóstico. En los pa-
cientes con leucemia linfática crónica puede haber un infil-
trado inflamatorio prominente. Sin embargo, esta inflama-
ción es el 75% de estirpe B, de naturaleza leucémica, y pue-
de dificultar la detección histológica del CE, especialmente
en los cortes congelados de la cirugía de Mohs37. La respues-
ta inmunitaria del huésped con leucemia linfática crónica no
actúa de forma adecuada.
Hay numerosas variantes histológicas del CE. Entre ellas
están el CE acantolítico (adenoide, seudoglandular), de células
fusiformes y adenoescamoso. El acantolítico es clínicamente
indistinguible de otros CE. Desde el punto de vista histológico
muestra acantólisis en el centro, que puede darle un aspecto
glandular (fig. 10.28). Existen escasos datos que indiquen que
el CE acantolítico sea más agresivo que otras variantes.
El CE de células fusiformes es poco frecuente y se suele
presentar en pacientes ancianos, y localizarse en zonas ex-
puestas al sol. En su estudio histológico, hay una prolifera-
ción densa de células fusiformes con un escaso citoplasma
eosinófilo y grandes núcleos (fig. 10.29). El infiltrado tumoral
puede aparecer como haces, o incluso como células aisladas,
y los bordes suelen estar mal delimitados. Puede ser difícil
de identificar histológicamente, y el tipo de células fusifor-
mes puede ser imposible de distinguir de otros tumores de
células fusiformes como el fibroxantoma atípico, el melano-
ma maligno o el leiomiosarcoma. Las tinciones de inmu-
nohistoquímica pueden ayudar en los casos más difíciles.
Las células fusiformes del CE suelen expresar citoqueratinas
(fig. 10.30). El fibroxantoma atípico expresa vimentina, el
leiosarcoma desmina, y el melanoma maligno típicamente
expresa S-100 y Melan-A. Esta variante, debido a su pobre di-
ferenciación, tiene mal pronóstico.
El CE adenoescamoso es una variante rara, que se en-
cuentra con frecuencia en los genitales, y que también se ha
denominado carcinoma mucoepidermoide. Se trata de un CE
relativamente bien diferenciado, que tiene espacios quísticos
glandulares que secretan mucina. A diferencia del tipo acan-
tolítico que sólo simula estructuras glandulares, éste es real-
mente glandular, y contiene epitelio secretor de mucina.
El CE verrucoso se considera un subtipo de CE de grado
bajo, y se encuentra en la cavidad oral y en la piel. Clínica-
mente, es un tumor de crecimiento lento, de aspecto verru-
coso, y de gran tamaño. Histológicamente, la zona superfi-
cial parece igual que una verruga vulgar de gran tamaño con
hiperqueratosis, papilomatosis, acantosis y paraqueratosis
(fig. 10.31). Los queratinocitos proliferantes, bien diferencia-
dos, tienen una apariencia benigna engañosa. Aunque no se
pueda ver un componente invasivo, las crestas interpapilares
se extienden con profundidad en la dermis, con un patrón
expansivo. La identificación del antígeno nuclear de prolife-
ración celular (PCNA) en el borde puede ayudar a distinguir
este crecimiento de otros CE, que se tiñen de forma difusa38.

Figura 10.28 Acantólisis que simula un aspecto glandular.
Figura 10.29 CE de células fusiformes.
Figura 10.30 CE de células fusiformes (tinción de citoqueratinas).
El queratoacantoma es considerado por la mayoría de los
médicos una forma de CE. La distinción histológica del quera-
toacantoma y el CE puede ser difícil. El primero es una prolife-
ración bien delimitada, diferenciada, simétrica de epitelio esca-
moso (fig. 10.32). Superficialmente, existe un cráter con forma
de copa, lleno de queratina. Existe mínima atipia celular o mi-
tosis. Algunas veces se puede ver un infiltrado neutrofílico o
esonofílico moderado en la dermis adyacente. La presencia de
PCNA en la periferia ayuda a diferenciar este tumor del CE39.
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
Figura 10.31 Carcinoma verrucoso.
Figura 10.32 Queratoacantoma.
TRATAMIENTO
En otros capítulos de este libro se explican con detalle cada
uno de los tratamientos del cáncer de piel, pero en éste revi-
saremos su aplicación en el CE.
La gran mayoría de los pacientes se presentarán con en-
fermedad localizada (estadio I: N0, M0) y se pueden tratar
con un amplio armamento de modalidades quirúrgicas y no
quirúrgicas (tabla 10.7). La selección del tratamiento depen-
derá de diferentes factores, pero lo más importante tiene que
ser la curación oncológica. Los tumores recurrentes pueden ser
más difíciles de curar, y tienen mayor riesgo de metástasis. El
42% de las metástasis aparecen junto con persistencia o re-
currencia del tumor primario. Por tanto, la primera opción de
tratamiento debe ser aquella que tenga más probabilidad
de producir la curación. Otros factores que influyen en la se-
lección del tratamiento son la morbilidad, el coste, la comodi-
dad y las preferencias del paciente. Entre las variables que se
tienen que considerar para identificar los tumores de alto ries-
go están las clínicas (estado inmunológico, recurrencia, loca-
lización, tamaño, síntomas) y los factores histológicos (in-
vasión, diferenciación). El tratamiento del CE invasivo en
pacientes con ganglios negativos suele ser la cirugía. La di-
sección ganglionar selectiva, con o sin radiación, tiene que
ser considerada en los tumores que tengan un riesgo mayor
del 20% de metástasis, atendiendo a las características clínicas
e histológicas40. Dependiendo de los ganglios que están 145
afectados, se recomienda hacer parotidectomía (superficial o
 Cáncer de piel
Tabla 10.7 Opciones de tratamiento del carcinoma
epidermoide localizado
Método Procedimiento/fármaco
Quimioterapia tópica Imiquimod
5-fluorouracilo
Destrucción (sin control Crioterapia
de márgenes) Legrado y crioterapia
Electrodesecación y legrado
Ablación con láser de CO2
Terapia fotodinámica
Interferón intralesional
Bleomicina intralesional
Radioterapia
Extirpación con control Extirpación
de márgenes Cirugía micrográfica de Mohs
completa) y/o disección cervical con o sin radioterapia adyu-
vante, aunque los resultados son confusos con respecto a qué
combinación es más eficaz. Las opciones de tratamiento se
pueden dividir en aquellas que permiten el control histológi-
co de los márgenes, y aquellas que no lo permiten. La criote-
rapia, el legrado y electrodesecación (LE), la ablación con lá-
ser de CO2, la quimioterapia y la radioterapia destruyen el tu-
mor e impiden el estudio histológico. La extirpación y la
cirugía micrográfica de Mohs, por otro lado, permiten estu-
diar el tejido para controlar los bordes. Se dispone de guías
de tratamiento del CE de la American Academy of Dermato-
logy (www.aad.org), el National Comprehensive Cancer Net-
work (www.nccn.org) y el International Transplant-Skin Can-
cer Collaborative41.
La crioterapia es un tratamiento que el tiempo ha demos-
trado eficaz para las lesiones cutáneas benignas y malignas.
El nitrógeno líquido, –195,8 °C, es el criógeno más utilizado.
Para el CE, un criógeno en vaporizador es más eficaz para
conseguir la congelación rápida del tejido que se desea, a
–50 °C, y el descongelado lento, de modo que la destrucción
del tejido es más eficaz. La tasa de curación a los 5 años del
CE puede ser mayor del 94% si se hace una selección ade-
cuada del tumor y una técnica correcta42. Los CE pequeños
(<1 cm), bien definidos, bien diferenciados y que invaden
superficialmente, son adecuados para el tratamiento con crio-
terapia. Se puede quitar masa tumoral con legrado o con un
afeitado tangencial antes de hacer la crioterapia, con lo que se
consigue la mejor penetración del criógeno y aumenta la efi-
cacia43. Se pueden tratar los tumores de cualquier localiza-
ción, pero los pacientes toleran mejor la crioterapia en el
tronco y en las extremidades, mientras que las situadas sobre
las articulaciones o el cartílago pueden producirles un consi-
derable dolor y condronecrosis. Se tiene que evitar la piel
con pelo, por el riesgo de alopecia permanente. Esta técnica
puede producir quemazón, edema y ampollas transitorias, y
de forma permanente puede quedar hipopigmentación, que
a veces es muy marcada.
El LE es una técnica que depende de la experiencia y que
es eficaz en los CE superficiales. Las indicaciones son simila-
res a las de la crioterapia. El LE permite delimitar los márge-
nes profundos y superficiales, puesto que el tejido tumoral es
friable y se desprende con facilidad con la legra. Las zonas
móviles (párpados) o las zonas en torno a zonas flexibles y
blandas (genitales, labios, borde del hélix) son localizaciones
poco adecuadas, puesto que no proporcionan una superficie
146 firme para realizar el legrado. Después de hacer una biopsia
en sacabocados, también puede ser difícil legrar el tejido. Los
pacientes con marcapasos o desfibriladores implantables pre-
cisan precauciones y monitorización especial para la electro-
cirugía. El CE recurrente o los que tienen un estroma escleró-
tico pueden tener consistencia similar a una cicatriz y ser difí-
ciles de legrar. Por el contrario, los pacientes con piel atrófica
(tratamiento crónico con prednisona, inmunosuprimidos,
daño actínico grave) pueden sufrir una excesiva destrucción
del tejido con el legrado, que puede sobrepasar el tejido tu-
moral. El LE no alcanza las extensiones foliculares del CE. Se
han descrito tasas de curación de hasta el 98% en series de tu-
mores seleccionados44. El LE es una técnica que depende en
gran medida de la experiencia las cifras de curación mejoran
con la experiencia de la persona que realiza la técnica. Si el
LE se extiende por la grasa subcutánea, puede tratarse un tu-
mor que invade con profundidad, y estas lesiones deben ser
tratadas mediante extirpación o cirugía micrográfica de Mohs
con control de bordes. Después de realizar electrodesecación
y legrado puede quedar una cicatriz estrellada, hipopigmen-
tada, de un grosor variable. Esto puede constituir un proble-
ma en las localizaciones de cabeza y cuello.
La ablación con láser de CO2 no se suele utilizar sola,
pero se puede combinar con el legrado para tratar un CE su-
perficial (in situ, o que invade la dermis papilar). La onda
continua de CO2 es más destructiva, pero permite un menor
control de la profundidad que se alcanza que el modo pul-
sado. Sin embargo, ambos modos son eficaces para controlar
el tumor, si se hacen suficientes pases. Lo más eficaz es rea-
lizar al menos dos, con legrado después de cada pase. Las
extensiones foliculares del tumor no se tratan con el CO2. La
mejor indicación del láser del CO2 son las QA o los CE in
situ, que se detectan en la periferia de las extirpaciones o de
la cirugía de Mohs. Las zonas tratadas curarán en varias se-
manas dejando una cicatriz lisa, hipopigmentada. Al igual
que el LE, pueden aparecer cicatrices hipertróficas en la zona
mandibular, la zona media del tórax y los hombros. La utili-
zación del láser de CO2 para tratar CE precisa aprendizaje, un
equipamiento caro y ofrece pocas ventajas sobre otros méto-
dos de destrucción del tejido.
La radioterapia es una modalidad no quirúrgica que
puede ser eficaz como tratamiento primario o adyuvante
del CE. Los pacientes que son malos candidatos para la ci-
rugía, que la rechazan o que tienen lesiones inoperables se
pueden beneficiar del tratamiento primario con radioterapia.
La tasa de curación a los 5 años del CE es aproximadamente
del 90%29. La radioterapia se debe evitar en los pacientes jó-
venes (<55 años) porque los resultados estéticos a largo pla-
zo son malos, y existe posibilidad de desarrollar CE en la
zona tratada. La radioterapia se ha asociado a transformación
anaplásica del carcinoma verrucoso oral en algunos estu-
dios27. No obstante, el carcinoma verrucoso es radiosensible
y exclusivamente con radioterapia se pueden conseguir res-
puestas parciales y completas45. Para los tumores con gan-
glios negativos, pero de alto riesgo, se puede utilizar radiote-
rapia de forma profiláctica, mientras que en los pacientes
con ganglios afectados, la radioterapia puede ser un trata-
miento adyuvante a la cirugía, para conseguir un mejor con-
trol del tumor. En los pacientes con metástasis en los gan-
glios parotídeos, con la parotidectomía superficial se consi-
gue un control tumoral del 25-63% de los casos, mientras
que con la parotidectomía superficial combinada con radio-
terapia postoperatoria se consigue control en el 80-89%46.
Otros estudios, sin embargo, no han demostrado que la ra-
dioterapia adyuvante aporte beneficios en los tumores con
afectación cervical o parotídea47,48. A pesar de estos resulta-
dos contradictorios, la cirugía con radioterapia es la práctica
habitual en los pacientes con metástasis ganglionares regio-
nales. Desafortunadamente, aunque se realice tratamiento
agresivo con cirugía y radiación, la supervivencia global de

los pacientes con CE metastásico sigue siendo mala. La gam-
magrafía linfática dinámica antes del tratamiento puede defi-
nir con mayor precisión las regiones que precisan tratamien-
to. La radioterapia fraccionada precisa que se realicen 3-5 tra-
tamientos por semana durante 4-8 semanas. Pueden aparecer
complicaciones agudas como inflamación intensa, necrosis
epidérmica con descamación, alopecia, prurito y dolor;
como complicaciones crónicas, años después del tratamien-
to, aparecen esclerosis, atrofia, y poiquilodermia. Entre las
complicaciones más graves están la necrosis ósea o del cartí-
lago, aunque son raras. El período de latencia típico de los
CE que aparecen sobre zonas irradiadas es de 20 años.
La extirpación quirúrgica de los CE precisa una mayor
preparación y tiempo, pero tiene numerosas ventajas. Es un
procedimiento versátil aplicable a tumores pequeños y gran-
des, y superficiales o invasivos. Se puede hacer el control
histológico de los márgenes después de extirpar el tejido. La
extirpación está indicada en los tumores que invaden más
allá de la dermis papilar.
Las recomendaciones sobre los márgenes de extirpación
del CE han variado mucho hasta 1992, cuando Brodland y Zi-
telli publicaron un estudio decisivo sobre los márgenes de re-
sección más adecuados para tratar el CE atendiendo a los fac-
tores de riesgo del tumor (diámetro, localización, profundidad
de invasión, grado de diferenciación de Broder). Utilizaron
márgenes progresivos de 1 mm con cirugía micrográfica de
Mohs, y establecieron los márgenes con los que se conseguía
extirpar el 95% de los tumores49. Para los CE de bajo riego
(<2 cm, grado I [bien diferenciados], sin invasión de la grasa
subcutánea, localizados en el tronco o en las extremidades),
con márgenes de 4 mm, se conseguía curación del 95%. En los
tumores mayores de 2 cm de diámetro, ≥2 grado, que invadí-
an grasa, y en localizaciones de alto riesgo (centrofacial, oí-
dos, zonas pre o retroauricular, sienes, cuero cabelludo, geni-
tales, manos y pies), eran necesarios al menos 6 mm de mar-
gen. Los márgenes se deben trazar por fuera de cualquier
eritema perilesional visible. También pueden aumentar las ci-
fras de curación si se trazan los márgenes después de haber
hecho legrado para delimitar el tumor.
Entre las ventajas de la extirpación está que se pueden
controlar los bordes y el cierre del defecto con un resultado
estético potencialmente mejor. La tasa de curación a los 5 años
con la extirpación es del 92% para los CE primarios29. Para
los CE recurrentes, la tasa de curación a los 5 años es sólo
del 77%. Por desgracia, los márgenes de extirpación del tu-
mor se hacen sacrificando parte de tejido sano. En el tronco
y las extremidades se pueden hacer extirpaciones extensas,
pero en algunas localizaciones críticas esto puede constituir
un problema (la cara, los dedos de las manos, la zona preti-
bial, los genitales). Además, cuando se evalúa la muestra uti-
lizando la técnica de cortes «en rebanadas de pan», pueden
aparecer falsos negativos en el estudio de bordes.
La cirugía micrográfica de Mohs es, en el momento actual,
práctica habitual en los CE de alto riesgo, sin afectación gan-
glionar. Con esta técnica, que se describe detalladamente en
otras partes de este libro, se consiguen tres ventajas funda-
mentales. Cuando se compara con otros tratamientos, con la
cirugía de Mohs se consigue la mayor tasa de curación a los
5 años, la mayor conservación de tejido sano y es un proce-
dimiento ambulatorio, que permite una recuperación más rá-
pida del paciente. Las indicaciones de la cirugía de Mohs son
los tumores de tamaño grande (>2 cm), de bordes mal deli-
mitados, en zonas de alta recurrencia (labios, oídos, nariz,
planos de fusión embrionaria centrofaciales), mal diferencia-
dos y recurrentes o resecados de forma incompleta. La cirugía
de Mohs es también el tratamiento de elección cuando resul-
te imprescindible conservar tejido sano, como en el pene o
en los dedos de las manos, localizaciones en las que antigua-
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
mente se recomendaba amputación. Al igual que con todas
las técnicas, la tasa de curación con la cirugía de Mohs dismi-
nuye cuando los tumores son más agresivos o discontinuos.
En una revisión de los estudios publicados desde 1940, se
ve que la cirugía micrográfica de Mohs es la técnica con la
que se consigue la menor tasa de recurrencia a los 5 años en
los CE cutáneos primarios, el 3,1 frente al 7,9% de otros mé-
todos de tratamiento como el LE, la radioterapia y la extirpa-
ción29. Además, también consigue las menores tasas de re-
currencia a los 5 años en los tumores de alto riesgo cuando
se compara con otras modalidades de tratamiento, en los tu-
mores de labio, el 2,3% (Mohs) frente al 10,5% (no Mohs); en
el oído, el 5,3% (Mohs) frente al 18,7% (no Mohs), y tumores
recurrentes el 10,0% (Mohs) frente al 23,3% (no Mohs).
Entre los tratamientos no quirúrgicos están la quimiotera-
pia tópica, los modificadores tópicos de respuesta inmunita-
ria y la terapia fotodinámica. Estas modalidades de trata-
miento se reservan para los CE superficiales o las QA pre-
cancerosas. El 5-fluorouracilo (5-FU) en crema es un método
demostrado para controlar las QA. También es eficaz para
tratar el CE in situ. Una nueva opción de tratamiento es el
imiquimod, que modula la producción de citocinas para acti-
var las células T citotóxicas, que desarrollarán su actividad
antivírica y antitumoral. Con el imiquimod aumenta el inter-
ferón-alfa, las interleucinas-1, 6, 8, 12, y el factor de necrosis
tumoral-alfa. En estos momentos hay estudios en desarrollo
para demostrar la seguridad del imiquimod en los pacientes
trasplantados. Tanto el imiquimod como la crema de 5-FU,
solos o en combinación, consiguen erradicar la enfermedad
de Bowen después de tratamientos prolongados, y pueden
ser tan eficaces como la cirugía tradicional50. Estos tratamien-
tos tópicos son especialmente útiles en el tratamiento del CE
in situ de la región perianal y genital, que con frecuencia es
difícil de tratar quirúrgicamente. Los trabajos iniciales mues-
tran que la utilización de crema de imiquimod es eficaz al 5%
y de 5-FU al 5% hasta 16 semanas si se tolera51,52. En el mo-
mento actual, estos regímenes tópicos se recomiendan so-
lamente para las lesiones in situ. Las ventajas de estas moda-
lidades consisten en que son técnicas no invasivas, cómodas
para el paciente, que dejan cicatrices mínimas y escasos cam-
bios de los tejidos, y que permiten tratar lesiones precance-
rosas adyacentes. Entre los efectos secundarios están la infla-
mación exuberante, el prurito, la irritación, el dolor e incluso
las erosiones. Se pueden aliviar mediante curas húmedas
oclusivas, interrupción temporal del tratamiento y corticoides
tópicos de baja potencia.
La terapia fotodinámica es un método eficaz para tratar
las QA en los pacientes que se presentan con numerosas le-
siones53. Se administra un fotosensibilizante, bien de forma
tópica o sistémica (intravenosa), y después se expone al pa-
ciente a una fuente de luz visible. Las células precancerosas,
malignas y las estructuras foliculares muestran una captación
bastante selectiva del fotosensibilizante si se compara con la
piel normal. La reacción fotoquímica que se produce causa
inflamación, ulceración y destrucción de las lesiones. Los fo-
tosensibilizantes que se utilizan con mayor frecuencia son
los metabolitos de la porfirina, como el ácido 5-aminolevulí-
nico. Se debe avisar al paciente que aparecerá dolor entre
moderado y fuerte, y que necesitará fotoprotección durante
varios días después del tratamiento. La experiencia de la te-
rapia fotodinámica en el CE es mínima. Los CE in situ pe-
queños responden bien, pero no se deben tratar los tumores
invasivos53. Con la terapia fotodinámica se pueden tratar
múltiples lesiones superficiales. Por ejemplo, en un paciente
con numerosas QA no hipertróficas, se pueden tratar todas
las lesiones en una única sesión. Las que son aisladas, sin
embargo, es mejor tratarlas con otros métodos (LE, criote- 147
rapia).
 Cáncer de piel
La quimioterapia se ha utilizado tradicionalmente como
tratamiento primario de los CE inoperables o los que no res-
pondían a la cirugía y radioterapia. La tendencia actual es
utilizarla como neoadyuvante, de modo que se administra
quimioterapia sistémica antes de la cirugía y/o la radiación,
para reducir el volumen tumoral y aumentar las posibilida-
des de curación con estos otros métodos. Los fármacos que
se utilizan habitualmente son el cisplatino, el 5-fluorouracilo,
la bleomicina, y la doxorrubicina. Las respuestas pueden ser
parciales (40-54%) o completas (28-31%), dependiendo de
los regímenes54,55. Es posible conseguir remisiones a largo
plazo, especialmente cuando la quimioterapia neoadyuvante
se combina con cirugía y radiación.
PREVENCIÓN
El aumento continuo de los CE y el riesgo de desarrollo pos-
terior de otros cánceres de piel no melanoma en estos pa-
cientes hace necesario diseñar una estrategia de prevención
eficaz. Entre las recomendaciones están la fotoprotección
contra la radiación UVA y UVB, la exploración cutánea regu-
lar por el propio paciente y por el médico para conseguir una
detección precoz, la educación del paciente sobre los signos
de alarma del cáncer de piel y el tratamiento agresivo de las
QA. La utilización inadecuada de los protectores solares es
responsable de que continúen la exposición a la radiación
UV y a las quemaduras solares. En los pacientes con CE se
debe continuar la fotoprotección diaria de forma indefinida.
El tratamiento de las QA puede prevenir el desarrollo de
CE. En un estudio en el que se revisó la histología de 459 CE,
en el 97% se encontraron QA adyacentes56. Las QA aisladas se
pueden tratar de forma sencilla y eficaz mediante crioterapia.
Para las QA múltiples y confluentes, puede ser más útil la qui-
mioterapia tópica o la terapia fotodinámica. Estos regímenes
ofrecen la ventaja de tratar las lesiones visibles y las subclíni-
cas. Se pueden conseguir los mismos beneficios mediante ex-
foliación química, utilizando diferentes agentes (ácido triclo-
roacético, solución de Jessner). La ablación con láser de CO2
es una opción eficaz para tratar la queilitis actínica del labio
inferior con una baja morbilidad y excelentes resultados esté-
ticos57. El CE invasivo se tiene que tratar antes con quimiote-
rapia tópica para prevenir retrasos en el diagnóstico.
La quimioprevención sistémica con retinoides orales
constituye una alternativa en los pacientes de alto riesgo.
Mediante su efecto en los receptores nucleares del ácido re-
tinoico, los retinoides regulan la expresión de genes y afec-
tan el crecimiento y la diferenciación celular. La isotretinoína
a 2 mg/kg mostró inicialmente reducir el riesgo de cáncer de
piel a los 2 años en un 63% en los pacientes con xeroderma
pigmentoso58. La reducción del riesgo sólo dura mientras se
está administrando el tratamiento, y la interrupción hace que
se vuelva al estado de antes del tratamiento. Los pacientes
trasplantados renales con CE también se benefician de la uti-
lización de retinoides sistémicos. En un estudio controlado,
sólo el 11% (2 de 19) de los pacientes que tomaban acitreti-
no 30 mg/día desarrollaron CE, comparado con el 47% (9 de
19) de los controles59. Los efectos secundarios de los retinoi-
des sistémicos son xerosis, eczema, alopecia, mialgias y ano-
malías lipídicas. La utilización de retinoides durante períodos
prolongados se ha asociado a toxicidad esquelética y os-
teoporosis. Debido a la posibilidad de toxicidad grave, la
quimioprevención con retinoides orales se recomienda en
pacientes en los que el control de los tumores es difícil con
las medidas convencionales. Los retinoides se han combina-
do con interferón en el tratamiento del CE localmente avan-
148 zado y metastásico. Esta combinación tiene efectos aditivos,
y quizá sinérgicos, en la inhibición de la proliferación celular
y la angiogénesis60. Los estudios de tratamiento con retinoi-
des e interferón han demostrado respuesta parcial y comple-
ta en el 50% aproximado de los pacientes con afectación re-
gional o metastásica47,61. Los efectos secundarios que limitan
la dosis con mayor frecuencia se deben al interferón. Por
desgracia, estas respuestas tienen una duración corta.
PERSPECTIVAS
A pesar de los recientes avances, el CE cutáneo sigue siendo
una neoplasia maligna difícil de tratar. El sistema de estadifi-
cación actual (sistema de la AJCC) es inadecuado, y no tiene
en cuenta variables histológicas fundamentales como inva-
sión perineural, profundidad, diferenciación y subtipo histo-
lógico. Por desgracia, la descripción de estas características
no es constante, e incluso entre los dermatopatólogos exper-
tos hay discrepancias sobre su significado pronóstico. Un sis-
tema de estadificación adecuado tiene que ser útil tanto en el
pronóstico como en el tratamiento. La microestadificación
del CE tiene que evolucionar hacia algo similar al abordaje del
melanoma maligno, modelo en el que se considera la pro-
fundidad, ulceración y estadio del ganglio centinela, varia-
bles que influyen en el pronóstico y en el tratamiento. La mi-
croestadificación también favorecerá el conocimiento de la
biología del tumor, puesto que los marcadores celulares y el
estudio del genotipo pueden servir como claves para identi-
ficar los tumores que mostrarán un comportamiento agresi-
vo. Una estadificación racional precisa de un esfuerzo de va-
rias instituciones para identificar de forma prospectiva estos
factores de riesgo.
La cirugía micrográfica de Mohs sigue siendo el patrón de
oro del control de bordes y conservación de tejido en la en-
fermedad localizada. Si se selecciona de forma adecuada el
tumor, también son útiles las modalidades no invasivas. El
tratamiento de la enfermedad localmente avanzada o regio-
nal es más problemático. Para los pacientes con disemina-
ción regional macroscópica, el tratamiento estándar es ac-
tualmente la cirugía con radioterapia adyuvante. Este trata-
miento, sin embargo, se basa en datos contradictorios y el
beneficio de la radioterapia no se ha demostrado en todos
los contextos. Incluso con la cirugía, los abordajes son con-
flictivos. La extensión de la parotidectomía (superficial frente
a subtotal frente a completa) es motivo de discusión. Tam-
bién existen opiniones controvertidas sobre si es necesario
tratar el cuello en los pacientes con afectación parotídea o la
parótida si existe afectación cervical, debido al riesgo de que
haya afectación subclínica. La precisión de la extirpación se-
lectiva del ganglio centinela en el contexto de los ensayos
clínicos puede ayudar a identificar a pacientes con riesgo de
recurrencia y formación de metástasis.
Las modificaciones de las técnicas antiguas y de las medi-
caciones están ampliando el arsenal terapéutico del CE. La
capecitabina es fluoropirimidina 5-fluorouracilo carbamato
oral que se convierte en 5-fluorouracilo de forma preferente
en el tejido tumoral. Es eficaz aislado, pero tiene efecto si-
nérgico con otros fármacos en el tratamiento del cáncer de
mama y colorrectal metastásico62-64. La posibilidad de dispo-
ner de una forma oral de 5-FU para tratar el CE cutáneo, es
esperanzadora, tanto como quimioprevención o como trata-
miento activo. La inmunoterapia intralesional (interferón) y
la quimioterapia (bleomicina) son modalidades ya conoci-
das, y pueden ser curativas en tumores pequeños o paliati-
vos y en tumores inoperables65. La electroquimioterapia o te-
rapia con electroporación, sin embargo, es una técnica nove-
dosa en la que se administran pulsos eléctricos a un tumor
después de la administración intralesional o intravenosa de
bleomicina. El campo eléctrico aumenta la permeabilidad ti-

sular local y potencia la penetración de la bleomicina en el
tumor. Se han conseguido respuestas parciales y completas
en CB y en CE y en melanomas metastásicos66. Otros méto-
dos nuevos de administración de fármacos pueden aumentar
la eficacia de fármacos ya conocidos en el tratamiento del
CE. En los receptores de trasplantes de órganos, el futuro pa-
rece prometedor con la rapamicina, un nuevo fármaco inmu-
nosupresor. A dosis inmunosupresoras, la rapamicina tiene
un potente efecto antitumoral inhibiendo la proliferación ce-
lular y la angiogénesis67. A la vez que previene el rechazo
del órgano, puede tener efectos supresores tumorales. Prever
los receptores de trasplantes que desarrollarán múltiples CE
es una labor importante y difícil.
La mayor esperanza está en la quimioprevención. La utili-
zación de imiquimod, tazaroteno y antioxidantes como ex-
tractos de té verde, vitaminas C y E e inhibidores de la ciclo-
oxigenasa, podrían en el futuro reducir la carga tumoral en
los pacientes de alto riesgo o incluso ser útiles como preven-
ción primaria68.
BIBLIOGRAFÍA
1 Miller DL, Weinstock MA. Nonmelanoma skin cancer in the United
States: Incidence. J Am Acad Dermatol 1994; 30:774–778.
2 Holme SA, Malinovszky K, Roberts DL. Changing trends in non-
melanoma skin cancer in South Wales, 1988–98. Br J Dermatol 2000;
143:1224–1229.
3 Coebergh JW, Neumann HA, Vrints LW, van der Heijden L, Meijer WJ,
Verhagen-Teulings MT. Trends in the incidence of non-melanoma skin
cancer in the SE Netherlands 1975–1988: a registry-based study. Br J
Dermatol 1991; 125:353–359.
4 Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Karvonen J. Basal cell skin carcinoma
and other nonmelanoma skin cancers in Finland from 1956 through 1995.
Arch Dermatol 1999; 135:781–786.
5 Buettner PG, Raasch BA. Incidence rates of skin cancer in Townsville,
Australia. Int J Cancer 1998; 78:587–593.
6 Marcil I, Stern RS. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin
cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical
review of the literature and meta-analysis. Arch Dermatol 2000;
136:1524–1530.
7 Bouwes Bavinck JN, Hardie DR, Green A, et al. The risk of skin cancer in
renal transplant recipients in Queensland, Australia. A follow up study.
Transplantation 1996; 61:715–721.
8 Ramsay HM, Fryer AA, Reece S, Smith AG, Harden PN. Clinical risk
factors associated with nonmelanoma skin cancer in renal transplant
recipients. Am J Kidney Dis 2000; 36:167–176.
9 Jensen P, Hansen S, Moller B, et al. Skin cancer in kidney and heart
transplant recipients and different long-term immunosuppressive therapy
regimens. J Am Acad Dermatol 1999; 40:177–186.
10 Ong CS, Keogh AM, Kossard S, Macdonald PS, Spratt PM. Skin
cancer in Australia heart transplant recipients. J Am Acad Dermatol 1999;
40:27–34.
11 Kromberg JG, Castle D, Zwane EM, Jenkins T. Albinism and skin
cancer in Southern Africa. Clin Genet 1989; 36:43–52.
12 Setlow RB, Carrier WL. Pyrimidine dimers in ultraviolet-irradiated DNAs.
J Mol Biol 1966; 17:237–254.
13 Cleaver JE. Defective repair replication of DNA in xeroderma
pigmentosum. Nature 1968; 218:652–656.
14 Sarasin A, Giglia-Maria G. p53 gene mutations in human skin cancers.
Exp Dermatol 2002; 11:44–47.
Capítulo 10 • Carcinoma epidermoide
15 Jiang W, Ananthaswamy HN, Muller HK, Kripke ML. p53 protects against
skin cancer induction by UV-B radiation. Oncogene 1999; 18:4247–4253.
16 Studniberg HM, Weller P. PUVA, UVB, psoriasis, and nonmelanoma
skin cancer. J Am Acad Dermatol 1993; 29:1013–1022.
17 Matsui MS, Leo VA De. Longwave ultraviolet radiation and promotion of
skin cancer. Cancer Cell 1991; 3:8–12.
18 Nghiem DX, Kazimi N, Mitchell DL, et al. Mechanisms underlying the
suppression of established immune responses by ultraviolet radiation.
J Invest Dermatol 2002; 119:600–608.
19 Jackson R, Storey A. E6 protein from diverse cutaneous HPV types
inhibit apoptosis in response to UV damage. Oncogene 2000; 19:592–598.
20 Schwartz RA, Nychay SG, Lyons M, Sciales CW, Lambert WC.
Buschke–Lowenstein tumor: Verrucous carcinoma of the anogenitalia. Cutis
1991; 47:263–266.
21 Fu W, Cockerell CJ. The actinic (solar) keratosis: A 21st-century
perspective. Arch Dermatol 2003; 139:66–70.
22 Graham JH. Selected precancerous skin and mucocutaneous lesions, in
Neoplasms of skin and malignant melanoma. Chicago: Yearbooks; 1976:69.
23 Marks R, Foley P, Goodman G, Hage BH, Selwood TS. Spontaneous
remission of solar keratoses: the case for conservative management.
Br J Dermatol 1986; 115:649–655.
24 Mora RG, Perniciaro C. Cancer of the skin in blacks I. A review of 163
black patients with cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad
Dermatol 1981; 5:535–543.
25 Dinehart SM, Pollack SV. Metastases from squamous cell carcinoma of
the skin and lip. J Am Acad Dermatol 1989; 21:241–248.
26 Neville BW, Day TA. Oral cancer and precancerous lesions. CA Cancer
J Clin 2002; 52:195–215.
27 Perez CA, Kraus FT, Evans JC, Powers WE. Anaplastic transformation
in verrucous carcinoma of the oral cavity after radiation therapy. Radiology
1966; 86:108.
28 Torre D. Multiple sebaceous tumors. Arch Dermatol 1968; 98:549–551.
29 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL. Prognostic factors for local recurrence,
metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear,
and lip. J Am Acad Dermatol 1992; 26:976–990.
30 Jackson GL, Ballantyne AJ. Role of parotidectomy for skin cancer of
the head and neck. Am J Surg 1981; 142:464–469.
31 Lee K, McKean ME, McGregor IA. Metastatic patterns of squamous
carcinoma in the parotid lymph nodes. Br J Plast Surg 1985; 38:6–10.
32 Hyde NC, Prvulovich E, Newman L, Waddington WA, Visvikis D, Ell P. A
new approach to pre-treatment assessment of N0 neck in oral squamous
cell carcinoma: the role of sentinel node biopsy and positron emission
tomography. Oral Oncol 2003; 39:350–360.
33 Ross GL, Shoaib T, Soutar DS, et al. The first international conference
on sentinel node biopsy in mucosal head and neck cancer and adoption of
a multicenter trial protocol. Ann Surg Oncol 2002; 9:406–410.
34 Reschly MJ, Messina JL, Zaulyanov LL, Cruse W, Fenske NA. Utility of
sentinel lymphadenectomy in management of patients with high risk
cutaneous squamous cell carcinoma. Dermatol Surg 2003; 29:135–140.
35 Broder AC. Squamous-cell epithelioma of the skin. Ann Surg 1921;
73:141–160.
36 Breuninger H, Black B, Rassner G. Microstaging of squamous cell
carcinomas. Am J Clin Pathol 1990; 94:624–627.
37 Mehrany K, Byrd DR, Roenigk RK, et al. Lymphocytic infiltrates and
subepithelial tumor extension in patients with chronic leukemia and solid 149
organ transplantation. Dermatol Surg 2003; 29:129–134.
 Cáncer de piel
38 Noel JC, Heenen M, Peny MO, et al. Proliferating cell nuclear antigen
distribution in verrucous carcinoma of the skin. Br J Dermatol 1995;
133:868–873.
39 Phillips P, Helm KF. Proliferating cell nuclear antigen distribution in
keratoacanthoma and squamous cell carcinoma. J Cutaneous Pathol 1993;
20:424–428.
40 Weiss MH, Harrison LB, Isaacs RS. Use of decision analysis in planning
a management strategy for the stage N0 neck. Arch Otolaryngol Head
Neck Surg 1994; 120:699–702.
41 Miller SJ. The national comprehensive cancer network (NCCN) guidelines
of care for nonmelanoma skin cancers. Dermatol Surg 2000; 26:289–292.
42 Kuflik EG, Gage AA. The five year cure rate achieved by cryosurgery for
skin cancer. J Am Acad Dermatol 1991; 24:1002–1004.
43 Nordin P. Curettage-cryosurgery for nonmelanoma skin cancer of the
external ear: excellent 5-year results. Br J Dermatol 1999; 140:291–248.
44 Williamson GS, Jackson R. Treatment of squamous cell carcinoma of
the skin by electrodessication and curettage. Can Med Assoc J 1964;
90:408–413.
45 Jyothirmayi R, Sankaranarayanan R, Varghese C, Jacob R, Nair MK.
Radiotherapy in the treatment of verrucous carcinoma of the oral cavity.
Oncology 1997; 33:124–128.
46 Taylor BW Jr, Brant TA, Mendenhall NP, et al. Carcinoma of the skin
metastatic to parotid area lymph nodes. Head Neck 1991; 13:427–433.
47 Tacguchi T. Clinical studies of recombinant interferon-alpha (Roferon-A)
in cancer patients. Cancer 1986; 57:175–178.
48 Khurana VG, Mentis DH, O’Brien CJ, Hurst TL, Stevens GN, Packham
NA. Parotid and neck metastases from cutaneous squamous cell
carcinoma of the head and neck. Am J Surg 1995; 170:446–450.
49 Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for excision of primary cutaneous
squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 1992; 27:241–248.
50 Mackenzie-Wood A, Kossard S, de Launey J, Wilkinson B, Owens ML.
Imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen’s disease. J Am Acad
Dermatol 2001; 44:462–470.
51 Pehouschek J, Smith KJ. Imiquimod and 5% fluorouracil therapy for
anal and perianal squamous cell carcinoma in situ. Arch Dermatol 2001;
137:14–16.
52 Orengo I, Rosen T, Guill CK. Treatment of squamous cell carcinoma in
situ of the penis with 5% imiquimod cream. A case report. J Am Acad
Dermatol 2002; 47:S225–228.
53 Morton CA, Brown SB, Collins S, et al. Guidelines for topical
photodynamic therapy: Report of a workshop of the British
Photodermatology Group. Br J Dermatol 2002; 146:552–567.
54 Guthrie TH Jr, McElveen LJ, Porubsky ES, Harmon JD. Cisplatin and
doxorubicin. An effective chemotherapy combination in treatment of
advanced basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. Cancer
1985; 55:1629–1632.
150
55 Khansur T, Kennedy A. Cisplastin and 5-fluorouracil for advanced
locoregional and metastatic squamous cell carcinoma of the skin. Cancer
1991; 67:2030–2032.
56 Hurwitz RM, Monger LE. Solar keratosis: an evolving squamous cell
carcinoma. Benign malignant? Dermatologic Surgery 1995; 21:184.
57 Stanley RJ, Roenigk RK. Actinic cheilitis: Treatment with the carbon
dioxide laser. Mayo Clin Proc 1988; 63:230–235.
58 Kraemer KH, DiGiovanna JJ, Moshell AN, Tarone RE, Peck GL.
Prevention of skin cancer in xeroderma pigmentosum with the use of oral
isotretinoin. N Engl J Med 1988; 318:1633–1637.
59 Bavinck JN, Tieben LM, Van der Woude FJ, et al. Prevention of skin
cancer and reduction of keratotic skin lesions during acitretin therapy in
renal transplant recipients: A double-blind, placebo-controlled study. J Clin
Oncol 1995; 13:1933–1938.
60 Majewski S, Szmurlo A, Marczak M, Jablonska S, Bollag W. Synergistic
effect of retinoids and interferon-alpha on tumor induced angiogenesis:
anti-angiogenic effect on HPV-harboring tumor cell lines.
Int J Cancer 1994; 57:81–85.
61 Toma S, Palumbo R, Vincenti M. Efficacy of recombinant alpha-
interferon 2a and 13-cis-retinoic acid in the treatment of squamous cell
carcinoma. Ann Oncol 1994; 5:463–465.
62 Tewes M, Schleucher N, Achterrath W. Capecitabine and irinotecan
as first line chemotherapy in patients with metastatic colorectal
cancer: results of an extended phase I study. Ann Oncol 2003;
14:1442–1448.
63 Kaklamani VG, Gradishar WJ. Role of capecitabine (Xeloda) in breast
cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2003; 3:137–144.
64 Yamaue H, Tanimura H, Kono N. Clinical efficacy of doxifluridine and
correlation to in vitro sensitivity of anticancer drugs in patients with
colorectal cancer. Anticancer Res 2003; 23:2559–2564.
65 Gomez De La Fuente E, Castano Suarez E, Vanaclocha Sebastian F,
Rodriguez-Peralto JL, Iglesias Diez L. Verrucous carcinoma of the penis
completely cured with shaving and intralesional interferon. Dermatology
2000; 200:152.
66 Burian M, Formanek M, Regele H. Electroporation therapy in head and
neck cancer. Acta Otolaryngol 2003; 123:264–268.
67 Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, et al. RAD B253 Study
Group. Everolimus for the prevention of allograft rejection and
vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 2003;
349:847–858.
68 Bickers DR, Athar M. Novel approaches to chemoprevention of skin
cancer. J Dermatol 2000; 27:691–695.
69 Gray DJ, Suman VJ, Su WP, Clay RP, Harmsen WS, Roenigk RK.
Trends in the population-based incidence of squamous cell carcinoma of
the skin first diagnosed between 1984 and 1992. Arch Dermatol 1997;
133:735–740.
 PARTE DOS: Cáncer de piel no melanoma
CAPÍTULO
11 Papulosis bowenoide
Marti Jill Rothe y Jane M. Grant-Kels
Puntos clave
• El término papulosis bowenoide fue utilizado por primera
vez en la literatura por Kopf y Bart en 1977.
• La papulosis bowenoide aparece con frecuencia como
múltiples pápulas verrucosas que afectan a los genitales
de adultos jóvenes sexualmente activos.
• La biopsia de la papulosis bowenoide muestra
características histológicas de carcinoma epidermoide
in situ.
• En la mayoría de las lesiones de papulosis bowenoide se
detecta el genotipo del VPH. El VPH-16 es el que se
encuentra con mayor frecuencia.
• Es poco probable que se produzca progresión de
papulosis bowenoide a carcinoma epidermoide invasivo.
• La papulosis bowenoide se puede tratar con
múltiples métodos médicos y quirúrgicos, bien de
forma independiente o en combinación.
El inmunomodulador tópico imiquimod ha demostrado
recientemente ser eficaz en el tratamiento de la papulosis
bowenoide.
INTRODUCCIÓN
La papulosis bowenoide es la enfermedad que mejor ilustra la
necesidad de que haya una correlación clínico-patológica.
Las lesiones de papulosis bowenoide tienen una apariencia
clínica banal; sin embargo, la biopsia tiene un aspecto malig-
no. El verdadero potencial biológico de las lesiones de pa-
pulosis bowenoide es intermedio. Sólo cuando se correlacio-
nan la lesión clínica y los hallazgos patológicos se puede
hacer un diagnóstico apropiado e instaurar el tratamiento
adecuado.
Además, la papulosis bowenoide puede ayudar a com-
prender el posible papel etiológico de los virus en los proce-
sos oncológicos. Se ha demostrado el papel del virus del pa-
piloma humano (VPH) en las neoplasias cutáneas. Por ejem-
plo, se ha visto que los condilomas acuminados pueden
transformarse en carcinoma epidermoide (CE) in situ o inva-
sivo. La relación entre la papulosis bowenoide y el VPH es
otro ejemplo de neoplasia inducida por un virus y demuestra
que este potencial oncogénico abarca a todo el espectro de
neoplasias escamosas.
HISTORIA
El término papulosis bowenoide fue utilizado por primera
vez en la literatura en 1977 por Kopf y Bart1. Wade, Korp y
Ackerman describieron esta entidad en otras publicaciones
en 19782 y 19793. Otros autores hicieron descripciones simi-
lares de pápulas verrucosas con histología de CE in situ du-
rante la década de 19704-8.
Epidemiología
La papulosis bowenoide afecta con mayor frecuencia a adul-
tos jóvenes sexualmente activos. Existen pocos casos pediá-
tricos como el de un niño de 3 años, víctima de abusos se-
xuales9, un niño de 2 años con dermatitis atópica grave cuya
madre tenía antecedentes de verrugas genitales presentes
durante el parto10, y un niño de 34 meses sin factores de ries-
go evidentes11. No se ha observado predilección racial, aun-
que Wade y cols. notaron que de los 11 pacientes de su serie
inicial, todos eran caucásicos2. Veintisiete de 28 varones afec-
tados en la serie de Wade y cols. habían sido circuncidados
durante la infancia3. Por el contrario, en la serie de Porter y
cols., recientemente publicada, 17 de los 20 varones no ha-
bían sido circuncidados12.
Los pacientes con papulosis bowenoide con frecuencia
tienen antecedentes de infecciones o de dermatosis infla-
matorias genitales como condilomas acuminados, infección
por el virus herpes simple, psoriasis, liquen plano y liquen
escleroso. En las lesiones de papulosis bowenoide se suele
identificar el genotipo del VPH. Obalek y cols. detectaron
neoplasia intraepitelial del cuello uterino en tres de cinco
mujeres con papulosis bowenoide; en dos de las tres con
esta neoplasia, había datos de infección por el VPH13. Se
diagnosticaron papilomas del pene (VPH negativos) en la
pareja sexual masculina de una mujer con papulosis bowe-
noide y neoplasia intraepitelial del cuello uterino con coilo-
citosis. En este mismo estudio, la pareja sexual de cinco de
seis varones con papulosis bowenoide tenían infección del
cuello uterino por el VPH (condilomas del cuello uterino en
dos y neoplasia intraepitelial con VPH en tres). En la serie
de Rudlinger, de ocho mujeres con papulosis bowenoide,
cuatro también tenían neoplasia intraepitelial del cuello
uterino14.
Se ha encontrado inmunosupresión asociada al embara-
zo13, al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)12, a las
medicaciones sistémicas (como las que se utilizan para el
trasplante de órganos)15, a insuficiencia renal crónica que
precisa hemodiálisis16 y a dermatitis atópica10 en pacientes
con papulosis bowenoide. Se cree que la inmunosupresión y
la edad avanzada son factores de riesgo para la progresión
de la papulosis bowenoide a CE invasivo5,13..
Patogenia y etiología
La relación entre el VPH y la papulosis bowenoide se esta-
bleció por la detección mediante el microscopio electrónico
de partículas víricas en las lesiones, y por las técnicas de in- 151
munoperoxidasa e inmunofluorescencia y la hibridación del
 Cáncer de piel

ADN. Se puede detectar el genotipo del VPH en la mayoría de larga evolución es poco probable que se produzca CE
de las lesiones de papulosis bowenoide. El tipo que se en- invasivo. Se ha descrito excepcionalmente la aparición
cuentra con mayor frecuencia es el VPH-16, aunque también concomitante de papulosis bowenoide y CE invasivo26.
se han identificado los tipos 6b, 18, 31-35, 39, 42, 48, 51-55 y Cuando se revierte la inmunosupresión, la papulosis bo-
6717,18. Los tipos más oncogénicos son el 16, el 18 y el 33, y se wenoide puede resolverse de forma espontánea; esto se ha
ha relacionado estrechamente el VPH-16 y el VPH-18 con el visto después del parto en mujeres afectadas durante el
carcinoma de cuello uterino. embarazo13 y después de iniciar la terapia antirretroviral de
La administración de la vacuna del VPH-16 a mujeres que gran actividad (TARGA)12.
eran negativas para la detección del ADN del VPH-16 y de
los anticuerpos contra el VPH-16, ha demostrado reducir la
incidencia de infección por el VPH-16 y de la neoplasia in-
traepitelial del cuello uterino asociada a éste19. Si se implan-
tara un programa de vacunación en la población general, es
posible que disminuyese la incidencia de la papulosis bowe-
noide de forma significativa.

Características clínicas

La papulosis bowenoide se caracteriza por la presencia de

pápulas aplanadas, con una coloración variable que oscila
entre rosa, violácea, eritematosa, parduzca o muy pigmenta-
da. La superficie de las pápulas puede ser papilomatosa,
aterciopelada, descamativa o lisa y brillante. Las pápulas
pueden ser varias o múltiples y pueden confluir formando
placas. La papulosis bowenoide puede afectar al cuerpo del
pene, el glande, el prepucio, los pliegues inguinales o la re- Figura 11.2
gión perianal en varones y la vulva, el periné y la región pe- Papulosis bowenoide
en la corona del
rianal en mujeres (figs. 11.1-11.4). Se ha descrito papulosis
glande, adyacente a
bowenoide extragenital en varias localizaciones como la la zona donde se
cara20,21, el cuello22,23, las extremidades superiores24 y la muco- tomó la biopsia.
sa oral25. (Imagen por cortesía
Con frecuencia, los pacientes que se presentan con pa- del New York
pulosis bowenoide refieren una duración del cuadro de University Department
varios meses o años. Incluso en los pacientes con lesiones of Dermatology.)

Figura 11.1 Figura 11.3

Múltiples pápulas de Múltiples pápulas
papulosis bowenoide pigmentadas de
en el cuerpo del pene papulosis bowenoide
y en el escroto. en el cuerpo del
(Imagen por cortesía pene. (Imagen por
de la Yale cortesía del New York
Dermatology University Department
Residency Collection.) of Dermatology.)

152
 Capítulo 11 • Papulosis bowenoide

ser sometidas a un estudio para descartar la presencia de in-

fección por el VPH en el cuello uterino y de neoplasia intra-
epitelial del cuello uterino. En la pareja sexual de los pacien-
tes con papulosis bowenoide también se tienen que descar-
tar la infección por el VPH, neoplasia intraepitelial del cuello
uterino y neoplasia intraepitelial anal. Los pacientes afecta-
dos y sus parejas tienen que ser sometidos a revisiones pe-
riódicas. Un estudio opcional es la tipificación del VPH, que
se puede hacer en el tejido lesional o en la muestra de ras-
pado del cuello uterino o anal. La presencia de los genotipos
más oncogénicos podría identificar a los individuos en los
que hay que hacer un seguimiento más estrecho.
El diagnóstico diferencial clínico de la papulosis bowenoi-
de se hace con los condilomas acuminados, las verrugas pla-
nas, las queratosis seborreicas, el nevo epidérmico, el granu-
loma anular, el nevo melanocítico, el liquen plano y la pso-
riasis. La biopsia puede diferenciar fácilmente la papulosis
Figura 11.4 bowenoide de todas estas otras enfermedades (tabla 11.1).
Múltiples pápulas de
papulosis bowenoide
en la vulva. (Imagen
Anatomía patológica
por cortesía del New
York University
Department A pequeño aumento, las lesiones de papulosis bowenoide
of Dermatology.) tienen un patrón similar al condiloma acuminado (figs. 11.5a,
11.5b y 11.6a). La epidermis presenta papilas y está hiperplá-
sica con hipergranulosis focal, arborización de las crestas in-
terpapilares periféricas, y los vasos sanguíneos de la papila
dérmica son dilatados tortuosos (figs. 11.5b y 11.6a). En oca-
Evaluación del paciente, diagnóstico siones se puede identificar incluso vacuolización focal de la
y diagnóstico diferencial capa de células granulosas. Las lesiones clínicamente pig-
mentadas también muestran histológicamente melanófagos
El diagnóstico de la papulosis bowenoide se establece cuan- dérmicos con presencia o ausencia de hiperpigmentación
do las lesiones clínicas características muestran en la biopsia epidérmica (fig. 11.7). Sin embargo, en el estudio a mayor
de piel hallazgos de CE in situ. Se tiene que examinar minu- aumento, las lesiones de papulosis bowenoide muestran
ciosamente al paciente para descartar la presencia de signos cambios citológicos epidérmicos similares a los del CE in situ
de CE invasivo, como costras, ulceración, hemorragia o apa- (figs. 11.5c y 11.6b). En todos los niveles de la epidermis
rición de placas. En los pacientes con afectación perianal se hay numerosos queratinocitos atípicos desorganizados mos-
tiene que descartar la presencia de una neoplasia intraepite- trando núcleos grandes, hipercromáticos y pleomórficos
lial anal. Las mujeres con papulosis bowenoide tienen que con citoplasma eosinófilo y núcleos aglomerados (figs. 11.5c

Tabla 11.1 Diagnóstico diferencial clínico: el diagnóstico se hace con la biopsia

Criterios clínicos Criterios histológicos

Condiloma acuminado Pápulas verrucosas Hiperplasia epidérmica papilada, paraqueratosis,
figuras mitósicas, células epiteliales vacuoladas,
arborización, ausencia de atipia, capilares tortuosos
dilatados
Verrugas planas Pápulas lisas planas Acantosis, hiperqueratosis, vacuolización de las células
epiteliales, ausencia de atipia
Queratosis seborreica Pápulas queratósicas parduzcas, Acantosis papilada con hiperqueratosis y
adheridas y placas con tapones (seudo)quistes córneos
Nevo epidérmico Pápulas queratósicas de distribución lineal Acantosis papilomatosa con hiperqueratosis
Granuloma anular Pápulas eritematosas pálidas de disposición anular Granulomas en empalizada con mucina
Nevo melanocítico Pápula parduzca o marrón Nidos de células melanocíticas névicas
Liquen plano Pápulas violáceas de superficie plana Hiperqueratosis, acantosis, hipergranulosis con forma
con estrías de Wickham de cuña, degeneración vacuolar, infiltrado en banda
Psoriasis Pápulas y placas eritematosas con escama plateada Hiperplasia epidérmica psoriasiforme, hiperqueratosis
en capas con neutrófilos y zonas de paraqueratosis,
capilares dilatados tortuosos
Pápulas perladas Pequeñas pápulas del color de la piel Fibrosis, fibroblastos estrellados y un número
del pene aumentado de espacios vasculares dilatados 153
 Cáncer de piel
a a
b b
c
Figura 11.5 a) Lesión papilada y polipoide del pene (×10; H-E).
b) A mayor aumento muestra hipergranulosis, arborización de las
crestas interpapilares periféricas, los vasos sanguíneos de las
papilas dilatados y tortuosos y atipia escamosa en todo su espesor
(×25). c) Visión a mayor aumento de la atipia citológica y de las
figuras mitóticas en todos los niveles del epitelio (×100).
y 11.6b). Entre los hallazgos más destacables están los que-
ratinocitos disqueratósicos, las figuras mitóticas típicas y atí-
picas, los queratinocitos multinucleados y la hiperqueratosis
con paraqueratosis focal o confluente. Normalmente se apre-
cia un infiltrado linfohistiocítico perivascular superficial, y a
154 menudo en banda, en la dermis subyacente. El grado de ati-
pia citológica varía entre las diferentes lesiones.
Figura 11.6 a) Hiperplasia papilada que parece mostrar
arborización de las crestas interpapilares periféricas (×25; H-E).
b) Visión a mayor aumento que muestra desorganización,
disqueratosis y figuras mitósicas (×100).
El diagnóstico diferencial histopatológico hay que hacerlo
con la enfermedad de Bowen (tabla 11.2). Las lesiones de la
enfermedad de Bowen suelen ser de mayor tamaño y mues-
tran paraqueratosis confluente y no focal, generalmente tie-
nen atipia citológica más prominente con numerosas figuras
atípica y queratinocitos multinucleados. Esta enfermedad no
suele mostrar hipergranulosis, vasos sanguíneos papilares tor-
tuosos y dilatados, ni hiperplasia epidérmica papilomatosa.
Otra enfermedad que se tiene que considerar es la del
condiloma acuminado tratado con resina de podofilino. La
aplicación de resina de podofilino produce queratinocitos
necróticos y figuras mitóticas bizarras, especialmente en las
72 horas posteriores a su aplicación. Se ha descrito hasta 2 se-
manas después de su aplicación, pero los cambios no se man-
tienen durante más tiempo27.
Para distinguir la papulosis bowenoide de la enfermedad
de Bowen y el condiloma acuminado tratado con resina de
podofilino, se tiene que obtener información clínica y hacer
una correlación clínico-patológica antes de establecer un diag-
nóstico definitivo. En ocasiones, un paciente con múltiples le-
siones compatibles clínicamente con papulosis bowenoide o
condilomas acuminados puede mostrar en el estudio histoló-
gico una mezcla de lesiones, es decir, algunas lesiones pueden
tener histología similar a la enfermedad de Bowen, correspon-
diendo a papulosis bowenoide, mientras que otras muestran
características histológicas de condilomas acuminados.

Tabla 11.2 Diagnóstico diferencial anatomopatológico: el diagnóstico se hace por la correlación clínico-patológica
Criterios clínicos
Enfermedad de Bowen Placa eritematosa, descamativa y/o costrosa
Condilomas tratados Historia de condiloma tratado recientemente
recientemente con resina de podofilino
Papulosis bowenoide Pequeñas pápulas eritemato-parduzcas, .
normalmente múltiples, en ocasiones verrucosas
Figura 11.7 Imagen histológica de papulosis bowenoide
pigmentada que muestra hiperplasia epitelial papilomatosa con
hiperpigmentación epidérmica, atipia escamosa de todo el espesor
y numerosos melanófagos en dermis subyacente (×50; H-E).
Tratamiento
El potencial biológico de la papulosis bowenoide influye en
el tratamiento de estas lesiones. Aunque se ha descrito la re-
misión espontánea de estas lesiones, esta regresión normal-
mente se produce cuando se revierte una situación de inmu-
nosupresión (p. ej., al finalizar el embarazo). Por otro lado,
existen publicaciones de papulosis bowenoide que han pro-
gresado a CE. La mayoría de las papulosis bowenoide suele
seguir un curso más benigno. Sin embargo, como la mayoría
de sus lesiones han sido destruidas por diferentes técnicas
ablativas, el verdadero potencial biológico de la papulosis
bowenoide no se conoce. Se suele preferir la ablación en lu-
gar de la observación, no sólo por eliminar el potencial ma-
ligno de estas lesiones, sino también para reducir el riesgo
de autoinoculación y contagio a otro a partir de una lesión
inducida por virus.
La papulosis bowenoide se puede tratar mediante dife-
rentes técnicas médicas y quirúrgicas, de forma indepen-
diente o en combinación. Porter y cols. recomendaban la
circuncisión para eliminar el principal factor de riesgo del
CE invasivo y de la infección por el VPH12. Existen autores
que defienden que la circuncisión facilita el seguimiento y
el tratamiento de la papulosis bowenoide. Como tratamien-
to de las mujeres, se puede hacer una vulvectomía parcial o
total, pero no suele ser necesario. Entre las opciones ablati-
vas locales están el afeitado, el legrado, la electrocirugía, la
crioterapia y el láser (Nd:Yag o CO2). Entre las alternativas
de tratamiento tópico están el ácido tricloroacético, el 5-
fluorouracilo, el cidofovir28,29 y el imiquimod30. Un régimen
Capítulo 11 • Papulosis bowenoide
Criterios histológicos
Paraqueratosis confluente, acantosis, atipia en todo el
grosor de la epidermis con mitosis
Condiloma con queratinocitos necróticos y figuras
mitóticas bizarras
Paraqueratosis focal, acantosis y papilomatosis
atipia en todo el grosor de la epidermis con mitosis
eficaz ha sido la aplicación de cidofovir al 0,4% en crema,
dos veces al día durante 5 días, y repetir cada 15 días du-
rante 3 ciclos. El imiquimod se puede administrar, igual que
con las verrugas genitales, en días alternos, y puede ser efi-
caz en 2-3 meses. En los pacientes VIH positivo, el trata-
miento quirúrgico y tópico suele ser ineficaz si no se ins-
taura el TARGA12.
PERSPECTIVAS
El desarrollo de la vacuna contra el VPH, su éxito en los en-
sayos clínicos para la prevención de la infección del VPH-16
y del carcinoma intraepitelial del cuello uterino asociado al
VPH-16 y la posibilidad de administrarla a la población ge-
neral en el futuro, podrían reducir la incidencia de papulosis
bowenoide. El tratamiento con inmunomoduladores tópicos
como el imiquimod es un tratamiento médico prometedor de
la papulosis bowenoide.
BIBLIOGRAFÍA
1 Kopf AW, Bart RS. Multiple bowenoid papules of the penis: A new enti-
ty? Tumor Conference No. 11. J Derm Surg Oncol 1977; 3:265–269.
2 Wade TR, Kopf AW, Ackerman AB. Bowenoid papulosis of the penis.
Cancer 1978; 42:1890–1903.
3 Wade TR, Kopf AW, Ackerman AB. Bowenoid papulosis of the genitalia.
Arch Derm 1979; 115:306–308.
4 Taylor DR, South DA. Bowenoid papulosis: A review. Cutis 1981;
27:92–98.
5 Schwartz RA, Janniger CK. Bowenoid papulosis. J Am Acad Derm
1991; 24:261–264.
6 Lloyd KM. Multicentric pigmented Bowen’s disease of the groin. Arch
Derm 1970; 101:48–51.
7 Lupulescu A, Mehregan AH, Rahbari H, et al. Venereal warts vs Bowen
disease: a histologic and ultrastructural study of five cases. JAMA 1977;
237:2520–2522.
8 Katz HI, Posalaky Z, McGinley D. Pigmented penile papules with carcino-
ma in situ changes. Br J Derm 1978; 99:155–162.
9 Halasz C, Silvers D, Crum CP. Bowenoid papulosis in three-year-old girl.
J Am Acad Derm 1986; 14:326–330.
10 Breneman DL, Lucky AW, Ostrow RS, et al. Bowenoid papulosis of the
genitalia associated with human papillomavirus DNA type 16 in an infant
with atopic dermatitis. Pediatr Derm 1985; 2:297–301.
11 Weitzner JM, Fields KW, Robinson MJ. Pediatric bowenoid papulosis: 155
Risks and management. Pediatr Derm 1989; 6:303–305.
 Cáncer de piel
12 Porter WM, Francis N, Hawkins D, et al. Penile intraepithelial neoplasia:
clinical spectrum and treatment of 35 cases. Br J Derm 2002;
147:1159–1165.
13 Obalek S, Jablonska S, Beaudenon S, et al. Bowenoid papulosis of the
male and female genitalia: Risk of cervical neoplasia. J Am Acad Derm
1986; 14:433–444.
14 Rudlinger R. Bowenoid papulosis of the male and female genital tracts:
Risk of cervical neoplasia. J Am Acad Derm 1987; 16:625–627.
15 Euvrard S, Kanitakis J, Chardonnet Y, et al. External anogenital lesions
in organ transplant recipients. A clinicopathologic and virologic assessment.
Arch Derm 1997; 133:175–178.
16 Gross G, Hagedorn M, Ikenberg H, et al. Bowenoid papulosis: Pres-
ence of human papillomavirus (HPV) structural antigens and of HPV 16-re-
lated DNA sequences. Arch Derm 1985; 121:858–863.
17 Park K-C, Kim K-H, Youn S-W, et al. Heterogeneity of human papillo-
mavirus DNA in a patient with Bowenoid papulosis that progressed to
squamous cell carcinoma. Br J Derm 1998; 139:1087–1091.
18 Yoneta A, Yamashita T, Jin H-Y, et al. Development of squamous cell
carcinoma by two high-risk human papillomaviruses (HPVs), a novel
HPV-67 and HPV-31 from bowenoid papulosis. Br J Derm 2000;
143:604–608.
19 Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human
papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347:1645–1651.
20 Bart RS. Bowenoid papulosis of the chin. J Derm Surg Oncol 1984;
10:821–823.
156
21 Olhoffer IH, Davidson D, Longley J, et al. Facial bowenoid papulosis sec-
ondary to human papillomavirus type 16. Br J Derm 1999; 140:761–762.
22 Baron JM, Rubben A, Grussendorf-Conen E-I. HPV 18-induced pigment-
ed bowenoid papulosis of the neck. J Am Acad Derm 1999; 40:633–634.
23 Johnson TM, Saluja A, Fader D, et al. Isolated extragenital bowenoid
papulosis of the neck. J Am Acad Derm 1999; 41:867–870.
24 Papadopoulos AJ, Schwartz RA, Lefkowitz A, et al. Extragenital
bowenoid papulosis associated with atypical human papillomavirus geno-
types. J Cutan Med Surg 2002; 6:117–121.
25 Daley T, Birek C, Wysocki GP. Oral bowenoid lesions: Differential diag-
nosis and pathogenic insights. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol
Endod 2000; 90:466–473.
26 Bergeron C, Naghashfar Z, Canaan C, et al. Human papillomavirus type
16 in intraepithelial neoplasia (bowenoid papulosis) and coexistent invasive
carcinoma of the vulva. Int J Gynecol Pathol 1987; 6:1–11.
27 Wade TR, Ackerman AB. The effects of resin of podophyllin on condy-
loma acuminatum. Am J Derm 1984; 6:109–122.
28 Descamps V, Duval X, Grossin M, et al. Topical cidofovir for bowenoid
papulosis in an HIV-infected patient. Br J Derm 2001; 144:642–643.
29 Snoeck R, Laethem Y Van, Clercq E De, et al. Treatment of bowenoid
papulosis of the penis with local applications of cidofovir in a patient with
acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 2001;
161:2382–2384.
30 Petrow W, Gerdsen R, Uerlich M, et al. Successful topical immunotherapy
of bowenoid papulosis with imiquimod. Br J Derm 2001; 145:1022–1023.
 PARTE DOS: Cáncer de piel no melanoma
CAPÍTULO
12 Epidermodisplasia verruciforme
Stefania Jablonska y Slavomir Majewski
Puntos clave
• La epidermodisplasia verruciforme (EV) es una enfermedad
genética que dura toda la vida, asociada a tipos
específicos del virus del papiloma humano (VPH) y a
múltiples cánceres de piel.
• La característica más típica es la inmunotolerancia
hacia los VPH específicos de la EV, que debido a
restricción genética no son contagiosos para la población
general.
• El ADN de los VPH específicos de la EV está presente en
los cánceres cutáneos y en las proliferaciones epidérmicas
benignas también en la población general.
• También se han encontrado VPH específicos de la EV
favoreciendo la proliferación de los queratinocitos en la
inmunopatogenia de la psoriasis.
INTRODUCCIÓN
Esta rara enfermedad, que afecta a los que la padecen du-
rante toda su vida, está determinada genéticamente, y se
asocia a tipos específicos del virus del papiloma humano
(VPH). Es un modelo de carcinogénesis cutánea genética,
puesto que alrededor del 50% de los pacientes desarrollan
cáncer de piel no melanoma. Aunque los VPH específicos
de la EV no son contagiosos para las personas normales
debido a restricción genética, con la utilización de técnicas
muy sensibles se ha podido encontrar ADN de VPH espe-
cíficos de la EV en cánceres de piel de la población gene-
ral. Este hallazgo despertó un enorme interés en esta en-
fermedad. La detección del ADN de los VPH específicos de
la EV en el cuerpo de la vaina externa de los folículos pi-
losos1 en aproximadamente el 30% de la piel normal2, indi-
ca que los VPH específicos de la EV son virus ubicuos que
sólo producen lesiones cutáneas en personas genéticamen-
te susceptibles. Además, en estudios recientes se ha en-
contrado ADN de VPH específicos de la EV potencialmen-
te oncogénicos, con una alta prevalencia, en piel con pso-
riasis y en heridas epidérmicas en regeneración3. Por tanto,
los VPH específicos de la EV no son sólo una causa de
cánceres genéticamente determinados en los pacientes con
EV, sino que también se han visto implicados en cánceres
de piel y en proliferaciones epidérmicas benignas en la po-
blación general.
El término VPH específico de la EV ha sido puesto en
duda, ya que el ADN de estos VPH ubicuos se ha encontra-
do en otras proliferaciones benignas y malignas. Sin embar-
go, los cambios cutáneos característicos de la EV sólo están
presentes en los pacientes con EV, debido a mutaciones de
genes específicos de la EV4.
HISTORIA
La EV fue descrita por primera vez como una genodermatosis
por Lewandowsky y Lutz5, y como modelo de oncogénesis cu-
tánea vírica en 19726. Los tipos oncogénicos del VPH especí-
ficos de la EV se descubrieron en 19787.
Epidemiología
La enfermedad es rara, debido a la restricción genética de
VPH específicos de la EV en la población general. El ADN
de los VPH específicos de la EV está presente en pequeñas
cantidades en la piel de pacientes inmunosuprimidos e in-
munocompetentes, y cuando se activa se expresa en querati-
nocitos en proliferación y se puede detectar en lesiones ma-
lignas y premalignas. En los pacientes inmunosuprimidos se
pueden encontrar numerosas verrugas, lesiones precancero-
sas de piel y cánceres cutáneos que albergan ADN de VPH
específicos de la EV, y la prevalencia de estos hallazgos es
paralela a la duración de la inmunosupresión.
Se han descrito casos aislados de EV en todas las razas, en
diferentes países de Europa, África, Asia y América del Norte
y del Sur. La enfermedad es relativamente más frecuente en
África. Sin embargo, no disponemos de datos estadísticos
exactos. En los negros africanos la presentación se ha descri-
to como múltiples lesiones similares a queratosis seborreicas8.
Etiopatogenia
Etiología
La EV es inducida por VPH específicos de la EV benignos y
malignos, clasificados en una rama especial del árbol filogené-
tico de los VPH, construido por la homología en nucleótidos9.
Se han caracterizado alrededor de 20 VPH específicos de la
EV; los tipos de alto riesgo VPH5 y VPH8 son lo que se aso-
cian fundamentalmente a los tumores malignos. Otros VPH es-
pecíficos de la EV (19, 17, 20 y 47) se han detectado en tumo-
res aislados.
Las lesiones benignas se asocian a diversos VPH específi-
cos de la EV10. Una característica típica es que los tumores
expresan de forma constante las oncoproteínas E6 y E7 de
los VPH específicos de la EV oncogénicos y no se produce
integración del ADN vírico en el ADN del huésped10. Sólo se
ha descrito la integración en las metástasis11 (que son extre-
madamente raras), y que aparecen a veces después de apli-
car otros concancerígenos (p. ej., tratamiento con rayos X).
El papel de los VPH específicos de la EV en la patogenia de
la EV se apoya en la presencia de anticuerpos específicos con-
tra la cápsida (L1) en un 25% de los pacientes, y proteínas
E6/E7 del VPH 5 específico de la EV en un 70%12. Estos anti-
cuerpos se generan como consecuencia de la activación del ci-
clo vital del VPH que se expresa en los queratinocitos prolife- 157
rantes de las lesiones benignas y malignas de la EV.
 Cáncer de piel
Transformación maligna
El mecanismo de transformación celular que producen los
VPH específicos de la EV oncogénicos es diferente del de
los VPH de alto riesgo genitales VPH 16 y VPH 18, porque la
oncoproteína E6 de los VPH específicos de la EV oncogéni-
cos no degrada la proteína p5313, y la oncoproteína E7 tiene
una escasa actividad transformadora. Un estudio reciente en-
contró alteración de la función del gen p53 en un 70% de los
cánceres de piel invasivos y en un 50% de los cánceres in
situ14. En los pacientes con EV, se han identificado algunas
mutaciones de p53, como las inducidas por la radiación
UVB, igual que en la población general. Sin embargo, algu-
nas de las mutaciones eran debidas a otros mutágenos, posi-
blemente VPH específicos de la EV. Es posible que el defec-
to genético determine un aumento en la expresión de las
proteínas E6/E7 de los VPH específicos de la EV oncogéni-
cos, y que esto produzca la alteración de la función de la
apoptosis dependiente de la p53, y esto contribuya al de-
sarrollo del tumor. Por tanto, la transformación maligna
depende del huésped, es decir, la genética y la inmunidad, y
de factores ambientales.
Genética
El control inmunogenético de la infección por el VPH se fun-
damenta en la asociación que existe entre el cáncer de cue-
llo uterino con el haplotipo HLA-DRB1. Sin embargo, en
nuestro estudio preliminar en una serie grande de 57 pacien-
tes con EV, no se encontró asociación con los haplotipos DR-
DQ. El modo de herencia autosómico recesivo se apoya en
la alta frecuencia que hay entre hermanos y en matrimonios
consanguíneos10. Los loci con susceptibilidad de padecer EV
se encontraron en dos cromosomas: EV1 en el cromosoma
17qter y EV2 en el cromosoma 215. Llama la atención que es-
tos dos loci con susceptibilidad de EV se encuentran en re-
giones que contienen locus con susceptibilidad de psoriasis.
Es posible que se encuentren otros loci con susceptibilidad
de padecer EV en otros cromosomas, puesto que la EV es
una enfermedad poligénica y heterogénea. El hallazgo re-
ciente más importante es la identificación de dos nuevos ge-
nes, denominados EVER 1 y EVER 2, cuyas mutaciones son
responsables de la enfermedad4. Se han visto pacientes pola-
cos con EV que tenían mutaciones en el EVER 2. La identifi-
cación de estos genes específicos ha hecho posible predecir
la susceptibilidad a padecer la enfermedad en familiares de
pacientes con EV.
Anomalías inmunitarias
El defecto más importante se produce en la inmunovigilan-
cia, que hace que no sea posible eliminar los VPH específi-
cos de la EV ni las células transformadas por el VPH (es de-
cir, produce inmunotolerancia). La respuesta inmunológica
celular, que es especialmente importante en la defensa natu-
ral contra diferentes patógenos, está alterada de forma selec-
tiva en lo que se refiere a agentes infecciosos en los pacien-
tes con EV. Sin embargo, suele estar preservada contra otros
virus y microbios, puesto que estos pacientes no son suscep-
tibles de padecer infecciones por VPH diferentes de VPH es-
pecíficos de la EV (p. ej., verrugas genitales). Es característi-
ca la ausencia de respuesta cutánea a sensibilizantes aplica-
dos de forma tópica, lo que sugiere un defecto en la
inmunidad celular local. Sin embargo, el número y la función
de las células de Langerhans en los pacientes con EV están
preservados16. Por tanto, las células «no especializadas» (que-
ratinocitos infectados por VPH específicos de la EV) pueden
actuar como células presentadoras de antígenos. En ausencia
de señales coestimuladoras, se puede producir inmunotole-
158 rancia, con inhibición de la actividad de las células T citotó-
xicas16 y de las asesinas naturales17 contra algunos objetivos
específicos. El defecto celular específico se ha confirmado en
estudios in vitro de respuestas proliferativas de linfocitos T,
con la utilización del VPH 5 como partículas generadas en
un sistema de baculovirus. También se ha visto en sangre pe-
riférica que las células mononucleares de los pacientes con
EV no responden a VPH específicos de la EV VLP (del inglés,
virus like particles), medido con ensayos de proliferación y
producción de INF-γ. Los niveles de IL-8, un potente inhibi-
dor de la producción de INF-γ, estaban disminuidos, mien-
tras que los niveles de IL-10, que es inmunosupresora, esta-
ban aumentados.
La inmunovigilancia local parece ser de gran importancia
como mecanismo de control de la infección por los VPH on-
cogénicos, el desarrollo de tumores y la formación de metás-
tasis. En la epidermis de las lesiones de EV se ha encontrado
una expresión aumentada de ARNm de TNFα y TGFβ-118,
que pueden ejercer un efecto inhibitorio en los queratinoci-
tos infectados, produciendo también la disminución de la in-
munovigilancia local. El TGFβ induce numerosos inhibidores
de las proteasas y disminuye la síntesis de enzimas que de-
gradan la matriz extracelular. Esto puede contribuir a limitar
la progresión de los tumores de la EV y a que no se produz-
can metástasis si no se aplican otros carcinógenos.
El efecto secundario sobre la inmunovigilancia local es la
exposición a la radiación solar. La UVB induce la formación
de cis-isómeros de ácido urocánico (un componente del es-
trato córneo que absorbe la radiación ultravioleta [RUV]),
que ejerce una potente actividad inmunosupresora19. La cito-
cina TGFβ-1 inducida por la RUV, anti IL-1, es inmunosupre-
sora, y el TNFα, producido por la exposición crónica al sol,
media una inmunotolerancia específica a través de recepto-
res solubles. La mutación característica del «sol» de p53 y la
alteración de la apoptosis podrían inducir la transformación
maligna de las células que albergan VPH oncogénicos espe-
cíficos de la EV. Por tanto, una característica típica de la EV
es su transformación maligna, especialmente en las zonas ex-
puestas al sol.
Características clínicas
Manifestaciones cutáneas
La primera manifestación cutánea de la EV aparece a los 5-
8 años de edad, normalmente como verrugas planas muy
poco sobreelevadas, localizadas sobre todo en cara y ma-
nos, y que se extienden progresivamente por todo el cuerpo
(fig. 12.1). Después, aparecen placas eritematosas, localiza-
das principalmente en el cuello y en el tronco (fig. 12.2). Los
cambios cutáneos son polimorfos. Las lesiones parecidas a las
verrugas planas suelen ser más planas y más abundantes que
las verrugas planas de la población general, de diferentes for-
mas y tamaños, y algunas veces confluentes. También puede
haber placas parduzcas (fig. 12.3), eritematosas y acrómicas, y
lesiones parecidas a la pitiriasis versicolor (fig 12.4). En cara y
manos, las lesiones más prevalentes son las verrucosas. En el
tronco se ven placas eritematosas y lesiones similares a la pi-
tiriasis versicolor. Estas manifestaciones benignas suelen ser
muy extensas, y afectan a la cara, el tronco y las extremi-
dades, y se pueden generalizar. Las lesiones similares a las
verrugas planas en ocasiones adoptan una disposición lineal,
igual que las verrugas en la población general (fenómeno de
Koebner). Algunas verrugas son más elevadas e hiperquera-
tósicas, similares a las verrugas vulgares. Sin embargo, mues-
tran el efecto citopático de las verrugas planas inducidas por
el VPH 3 en la población general, y albergan los VPH estre-
chamente relacionados con éste, los tipos 10/28. Estas lesio-
nes se denominan verrugas intermedias20, y son más frecuen-
tes en los pacientes muy inmunosuprimidos.
 Capítulo 12 • Epidermodisplasia verruciforme

Figura 12.1
Lesiones similares a
verrugas planas,
más irregulares
y más abundantes
que las verrugas Figura 12.3
comunes, Grandes placas
principalmente pigmentadas con
inducidas por el VPH bordes irregulares en
3 específico de la las piernas en un
EV. Algunas verrugas paciente infectado
eran confluentes. por los VPH 5 y
VPH 3 específicos de
la EV.

Figura 12.4
Figura 12.2 Placas eritematosas extensas en el tronco, inducidas Lesiones parecidas
por numerosos VPH específicos de la EV, principalmente el VPH 5. a la pitiriasis
versicolor,
extendidas en el
tronco, que estaban
inducidas por varios
Entre las manifestaciones poco frecuentes se encuentran: VPH específicos de
la EV.
• Pápulas muy pequeñas, planas, diseminadas, algunas ve-
ces acrómicas sin aspecto de verruga.
• Papilomas, lesiones similares a verrugas seborreicas, en
raras ocasiones muy proliferativos y pigmentados, locali- Los pacientes que tienen infección mixta son los que están
zados con mayor frecuencia en el cuello y en la zona in- más inmunosuprimidos19. Se puede pensar que debido a la
guinal (fig. 12.5). Las lesiones de este tipo se han descrito carga viral de la infección generalizada con los VPH especí-
más a menudo en negros africanos8; sin embargo, con ficos de la EV, los pacientes tienen más tendencia a infec-
menor frecuencia pueden aparecen en caucásicos. tarse con el VPH 3 y los tipos relacionados, que se encuen-
• Una combinación de las lesiones específicas de la EV y de tran a menudo en pacientes inmunosuprimidos que no pa-
verrugas planas o intermedias, como se ven en la pobla- decen EV.
ción general. Las verrugas inducidas por los VPH 3/10/28
en los pacientes con EV suelen ser placas grandes, más
irregulares. Algunos de estos cambios son lesiones poli- Curso de la enfermedad
morfas, típicas de la EV inducidas por VPH específicos de
la EV, lesiones similares a las de la pitiriasis versicolor y La enfermedad suele iniciarse en etapas precoces de la in-
placas eritematosas. En familias de pacientes con EV se ve fancia, pero las manifestaciones clínicas son sutiles. Las le-
a veces mezcla de infecciones, y algunos miembros tienen siones similares a las verrugas planas se pueden considerar
sobre todo lesiones de VPH específicos de la EV y otros verrugas, igual que en la población general, y las placas eri- 159
tienen lesiones producidas por los tipos VPH 3/10/28. tematosas con frecuencia pasan desapercibidas. Por tanto, al-
 Cáncer de piel

Figura 12.5 Papilomas pigmentados y lesiones similares a las Figura 12.6 Lesiones verrucosas en la cara, algunas más grandes
queratosis seborreicas en el cuello, asociadas al VPH 5 específico y profundas, cubiertas con costras (carcinomas precoces in situ).
de la EV.

gunos pacientes pueden ignorar las lesiones benignas y pen-

sar que la enfermedad comenzó con las primeras lesiones
premalignas o malignas, en la tercera o cuarta décadas de la
vida. El curso de la EV es muy variable. Algunos casos son
estables, mientras que otros son progresivos, con aparición
continua de nuevas lesiones.
La transformación maligna se produce aproximadamente
en la mitad de los casos. En los pacientes con un seguimien-
to de al menos 20 años, se han visto cambios premalignos y
malignos en las edades más avanzadas. Por tanto, la inciden-
cia real de cáncer en los pacientes con EV puede ser incluso
mayor del 50%.

Neoplasias malignas

La conversión maligna suele iniciarse en la tercera década.

Las localizaciones preferidas de los tumores son la frente y
Figura 12.7 Lesiones similares a las verrugas planas con cambios
las zonas temporales, lugares en los que en la población ge- premalignos y carcinomas precoces in situ, que aparecieron sobre
neral suelen aparecer queratosis actínicas (fig. 12.6). En los algunas verrugas.
pacientes con EV las primeras lesiones premalignas tienen
las características de las queratosis actínicas, pero suelen ser
más abundantes y muestran atipias más intensas y disquera-
tosis. La transformación maligna en los pacientes con EV es
más frecuente, y aparece en una edad más joven que en las
personas inmunocompetentes. Las lesiones premalignas son
hiperqueratósicas, cada vez más profundas y más grandes,
descamativas y erosivas (fig. 12.7). La transformación malig-
na suele ser muy lenta, pero en unos años pueden aparecer
varios tumores. En algunos pacientes, los cambios premalig-
nos y malignos iniciales son muy abundantes, cubriendo
toda la frente.
El número de tumores malignos que se desarrolla depen-
de de la extensión de la infección por los virus VPH específicos
de la EV oncogénicos, y de otros cofactores como la exposi-
ción crónica al sol. Las placas eritematosas situadas en zonas
cubiertas y los papilomas proliferativos similares a verrugas
seborreicas, en el cuello y los párpados, sufren transforma-
ción maligna con menor frecuencia.
Los tumores en la EV aparecen en primer lugar en las zo-
nas expuestas al sol o traumatizadas: en la cara, la zona dor-
sal de las manos y en los pliegues inguinales y retroauricula- Figura 12.8 Carcinoma invasivo de localización periauricular, que
160 res (fig. 12.8). El crecimiento del tumor es muy lento. Los apareció sobre tumores primarios superficiales asociados a
cánceres –aunque persistentes– suelen ser localmente des- numerosos VPH específicos de la EV, tratados con rayos X.
 Capítulo 12 • Epidermodisplasia verruciforme

tructivos, con bajo potencial de metástasis. Las membranas Cuando se produce la transformación maligna, el efecto ci-
mucosas no se afectan y los cánceres periorbitarios no des- topático comienza a desaparecer.
truyen el globo ocular (fig. 12.9). Los cánceres localizados en
los labios no se extienden a la mucosa oral y no suelen me- Confirmación virológica
tastatizar si no se tratan con medios carcinogénicos. En Áfri- Es necesario identificar los VPH específicos de la EV pues-
ca y en Asia se han descrito cánceres metastásicos, normal- to que el efecto citopático es similar en las lesiones induci-
mente en pacientes que habían sido sometidos a radioterapia das por los VPH oncogénicos y los no oncogénicos. Una
por una neoplasia maligna previa. Nosotros hemos visto la técnica muy específica es la prueba de Southern blot que
aparición súbita de un cáncer de labio en un paciente con le- utiliza enzimas de restricción e hibridación molecular in
siones generalizadas inducidas por el VPH 5 después de una situ (fig. 12.11). La prueba más sensible es la reacción en ca-
infección por el virus del herpes simple, un cofactor de la dena de la polimerasa, que utiliza un cebador específico o de-
oncogénesis que produce el VPH. La curación de este cáncer generado, y se realiza la secuenciación de los productos de la
fue muy rápida y se resolvió en 10 días después de la cirugía, reacción. Los pacientes con EV suelen estar infectados por
probablemente debido a la alta prevalencia del TGFβ en las múltiples VPH específicos de la EV en diferentes lesiones (e in-
lesiones de la EV. cluso dentro de la misma lesión), y lesiones con diferente
morfología pueden albergar el mismo tipo de VPH específi-
cos de la EV (fig. 12.12).
Diagnóstico
Estudios genéticos
El diagnóstico de la EV se fundamenta en los hallazgos clíni- Desde hace poco, la identificación de mutaciones de los ge-
cos, histológicos y virológicos: nes específicos EVER 1 y EVER 2 permite confirmar el diag-
nóstico4. La detección de estas mutaciones permite estable-
• Comienzo en la infancia, a la edad de 5-8 años.
• Persistencia a lo largo de la vida, sin afectación de los ór-
ganos internos, membranas mucosas ni ganglios linfáticos
y una buena situación general del paciente.
• Con frecuencia se advierte agrupación familiar y consan-
guinidad de los padres.
• Lesiones cutáneas polimorfas características similares a las
verrugas planas, placas eritematosas o parduzcas, y cam-
bios parecidos a la pitiriasis versicolor, sobre todo en el
tronco y en el cuello.
• Aparición de lesiones premalignas y malignas, típicamen-
te en zonas expuestas al sol, a partir de la tercera década.
• Progresión lenta de los tumores con escaso potencial de
formación de metástasis.

El diagnóstico se tiene que confirmar mediante biopsia,

que mostrará un efecto citopático característico en las le-
siones benignas (fig. 12.10). También se puede ver en las
lesiones premalignas y malignas, disqueratosis, pleomorfis-
mo, cambios similares a la papulosis bowenoide, que afec-
tan a toda la epidermis, incluidos los folículos pilosos.
Figura 12.10 Efecto citopático característico de las lesiones
inducidas por los VPH específicos de la EV. Células displásicas
claras que empiezan en la zona suprabasal, con pequeños núcleos
picnóticos que ocupan casi toda la epidermis.

Figura 12.9 Numerosos tumores y lesiones premalignas

inducidas por el VPH 5 específico de la EV que afectan a toda la
frente, con un carcinoma invasivo que destruye la zona de la órbita Figura 12.11 Hibridación molecular in situ que muestra 161
pero respeta el globo ocular. abundante ADN del VPH 5 específico de la EV en las células claras.
 Cáncer de piel
Figura 12.12 Imagen de microscopio electrónico de una placa
eritematosa. El núcleo y nucleolo están llenos de partículas víricas;
el citoplasma carece casi por completo de organelas y tiene
prominentes gránulos de queratohialina (×15.000).
cer el diagnóstico de EV en lesiones atípicas, dudosas, o ca-
sos familiares precoces, o aún sin desarrollar.
Diagnóstico diferencial
Las manifestaciones clínicas de la EV inducida por los VPH
específicos de la EV son muy características. Sólo plantean
dudas los casos atípicos, como la presentación en forma de
placas blanquecinas pequeñas, lesiones papilomatosas pig-
mentadas y lesiones parecidas a las queratosis seborreicas.
Los cambios parecidos a la pitiriasis versicolor se dife-
rencian de la verdadera pitiriasis versicolor por la pre-
sencia de una erupción polimorfa, principalmente parecida
a las verrugas planas y de placas eritematosas y marro-
náceas.
Las manifestaciones clínicas de la forma mixta de la EV se
diagnostican por la mayor prevalencia de cambios inducidos
por el VPH 3, parecidas a verrugas planas, que pueden ser
difíciles de diferenciar de las verrugas planas de larga evolu-
ción que aparecen en los pacientes inmunosuprimidos. Esto
es especialmente importante cuando los cambios característi-
cos de los VPH específicos de la EV son sutiles y lo más pre-
valente son las verrugas planas. En estos casos, el estudio vi-
rológico es útil para revelar la presencia de VPH específicos
de la EV, puesto que el estudio histológico sin efecto citopá-
tico específico no sirve de ayuda.
En el futuro, esta enfermedad se podrá confirmar me-
diante la detección de los genes específicos EVER 1 y
EVER 2, cuyas mutaciones sólo aparecen en los pacientes
con EV. El estudio genético ha permitido diagnosticar de
EV a uno de nuestros casos familiares, que sólo estaba
afectado por el VPH 3, a diferencia de otros miembros de
la familia. En esta paciente, las lesiones comenzaron a de-
saparecer de forma espontánea después del parto de su
primer hijo, y se resolvieron de forma completa después
de un segundo parto. No se vio inflamación simultánea en
todas las lesiones, que es un hecho característico en la re-
gresión de las verrugas planas en la población general. La
detección del gen específico EVER 2 también permitió re-
conocer la EV en una niña que sólo tenía lesiones del tipo
162 de las verrugas planas y tenía el VPH 5 específico de la EV
en una sola verruga, y cuya abuela y otros dos miembros
de su familia tenían una forma grave de EV inducida por el
VPH 5 específico de la EV.
Anatomía patológica
Una característica típica es la presencia de grandes células
displásicas en la capa granular y en la zona alta de la espi-
nosa con citoplasma y nucleoplasma claros (núcleos picnóti-
cos), con gránulos de queratohialina prominentes de diferen-
tes tamaños y formas (v. fig. 12.10). Las células displásicas,
que a menudo se disponen en nidos, empiezan en la zona
suprabasal y afectan a casi toda la epidermis. La capa córnea
está totalmente destrozada. Este efecto citopático, muy carac-
terístico de los VPH específicos de la EV, está presente en to-
dos los tipos de lesiones benignas, e incluso en las clínica-
mente atípicas, y no aparece en otras enfermedades. La úni-
ca enfermedad en la que se puede encontrar este hallazgo es
en el nevo blanco esponjoso, cuyos queratinocitos tienen un
aspecto claro, similar a los de la EV. Sin embargo, la localiza-
ción en las mucosas permite diferenciarlo de la EV.
Lesiones premalignas
La transformación maligna se inicia como una proliferación
profunda de la epidermis, que contiene células disqueratósi-
cas, pleomórficas, con núcleos grandes hipercromáticos (algu-
nas veces multinucleadas), que muestran disqueratosis bowe-
noide y un número variable de figuras mitósicas (fig. 12.13).
El efecto citopático en las lesiones premalignas muy preco-
ces debe estar preservado de forma focal. Sin embargo, de-
saparece cuando el tumor progresa. Algunas lesiones prema-
lignas tienen todas las características histológicas de las que-
ratosis actínicas con queratinocitos atípicos en toda la
epidermis y en los folículos pilosos, y un aumento del nú-
mero de figuras mitóticas y de mitosis atípicas.
Neoplasias
Los tumores que aparecen sobre las placas eritematosas o las
lesiones premalignas son carcinomas epidermoides que con-
servan las características de atipia bowenoide y, con menor
frecuencia, carcinomas basocelulares. Sin embargo, se puede
encontrar un patrón histológico basaloide similar al carcino-
ma basocelular (CB), con disqueratosis bowenoide y células
pleomórficas. En algunas zonas (con cierta frecuencia en los
folículos pilosos), estos cambios se originan normalmente en
queratosis actínicas con una marcada disqueratosis de tipo
bowenoide.
La transformación maligna comienza alrededor y dentro
del folículo piloso (fig. 12.14), que alberga ADN de VPH es-
pecíficos de la EV1. Esto podría explicar por qué las querato-
sis actínicas y los tumores de la EV se localizan sobre todo
en la frente y en la región temporal, zonas de expuestas al
sol y que tienen muchos folículos pilosos.
Tratamiento
No existe ningún tratamiento eficaz, puesto que no se cono-
ce ningún fármaco que actúe directamente contra los VPH
específicos de la EV.
Tratamientos experimentales
Los retinoides sistémicos, debido a su actividad antiprolifera-
tiva y antioncogénica, especialmente combinados con la vita-
mina D3, pueden inducir una mejoría transitoria en las neo-
plasias malignas iniciales y en las lesiones premalignas, pero
no está claro en las lesiones de EV, por lo que los resultados no
son satisfactorios. Sin embargo, en los casos en los que pre-

valecen las lesiones producidas por el VPH 3, este tratamien-
to puede producir regresión de las lesiones similares a las
verrugas planas. El IFN-α sistémico produce un efecto bene-
ficioso transitorio en algunos casos de infección mixta (VPH
específicos de la EV y VPH 3/10). Aunque la mejoría sólo
dura 3 meses después de la suspensión del tratamiento, y en
ese momento reaparecen todas las lesiones. Se ha probado
con el IFN-α y el IFN-γ por vía sistémica (y local) con resul-
tados poco satisfactorios, aunque algunas lesiones se resol-
vieron o mejoraron, y la actividad de la enfermedad dismi-
nuyó de forma transitoria.
Tratamientos locales
Ningún tratamiento local es totalmente eficaz, aunque las le-
siones premalignas del tipo queratosis actínica se pueden re-
solver con la aplicación tópica de 5-fluorouracilo o de ácido
retinoico al 1%. Como estas lesiones suelen ser muy nume-
rosas, este tratamiento tiene una utilidad práctica limitada.
Sin embargo, las lesiones aisladas malignas precoces in situ
de tipo Bowen se pueden tratar con éxito con IFNα o β in-
tralesional (106 MU, 3 veces a la semana, durante varias se-
Figura 12.13 Neoplasia maligna precoz del tipo de queratosis
actínica con numerosas células disqueratósicas y mitosis anómalas en
todos los niveles de la epidermis (carcinoma in situ del tipo de Bowen).
Figura 12.14 Carcinoma del tipo de Bowen con numerosas
células disqueratósicas y pleomorfas en y alrededor del folículo
piloso. El folículo está parcialmente lleno de masas queratósicas.
Capítulo 12 • Epidermodisplasia verruciforme
manas) o con crema de imiquimod al 5% por vía tópica (3 ve-
ces a la semana, durante 16 semanas), de igual forma que se
tratan el CB y la enfermedad de Bowen in situ en los pa-
cientes inmunocomprometidos.
Los tumores malignos se deben tratar mediante extirpa-
ción o cirugía con láser. La radioterapia está contraindicada.
Injertos de piel
En algunos casos toda la frente está cubierta por lesiones
malignas precoces, enfermedad de Bowen in situ y querato-
sis actínicas, que de forma progresiva se irán haciendo más
destructivas y microinvasivas. En estos casos el único méto-
do eficaz es extirpar toda la piel frontal y reemplazarla con
un injerto cutáneo obtenido de la zona interna del brazo, no
expuesta al sol (fig. 12.15). Hicimos un seguimiento de la
evolución del injerto en seis paciente durante más de 20 años,
y encontramos que no aparecieron neoplasias malignas en la
piel del injerto, y sólo aparecieron lesiones benignas de EV
(placas eritematosas) 5-7 años después del injerto de piel21.
Este procedimiento quirúrgico permitió salvar la vida de mu-
chos pacientes. Además, permitió comprender la oncogéne-
sis de la EV: las primeras lesiones benignas aparecen a la
edad de 5-8 años y los cánceres comienzan a aparecer mu-
cho después (normalmente 20 años después del inicio de la
enfermedad) (fig. 12.16), igual que los cánceres genitales in-
ducidos por los VPH de alto riesgo con afinidad por las mu-
cosas22. Este estudio también confirmó el efecto dañino de la
exposición crónica al sol.
Profilaxis
No existe tratamiento eficaz contra esta enfermedad genéti-
ca, por lo que es muy importante evitar los efectos dañinos
del sol y de la radiación gamma, y utilizar los fotoprotectores
más potentes.
PERSPECTIVAS
Los estudios recientes han encontrado numerosos VPH espe-
cíficos de la EV en el 65-90% de los cánceres de los recepto-
res de trasplantes, y también en el 30-54% de los tumores de
la población general23. En las queratosis actínicas, hemos
encontrado una prevalencia de VPH específicos de la EV in-
cluso mayor (67%). Aunque se han encontrado varios VPH
específicos de la EV y algunas nuevas secuencias de ADN
del VPH en neoplasias malignas cutáneas, no se halló nin-
gún VPH específico de la EV concreto ni los tipos oncogéni-
cos VPH 5 ni VPH 8 se pudieron relacionar con los cánceres
de piel. Lo que es más importante, no se encontró ARNm ni
oncoproteínas transformadores E6 ni E7 en los cánceres de
la población general, presentes de forma constante en los tu-
mores que aparecen en los pacientes con EV, y los VPH es-
pecíficos de la EV que se encontraron no eran oncogénicos.
Por tanto, el papel etiológico de los VPH específicos de la EV
en la oncogénesis cutánea en los pacientes que no padecen
EV está aún por documentar.
Sin embargo, la aparición de numerosas verrugas, lesio-
nes malignas y premalignas que porten ADN de VPH especí-
ficos de la EV en poblaciones de pacientes inmunosuprimi-
dos sugiere que estos virus pueden desempeñar algún papel
en la oncogénesis del cáncer de piel. La mayor prevalencia
de VPH específicos de la EV en las queratosis actínicas que
en los cánceres cutáneos, sugiere que los VPH específicos de
la EV que tienen una actividad transformadora débil pueden
potenciar la proliferación de los queratinocitos. En los últi- 163
mos estadios de la oncogénesis, la exposición crónica a la
 Cáncer de piel
Figura 12.15 Injerto cutáneo después de 2 años en una mujer
infectada por numerosos VPH específicos de la EV. La piel de toda la
frente estaba cubierta por numerosas lesiones premalignas y malignas,
se extirpó y se sustituyó por un injerto de piel obtenido de la zona
interna del brazo. No se aprecian placas eritematosas en el injerto.
Figura 12.16 La misma paciente 15 años después, 17 años
después del injerto. Se ven numerosas lesiones premalignas y
malignas alrededor del injerto. En la piel del injerto se ven placas
eritematosas, que empezaron a aparecer varios años después del
injerto y que no habían evolucionado a cáncer.
radiación ultravioleta podría ser responsable de la inestabili-
dad genética, incluyendo las mutaciones del p5322.
El hallazgo más interesante ha sido la detección de ADN
de VPH específicos de la EV en proliferaciones de queratino-
citos benignas, que sugiere que los VPH específicos de la EV
164 desempeñan un papel en otras enfermedades diferentes a la
EV12. Se encontró ADN del VPH específicos de la EV en un
90% de las placas de psoriasis3, y además, en los pacientes
con psoriasis, se encontraron anticuerpos específicos contra
la proteína de la cápside L1 del VPH5 específico de la EV y
las oncoproteínas E6/E712. Estos hallazgos apoyan la expre-
sión de ADN de VPH específicos de la EV y la activación del
ciclo vital de los VPH específicos de la EV. La activación del ci-
clo vital del virus puede ser responsable de la proliferación
mantenida de los queratinocitos en la psoriasis. Por tanto, los
VPH específicos de la EV están implicados no sólo en esta
rara enfermedad genética, sino también en proliferaciones
epidérmicas malignas y benignas12,23. Los futuros estudios
permitirán aclarar la relación entre la EV y los VPH específi-
cos de la EV en estas enfermedades y podrán ayudar a com-
prender mejor esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
1 Boxman ILA, Berkhout RJM, Mulder LHC, et al. Detection of human
papillomavirus DNA in plucked hairs from renal transplant recipients and
healthy volunteers. J Invest Dermatol 1997; 108:712–715.
2 Astori G, Lavergne D, Benton C, et al. Human papillomaviruses are
commonly found in normal skin of immunocompetent hosts. J Invest Derm
1998; 100:752–755.
3 Favre M, Orth G, Majewski S, et al. Psoriasis: a possible reservoir for
human papillomavirus type 5, the virus associated with skin carcinomas of
epidermodysplasia verruciformis. J Invest Derm 1998; 110:311–317.
4 Ramoz N, Rueda LA, Rueda B, et al. Mutations in two adjacent novel
genes are associated with epidermodysplasia verruciformis. Nat Genet
2002; 32:579–581.
5 Lewandowsky F, Lutz W. Ein Fall einer bisher nicht beschriebenen
Hauterkrankung (Epidermodysplasia verruciformis). Arch Derm Syph (Berlin)
1922; 141:193–203.
6 Jablonska S, Dabrowski J, Jakubowicz K. Epidermodysplasia
verruciformis as a model in studies on the role of papovavirus in
oncogenesis. Cancer Res 1972; 32:585–589.
7 Orth G, Jablonska S, Favre M, et al. Characterization of two types of
human papillomaviruses in lesions of epidermodysplasia verruciformis.
Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75:1537–1541.
8 Jacyk WK, de Villiers EM. Epidermodysplasia verruciformis in Africans. Int
J Derm 1993; 32:806–810.
9 Chan KW, Lam KY, Chan ACL, et al. Prevalence of human papillomavirus
types 16 and 18 in penile carcinoma: a study of 41 cases using PCR. J Clin
Pathol 1994; 47:823–826.
10 Orth G. Epidermodysplasia verruciformis. In: Salzman NP, Howley PM,
eds. The Papovaviridae, Vol 2: The papillomaviruses. New York: Plenum
Press; 1987:199–243.
11 Yabe Y, Sakai A, Hitsumoto T, et al. Human papillomavirus-5b DNA
integrated in a metastatic tumor: cloning, nucleotide sequence and
genomic organization. Int J Cancer 1999; 80:334–335.
12 Majewski S, Jablonska S. Possible involvement of
epidemodysplasia veruciformis human papillomaviruses in the
immunopathogenesis of psoriasis: a proposed hypothesis. Exp Dermatol
2003; 12:721–728.
13 Steger G, Pfister H. In vitro expressed HPV8 E6 protein does not bind
p53. Arch Virol 1992; 125:355–360.
14 Padlewska K, Ramoz N, Cassonnet P, et al. Mutation and abnormal
expression of the p53 gene in the viral skin carcinogenesis of
epidermodysplasia verruciformis. J Invest Derm 2001; 117:935–942.
15 Ramoz N, Taieb A, Rueda LA, et al. Evidence for a nonallelic
heterogeneity of epidermodysplasia verruciformis with two susceptibility loci

mapped to chromosome regions 2p21-p24 and 17q25. J Invest Derm
2000; 114:1148–1153.
16 Cooper KD, Androphy EJ, Lowy D, et al. Antigen presentation and
T-cell activation in epidermodysplasia verruciformis. J Invest Derm 1990;
94:769–776.
17 Majewski S, Malejczyk J, Jablonska S, et al. Natural cell-mediated
cytotoxicity against various target cells in patients with epidermodysplasia
verruciformis. J Am Acad Dermatol 1990; 22:423–427.
18 Majewski S, Hunzelmann N, Nischt R, et al. TGFB-1 and TNF
expression in the epidermis of patients with epidermodysplasia
verruciformis. J Invest Derm 1991; 97:862–867.
19 Majewski S, Jablonska S, Orth G. Epidermodysplasia verruciformis.
Immunological and nonimmunological surveillance mechanisms: role in
tumor progression. Clin Dermatol 1997; 15:321–334.
Capítulo 12 • Epidermodisplasia verruciforme
20 Obalek S, Favre M, Szymanczyk J, et al. Human papillomavirus (HPV)
types specific of epidermodysplasia verruciformis detected in warts induced
by HPV 3 or HPV 3-related types in immunosuppressed patients. J Invest
Dermatol 1992; 98:936–941.
21 Majewski S, Jablonska S. Skin autografts in epidermodysplasia
verruciformis: human papillomavirus-associated cutaneous changes need
over 20 years for malignant conversion. Cancer Res 1997; 57:4214–4216.
22 Zur Hausen H. Papillomavirus infections – a major cause of human
cancers. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1996; 1288:F55–78.
23 Majewski S, Jablonska S. Do epidermodysplasia verruciformis human
papillomaviruses contribute to malignant and benign epidermal
proliferations? Arch Derm 2002; 138:649–654.
165
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
13 Las múltiples caras del melanoma
Darrell S. Rigel
La incidencia del melanoma maligno continúa aumentando a
un ritmo alarmante. En Estados Unidos, el melanoma es el úni-
co cáncer principal en el que la incidencia sigue en aumento y
en el que su incidencia notificada puede ser menor que las ta-
sas reales1,2. En 2004, el riesgo a lo largo de la vida de que un
estadounidense adquiriera un melanoma maligno invasivo era
de 1 cada 65, y en caso de mantenerse la tasa actual de creci-
miento continuo será de 1 cada 50 para el año 2010 (fig. 13.1).
El melanoma es la forma de cáncer en la que queda más
claramente definido que la detección precoz es un elemento
clave que influye en la supervivencia. Los pacientes diagnosti-
cados de melanoma en su fase inicial tienen una probabilidad
casi del 100% de sobrevivir a la enfermedad, mientras que en
aquellos casos que se encuentran en una fase más avanzada
en el momento del diagnóstico, el pronóstico es extremada-
mente sombrío. Considerando que las tasas de incidencia de
este cáncer siguen creciendo, la importancia que ha adquirido
el hecho de que el médico sea capaz de reconocer el melano-
ma lo antes posible se ha convertido en esencial.
Sin embargo, el melanoma puede presentarse clínicamen-
te con muchas caras que van desde las lesiones precoces,
1/74
1/100
1/150
1/250
1/600
1/1.500
1930 1950 1980 1985 1993 2000
Año
que suelen ser descritas empleando el sistema ABCD (Asime-
tría, Bordes irregulares, Variación del color y Diámetro >6 mm)
hasta las lesiones más avanzadas que demuestran sobreele-
vación, ulceración y hemorragia. El propósito de este atlas es
el de representar muchas de las presentaciones típicas (y no
tan típicas) del melanoma que permitan al lector aumentar
sus habilidades diagnósticas para la detección precoz de este
cáncer.
BIBLIOGRAFÍA
1 Merlino LA, Sullivan KJ, Whitaker DC, Lynch CF. The independent
pathology laboratory as a reporting source for cutaneous melanoma inci-
dence in Iowa, 1977–1994. J Am Acad Derm 1997; 37(4):578–585.
2 Wingo PA, Jamison PM, Hiatt RA, et al. Building the infrastructure for na-
tionwide cancer surveillance and control – a comparison between the Na-
tional Program of Cancer Registries (NPCR) and the Surveillance, Epidemi-
ology and End Results (SEER) Program (United States). Cancer Causes
Control 2003; 14(2):175–193.
1/50
1/65
Proyectado
2004 2010
Figura 13.1 Riesgo de desarrollo de un
melanoma invasivo en un estadounidense a
lo largo de su vida, por años.
167
 Cáncer de piel

a b c

d e

Figura 13.2 Melanomas precoces que exponen los signos ABCD. (Imágenes por cortesía del New York University Department
of Dermatology.)

a b c

Figura 13.3 Melanoma que se desarrolla sobre un nevo preexistente. (Imágenes (a) y (b) por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)

Figura 13.4 Melanoma desmoplásico con presentación

168 discreta típica.
 Capítulo 13 • Las múltiples caras del melanoma

a b

c d e

f g h

Figura 13.5 Melanoma en evolución. (Imágenes por cortesía del

New York University Department of Dermatology.)
169
 Cáncer de piel

a b

Figura 13.6 Melanoma en regresión. Hasta un 20% de los melanomas presenta una regresión parcial. (Imágenes por cortesía del New York
University Department of Dermatology.)

a b

Figura 13.7 Melanoma nodular. (Imágenes por cortesía del New York
University Department of Dermatology.)

170
 Capítulo 13 • Las múltiples caras del melanoma

a b

c d

Figura 13.8 Presentaciones más tardías del melanoma. (Imágenes por cortesía del New York University Department of Dermatology.)

171
 Cáncer de piel

Figura 13.10 Melanoma amelánico. (Imagen por cortesía del

Dr. Jack Lesher.)

Figura 13.9 Melanoma con ulceración clínica (la presencia

de este factor empeora el pronóstico de manera significativa).
(Imagen por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)

a b

Figura 13.11 a) Melanoma precoz en la superficie plantar: el paciente rechazó la biopsia. b) 14 meses más tarde, el melanoma había
evolucionado a su fase de crecimiento vertical, con formación de nódulo. El paciente fallecía 4 meses más tarde. (Imágenes por cortesía del
New York University Department of Dermatology.)

172
 Capítulo 13 • Las múltiples caras del melanoma

Figura 13.14 Melanoma del pie con lesiones metastásicas locales

que aparecen en el tejido del espacio interdigital. (Imagen por
cortesía del New York University Department of Dermatology.)

Figura 13.12 Melanoma que aparece en la uña. Obsérvese

el discreto pigmento que aparece en el lado derecho del pliegue
ungueal proximal (signo de Hutchinson).

Figura 13.13
Paciente con
antecedentes de
melanomas
primarios múltiples Figura 13.15
que presenta un Melanoma
síndrome de nevo avanzado de la
displásico «clásico». mejilla (52 mm de
(Imagen por cortesía espesor). (Imagen
del New York por cortesía del New
University York University
Department Department
of Dermatology.) of Dermatology.)

173
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO La importancia de la detección precoz
14 del melanoma, exploración médica
y autoexploración
Robert J. Friedman
Puntos clave
• En las enfermedades de la piel el melanoma es la
principal causa de muerte.
• La incidencia del melanoma se ha triplicado desde 1980.
• El melanoma se cura por completo si se detecta y
resecciona en las primeras fases de su evolución.
• La educación, asociada a la exploración médica
regular de la totalidad de los tegumentos y a la
autoexploración de piel, constituyen un método de vital
importancia para la reducción de las muertes por
melanoma.
• La mayoría de los melanomas pueden ser reconocidos
mediante el método ABCD. Algunos melanomas de
menor tamaño (6 mm o menos de diámetro) pueden ser
detectados si se tiene en cuenta que el cambio en el
diámetro de una lesión pigmentada producido a lo largo
del tiempo, asociado a otras características clínicas del
melanoma, constituyen una clave importante para el
diagnóstico clínico.
• «El melanoma escribe su mensaje en la piel con su
propia tinta y está ahí para que lo veamos todos.
Algunos lo ven, aunque no lo entienden».
INTRODUCCIÓN
El melanoma maligno es la principal causa de muerte debi-
da a enfermedades de piel. En 2004 se diagnosticaron en
EE.UU. unos 95.000 nuevos casos de melanoma1. Alrededor
de 7.910 personas morirán de melanoma en este país, ¡una
persona cada hora del año!1. ¡El número de casos nuevos
de melanoma aumentó en 2004 en un 5% en relación a los
existentes en 2003! Al ritmo actual, aproximadamente 1 de
cada 65 estadounidenses nacido en este año desarrollará a
lo largo de su vida un melanoma invasivo. En 1935, en
cambio, la cifra era aproximadamente de un caso por cada
1.500 estadounidenses2. En EE.UU. el melanoma es hoy día
el quinto cáncer con mayor prevalencia en los hombres y el
séptimo, en las mujeres1.
Tanto estas estadísticas alarmantes como la compren-
sión del hecho de que la supervivencia de los pacientes
guarda una relación directa con la detección precoz desta-
can la importancia clave que tienen la detección del mela-
noma en las fases precoces de su evolución biológica
como la pronta extirpación quirúrgica para poder salvar vi-
das3-13. Existen dos formas de reducir la morbilidad y la
mortalidad del melanoma. La primera de ellas, y de forma
más directa, consistirá en identificar y luego, eliminar, los
múltiples factores, en su mayoría desconocidos (p. ej., ge-
néticos, ambientales [radiación UV, etc.], inmunológicos,
virales, otros agentes carcinógenos, etc.) que fomentan el
desarrollo del melanoma14. A pesar de los serios esfuerzos
realizados, tanto en relación con la limitación de la exposi-
ción a la radiación ultravioleta como en la investigación en
ciencias básicas como clínica, poco se ha avanzado en el
terreno práctico. Por ello, los esfuerzos que realizamos
para reducir la morbilidad y mortalidad del melanoma se
encuentran, en el momento presente, limitados al campo
de la detección precoz en una fase de su evolución en el
que el pronóstico para su cura es excelente1-14. A través de
la educación del personal sanitario y del público profano
en lo que se refiere a los métodos de identificación del me-
lanoma, a la exploración cutánea total sistemática realizada
por el médico y a la instrucción de los pacientes para que
realicen su propia autoexploración, podremos desempeñar
un papel importante en la reducción de las muertes por
melanoma.
HISTORIA
El objetivo de todo profesional sanitario debe consistir en es-
forzarse por aumentar su capacidad para detectar el melano-
ma en una fase precoz de su desarrollo y eliminarlo rápida-
mente. Desde el punto de vista histórico, existen muchos da-
tos que apoyan el hecho de que el melanoma, en las fases
iniciales de su desarrollo (in situ o lesiones muy finas), tiene
un excelente pronóstico8-12,15-17. El fallecido Alexander Bres-
low fue el primero en demostrar, en 1970, que las lesiones
que tienen un espesor inferior a 0,76 mm en general no pro-
ducen metástasis16. El hecho de que las formas precoces de
melanoma tengan un excelente pronóstico ha sido confirma-
do de manera repetida por muchos investigadores18-24. Los
datos de que disponemos en el Melanoma Cooperative
Group de la Universidad de Nueva York demuestran que, en
todos los pacientes con melanomas con grosor inferior a
0,76 mm de espesor, la supervivencia a los 10 años era
>99%, lo que contrasta con el 48% alcanzado en los casos
en que el melanoma tenía ≥3 mm de espesor14,25. Queda cla-
ro que, salvo raras excepciones, cuanto más fino sea el me-
lanoma y más precozmente se practique la intervención qui-
rúrgica, mayor será la tasa de supervivencia14. Así, si bien no
podemos todavía impedir el desarrollo del melanoma, sí
disponemos de la capacidad de reducir casi a cero la tasa de
mortalidad de éste.
En 1985, nuestro grupo en la facultad de Medicina de la
Universidad de Nueva York describió por primera vez un
método sencillo para identificar a la mayoría de los melano-
mas (el método «ABCD») junto con otro medio para la auto-
exploración del paciente13. Estas herramientas, asociadas a
una educación adicional y exploración realizadas por otros
profesionales sanitarios, pueden ser útiles en la identifica-
ción de aquellos melanomas que se encuentren en una fase
curable de su desarrollo.
Se sabe, además, que los pacientes con antecedentes de 175
un melanoma primario previo se encuentran expuestos a un
 Cáncer de piel
mayor riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario
(10-25 veces mayor que el de los pacientes sin antecedentes
previos de melanoma)26. DiFronzo y cols. estudiaron recien-
temente en el John Wayne Cancer Institute26 a 51 pacientes
que habían tenido un melanoma primario inicial y que, pos-
teriormente, desarrollaron un segundo melanoma primario.
Los pacientes fueron sometidos a un seguimiento regular,
acudiendo a sesiones de educación del paciente bien dirigi-
das que incluían la instrucción para la autoexploración. Los
resultados obtenidos en este estudio permitieron confirmar
la importancia que tiene el seguimiento médico cuidadoso
asociado a la educación del paciente y al ejercicio de auto-
exploración, por cuanto se pudo observar que el espesor
medio de los segundos melanomas primarios presentes en
estos pacientes era significativamente menor (0,63 mm) que
el del melanoma inicial (1,32 mm).
En definitiva, si quienes proporcionan asistencia sanitaria
practican regularmente la exploración cutánea total, refor-
zando así la detección precoz, se puede obtener un efecto
importante sobre la tasa de mortalidad del melanoma. Ade-
más, los datos históricos apoyan con fuerza la conclusión de
que quienes proporcionan asistencia sanitaria deben instruir
y asesorar a todos los pacientes en la autoexploración cuida-
dosa de piel, en particular a aquellos que se encuentren ex-
puestos a un alto riesgo de padecer melanoma (p. ej., ante-
cedentes de melanoma, antecedentes familiares, presencia
de nevos atípicos (displásicos), presencia de una gran canti-
dad de nevos (>de 100)14,26.
Epidemiología
El melanoma constituye un problema de salud pública, im-
portante y creciente en todo el mundo1,27-30. Si bien es res-
ponsable de sólo el 4% de todos los cánceres de piel, cerca
del 80% de todas las muertes debidas a cáncer cutáneo son
atribuibles a éste1. Si se añaden las lesiones in situ, alrededor
de 1 de cada 37 estadounidenses nacidos este año van a de-
sarrollar un melanoma a lo largo de su vida. Si bien la tasa de
mortalidad ha disminuido de forma esencial, hecho que se
puede atribuir a la educación de médicos y pacientes y a la
detección e intervención precoz, entre 1980 y 2003 la inci-
dencia del melanoma en EE.UU. se ha más que triplicado en-
tre los sujetos caucasianos.
La incidencia en continuo crecimiento del melanoma cons-
tituye todavía un fracaso para comprender la etiopatogenia de
este proceso maligno. Continuaremos en la búsqueda de lo-
grar una mejor comprensión de los procesos biológicos del tu-
mor que nos permitan desarrollar las estrategias de preven-
ción y de otras de intervención necesarias que produzcan un
efecto sobre el número creciente de melanomas nuevos que
aparecen cada año. Sin embargo, a través de programas edu-
cacionales a escala mundial, hemos comenzado a actuar sobre
la morbilidad y mortalidad debidas al melanoma por medio
de la detección en fases precoces de su evolución unida a su
extirpación quirúrgica relativamente sencilla. En nuestro obje-
tivo de reducir el número de muertes debidas al melanoma lo
más próximo a cero, resulta clave seguir por la vía de la de-
tección precoz y la intervención quirúrgica adecuada.
Características clínicas
Factores importantes en el diagnóstico
precoz
Con el fin de que el profesional sanitario pueda establecer el
176 diagnóstico clínico de un posible melanoma en su fase inicial
de evolución, es necesario que éste tenga una fundada sos-
pecha de su existencia y disponga de un conocimiento mi-
nucioso de:
• Las características clínicas de los melanomas precoces.
• Las características clínicas de las lesiones pigmentarias co-
munes que deben ser diferenciadas del melanoma.
• Las características y rasgos clínicos de las variantes de los
nevos melanocíticos clínicamente atípicos (nevos displási-
cos) que suelen verse más relacionados a un alto riesgo
de padecer melanoma y/o asociados a éste.
• Otros factores que aumentan el riesgo del paciente de
desarrollar un melanoma (antecedentes personales y/o
familiares de melanoma, existencia de nevos displásicos,
presencia de muchos (>100) nevos melanocíticos, antece-
dentes de exposición excesiva al sol, sobre todo en la in-
fancia/adolescencia, cabello pelirrojo/rubio, ojos claros,
tez blanca, pecas, etc.).
Es importante que el profesional sanitario alerte a tales pa-
cientes de un mayor riesgo potencial de padecer un melano-
ma e instruirles adecuadamente en relación a su detección
precoz, incluida la autoexploración.
Características clínicas del melanoma
precoz
Las características clínicas que permiten diagnosticar un me-
lanoma maligno precoz son, aparte de su localización anató-
mica, similares15,31. El profesional sanitario debe tener en
cuenta que, si bien estas características están generalmente
presentes en la mayoría de las lesiones, existen excepciones
que necesitan ser reconocidas. La amplia mayoría de los me-
lanomas siguen la regla ABCD, descrita desde el principio
por nuestro grupo de la Universidad de Nueva York en
198513. En un estudio clínico actualmente en marcha32 reali-
zado con unos 200 pacientes con melanoma demostrado his-
tológicamente, se observó que el 91% de las lesiones clínicas
tenían las características de ABCD. Un número menor de pa-
cientes tenía lesiones de un diámetro inferior a los 6 mm,
siendo el menor de ellos de 3,2 mm. En la mayoría de las le-
siones <6 mm diámetro se trataba de lesiones in situ, aun-
que algunas eran mínimamente invasivas hasta una profun-
didad máxima de 0,58 mm. Algunos pacientes tenían lesio-
nes amelánicas y un paciente tenía una pequeña lesión que
carecía de las características de ABCD. Algunos de los estu-
dios realizados por otros autores33-38 ejemplifican algunas de
las otras excepciones a la regla ABCD. Sin embargo, la mayor
parte de los melanomas precoces pueden ser identificados
empleando la regla ABCD sobre la base de que, al margen
del diámetro actual de la lesión, una clave importante para el
diagnóstico es su cambio (aumento) a lo largo del tiempo.
De esta forma, los melanomas precoces son (tienen):
• Asimétricos: generalmente no pueden ser divididos en mi-
tades iguales (fig. 14.1).
• Bordes irregulares: los bordes de la mayoría de los mela-
nomas precoces tienen contornos irregulares (fig. 14.2).
• Variabilidad del Color: (fig. 14.3) la mayoría de los mela-
nomas precoces tienen una diversidad de colores que va-
ría desde los sutiles matices de tonos de marrón a zonas
de color negro y, más raramente, rojo, blanco (regresión)
y azul (pigmento más profundo). Se debe recordar que la
mayoría de los melanomas amelánicos carecen de la di-
versidad de color que se observa en los tumores pigmen-
tados. En ocasiones, sin embargo, puede existir una sutil
pigmentación dentro de la propia lesión, lo que ayuda al
observador a establecer el diagnóstico.
• Diámetro: la mayoría de los melanomas precoces tienen
un diámetro ≥6 mm cuando se identifican clínicamente
 Capítulo 14 • La importancia de la detección precoz del melanoma, exploración médica y autoexploración
Figura 14.1 Melanoma maligno, in situ, localizado en el tórax que
muestra una asimetría clínica significativa, irregularidad de los
bordes y discreta variabilidad en el color. La lesión tiene un diámetro
de 7,2 mm.
Figura 14.2 Melanoma maligno, que predomina in situ, aunque,
focalmente, mide unos 0,22 mm en su zona de mayor espesor,
localizado en el tronco y que muestra la clásica irregularidad de los
bordes, asociada a una asimetría de la lesión y a color variable
discreto desde el marrón oscuro/negro a marrón medio. La lesión tiene,
en su parte más extensa, un diámetro de alrededor de 13 mm.
(Imagen por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)
Figura 14.3 Melanoma maligno, la mayor parte in situ, localizado en la
cara que muestra color variable con tonos de canela a marrón, junto con
un componente focal amelánico (rosado/rojo). Había un componente
dérmico focal que tenía un espesor de unos 0,18 mm. La lesión es
bastante grande, con un diámetro superior a los 20 mm. Muestra,
además, asimetría e irregularidad de los bordes. (Imagen por cortesía
del New York University Department of Dermatology.)
(fig. 14.4). Es importante recordar que todos los melano-
mas tienen un origen microscópico a partir de uno o
más melanocitos neoplásicos. De este modo, existe una
fase en la evolución inicial del melanoma en la que
pueden estar ausentes uno o más de los criterios ABCD.
El criterio ausente más común es el D, en cuanto que
pocos melanomas tendrán diámetros ≤6 mm. Así, una
buena clave para una lesión, por lo demás, atípica pig-
mentada, consiste en recordar que las neoplasias ma-
lignas cambian a lo largo del tiempo. Incluso en una le-
sión pequeña, el cambio en el diámetro a lo largo del
tiempo acompañado de otras características clínicamen-
te atípicas deben despertar la sospecha del observador
(fig. 14.5).
A título comparativo se presentan algunos ejemplos clínicos
de la progresión del melanoma desde su evolución inicial
hasta las fases más avanzadas (figs. 14.6 y 14.7). Si bien la
mayoría de las lesiones más avanzadas pueden ser diagnos-
ticadas empleando la regla ABCD, existen de nuevo excep-
ciones para los llamados melanomas nodulares, para los
melanomas amelánicos y para algunos otros más pequeños.
Los profesionales sanitarios deben recordar a sus pacientes
que las lesiones más avanzadas, aunque sean habitualmen-
te reconocibles desde el punto de vista clínico, están aso-
ciadas a un pronóstico más sombrío. Hemos encontrado
que en el proceso educativo, ilustrar las lesiones más avan-
zadas constituye una herramienta útil porque pone de relie-
ve la importancia de la detección precoz del melanoma
(pronóstico excelente con intervención quirúrgica sencilla)
con respecto a la detección de lesiones más avanzadas
(peor pronóstico con intervenciones complejas quirúrgicas
y oncológicas).
El diagnóstico clínico de un melanoma inicial se basa no
sólo en el aspecto clínico de la lesión (exploración física)
sino también en los antecedentes y en la sintomatología.
Características importantes tales como cambios que apare-
cen en una lesión melanocítica previa o el desarrollo de
una lesión pigmentaria nueva en una fase tardía de la vida
(después de los 40 años) deben alertar al paciente sobre la
necesidad de buscar atención médica y al médico para que,
Figura 14.4
Melanoma maligno,
localizado en tronco,
que mide alrededor de
14 mm de diámetro. La
lesión existía desde
hace, al menos, 2 años
y crecía lentamente.
Mide unos 0,4 mm en la
parte de mayor espesor,
con un componente
bastante grande de la
lesión que sigue in situ.
Muestra, además, una
asimetría e irregularidad
de los bordes, discreta.
Existen variaciones
sutiles en la
pigmentación desde el
marrón al marrón
oscuro. (Imagen por
cortesía del New York
University Department of 177
Dermatology.)
 Cáncer de piel
Figura 14.5 Mácula pigmentada, pequeña, localizada en la pierna,
con un diámetro de unos 4,5 mm, que apareció en el curso de los
6 meses de realizarse una biopsia como un punto marrón oscuro,
pequeño y que, a lo largo de 3-4 meses, ha crecido hasta su tamaño
actual. El cambio en el diámetro llevó al paciente a acudir al médico.
La biopsia demostró que se trataba de un melanoma in situ sobre
una lesión, en una fase precoz de su evolución, que mostraba una
asimetría en el crecimiento, irregularidad de sus bordes y
variabilidad en el color, discretas. Esta lesión está asociada a una
supervivencia del 100% (Imagen por cortesía del New York University
Department of Dermatology.)
Figura 14.6 Melanoma de gran tamaño localizado en el tronco,
existente desde hace varios años que, a pesar de su superficie
elevada en la periferia, similar a una lesión en placa, y de su zona de
regresión central (rosada-roja), bastante considerable, exhibe las
características ABCD. Esta lesión está asociada a un pronóstico
sombrío. (Imagen por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)
Figura 14.7 Melanoma grande, similar a una placa, de un tamaño
de 4,5 cm, con formación de nódulo, localizado en el tronco que
también exhibe las características ABCD aunque, esta vez, en fase
178 más avanzada. Está asociada a un pronóstico muy malo. (Imagen
por cortesía del New York University Department of Dermatology.)
haga uso de sus habilidades y, recurriendo a tecnologías
auxiliares, puedan descartar la posibilidad de la existencia
de un melanoma. Otros signos de peligro clínico que se ob-
servan en algunos melanomas aparecen ejemplificados en
la tabla 14.1.
Evaluación del paciente, diagnóstico
y diagnóstico diferencial
La detección del melanoma requiere de la colaboración entre
el profesional sanitario y el paciente. Éste tiene la posibilidad
de examinar su piel a diario mientras que en el caso del pro-
fesional sanitario esto se limita a una o dos oportunidades
por año cuando el paciente acude a su consulta para una
exploración cutánea total.
La colaboración exitosa requiere, así, de una consulta ini-
cial en la que el médico y el paciente puedan comentar en
profundidad los temas importantes de 1) la detección precoz
del melanoma en relación con salvar vidas; 2) las caracterís-
ticas clínicas destacadas que permitan distinguir las lesiones
melanocíticas benignas y otras similares no melanocíticas del
melanoma; 3) el arte y la habilidad necesarios para llevar a
cabo la autoexploración (comentado más adelante en este
capítulo).
En lo que se refiere al diagnóstico clínico del melanoma
el médico debe practicar una medicina de vanguardia. Ello
implica comprender las características clínicas del melano-
ma, incluidos aquellos casos excepcionales que no encajan
dentro de la norma, como también establecer el diagnóstico
diferencial de las lesiones pigmentadas de piel. Si bien en
muchos casos el diagnóstico diferencial del melanoma pue-
de establecerse sobre la base de las características clínicas
solamente, el empleo de técnicas de imagen/fotografía de
cuerpo entero y de dermoscopia pueden ser útiles como mé-
todos auxiliares para un diagnóstico preciso.
Tabla 14.1 Signos clínicos sugerentes de melanoma
maligno
Cambio en el color
Especialmente matices múltiples de marrón oscuro o negro;
rojo, blanco o azul; diseminación del color desde los bordes de
la lesión hacia la piel circundante.
Cambio en el tamaño
Especialmente los aumentos repentinos o continuos de tamaño.
Cambio en la forma
Especialmente el desarrollo de bordes irregulares.
Cambio en el espesor
Especialmente la sobreelevación súbita de una lesión pigmen-
taria macular previa.
Cambio en la superficie
Especialmente la presencia de escamas, erosión, secreción,
costrificación, ulceración y hemorragia.
Cambios en la piel circundante
Especialmente el enrojecimiento, tumefacción, pigmentaciones
satélites.
Cambio en la sensación
Especialmente picor, hipersensibilidad, dolor.
Cambio en la consistencia
Especialmente el reblandecimiento o la friabilidad.
 Capítulo 14 • La importancia de la detección precoz del melanoma, exploración médica y autoexploración
Diagnóstico diferencial del melanoma
precoz
Lesiones pigmentarias benignas comunes
• Lentigo simple: una mácula pigmentada pequeña (1-5 mm).
Es el estadio de desarrollo inicial de un nevo común
(lunar). El lentigo simple es una mácula bien delimitada
de color marrón a negro, con bordes regulares o mella-
dos que pueden aparecer en cualquier lugar de piel. La
pigmentación tiene a menudo un patrón reticular (si-
milar a una red). Esta lesión aparece generalmente en
la infancia aunque pueden aparecer más tardíamente
en la vida. Algunas lesiones lentiginosas simples no se
distinguen desde el punto de vista clínico de los nevos
de la unión.
• Nevo de la unión: una mácula pigmentada, pequeña
(<6 mm) bien circunscrita, que tiene generalmente una
superficie lisa con una pigmentación que varía desde
un tostado claro, pasando por marrón, marrón oscuro
hasta el negro. Puede aparecer en cualquier superficie
cutánea aunque es más habitual en las zonas expuestas
a la luz UV. El nevo de la unión aparece sobre todo en
la infancia aunque puede observarse su aparición en
adolescentes y adultos jóvenes (<40 años). Puede per-
manecer plano a lo largo de toda la vida adulta o evo-
lucionar hacia un nevo compuesto o hacia otro intra-
dérmico según van proliferando sus células e invadien-
do la dermis subyacente. Es muy raro que un nevo de la
unión aparezca en adultos de más de 40 años. De este
modo, tanto pacientes como médicos deben estar alerta
ante cualquier lesión macular nueva que aparezca y
crezca en pacientes a partir de esta edad. Tales lesiones
pueden corresponder en efecto a melanomas en su fase
evolutiva inicial.
• Nevo compuesto: generalmente se trata de pápulas cir-
cunscritas, pequeñas (<6 mm), discreta a significativa-
mente sobreelevadas que están uniformemente pigmenta-
das con una gama de colores que varía desde el color de
piel, pasando por canela hasta el marrón, con una super-
ficie lisa o rugosa. Puede tener folículos asociados a éste
(lo que en ocasiones indica un origen congénito). Habi-
tualmente se desarrolla en la fase tardía de la infancia,
adolescencia o en adultos jóvenes (<40 años).
• Nevo intradérmico: generalmente se trata de una pápula
pequeña (<6 mm), circunscrita, la pigmentación suele ser
uniforme y varía desde el color de piel pasando por ca-
nela hasta marrón. En éste puede existir igualmente hi-
pertricosis y tener una superficie lisa o rugosa.
• Lentigo solar: se trata generalmente de una mácula tosta-
da uniforme a marrón, pudiendo, así, similar a un mela-
noma que, en el público profano se conoce como man-
chas hepáticas. Aparece en la piel expuesta al sol de
personas con antecedentes de exposición excesiva a la
luz solar.
• En algunos pacientes puede existir además una suscep-
tibilidad genética. Entre los lugares comunes de apari-
ción figuran la cara, el tórax y el dorso de las manos y
las piernas.
• Queratosis seborreica: se trata generalmente de una pá-
pula, placa o, más raramente, de un nódulo con un tama-
ño que oscila desde algunos milímetros hasta varios cen-
tímetros, verrugosa, redonda u ovoidal, de coloración
marrón claro a oscuro hasta, algunas veces, negra. Tiene
habitualmente una superficie engrosada o verrugosa y, a
menudo, tienen un aspecto de pegado. Las queratosis se-
borreicas aparecen en los mismos lugares que el lentigo
solar y corresponden a la fase final del desarrollo de tales
lesiones. A menudo tienen un componente genético en
su etiología. Están compuestas principalmente de querati-
nocitos proliferantes y no son melanocíticos iniciales en
su origen14.
Diagnóstico diferencial de las lesiones
pigmentarias en relación con la edad
del paciente
En el diagnóstico diferencial de una lesión pigmentaria clíni-
ca es importante considerar la edad del paciente. Es raro que
se desarrolle un melanoma en un niño14,39-41, aunque tal caso
es más frecuente en el melanoma familiar. Otras circunstan-
cias en las que se observan melanomas en la infancia son
aquéllas en que éste aparece asociado a un nevo congénito
(con frecuencia del tipo gigante)42-46.
Las efélides (pecas), lentiginosis simples y nevos de la
unión son las lesiones pigmentadas que más se suelen
identificar en niños, una variante rara del nevo melanocíti-
co. El nevo de Spitz puede aparecer también en niños. Esta
lesión, si se extirpara, comparte algunas características co-
munes con el melanoma y debe ser diagnosticada por ana-
tomopatólogos con amplia experiencia con este tipo de
nevos.
El nevo compuesto aparece generalmente durante la in-
fancia tardía y en la adolescencia mientras que el nuevo
intradérmico es más común que aparezca en adultos jó-
venes. Las lesiones pigmentadas no melanocíticas que
pueden recordar al melanoma, como son el lentigo solar
y la queratosis seborreica, suelen aparecer más tarde
(>35 años).
El melanoma es raro en la infancia y su frecuencia
aumenta con la edad46-48. Si bien la media de edad de apa-
rición del melanoma es de alrededor de los 50 años, se
considerará como sospechosa de melanoma47 o de nevo
displásico (v. más adelante) toda lesión pigmentada nueva
que aparezca en pacientes de >40 años que no cumpla con
los criterios diagnósticos de lesión pigmentada benigna an-
tes mencionados.
Nevos atípicos (displásicos) en el
diagnóstico diferencial del melanoma
En la literatura científica existe la evidencia49-51 creciente
de que la presencia de algunos nevos melanocíticos atípi-
cos (nevos displásicos), demostrados de forma clínica, en
los pacientes puede suponer un mayor riesgo de que éstos
desarrollen un melanoma52-60. Además, sobre algunos de
los nevos displásicos puede desarrollarse (fig. 14.8). Es
cierto que, en muchos casos resulta difícil, cuando no im-
posible, diferenciar estos nevos clínicamente atípicos del
melanoma. En tales casos, para decidir si una lesión debe
ser sometida a biopsia que permita descartar un melano-
ma, el médico deberá hacer uso de diversos métodos auxi-
liares para el diagnóstico. Éstos son: 1) la experiencia clíni-
ca, 2) la comparación con fotografías/imágenes digitales
previas y 3) la dermoscopia61,62. En el capítulo 16 se revi-
san en profundidad los aspectos relacionados con los ne-
vos displásicos. Actualmente no disponemos de respuestas
para los numerosos interrogantes que pueden surgir en el
establecimiento del diagnóstico diferencial entre el mela-
noma y algunos nevos displásicos. En los casos en que
existan dudas en relación al diagnóstico, es preceptivo rea- 179
lizar la biopsia adecuada.
 Cáncer de piel
Figura 14.8 Esta lesión pigmentaria de 7 mm comenzó como una
lesión pigmentada uniforme de color marrón, según se muestra en la
parte inferior izquierda de esta fotografía clínica. La lesión marrón
oscuro, ligeramente asimétrica, de bordes irregulares que aparece
en el borde superior derecho de la fotografía, se desarrolló a lo largo
de los últimos 5 o 6 meses. La biopsia demostró que se trataba de
un melanoma in situ, en una fase precoz de su evolución, que
aparece asociado a un nevo melanocítico compuesto, con
características de los llamados nevos displásicos.
Anatomía patológica del melanoma
precoz
La amplia mayoría de melanomas de piel comienza con la
proliferación de melanocitos a lo largo de la unión dermoe-
pidérmica15,31,63. Sin embargo, los cambios malignos que apa-
recen en los melanomas in situ muy precoces pueden no ser
evidentes para el médico clínico («muy pequeños») ni para el
anatomopatólogo («criterios histológicos insuficientemente
reproducibles»).
Un melanoma de 1-2 mm de diámetro puede consistir
únicamente en un foco pequeño de un número aumentado
de melanocitos con aspecto relativamente normal que se
disponen principalmente a lo largo de la unión dermoepi-
dérmica. Desde el punto de vista clínico, estas lesiones apa-
recen como una mácula pequeña con tonos canela-marrón
claros sin que exista mucho más que permita distinguirla de
un melanoma pequeño en evolución. Con el tiempo, algu-
nos melanocitos citológicamente atípicos pueden aparecer
dentro de la epidermis, limitados principalmente, una vez
más a la parte inferior de la epidermis. Estos melanocitos
atípicos no tienen una equivalencia clínica. De este modo,
el melanoma pequeño in situ (<3 mm) puede parecerse a
una mácula color canela-marrón, de crecimiento lento, que
presenta una muy discreta asimetría del crecimiento y de los
bordes (A y B de la regla ABCD). Según evolucione el mela-
noma, podrán observarse algunos melanocitos en niveles
superiores de la epidermis, apareciendo algunas pequeñas
tecas en la unión dermoepidérmica y ligeramente por enci-
ma de ella. Es habitual que predominen los melanocitos ais-
lados sobre las tecas.
La equivalencia clínica de un melanoma de 3-4 mm puede
diferir de una lesión con discreta asimetría (A) y bordes dis-
cretamente irregulares (B), con una participación algo mayor
del color (C) (por regla general, matices discretos de canela y
marrón) debido a la existencia de pigmento dentro de los me-
lanocitos que se encuentran a niveles más elevados de la epi-
180 dermis. Estas lesiones pueden también mostrar una mayor
cantidad de pigmento dentro de las tecas de melanocitos que
se sitúan tanto a lo largo de la unión dermoepidérmica como
también algo por encima de ella. En algunas lesiones, los me-
lanocitos cargados de pigmento pueden aparecer a niveles
más altos de la epidermis llegando, incluso, a aparecer en el
estrato córneo, dando lugar a una coloración marrón oscuro
o, incluso, negra, en partes de la lesión. Hay que tener pre-
sente que si bien las características clínicas de un melanoma
en evolución son mucho más manifiestas una vez que la le-
sión mide ≥6 mm de diámetro (D), de hecho la lesión ha es-
tado creciendo discretamente de diámetro desde el momento
en que se ha hecho clínicamente visible hasta que sus carac-
terísticas han alcanzado un desarrollo tal que permiten al ob-
servador establecer el diagnóstico clínico de melanoma. Así,
el cambio en el diámetro (D) de cualquier lesión pigmentada
puede ser tan importante como el propio diámetro.
Los melanocitos atípicos, una vez que ha transcurrido una
cantidad variable de tiempo (dependiendo de una diversidad
de factores como son la biología tumoral intrínseca, la res-
puesta inmunitaria del huésped, etc.) y, por regla general,
después de que la formación de melanocitos ha alcanzado
un nivel tal que las tecas de melanocitos predominan sobre
las células aisladas, pueden extenderse hacia la dermis papi-
lar. Una vez que las células del melanoma se encuentran en
la dermis, la neoplasia continúa creciendo en las tres dimen-
siones, aumentando de tamaño, tanto radial como vertical-
mente. La neoplasia adquiere, a partir de algún punto de su
evolución, la capacidad de metástasis, extendiéndose así ha-
cia otras localizaciones del cuerpo causando, en última ins-
tancia, la muerte del paciente.
Si bien la invasión (descenso de los melanocitos del me-
lanoma desde la epidermis hasta la dermis subyacente)
puede producirse relativamente pronto en la evolución (4 o
5 mm de diámetro), seguramente muchos melanomas que-
darán confinados durante meses, años, o, en algunos casos,
décadas en la epidermis (in situ). Así, se podrán observar
melanomas in situ que midan 6, 10, 16 mm o, en algunos ca-
sos, melanomas de piel de cabeza y cuello dañados por el
sol, de ≥30 mm de diámetro. En la histología de estos mela-
nomas de mayor diámetro se observan a menudo melanoci-
tos atípicos, dispuestos aisladamente y en tecas a través de
toda la epidermis, incluida la extensión profunda en las es-
tructuras anexas epiteliales. Sin embargo, estos melanomas
totalmente intraepidérmicos son, a pesar de su tamaño, cura-
bles al 100% si se extirpan completamente.
Maize y Ackermann31 describieron las siguientes caracte-
rísticas histológicas (que se correlacionan con los criterios
clínicos ABCD) del melanoma en evolución (fig. 14.9):
• Ancho, suele ser mayor de 6 mm en el momento que se
ha tomado la muestra de la biopsia.
• Asimetría en el crecimiento de los melanocitos neoplási-
cos (contribuye a la asimetría y aumento de diámetro clí-
nico de la lesión).
• Escasa circunscripción: dentro de la epidermis, los mela-
nocitos atípicos solitarios dispuestos por encima de la
unión dermoepidérmica se extienden más allá de las es-
casas tecas más periféricas (contribuye a la asimetría e
irregularidad de los bordes y al aumento de diámetro clí-
nicos de la lesión).
• Número aumentado de melanocitos atípicos aislados lo-
calizados en la epidermis y en estructuras epiteliales ane-
xas, predominando a menudo las células aisladas sobre
las tecas (contribuye a sutiles cambios en la coloración
clínica de la lesión).
• Dispersión «en perdigonada» de los melanocitos en los
niveles superiores de la epidermis (contribuyen a la va-
riación de los tonos marrones e, incluso, negros en la
lesión).
 Capítulo 14 • La importancia de la detección precoz del melanoma, exploración médica y autoexploración
Figura 14.9 Esta microfotografía muestra los cambios histológicos
clásicos que aparecen en el melanoma dentro de la epidermis, esto
es: un número incrementado de melanocitos, aislados o en tecas,
mostrando, citológicamente, algunos de ellos, núcleos atípicos, a lo
largo de la unión dermoepidérmica o a diferentes niveles de la
epidermis. Los nidos de melanocitos suelen cambiar de tamaño y de
forma, como también tienden focalmente hacia la confluencia. Los
melanocitos aparecen en la parte alta de la epidermis, incluso dentro
del estrato córneo. Los melanocitos atípicos, aislados o en tecas,
pueden ser observados también en la dermis subyacente (×250).
• Las tecas de melanocitos existentes dentro de la epider-
mis no son equidistantes (contribuye a la variación en el
color clínico).
• Variación en el tamaño y las formas de los melanocitos
(contribuye a la variación en el color clínico de la lesión).
• Irregularidad en la forma de las tecas de melanocitos.
• Tendencia de las tecas de melanocitos a confluir (contri-
buye a la concentración de la pigmentación y, por tanto,
a los cambios de color).
En los melanomas invasivos precoces:
• Fracaso en la maduración de los melanocitos atípicos con
descenso progresivo hacia la dermis (contribuye a la so-
breelevación clínica de la lesión, pero no es un signo de
melanoma precoz, curable).
• Distribución asimétrica, en parches, del pigmento meláni-
co dentro de la neoplasia (contribuye a la variación clíni-
ca de los colores, incluyendo la coloración «azulada» en
lesiones profundas).
• Extensión (en algunos casos) de los melanocitos atípicos
más allá de las estructuras de los anejos epiteliales.
• Distribución asimétrica en la neoplasia de los infiltrados
de densidad variable de células inflamatorias (incluidos
los melanófagos) y en su base (contribuye a la variabili-
dad clínica del color, incluyendo los marrones, rojo, blan-
co y azul).
En resumen, el melanoma aparece en la epidermis y pue-
de resultar difícil de diagnosticar, tanto clínica como histo-
lógicamente, hasta que no alcance un determinado tamaño
(≥6 mm). Los criterios clínicos ABCD están basados en las
características histológicas observadas en la mayoría de los
melanomas en evolución. En algunas circunstancias es posi-
ble, de este modo, identificar clínicamente una lesión como
un probable melanoma, sustituyendo el «aumento del diáme-
tro» por la D de los ABCD. Es importante comprender que al-
gunas veces existirán excepciones a algunas de estas reglas
(tanto clínicas como histológicas). En tales circunstancias,
pueden resultar de utilidad el juicio clínico y el uso de nue-
vas tecnologías (técnicas de diagnóstico por imagen, der-
moscopia y análisis computarizado de imagen)64-66.
Tratamiento
El primer paso en el diagnóstico:
la exploración clínica
El Dr. Neville Davis afirmó, de manera elocuente, que «a di-
ferencia de otros cánceres que generalmente permanecen
ocultos a la vista, el melanoma maligno escribe su mensaje
en la piel con su propia tinta y está ahí para que lo veamos
todos. Algunos lo ven, aunque no lo entienden»67. Esto debe
ser el objetivo de todo aquel que, interesado en el cáncer de
piel, desee ayudar; desde el oncólogo quirúrgico, médico y
dermatológico altamente formado hasta el dermatólogo ge-
neral, cirujano plástico, cirujano general, obstetra, oftalmólo-
go, médico internista, médico de familia pasando por un
ayudante, personal de enfermería general o especializado,
hasta el pedicuro, quiropráctico, esteticista, peluquero, po-
blación general y cualquiera que, teniendo la oportunidad
de mirar la piel, ¡vea, comprenda y actúe!
En el cáncer de mama femenino, la detección precoz de
éste es más fácil de hacer mediante la exploración por sus
médicos y por la autoexploración frecuente realizada por las
propias pacientes. De manera parecida, deber existir una co-
laboración entre el paciente y el profesional sanitario si se
desea identificar precozmente en su evolución al melanoma
cuando es pequeño y curable. La exploración cutánea total,
completa y minuciosa, debe ser realizada una vez al año en
todos los pacientes y con mayor periodicidad en los pacien-
tes expuestos a un mayor riesgo. Éstos deben ser instruidos
en relación con los rasgos clínicos del melanoma y con la
práctica de la autoexploración de la piel.
Exploración de la piel por el profesional
sanitario
El primer paso en la evaluación y exploración llevados a
cabo en los centros especializados en piel consiste en elabo-
rar un historial médico exhaustivo que incluya:
• Antecedentes médicos generales.
• Antecedentes personales o familiares de cáncer cutáneo,
incluido el melanoma.
• Antecedentes personales o familiares de un aumento en
el número de nevos (>100).
• Antecedentes personales o familiares de nevos atípicos
(displásicos).
• Antecedentes farmacéuticos/alergia a fármacos.
• Antecedentes sociales, incluidas la exposición al sol/que-
maduras solares durante la infancia y edad adulta joven
comparado con la exposición al sol actual.
Exploración física de la piel
El equipo necesario para llevar a cabo la exploración física de
la piel consiste en: 1) mesa de exploración (se prefiere una
que permita que el paciente esté en decúbito supino), 2) fuen-
te de luz ultravioleta, 3) lentes de aumento (×2-4) y 4) der-
matoscopio (para aquellos médicos partidarios de la dermos-
copia)3,13,14. El paciente debe colocarse sobre la mesa de ex-
ploración cubierto con los correspondientes paños. Cuando
se estime oportuno, es recomendable que durante la explo-
ración de las zonas sensibles del cuerpo esté presente perso-
nal de enfermería. El paciente debe estar acostado sobre la 181
mesa de exploración y toda la superficie anterior del cuerpo,
 Cáncer de piel
incluidas las zonas intertriginosas, deben ser exploradas cui-
dadosamente para detectar la presencia de cánceres cutáne-
os/lesiones pigmentarias. Si la paciente mujer así lo desea, la
exploración de la zona genital puede ser llevada a cabo por
su ginecólogo, entendiendo que éste informará de los ha-
llazgos obtenidos al médico responsable de la exploración
de la piel.
Luego se explorará la superficie posterior completa del
cuerpo (incluidas las zonas intertriginosas). Los pies y las
manos deben ser igualmente explorados exhaustivamente,
incluidos sus espacios interdigitales. Hay que cerciorarse de
explorar los lechos ungueales en busca de cualquier eviden-
cia de cáncer de piel, incluida cualquier pigmentación anor-
mal que pudiera existir como es la melanoniquia estriada
(fig. 14.10), que puede indicar un melanoma con base en la
matriz ungueal.
También debe explorarse de forma exhaustiva el cuero
cabelludo, existiendo para ello, dos métodos. En el primero
se utiliza un secador de pelo corriente en un ambiente fres-
co que permita visualizar el cuero cabelludo. En el otro mé-
todo, que denominamos «método digital-visual» se emplean
los dedos para separar el pelo y palpar el cuero cabelludo en
busca de alguna lesión palpable, asociado a un examen vi-
sual minucioso de dicha superficie.
Toda lesión sospechosa se debe evaluar con cuidado. Para
pacientes con muchos nevos atípicos y/o con antecedentes fa-
miliares de melanoma, nuestro grupo en la facultad de Medi-
cina de la Universidad de Nueva York utiliza la fotografía digi-
tal basal de todo el cuerpo. Este sistema, en lo que se refiere a
la identificación de lesiones pigmentarias nuevas o cambian-
tes, resulta útil tanto para el paciente como para el médico
que explora. En tales casos, utilizamos la dermoscopia como
ayuda para la clasificación clínica de cualquier lesión pigmen-
tada en cuestión. Cualquiera que parezca sugerir la existencia
de un melanoma será sometida a una biopsia in toto.
Recomendamos a toda persona que se someta anualmen-
te a una exploración completa de piel por un médico, explo-
ración que, en pacientes expuestos a un mayor riesgo de pa-
decer melanoma (antecedentes personales/familiares de me-
Figura 14.10 Melanoniquia estriada con signo de Hutchinson
discreto en el pliegue ungueal proximal. Este melanoma in situ (en la
biopsia) constituye una clara excepción a la regla ABCD. La clave
para el diagnóstico lo constituye una banda longitudinal de
pigmentación (de color variable en este paciente) que
(históricamente) ha ido aumentando en anchura a lo largo del
tiempo. En este paciente, la presencia del signo de Hutchinson es
182 clave para establecer el diagnóstico de melanoma (con respecto al
nevo). La biopsia debe ser tomada a partir de la matriz ungueal.
lanoma, antecedentes personales/familiares de presencia de
nevos displásicos) debe verse acompañada de exploraciones
adicionales realizadas por el médico. Se recomienda, ade-
más, que tales pacientes sean sometidos a un amplio progra-
ma de educación que incluya una autoexploración mensual.
Autoexploración de la piel
La autoexploración sistemática de la piel es barata (gratis),
no invasiva y carece de todo peligro. De acuerdo con nues-
tra experiencia consideramos que, en relación con la detec-
ción precoz del melanoma, es importante que el paciente de
alto riesgo desempeñe su función y se haga cargo de parte
de la responsabilidad del propio cuidado3,13,14. El proceso de
autoexploración, realizado correctamente, permite reforzar
la experiencia educativa lograda en la consulta del médico
durante la exploración cutánea total, anual o semianual
(figs. 14.11-14.18). Como utilizamos fotografías digitales, jun-
to con el uso de ayudas visuales y de información referente
a la autoexploración, proporcionamos al paciente copias de
estas fotos para que sean usadas durante el proceso de auto-
exploración. Consideramos que, por lo que se refiere al
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, es de
gran importancia el uso de un punto de referencia. Todos los
pacientes son animados a ponerse en contacto con la con-
sulta médica en caso de detectar cualquier lesión nueva o
cambiante que pueda hacerles sospechar de la existencia de
Figura 14.11 Cerciorarse de que se dispone de una habitación
bien iluminada y que se tiene a mano un espejo de cuerpo entero, un
espejo de mano, un secador de pelo y dos sillas o taburetes.
Desnúdese completamente. (Adaptada de Friedman RJ y cols. Early
detection of malignant melanoma: The role of physician-examination
and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130-151.)
 Capítulo 14 • La importancia de la detección precoz del melanoma, exploración médica y autoexploración
Figura 14.12 Izquierda: Sostenga sus manos con las palmas hacia
arriba, como muestra el dibujo. Observe la palma de sus manos,
dedos, espacios interdigitales y antebrazos. Luego gire sus manos y
examine su dorso, dedos, espacios interdigitales, uñas y antebrazos.
Derecha: Ahora colóquese frente al espejo de cuerpo entero. Alce
sus brazos, dóblelos por el codo, con las palmas de las manos
mirando hacia Ud. Observe en el espejo el dorso de sus antebrazos
y codos. (Adaptada de Friedman RJ y cols. Early detection of
malignant melanoma: The role of physician-examination and self-
examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130-151.)
Figura 14.13 Utilice nuevamente el espejo de cuerpo entero y
observe la parte anterior de su cuerpo. Observe primero su cara,
luego su cuello y luego sus brazos. Gire sus manos, enfrentándolas
al espejo, y observe sus brazos. Mire luego su tórax y abdomen,
zona púbica, muslos y piernas. (Adaptada de Friedman RJ y cols.
Early detection of malignant melanoma: The role of physician-
examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985;
35:130-151.)
un melanoma. En caso de estar indicado se podrá realizar
una intervención precoz, incluida la biopsia.
La autoexploración exhaustiva de piel requiere que el pa-
ciente se desnude completamente y, en ausencia de un com-
pañero que le sirva de ayuda, se recurrirá a un espejo de ta-
maño natural, un espejo sostenido por una mano, un seca-
dor de pelo, dos sillas y una habitación bien iluminada. Un
buen momento para realizar la exploración es después de to-
mar un baño. En las mujeres se recomienda que esta autoex-
ploración se lleve a cabo simultáneamente con la de mamas.
Las primeras veces el paciente deberá tomarse su tiempo
explorando toda la superficie cutánea. Sin embargo, con la
experiencia, no deberá tardar más que algunos minutos en
la autoexploración. Con el fin de visualizar zonas de la su-
perficie cutánea que de otra forma resultan difíciles de ver
(p. ej., algunas partes de la espalda, cuero cabelludo y nal-
gas), puede ser de utilidad para el paciente el recurrir a la
ayuda de la pareja.
El proceso de autoexploración debe ser realizado paso a
paso, según queda ilustrado en las figuras 14.11-14.183,13,14.
Se aconsejará al paciente ponerse en contacto con su profe-
sional sanitario si observa que aparecen lesiones nuevas o
que presentan cambios significativos.
Es importante advertir que la mayoría de los melanomas
son de tipo macular y aumentan de diámetro durante un cier-
Figura 14.14 Delante del espejo, levante los brazos por encima de
su cabeza, con las palmas de las manos enfrentadas entre sí. Gire
de forma tal que su lado derecho quede enfrente del espejo y
observe toda la parte lateral de su cuerpo: sus manos y brazos,
axilas, lados de su tronco, muslos y parte inferior de las piernas.
Luego gire y repita el mismo proceso en su lado izquierdo.
(Adaptada de Friedman RJ y cols. Early detection of malignant
melanoma: The role of physician-examination and self-examination of 183
the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130-151.)
 Cáncer de piel

Figura 14.15 De espaldas al espejo, observe sus nalgas y la parte
posterior de sus muslos y piernas. (Adaptada de Friedman RJ y cols.
Early detection of malignant melanoma: The role of physician-
examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985;
35:130-151.)
Figura 14.16 Coja ahora un espejo de mano. Todavía de espaldas
al espejo de cuerpo entero, examine la parte posterior de su cuello y
su espalda y nalgas. Examine también de esta forma la parte
posterior de sus brazos. Algunas partes pueden resultar difíciles de
ver y tal vez le sea útil solicitar ayuda. (Adaptada de Friedman RJ y
cols. Early detection of malignant melanoma: The role of physician-
examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985;
35:130-151.)

to tiempo antes de convertirse en elevados. Las lesiones pla-

nas son, prácticamente, curables en su totalidad mientras
que cuando se trata de placas, pápulas o nódulos, existe un
mayor riesgo de metástasis. El objetivo a perseguir consiste
en identificar a los melanomas en una fase precoz de su evo-
lución biológica cuando son planos y curables. La combina-
ción de la exploración cutánea total rutinaria llevada a cabo
por el médico, unida a una autoexploración realizada de ma-
nera regular proporciona una oportunidad única para la
identificación y extirpación de los melanomas precoces, he-
cho que conlleva una reducción significativa en la morbili-
dad y mortalidad atribuibles a esta forma de cáncer de piel,
potencialmente mortal.

PERSPECTIVAS

La detección precoz del melanoma es una clave para curar

esta neoplasia potencialmente mortal. Sin embargo, en oca-
siones resulta difícil diferenciar el melanoma de otras lesiones
similares, como son los llamados nevos displásicos. Algunas
veces es posible aumentar la precisión del diagnóstico me-
diante el empleo de la dermoscopia62,64,68; sin embargo, se
trata de una técnica difícil de aprender por lo que debe ser
empleada solamente por aquellos que han sido bien entre-
184 nados en el uso de esta herramienta diagnóstica. El uso del
análisis computarizado de imagen es un dispositivo médico
Figura 14.17 Utilice el espejo de mano y el espejo de cuerpo
entero para ver su cuero cabelludo. Como resulta difícil examinar el
cuero cabelludo le sugerimos que, para levantar el pelo, use un
secador de pelo con aire frío. Aunque para algunas personas les
resulta fácil sostener con una mano el espejo y en la otra, el secador,
mientras miran al espejo de cuerpo entero, para muchos no lo es.
Para la exploración del cuero cabelludo en particular es mejor
solicitar ayuda. (Adaptada de Friedman RJ y cols. Early detection of
malignant melanoma: The role of physician-examination and self-
examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130-151.)
 Capítulo 14 • La importancia de la detección precoz del melanoma, exploración médica y autoexploración
Figura 14.18 Arriba: Siéntese y apoye una pierna sobre una silla o
un taburete situado enfrente, según se muestra en el dibujo. Usando el
espejo de mano, examine la cara interna de la pierna apoyada,
comenzando por la región inguinal para luego ir descendiendo con el
espejo hasta el pie. Repita el mismo procedimiento con la otra pierna.
Abajo: Sentado, cruce una pierna sobre la otra. Use el espejo de mano
para examinar la punta del pie, uñas y espacios interdigitales. Luego
mire la planta del pie. Repita el mismo procedimiento con el otro pie.
(Adaptada de Friedman RJ y cols. Early detection of malignant
melanoma: The role of physician-examination and self-examination of
the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130-151.)
auxiliar importante, que puede ser vital en el diagnóstico
clínico del melanoma. Varios instrumentos de este tipo es-
tán siendo sometidos hoy día a ensayos clínicos y la evi-
dencia reciente64-66 sugiere que el análisis computarizado
de imagen puede mejorar la evaluación de las lesiones pig-
mentarias cutáneas, al identificar aquellas lesiones que an-
tes habrían sido pasadas por alto con las herramientas clí-
nicas estándar aunque, de hecho, fueran melanomas pre-
coces. Este enfoque se comenta en profundidad en el
capítulo 36.
El siglo XXI será, con toda certeza, el momento en que lo-
gremos alcanzar una comprensión exhaustiva de la biopato-
logía del melanoma. Sin embargo, en el futuro próximo, es
probable que, recurriendo a herramientas educativas senci-
llas como son la educación del médico y del paciente, la ex-
ploración cutánea total sistemática, realizada por el médico y
por el paciente, como también a herramientas más complejas
como son la dermoscopia, el análisis computarizado de ima-
gen y el análisis computarizado de imagen en tiempo real de
las imágenes dermoscópicas, logremos tener éxito en lograr
nuestro objetivo de reducir de forma significativa la tasa de
mortalidad del melanoma.
Hagamos caso del consejo del Dr. Neville Davis67 y bus-
quemos la firma del melanoma escrita con su propia tinta.
Está ahí para que la veamos todos y la comprendamos.
Debe, además, ser el objetivo de todo profesional sanitario
tanto aprender como enseñar a sus pacientes las claves para
un diagnóstico precoz. Si tenemos éxito, podremos reducir
casi a cero la tasa de mortalidad del melanoma.
BIBLIOGRAFÍA
1 Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer Statistics 2004; CA Cancer J
Clin 2004; 54:8–29.
2 Kopf AW, Rigel DS, Friedman RJ. The rising incidence and mortality rate
of malignant melanoma. J Derm Surg Oncol 1982; 8:760–761.
3 Friedman RJ, Rigel DS, Silverman MK, et al. Malignant melanoma in the
1990s: The continued importance of early detection and the role of
physician examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin
1991; 41:201–226.
4 Ries LA, Hankey BS, Edwards BK. Cancer Statistics Review 1973–1978.
NIH Publication No 90-2789. Division of Cancer Prevention and Control,
National Cancer Institute, 1990.
5 Rigel DS, Kopf AW, Friedman RJ. The rate of malignant melanoma in the
United States: Are we making an impact? J Am Acad Derm 1987;
17:1050–1053.
6 American Cancer Society. 1989 survey of physician’s attitudes
and practices in early cancer detection. CA Cancer J Clin 1990;
40:77–101.
7 Kopf AW. Prevention and early detection of skin cancer/melanoma.
Cancer 1988; 62(8):1791–1795.
8 Mihm MC Jr, Fitzpatrick TB, Brown MM, et al. Early detection of primary
cutaneous malignant melanoma: a color atlas. N Eng J Med 1973;
289:989–996.
9 Ackerman AB. Clinical diagnosis of malignant melanoma in situ. In:
Ackerman AB, ed. Pathology of Malignant Melanoma. New York: Masson
1981:57–58.
10 Sober AJ, Fitzpatrick TB, Mihm MC Jr, et al. Early recognition of
cutaneous melanoma. JAMA 1979; 242:2795–2799.
11 Breslow A. Prognostic factors in the treatment of cutaneous melanoma.
J Cutan Pathol 1979; 6:208–212.
12 Clark WH Jr, From L, Bernardino E, et al. The histogenesis and biologic
behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res
1969; 29:705–727.
13 Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant
melanoma: The role of physician examination and self-examination of the
skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130–151.
14 Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant
melanoma: The role of physician examination and self-examination of the
skin. In: Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW et al. Cancer of the Skin.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1991:117–124.
15 Ackerman AB. Malignant melanoma: A unifying concept. Hum Pathol
1980; 11:591.
16 Breslow A. Thickness, cross sectional area and dept of invasion in the
prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg 1970; 172:902–908.
17 Clark WH, Jr. Clinical diagnosis of cutaneous melanoma (editorial).
JAMA 1976; 236:484.
18 Balch CM, Murad TM, Soong SJ, et al. A multifactorial analysis of
melanoma: Prognostic histopathologic features comparing Clark’s and 185
Breslow’s staging methods. Ann Surg 1978; 188:732–742.
 Cáncer de piel
19 Balch CM, Milton GW, Shaw HM, et al. Cutaneous Melanoma. Clinical
Management and Treatment Results Worldwide. Philadelphia:
JB Lippincott; 1985:63–70.
20 Breslow A, Cascinelli N, van der Esch EP, et al. Stage I melanoma of
the limbs: assessment of prognosis by levels of invasion and maximal
thickness. Tumori 1978; 64:273–281.
21 Day CL Jr, Sober AJ, Kopf AW, et al. A prognostic model for clinical
Stage I melanoma of the trunk. Am J Surg 1981; 142:247–254.
22 Funk W, Schmoeckel C, Holzel D, et al. Prognostic classification
of malignant melanoma by clinical criteria. Br J Derm 1984;
111:1129–1135.
23 McGovern VJ, Shaw HM, Milton GW, et al. Prognostic significance of
the histologic features of malignant melanoma. Histopathology 1979;
3:385–393.
24 Wick MM, Sober AJ, Fitzpatrick TJ, et al. Clinical characteristics of early
cutaneous melanoma. Cancer 1980; 45:2684–2691.
25 Rigel DS, Friedman RJ, Kopf AW, et al. Factors influencing survival in
melanoma. Derm Clinics 1991:631–642.
26 DiFronzo LA, Wanek LA, Morton DL. Earlier diagnosis of second
primary melanoma confirms the benefits of patient education and routine
postoperative follow-up. Cancer 2001; 91:1520–1524.
27 Rigel DS, Carucci JA. Malignant melanoma: prevention, early
detection, and treatment in the 21st century. CA Cancer J Clin 2000;
50:215–236.
28 National Center for Health Statistics. Division of Vital Statistics, Centers
for Disease Control. National Center for Health Statistics, 2003.
http://www.cdc,gov/nchs/nvss.htm.
29 Manual of the International Statistical Classification of Diseases. Injuries
and Causes of Death, Vol. 1, 10th revision. Geneva, Switzerland: World
Health Organization; 1992:1.
30 Perry C, Holten V Van, Muir C (eds). International Classification of
Diseases for Oncology, 2nd edn. Geneva, Switzerland: World Health
Organization; 1990.
31 Maize JC, Ackerman AB. Malignant Melanoma, in Pigmented Lesions
of the Skin. Philadelphia: Lea & Febiger 1986:165–223.
32 Friedman RJ, Unpublished observations, 2003.
33 Shaw HM, McCarthy WH. Small-diameter malignant melanoma: A
common diagnosis in New South Wales, Australia. J Am Acad Derm
1992; 27:679–682.
34 Schmoeckel C. Small malignant melanomas: clinicopathologic
correlation and DNA ploidy analysis. J Am Acad Derm 1991; 24:1037.
35 Bergman R, Katz I, Lichtig C, et al. Malignant melanomas with
histologic diameters less than 6 mm. J Am Acad Derm 1992; 26:462–466.
36 Kamino H, Kiryu H, Ratech H. Small malignant melanomas:
clinicopathologic correlation and DNA ploidy analysis. J Am Acad Derm
1990; 22:1032–1038.
37 Howell JB. Spotting sinister spots. J Am Acad Derm 1986;
15:722–726.
38 Gonzalez A, West AJ, Pitha JV et al. Small diameter invasive
melanomas: Clinical and pathologic characteristics. J Cutan Pathol 1996;
23:126–132.
39 Kopf AW, Mart RS, Rodriguez-Saints et al. (eds) In: Malignant
Melanoma New York: Masson; 1979:152–153.
40 Loyal D. Malignant melanoma in infancy. JAMA 1967; 202:1153.
186 41 Trozac DJ, Rowland WD, Hu F. Metastatic malignant melanoma in
prepubertal children. Pediatrics 1975; 55:191–196.
42 Kaplan EN. The risk of malignancy in large congenital nevi. Plast
Reconstr Surg 1974; 53:421–426.
43 Kopf AW, Bart RS, Hennessey P. Congenital nevocytic nevi and
malignant melanomas. J Am Acad Derm 1979; 1:123–127.
44 Mark GJ, Mihm MC Jr, Liteplo MG et al. Congenital melanocytic nevi of
the small and garment type. Clinical, histologic, and ultrastructural studies.
Hum Pathol 1973; 4:395–402.
45 Walton RG, Jacobs AH, Cox AJ. Pigmented lesions in newborn infants.
Br J Derm 1976; 95:389–395.
46 Kopf AW, Bart RS, Rodriguez-Sains et al., eds. Malignant Melanoma.
New York: Masson; 1979:1–3.
47 Jones RE Jr, Cash ME, Ackerman AB. Malignant melanomas mistaken
histologically for junctional nevi. In: Ackerman AB, ed. Pathology of
Malignant Melanoma, 1981:93–106.
48 Cutler SJ, Young JL, Jr, eds. Third National Cancer Survey: Incidence
data. DHEW Publication No (NIH) 75–787. Monograph 41. Bethesda, Md:
National Cancer Institute, 1975.
49 Ackerman AB. ‘Dysplastic nevus’ syndrome: Does a survey make it
real? J Am Acad Derm 2003; 48:461–463.
50 Clark WH Jr, Ackerman AB. An exchange of views regarding the
dysplastic nevus controversy. Semin Derm 1989; 8:229–250.
51 Piepkorn M, Meyer LJ, Goldgar D, et al. The dysplastic melanocytic
nevus: a prevalent lesion that correlates poorly with clinical phenotype.
J Am Acad Derm 1989; 20:407–415.
52 Clark WH Jr, Reimer RR, Greene M, et al. Origin of familial malignant
melanoma from heritable melanocytic lesions. Arch Derm 1978;
114:732–738.
53 Crutcher WA, Sagebiel RW. Prevalence of dysplastic nevi in a
community practice. Lancet 1984; 1:729.
54 Elder DE, Clark WH Jr, Elenitsas R, et al. The early and intermediate
precursor lesions of tumor progression in the melanocytic system: common
acquired nevi and atypical (dysplastic) nevi. Semin Diagn Pathol 1993;
10:18–35.
55 Greene MH, Tucker MA, Clark WH Jr, et al. Hereditary melanoma and
the dysplastic nevus syndrome: the risk of cancers other than melanoma. J
Am Acad Derm 1987; 16:792–797.
56 Lynch HT, Frichot BC III, Lynch JF. Familial atypical mole–melanoma
syndrome. J Med Genet 1978; 15:352–356.
57 Mackie RM, McHenry P, Hole D. Accelerated detection with prospective
surveillance for cutaneous melanoma in high risk groups. Lancet 1993;
341:1618–1620.
58 Marghoob AA, Kopf AW, Rigel DS, et al. Risk of cutaneous malignant
melanoma in patients with ‘classic’ atypical-mole syndrome. A case control
study. Arch Derm 1994; 130:993–998.
59 Metcalf JS, Maize JC. Clark’s nevus. Semin Cutan Med Surg 1999;
18:43–46.
60 Rigel DS, Rivers JK, Friedman RJ, et al. Risk gradient for malignant
melanoma in individuals with dysplastic naevi. Lancet 1988; 1:352–353.
61 Nachbar F, Stolz W, Merkle T, et al. The ABCD rule of dermoscopy.
High prospective value in the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions.
J Am Acad Derm 1994; 30:551–559.
62 Rao BK, Marghoob AA, Stolz W, et al. Can early melanoma be
differentiated from atypical melanocytic nevi by in vivo techniques? Part I.
Clinical and dermoscopic characteristics. Skin Res Tech 1997; 3:8–14.
63 Friedman RJ, Heilman ER, Gottlieb GJ, et al. Malignant melanoma:
clinicopathologic correlations. In: Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW, et al.,
eds. Cancer of the Skin. Philadelphia: Saunders; 1991:148–175.
 Capítulo 14 • La importancia de la detección precoz del melanoma, exploración médica y autoexploración

64 Kopf AW, Elbaum M, Provost N. The use of dermoscopy and digital 67 Davis N. Modern concepts of melanoma and its management. Ann
imaging in the diagnosis of cutaneous melanoma. Skin Res Tech 1997; 3:1–7. Plast Surg 1978; 1:628–630.

65 Gutkowicz-Krusin D, Elbaum M, Szwaykowski P, et al. Can early 68 Salopek TG, Kopf AW, Stefanato CM, et al. Differentiation of atypical
malignant melanoma be differentiated from atypical melanocytic nevus by in moles (dysplastic nevi) from early melanomas by dermoscopy. Derm Clin
vivo techniques? II. Automatic machine vision classification. Skin Res Tech 2001; 19:337–345.
1997; 3:15–22.

66 Jamora MJ, Wainwright BD, Meehan S, et al. Improved identification of

potentially dangerous pigmented skin lesions by computerized image
analysis. Arch Derm 2003; 139:195–198.

187
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
Factores que influyen en la supervivencia
15 de los pacientes con melanoma
Benjamin A. Solky, Martin C. Mihm, Hensin Tsao y Arthur J. Sober
Puntos clave
• El grosor de la lesión primaria es el factor pronóstico
más importante en la predicción de la supervivencia del
melanoma cutáneo.
• El nivel anatómico de invasión avanzado (niveles IV
o V de Clark) es importante para identificar melanomas
finos (<1 mm) con peor pronóstico.
• La ulceración es un indicador pronóstico importante en
lesiones de un grosor mayor de 1 mm.
• En los melanomas finos, el grosor de la lesión y los
niveles de Clark son los determinantes primarios de la
conveniencia de la realización de una evaluación del
estado ganglionar. En los casos de melanomas de
grosor intermedio, el estado ganglionar tiene una
importancia pronóstica considerable.
• El muestreo de ganglios centinela es un método
adecuado para determinar el estado ganglionar.
• La pronosticación del melanoma tiene un efecto
importante sobre la planificación de pacientes y sirve de
guía para la inclusión en ensayos clínicos.
INTRODUCCIÓN
El melanoma cutáneo (MC) es uno de los pocos procesos po-
tencialmente mortales a los que deben enfrentarse los derma-
tólogos. El pronóstico global del MC ha mejorado significativa-
mente con el diagnóstico precoz y las terapias coadyuvantes.
Un paso médico importante ha sido la identificación de pa-
cientes con un alto riesgo de recidivas. Con esta información el
equipo médico puede proceder a estratificar a los pacientes
que serán sometidos a terapia coadyuvante y/o a ser incluidos
en un ensayo clínico en el que utilicen enfoques más experi-
mentales. El hecho de que la tasa de supervivencia global a los
5 años haya aumentado de forma significativa a lo largo de
los últimos cincuenta años resulta alentador para el paciente
con MC. Mientras que en la década de 19301, la tasa de super-
vivencia a los 5 años era de solamente el 43%1, esta tasa ha
aumentado al 83% en 19832. La evidencia indica que la tasa de
supervivencia aumentada se debe más a un diagnóstico precoz
con un mejor pronóstico que a avances importantes logrados
en el tratamiento3. El melanoma cutáneo sigue siendo hasta la
fecha una enfermedad quirúrgica en primer lugar, habiéndose
logrado relativamente pocos avances significativos en el trata-
miento médico de la enfermedad avanzada. A pesar de la caí-
da a lo largo del tiempo de casos mortales de MC, el número
absoluto de muertes por año sigue aumentando. De ello se
desprende que para mejorar el pronóstico de los pacientes con
esta enfermedad, es necesario que todos los esfuerzos realiza-
dos deban estar orientados hacia la prevención y la facilitación
del diagnóstico precoz de las lesiones.
La comprensión del significado del pronóstico resulta útil a
diversos niveles. En primer lugar, al reconocerse el hecho de
que los melanomas precoces, de escaso grosor, están asocia-
dos a un pronóstico mejor4, los médicos han podido orientar
sus esfuerzos hacia un diagnóstico del melanoma en una fase
precoz de su evolución y hacia medidas de salud pública en-
caminadas a la vigilancia de las lesiones precoces (p. ej., cam-
paña ABCD) que permitan obtener mejores resultados con los
pacientes. Segundo, el tratamiento coadyuvante (como es el
alfa-interferón) o la inclusión en ensayos clínicos pueden ser
ofrecidos a pacientes con un alto riesgo de recidivas a distan-
cia5. Por último, la comprensión de la fisiopatología compleja
del MC se ve aumentada por un mejor entendimiento de los
factores que afectan al pronóstico de esta enfermedad. Los
análisis genéticos más recientes han estado dirigidos hacia la
identificación de marcadores moleculares del MC que pudie-
ran ofrecer información clínica pronóstica6. En la medida en
que se vaya descubriendo la fisiopatología molecular de la
progresión de la enfermedad, será posible, no sólo mejorar
nuestra capacidad pronóstica, sino que también se podrá dis-
poner de nuevos tratamientos que estén dirigidos hacia la pro-
pia biología molecular de la enfermedad.
PRONÓSTICO: ESTABLECIMIENTO
DE LOS FACTORES IMPORTANTES
Existen tanto características del paciente como de la lesión
que contribuyen a la pronosticación. Se han empleado herra-
mientas bioestadísticas, como es el análisis multivariante que,
mediante la separación de las características de casos que son
determinantes primarias de aquellas que están vinculadas sólo
con el pronóstico por su relación con una de las determinan-
tes primarias, han permitido confirmar o invalidar, indicadores
pronóstico. Así, por ejemplo, en el análisis univariante, el sub-
tipo histológico puede ser relacionado con el pronóstico. Sin
embargo, cuando en un análisis multivariante quedan contro-
lados el grosor y la localización del tumor, resulta evidente
que la importancia pronóstica del subtipo histológico deja de
tener relevancia. Los factores que han sido asociados al pro-
nóstico del melanoma aparecen enumerados en la tabla 15.1.
Algunas de las diversas características pronóstico que, a lo lar-
go del tiempo han sido comprobadas, han sido incorporadas
en el sistema de estadificación del MC del American Joint
Committee on Cancer (AJCC), revisado en 2002. Este sistema
será comentado más adelante en este capítulo.
Características de la lesión primaria
con importancia pronóstica
Grosor de la lesión y nivel anatómico
de la invasión
A diferencia de muchos otros tipos de cáncer, el volumen físi- 189
co del melanoma primario guarda relación directa con la pro-
 Cáncer de piel

Tabla 15.1 Factores asociados al pronóstico Tabla 15.2 Supervivencia en el melanoma respecto
del melanoma97 al nivel de Clark
Factores pronósticos clínicos Nivel Localización anatómica de Supervivencia
Edad de Clark las células del melanoma a los 10 años7
Sexo
Localización anatómica Nivel I Limitado a epidermis 99%
Láctico-deshidrogenasa sérica Nivel II Penetra en dermis papilar 96%
Metástasis a distancia Nivel III Ocupa dermis papilar 90%
Factores pronósticos histológicos Nivel IV Extensión hacia la dermis reticular 67%
Grosor de la tumoración
Nivel V Invasión de subcutis 26%
Niveles de Clark
Ulceración
Estado ganglionar
Estado del ganglio linfático centinela
Tipo de tumor
Angiogénesis
Invasión vascular
Presencia de microsatélites
Tasa mitósica
Regresión
Infiltración linfocitaria del tumor
Patrones de crecimiento
Factores pronósticos moleculares y bioquímicos

I II III IV V
babilidad de metástasis y es, por tanto, inversamente propor-
cional a la supervivencia. Inicialmente, Clark y cols. observa-
ron que el grado de extensión de la invasión tumoral anatómi-
ca del tumor primario permitía predecir la probabilidad de su-
pervivencia a los 10 años (tabla 15.2)7. En la clasificación de Figura 15.1 Medición del nivel de Clark. Los tumores del nivel I se
limitan a la epidermis. Los tumores del nivel II penetran en la dermis
Clark, la estadificación de la lesión primaria está más relacio-
papilar. Tumores del nivel III llenan la dermis papilar. Los tumores del
nada con el nivel anatómico de la invasión hacia la dermis nivel IV se extienden hacia la dermis reticular. Los tumores del nivel V
o hacia la grasa subcutánea que con su espesor métrico invaden la zona subcutánea.
(fig. 15.1). Para los pacientes con tumores que se extendían
de los grados I a V, la supervivencia a los 10 años era del 99,
96, 90, 67 y 26%, respectivamente. Si bien los niveles de Clark
introdujeron la microanatomía como herramienta pronóstica
importante, al tratarse el grosor de la tumoración de una va-
riable continua y de determinación más precisa, éste ha susti-
tuido ampliamente a los niveles de Clark. El grosor del tumor
es referido como grosor de Breslow que, medido a partir del
estrato granular mediante un micrómetro ocular, corresponde
a una medición de la profundidad vertical de la tumoración
(figs. 15.2 y 15.3)8. Cuando se toma una esfera como modelo 1 mm
de referencia del tumor, su grosor máximo, según esté medido
desde el estrato granular hasta el componente más profundo,
se relaciona matemáticamente con el volumen del tumor. El
grosor del tumor sigue siendo, hasta la fecha, el indicador pro-
nóstico más importante que puede ser determinado a partir de
la evaluación del propio melanoma primario.
Análisis más recientes han demostrado que, en MC prima-
rios de escaso grosor, el nivel anatómico de invasión propor-
ciona información pronóstica adicional; tumores de menos de Figura 15.2 Medición del grosor de Breslow. El espesor del tumor
1 mm de grosor pero con nivel de Clark mayor que el grado III se mide desde el estrato granular hasta la porción más profunda del
tienen un peor pronóstico que aquéllos que, teniendo el mis- tumor.
mo grosor, tienen un nivel de Clark grado III o inferior9. Se ha
demostrado que el nivel de Clark grado III o superior consti-
tuye un predictor independiente de biopsia positiva de gan- ser diferenciados desde el punto de vista biológico de acuerdo
glio linfático centinela10. Si bien los informes anatomopatoló- con su patrón de crecimiento, distinguiéndose así aquéllos con
gicos de todos los MC incluyen en la actualidad tanto los ni- fase de crecimiento radial (FCR: con potencial metastásico me-
veles de Clark como el grosor de Breslow, tal vez, en el nor) y aquéllos con fase de crecimiento vertical (FCV: con po-
futuro, los niveles de Clark sean publicados solamente cuando tencial metastásico mayor) (fig. 15.4)11. La diferencia biológica
se trate de tumores para los cuales son significativos (p. ej., tu- entre ambas fases de crecimiento sería responsable de parte
190 mores de escaso grosor). Clark y cols. ampliaron las observa- de la diferencia que existe en la tasa de supervivencia que tie-
ciones anteriores y propusieron que los melanomas podrían nen los tumores superficiales y profundos.

Tasa de supervivencia a los 10 años (porcentaje) Nivel de grosor:
100 II
90%
90
80 77%
70
60
50 45%
40
30
20
10
0 menor invasión anatómica. (Reproducida con
(2.398) (141) (37)
Fase de
crecimiento radial
Figura 15.4 Fases de crecimiento del melanoma. Los tumores en la
fase de crecimiento vertical tienen un potencial de metástasis mayor.
Ulceración del tumor
La ulceración es la pérdida de la continuidad del epitelio su-
prayacente en la superficie del tumor y no incluye la ulcera-
ción inducida por traumatismos (fig. 15.5). Aunque la biolo-
gía de la ulceración sigue siendo conjetural, puede que esté
relacionada con la agresividad inherente al propio tumor o,
posiblemente, con otros factores estromales, como puede ser
el apoyo angiogénico. Desde hace más de 20 años se ha re-
conocido el hecho de que la presencia de una úlcera micros-
cópica en un MC primario lleva consigo un mal pronóstico12.
Ulceraciones de mayor anchura acarrean un pronóstico aún
peor13 y esto parece cumplirse en úlceras de más de 3 mm
de ancho14. Considerando que las lesiones gruesas son más
proclives a la ulceración, sería lógico preguntarse si ésta
constituye simplemente otro marcador del grosor de la le-
sión. Sin embargo, el análisis multifactorial ha demostrado
que la presencia de una úlcera, incluso tras dar cuenta del
grosor de la lesión, es un factor pronóstico importante15.
Mientras que el nivel de Clark parece ser importante para
aquellas lesiones con un espesor inferior a 1 mm, parece ser
que la ulceración, según se desprende del análisis multiva-
riante del melanoma de la AJCC, ofrece información pronós-
tica significativa de todos los tumores invasivos, indepen-
dientemente de su grosor (fig. 15.6). La ulceración es tam-
bién la única característica del tumor primario que, cuando la
enfermedad se encuentra en la fase III (ganglio positivo), tie-
Capítulo 15 • Factores que influyen en la supervivencia de los pacientes con melanoma
≤1,00 1,01–2,00 2,01–4,00 >4,01
Nivel de invasión
III IV V
85% 84%
78%
74% 71% Figura 15.3 Grosor de Breslow, nivel de
Clark y supervivencia. Empleando la base de
60% 59%
53% datos del AJCC, queda claro que el grosor
45% 45% de Breslow tiene un valor predictivo de la
41% 39%
supervivencia del paciente mayor que el nivel
30% de Clark. Sin embargo, las lesiones que tienen
un grosor inferior a 1 mm y con un nivel IV de
Clark tienen un pronóstico significativamente
peor que el que tiene lesiones similares con
(18) (2.071) (1.596)(722) (130) (1.121)(2.307)(2.080)(757) (5) (22) (192) (518)
autorización de Balch CM y cols. Cutaneous
Número de pacientes Melanoma, 4.ª ed. St. Louis: Quality Medical
Publishing; 2003.)
ne repercusión en el resultado15. Esto apoyaría la idea de
que la ulceración del tumor puede ser un indicador de la na-
turaleza biológica agresiva de células aisladas del melanoma
originadas a partir de dicho tumor. La ulceración ha sido in-
cluida en el sistema de estadificación del melanoma de la
AJCC de 2002.
Localización anatómica
En un análisis multivariante de pacientes con enfermedad lo-
calizada en fases I y II de la base de datos de melanoma de
la AJCC se demostró que la localización anatómica de un MC
primario tiene un efecto independiente significativo sobre la
Fase de
supervivencia15. Las lesiones localizadas en cabeza, cuello y
crecimiento vertical tronco tenían un riesgo relativo de 1,34 (intervalo de con-
fianza del 95%, 1,22-1,46) en comparación con aquéllas loca-
lizadas en las extremidades. En un análisis multivariante de
5.093 pacientes Garbe y cols. encontraron también la impor-
tante localización anatómica16. El Pigmented Lesion Group
de la Universidad de Pennsylvania encontró que la localiza-
ción anatómica, empleando un análisis multivariante, era una
variable útil para la creación de un modelo de pronóstico de
MC17. Este modelo incluía el grosor de la tumoración, la lo-
calización anatómica (extremidades, excluidas las superficies
palmoplantares comparado con la axial, con palmas y plan-
tas) y características del paciente tales como la edad y el
sexo (a las que se hará referencia más adelante en este cap.)
(tabla 15.3). Este modelo era un 50% más eficaz en la pre-
dicción de la supervivencia a los 10 años de lo que era el
grosor de la tumoración por sí solo. Estos estudios sugieren
que las lesiones axiales y acras (es decir, manos/pies) tienen
un peor pronóstico que las lesiones no acras de las
extremidades18. La red linfática relativamente rica de la ana-
tomía axial puede contribuir a una probabilidad aparente-
mente mayor de metástasis. El fracaso de la detección precoz
puede ser en parte responsable del menor pronóstico en las
localizaciones acras.
Tasa mitósica
La tasa mitósica en el melanoma se correlaciona de manera
directa con el pronóstico. En 1983, Schmoeckel y cols. estu-
diaron 585 casos de MC primario y encontraron que existía
una correlación entre esta tasa y el pronóstico19. El índice mi-
tósico se define como el número de mitosis por milímetro
cuadrado multiplicado por el grosor de la lesión20. Posterior-
mente, Kopf y cols. demostraron que las lesiones primarias
de un grosor entre 1,5 y 2,49 mm presentaban una supervi-
vencia global a los 5 años del 84,1% mientras que, en un 191
subgrupo con un índice mitósico de 19 o superior, la super-
 Cáncer de piel

a b

Figura 15.5 Ulceración. Microfotografías que ilustran visiones de ulceraciones (a) de bajo poder y (b) alto poder. (Imágenes por cortesía del
Dr. Martin Mihm.)

100

90

80

70
Proporción de supervivientes

60

50

Figura 15.6 Ulceración y supervivencia del

40
paciente. Las curvas de supervivencia
Grosor (mm) Ulceración N.º de pacientes demuestran que la ulceración del tumor
30 = <1,0 No 4.510 afecta de manera significativa a la
= <1,0 Sí 1.380 supervivencia del paciente, incluso tras
1,1–2,0 No 3.285 controlar el grosor de la tumoración. Estos
20 datos justifican su inclusión dentro del nuevo
1,1–2,0 Sí 958
2,1–4,0 No 1.717 sistema de estadificación del melanoma del
10 2,1–4,0 Sí 1.523 AJCC. (De Balch CM, Soong SJ,
>4,0 No 563 Gershenwald JE y cols. Prognostic factors
>4,0 Sí 978 análisis of 17.600 melanoma patients:
0 validation of the American Joint Committee
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 on Cancer melanoma staging system. J Clin
Supervivencia (años) Oncol 2001; 19(16):3622-3634. Reproducida
con autorización de la American Society of
Clinical Oncology.)

vivencia a los 5 años era de solamente el 57,6%21. Un estudio
publicado recientemente por Azzola y cols. de 3.661 casos
de MC demostró que la tasa mitósica tumoral era, después del
grosor de la tumoración, el segundo factor pronóstico inde-
pendiente más potente22. Un número elevado de mitosis per-
mitía predecir un peor resultado en la supervivencia. Entre
las curvas de supervivencia de pacientes sin mitosis compa-
radas con aquéllas que tenían al menos una mitosis, la dife-
rencia existente era profunda y notable. Estos autores su-
gieren que los futuros sistemas de estadificación del melano-
ma deberían incluir la tasa mitósica en la estratificación. Sin
embargo, ello implicaría la necesidad de la estandarización
192 de un método empleado por los anatomopatólogos para su
cálculo.
Infiltración linfocitaria del tumor
Los linfocitos que infiltran el tumor (LIT) fueron clasificados
originalmente como activos, no activos o ausentes (fig. 15.7)23.
Cuando los LIT son activos se considera que son un reflejo
de la respuesta potente del huésped frente al tumor primiti-
vo teniendo, por tanto, un mejor pronóstico. Hay quienes
han sugerido que la evaluación y clasificación de los LIT es
subjetiva y que la fiabilidad interobservadora es demasiado
baja como para poder demostrar que existe una correlación
con la supervivencia; sin embargo, entre los anatomopatólo-
gos a los que se ha enseñado esta sencilla clasificación, el
acuerdo interobservador parece ser bastante alto24.
Se ha demostrado recientemente que la ausencia de LIT
constituye una de las diversas características que aumentan
 Capítulo 15 • Factores que influyen en la supervivencia de los pacientes con melanoma

Tabla 15.3 Modelo pronóstico

Variable Probabilidad de supervivencia a los 10 años (intervalo de confianza del 95%)

Tumor de localización en las extremidades Tumor de localización axilar
Pacientes mujeres Pacientes varones Pacientes mujeres Pacientes varones
Grosor <0,76 mm
Edad ≤60 años 0,99 (0,98 a 1,0) 0,98 (0,96 a 0,99) 0,97 (0,93 a 0,99) 0,94 (0,88 a 0,97)
Edad >60 años 0,98 (0,95 a 0,99) 0,96 (0,89 a 0,98) 0,92 (0,82 a 0,96) 0,84 (0,70 a 0,93)
Grosor <0,76–1,69 mm
Edad ≤60 años 0,96 (0,92 a 0,98) 0,93 (0,85 a 0,97) 0,86 (0,76 a 0,92) 0,75 (0,62 a 0,84)
Edad >60 años 0,90 (0,80 a 0,95) 0,81 (0,64 a 0,91) 0,67 (0,50 a 0,81) 0,50 (0,33 a 0,67)
Grosor 1,70–3,60 mm
Edad ≤60 años 0,89 (0,80 a 0,94) 0,80 (0,65 a 0,89) 0,65 (0,50 a 0,77) 0,48 (0,35 a 0,61)
Edad >60 años 0,73 (0,57 a 0,85) 0,57 (0,38 a 0,75) 0,38 (0,24 a 0,55) 0,24 (0,14 a 0,37)
Grosor >3,60 mm
Edad ≤60 años 0,74 (0,53 a 0,87) 0,58 (0,36 a 0,77) 0,39 (0,21 a 0,60) 0,24 (0,13 a 0,40)
Edad >60 años 0,48 (0,28 a 0,69) 0,32 (0,16 a 0,53) 0,18 (0,08 a 0,35) 0,10 (0,04 a 0,20)
*La localización axial incluye las localizaciones en tronco, cabeza y cuello, superficies palmar y plantar y subungüeal.
Los factores empleados en este modelo para la predicción de la supervivencia son el grosor tumoral, localización del tumor, edad y sexo del
paciente. El empleo de este modelo fue un 50% más preciso en la predicción de la supervivencia a los 10 años que el grosor del tumor por sí
solo17. (De Schuchter L, Schultz DJ, Synnestvedt M y cols. A prognostic model for predicting 10-year survival in patients with primary
melanoma. The Pigmented Lesion Group. Ann Intern Med 1996; 125(5):369-375. Reproducida con autorización del American College of
Physicians.)

a
b
Población
epitelial

Población
fusiforme

Linfocitos
que infiltran
el tumor (LIT)

Figura 15.7 Infiltración linfocitaria del tumor. a) Ejemplo ilustrado de una infiltración linfocitaria periférica, aunque no activa y
b) microfotografía de una infiltración linfocitaria activa. (Imagen por cortesía del Dr. Martin Mihm.)

el riesgo de una biopsia positiva de ganglios linfáticos centi-
nela25. Clemente y cols. demostraron que, en el melanoma
en fase de crecimiento vertical, existía una clara correlación
entre el estado de los LIT y la supervivencia. En el estudio, la
tasa de supervivencia a los 10 años para los LIT activos, no
activos y ausentes era del 55, 45 y 27%, respectivamente.
Una de las bases lógicas para el desarrollo de estrategias in-
munoterapéuticas empleadas para el tratamiento de esta en-
fermedad es la hipotética importancia que tendría la vigilan-
cia inmunológica en el MC.
Regresión
Aunque la regresión es una característica relativamente co-
mún que se observa tanto desde el punto de vista clínico
como histopatológico en el MC, la relación exacta que guar-
da con el pronóstico no ha sido aún aclarada. Además, no
existe una definición histopatológica de la regresión en el
MC primario que esté aceptada por todos. Aunque la regre-
sión puede, en teoría, ser resultado de la respuesta inmunita-
ria del huésped frente al tumor, esto no ha sido aún estable-
cido. Existen datos que sugieren que la regresión confiere
una supervivencia a los 10 años mejorada (87% comparado
con 77%). La regresión, sin embargo, es más común en los
tumores de escaso grosor y el significado estadístico que tie-
ne este hallazgo pronóstico se pierde cuando se controla el
grosor de la lesión en los tumores26. El estudio cuidadoso de
844 casos de MC primarios estratificados según el grosor de la
tumoración permitió confirmar la falta de significado pronós-
tico de la regresión27. La regresión en la fase de crecimiento
vertical ha sido identificada en algunos estudios como un in-
dicador pronóstico negativo23. Una de las posibles explica-
ciones para ello consistiría en el hecho de que la regresión
produce una pérdida de tumor visible que conllevaría a una 193
estadificación por debajo del estadio real. En tales casos, la
 Cáncer de piel
estadificación correcta sería la que está basada en la profun-
didad original del tumor y se correlacionaría con el peor pro-
nóstico observado en estos tumores. Ello explicaría el hallaz-
go de que la regresión es un factor de riesgo significativo de
metástasis en melanomas primarios de escaso grosor (menos
de 1 mm de espesor)28. En el momento actual son necesarios
más estudios para comprender el efecto de la regresión.
Invasión vascular y perineural
La correlación que existe entre la invasión vascular y el mal
pronóstico en el MC ha sido reconocida hace algún tiempo29.
Kashani-Sabet y cols. demostraron en un estudio de 526 pa-
cientes con melanoma cutáneo primario que la invasión vas-
cular (definida como la presencia de células tumorales den-
tro de los vasos sanguíneos o linfáticos) y la invasión vascu-
lar incierta (definida como la presencia de células del
melanoma inmediatamente adyacentes al endotelio) se corre-
lacionan con las recidivas y la muerte tan fuertemente como
lo hace la ulceración30. Niezabitowski y cols. demostraron en
un estudio de 93 pacientes consecutivos con melanoma que
existe una relación significativa entre la invasión vascular y la
supervivencia, global y libre de enfermedad31. Además, un
número desproporcionado de supervivientes a largo plazo
con melanomas más profundos (>5 mm) presentaban lesio-
nes en las que no existía invasión vascular32. Sin embargo,
Massi y cols. demostraron que, en tumores primarios gruesos
(grosor de Breslow >3 mm), la invasión vascular permitía
predecir un mayor riesgo de metástasis, aunque no afectaba
a la supervivencia33.
El tránsito de las células del melanoma hacia los vasos lin-
fáticos o sanguíneos es un requisito previo para la metástasis y
la invasión vascular puedan ser una documentación histológi-
ca de este proceso biológico. Sin embargo, en contra del ha-
llazgo esperado, la observación en sangre de células del mela-
noma mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
de pacientes en todos los estadios de MC no tuvo ningún sig-
nificado pronóstico34.
Tipo histológico
Al principio, Clark describió tres subtipos histológicos de
MC7, aunque con frecuencia se añade un cuarto, el subtipo
lentiginoso acral. Si bien el melanoma sobre lentigo maligno,
el de extensión superficial y el lentiginoso acral tienen una
amplia fase de crecimiento horizontal precoz parece ser que
el cuarto tipo, el melanoma nodular, tiene sólo una fase de
crecimiento vertical. Aunque existen estudios previos que in-
dican que existirían diferencias pronósticas posibles entre los
diferentes subtipos de MC, el análisis multivariante, tras to-
mar en consideración otras características clínicas pronósti-
cas, no ha demostrado que el subtipo histológico tenga un
valor pronóstico significativo35-38. Las diferencias que existen
en el análisis univariante en la supervivencia a los 10 años
entre los diferentes tipos histológicos parece ser que se ex-
plicarían por el grosor de la lesión en el momento del diag-
nóstico y por la localización anatómica, perdiéndose, por
ello, en el análisis multivariante.
Una excepción posible a la afirmación que sostiene que
el subtipo histológico no es una variable pronóstica inde-
pendiente es el MC desmoplásico neurotrópico (MCDN), un
subtipo que representa menos del 1% de todos los MC39. Pa-
rece ser que en este subtipo la incidencia de recidivas loca-
les es mayor que en los otros subtipos. El MCDN surgiría por
debajo de una proliferación melanocítica atípica epidérmica
suprayacente (por regla general, un lentigo maligno) o bien,
como nódulo dérmico y muestra tanto una diferenciación neu-
roide como un patrón de crecimiento neurotrópico y, en oca-
194 siones, angiotrópico. Estos tumores son más comunes en cabe-
za y cuello y son más frecuentes en hombres que en mujeres.
Parece ser que el MCDN tiene una tasa mayor de recidivas
locales; no obstante, si el tumor tiene una profundidad supe-
rior a 5 mm, está asociado, en comparación con los demás
subtipos, a un mejor pronóstico32. Sin embargo, al igual que
sucede con todos los MC, los tumores con recidivas locales
se encuentran expuestos a un mayor riesgo de metástasis40.
Así, la tendencia que presentan estos tumores hacia la re-
currencia local es preocupante. En términos globales, no se
considera que el tipo histológico o el «patrón de crecimiento»
sean importantes predictores independientes de la metástasis
o de la supervivencia y no se emplean en el sistema de esta-
dificación actual de la AJCC.
Asociación histológica con el nevo
Existe alguna evidencia que sugiere que los MC que se origi-
nan a partir de un nevo precursor tendrían un mejor pronós-
tico (95% en comparación con el melanoma que aparece de
novo)41. No se sabe por qué un melanoma que, histológica-
mente, parece originarse a partir de un nevo tiene un mejor
pronóstico. Una de las hipótesis esgrimidas es que una ma-
yor proporción de MC nodulares aparece de novo a partir de
melanocitos no asociados a nevos mientras que los MC de
expansión más superficial se originan en los nevos. Otra po-
sibilidad sería que las lesiones más gruesas obliterarían al
precursor névico, produciéndose un sesgo en los datos de
forma tal que parecería que un nevo nunca estuvo presente
en estas lesiones más avanzadas. Existe, por supuesto, la po-
sibilidad de que los tumores que se originan a partir de los
nevos sean biológicamente diferentes y menos agresivos; sin
embargo, este hecho está pendiente de ser verificado.
Características del paciente
que afectan al pronóstico
Edad del paciente
En múltiples estudios ha quedado demostrado que, en pacien-
tes con MC, la edad avanzada es un factor pronóstico malo; sin
embargo, hay alguna evidencia que indica que la correlación
entre la edad y la menor supervivencia puede ser confundida
con otra relación directa entre la edad y el grosor del tu-
mor42-45. Los pacientes ancianos, en particular los hombres,
tienden a tener MC más gruesos en el momento del diagnósti-
co. Levine y cols. han hipotetizado sobre las múltiples razones
posibles que existen para explicar la asociación observada en-
tre la edad y el grosor de la tumoración, incluido, además, el
retraso en el diagnóstico debido a la presencia de un mayor
número de lesiones pigmentadas que aparecen con la edad y
a la relativa falta de interés por el aspecto que existe entre
los ancianos46. El Pigmented Lesion Group de la Universidad
de Pennsylvania, demostró que las edades superiores a los
60 años confieren un cociente de posibilidades de 3 para la
mortalidad a los 10 años17. Sin embargo, un estudio de segui-
miento demostró que el pronóstico basado sólo en el grosor de
la tumoración no mejoraba significativamente cuando se apli-
caba un modelo que incorporaba el grosor, edad, sexo y loca-
lización del tumor47. Cohen y cols. demostraron que la edad,
incluso tras justificar las diferencias debidas al grosor de las le-
siones, sigue siendo un factor pronóstico independiente de la
mortalidad debida al melanoma48, y Ferrone y cols. demostra-
ron que la edad era un significativo factor independiente para
la aparición de recidivas en las lesiones de alto riesgo (mayo-
res de 4 mm de profundidad)49. De acuerdo con algunos estu-
dios, parece ser que la edad es un factor pronóstico importan-
te para la supervivencia en el melanoma. Sin embargo, la rela-
ción que existe entre la edad y el pronóstico del melanoma
tiene todavía carácter provisional y están justificados ulteriores
estudios.
 Capítulo 15 • Factores que influyen en la supervivencia de los pacientes con melanoma
Sexo del paciente
Parece ser que, en los pacientes con MC, el sexo tiene esca-
so efecto sobre el pronóstico de supervivencia a los 2 años44.
Existen, sin embargo, estudios previos que indican que las
mujeres tienen un pronóstico a largo plazo significativamen-
te mejor43,50. Aunque es más probable que las mujeres ten-
gan lesiones de escaso espesor y que éstas se localicen más
en extremidades que en el eje, el sexo femenino sigue con-
servando su significado pronóstico favorable, incluso tras el
control de la localización y el grosor51. El Pigmented Lesion
Group de la Universidad de Pennsylvania demostró que el
sexo femenino otorgaba un cociente de posibilidades igual a
2 para la supervivencia a los 10 años17. Por el contrario, el
Southwest Oncology Group (SWOG) encontró que, tras con-
trolar todas las variables, el pronóstico era similar, tanto para
hombres como para mujeres52.
Embarazo
Si bien el grosor medio de los melanomas que aparecen aso-
ciados al embarazo es significativamente mayor que el de
aquellos tumores que no están asociados al mismo, estos me-
lanomas no tienen necesariamente un peor pronóstico53,54.
Considerando que, durante el embarazo, se producen cam-
bios en el color de los nevos, en especial de los nevos displá-
sicos55 y que los melanomas que se diagnostican en este mo-
mento tienen un mayor grosor, la vigilancia cuidadosa y de-
tección precoz son claves56. Sin embargo, hasta la fecha, no
existen estudios concluyentes que prueben las interacciones
entre el embarazo o la terapia hormonal con el pronóstico del
melanoma. Es necesario que los aspectos psicosociales del em-
barazo que aparecen en las pacientes con melanoma de alto
riesgo sean comentados de forma detallada con éstas de tal
manera que se les transmita una idea real de sus riesgos, ya
que un pronóstico malo en una paciente con enfermedad me-
tastásica puede afectar a la decisión de tener hijos57. En el ca-
pítulo 20 se comentan aspectos del melanoma y el embarazo.
Estado de rendimiento
El estado de rendimiento es una medida de la capacidad que
tiene el paciente para desempeñar una actividad física y fluc-
túa desde la capacidad de realizar todo tipo de actividad enér-
gica pasando por el desempeño de las actividades de la vida
diaria hasta la incapacidad absoluta. Se ha encontrado de ma-
nera consistente que el estado de rendimiento bajo es un fac-
tor pronóstico negativo de la supervivencia en los pacientes
que se encuentran en el estadio IV de la enfermedad. Recien-
temente se ha encontrado que, en un análisis de factores de
predicción de la supervivencia de pacientes en estadio IV de la
enfermedad sometidos a una terapia con citocina, el estado de
rendimiento era un factor pronóstico importante. De hecho,
todos los pacientes aún vivos a los 2 años, salvo uno, presen-
taban las evaluaciones más altas en el estado de rendimien-
to58. En el metaanálisis de los ensayos ECOG realizado por
Manola y cols. encontraron que el estado de rendimiento igual
o superior a 1 estaba asociado a un riesgo relativo de 1,49 de
supervivencia prolongada59; Unger y cols., por otra parte, en-
contraron que, en el metaanálisis de sus ensayos del SWOG,
el estado de rendimiento bajo era un predictor de menor su-
pervivencia, con P <0,00152. Al comentar las alternativas de
tratamiento existentes para pacientes con melanoma en esta-
dio IV, debe ser considerado el estado de rendimiento.
Estado inmunitario del paciente
Se considera que la vigilancia inmunológica es un factor im-
portante en el control de la progresión del melanoma y es la
base de enfoques de tratamientos que implican la inmunoac-
tivación, como son el interferón y las vacunas tumorales. Los
pacientes con recuento leucocitario bajo se benefician de la
terapia con interferón60. Rodrigues y cols. han demostrado
que los pacientes VIH positivos tienen un pronóstico que,
desde el punto de vista estadístico, es significativamente
peor y muestran una tendencia hacia una relación inversa
entre el momento de aparición de la primera recurrencia del
melanoma y el recuento de linfocitos CD4+61. A pesar del nú-
mero reducido de pacientes existe alguna evidencia de que,
en receptores de trasplante de órganos, el cáncer metastático
de piel, incluido el melanoma, puede estar asociado a un
peor pronóstico62.
METÁSTASIS Y PRONÓSTICO
Satelitosis microscópica y metástasis
en tránsito
Las satélites microscópicas se definen como tecas tumorales
aisladas que miden, al menos, 0,05 mm de diámetro y están se-
paradas del cuerpo principal del tumor por colágeno de la der-
mis reticular o por grasa subcutánea normales (fig. 15.8). Este
hallazgo histológico puede ser considerado, bien como un sig-
no de tumor primario o, si no, como un tipo de metástasis. He-
mos elegido comentar la satelitosis dentro del contexto del es-
tado del tumor metastático debido a que su importancia pro-
nóstica es similar a la que tienen las satelitosis clínicas (nódulos
tumorales satélite clínicamente perceptibles) y las metástasis en
tránsito63, y a que las satélites microscópicas, como consecuen-
cia de la invasión intralinfática, pueden ser una representación
de metástasis «dentro de la muestra». Harris y cols. describieron
al principio el fenómeno de las satélites microscópicas y su
correlación independiente con una mayor probabilidad de me-
tástasis ganglionares64. Este grupo encontró que, en melano-
mas con satélites microscópicas, la supervivencia libre de en-
fermedad a los 5 años era menor (36 frente a 89%)65. Estudios
posteriores han demostrado que la presencia o ausencia de sa-
télites microscópicas constituye una de las características pro-
nósticas más importantes de los melanomas de grosor interme-
dio14 y vinculan de forma retrospectiva esta característica con
una menor supervivencia66-68. El sistema de estadificación del
melanoma de la AJCC actual agrupa las satelitosis, clínicas y
Figura 15.8 Satélites microscópicas. Esta microfotografía ilustra
una lesión satélite microscópica, descrita como teca tumoral discreta
que mide, al menos, 0,05 mm de diámetro y que está separada del
cuerpo principal del tumor por colágeno de la dermis reticular o por
grasa subcutánea, normales. Esto correspondería, probablemente a
un atrapamiento intralinfático de una metástasis en tránsito. (Imagen 195
por cortesía del Dr. Martin Mihm.)
 Cáncer de piel
microscópicas, junto con las metástasis en tránsito (es decir, es-
tadio IIIB). Buzaid y cols. encontraron que las curvas de super-
vivencia de Kaplan-Meier de pacientes con satelitosis, metásta-
sis en tránsito, o ambas, eran muy similares69.
Recurrencia local
La recurrencia local auténtica debe distinguirse de la satelito-
sis clínica y/o de las metástasis en tránsito en cuanto que ésta
implica una recurrencia de la masa tumoral primaria que es
consecutiva a una escisión incompleta antes que a un creci-
miento de una metástasis distinta no resecada. Sin embargo,
puede resultar difícil evaluar completamente si la recidiva
que aparece en una cicatriz es el resultado de una satélite no
detectada o se trata de una auténtica recurrencia local. Cuan-
do aparece un tumor en la cicatriz de la escisión, es probable
que se clasifique al tumor como recurrencia local. Es muy
posible que las que aparecen en pacientes que han sido so-
metidos a una escisión local amplia del tumor primitivo (con
bordes netos) correspondan a metástasis intralinfáticas,
como es la satelitosis no resecada69. Las recurrencias locales
suelen estar asociadas a un peor pronóstico ya que muchas
de éstas representan a satélites no resecadas. En una muestra
de MC primarios, de grosor intermedio (1-4 mm), localizados
en tronco, cabeza, cuello y porción distal de las extremida-
des, la supervivencia a los 5 años era del 9% en aquellos en
los que se habían producido recurrencias locales mientras
que en los que no las habían presentado, tenían una super-
vivencia del 86%70. Considerando que el pronóstico de los
pacientes que presentan recurrencias locales tras haber sido
sometidos a una escisión amplia es similar al de aquellos que
presentan metástasis en tránsito o satelitosis, es arbitrario es-
tablecer distinciones entre los tres casos71.
Enfermedad metastásica ganglionar
En los pacientes con MC, la localización más común de las
metástasis son los ganglios linfáticos. La enfermedad ganglio-
nar se clasifica hoy día como macroscópica (clínicamente ma-
nifiesta y confirmada desde el punto de vista anatomopatoló-
gico) o como microscópica (sólo como hallazgo anatomopa-
tológico). En muchos pacientes con tumores que tienen un
elevado riesgo de dar metástasis ganglionar (es decir, grosor
>1 mm o nivel IV de Clark) se realizan biopsias de ganglios
linfáticos centinela que establecen el estado ganglionar mi-
croscópico72. En este procedimiento se inyectan en la localiza-
ción del tumor una tinción vital y otra con marcador radiacti-
vo en el momento de la escisión y rastreado hasta los gan-
glio(s) donde son captados; se procede luego a la escisión
ganglionar y a su posterior evaluación. La información obteni-
da con este procedimiento permite 1) hacer una estadificación
de la enfermedad y refinar el pronóstico, 2) guiar el empleo
del interferón coadyuvante y 3) dictar la estratificación en los
ensayos clínicos73,74. El procedimiento del ganglio centinela
permite el descubrimiento de ganglios linfáticos de intervalo,
que son aquellos que están localizados entre el tumor y la ca-
vidad ganglionar general (p. ej., la axila), que pueden ser pa-
sados por alto en una linfadenectomía facultativa clásica75.
El estado del ganglio linfático centinela es uno de los más
poderosos predictores del resultado76-81. En otras palabras, los
pacientes que, en la biopsia del ganglio centinela muestran
una afectación ganglionar, tienen un pronóstico significativa-
mente peor que aquellos en los que no hay. Existe también al-
guna evidencia que indica que la carga tumoral, que corres-
196 ponde al nódulo tumoral de mayor diámetro existente en un
ganglio positivo, tiene un significado pronóstico adicional para
el paciente82. Sin embargo, en el análisis del AJCC de pacientes
con enfermedad en estadio III, el predictor de resultado más
significativo era el número de metástasis ganglionares15. White
y cols. encontraron que, en pacientes con un ganglio positivo,
la supervivencia global a los 5 años era del 53% y en los que
tenían cuatro o más ganglios positivos, era del 25%83.
La ulceración puede ser la única característica del tumor
del MC primario que afecta al pronóstico en el estadio III,
enfermedad ganglio positivo15. Sin embargo, White y cols.
encontraron que en la enfermedad ganglio positivo, tanto el
grosor como la ulceración del tumor, eran predictores esta-
dísticamente significativos de la supervivencia83. Parece ser
que la enfermedad ganglionar con tumor primario descono-
cido tiene un pronóstico de supervivencia similar al que tie-
ne cuando el tumor está identificado84.
Metástasis a distancia
En pacientes con MC, la presencia de metástasis a distancia
constituye el hallazgo clínico más ominoso y se puede calificar
la enfermedad como en estadio IV. Los pacientes con metásta-
sis a distancia no viscerales (es decir, piel, subcutis o ganglios
linfáticos no regionales) tienen un pronóstico ligeramente me-
jor que aquellos con metástasis viscerales69. Parece que los pa-
cientes con metástasis en pulmón tienen un mejor pronóstico
que aquellos con metástasis en otras localizaciones viscerales,
y que la existencia de más de una localización metastásica
conlleva un peor pronóstico59. Balch y cols. demostraron que
la ventaja pronóstica que tiene la metástasis pulmonar respec-
to de la de otras localizaciones es transitoria y encontraron
que, al cabo de un año, las tasas de supervivencia para todas
las localizaciones viscerales eran similares15,85. Este equipo en-
contró que, en pacientes con enfermedad metastásica a dis-
tancia, el número de estas localizaciones era el factor pronós-
tico más significativo; para una única localización metastásica,
la tasa de supervivencia de un año era del 36%; para dos loca-
lizaciones, del 13% y para tres o más localizaciones, del 0%85.
Nivel sérico de la láctico-deshidrogenasa
Al principio, se consideraba que el nivel sérico elevado de la
láctico-deshidrogenasa (LDH) era un marcador de metástasis
hepática. Desde entonces se ha encontrado que, en melano-
mas metastáticos con LDH elevada, ésta es un factor pronósti-
co independiente que confiere un riesgo relativo de muerte de
1,8959. Eton y cols. encontraron que, en pacientes con enfer-
medad metastásica a distancia, el nivel normal de LDH es un
predictor favorable de supervivencia86. Mientras que en pa-
cientes con enfermedad metastásica conocida, este nivel tiene
un significado pronóstico claro, en otros con enfermedad lo-
calizada no está establecido el beneficio a obtener con la de-
tección selectiva de los niveles de LDH. Otros marcadores sé-
ricos como la proteína S10087 y la fosfatasa alcalina59 muestran
un potencial limitado para la evaluación del pronóstico.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN
DEL CÁNCER DEL AMERICAN JOINT
COMMITTEE
Factores incluidos dentro del nuevo
sistema de estadificación
Existen demasiados factores que han sido vinculados con el
pronóstico del melanoma como para incluirlos en un sistema
de estadificación lógico y práctico. Por ello, el Comité de esta-
 Capítulo 15 • Factores que influyen en la supervivencia de los pacientes con melanoma

dificación del melanoma del AJCC ha expuesto los objetivos
destinados a crear un sistema de estadificación unificado88:
• El sistema debe ser útil para las diversas necesidades de
todas las disciplinas médicas.
• Los criterios deben incorporar resultados aplicables uni-
versalmente.
• Los criterios deben reflejar los factores pronósticos domi-
nantes identificados de manera consistente en los análisis
de regresión multivariante de Cox.
• Los criterios deben ser importantes para su uso en la prácti-
ca profesional clínica estándar y en ensayos clínicos.
• Los criterios deben ser sencillos y de fácil identificación
de forma tal que los pacientes puedan ser clasificados de
forma correcta y la revisión de gráficas llevada a cabo con
facilidad.
Con estos objetivos en mente, se creó el nuevo sistema
de estadificación del AJCC.
Empleando estos criterios, se estableció un enfoque ba-
sado en la evidencia para la clasificación de tumores, estado
ganglionar y enfermedad metastásica (el sistema TNM) (ta-
bla 15.4). En este sistema, los tumores están clasificados de
acuerdo con el grosor (con ligeras modificaciones en relación

Tabla 15.4 Estadificación revisada del melanoma del AJCC de 2002

Supervivencia global
Estadio Características histológicas/clasificación TNM 1 año 5 años 10 años
0 Intraepitelial/melanoma in situ (TisN0M0) 100% 100%
IA ≤1 mm sin ulceración y nivel de Clark II/III (T1aN0M0) 95% 88%
IB ≤1 mm con ulceración o nivel IV/V (T1bN0M0) 91% 83%
1,01-2 mm sin ulceración (T2aN0M0) 89% 79%
IIA 1,01-2 mm con ulceración (T2bN0M0) 77% 64%
2,01-4 mm sin ulceración (T3aN0M0) 79% 64%
IIB 2,01-4 mm con ulceración (T3bN0M0) 63% 51%
>4 mm sin ulceración (T4aN0M0) 67% 54%
IIC >4 mm con ulceración (T4bN0M0) 45% 32%
IIIA Micrometástasis ganglionar regional única, no ulcerada, primaria 69% 63%
(T1-4aN1aM0)
2-3 ganglios regionales microscópicos, no ulcerados primarios 63% 57%
(T1-4aN2aM0)
IIIB Micrometástasis ganglionar regional única, ulcerada, primaria 53% 38%
(T1-4bN1aM0)
2-3 ganglios regionales microscópicos, ulcerados, primario (T1-4bN2aM0) 50% 36%
Macrometástasis ganglionar regional única, no ulcerada primaria 59% 48%
(T1-4aN1bM0)
2-3 ganglios regionales macroscópicos, no ulcerados, primarios 46% 39%
(T1-4aN2bM0)
Metástasis en tránsito/lesiones satélite sin ganglios linfáticos metastáticos 30–50%
(T1-4a/bN2cM0)
IIIC Ganglios linfáticos regionales microscópicos únicos, ulcerado primario 29% 24%
(T1-4bN1bM0)
2-3 ganglios linfáticos regionales macroscópicos, ulcerado, primario 24% 15%
(T1-4bN2bM0)
4 o más ganglios linfáticos metastásicos, ganglios enmarañados/extensión 27% 18%
extracapsular gruesa, o metástasis en tránsito/lesiones satélite(s)
y ganglios linfáticos metastásicos (cualquier TN3M0)
IV Metástasis a distancia cutáneas, subcutáneas o ganglionares 59% 19% 16%
con LDH normal (cualquier TNM1a)
Metástasis pulmonar con LDH normal (cualquier TNM1B) 57% 7% 3%
Todas las demás metástasis viscerales con LDH normal o cualquier 41% 9% 6%
metástasis a distancia con LDH aumentada (cualquier TNM1c)
El grosor de Breslow se define como el espesor de la lesión que, usando un micrómetro ocular, permite medir la altura vertical total del
melanoma, desde el estrato granular hasta la zona de mayor profundidad de la lesión. El nivel de Clark hace referencia a los niveles de
invasión de acuerdo con la profundidad de penetración en la dermis. Esta categorización está basada en los datos de supervivencia
obtenidos por análisis de Cox.
Adaptada con autorización de Balch y cols. Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous
Melanoma. J Clin Oncol 2001; 19:3635-3548. Lippincott Williams & Wilkins.© 197
 Cáncer de piel
con la clasificación del AJCC de 1997) y subclasificados de
acuerdo con la presencia de ulceración por la relación que
guarda con el pronóstico15. La incorporación de la ulceración
supone un cambio significativo en relación con el sistema de
estadificación del AJCC de 1997. La clasificación del estado
ganglionar se realiza según el número de ganglios positivos
(más que con el volumen ganglionar, como se hacía antes) y
según se trate de ganglios identificados al microscopio (clasifi-
cación microscópica) o de ganglios palpables de forma clínica
y confirmados desde el punto de vista anatomopatológico (cla-
sificación macroscópica). Las metástasis a distancia y la sateli-
tosis se incluyen dentro de la clasificación de la enfermedad ya
que parece ser que en estos casos se trataría biológicamente,
de una diseminación linfática y, además, porque su importan-
cia pronóstica es similar69. En la enfermedad metastásica se dis-
tinguen: 1) metástasis a distancia en piel, tejidos blandos o gan-
glios linfáticos, 2) metástasis en pulmón con LDH normal, 3)
otras metástasis viscerales, o bien, categorías 1 o 2 con LDH
elevada. La importancia de la LDH en el melanoma metastático
ha sido ya comentada59. La clasificación TNM del melanoma
está basada en los datos de supervivencia obtenidos del análi-
sis de Cox15; por último, los agrupamientos según estadios fue-
ron creados de acuerdo con el sistema de estadificación TNM,
basado en los pronósticos usados en el análisis de Cox15.
El sistema de estadificación del melanoma del AJCC re-
presenta en la actualidad el algoritmo aceptado de forma
más amplia en la evaluación del pronóstico del melanoma.
PERSPECTIVAS
Existen nuevas clases de factores que van a desempeñar un
papel importante en la evaluación del pronóstico del mela-
noma en el futuro.
Ploidía del ADN
Von Roenn y cols. demostraron que la ploidía del ADN esta-
ba fuertemente correlacionada con el grosor de Breslow y el
nivel de Clark89. Este hallazgo sugiere que las características
histológicas y clínicas empleadas hoy día en la estadificación
podrían ser marcadores sustitutos de los genotipos tumorales
que determinan de forma directa el comportamiento biológi-
co. En un estudio de 177 pacientes con MC en estadio I, se
relacionó la aneuploidía con una supervivencia libre de en-
fermedad reducida, un pronóstico de supervivencia peor y
mayor tasa de recurrencias, incluso tras controlar el grosor
de la tumoración90. Sin embargo, en un estudio de menor en-
vergadura de 50 pacientes, Zaloudik y cols. no pudieron
encontrar una relación entre la ploidía del ADN y el resulta-
do final91. La polisomía del cromosoma 7 aparecía en el MC
metastático en un porcentaje superior al que lo hacía en tu-
mores primarios o nevos benignos92. Esto es posible debido
a la sobreexposición del gen receptor del factor de creci-
miento epidérmico hallado en dicho cromosoma92. El análisis
del contenido de ADN podría ser, en el futuro, un método de
estratificación útil en clínica del melanoma siempre que se
logre establecer de manera más firme su asociación con el
pronóstico y se disponga fácilmente de pruebas.
Pronósticos moleculares
Para el pronóstico del MC se han propuesto numerosos mar-
cadores moleculares y resulta difícil evaluar cuál de ellos va
198 a ser desarrollado e incorporado en la práctica clínica en el
futuro. Resulta interesante imaginar el empleo de marcadores
Figura 15.9 Expresión diferencial de genes mediante análisis en
microarray. La tecnología microarray ha sido utilizada para la
identificación de aquellos genes cuya expresión se correlaciona con las
metástasis. El gen WNT5A, relacionado con la motilidad celular y con la
capacidad invasiva, ha sido identificado como un particular marcador
sugerente de progresión tumoral. (Imagen por cortesía del Dr. Kristen
Carr). (De Carr KM, Bittner M, Trent JM, eds. Gene-expression profiling
in human cutaneous melanoma. Oncogene 2003; 22:3076-3080.
Reproducida con autorización del Nature Publishing Group.)
genéticos de relevancia biológica conocida en el comporta-
miento tumoral a nivel celular. Carr y cols. han empleado el
análisis de expresión en microarray para identificar genes
cuyo patrón de expresión está vinculado a la progresión
del melanoma93. Uno de los genes identificados como pre-
dictor importante de la existencia de metástasis es el WNT-
5A (fig. 15.9). La melastatina es otro marcador al que se ha
prestado reciente atención en cuanto que supone ser una
promesa en relación con la predicción de la metástasis en el
melanoma94. Duncan y cols. encontraron que, en pacientes
con MC localizado en estadios I y II, la pérdida de expresión
de la melastatina era un factor pronóstico negativo indepen-
diente de la menor supervivencia libre de enfermedad a los
8 años6. Se ha encontrado que la survivina, un inhibidor de
la apoptosis, cuando se expresa en las metástasis en los gan-
glios linfáticos centinela, es un factor pronóstico negativo en
el desenlace final del paciente95. Otro de los ejemplos del
empleo de técnicas moleculares avanzadas en el pronóstico
del MC lo constituye el uso de la reacción en cadena de la
polimerasa de la transcriptasa inversa (RT-PCR) en la deter-
minación de la tirosinasa del ARNm, que permite aumentar
la sensibilidad en las biopsias de los ganglios centinela96.
Esta técnica, que permite detectar en los ganglios linfáticos
centinela cantidades menores de células metastásicas del mela-
noma que las que se lograrían detectar con las técnicas histo-
patológicas habituales, aún no ha sido estandarizada en los
centros que llevan a cabo biopsias de estos ganglios. El Sunbelt
Melanoma Trial aborda directamente el papel que la RT-PCR
desempeña en la evaluación de la enfermedad ganglionar.
Existen muchos genes y técnicas nuevas que son candi-
datos a ser empleados en la predicción del comportamiento
biológico de los tumores del MC y tienen la apariencia de ser
formas más directas y precisas de predecir el comportamien-
to del tumor, detectar enfermedades metastásicas y/o de de-
terminar la probabilidad de que un tumor responda a tera-
pias con objetivos específicos. El establecimiento de la utili-
dad de estos genes candidatos a través de estudios con
grandes series de pacientes y su comprobación mediante
análisis multivariante está aún pendiente de realizar.
BIBLIOGRAFÍA
1 Kopf AW, Rigel DS, Friedman RJ. The rising incidence and mortality rate
of malignant melanoma. J Dermatol Surg Oncol 1982; 8(9):760–761.
2 Silverberg E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 1983; 33(1):9–25.
 Capítulo 15 • Factores que influyen en la supervivencia de los pacientes con melanoma
3 Berwick M, Dubin N, Luo ST, et al. No improvement in survival from
melanoma diagnosed from 1973 to 1984. Int J Epidemiol 1994;
23(4):673–681.
4 Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the
prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg 1970; 172(5):902–908.
5 Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b
adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern
Cooperative Oncology Group Trial EST 1684 [comment]. J Clin Oncol 1996;
14(1):7–17.
6 Duncan LM, Deeds J, Cronin FE, et al. Melastatin expression and
prognosis in cutaneous malignant melanoma. J Clin Oncol 2001;
19(2):568–576.
7 Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, et al. The histogenesis and biologic
behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res
1969; 29(3):705–727.
8 Esch EP Van Der, Cascinelli N, Preda F, et al. Stage I melanoma of the
skin: evaluation of prognosis according to histologic characteristics. Cancer
1981; 48(7):1668–1673.
9 Kelly JW, Sagebiel RW, Clyman S, et al. Thin level IV malignant
melanoma. A subset in which level is the major prognostic indicator.
Ann Surg 1985; 202(1):98–103.
10 McMasters KM, Wong SL, Edwards MJ, et al. Factors that predict the
presence of sentinel lymph node metastasis in patients with melanoma.
Surgery 2001; 130(2):151–156.
11 Clark WH Jr, Elder DE, Van Horn M. The biologic forms of malignant
melanoma. Hum Pathol 1986; 17(5):443–450.
12 Balch CM, Wilkerson JA, Murad TM, et al. The prognostic significance
of ulceration of cutaneous melanoma. Cancer 1980; 45(12):3012–3017.
13 Day CL Jr, Lew RA, Harrist TJ. Malignant melanoma prognostic factors
4: ulceration width. J Dermatol Surg Oncol 1984; 10(1):23–24.
14 Day CL Jr, Mihm MC Jr, Lew RA, et al. Prognostic factors for patients
with clinical stage I melanoma of intermediate thickness (1.51 – 3.39 mm).
A conceptual model for tumor growth and metastasis. Ann Surg 1982;
195(1):35–43.
15 Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors
analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint
Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;
19(16):3622–3634.
16 Garbe C, Buttner P, Bertz J, et al. Primary cutaneous melanoma.
Prognostic classification of anatomic location. Cancer 1995;
75(10):2492–2498.
17 Schuchter L, Schultz DJ, Synnestvedt M, et al. A prognostic model for
predicting 10-year survival in patients with primary melanoma. The Pigmented
Lesion Group [comment]. Ann Intern Med 1996; 125(5):369–375.
18 Bennett DR, Wasson D, MacArthur JD, et al. The effect of misdiagnosis
and delay in diagnosis on clinical outcome in melanomas of the foot. J Am
Coll Surg 1994; 179(3):279–284.
19 Schmoeckel C, Bockelbrink A, Bockelbrink H, et al. Low- and high-risk
malignant melanoma – I. Evaluation of clinical and histological prognosticators
in 585 cases. Eur J Cancer Clin Oncol 1983; 19(2):227–235.
20 Schmoeckel C, Braun-Falco O. Prognostic index in malignant
melanoma. Arch Dermatol 1978; 114(6):871–873.
21 Kopf AW, Gross DF, Rogers GS, et al. Prognostic index for malignant
melanoma. Cancer 1987; 59(6):1236–1241.
22 Azzola MF, Shaw HM, Thompson JF, et al. Tumor mitotic rate is a more
powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary
cutaneous melanoma: an analysis of 3661 patients from a single center.
Cancer 2003; 97(6):1488–1498.
23 Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D, et al. Model predicting survival in
stage I melanoma based on tumor progression [comment]. J Natl Cancer
Inst 1989; 81(24):1893–1904.
24 Busam KJ, Antonescu CR, Marghoob AA, et al. Histologic classification
of tumor-infiltrating lymphocytes in primary cutaneous malignant melanoma.
A study of interobserver agreement. Am J Clin Pathol 2001;
115(6):856–860.
25 Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al. Prediction of
sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary
cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 1998; 134(8):983–987.
26 Trau H, Kopf AW, Rigel DS, et al. Regression in malignant melanoma.
J Am Acad Dermatol 1983; 8(3):363–368.
27 Kelly JW, Sagebiel RW, Blois MS. Regression in malignant melanoma. A
histologic feature without independent prognostic significance. Cancer
1985; 56(9):2287–2291.
28 Guitart J, Lowe L, Piepkorn M, et al. Histological characteristics of
metastasizing thin melanomas: a case–control study of 43 cases
[comment]. Arch Dermatol 2002; 138(5):603–608.
29 Gilchrist KW, Gilbert E, Metter G, et al. Importance of microscopic
vascular invasion in primary cutaneous malignant melanoma. Surgery.
Gynecol Obstet 1977; 145(4):559–561.
30 Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Ferreira CM, et al. Vascular
involvement in the prognosis of primary cutaneous melanoma [comment].
Arch Dermatol 2001; 137(9):1169–1173.
31 Niezabitowski A, Czajecki K, Ry SJ, et al. Prognostic evaluation of
cutaneous malignant melanoma: a clinicopathologic and
immunohistochemical study. J Surg Oncol 1999; 70(3):150–160.
32 Spatz A, Shaw HM, Crotty KA, et al. Analysis of histopathological
factors associated with prolonged survival of 10 years or more for patients
with thick melanomas (>5 mm). Histopathology 1998; 33(5):406–413.
33 Massi D, Borgognoni L, Franchi A, et al. Thick cutaneous malignant
melanoma: a reappraisal of prognostic factors. Melanoma Res 2000;
10(2):153–164.
34 Palmieri G, Ascierto PA, Perrone F, et al. Prognostic value of circulating
melanoma cells detected by reverse transcriptase-polymerase chain
reaction [comment]. J Clin Oncol 2003; 21(5):767–773.
35 Day CL Jr, Sober AJ, Kopf AW, et al. A prognostic model for clinical
stage I melanoma of the trunk. Location near the midline is not an
independent risk factor for recurrent disease. Am J Surg 1981;
142(2):247–251.
36 Day CL Jr, Sober AJ, Kopf AW, et al. A prognostic model for
clinical stage I melanoma of the upper extremity. The importance of
anatomic subsites in predicting recurrent disease. Ann Surg 1981;
193(4):436–440.
37 Day CL Jr, Sober AJ, Kopf AW, et al. A prognostic model for clinical
stage I melanoma of the lower extremity. Location on foot as independent
risk factor for recurrent disease. Surgery 1981; 89(5):599–603.
38 Koh HK, Michalik E, Sober AJ, et al. Lentigo maligna melanoma has no
better prognosis than other types of melanoma. J Clin Oncol 1984;
2(9):994–1001.
39 Carlson JA, Dickersin GR, Sober AJ, et al. Desmoplastic neurotropic
melanoma. A clinicopathologic analysis of 28 cases. Cancer 1995;
75(2):478–494.
40 Jaroszewski DE, Pockaj BA, DiCaudo DJ, et al. The clinical behavior of
desmoplastic melanoma. Am J Surg 2001; 182(6):590–595.
41 Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW, et al. Favorable prognosis for
malignant melanomas associated with acquired melanocytic nevi. Arch 199
Dermatol 1983; 119(6):455–462.
 Cáncer de piel
42 Cochran AJ. Method of assessing prognosis in patients with malignant
melanoma. Lancet 1968; 2(7577):1062–1064.
43 Karjalainen S, Hakulinen T. Survival and prognostic factors of patients
with skin melanoma. A regression-model analysis based on nationwide
cancer registry data. Cancer 1988; 62(10):2274–2280.
44 Magnus K. Prognosis in malignant melanoma of the skin. Significance
of stage of disease, anatomical site, sex, age and period of diagnosis.
Cancer 1977; 40(1):389–397.
45 Osborne JE, Hutchinson PE. Clinical correlates of Breslow thickness of
malignant melanoma. Br J Dermatol 2001; 144(3):476–483.
46 Levine J, Kopf AW, Rigel DS, et al. Correlation of thicknesses of
superficial spreading malignant melanomas and ages of patients.
J Dermatol Surg Oncol 1981; 7(4):311–316.
47 Margolis DJ, Halpern AC, Rebbeck T, et al. Validation of a melanoma
prognostic model. Arch Dermatol 1998; 134(12):1597–1601.
48 Cohen HJ, Cox E, Manton K, et al. Malignant melanoma in the elderly. J
Clin Oncol 1987; 5(1):100–106.
49 Ferrone CR, Panageas KS, Busam K, et al. Multivariate prognostic
model for patients with thick cutaneous melanoma: importance of sentinel
lymph node status. Ann Surg Oncol 2002; 9(7):637–645.
50 O’Doherty CJ, Prescott RJ, White H, et al. Sex differences in
presentation of cutaneous malignant melanoma and in survival from stage I
disease. Cancer 1986; 58(3):788–792.
51 Shaw HM, McGovern VJ, Milton GW, et al. Malignant melanoma:
influence of site of lesion and age of patient in the female superiority in
survival. Cancer 1980; 46(12):2731–2735.
52 Unger JM, Flaherty LE, Liu PY, et al. Gender and other survival
predictors in patients with metastatic melanoma on Southwest Oncology
Group trials. Cancer 2001; 91(6):1148–1155.
53 MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, et al. Lack of effect of pregnancy
on outcome of melanoma. For The World Health Organisation Melanoma
Programme [comment]. Lancet 1991; 337(8742):653–655.
54 Travers RL, Sober AJ, Berwick M, et al. Increased thickness of
pregnancy-associated melanoma. Br J Dermatol 1995; 132(6):876–883.
55 Ellis DL. Pregnancy and sex steroid hormone effects on nevi of patients
with the dysplastic nevus syndrome. J Am Acad Dermatol 1991;
25(3):467–482.
56 Wrone DA, Duncan LM, Sober AJ. Melanoma and pregnancy: eight
questions with discussion. J Gender Specific Med 1999; 2(4):52–54.
57 Borden EC. Melanoma and pregnancy. Semin Oncol 2000; 27(6):654–656.
58 Keilholz U, Martus P, Punt CJ, et al. Prognostic factors for survival and
factors associated with long-term remission in patients with advanced
melanoma receiving cytokine-based treatments: second analysis of a
randomised EORTC Melanoma Group trial comparing interferon-alpha2a
(IFNalpha) and interleukin 2 (IL-2) with or without cisplatin. Eur J Cancer
2002; 38(11):1501–1511.
59 Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic
melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials.
J Clin Oncol 2000; 18(22):3782–3793.
60 Salmoniere P de La, Grob JJ, Dreno B, et al. White blood cell count: a
prognostic factor and possible subset indicator of optimal treatment with
low-dose adjuvant interferon in primary melanoma. Clin Cancer Res 2000;
6(12):4713–4718.
61 Rodrigues LK, Klencke BJ, Vin-Christian K, et al. Altered clinical course
of malignant melanoma in HIV-positive patients. Arch Dermatol 2002;
200
138(6):765–770.
62 Martinez JC, Otley CC, Stasko T, et al. Defining the clinical course of
metastatic skin cancer in organ transplant recipients: a multicenter
collaborative study. Arch Dermatol 2003; 139(3):301–306.
63 Haffner AC, Garbe C, Burg G, et al. The prognosis of primary and
metastasising melanoma. An evaluation of the TNM classification in 2,495
patients. Br J Cancer 1992; 66(5):856–861.
64 Harrist TJ, Rigel DS, Day CL Jr, et al. Microscopic satellites are more
highly associated with regional lymph node metastases than is primary
melanoma thickness. Cancer 1984; 53(10):2183–2187.
65 Day CL Jr, Harrist TJ, Gorstein F, et al. Malignant melanoma. Prognostic
significance of microscopic satellites in the reticular dermis and
subcutaneous fat. Ann Surg 1981; 194(1):108–112.
66 Sober AJ, Day CL Jr, Fitzpatrick TB, et al. Early death from clinical
stage I melanoma. J Invest Dermatol 1983; 80(Suppl):50–52.
67 Sober AJ, Day CL Jr, Fitzpatrick TB, et al. Factors associated with
death from melanoma from 2 to 5 years following diagnosis in clinical stage
I patients. J Invest Dermatol 1983; 80(Suppl):53–55.
68 Leon P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of
microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg
1991; 126(12):1461–1468.
69 Buzaid AC, Ross MI, Balch CM, et al. Critical analysis of the current
American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous
melanoma and proposal of a new staging system [comment]. J Clin Oncol
1997; 15(3):1039–1051.
70 Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term results of a prospective
surgical trial comparing 2 cm vs 4 cm excision margins for 740 patients with
1–4 mm melanomas [comment]. Ann Surg Oncol 2001; 8(2):101–108.
71 Gershenwald JE, Balch CM, Soong S, et al. Prognostic factors and
natural history. In: Balch CM, ed. Cutaneous Melanoma, 2nd edn. Quality
Medical Publishing, Inc. 2002:25–55.
72 Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative
lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;
127(4):392–399.
73 McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al. Sentinel lymph node
biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin
Oncol 2001; 19(11):2851–2855.
74 McMasters KM, Sober A, Kirkwood JM. Sentinel lymph node biopsy
and adjuvant therapy for melanoma: evidence revisited [comment and
author reply]. Arch Dermatol 2003; 139(1):99–100.
75 McMasters KM, Chao C, Wong SL, et al. Interval sentinel lymph nodes
in melanoma. Arch Surg 2002; 547(9):543–549.
76 Essner R, Chung MH, Bleicher R, et al. Prognostic implications of thick
(> or = 4 mm) melanoma in the era of intraoperative lymphatic mapping and
sentinel lymphadenectomy [comment]. Ann Surg Oncol 2002;
9(8):754–761.
77 Gershenwald JE, Mansfield PF, Lee JE, et al. Role for lymphatic
mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with thick
(> or = 4 mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 2000; 7(2):160–165.
78 Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutional
melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel
lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol
1999; 17(3):976–983.
79 Jansen L, Nieweg OE, Peterse JL, et al. Reliability of sentinel lymph node
biopsy for staging melanoma [comment]. Br J Surg 2000; 87(4):484–489.
80 Shivers SC, Wang X, Li W, et al. Molecular staging of malignant
melanoma: correlation with clinical outcome. JAMA 1998;
280(16):1410–1415.
 Capítulo 15 • Factores que influyen en la supervivencia de los pacientes con melanoma
81 Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, et al. The
sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical
outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;
91(12):2401–2408.
82 Ranieri JM, Wagner JD, Azuaje R, et al. Prognostic importance of lymph
node tumor burden in melanoma patients staged by sentinel node biopsy.
Ann Surg Oncol 2002; 9(10):975–981.
83 White RR, Stanley WE, Johnson JL, et al. Long-term survival in 2,505
patients with melanoma with regional lymph node metastasis. Ann Surg
2002; 235(6):879–887.
84 Chang P, Knapper WH. Metastatic melanoma of unknown primary.
Cancer 1982; 49(6):1106–1111.
85 Balch CM, Soong SJ, Murad TM, et al. A multifactorial analysis of
melanoma. IV. Prognostic factors in 200 melanoma patients with distant
metastases (stage III). J Clin Oncol 1983; 1(2):126–134.
86 Eton O, Legha SS, Moon TE, et al. Prognostic factors for survival of
patients treated systemically for disseminated melanoma. J Clin Oncol
1998; 16(3):1103–1111.
87 Banfalvi T, Boldizsar M, Gergye M, et al. Comparison of prognostic
significance of serum 5-S-Cysteinyldopa, LDH and S-100B protein in Stage
III–IV malignant melanoma. Pathol Oncol Res 2002; 8(3):183–187.
88 Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American
Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma.
J Clin Oncol 2001; 19(16):3635–3648.
89 Von Roenn JH, Kheir SM, Wolter JM, et al. Significance of DNA
abnormalities in primary malignant melanoma and nevi, a retrospective flow
cytometric study. Cancer Res 1986; 46(6):3192–3195.
90 Kheir SM, Bines SD, Von Roenn JH, et al. Prognostic significance of
DNA aneuploidy in stage I cutaneous melanoma. Ann Surg 1988;
207(4):455–461.
91 Zaloudik J, Moore M, Ghosh AK, et al. DNA content and MHC class II
antigen expression in malignant melanoma: clinical course. J Clin Pathol
1988; 41(10):1078–1084.
92 Udart M, Utikal J, Krahn GM, et al. Chromosome 7 aneusomy. A
marker for metastatic melanoma? Expression of the epidermal growth
factor receptor gene and chromosome 7 aneusomy in nevi, primary
malignant melanomas and metastases. Neoplasia (New York) 2001;
3(3):245–254.
93 Carr KM, Bittner M, Trent JM. Gene-expression profiling in human
cutaneous melanoma. Oncogene 2003; 22(20):3076–3080.
94 Duncan LM, Deeds J, Hunter J, et al. Down-regulation of the novel
gene melastatin correlates with potential for melanoma metastasis. Cancer
Res 1998; 58(7):1515–1520.
95 Gradilone A, Gazzaniga P, Ribuffo D, et al. Survivin, bcl-2, bax and
bcl-X gene expression in sentinel lymph nodes from melanoma patients.
J Clin Oncol 2003; 21(2):306–312.
96 Sung J, Li W, Shivers S, et al. Molecular analysis in evaluating the
sentinel node in malignant melanoma. Ann Surg Oncol 2001;
8(9):29S–30S.
97 Zettersten E, Shaikh L, Ramirez R, Kashani-Sabet M. Prognostic
factors in primary cutaneous melanoma. Surg Clin N Am 2003; 83:61–75.
201
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
16 Nevos displásicos
Thomas G. Salopek y Robert J. Friedman
Puntos clave
• El nevo displásico es una entidad clínico-patológica
clara que anuncia un riesgo mayor de desarrollar un
melanoma.
• Esta lesión se encuentra dentro de la vía tumoral que
abarca desde el nevo banal, en un extremo del
espectro, hasta el melanoma, en el otro. A pesar de
ello, es raro que el nevo displásico acabe en
melanoma.
• Parece que existe una base genética para este
proceso, en particular dentro del contexto del
melanoma familiar.
• Este proceso se diagnostica fácilmente sólo sobre la
base de la clínica y como tal, no precisa de
confirmación histológica.
• La extirpación de los nevos displásicos se realiza sólo
cuando no se puede excluir el melanoma de manera
fiable.
INTRODUCCIÓN
La presencia o ausencia de nevos displásicos (ND) es el
factor determinante único fundamental a la hora de valorar
si un sujeto tiene tendencia a desarrollar o no un melano-
ma maligno (MM). Existen numerosos estudios epidemio-
lógicos que confirman el significado que tiene el ND como
marcador de un riesgo incrementado de desarrollar MM.
Existe, además, una evidencia irrefutable, tanto a nivel ge-
nómico como postranslacional, que apoya la legitimidad
de esta lesión como una entidad diferenciada del nevo me-
lanocítico banal y del melanoma maligno. Desde el punto
de vista biológico, el ND representa un punto en el conti-
nuum que se extiende desde el nevo, por un lado del es-
pectro, y el melanoma maligno, por el otro. Aunque los
ND forman parte de la «vía de progresión tumoral» del MM
y están bien documentadas las ocasionales progresiones
hacia el cáncer, en la mayoría de los casos se trata de le-
siones benignas que pocas veces acaban en MM. Los ND
no deben ser considerados como precursores obligados
del MM sino, más bien, como un discriminador fenotípico
que identifica a aquellas personas con un mayor riesgo de
MM. A pesar de la abrumadora evidencia, tanto a nivel clí-
nico como epidemiológico, histológico y biológico, existen
algunos investigadores/expertos que han preferido ignorar
simplemente la existencia de los ND1,2. La importancia y
relevancia del ND como tal sigue siendo un asunto muy
discutible y es uno de los asuntos más controvertidos en la
dermatología3. En este capítulo se revisan los antecedentes
que hay detrás de los ND, su epidemiología, biología y ge-
nética, características clínicas y anatomía patología, y se
proporciona la mejor forma de tratar a las personas con es-
tas lesiones.
HISTORIA
En 1978 Clark y cols. de la Universidad de Pennsylvania
describieron por primera vez una entidad clínico-patológica
no reconocida previamente, que permitía identificar a las
personas con riesgo de padecer MM4. Ellos denominaron al
trastorno que habían descubierto como «síndrome del nevo
B-K», en reconocimiento de las dos familias que habían sido
estudiadas, cuyos apellidos comenzaban con dichas letras.
Desde entonces, se han usado diversos nombres para de-
signar esta lesión y su correspondiente síndrome. Por des-
gracia, la terminología en constante cambio y las definicio-
nes variables que se han dado de cada una de ellas han
contribuido a la confusión en torno a esta entidad. Dentro
de los términos que se han empleado o sugerido están el
ND (y síndrome), nevo atípico (y síndrome), síndrome del
melanoma nevo múltiple atípico familiar (MNMAT) y nevo
de Clark (y síndrome)5-8. De manera parecida, se han asig-
nado múltiples nombres anatomopatológicos a esta lesión.
Muchos de ellos eran simples descripciones histológicas
que no lograron aclarar los hechos perpetuando, en mu-
chos casos, los malos entendidos. Entre ellos figuran la
«proliferación melanocítica pagetoide», «nevo con trastorno
estructural», «proliferación melanocítica atípica» y la «neopla-
sia melanocítica intraepidérmica»9-12.
Catorce años después de su descripción inicial, se celebró
una conferencia de desarrollo de consenso, organizada por
el National Institute of Health de Estados Unidos, que permi-
tiera aclarar parte de la controversia generada en torno a los
ND. Expertos de muchas disciplinas médicas se reunieron en
Bethesda (Maryland, 27-29 de enero de 1992) para alcanzar
un consenso en relación con la validez de esta lesión y para
hacer recomendaciones sobre su diagnóstico y tratamiento y
del MM precoz10. El grupo de expertos concluyó que el ND
es una auténtica lesión que representa a un tumor pigmenta-
do adquirido que tiene un aspecto clínico e histológico dife-
rente a los nevos comunes. Como no existía unanimidad
acerca de la definición del concepto de displasia, el grupo
optó por recomendar lo siguiente: que el término ND fuera
reemplazado por el de nevo atípico y que, histológicamente,
fuera diagnosticado como nevo con alteración estructural;
además recomendó que el síndrome que aparece en las fa-
milias propensas a padecer melanoma maligno fuera deno-
minado síndrome de melanoma y nevo atípico familiar. La
comunidad médica nunca aceptó plenamente estas recomen-
daciones terminológicas. El término que, a lo largo de los úl-
timos 25 años ha sido empleado con más frecuencia por los
médicos clínicos, anatomopatólogos e investigadores ha sido
el de nevo displásico (y síndrome SND), que es la razón por 203
la cual lo utilizaremos a lo largo de este capítulo.
 Cáncer de piel
EPIDEMIOLOGÍA
Se desconoce la prevalencia actual del ND. Dependiendo
de que se empleen definiciones clínicas o histológicas para
identificar esta lesión, la tasa de incidencia comunicada ha
oscilado entre cifras tan bajas como el 2% hasta alcanzar el
53%13,14. Una cifra más realista indicaría una incidencia del
orden del 2-8% de la población caucásica15-17. Consideran-
do la interacción que se produce entre los factores genéti-
cos y ambientales en la patogenia del ND sería imposible
asignar una cifra más precisa. Bataille y cols. han demostra-
do que, incluso en poblaciones con un fondo genético co-
mún, la exposición al sol puede modificar de manera signi-
ficativa la incidencia del ND15. De acuerdo con lo publica-
do por estos autores, la prevalencia del fenotipo «síndrome
del nevo atípico» era del 6% de la población expuesta de
forma crónica al sol estudiada frente al 2% de la cohorte
que no lo está.
Numerosos estudios de casos y controles retrospectivos
han demostrado el elevado riesgo de desarrollar MM en
pacientes con ND (tabla 16.1). Este riesgo es dependiente
del número de ND presentes y de otras variables aunque,
en general es de 2 a 12 veces superior (siempre que se ex-
cluyan los valores extremos que aparecen listados en la ta-
bla 16.1)15,18-27. Aunque los ND son a menudo sustitutos de
la presencia de numerosos nevos que presagian su propio
riesgo inherente de desarrollo de MM, existen estudios que
han demostrado que cuando se corrige la cifra de nevos, el
riesgo de MM persiste18,27.
Cuatro estudios prospectivos han confirmado la probabili-
dad aumentada que tienen los pacientes con ND de desarro-
llar MM28-31. Esta probabilidad se veía muy influida por la
existencia de antecedentes personales o familiares de este
cáncer (tabla 16.2). Comparado con los controles, el riesgo
relativo de los pacientes con ND de desarrollar un MM, va-
riaba desde 47 a 493. Además, ha habido dos estudios re-
trospectivos de cohortes que han examinado la incidencia
del MM en pacientes con SND32,33. Marghoob y cols. compa-
raron la incidencia de casos recién diagnosticados de MM en
287 pacientes con SND frente a 831 casos control durante un
período medio de seguimiento de 58 y 89 meses, respectiva-
mente. Basándose en su revisión estadística de los dos gru-
pos, estimaron que el riesgo acumulado de la población en
estudio de desarrollar un melanoma a los 10 años era del
10,7% frente al 0,62% del grupo control32. Halpern y cols. re-
fieren en un estudio similar que, en una cohorte de 153 pa-
cientes con ND, sometidos a seguimiento durante un perío-
do mínimo de 5 años, la incidencia del MM era 71 veces ma-
yor, comparada con la del grupo control histórico ajustado
por la edad33.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA:
GENÉTICA Y BIOLOGÍA
El argumento más sólido que apoya la existencia del ND
como una entidad clínico-patológica distintiva radica en el
vínculo que tiene con el MM familiar. Los sujetos afectados,
junto con una mayor propensión a desarrollar un melanoma,
tienen a menudo múltiples nevos, clínica e histológicamente
displásicos4,7. El mapeo genealógico ha indicado que la acu-
mulación de MM producido en estas familias era debido a un
gen autosómico de herencia dominante34. Hoy día se han
identificado diversos genes de la susceptibilidad frente al
melanoma35. El primer gen identificado, localizado en el bra-
zo corto del cromosoma uno (1p36)36, debe aún ser relacio-
204 nado de manera convincente con el MM37-39. Quince años
después de haber sido aislado, ningún producto del gen ha
sido asignado a este segmento del cromosoma, lo que indi-
caría la escasa importancia que tiene el síndrome del mela-
noma nevo atípico familiar. De hecho, los primeros investi-
gadores han desviado su atención hacia otro de los genes
postulados40,41.
Los investigadores están fijando actualmente su atención
sobre otros tres genes candidatos más probables: el gen su-
presor de tumores p16/cinasa 2A dependiente de la ciclina
(localizado en el cromosoma 9p21, que es el gen implicado
más probable identificado hasta la fecha), el oncogén CDK4
(en el cromosoma 12q14) y un segundo gen supresor de tu-
mores p19 (también en el cromosoma 9p21)35. Investigadores
procedentes de múltiples centros en todo el mundo han de-
mostrado que existe un fuerte vínculo con el gen supresor de
tumores p1641-48. El gen codifica la síntesis de una cinasa de-
pendiente de la ciclina que impide la proliferación celular en la
fase G1 a través de la unión a CDK 4 y 6 lo que, a su vez, im-
pide la fosforilación de la proteína del retinoblastoma49. Una
mutación del gen p16 da por resultado la fosforilación de la
proteína del retinoblastoma, activando así el crecimiento celu-
lar. Además de ser el gen que con mayor frecuencia se asocia
al MM (un 40% de las familias con MM hereditario)50, se le ha
vinculado con el ND lo que ha determinado que haya quienes
han propuesto considerar al gen CDKN2A como nevogénico48.
Algunos investigadores, empleando diferentes técnicas y
enfoques, han demostrado que existe una relación con el
gen p1651,52, mientras que otros no han encontrado asocia-
ción alguna50,53-55. Ello no excluye la posibilidad de una base
genética del ND. Simplemente permite destacar la heteroge-
neidad propia de este proceso y que su aparición sea una
probable consecuencia de la compleja interacción entre fac-
tores ambientales y genéticos, siendo estos últimos probable-
mente de carácter poligénico15,56. Una de las hipótesis pro-
puestas indicaría que el ND surgiría como consecuencia de
la inactivación de un gen único a través de la pérdida de am-
bos alelos, produciendo la pérdida del primero de ellos una
displasia mientras que la pérdida del otro daría origen a un
MM56. De manera recíproca, es posible que el fenotipo dis-
plasia-MM sea dependiente de dos genes independientes56-57.
La inactivación del primero conduciría a una displasia mien-
tras que la pérdida del segundo daría lugar a un MM. Otros
genes, incluidos los genes modificadores que cosegregan
con el oncogén CDKN2A y aumentan la penetración de este
último, pueden, además, desempeñar un papel en la expre-
sión de este fenotipo48.
Se han postulado diversas teorías que intentan explicar la
frecuencia aumentada de mutaciones en los genes p16 y
otros supuestos de MM-ND. Una de las teorías sostiene que,
en pacientes con SND, la mutación sería consecutiva a una
hipermutabilidad de las células inducida por la luz ultravio-
leta58. La otra teoría propone que la existencia de una inesta-
bilidad inherente de los cromosomas como consecuencia de
un proceso conocido como «inestabilidad microsatélite»59. Las
teorías no son mutuamente excluyentes y es posible que una
alteración pueda influir sobre la otra.
Ya desde sus descripciones iniciales, los investigadores
han sido conscientes de la presencia de anomalías citogené-
ticas en los cultivos celulares de fibroblastos y linfocitos ob-
tenidos a partir de pacientes con SND60,61. Muchos de los
cambios observados en el cariotipo eran similares a los que
aparecían en pacientes con síndrome de Bloom. Por esta ra-
zón se ha sugerido que el SND correspondería a un trastorno
de inestabilidad cromosómica60. Posteriores investigaciones
realizadas por Lynch y cols. han documentado la mayor fre-
cuencia de translocaciones cromosómicas, deleciones e in-
versiones en los cultivos celulares de ND y en fibroblastos de
piel normal obtenidos de dos pacientes con MNMAT exten-
dido62. El hecho de que las anomalías cromosómicas apare-
 Capítulo 16 • Nevos displásicos

Tabla 16.1 Riesgo relativo de melanoma en pacientes con nevos displásicos basado en estudios de caso-control
retrospectivos

País Casos (n) Controles (n) Nevos (n) RR DN (n) RR

18
Australia 246 134 <16 1,0 No ajustado por número de nevos 7,6
16–30 1,3
31–45 1,7 Ajustado por número de nevos 7,7
>45 0,8
Australia15 183 162 <4 1,0 0 1,0
5–9 0,9 1 1,3
10–24 1,5 2 3,9
25–49 4,2 >3 4,6
50–99 4,5
>100 12,7
Francia19 207 295 <10 1,0 >1 2,8
11–20 1,2
21–40 3,8
41–80 3,5
81–120 4,1
>120 16,1
Alemania20 200 200 <10 1,0 0 1,0
11–20 3,1 1–2 11,4
21–40 2,3 >2 6,1
41–60 7,3
>60 14,7
Alemania21 513 498 11–50 1,7 <4 1,6
51–100 3,7 >4 6,1
>100 7,6
Escocia22 180 197 0 1,0 0 1,0
1–9 0,8 1–4 5,2
10–24 6,7 >5 5,7
25–49 10,7
>50 53,9
Escocia23 280 280 <20 1,0 <2 2,1
>20 varón 13,9 >3 varón 4,5
>20 mujer 6,7 >3 mujer 4,4
Suecia24 121 378 1–74 1,0 0 1,0
75–149 1,2 1–2 2,5
>150 2,6 >3 5,6
Reino Unido15 117 163 <4 1,0 0 1,0
5–9 1,1 1 3,0
10–24 1,5 2 1,4
25–49 2,9 >3 51,7
50–99 10,1
>100 16,5
EE.UU. 121 139 <10 1,0 0 1,0
(California)25 11–25 1,6 1–5 3,8
26–50 4,4 >5 6,3
51–100 5,4
>100 9,8
EE.UU. 105 181 <25 1,0 Presente frente 8,8
(Pensilvania)25 >25 6,5 a ausente
EE.UU. 716 1.014 0 1,0 0 1,0
(Pensilvania 1 1,3 1 3,8
y California)27 2–4 2,0 2–4 11
5–9 3,7 5–9 8,6
>10 7,2 >10 32

cieran en fibroblastos, linfocitos y melanocitos suscita el in- que sean factores ambientales, sobre todo la exposición a la
terrogante de ¿por qué los sujetos pertenecientes a familias luz ultravioleta, los responsables de esta incongruencia. Cuan-
con ND, propensos a presentar MM, son solamente suscepti- do se comparan poblaciones con un fondo genético común 205
bles de padecer este tipo de cáncer y no otros?63,64. Es posible pero con diferente exposición al sol durante la vida en fun-
 Cáncer de piel

Tabla 16.2 Estudios prospectivos que analizan la incidencia del melanoma en pacientes con nevos displásicos

País Antecedentes Pacientes (seguimiento Melanomas (n) Riesgo

de melanoma médico en meses) relativo
Sin controles
Escocia29 No 85 (6.996) 5 92
Personal 24 (2.136) 4 91
Familiar 7 (672) 6 444
EE.UU. (Nueva York)30 No 281 (6.876) 4 57
Personal 66 (2.242) 3 127
Familiar 69 (1.750) 4 214
Personal y familiar 36 (911) 5 493
EE.UU. (Nueva York)31 No 157 (8.173) 4 53
Personal 95 (4.415) 4 74
Familiar 89 (4.132) 1 33
Personal y familiar 16 (602) 1 137
Con controles
EE.UU. (California)28 ND (no melanoma) 267 (16.020) 5 47
Controles 2.486 (149.160) 1 1

ción de la frecuencia de aparición del fenotipo SND, se ob-
serva que en el grupo expuesto habitualmente al sol la pre-
valencia experimentaba un aumento tres veces superior, he-
cho que refuerza el papel que desempeña la exposición al
sol en la nevogénesis15.
Si la radiación ultravioleta (RUV) es el hecho iniciador
de la expresión del ND y del MM, ¿no debería existir una
incidencia mayor de las lesiones cutáneas no melanocíticas
precancerosas y cancerosas en estas familias? Si bien cabría
esperar que los queratinocitos tuvieran el mismo nivel de
inestabilidad cromosómica que los melanocitos, se ha de-
mostrado que aquéllos son más susceptibles a la apoptosis
inducida por la RUV que los melanocitos65. Según aumenta
el número de mutaciones, se alcanza un umbral que activa
la apoptosis en los queratinocitos, aunque no en los mela-
nocitos, lo que determina que éstos sean retirados del fon-
do común que podría evolucionar hacia el cáncer cutáneo.
En los melanocitos, en cambio, la resistencia relativa que
presentan a la apoptosis permite que se acumulen las mu-
taciones hasta que una célula, en última instancia, se trans-
forma en MM.
Ya desde comienzos de la década de 1980, los investiga-
dores han sido conscientes del hecho de que las células
cultivadas obtenidas de miembros de familias con síndrome
del melanoma nevo atípico familiar presentaban una mayor
sensibilidad frente a la RUV66,67. Estos estudios preliminares
informaban sencillamente de una mayor tasa de mortalidad
celular tras la exposición a la luz ultravioleta. Sin embargo,
como en ese momento la biología molecular estaba muy
poco desarrollada, los investigadores no fueron capaces de
dar explicación alguna a este fenómeno. Estudios posterio-
res demostraron que en estos pacientes existía una hiper-
mutabilidad de cromosomas asociada a la radiación ultra-
violeta68,69. Más recientemente, se ha encontrado que los
pacientes con SND pueden tener sistemas de reparación
del ADN defectuoso que permitieran reparar el daño en el
ADN inducido por la radiación ultravioleta70-72. En qué me-
dida participan estos sistemas de reparación del ADN en la
nevogénesis es aún desconocido. Otros investigadores, em-
pleando métodos diferentes de evaluación de los mecanis-
206 mos de reparación del ADN, han sido incapaces de confir-
mar estos hallazgos73-75.
Una segunda explicación posible para la mayor frecuen-
cia de mutaciones que aparece en pacientes con ND es el
fenómeno conocido como inestabilidad microsatélite59. Los
microsatélites son repeticiones de secuencias en tándem
sencillas, con 2-5 nucleótidos de longitud. Los motivos re-
petidos son variables en número, que oscila entre 8 y 50 y
aparecen en primer lugar en las regiones no codificantes
del cromosoma. Son estables y se conservan bien de una
generación a la siguiente como también dentro de las dife-
rentes células de un mismo individuo. Si bien se desconoce
cuál es su función exacta, se ha propuesto que regularía la
expresión de los genes y la función proteica. Las mutacio-
nes que aparecen en estas secuencias repetitivas de nu-
cleótidos se conocen con el nombre de inestabilidad micro-
satélite (IMS). Es presumible que estos cambios se desarro-
llarían de forma secundaria a una menor capacidad de
reparación del ADN de la célula. Existen múltiples estudios
que han demostrado la presencia de cantidades variables
de IMS en las lesiones melanocíticas. En los nevos benignos
existe una variabilidad mínima o nula mientras que en los
ND y MM están aumentadas las cantidades de IMS59,76,77. Si
bien aparecen en primer lugar en regiones no codificantes,
alrededor de un 10% de ellas aparece en secuencias de co-
dificación lo que da origen a una disfunción celular y posi-
blemente, a una evolución hacia el cáncer.
Casi la totalidad de las anomalías moleculares, genéticas,
(p. ej., oncogenes y genes supresores de tumores), funciona-
les/biológicas, inmunológicas (p. ej., antígenos de superfi-
cie), bioquímicas (p. ej., citocinas, factores de crecimiento y
sus receptores, moléculas de adhesión, reguladores del cre-
cimiento celular, mecanismos apoptósicos, síntesis de pig-
mentos, etc.) y estructurales que han sido identificadas en el
MM han sido observadas también en los nevocitos displási-
cos78-88. Es de interés el hecho de que los cambios observa-
dos en el ND lo sitúen en una posición intermedia entre el
nevo benigno y el MM, lo que apoya la teoría de la progre-
sión del tumor a lo largo de la vía, como ya había sido pro-
puesto82,89,90. En el pasado era común asumir que estos cam-
bios tenían una importancia causal en la patogenia del ND y
en su evolución a un MM. Es más probable que éstos consti-
tuyan un epifenómeno y que sean expresión de las mutacio-
nes descritas anteriormente.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El ND es un nevo melanocítico adquirido que clínicamente
muestra características que se observan también en el MM.
Esta definición, aunque imprecisa y fuente de gran parte de
la controversia generada en torno a esta lesión, pone de re-
lieve aquellas características que lo diferencian de un nevo
común. Algunos investigadores han sugerido que, con el
fin de transmitir a colegas y personas profanas las caracte-
rísticas que identifican especialmente al MD, se emplee la
regla ABCD del melanoma. Lo que diferencia estos dos pro-
cesos es el grado alcanzado en cada uno de estos crite-
rios91. Obviamente, cuando se emplea esta definición, se
producen considerables superposiciones entre el DN y el
MM, y cualquier distinción que se haga, será bastante sub-
jetiva. Así como la regla ABCD del melanoma puede resul-
tar inadecuada para identificar todos los casos de MM, igual
sucede con esta descripción en su pretensión de encapsular
la esencia del ND que permite su identificación. Ésta refleja
simplemente la biología de la lesión y que el ND forma par-
te de un continuum que incluye en un extremo del espec-
b c
d e
Capítulo 16 • Nevos displásicos
tro a los nevos banales y en el otro, al MM89,90. Los detrac-
tores arguyen en cambio que esto no tiene sentido; sólo
existen lesiones benignas o malignas y «nada en medio»92,93.
Esta visión del mundo en términos simples de blanco y ne-
gro con absoluto desprecio por las zonas grises (al margen
de la miríada de colores posible) va en contra de todo el
conocimiento en la genética, biología molecular y biología
tumoral de esta lesión adquiridos a lo largo de los últimos
25 años.
Desde el punto de vista histórico, el ND ha sido definido
como un nevo con un diámetro superior a los 5 mm, de pig-
mentación versicolor y de contornos irregulares4. Después
de su descripción original, se han asignado características
más precisas que aseguran su reproducibilidad. Los investi-
gadores en Australia han puesto de relieve la necesidad de la
existencia de un componente macular del nevo y de la pre-
sencia de al menos tres de cinco de los siguientes criterios:
bordes mal definidos o irregulares, pigmentación de distri-
bución irregular, fondo eritematoso y tamaño superior a los
5 mm94. Tucker y cols. han empleado características clínicas
similares para describir el ND27. Ellos han resaltado que el
Figura 16.1 a) Paciente con síndrome de
nevo displásico al que se le habían extirpado
previamente dos melanomas invasivos
mediante escisión local amplia. El aspecto
más llamativo es la heterogeneidad en
términos de tamaño, color y forma de sus
nevos. b-e) Visión cercana de nevos
displásicos típicos. A menudo recuerdan a
los melanomas en cuanto que son (b) de
color variable o que exhiben irregularidad de
los bordes manifiesta y asimetría (en el color
y en los contornos), (c). Los nevos
displásicos pueden en ocasiones tener un
centro mamilado más oscuro acompañado
de un componente macular de coloración
más clara en la periferia (p. ej., el «hombro»)
(d). Asimetría grave e irregularidad de los 207
bordes con centro oscuro (e).
 Cáncer de piel
nevo debe medir más de 5 mm, estar mínimamente sobre-
elevado y mostrar dos de tres de las siguientes características:
pigmentación variable, contornos irregulares o asimétricos y
bordes imprecisos. Una característica llamativa de los nevos
displásicos es su heterogeneidad en el aspecto. Se pueden ob-
servar nevos de todas las formas, colores y tamaños (fig. 16.1).
Los pacientes tienen con frecuencia muchos nevos, la mayo-
ría de los cuales no son displásicos. Los ND aparecen sobre
todo en el tronco; sin embargo, no es inusual observarlos en
zonas protegidas del sol como el cuero cabelludo o las nal-
gas. A veces puede resultar imposible distinguir clínicamente
el ND del MM, como lo ilustran las lesiones estrechamente
emparejadas que aparecen en la figura 16.2. En ocasiones,
incluso la dermoscopia puede ser incapaz de hacer tal distin-
ción (fig. 16.3). Con frecuencia se necesita recurrir a la eva-
luación histopatológica para hacer tal distinción.
Empleando los criterios ya mencionados, se puede con fre-
cuencia diagnosticar el ND, basándose solamente en razona-
mientos clínicos. Las dificultades aparecen sin embargo, cuan-
do se debe decidir si el paciente tiene un SND con respecto a
un ND aislado. Si bien este último está asociado a un riesgo un
poco mayor de MM (2 veces), no tiene la suficiente significa-
ción como para ser etiquetado como un síndrome desarrolla-
do de forma completa que anuncie un riesgo notablemente
mayor de MM. El NIH ha sugerido los siguientes criterios para
el diagnóstico del síndrome melanoma nevo atípico familiar:
existencia de MM en uno o más pacientes de primer o segun-
do grado, presencia de un gran número de nevos (a menudo
>50), de los cuales varios son atípicos y la existencia de nevos
que demuestra características histológicas distintivas10. Para es-
tablecer el diagnóstico clínico de ND (nevo atípico), el Dutch
Working Group requiere de la presencia de tres de los cinco
criterios siguientes: un nevo de >5 mm de diámetro con bor-
des imprecisos, forma asimétrica, pigmentación irregular y
tono rojizo95. Se dice que un paciente tiene SND cuando exis-
ten antecedentes personales de MM y presenta, además, uno o
más nevos clínicamente displásicos.
Existen investigaciones británicas que han propuesto el
siguiente sistema de puntuación que permite identificar el fe-
a c
b d
208
notipo «síndrome de nevo atípico» (síndrome de ND): 100
o más nevos >2 mm (o 50 o más nevos si <20 años de edad, o
>50 años de edad); dos o más nevos atípicos (definidos como
nevos >5 mm, con borde irregular o borroso y pigmentación
irregular); uno o más nevos en las nalgas; y dos o más nevos
en la parte dorsal del pie (tabla 16.3)48. Cada característica tie-
ne el valor de un punto. Los pacientes con puntuaciones igual
o superior a dos tienen SND. Este sistema de puntuación
corresponde a una revisión del método anterior de clasifica-
ción en el que, junto con las características anteriores, se re-
quería la presencia de uno o más nevos en la porción anterior
del cuero cabelludo y de uno o más nevos en el iris96. El siste-
ma anterior de puntuación ha sido validado y ha demostrado
ser fácil de aprender por aquellos profesionales sanitarios no
especialistas que podrían estar involucrados en las pruebas de
detección selectiva del MM97. Si bien el sistema de puntuación
revisado es más sencillo que el sistema original, está aún pen-
diente de ser validado por un estudio repetido.
HISTOLOGÍA
La importancia que la anatomía patológica ha tenido en el
diagnóstico del ND ha disminuido en los últimos años.
Este diagnóstico (en cuanto se relaciona con la identificación
de los sujetos expuestos al riesgo de MM), como ya se ha co-
mentado antes, puede establecerse fácilmente sobre bases clí-
nicas. Por ello, no existe motivo alguno que justifique la rea-
lización de una biopsia de un nevo, salvo que se trate de des-
cartar un MM. Ello no quiere decir que la histología de esta
lesión sea irrelevante. Todo lo contrario, considerando la po-
tencial superposición y confusión que puede existir con el
MM, resulta esencial saber cuál es su aspecto histológico.
Los críticos del ND argumentan que la anatomía patológica
de esta lesión jamás ha sido descrita de manera adecuada
como tampoco se han definido de manera precisa, a pesar de
la evidencia en sentido contrario, los términos empleados para
delinear las características histológicas de esta lesión (p. ej.,
displasia, atipia citológica y estructural, etc.) (tabla 16.4)1,98.
Figura 16.2 Puede resultar muy difícil
diferenciar clínicamente los nevos displásicos
del melanoma como queda demostrado en
las lesiones estrechamente emparejadas que
se muestran. a, b) Nevo displásico y
melanoma in situ, respectivamente;
c, d) nevos displásico y melanoma in situ,
respectivamente.

a Tabla 16.4 Criterios para el diagnóstico histológico
b Fibroplasia en laminilla (rara)
Figura 16.3 Nevo displásico grave que muestra muchas de las
características (a) clínicas y (b) dermoscópicas del melanoma; la
distinción de ambos sólo es posible a través de la histología.
Tabla 16.3 Puntuación revisada del síndrome del nevo
displásico
Características Puntuación
100 o más nevos >2 mm (50 o más si 1 que aparece esbozado en la tabla 16.5.
menor de 20 o mayor de 50 años)
2 o más nevos atípicos 1 firmó la fiabilidad que tenían los diagnósticos histopatológi-
1 o más nevos en nalgas 1
2 o más nevos en la parte dorsal del pie 1 ND y MM) fueron clasificados en una escala de 5 puntos de
Puntuación total ≥2 = síndrome del nevo displásico
Reproducida de Bishop JA y cols. Genotype/phenotype and
penetrance studies in melanoma families with germline CDKN2A
mutations. J Invest Dermatol 2000; 114(1):28-33. Blackwell
Publishing Ltd.
Desde mediados de la década de 1990 que existen estudios
bien diseñados que confirman la validez y reproducibilidad
de las características anatomopatológicas del ND.
En 1993, el subgrupo de anatomía patológica del Malignant
Melanoma Cooperative Group del EORTC publicó un estudio
que validaba los criterios histopatológicos empleados en el
diagnóstico del ND100. En él, diez dermoanatomopatólogos
analizaron 50 lesiones melanocíticas cutáneas (que incluían los
nevos comunes, ND y MM in situ e invasivos) procediendo
luego a puntuar semicuantitativamente cada lesión de acuerdo
Capítulo 16 • Nevos displásicos
del nevo displásico
Estructura
Placa superficial (de la unión) sólo o placa que rodee a una
pápula (compuesto)
Tecas que tienden puente sobre red
Tecas a los lados de red
Células aisladas entre tecas, predominio de tecas
Elongación «lentiginosa» de la red
Anastomosis de redes
Diseminación pequeña o no pagetoide
Respuestas del huésped
Infiltrado linfocitario en parche (respuesta linfocitaria similar
a una banda que indica melanoma)
Fibroplasia eosinófila
Vasos prominentes (algunas veces)
Citología
Atipia «aleatorizada», de discreta a moderada
Escasas mitosis, si acaso alguna
Macronucléolos ocasionales
Células névicas epitelioides dispersas
Células dispersas con pigmento melánico «empolvado»
Modificada de Elder DE, Murphy GF. Melanocytic tumors of the
skin. En: Rosai J, Sobin LH, eds. Atlas of Tumor Pathology;
serie 3.ª, parte 2. Washington, DC: Armed Forces Institute of
Pathology; 1991.
con un formato estándar de 20 criterios histológicos definidos.
Éstos hallaron un alto grado de concordancia en los diagnósti-
cos, encontrando que los criterios más reproducibles para el
diagnóstico del ND eran la presencia de una notable prolifera-
ción de la unión, núcleos melanocíticos grandes, tecas irregula-
res e infiltrado linfohistiocitario. Cuando tres o más de estas ca-
racterísticas estaban presentes, observaron que el diagnóstico
de ND tenía una sensibilidad del 86% y una especificidad del
91%. Basándose en sus hallazgos, los autores idearon un enfo-
que simplificado para el diagnóstico de tumores melanocíticos
Un estudio realizado por el Dysplastic Nevus Panel con-
cos de la displasia melanocítica101. Una muestra aleatorizada
de 112 tumores melanocíticos (que incluía nevos comunes,
acuerdo con el grado de atipia presentado en los siguientes
parámetros histológicos: tamaño del núcleo, variabilidad en
la forma y tamaño de los núcleos, tinción de la cromatina y
características de los nucléolos y citoplasma. La fiabilidad in-
terevaluadora de los miembros del grupo de trabajo (cinco
dermoanatomopatólogos y dos especialistas en MM) fue me-
dida de acuerdo con coeficientes de correlación, intragrupo
y de Pearson. Ellos informaron de un nivel de concordancia
aceptable con coeficientes de correlación intragrupo y de
Pearson de 0,67 y de 0,67-0,84, respectivamente. Las obser-
vaciones de los miembros estuvieron en un grado de la me-
dia del grupo de estudio el 88% de las veces y, más rara-
mente, en dos o más grados. Los autores llegaron a la conclu-
sión de que era posible diagnosticar la displasia melanocítica
de acuerdo con criterios bien definidos y sobre los cuales
existía acuerdo, y que su gravedad podía ser clasificada con
una «fiabilidad razonable aunque imperfecta».
Para establecer el diagnóstico histológico del ND es nece- 209
sario que, en condiciones ideales, existan atipias tanto citoló-
 Cáncer de piel
Tabla 16.5 EORTC Malignant Melanoma Cooperative
Group: enfoque diagnóstico basado en las características
histológicas de los tumores melanocíticos100
Características morfológicas Diagnóstico
Ninguna, o dos o menos de dos Nevo común
de las características del ND
mencionados más adelante
≥3 de las siguientes características: Nevo displásico
Proliferación de la unión marcada
Tecas irregulares
Núcleos grandes
Infiltrado linfohistiocitario
Crecimiento pagetoide Melanoma in situ
Proliferación de la unión continua
Crecimiento pagetoide Melanoma de
Proliferación de la unión continua diseminación superficial
Invasión hacia la dermis de
melanocitos atípicos notables
gicas como estructurales. Si bien ambas características tien-
den a estar correlacionadas de forma positiva y ser, en cierto
grado, interdependientes, es frecuente observar que una le-
sión alcance una alta puntuación en un parámetro y baja para
otro, y viceversa102. Estas lesiones pueden ser clasificadas de
acuerdo con un sistema de puntuación propuesto por Shea y
cols. en displasias leve, moderada o grave (tabla 16.6)102. Em-
pleando criterios histológicos un poco diferentes, unos in-
vestigadores británicos llegaron a la misma conclusión: en el
ND se pueden distinguir, de manera fiable, displasias de alto
grado (grave) y bajo grado (leves-moderadas) con una preci-
sión diagnóstica del 99,5%103. Mediante análisis multivarian-
tes lograron identificar tres variables nucleares (pleomorfis-
mo, cromatina heterogénea y prominencia del nucleólo) y
dos características estructurales (simetría de la unión y pre-
sencia y localización suprabasilar de melanocitos) que resul-
taban útiles en la clasificación del ND dentro de estas lí-
neas103. Es importante recordar que esta clasificación no ha
demostrado ser un indicador del grado de riesgo de evolu-
ción a MM por lo que sigue siendo motivo de controversia.
TRATAMIENTO
El tratamiento de pacientes con ND puede constituir un desa-
fío. A pesar de ello, la mayoría de los ND pueden ser tratados
con éxito por cualquier dermatólogo, no siendo necesario re-
mitir al paciente a una clínica especializada en lesiones pig-
mentarias. Sólo se contemplará esta posibilidad cuando exis-
tan antecedentes familiares importantes de MM o cuando el
paciente tenga una cantidad innumerable de nevos que, en
ausencia de fotografías corporales totales y/o de dermosco-
pia, impidan un seguimiento satisfactorio.
El tratamiento del ND gira en torno a lo siguiente: 1) ela-
boración de un historial personal y familiar detallado de an-
tecedentes de ND y MM junto con una exploración de piel
exhaustiva; 2) seguimiento regular; 3) utilización de métodos
diagnósticos auxiliares para la detección precoz del MM
como son la fotografía de cuerpo total, dermoscopia y/o
aparatos de tratamiento digital de imagen; 4) biopsia de cual-
quier lesión que sea sospechosa de MM; 5) profilaxis del MM
a través de la protección solar y evitación de la fotoexposi-
210 ción, y 6) reducción de los nevos por motivos estéticos y,
posiblemente, como prevención del MM.
Tabla 16.6 Sistema de clasificación de nevos
displásicos de la Universidad de Duke102
Características Puntuación
0 1
Alteración estructural:
Participación de la unión en tecas en ambos Sí No
bordes
Buena simetría general Sí No
Más del 5% de las tecas unidas Sí No
Diseminación suprabasal manifiesta, o No Sí
presente en el borde
Confluencia de >50% de la proliferación No Sí
Proliferación de células aisladas, ausente Sí No
o focal
Suma total:
Atipia citológica:
Núcleos redondo u oval y eucromático Sí No
Núcleos > núcleos de queratinocitos de No Sí
estrato basal
Nucléolos prominentes No Sí
Diámetro celular >2 × que los núcleos de No Sí
queratinocitos del estrato basal
Suma total:
Clave de alteración estructural: (0-1) = Leve; (2-3) = Moderado;
(4-6) = Grave.
Clave de atipia citológica: (0-1) = Leve; (2) = Moderada;
(3-4) = Grave.
Se obtienen puntuaciones separadas para la estructura y la
citología, asignándoles valores de 0 a 1 para cada criterio, y
sumándolos.
Antecedentes personales y familiares
Los sujetos diagnosticados de ND deben ser interrogados en
relación con la existencia de antecedentes familiares de ND y
de MM. Las averiguaciones deben tener en consideración a los
parientes en primer y segundo grado (es decir, padres, herma-
nos y descendencia; abuelos, tíos, tías y primos, respectiva-
mente). La razón del mapeo genealógico es doble: 1) cuanto
mayor sea el número de miembros de la familia afectada por
cualquiera de estas entidades, tanto mayor es el riesgo de
MM y, por ello, tanto mayor será la necesidad de seguimien-
tos más frecuentes y 2) permitir que estén disponibles prue-
bas de detección selectiva de MM para sujetos que puedan
estar expuestos a un riesgo similar de MM.
Fiarse de los recuerdos del paciente de los antecedentes
familiares de MM o de ND puede resultar engañoso. Weins-
tock y cols. encontraron que sólo uno de cada cinco supues-
tos casos de MM en miembros de la familia y en parientes de
primer grado pudieron ser confirmados en los registros mé-
dicos104. Además, últimamente se ha cuestionado la idonei-
dad de los exámenes genéticos para identificar a todos los
individuos de una determinada familia expuestos a un mayor
riesgo de desarrollo de MM105. Investigadores ingleses inten-
taron correlacionar el fenotipo SND con el estado de porta-
dor del gen, encontrando que existía una escasa correlación
entre la posesión del fenotipo anormal y la condición de
portador del gen mutante48 en cinco familias con mutaciones
germinales en el gen CDKN2A. Si bien los miembros de la fa-
 Capítulo 16 • Nevos displásicos

milia que presentaban el síndrome tenían una probabilidad

tres veces mayor de ser portadores del gen mutante que los Tabla 16.7 Clasificación de Rigel del riesgo de
parientes que no lo tenían, se producía una superposición melanoma en pacientes con nevos displásicos30
considerable entre los portadores del gen y los no portado-
Grupo Puntuacióna
res de forma tal que el fenotipo ND no diferenciaba de ma-
nera suficiente a los portadores del gen mutante de los que 0 0
tenían el gen normal. Los autores concluyeron que hasta I 1
que no exista una prueba establecida para las mutaciones
del gen CDKN2A sería prudente hacer una detección selecti- II 2
va de este cáncer en todos los miembros pertenecientes a fa- III 3+
milias propensas al MM. La viabilidad de esta recomendación a
La puntuación está basada en un sistema de puntos como
está aún pendiente de ser explorada (v. más adelante). sigue: antecedentes personales de MM = 1 punto;
Los sujetos afectados deben ser sometidos regularmente a antecedentes familiares de MM = 2 puntos por cada miembro
pruebas de detección selectiva de MM, dependiendo su fre- de la familia con MM.
cuencia del riesgo de desarrollo del MM. Como medio de pre- (Reproducida con autorización de Elsevier.)
dicción de la probabilidad de MM se han propuesto diversos
sistemas de estratificación de riesgos diferentes. Éstos, sin em-
bargo, no han sido empleados de forma sistemática como
tampoco han sido aceptados universalmente (tablas 16.7 y Tabla 16.8 Clasificación de Kraemer del riesgo de
16.8)30,106. Una característica común a ambos sistemas de clasi- melanoma en el síndrome de nevo displásico106
ficación es que cuanto mayores son los antecedentes familia-
res de DN y MM, tanto mayor es la probabilidad de desarrollar Tipo Antecedente personal Antecedente familiar
este cáncer. En la identificación de sujetos expuestos al riesgo
de MM son también útiles los rasgos fenotípicos de reconoci- DN MM DN MM
miento inmediato. Dentro de éstos figuran la presencia de nu- A + – – –
merosos nevos banales, color de la piel, color del pelo y de B + – + –
los ojos, fotosensibilidad (en concreto, la propensión a las
C + + – –
quemaduras solares y la incapacidad de broncearse), antece-
dentes de otros cánceres cutáneos y la inmunosupresión107,108. D1 + + + –
La frecuencia ideal de los seguimientos está aún pendien- + – – +
te de ser establecida. Los individuos que presentan algunos + – + +
nevos y, tal vez, uno o dos ND pueden ser revisados cada 6-
12 meses (o antes, si existe algún cambio informado en sus D2 + ± ± + (>1)
nevos). Los individuos pertenecientes a familias propensas al Los tipos A y C corresponden a casos esporádicos de ND. En el
melanoma deben ser sometidos inicialmente a detección se- tipo D1 sólo un paciente consanguíneo de toda la familia tiene
lectiva cada 3-6 meses hasta que el paciente y el médico es- MM (puede ser un paciente). En el tipo D2, al menos dos
tén seguros de que los nevos son estables en su aspecto. pacientes consanguíneos tienen MM (puede incluir paciente).
La vigilancia mediante fotografía completa del cuerpo ha La genealogía nuclear modificada está formada por abuelos,
demostrado ser capaz de reducir el número de nevos que padres, tías, tíos hermanos y descendencia. La misma persona
deben ser extirpados para su evaluación histológica y de dar puede tener MM y MA (melanoma atípico).
como resultado la detección precoz de melanomas finos, po-
tencialmente curables94,109. Si el nevo permanece estable, se
puede prolongar el intervalo entre seguimientos hasta uno
por año. Es importante apreciar que los ND son dinámicos a
lo largo de la vida. Aunque la mayoría de los nevos atípicos ser bastante útil, tanto en la prevención como en la interven-
permanecen estables en su aspecto41, pueden exhibir un ma- ción precoz del desarrollo del melanoma.
yor o menor grado de atipia o, en ocasiones, remitir en con-
junto. Por ello, un cambio no debería ser interpretado como
una evolución a un MM110. De manera parecida, se ha de- Exploración física
mostrado que los nevos displásicos muestran variaciones es-
tacionales111. Cada visita de seguimiento permite al médico La exploración física debe consistir en un examen de toda la
disponer de la oportunidad de enseñar al paciente cuáles superficie cutánea, incluidas las zonas intertriginosas y el
son los signos de alerta del MM, y poner de relieve la nece- cuero cabelludo. Algunos médicos han sugerido realizar ex-
sidad que existe de realizar autoexploraciones cutáneas siste- ploraciones oftalmológicas sistemáticas para la detección se-
máticas (cada 1-3 meses) como también de la importancia lectiva de MM ocular. Se ha indicado que los sujetos con
que tiene la prevención del MM a través de la evitación de la SND presentan un mayor riesgo de MM ocular114. Si bien
fotoexposición y la protección solar. existe solamente un estudio de casos y controles retrospecti-
No sólo son raros en los niños los ND histológicamente de- vo que haya estudiado la posible asociación existente entre
mostrados112, sino que también el MM es una neoplasia rara MM ocular y ND, los informes aislados existentes en la litera-
en esta población113. Como tal, no existe ninguna necesidad tura indican que existe una correlación positiva entre la pre-
de ver de manera sistemática a niños en edad prepuberal, sal- sencia de ND y el desarrollo de MM ocular. En pacientes con
vo que esté justificado clínicamente. Las pruebas de detección MM uveal, la probabilidad de tener uno o más nevos atípicos
selectiva deberían comenzar durante la adolescencia o con era sólo discretamente mayor que la de no tener ninguno
algo más de 20 años para continuar luego de manera indefini- (RR = 2,9; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,2-6,3)115. Re-
da lo que, a su vez, dependerá sobre todo de la probabilidad sulta interesante observar que los ojos azules o grises (en
que exista de que se desarrolle este cáncer. La educación de la contraposición con los ojos color marrón) tienen un riesgo
población de pacientes jóvenes en relación con el uso de la relativo similar de presentar un MM ocular (RR = 1,7 y 2,9, 211
protección solar y con la detección precoz puede demostrar respectivamente)116.
 Cáncer de piel

Ayudas diagnósticas en el melanoma

Tabla 16.9 Características dermoscópicas
Con frecuencia los pacientes con SND tienen cientos de nevos. de los nevos displásicos125
Si bien la mayoría de ellos pueden no tener un aspecto atípico,
Estructural
entre la plétora de nevos existente puede seguir resultando di-
Reticular Red pigmentaria prominente,
fícil identificar un nevo sospechoso en concreto o una lesión
consistente en un patrón regular en
pigmentaria nueva. En este aspecto está bien documentado
mallas, formada por líneas delgadas
que el empleo de la fotografía completa de cuerpo es útil94,109.
En este contexto, el único indicador de un potencial problema Globular Presencia de numerosos glóbulos o
puede ser la existencia de la evidencia fotográfica de que un puntos de tamaño variable, aunque
nevus preexistente ha sufrido cambios o la prueba de que una distribuidos de forma uniforme
lesión no existía previamente117. La fotografía seriada puede Patrón homogéneo Las características melanocitarias
obtenerse con fotografías estándar, diapositivas en color o con (sin estructura) típicas están ausentes existiendo
imágenes digitales. La tendencia general en estos últimos años en cambio una hipo o
ha sido la de obtener y guardar las fotografías de cuerpo ente- hiperpigmentación difusa
ro en formato digital. En la actualidad existen sistemas de ima-
Combinación Reticular-globular; globular-
gen computarizados (MoleMax; Molemap; Dermagraphix, etc.)
de lo anterior homogéneo, reticular homogéneo
disponibles comercialmente que minimizan los problemas de
almacenamiento, archivo y recuperación de imágenes118. Los Distribución pigmentaria
sistemas de imagen computarizados, al disponer de una capa- Hipopigmentación «Tipo anular» en el que existe un
cidad casi ilimitada de almacenamiento, permiten la captura de central centro hipopigmentado, sin
tantas imágenes como se desee para fines comparativos. Ade- estructura, que está rodeado en su
más, algunos de estos sistemas son capaces de analizar desde periferia por una red pigmentaria
el punto de vista dermoscópico una lesión (v. más adelante) y Hiperpigmentación Igual que en el caso anterior, aunque
proporcionar un diagnóstico automatizado en términos de la central con un centro marrón oscuro
probabilidad de que una lesión en concreto sea o no un MM. homogéneo
Estos sistemas se tratan en profundidad en el capítulo 36. Hipopigmentación Zona hipopigmentada, sin
La ventaja fundamental estriba en la capacidad que tiene excéntrica estructura, de localización periférica
para detectar cambios que aparecen en una lesión determi-
nada, permitiendo así tranquilizar al paciente y al médico de Hipopigmentación «Tipo que simula un melanoma» en el
que se trate de una posible lesión benigna. En este sentido, excéntrica que existe un zona hiperpigmentada,
el empleo de sistemas computarizados ha determinado que sin estructura, de localización
se produzca una reducción sustancial en el número de ne- periférica
vos que requieren una biopsia. A pesar de que existen di- Hipo o Zonas hipo o hiperpigmentadas,
versos estudios que han demostrado la utilidad que tiene la hiperpigmentación homogéneas, de distribución
fotografía en el reconocimiento del MM precoz119, las com- multifocal en parche o irregular
pañías de seguros de enfermedad siguen siendo reacias a
reembolsar a médicos/pacientes los gastos derivados del
uso de esta ayuda del seguimiento. Como consecuencia de
ello, el empleo de la fotografía de cuerpo entero ha queda-
do a menudo limitado a las clínicas especializadas en lesio- esta técnica añade poco al diagnóstico clínico130 y su preci-
nes pigmentarias, a instituciones académicas y a dermatólo- sión está en el orden del 80-90%. A ello se añade que, alrede-
gos especializados en oncología que disponen de fotógrafos dor del 10% de los MM, desde el punto de vista dermoscópico,
médicos. «no tienen características particulares», por lo que la dermosco-
La dermoscopia es uno de los avances más importantes pia puede no ser útil en el diagnóstico de éste127. Entre los que
realizados en el reconocimiento precoz del MM. Existen nu- no están experimentados en su empleo, existe la tendencia a
merosos estudios que indican que la precisión clínica en el diagnosticar MM en exceso, lo que determina que se practique
MM puede ser mejorada de manera notable a través de la un mayor número de biopsias131,132. Por último, se ha sugerido
dermoscopia120-123. Si bien no existen características dermos- que si una lesión es lo suficiente atípica como para justificar un
cópicas patognomónicas que permitan diferenciar el ND del examen mediante dermoscopia, es probable que sea igual-
MM de manera inequívoca (similar a lo que sucede en la situa- mente sospechosa como para justificar una evaluación histoló-
ción clínica en la que puede existir una considerable superpo- gica mediante biopsia.
sición en el aspecto que tienen ambas lesiones) (fig. 16.3), sí
existen otras características dermoscópicas bien descritas que
deben poner sobre alerta de la posibilidad de un MM, lo que Asesoramiento genético
hace necesaria la práctica de una biopsia124. Investigadores
europeos han propuesto una clasificación dermoscópica del La terminación del proyecto del genoma humano en 2003 y la
ND, que basada en características estructurales y en la distri- disponibilidad de la tecnología de micromatriz del ADN ha de-
bución del pigmento, debería ser de utilidad en el reconoci- terminado que los estudios genéticos puedan revolucionar el
miento (tabla 16.9)125. Existen, además, diversos sistemas de diagnóstico del MM y prevenir, posiblemente, el desarrollo de
clasificación y puntuación bien establecidos que han sido éste. Se prevé que, en el futuro, será posible identificar a los
concebidos para servir de ayuda en la diferenciación del MM sujetos expuestos al riesgo de padecer MM en función, no de
de otras lesiones pigmentarias (éstas aparecen resumidas en predictores en bruto tales como las características fenotípicas o
las tablas 16.10-16.12126-128, habiendo sido revisadas en el la presencia de ND sino, más bien, de estudios genéticos.
Consensus Net Meeting on Dermoscopy)129. Se estima que aproximadamente, el 10% de los pacientes
Lamentablemente, los dermatólogos norteamericanos han con MM tendrán uno o más miembros de la familia afectados
212 sido algo renuentes a adoptar esta tecnología. Aquellos que no por este tipo de cáncer64. Aunque algunos casos familiares
emplean la dermoscopia argumentan que, en el MM típico, pueden ser el resultado de la acción de factores de riesgo
 Capítulo 16 • Nevos displásicos

Tabla 16.10 Regla ABCD de la dermatoscopia126 Tabla 16.12 Lista ELM de comprobación de 7 puntos128

Características Puntos Ponde- Criterios Puntos

ración
Criterios principales
Asimetría En ninguno, uno o dos ejes 0–2 1,3 Red pigmentaria atípica 2
(se consideran color, Zonas gris-azuladas 2
componentes estructurales Patrón vascular atípico 2
y forma) Criterios menores
Bordes Corte abrupto del patrón 0–8 0,1 Estrías 1
pigmentario en 0-8 segmentos Erupción 1
Color Número de colores presentes 1–6 0,5 Manchas y glóbulos irregulares 1
que pueden ser blanco, rojo, Patrón de regresión 1
marrón claro y oscuro, Puntuación total de lista de 7 puntos: <3, no melanoma;
azul pizarra y negro ≥3, melanoma.
Estructuras Número de componentes 1–5 0,5 Copyright © (1996) American Medical Association. Todos los
diferenciales estructurales presentes. derechos reservados.
Estructuras posibles: red,
manchas, glóbulos, estrías
y zonas no estructuradas
Se suma la puntuación ponderada (Asimetría x 1,3 + Bordes x
0,1 + color x 0,5 + estructuras diferenciales x 0,5) para obtener
tán disponibles y son precisas, son un método que permite
la puntuación dermoscópica total (PDT). PDT = <4,75, nevo
identificar a sujetos con riesgo de MM (v. cap. 21).
melanocítico benigno; PDT = 4,8-5,45, lesión sospechosa para
En sujetos con ND, la realización de pruebas genéticas
la que se recomienda la escisión o el seguimiento; PDT >5,45,
para la detección de genes con riesgo de cáncer tiene reper-
lesión altamente sospechosa de melanoma.
cusiones psicológicas. Los pacientes que dan positivo en las
pruebas de detección de un gen predisponente al cáncer
pueden percibirse a sí mismos como una «bomba de tiempo»
ambulante, con el efecto perjudicial obvio que ello supone
para su calidad de vida. Por otra parte, los resultados positi-
Tabla 16.11 Sistema de puntuación de microscopia de vos de las pruebas pueden tener repercusiones legales relati-
superficie de Menzies127 vas a obtener un empleo o contratar un seguro.
La American Society of Clinical Oncology (ASCO) no reco-
Características negativas (no deberían ser observadas) = mienda actualmente la realización de pruebas genéticas en pa-
indicativa de una lesión benigna cientes con ND. Dentro de las razones esgrimidas para ello se
Simetría puntual y axial de la pigmentación incluyen: 1) el papel que desempeñarían los genes de suscep-
Presencia de un único color tibilidad al melanoma no han sido bastante investigados y 2) es
poco probable que los resultados positivos puedan modificar o
Características positivas = indicativas de melanoma
añadir nada a la estrategia de tratamiento actual. El Melanoma
Asimetría del patrón Genetic Consortium ha adoptado una posición similar y, en el
Presencia de >1 color momento presente, sólo indica el asesoramiento genético
Cualquiera de las siguientes nueve características:
como parte de un protocolo de investigación133.
Velo azul-blanco
Manchas color marrón múltiples
Extirpación de nevos displásicos
Seudópodos
División radial
Es incuestionable que algunos ND evolucionan a un MM.
Despigmentación con aspecto cicatricial
Existen diversos estudios que, basándose clínicamente en fo-
Manchas/glóbulos negros periféricos
tografías de seguimiento secuencial, documentan este
Colores múltiples (5 o 6)
hecho94,109,117. De igual manera, es posible observar la evi-
Manchas azul/gris múltiples
dencia histológica de ND en asociación con el MM depen-
Red ensanchada
diendo de lo exhaustivamente se busque su presencia (20-
Copyright © (1996) American Medical Association. Todos los 25% de los casos)134,135. Sin embargo, la abrumadora mayoría
derechos reservados. de los ND no evolucionan hacia un MM. Un estudio pros-
pectivo reciente realizado a lo largo de 25 años ha permitido
corroborar la idea de que estas lesiones son desde el punto
de vista biológico benignas en cuanto que la mayoría de los
ambientales similares (exposición al sol), es probable que la ND permanecen ya sea, estables en el aspecto, o sino, sufren
genética desempeñe un papel importante. Se ha demostrado una regresión. Unos pocos experimentan cambios tales que
que los sujetos que desarrollan un melanoma como conse- hacen pensar en un MM41. Como consecuencia de ello, el
cuencia de un gen de susceptibilidad frente a éste tienen una concepto de ND como precursor del MM ha ido perdiendo
probabilidad del 82-100% de riesgo a lo largo de la vida de validez a lo largo de los últimos 10 años. Los ND deberían
desarrollar un MM63,64. Sería, por tanto, aconsejable identifi- ser contemplados en primer lugar como marcadores de un
car a los portadores del gen, ya sea para evitar su desarrollo mayor riesgo de desarrollar un MM. Considerando que los
o, sino, al menos, para permitir su detección precoz. Se ha ND pueden ser diagnosticados de manera consistente por 213
propuesto que las pruebas genéticas sistemáticas, cuando es- motivos clínicos, no hay razón que justifique su extirpación
 Cáncer de piel
sólo para confirmar el diagnóstico. Una encuesta reciente de
miembros de la American Academy of Dermatology indica
que la mayoría de los dermatólogos en EE.UU. sigue esta re-
comendación136. Aunque los artículos originales resaltaban la
necesidad de la confirmación mediante la anatomía patológi-
ca, ha quedado demostrado que se gana poco con este pro-
cedimiento. El estudio anatomopatológico no sirve de ayuda
para la identificación de pacientes con SND como tampoco
permite separarlos en grupos de riesgo de MM103,137. La razón
primaria para la práctica de una biopsia no debería ser la de
la confirmación del diagnóstico de ND sino, más bien, para
descartar un MM.
Diversos estudios han demostrado que la extirpación profi-
láctica del ND es, en gran medida, un ejercicio de inutili-
dad94,138. En un estudio prospectivo de 278 pacientes que te-
nían cinco o más nevos atípicos que fueron sometidos a un
período medio de seguimiento durante 42 meses, los investi-
gadores australianos intentaron abordar la rentabilidad de la
vigilancia en comparación con la extirpación profiláctica94. A
lo largo del período de estudio, identificaron 20 nuevos ca-
sos de MM aparecidos en 16 pacientes. Once de los casos
fueron identificados por los cambios observados en una le-
sión pigmentada según se comparaba con la fotografía basal.
Nueve de las lesiones fueron detectadas por los propios pa-
cientes o por sus parejas. Un total de 13 de los 20 casos de
MM parecían haberse originado a partir de lesiones nuevas
mientras que solamente tres de ellos se habían originado a
partir de un ND preexistente.
En un análisis posterior de sus hallazgos, los autores con-
jeturaron que, para prevenir tres casos de MM, tendrían que
haber extirpado 5.838 ND a su población cohorte. Al margen
de ser poco práctica, esta estrategia de tratamiento habría
constituido una forma demasiado cara de practicar la medici-
na preventiva. Los autores concluyeron que la extirpación de
los ND con fines preventivos constituye una alternativa insa-
tisfactoria frente al seguimiento porque no proporciona una
reducción del riesgo suficiente como para justificar el coste y
la morbilidad asociada a este procedimiento.
Cohen y cols. demostraron igualmente que la extirpación
general es un mal sustituto en relación con el seguimiento re-
gular138. En un intervalo de estudio de 4 años, 190 pacientes se-
parados en dos grupos fueron sometidos a la extirpación profi-
láctica de múltiples nevos melanocíticos. Uno de los grupos es-
taba formado por 78 pacientes con antecedentes previos de
MM cutáneo primario (estadios I y II), a los cuales les fueron
extirpados 1.630 nevos. El grupo control estaba formado por
112 pacientes sin antecedentes previos de MM, a los cuales se
les extirparon 1.731 nevos. En la cohorte del melanoma se de-
tectaron 12 casos no sospechados de MM (nueve, in situ y tres,
invasivos) mientras que en el grupo control, y como conse-
cuencia de la extirpación indiscriminada de nevos, se detecta-
ron tres casos de MM in situ no reconocidos. Para los 15 casos
de MM que fueron detectados, fue necesario extirpar 3.361 (es
decir, un MM por cada 224 nevos). Ya, incluso en el grupo de
alto riesgo (aquél con antecedentes previos de MM), fue nece-
sario extirpar una cifra disparatada de nevos (136) por cada
MM identificado mediante escisión preventiva. Por último, una
estimación de la tasa de transformación del nevo melanocítico
común en MM basada en la población indicaba que éste es un
hecho extremadamente poco común (riesgo a lo largo de la
vida del 0,03% en hombres y del 0,009% en mujeres)134.
No se ha establecido aún el método óptimo de extirpación
del ND. Tradicionalmente se ha recomendado que toda lesión
pigmentada sospechosa, incluido el ND, sea extirpada me-
diante biopsia escisional, con márgenes de 2 mm; ello permi-
te que el anatomopatólogo disponga del tejido óptimo para la
214 evaluación histológica a la vez que garantiza la extirpación
completa de la lesión cuando se ha encontrado que se trataba
de un nevo benigno139,140. Una reciente revisión de las técni-
cas de biopsia empleadas en el MM ha demostrado que la
biopsia en rebanada profunda y en afeitado profundo propor-
cionan, en la mayoría de los casos, tejido suficiente como para
poder establecer el diagnóstico histológico143. Si bien la biop-
sia escisional ha sido el método más preciso, las técnicas en
afeitado, cuando son comparadas con los parámetros de mi-
croestadificación, verificados en muestras de escisión local y
amplia, muestran una precisión del 88% en la determinación
de la profundidad máxima tumoral. Otros autores han referido
precisiones similares obtenidas con la escisión en afeitado
profundo mediante la técnica de afeitado142.
Los posibles problemas surgen cuando se demuestra que
la escisión del ND ha sido incompleta. Para la extirpación
completa de las lesiones sospechosas es normal el empleo
de las técnicas escisional o en rebanada profunda. Aunque
estas lesiones tengan una biología benigna, la tendencia en-
tre los anatomopatólogos ha sido la de recomendar la prácti-
ca de la reescisión, en particular cuando en la muestra de
biopsia aparecen atipias citológicas y estructurales importan-
tes102,143. Puede que existan razones que justifiquen esta pos-
tura. A pesar de que existen criterios histológicos rígidos,
confiables y reproducibles, algunas lesiones pigmentadas
presentan características tales que, simplemente, impiden el
diagnóstico definitivo. El dilema al que se enfrentan los ana-
tomopatólogos consiste en distinguir un llamado nevo grave-
mente displásico de un MM. De esta forma, la extirpación
completa de una lesión clínicamente sospechosa puede ser,
en primer lugar, una solución a este problema.
Ha habido solamente un estudio que analizara la utili-
dad que tiene la reescisión del ND en términos de la fre-
cuencia de aparición de células névicas residuales tras la re-
escisión y de la posibilidad de que hubiera habido un MM no
diagnosticado en la primera biopsia144. De 189 casos de ND
sometidos a reescisión, el 25% de ellos mostraba la evidencia
de la existencia de células névicas residuales y, en uno de los
casos, el diagnóstico fue cambiado por el de MM, con una fre-
cuencia de no diagnóstico del 0,5%. Aunque uno de los auto-
res pueda sentirse obligado a reescindir nevos gravemente
displásicos extirpados de manera incompleta, hasta que no se
conduzca un estudio control prospectivo aleatorizado que
examine la evolución natural de tales lesiones, el método óp-
timo para el control de esta situación difícil seguirá siendo mo-
tivo de controversia. Dentro de las razones que aconsejan el
empleo de la reescisión se encuentran aspectos médico-legales
(de un MM no diagnosticado, en particular si el anatomopató-
logo ha recomendado su reescisión) y, en menor grado, la apa-
rición de casos aislados de transformación maligna originados
a partir de ND extirpados de manera incompleta (fig. 16.4).
Consideraciones estéticas
La recomendación actual es la de extirpar los ND con márge-
nes de resección que permitan asegurar que se dispone de
una muestra óptima para el estudio anatomopatológico. Al
margen del método que se emplee, en todos los casos se pue-
den producir posibles cicatrices poco estéticas. Esto ocurre
porque los ND aparecen sobre todo en la espalda donde la
formación de cicatrices hiperplásicas o queloidales es fre-
cuente. En un esfuerzo por minimizar este problema se han
intentado otros métodos de ablación. Entre éstos figura la ad-
ministración de isotretinoína por vía sistémica, la administra-
ción tópica de tretinoína asociada o no a la aplicación tópica
de hidrocortisona, la administración tópica de 5-fluorouracilo
y la ablación por láser145-151. Lamentablemente, con ninguno
de estos tratamientos se consigue una destrucción, histológi-
ca o clínica, completa del nevo.

a d
c lesión pigmentaria recurrente localizada en
Al disponer el láser de la capacidad de producir fototermó-
lisis selectiva de los melanocitos, evitaría posibles cicatrices lo
que lo convierte en un método potencialmente atractivo de tra-
tamiento del ND. Hasta la fecha no existe ningún método de
láser que, de manera consistente, dé por resultado la destruc-
ción completa de los nevos melanocíticos. La mayoría de ellos
elimina casi únicamente los melanocitos localizados dentro de
la epidermis y dermis papilar, quedando intactos los que se lo-
calizan en las capas dérmicas más profundas. Existen riesgos
teóricos de que estos nevocitos tengan más posibilidades de
progresión maligna debido a que: 1) la pérdida de la capa pig-
mentaria los volvería más sensibles a la acción dañina de la ra-
diación ultravioleta o 2) por los efectos lesivos potenciales del
ADN producidos por el propio láser. Hasta que no existan es-
tudios a largo plazo que demuestren la seguridad de los láser
en el tratamiento de los nevos melanocíticos, su uso en este as-
pecto seguirá siendo motivo de controversia152.
Prevención de los nevos displásicos
La aparición del ND requiere de la interacción de factores
genéticos y ambientales15,153. Aunque en el momento presen-
te resulta imposible alterar nuestra estructura genética, en un
futuro no muy lejano, esto será posible mediante la terapia
de genes. Como consecuencia de ello, la prevención de la
formación de ND descansa hoy día en la evitación de la ex-
posición al sol y en la protección (mediante ropa y uso de
protectores solares) frente a éste. Gallagher y cols. han de-
mostrado que el uso regular de pantallas solares en niños
puede impedir el desarrollo de nevos154. El desarrollo del ND
Capítulo 16 • Nevos displásicos
Figura 16.4 a) Mujer de 52 años con una
la parte anterior del cuello en el lugar en que
antes había existido un nevo displásico,
extirpado 5 años atrás, mediante biopsia en
afeitado, de manera incompleta. b) Visión de
bajo poder de resolución de la biopsia
original de un nevo displásico. c) Visión de
alto poder de resolución de la misma lesión.
d) Visión de bajo poder de resolución de la
muestra de la biopsia escisional mostrada en
(a). e) Visión de alto poder de resolución de
la misma biopsia concordante con un
melanoma, nivel II de Clark, 0,3 mm.
y la reducción del riesgo de MM subsiguiente es desconoci-
do y sigue siendo un tema controvertido155.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
El tratamiento de pacientes con ND puede ser un desafío.
Cuando se trata de detectar un MM dentro de un diluvio de
nevos (muchos de los cuales son clínicamente atípicos) no
sólo el médico se ve forzado a luchar por identificar «la agu-
ja en el pajar» proverbial, sino que también el anatomopató-
logo se ve enfrentado al dilema de decidir cuándo una lesión
es constitutiva de un caso de MM o es, simplemente, un ND.
Puede que, en el futuro, sea posible distinguir un MM de un
ND mediante el empleo de sistemas automatizados de ima-
gen digital o a través del uso de la dermoscopia o en la mi-
croscopia confocal de superficie renunciando, de esta for-
ma, a la necesidad de una biopsia. Es posible que la tecno-
logía de micromatriz del ADN y los estudios genéticos
permitan el diagnóstico absoluto del MM y la identificación
rápida de las personas expuestas al riesgo de este tipo de
cáncer. De manera parecida, puede que algún día, gracias a
los avances producidos en la terapia génica y en la proteó-
mica en lo que concierne a la supresión de los oncogenes, a
la recuperación de genes supresores de tumores, perdidos o
inactivos, o a la inserción de genes de quimioprevención,
sea posible prevenir realmente el MM. La rapidez con que
se están produciendo los avances en estas áreas indica que,
en un período tan corto como los próximos 10-20 años, el
tratamiento del ND puede ser radicalmente diferente al que 215
se ha esbozado aquí.
 Cáncer de piel
BIBLIOGRAFÍA
1 Ackerman AB, Mihara I. Dysplasia, dysplastic melanocytes, dysplastic
nevi, the dysplastic nevus syndrome, and the relation between dysplastic
nevi and malignant melanomas. Hum Pathol 1985; 16:87–91.
2 Annessi G, Cattaruzza MS, Abeni D, et al. Correlation between clinical
atypia and histologic dysplasia in acquired melanocytic nevi. J Am Acad
Derm 2001; 45:77–85.
3 Clark WH Jr, Ackerman AB. An exchange of views regarding the
dysplastic nevus controversy. Semin Derm 1989; 8:229–250.
4 Clark WH Jr, Reimer RR, Greene M, et al. Origin of familial malignant
melanomas from heritable melanocytic lesions. ‘The B-K mole syndrome’.
Arch Derm 1978; 114:732–738.
5 Elder DE, Goldman LI, Goldman SC, et al. Dysplastic nevus syndrome: a
phenotypic association of sporadic cutaneous melanoma. Cancer 1980;
46:1787–1794.
6 Dowd P, Everall J. Atypical multiple mole melanoma syndrome.
Br J Derm 1979; 101(17):32–33.
7 Lynch HT, Frichot BC 3rd, Lynch JF. Familial atypical multiple
mole-melanoma syndrome. J Med Genet 1978; 15:352–356.
8 Ackerman AB, Milde P. Naming acquired melanocytic nevi. Common and
dysplastic, normal and atypical, or Unna, Miescher, Spitz, and Clark? Am J
Derm 1992; 14:447–453.
9 Sina B, Wood C. Atypical melanocytic proliferations. Am J Derm 1991;
13:317–319.
10 Consensus Statement. Diagnosis and treatment of early melanoma.
NIH Consensus Development Conference, 27–29 January 1992.
11 Urso C, Giannini A, Bartolini M, et al. Histological analysis of
intraepidermal proliferations of atypical melanocytes. Am J Derm 1990;
12:150–155.
12 Frankel KA. Intraepithelial melanocytic neoplasia: a classification by
pattern analysis of proliferations of atypical melanocytes. Am J Derm 1987;
9:80–81.
13 Sander C, Tschochohei H, Hagedorn M. Epidemiology of dysplastic
nevus. Hautarzt 1989; 40(12):758–760.
14 Piepkorn M, Meyer LJ, Goldgar D, et al. The dysplastic melanocytic
nevus: a prevalent lesion that correlates poorly with clinical phenotype.
J Am Acad Derm 1989; 20:407–415.
15 Bataille V, Grulich A, Sasieni P, et al. The association between naevi and
melanoma in populations with different levels of sun exposure: a joint
case–control study of melanoma in the UK and Australia. Br J Cancer
1998; 77:505–510.
16 Crutcher WA, Sagebiel RW. Prevalence of dysplastic naevi in a
community practice. Lancet 1984; 1(8379):729.
17 Nordlund JJ, Kirkwood J, Forget BM, et al. Demographic study of
clinically atypical (dysplastic) nevi in patients with melanoma and
comparison subjects. Cancer Res 1985; 45(4):1855–1861.
18 Roush GC, Nordlund JJ, Forget B, et al. Independence of dysplastic
nevi from total nevi in determining risk for nonfamilial melanoma. Prev Med
1988; 17(3):273–279.
19 Grob JJ, Gouvernet J, Aymar D, et al. Count of benign melanocytic nevi
as a major indicator of risk for nonfamilial nodular and superficial spreading
melanoma. Cancer 1990; 66(2):387–395.
20 Garbe C, Kruger S, Stadler R, et al. Markers and relative risk in a
German population for developing malignant melanoma. Int J Derm 1989;
28(8):517–523.
21 Garbe C, Buttner P, Weiss J, et al. Associated factors in the prevalence
216
of more than 50 common melanocytic nevi, atypical melanocytic nevi, and
actinic lentigines: multicenter case–control study of the Central Malignant
Melanoma Registry of the German Dermatological Society. J Invest Derm
1994; 102(5):700–705.
22 Swerdlow AJ, English J, MacKie RM, et al. Benign melanocytic naevi as
a risk factor for malignant melanoma. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;
292(6535):1555–1559.
23 MacKie RM, Aitchison TC, Freudenberger T. Risk factors for melanoma.
Lancet 1989; 2(8668):928.
24 Augustsson A, Stierner U, Rosdahl I, Suurkula M. Common and
dysplastic naevi as risk factors for cutaneous malignant melanoma in a
Swedish population. Acta Derm Venereol 1991; 71(6):518–524.
25 Holly EA, Kelly JW, Shpall SN, Chiu SH. Number of melanocytic nevi as
a major risk factor for malignant melanoma. J Am Acad Derm 1987;
17(3):459–468.
26 Halpern AC, Guerry D 4th, Elder DE, et al. Dysplastic nevi as risk
markers of sporadic (nonfamilial) melanoma. A case–control study. Arch
Derm 1991; 127(7):995–999.
27 Tucker MA, Halpern A, Holly EA, et al. Clinically recognized dysplastic
nevi. A central risk factor for cutaneous melanoma. JAMA 1997;
277:1439–1444.
28 Schneider JS, Moore DH 2nd, Sagebiel RW. Risk factors for melanoma
incidence in prospective follow-up. The importance of atypical (dysplastic)
nevi. Arch Derm 1994; 130(8):1002–1007.
29 MacKie RM, McHenry P, Hole D. Accelerated detection with
prospective surveillance for cutaneous malignant melanoma in high-risk
groups. Lancet 1993; 341(8861):1618–1620.
30 Rigel DS, Rivers JK, Friedman RJ, et al. Risk gradient for malignant
melanoma in individuals with dysplastic naevi. Lancet 1988; 1:352–353.
31 Tiersten AD, Grin CM, Kopf AW, et al. Prospective follow-up for
malignant melanoma in patients with atypical-mole (dysplastic-nevus)
syndrome. J Derm Surg Oncol 1991; 17(1):44–48.
32 Marghoob AA, Kopf AW, Rigel DS, et al. Risk of cutaneous malignant
melanoma in patients with ‘classic’ atypical-mole syndrome. A case–control
study. Arch Derm 1994; 130(8):993–998.
33 Halpern AC. Guerry D 4th, Elder DE, et al. A cohort study of melanoma
in patients with dysplastic nevi. J Invest Derm 1993; 100(3):346S–349S.
34 Bale SJ, Chakravarti A, Greene MH. Cutaneous malignant melanoma
and familial dysplastic nevi: evidence for autosomal dominance and
pleiotropy. Am J Hum Genet 1986; 38(2):188–196.
35 Greene MH. The genetics of hereditary melanoma and nevi. 1998
update. Cancer 1999; 86(11):2464–2477.
36 Bale SJ, Dracopoli NC, Tucker MA, et al. Mapping the gene for
hereditary cutaneous malignant melanoma-dysplastic nevus to
chromosome 1p. N Engl J Med 1989; 320(21):1367–1372.
37 Haeringen A van, Bergman W, Nelen MR, et al. Exclusion of the
dysplastic nevus syndrome (dysplastic neviS) locus from the short arm of
chromosome 1 by linkage studies in Dutch families. Genomics 1989;
5(1):61–64.
38 Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Wright EC, et al. Evidence against the
reported linkage of the cutaneous melanoma-dysplastic nevus syndrome
locus to chromosome 1p36. Am J Hum Genet 1990; 46(5):912–918.
39 Kefford RF, Salmon J, Shaw HM, et al. Hereditary melanoma in
Australia. Variable association with dysplastic nevi and absence of genetic
linkage to chromosome 1p. Cancer Genet Cytogenet 1991; 51(1):45–55.
40 Goldstein AM, Struewing JP, Chidambaram A, et al. Genotype–
phenotype relationships in U.S. melanoma-prone families with CDKN2A
and CDK4 mutations. J Natl Cancer Inst 2000; 92(12):1006–1010.

41 Tucker MA, Fraser MC, Goldstein AM, et al. A natural history of
melanomas and dysplastic nevi: an atlas of lesions in melanoma-prone
families. Cancer 2002; 94(12):3192–3209.
42 Gruis NA, Sandkuijl LA, Weber JL, et al. Linkage analysis in Dutch
familial atypical multiple mole-melanoma (FAmelanomaM) syndrome
families. Effect of naevus count. Melanoma Res 1993; 3:271–277.
43 Holland EA, Schmid H, Kefford RF, et al. CDKN2A (P16(INK4a)) and
CDK4 mutation analysis in 131 Australian melanoma probands: effect of
family history and multiple primary melanomas. Genes Chromosomes
Cancer 1999; 25:339–348.
44 MacKie RM, Andrew N, Lanyon WG, et al. CDKN2A germline mutations
in U.K. patients with familial melanoma and multiple primary melanomas. J
Invest Derm 1998; 111:269–272.
45 Newton Bishop JA, Bataille V, Pinney E, et al. Family studies in
melanoma: identification of the atypical mole syndrome (AMS) phenotype.
Melanoma Res 1994; 4:199–206.
46 Soufir N, Avril MF, Chompret A, et al. Prevalence of p16 and CDK4
germline mutations in 48 melanoma-prone families in France. Fr Familial
Melanoma Study Group Hum Mol Genet 1998; 7:209–216.
47 Hussussian CJ, Struewing JP, Goldstein AM, et al. Germline p16
mutations in familial melanoma. Nat Genet 1994; 8:15–21.
48 Bishop JA, Wachsmuth RC, Harland M, et al. Genotype/phenotype and
penetrance studies in melanoma families with germline CDKN2A mutations.
J Invest Derm 2000; 114:28–33.
49 Serrano M, Hannon GJ, Beach D. A new regulatory motif in cell-cycle
control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. Nature 1993;
366:704–707.
50 Ruiz A, Puig S, Malvehy J, et al. CDKN2A mutations in Spanish
cutaneous malignant melanoma families and patients with multiple
melanomas and other neoplasia. J Med Genet 1999; 36:490–493.
51 Hashemi J, Linder S, Platz A, et al. Melanoma development in relation
to non-functional p16/INK4A protein and dysplastic naevus syndrome in
Swedish melanoma kindreds. Melanoma Res 1999; 9:21–30.
52 Park WS, Vortmeyer AO, Pack S, et al. Allelic deletion at chromosome
9p21(p16) and 17p13(p53) in microdissected sporadic dysplastic nevus.
Hum Pathol 1998; 29:127–130.
53 Goldstein AM, Martinez M, Tucker MA, Demenais F. Gene-covariate
interaction between dysplastic nevi and the CDKN2A gene in American
melanoma-prone families. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;
9(9):889–894.
54 Gruis NA, Velden PA Van der, Bergman W, et al. Genetics of familial
atypical multiple mole-melanoma (FAmelanomaM) syndrome in The
Netherlands: how far have we come? Bull Cancer 1998; 85:627–630.
55 Puig S, Ruiz A, Castel T, et al. Inherited susceptibility to several cancers
but absence of linkage between dysplastic nevus syndrome and CDKN2A
in a melanoma family with a mutation in the CDKN2A (P16INK4A) gene.
Hum Genet 1997; 101:359–364.
56 Hussein MR, Wood GS. Molecular aspects of melanocytic dysplastic
nevi. J Mol Diagn 2002; 4(2):71–80.
57 Traupe H, Macher E, Hamm H, Happle R. Mutation rate estimates are
not compatible with autosomal dominant inheritance of the dysplastic
nevus ‘syndrome’. Am J Med Genet 1989; 32(2):155–157.
58 Perera MI, Um KI, Greene MH, et al. Hereditary dysplastic nevus
syndrome: lymphoid cell ultraviolet hypermutability in association with
increased melanoma susceptibility. Cancer Res 1986; 46(2):1005–1009.
59 Hussein MR, Sun M, Tuthill RJ, et al. Comprehensive analysis of 112
melanocytic skin lesions demonstrates microsatellite instability in
Capítulo 16 • Nevos displásicos
melanomas and dysplastic nevi, but not in benign nevi. J Cutan Pathol
2001; 28:343–350.
60 Caporaso N, Greene MH, Tsai S, et al. Cytogenetics in hereditary
malignant melanoma and dysplastic nevus syndrome: is dysplastic nevus
syndrome a chromosome instability disorder? Cancer Genet Cytogenet
1987; 24:299–314.
61 Jaspers NG, Roza-de Jongh EJ, Donselaar IG, et al: Sister chromatid
exchanges, hyperdiploidy and chromosomal rearrangements studied in
cells from melanoma-prone individuals belonging to families with the
dysplastic nevus syndrome. Cancer Genet Cytogenet 1987; 24:33–43.
62 Lynch HT, Fusaro RM, Sandberg AA, et al. Chromosome instability and
the FAmelanomaM syndrome. Cancer Genet Cytogenet 1993; 71:27–39.
63 Greene MH, Tucker MA, Clark WH Jr, et al. Hereditary melanoma and
the dysplastic nevus syndrome: the risk of cancers other than melanoma. J
Am Acad Derm 1987; 16:792–797.
64 Tucker MA, Fraser MC, Goldstein AM, et al. Risk of melanoma and
other cancers in melanoma-prone families. J Invest Derm 1993;
100:350S–355S.
65 Gilchrest BA, Eller MS, Geller AC, et al. The pathogenesis of melanoma
induced by ultraviolet radiation. N Engl J Med 1999; 340:1341–1348.
66 Ramsay RG, Chen P, Imray FP, et al. Familial melanoma associated with
dominant ultraviolet radiation sensitivity. Cancer Res 1982; 42:2909–2912.
67 Smith PJ, Greene MH, Devlin DA, et al. Abnormal sensitivity to UV-
radiation in cultured skin fibroblasts from patients with hereditary cutaneous
malignant melanoma and dysplastic nevus syndrome. Int J Cancer 1982;
30:39–45.
68 Jung EG, Bohnert E, Boonen H. Dysplastic nevus syndrome: ultraviolet
hypermutability confirmed in vitro by elevated sister chromatid exchanges.
Dermatologica 1986; 173(6):297–300.
69 Seetharam S, Waters HL, Seidman melanoma, Kraemer KH. Ultraviolet
mutagenesis in a plasmid vector replicated in lymphoid cells from patient
with the melanoma-prone disorder dysplastic nevus syndrome. Cancer Res
1989; 49(21):5918–5921.
70 Moriwaki SI, Tarone RE, Tucker MA, et al. Hypermutability of UV-treated
plasmids in dysplastic nevus/familial melanoma cell lines. Cancer Res 1997;
57:4637–4641.
71 Abrahams PJ, Houweling A, Cornelissen-Steijger PD, et al. Impaired
dysplastic neviA repair capacity in skin fibroblasts from various hereditary
cancer-prone syndromes. Mutat Res 1998; 407:189–201.
72 Noz KC, Bauwens M, Buul PP van, et al. Comet assay demonstrates a
higher ultraviolet B sensitivity to dysplastic neviA damage in dysplastic nevi
cells than in common melanocytic nevus cells and foreskin melanocytes.
J Invest Derm 1996; 106:1198–1202.
73 Runger TM, Epe B, Moller K, et al. Repair of directly and indirectly
UV-induced dysplastic neviA lesions and of dysplastic neviA double-strand
breaks in cells from skin cancer-prone patients with the disorders dysplastic
nevi syndrome or basal cell nevus syndrome. Recent Results Cancer Res
1997; 143:337–351.
74 Thielmann HW, Popanda O, Edler L, et al. dysplastic neviA repair
synthesis following irradiation with 254-nm and 312-nm ultraviolet light is
not diminished in fibroblasts from patients with dysplastic nevus syndrome.
J Cancer Res Clin Oncol 1995; 121:327–337.
75 Hansson J, Loow H. Normal reactivation of plasmid DNA inactivated by
UV irradiation by lymphocytes from individuals with hereditary dysplastic
naevus syndrome. Melanoma Res 1994; 4(3):163–167.
76 Rubben A, Bogdan I, Grussendorf-Conen EI, et al. Loss of
heterozygosity and microsatellite instability in acquired melanocytic nevi:
towards a molecular definition of the dysplastic nevus. Recent Results
217
Cancer Res 2002; 160:100–110.
 Cáncer de piel
77 Birindelli S, Tragni G, Bartoli C, et al. Detection of microsatellite
alterations in the spectrum of melanocytic nevi in patients with or without
individual or family history of melanoma. Int J Cancer 2000;
15(86):255–261.
78 Wang Y, Rao U, Mascari R, et al. Molecular analysis of melanoma
precursor lesions. Cell Growth Differ 1996; 7:1733–1740.
79 Platz A, Ringborg U, Grafstrom E, et al. Immunohistochemical analysis
of the N-ras p21 and the p53 proteins in naevi, primary tumours and
metastases of human cutaneous malignant melanoma: increased
immunopositivity in hereditary melanoma. Melanoma Res 1995; 5:101–106.
80 Nanney LB, Coffey RJ Jr, Ellis DL. Expression and distribution of
transforming growth factor-alpha within melanocytic lesions. J Invest Derm
1994; 103:707–714.
81 Moretti S, Martini L, Berti E, et al. Adhesion molecule profile and
malignancy of melanocytic lesions. Melanoma Res 1993; 3:235–239.
82 Meier F, Satyamoorthy K, Nesbit M, et al. Molecular events in melanoma
development and progression. Front Biosci 1998; 3:D1005–D1010.
83 Lazzaro B, Strassburg A. Tumor antigen expression in compound
dysplastic nevi and superficial spreading melanoma defined by a panel of
nevomelanoma monoclonal antibodies. Hybridoma 1996; 15:141–146.
84 Fleming MG, Howe SF, Candel AG. Immunohistochemical localization
of cytokines in nevi. Am J Derm 1992; 14:496–503.
85 Ewanowich C, Brynes RK, Medeiros L, et al. Cyclin D1 expression in
dysplastic nevi: an immunohistochemical study. Arch Pathol Lab Med 2001;
125:208–210.
86 Elder DE, Herlyn M. Antigens associated with tumor progression in
melanocytic neoplasia. Pigm Cell Res Suppl 1992; 2:136–143.
87 Ahmed AA, Nordlind K, Hedblad M, et al. Interleukin (IL)-1 alpha- and
-1 beta-, IL-6-, and tumor necrosis factor-alpha-like immunoreactivities in
human common and dysplastic nevocellular nevi and malignant melanoma.
Am J Derm 1995; 17:222–229.
88 Salopek TG, Yamada K, Ito S, Jimbow K. Dysplastic melanocytic nevi
contain high levels of pheomelanin: quantitative comparison of
pheomelanin/eumelanin levels between normal skin, common nevi, and
dysplastic nevi. Pigm Cell Res 1991; 4(4):172–179.
89 Elder DE, Clark WH Jr, Elenitsas R, et al. The early and intermediate
precursor lesions of tumor progression in the melanocytic system: common
acquired nevi and atypical (dysplastic) nevi. Semin Diagn Pathol 1993;
10(1):18–35.
90 Clark WH. Tumour progression and the nature of cancer. Br J Cancer
1991; 64(4):631–644.
91 McBride A, Rivers JK, Kopf AW, et al. Clinical features of dysplastic
nevi. Derm Clin 1991; 9(4):717–722.
92 Nieland ML. ‘Dysplastic nevus’ syndrome: does a survey make it real? J
Am Acad Derm 2003; 48(3):463–464.
93 Ackerman AB. ‘Dysplastic nevus’ syndrome: does a survey make it
real? J Am Acad Derm 2003; 48(3):461–463.
94 Kelly JW, Yeatman JM, Regalia C, et al. A high incidence of melanoma
found in patients with multiple dysplastic naevi by photographic
surveillance. Med J Aust 1997; 167:191–194.
95 Bergman W, Voorst Vader PC van, Ruiter DJ. Dysplastic nevi and the
risk of melanoma: a guideline for patient care. Nederlandse Melanoom
Werkgroep van de Vereniging voor Integrale Kankercentra. Ned Tijdschr
Geneeskd 1997; 141:2010–2014.
96 Newton JA. Familial melanoma. Clin Exp Derm 1993; 18:5–11.
97 Bishop JA, Bradburn M, Bergman W, et al. Teaching non-specialist
health care professionals how to identify the atypical mole syndrome
218 phenotype: a multinational study. Br J Derm 2000; 142:331–337.
98 Ackerman AB. Dysplastic nevus. Am J Surg Pathol 2000; 24:757–758.
99 Elder DE, Murphy GF. Melanocytic tumors of the skin. In: Rosai J, Sobin
LH, eds. Atlas of Tumor Pathology; 3rd series, part 2. Washington, DC:
Armed Forces Institute of Pathology; 1991.
100 de Wit PE. van’t Hof-Grootenboer B, Ruiter DJ, et al. Validity
of the histopathological criteria used for diagnosing dysplastic naevi.
An interobserver study by the pathology subgroup of the EORTC
Malignant Melanoma Cooperative Group. Eur J Cancer 1993;
29A(6):831–839.
101 Weinstock MA, Barnhill RL, Rhodes AR, et al. Reliability of the
histopathologic diagnosis of melanocytic dysplasia. Dysplastic Nevus Panel
Arch Derm 1997; 133:953–958.
102 Shea CR, Vollmer RT, Prieto VG. Correlating architectural disorder and
cytologic atypia in Clark (dysplastic) melanocytic nevi. Hum Pathol 1999;
30:500–505.
103 Pozo L, Naase M, Cerio R, et al. Critical analysis of histologic criteria
for grading atypical (dysplastic) melanocytic nevi. Am J Clin Pathol 2001;
115:194–204.
104 Weinstock MA, Brodsky GL. Bias in the assessment of family history
of melanoma and its association with dysplastic nevi in a case–control
study. J Clin Epidemiol 1998; 51(12):1299–1303.
105 Wachsmuth RC, Harland M, Bishop JA. The atypical-mole syndrome
and predisposition to melanoma. N Engl J Med 1998; 339:348–349.
106 Kraemer KH, Greene MH. Dysplastic nevus syndrome. Familial and
sporadic precursors of cutaneous melanoma. Derm Clin 1985;
3(2):225–237.
107 Koh HK. Cutaneous melanoma. N Engl J Med 1991; 325:171–182.
108 Marghoob AA, Slade J, Salopek TG, et al. Basal cell and squamous
cell carcinomas are important risk factors for cutaneous malignant
melanoma. Screening implications. Cancer 1995; 75(2):707–714.
109 Slue W, Kopf AW, Rivers JK. Total-body photographs of dysplastic
nevi. Arch Derm 1988; 124:1239–1243.
110 Halpern AC. Guerry D 4th, Elder DE, et al. Natural history of dysplastic
nevi. J Am Acad Derm 1993b; 29:51–57.
111 Stanganelli I, Rafanelli S, Bucchi L. Seasonal prevalence of digital
epiluminescence microscopy patterns in acquired melanocytic nevi. J Am
Acad Derm 1996; 34(3):460–464.
112 Haley JC, Hood AF, Chuang TY, Rasmussen J. The frequency of
histologically dysplastic nevi in 199 pediatric patients. Pediatr Derm 2000;
17(4):266–269.
113 Schmid-Wendtner MH, Berking C, et al. Cutaneous melanoma in
childhood and adolescence: an analysis of 36 patients. J Am Acad Derm
2002; 46(6):874–879.
114 Rodriguez-Sains RS. Ocular findings in patients with dysplastic nevus
syndrome. Ophthalmology 1986; 93(5):661–665.
115 Hees CL van, Boer A de, Jager MJ, et al. Are atypical nevi a risk factor
for uveal melanoma? A case–control study. J Invest Derm 1994;
103(2):202–205.
116 Vajdic CM, Kricker A, Giblin M, et al. Eye color and cutaneous nevi
predict risk of ocular melanoma in Australia. Int J Cancer 2001;
92(6):906–912.
117 Lucas CR, Sanders LL, Murray JC, et al. Early melanoma detection:
Nonuniform dermoscopic features and growth. J Am Acad Derm 2003;
48(5):663–671.
118 Marghoob AA, Swindle LD, Moricz CZ, et al. Instruments and new
technologies for the in vivo diagnosis of melanoma. J Am Acad Dermatol
2003; 49:777–797.

119 Rhodes AR. Intervention strategy to prevent lethal cutaneous
melanoma: use of dermatologic photography to aid surveillance of high-risk
persons. J Am Acad Derm 1998; 39:262–267.
120 Binder M, Puespoeck-Schwarz M, Steiner A, et al. Epiluminescence
microscopy of small pigmented skin lesions: short-term formal training
improves the diagnostic performance of dermatologists. J Am Acad Derm
1997; 36:197–202.
121 Nachbar F, Stolz W, Merkle T, et al. The ABCD rule of dermatoscopy.
High prospective value in the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions.
J Am Acad Derm 1994; 30:551–559.
122 Nilles M, Boedeker RH, Schill WB. Surface microscopy of naevi and
melanoma – clues to melanoma. Br J Derm 1994; 130:349–355.
123 Steiner A, Binder M, Schemper M, et al. Statistical evaluation of
epiluminescence microscopy criteria for melanocytic pigmented skin
lesions. J Am Acad Derm 1993; 29:581–588.
124 Salopek TG, Kopf AW, Stefanato CM, et al. Differentiation of atypical
moles (dysplastic nevi) from early melanomas by dermoscopy. Derm Clin
2001; 19:337–345.
125 Hofmann-Wellenhof R, Blum A, Wolf IH, et al. Dermoscopic
classification of Clark’s nevi (atypical melanocytic nevi). Clin Derm 2002;
20(3):255–258.
126 Stolz W, Braun-Falco O, Bilek P, et al. Color Atlas of Dermatoscopy.
Oxford: Blackwell Science; 1994.
127 Menzies SW, Ingvar C, Crotty KA, McCarthy WH. Frequency and
morphologic characteristics of invasive melanomas lacking specific surface
microscopic features. Arch Derm 1996; 132(10):1178–1182.
128 Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, et al. Epiluminescence
microscopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions.
Comparison of the ABCD rule of dermatoscopy and a new 7-point checklist
based on pattern analysis. Arch Derm 1998; 134(12):1563–1570.
129 Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, et al. Dermoscopy of pigmented
skin lesions: results of a consensus meeting via the Internet. J Am Acad
Derm 2003; 48(5):679–693.
130 Mayer J. Systematic review of the diagnostic accuracy of dermatoscopy
in detecting malignant melanoma. Med J Aust 1997; 167:206–210.
131 Binder M, Schwarz M, Winkler A, et al. Epiluminescence microscopy:
A useful tool for the diagnosis of pigmented skin lesions for formally trained
dermatologists. Arch Derm 1995; 131:286–291.
132 Rao BK, Marghoob AA, Stolz W, et al. Can early malignant melanoma
be differentiated from atypical melanocytic nevi by in vivo techniques? Part
I. Clinical and dermoscopic characteristics. Skin Res Technol 1997; 3:8–14.
133 Kefford RF, Newton Bishop JA, Bergman W, et al. Counseling and
dysplastic neviA testing for individuals perceived to be genetically
predisposed to melanoma: A consensus statement of the Melanoma
Genetics Consortium. J Clin Oncol 1999; 17:3245–3251.
134 Sagebiel RW. Melanocytic nevi in histologic association with primary
cutaneous melanoma of superficial spreading and nodular types: effect of
tumor thickness. J Invest Derm 1993; 100(3):322S–325S.
135 Tsao H, Bevona C, Goggins W, Quinn T. The transformation rate of
moles (melanocytic nevi) into cutaneous melanoma: a population-based
estimate. Arch Derm 2003; 139(3):282–288.
Capítulo 16 • Nevos displásicos
136 Tripp JM, Kopf AW, Marghoob AA, Bart RS. Management of
dysplastic nevi: a survey of fellows of the American Academy of
Dermatology. J Am Acad Derm 2002; 46(5):674–682.
137 Mooi WJ. The dysplastic naevus. J Clin Pathol 1997; 50:711–715.
138 Cohen MH, Cohen BJ, Shotkin JD, et al. Surgical prophylaxis of
malignant melanoma. Ann Surg 1991; 213:308–314.
139 Ho VC, Sober AJ, Balch CM. Biopsy techniques. In: Balch CM,
Houghton AN, Sober AJ, Soong S, eds. Cutaneous Melanoma, 3rd edition,
St Louis, MO: Quality Medical Publishing, Inc.; 1998:135–140.
140 Swanson NA, Lee KK, Gorman A, Lee HN. Biopsy techniques.
Diagnosis of melanoma. Derm Clin 2002; 20(4):677–680.
141 Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, et al. Evaluating invasive cutaneous
melanoma: is the initial biopsy representative of the final depth? J Am Acad
Derm 2003; 48(3):420–424.
142 Gambichler T, Senger E, Rapp S, et al. Deep shave excision of
macular melanocytic nevi with the razor blade biopsy technique. Derm Surg
2000; 26:662–666.
143 Metcalf JS, Maize JC. Clark’s nevus. Semin Cutan Med Surg 1999;
18:43–46.
144 Cohen LM, Hodge SJ, Owen LG, et al. Atypical melanocytic nevi.
Clinical and histopathologic predictors of residual tumor at reexcision.
J Am Acad Derm 1992; 27:701–706.
145 Bondi EE, Clark WH Jr, Elder D, et al. Topical chemotherapy of
dysplastic melanocytic nevi with 5% fluorouracil. Arch Derm 1981;
117:89–92.
146 Edwards L, Jaffe P. The effect of topical tretinoin on dysplastic nevi.
A preliminary trial. Arch Derm 1990; 126:494–499.
147 Halpern AC, Schuchter LM, Elder DE, et al. Effects of topical tretinoin
on dysplastic nevi. J Clin Oncol 1994; 12:1028–1035.
148 Meyskens FL Jr, Edwards L, Levine NS. Role of topical tretinoin in
melanoma and dysplastic nevi. J Am Acad Derm 1986; 15:822–825.
149 Stam-Posthuma JJ. Vink J, le Cessie S, et al: Effect of topical tretinoin
under occlusion on atypical naevi. Melanoma Res 1998; 8:539–548.
150 Edwards L, Meyskens F, Levine N. Effect of oral isotretinoin on
dysplastic nevi. J Am Acad Derm 1989; 20:257–260.
151 Duke D, Byers HR, Sober AJ, et al. Treatment of benign and atypical
nevi with the normal-mode ruby laser and the Q-switched ruby laser:
clinical improvement but failure to completely eliminate nevomelanocytes.
Arch Derm 1999; 135:290–296.
152 Stratigos AJ, Dover JS, Arndt KA. Laser treatment of pigmented
lesions – 2000: how far have we gone? Arch Derm 2000; 136:915–921.
153 Kelly JW, Rivers JK, MacLennan R, Harrison S, Lewis AE, Tate BJ.
Sunlight: a major factor associated with the development of melanocytic
nevi in Australian schoolchildren. J Am Acad Derm 1994; 30:40–48.
154 Gallagher RP, Rivers JK, Lee TK, et al. Broad-spectrum sunscreen use
and the development of new nevi in white children: A randomized controlled
trial. JAMA 2000; 283:2955–2960.
155 Bigby M. The sunscreen and melanoma controversy. Arch Derm 1999;
135:1526–1527.
219
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
17 Nevos melanocíticos congénitos
Ashfaq A. Marghoob
Puntos clave
• Los nevos melanocíticos congénitos pueden tener
secuelas médicas, estéticas y psicológicas.
• El melanoma puede desarrollarse en asociación con
cualquier nevo melanocítico congénito.
• El riesgo de evolución a un melanoma es mayor en
individuos con nevos melanocíticos de gran tamaño.
• El melanoma puede desarrollarse en localizaciones
cutáneas y extracutáneas.
• Los individuos con nevos melanocíticos congénitos de
gran tamaño, nevos melanocitos congénitos múltiples
más pequeños o múltiples nevos satélite están en
riesgo de presentar melanocitosis neurocutánea.
• El tratamiento de los nevos melanocíticos congénitos
requiere equilibrar los aspectos estéticos con la
prevención del melanoma.
INTRODUCCIÓN
Los nevos melanocíticos congénitos (NMC) aparecen in ute-
ro. Por lo general son evidentes en el nacimiento, aunque al-
gunos de ellos pueden no serlo debido a una falta de pig-
mento visible. Estos NMC «tardíos» pueden ir desarrollando
lentamente el pigmento a lo largo del tiempo, a menudo
dentro de los 2 primeros años de vida. Aquellos nevos que,
teniendo características congénitas, no puede verificarse su
«presencia desde el nacimiento» en el historial, se denominan
nevos similares a los nevos congénitos (NSNC).
El NMC puede ser estéticamente desfigurante, dar origen
en ocasiones al melanoma, indicar la presencia de melanoci-
Célula madre melanocitaria
en cresta neural
Migra hacia
Diferenciación a
Leptomeninges Dermis embrionaria
Migración ascendente
Pigmento – visible ¿Tiempo?
tosis neurocutánea (MNC) y, raramente, estar asociado a
otros problemas médicos como son la diastematomielia. Los
médicos suelen ser consultados sobre el tratamiento de estos
nevos. Su consejo debe estar adecuado a cada paciente y a
cada caso de NMC teniendo en cuenta el riesgo de que se
desarrollen procesos tumorales o MNC sintomática; debe
además, considerar las repercusiones estéticas de las cicatri-
ces quirúrgicas resultantes de la extirpación del NMC, los
efectos adversos que en el desarrollo psicosocial pueda tener
y los efectos adversos y secuelas a largo plazo de cualquier
intervención quirúrgica.
EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que el NMC lo presentan entre el 1 y el 6% de los
recién nacidos y que entre el 2 y 6% de la población tienen
NSNC. Estimaciones en bruto de su incidencia indican que
alrededor de 1 de cada 100 niños nacen con un NMC peque-
ño; 1 de cada 1.000 niños nace con un NMC de tamaño me-
dio; 1 de cada 20.000 nace con un NMC de gran tamaño y 1
de cada 500.000 nace con un NMC de un tamaño muy grande
(gigante).
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
Los NMC se forman en los períodos iniciales de la embriogé-
nesis, entre la quinta y la vigesimocuarta semana de gesta-
ción. Aunque hay casos de agregación familiar del NMC, la
mayoría de ellos se produce de forma esporádica. Hay quie-
nes han sugerido que el NMC podría heredarse de acuerdo
con un patrón hereditario paradominante. Esto implicaría
que los individuos heterocigotos serían fenotípicamente nor-
males y que el rasgo aparecería solamente cuando la pérdida
Figura 17.1 Vía de la diferenciación
melanocitaria. La célula madre melanocitaria
emigra desde la cresta neural hacia la
leptomeninges y la dermis embrionaria.
melanocitos Posteriormente, los melanocitos emigran
desde la dermis hacia la epidermis. Los fallos
¿Tiempo? en la regulación del tiempo del proceso de
migración pueden determinar a qué
profundidad se van a encontrar los
nevomelanocitos. La regulación del tiempo de
la melanogénesis puede determinar cuándo
hacia epidermis
el NMC va a producir pigmento que sea 221
visible clínicamente.
 Cáncer de piel

de alelos (pérdida de la heterocigosidad) se produjera du-
rante las fases iniciales de la embriogénesis, dando lugar a
una zona en parche de células homocigotas y heterocigotas.
Las investigaciones han comenzado a arrojar luz sobre la
etiología del NMC (fig 17.1). Se ha planteado la teoría de
que, durante la embriogénesis, un error morfogenético en el
neuroectodermo daría origen a un crecimiento mal regulado
de los melanoblastos/melanocitos1. Además, los melanoblas-
tos que normalmente emigran desde la cresta neural hacia la
leptomeninge y los tegumentos, lo hacen siguiendo un pa-
trón mal regulado2. El ritmo de migración de los melanocitos
puede determinar la profundidad a la que se localizan las cé-

c-met y HGF/SF c-kit y SCF

Protooncogén c-met Protooncogén c-kit

Producto del gen Producto del gen

Receptor met de proteínas Controla al melanocito: Receptor kit de

en melanocitos – proliferación proteínas en melanocitos
(receptor de tirosincinasa) – diferenciación (receptor de tirosincinasa)
– supervivencia
– migración
Ligando se une Ligando se une
al receptor Nota: la ruta completa al receptor
está regulada por
Ligando HGF/SF otras proteínas, Ligando SCF Figura 17.2 La proliferación, diferenciación,
(fibroblastos) como el TGF β1 (fibroblastos y queratinocitos) supervivencia y migración de los melanocitos
está en parte bajo el control de c-met, c-kit y
de sus respectivos ligandos.

a b

c d

222 Figura 17.3 Los NMC pequeños a medianos tienden a tener bordes netos y a menudo hipertricosis (a, b, d) y una superficie mamilada (d).
Algunos NMC pueden tener múltiples matices de color marrón (c).

lulas névicas dentro de los tegumentos. El ritmo de la mela-
nogénesis puede determinar cuándo un nevo se hará visible,
lo que explicaría por qué algunos NMC no son evidentes en
el momento del nacimiento (tardíos).
Las alteraciones en la migración, proliferación y/o en la di-
ferenciación de los melanoblastos originados en la cresta neu-
ral pueden estar vinculadas con los protooncogenes c-met y/o
c-kit, que controlan la expresión de los receptores met y
kit de tirosincinasa de los melanocitos, respectivamente
(fig 17.2). El receptor met liga el factor de crecimiento he-
patocitario/factor de dispersión (HGF/SF) y el receptor kit
liga el factor de la célula madre (SCF). Si existe una sobre-
expresión de los receptores met o kit o de sus respectivos
ligandos, HGF/SF y CF, el resultado puede ser que se pro-
duzca la aparición de NMC y/o de MNC1,3. Se cree que el
HGF/SF y el SCF, que aparecen tanto en los fibroblastos
como en los queratinocitos, actúan en parte como agentes
quimiotácticos que guían a los melanoblastos que expresan
los receptores met y/o kit en su migración. Además de con-
trolar la migración de los melanocitos, es posible que tam-
bién controlen la proliferación, diferenciación y supervi-
vencia melanocitaria4. Las vías receptor-ligando están con-
troladas, además, por otras proteínas como es el factor de
crecimiento en transformación β14. Es interesante observar
que el protooncogén c-met puede también desempeñar un
papel en el desarrollo del melanoma y del rabdomiosarco-
ma que aparecen en los pacientes con NMC de gran tama-
ño con una frecuencia mayor de lo esperada1,5,6. Además, el
receptor kit puede activar al oncogén N-ras, que puede ser
un factor de riesgo de formación de melanoma en NMC de
gran tamaño7.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS/EVOLUCIÓN NATURAL
El NMC se presenta por regla general con lesiones pigmenta-
das, redondas u ovales, relativamente homogéneas, de color
marrón, con múltiples matices, que tienen bordes netos,
acompañadas a menudo de una superficie mamilada y de hi-
pertricosis (fig. 17.3). Sin embargo, algunos NMC, en especial
los de gran tamaño, pueden ser heterogéneos, con múltiples
colores, topografía irregular y una superficie nodular (neuro-
tizada; v. sección correspondiente a la histología) a rugosa
a b
Figura 17.4 Los NMC de gran tamaño pueden ser heterogéneos (a) y algunos de ellos pueden desarrollar una superficie nodular (b). Esta
nodularidad suele representar un proceso de neurotización.
Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos
(fig. 17.4). La mayoría de los NMC son simétricos con bordes
regulares; sin embargo, algunos de ellos pueden ser asimétri-
cos con bordes irregulares, asemejándose así, al melanoma
(fig. 17.5).
La mayoría de los NMC van creciendo de forma propor-
cional al crecimiento del niño, con la excepción hecha de
los primeros años de la infancia en que algunos NMC pue-
den crecer con rapidez. Con el paso del tiempo, los NMC
pueden adquirir tonos más oscuros, tonos más claros, per-
der pigmentación, hacerse más heterogéneos o más homo-
géneos, desarrollar una superficie nodular o, más raramen-
te, remitir (fig. 17.6)8. La mayoría de estos cambios se pro-
ducen de manera simétrica y global a través de toda la
lesión. Aunque algunas alteraciones son normales, los cam-
bios focales que puedan producirse deben ser observados
con cautela.
Los NMC presentan un continuum en el tamaño que varía
desde pequeños hasta muy grandes. Existen diversas defini-
ciones de lo que constituye un NMC pequeño, mediano y
grande (tabla 17.1). Las razones por las cuales se clasifican
los NMC de acuerdo con el tamaño son: el riesgo de desarro-
llo de un melanoma, el grado de la complejidad quirúrgica
implicada, como también la aparición de otras complicacio-
nes que pueden no ser proporcionales a su tamaño. Los
NMC se clasifican como «grandes» cuando el diámetro mayor
de la lesión, en la edad adulta, es de 20 cm o mayor; «medio»,
cuando su mayor diámetro mide entre 1,5 y 19,9 cm; y «pe-
queño» si su tamaño es inferior a 1,5 cm. Partiendo del su-
puesto de una expansión proporcionada del área de la super-
ficie corporal, un NMC localizado en la cabeza que tenga un
tamaño de 9 a 12 cm o en el cuerpo, que tenga un tamaño
de 6 a 7 cm en un niño, alcanzará un tamaño aproximado de
unos 20 cm en la edad adulta9,10. Los NMC muy grandes, con
diámetros superiores a los 50 cm, se conocen como «gigan-
tes» o «nevos vestimentarios» (fig. 17.7).
Los NMC suelen ser asintomáticos. Sin embargo los NMC
de gran tamaño pueden estar asociados a veces a síntomas
como prurito, parestesias, sensibilidad a la temperatura e
hipersensibilidad a la palpación. En la piel suprayacente al
NMC puede producirse xerosis y en ocasiones puede no te-
ner la capacidad de producir suficiente sudoración en res-
puesta al calor.
El conocimiento de las características dermoscópicas
clásicas del NMC puede ayudar en la evaluación clínica de
223
 Cáncer de piel

a b

c d

Figura 17.5 Ejemplos de NMC, que poseen algunas de las características «ABCD» del melanoma.

a Tabla 17.1 Definición del tamaño en nevos

melanocíticos congénitos (NMC)

Tamaño Definición
Pequeño • Un NMC menor de 1,5 cm en su mayor
diámetro
• Un NMC que puede ser extirpado
completamente y el defecto cerrado
primariamente en una operación única
Mediano • Un NMC de 1,5 a 19,9 cm en su mayor
diámetro
• Un NMC que puede ser extirpado
completamente aunque el defecto
quirúrgico resultante no puede ser cerrado
primariamente; por ejemplo se necesitan
colgajos, injertos o expansores tisulares
Grande • Un NMC de 20 cm o más en su mayor
b (gigante) diámetro
• Un NMC que afecta a una parte importante
de una zona anatómica como la cara o la
mano
• Un NMC que abarca más del 1% de la
superficie cutánea (mayor del 0,5% si se
localiza en la cara o el cuello)
• Un NMC en cabeza y cuello que tiene, al
menos, el tamaño de la palma de la mano.
Los NMC localizados en la mayor parte de
las demás regiones anatómicas deben tener,
al menos, el doble del tamaño de la palma
de la mano
• Un NMC que tiene una superficie de 900 cm2
o superior
• Un NMC que abarca, al menos, el 5% de la
superficie corporal
Figura 17.6 Más del 60% de los NMC cambian a lo largo del
• Un NMC que para su extirpación completa
224 tiempo. Éste es un ejemplo de un MNC de gran tamaño que ha ido
requiere de escisiones seriadas o por fases
aclarándose. a) 4 meses de edad; b) 4 años de edad.
 Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos

estas lesiones11. La mayor parte de los NMC pueden ser
clasificados dentro de uno de los cuatro patrones dermos-
cópicos: 1) patrón reticular (en red) (fig. 17.8); 2) patrón
globular (es decir, en guijarro) (fig. 17.9); 3) patrón reticu-
lar-globular (es decir, glóbulos localizados centralmente
con la red periférica que lo rodea) (fig. 17.10), y 4) pig-
mentación difusa que se acompaña o no de remanentes de
estructuras reticulares y/o de glóbulos (fig. 17.11). La dis-
tribución dermoscópica global del pigmento y de las es-
tructuras es simétrica y homogénea. Otras características
dermoscópicas comunes que se observan en los NMC son
los quistes miliares, hipertricosis e hiper o hipopigmenta-
ción perifolicular. Aquellos NMC que se desvíen de los pa-
trones dermoscópicos más conocidos, que desarrollen
cambios dermoscópicos focales durante el seguimiento se-
cuencial o que evidencien un patrón dermoscópico con
múltiples componentes, deben ser observados con cautela.
En el seguimiento del NMC ha demostrado ser útil el enfo-
que combinado de evaluación clínica acoplada a la der-
moscópica.

a b

Figura 17.7 Los NMC de gran tamaño tiene a menudo diámetros >50 cm. Estos nevos se conocen con el nombre de nevos «vestimentarios»
o «gigantes».

a b

Figura 17.8 NMC con la característica

clínica de hipertricosis (a) y patrón 225
dermoscópico reticulado (b).
 Cáncer de piel
a b
c d
Figura 17.9 El NMC con (a) un patrón dermoscópico globular (b). c) Con glóbulos en guijarro según se observa en la dermoscopia (d).
EVALUACIÓN, DIAGNÓSTICO
Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DEL PACIENTE
Todo nevo melanocítico documentado presente en el naci-
miento es un NMC. El NSNC puede ser caracterizado como
congénito sobre la base de alguno o de la totalidad de los
puntos siguientes: el ritmo de su aparición (es decir, dentro
de los dos primeros años de vida), el aspecto clínico/der-
moscópico, los antecedentes del paciente y/o la histología
del nevo, si se dispone de ella.
El diagnóstico diferencial del NMC puede incluir la man-
cha en café con leche, nevo de Becker, nevo displásico, me-
lanoma, nevo de Ota/Ito, mancha mongólica y el nevo lenti-
ginoso maculoso.
El NMC puede tener consecuencias médicas, estéticas y psi-
cológicas. Se ha informado que hasta el 30% de los pacientes
con NMC de gran tamaño tienen problemas conductuales y
emocionales12. La carga psicológica de los pacientes y padres
puede originarse en el aspecto estético del NMC, en la ansie-
dad que produce el conocimiento de las complicaciones que
pueden aparecer como el melanoma y en las molestias que se
asocian a los tratamientos quirúrgicos realizados con frecuen-
cia en múltiples etapas (fig. 17.12a) y en el aspecto estético que
dejan las cicatrices resultantes (fig. 17.12b)12. Además, en las ci-
catrices escisionales de algunos NMC y/o de nevos puede apa-
226 recer hipersensibilidad a la presión, prurito y/o fragilidad cutá-
nea, que se añaden a las molestias del paciente.
El melanoma puede originarse sobre cualquier NMC13.
Sin embargo, parece que el riesgo de su desarrollo se corre-
laciona con el tamaño del nevo. A su vez, éste se relaciona
con la profundidad de penetración de las células névicas
y con el número total de nevomelanocitos existentes dentro
del nevo14. El riesgo es mayor en aquellos sujetos que tienen
NMC de gran tamaño. En los NMC de gran tamaño es fre-
cuente encontrar que las células névicas penetran con pro-
fundidad en la dermis o más allá de ella. El riesgo a lo largo
de la vida estimado de desarrollar un melanoma en pacien-
tes con NMC oscila entre el 4,5 y el 10% y el riesgo relativo
oscila entre 101 y 1.046. Los sujetos con NMC de gran ta-
maño pueden desarrollar un melanoma a cualquier edad
(fig. 17.13). Sin embargo, el 70% de los melanomas se diag-
nostican en niños menores de 10 años. El 45% de los mela-
nomas primarios se desarrollan en asociación con nevos
grandes y el 31% aparecen dentro del sistema nervioso
central. Existe un 24% de los pacientes con NMC grande en
los que existe un melanoma con enfermedad metastásica
en el que no se puede identificar la localización primaria de
éste. En alguno de estos pacientes, el foco del melanoma pri-
mario está «oculto» en algún lugar dentro del NMC grande.
De hecho, dos tercios de los melanomas que se forman en
los NMC de gran tamaño se desarrollan en la subepidemis
(es decir, localizaciones no epidérmicas), lo que hace que su
detección clínica sea un reto (tabla 17.2)15. La biopsia de las
proliferaciones que se desarrollan dentro de los NMC gran-
des, en particular aquellas que aparecen en la primera infan-
 Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos

a b

Figura 17.10 NMC que muestra en (a) un patrón retículo-globular con reticulado en la periferia y glóbulos de localización central (b).

a b

227
Figura 17.11 El aspecto dermoscópico de este NMC (a) muestra un fondo color marrón difuso con glóbulos dispersos (b).
 Cáncer de piel
a b
Figura 17.12 En los intentos por extirpar los NMC de gran tamaño se necesita a menudo recurrir a la colocación de expansores tisulares (a) y
a escisiones quirúrgicas en fases múltiples. El aspecto poco estético de las cicatrices y las molestias derivadas de las cicatrices es, en
muchas ocasiones, inevitable (b).
Figura 17.13 En este paciente con un NMC de gran tamaño y nevos
satélite múltiples se desarrolló un melanoma dentro del primero, en la
cadera derecha. Los melanomas que aparecen en los NMC de gran
228 tamaño pueden aparecer a cualquier edad, aunque es más común que
sea en la primera infancia. (Imagen por cortesía del Dr. Alfred Kopf.)
cia (es decir, nódulos proliferativos), pueden producir algunas
características histológicas que, aunque son comunes a las del
melanoma, se comportan como clínicamente benignas16. La di-
ferenciación clínica e histológica entre un auténtico melanoma
y las simulaciones de éste puede, en ocasiones, resultar difícil
de realizar y, junto con el sesgo de selección/derivación del
paciente, permitiría explicar, al menos parcialmente, la sobre-
estimación que existe del riesgo de melanoma que, como se
informó previamente, sería del 42%. Algún día la evaluación de
las muestras de biopsia de nevos en relación con el contenido
de ADN, presencia de aberraciones en el ciclo celular, clonali-
dad, mutación de genes y/o la sobre o subexpresión de prote-
ínas específicas podrá servir de ayuda en la diferenciación del
melanoma de las simulaciones de éste17. Aunque es evidente
que los pacientes con NMC de gran tamaño están expuestos a
un mayor riesgo de padecer melanoma, este riesgo no es igual
para todos (fig. 17.14). Pueden existir diferencias en el riesgo
entre NMC grandes y muy grandes (fig. 17.14a frente a c), en-
tre NMC superficiales y de penetración profunda (fig. 17.14a
frente a d), entre NMC maculares y rugosos (fig. 17.14a frente a
d) y NMC homogéneos y heterogéneos (fig. 17.14a frente a b).
Sólo el seguimiento clínico prospectivo continuado permitirá
una identificación mejor de aquellos expuestos a un mayor
riesgo.
Los sujetos con NMC grande se encuentran también ex-
puestos a presentar NCM, una entidad en la que la leptome-
ninges contiene cantidades excesivas de melanocitos y de
melanina10,18. La degeneración maligna de estos melanocitos
determina que se desarrollen melanomas primarios del siste-
ma nervioso central. No obstante, la proliferación benigna de
melanocitos en la leptomeninges puede acarrear también
complicaciones graves como son el efecto masa o la hidro-
cefalia obstructiva consecutiva al bloqueo cisternal y destruc-

a b
c d
ción de las vellosidades aracnoideas. Ello origina un aumen-
to de la presión del LCR y síntomas neurológicos, que pue-
den causar la muerte si no se corrigen. En los sujetos con
NMC de gran tamaño el riesgo acumulativo a los 5 años de
desarrollar un melanoma, MNC o ambos, melanoma y MNC,
es del 2,3, 2,5 y 3,3%, respectivamente18. Los pacientes con
NMC de gran tamaño que están expuestos a un mayor riesgo
de desarrollar un melanoma y/o MNC son aquéllos en que
éste localiza paravertebral o axialmente, como es la espalda,
cabeza o cuello6,10. Datos recientes indican, sin embargo,
que el factor más importante que se correlaciona con la MNC
es la presencia de muchos (es decir, más de 20) nevos mela-
nocíticos satélites, con independencia de la localización
anatómica del NMC (fig. 17.15). Ello explicaría también por
qué algunos pacientes con múltiples NMC de tamaño medio
(fig. 17.16) o con nevos satélites múltiples se encuentran
también expuestos a un mayor riesgo de desarrollar una
MNC19,20. A pesar de haberse hecho un seguimiento de miles
de nevos satélites, no se ha informado de ningún melanoma
desarrollado dentro de alguno de estos nevos satélites6.
Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos
Figura 17.14 Estos cuatro pacientes con
NMC de gran tamaño pueden no estar
expuestos al mismo riesgo de desarrollar un
melanoma. a) NMC de gran tamaño, color
marrón claro, fino, homogéneo; b) NMC de
gran tamaño heterogéneo. c) NMC de gran
tamaño (gigante); d) NMC de gran tamaño
elevado, rugoso.
Los NMC de un diámetro inferior a 20 cm tienen un riesgo
demostrado a lo largo de la vida de desarrollar un melanoma
que oscila entre el 0 y el 4,9%. Estudios recientes que evalua-
ban los NMC de tamaño medio no demostraron que en los ne-
vos de este tamaño existiera un riesgo mayor de desarrollo de
un melanoma. Sin embargo, existen muchos informes de casos
y series de casos que muestran claramente que los melanomas
pueden y, de hecho, se desarrollan en NMC de diámetro infe-
rior a 20 cm por lo que es necesario hacer un seguimiento de
estas lesiones (fig. 17.17)21. Los melanomas que se desarrollan
en NMC pequeños tienden a aparecer durante o después de la
pubertad. Éstos tienden, además, a crecer en la unión dermo-
epidérmica por lo que su detección clínica resulta más fácil
que la de aquellos que se desarrollan en dermis (tabla 17.2). En
NMC de diámetro inferior a 1,5 cm se considera que el riesgo
de desarrollar un melanoma es lo suficientemente bajo como
para que no esté justificada la extirpación profiláctica de estas
lesiones. Sin embargo, si en el NMC aparecen cambios sospe-
chosos, se hacen sintomáticos o son irregulares, en tales casos 229
está justificado practicar una biopsia escisional.
 Cáncer de piel
a b
a b
Por último, los NMC situados por encima de la región sa-
cra pueden en raras ocasiones estar asociados a una disrafia
espinal y a una diastematomielia subyacente (fig. 17-14c). Es
importante establecer este diagnóstico lo antes posible y se-
parar con cirugía la conexión de la médula espinal con los
tegumentos, con lo cual se previene cualquier lesión irrever-
sible de los nervios.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
E HISTOLOGÍA
Los nevomelanocitos se diferencian de los melanocitos norma-
les en que carecen de la capacidad de transferir el pigmento.
En la tabla 17.3 aparece una lista de las características histoló-
gicas propias del NMC. Sin embargo, la existencia de una con-
siderable superposición histológica entre NMC y los nevos ad-
quiridos determina algunas veces que ambos sean indistingui-
bles22,23. El diagnóstico del NMC se facilita cuando las células
névicas aparecen entre los haces de colágeno, bien aisladas o
230 en filas únicas, cuando aparecen en los dos tercios inferiores
de la dermis reticular o cuando afectan a anejos, nervios y va-
Figura 17.15 Pacientes con NMC de gran
tamaño localizados en el eje posterior
(paravertebral) que, de acuerdo con un
análisis univariante, se encontrarían
expuestos a un riesgo mayor de desarrollar
una MNC. Sin embargo, cuando fueron
analizados de acuerdo con un análisis
multivariante, el único factor que se
correlacionaba con la MNC era el número
de NMC satélite. Así, si bien en ambos
pacientes (a y b) existen NMC de gran
tamaño localizados en el eje posterior, en
el paciente (b) el riesgo de que desarrolle
una MNC debido a la presencia de un
número incrementado de nevos satélite,
es mayor.
Figura 17.16 Pacientes con (a) múltiples
nevos satélites o (b) con tres o más NMC de
tamaño medio están expuestos a un riesgo
mayor de MNC.
sos localizados en los dos tercios inferiores de la dermis reticu-
lar o del tejido conjuntivo subcutáneo. La ausencia de tal afec-
tación no excluye, sin embargo, el origen congénito ya que, en
algunos NMC, los nevomelanocitos pueden estar localizados
sólo en superficie. Según parece, existiría una correlación clara
entre el tamaño del NMC y la profundidad de la infiltración de
las células névicas14. Además, éstas exhiben un patrón típico
de «maduración» que se extiende desde las capas superficiales
a las más profundas de la dermis. El concepto de maduración
se corresponde con una tendencia hacia una menor forma-
ción de nidos y con una dispersión de las células névicas entre
los haces de colágeno con una profundidad creciente. Tiende
a existir, además, una progresiva aunque discreta disminución
del tamaño de las células y del núcleo.
Existen subconjuntos de NMC que se caracterizan por la
existencia de células fusiformes con diferenciación neuroide
que se asemejan a los túbulos neurales o a estructuras seu-
domeissnerianas. Es frecuente que el patrón neuroide se
presente como espiras altamente celulares de tejido schwan-
niano que aparece profundamente en la dermis. Además, al-
gunos NMC grandes exhiben una diversidad de otros patro-
nes que indicarían de que se trata de hamartomas de dife-
 Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos

Figura 17.17 Varón de 70 años con un NMC pequeño que

desarrolló un melanoma in situ/microinvasivo en el borde del NMC.
El melanoma se desarrolló en la unión dermoepidérmica. El historial
médico y las fotos de bebé permitieron confirmar que el nevo existía
desde el nacimiento.

Tabla 17.2 Preguntas más frecuentes sobre los tamaños variables del NMC

Tamaño del MNC Pequeño y mediano Grande

¿Cuál es el riesgo demostrado a lo largo • 0–4,9%
de la vida de desarrollar un melanoma?
¿Dónde se desarrollan los melanomas?
Si el melanoma se desarrolla dentro
del NMC, ¿por dónde comienza?
¿Cuál es la tranquilidad que
proporciona diagnosticar el
melanoma cutáneo?
¿Cuándo se desarrolla la mayoría
de los melanomas?
¿Quién está expuesto a un mayor
riesgo de NMC?
¿Cuáles son las alternativas
de tratamiento?
Si se opta por la extirpación
profiláctica, ¿cuándo debe realizarse
y de qué métodos se dispone?
¿Ayudas para la detección del
melanoma en su fase precoz?
(Cuando la escisión profiláctica
no es una alternativa o cuando
no han sido extirpadas partes
del nevo)
Aparte del melanoma ¿qué otras
complicaciones pueden existir?
¿Qué pruebas de laboratorio
o consultas deben ser
consideradas?
Todos los pacientes deben ser instruidos en relación con la importancia de la evitación del sol y la protección solar.
• dentro del NMC
• en SNC (si existen ≥3 NMC)
• unión dermoepidérmica
• borde periférico del NMC
• considerando que los melanomas
tienden a desarrollarse en la unión
dermoepidérmica, pueden ser
reconocidos con facilidad
y diagnosticados precozmente
• durante o después de la pubertad
• pacientes con ≥3 NMC
• seguimiento clínico
• autoexploración mensual de piel
• mejora estética (maquillaje, láser,
extirpación)
• extirpación profiláctica
• la extirpación puede ser planificada para
cualquier momento hasta la pubertad
• escisión (simple o seriada, con o sin
injertos de piel o expansores tisulares)
• inspección clínica
• dermoscopia
• fotografías basales empleadas durante
las exploraciones de seguimiento que
permitan detectar cambios sutiles
• microscopia láser confocal
• aspectos estéticos debidos al NMC
o a cicatrices quirúrgicas
• psicosociales
• dermatólogo
• cirujano plástico
• psicólogo
• 4,5–10%
• dentro del NMC
• SNC
• otros (p. ej., retroperitoneal)
• en cualquier lugar dentro del NMC, incluido debajo
• unión dermoepidérmica (es decir, dermis)
• considerando que muchos melanomas se
desarrollan con profundidad dentro del NMC,
el reconocimiento clínico del melanoma en su
fase precoz resulta difícil
• antes de la pubertad
• NMC situados en localizaciones axiales (es decir,
cabeza y cuello, línea media de la espalda)
• pacientes con NMC satélites múltiples
• seguimiento clínico
• autoexploración mensual de piel
• mejora estética (maquillaje, láser, extirpación,
dermoabrasión)
• extirpación profiláctica
• el tratamiento debe ser prestado pronto en la vida
• escisión (simple o seriada, con o sin injerto
de piel o expansores tisulares)
• ¿legrado en período neonatal?
• inspección clínica
• palpación
• fotografías basales que permitan
detectar cambios sutiles
• ¿dermoscopia?
• ¿microscopia láser confocal?
• aspectos estéticos debidos al NMC o a cicatrices
• psicosociales
• otras neoplasias malignas (rabdomiosarcoma)
• síntomas (es decir, prurito, hipersensibilidad,
fragilidad cutánea)
• dermatólogo
• cirujano plástico
• neurólogo pediátrico
• psicólogo
• RM del cerebro (radiólogo)
231
 Cáncer de piel
Tabla 17.3 Características histológicas propias de las
células névicas de los nevos melanocíticos congénitos
En los dos tercios inferiores de la dermis reticular, como células
aisladas o en fila india.
En septos subcutáneos, como células aisladas o en fila india.
En grasa subcutánea, como células aisladas o en nidos.
Dentro de las glándulas sebáceas y en la pared vascular, o como
nidos en los nervios, a cualquier nivel de dermis o de hipodermis.
Dentro del músculo erector del pelo, en folículos pilosos y en
conductos de glándulas ecrinas y en íntima aposición a los
linfáticos, en dos tercios inferiores de la dermis reticular.
Afectando a muchas unidades de un tipo de anejos, nervios o
vasos.
Afectando a más de un tipo de anejos, nervios o vasos.
Dispuestos en una distribución perivascular y periecrina,
imitando a un infiltrado inflamatorio.
Paradójicamente, adventicia perifolicular escasa.
En placas densas que oscurecen el colágeno de la dermis
reticular, anejos, nervios y vasos.
Producción de una respuesta escasa del estroma cuando
están dispuestas como células aisladas o en filas únicas.
En los niveles superficial y profundo, los núcleos son de tipo
oval, vesicular.
renciación de la cresta neural. También pueden estar presen-
tes elementos heterólogos tales como cartílago, hueso, tejido
adiposo, malformaciones vasculares, hemangiomas, linfan-
giomas, mastocitomas y schwannomas.
TRATAMIENTO
General
El tratamiento del NMC debe de hacerse a la medida de cada
paciente. En el proceso de la toma de decisiones debe tenerse
en cuenta la localización del nevo, su tamaño, los aspectos es-
téticos relacionados con el nevo o con las cicatrices quirúrgi-
cas resultantes, los riesgos de la anestesia y de la cirugía, re-
percusiones psicológicas, el riesgo de melanoma y de MNC.
La extirpación quirúrgica de los NMC, en particular cuando se
trata de NMC grandes o clínicamente atípicos, puede reducir
el riesgo de desarrollar un melanoma cutáneo aunque este he-
cho no ha sido confirmado por ningún estudio controlado.
Los análisis de estudios previos, ordenados cronológicamente
de acuerdo con el año de la publicación, muestran que existe
un progresivo descenso en el riesgo demostrado del melano-
ma que se desarrolla en NMC grandes. El diseño del estudio,
el sesgo de selección, la concienciación sobre la importancia
de la protección ultravioleta y la introducción de las pantallas
solares explicarían, en parte, algo del aparente declive en el
riesgo del melanoma asociado a los NMC grandes. Además, a
lo largo de los últimos 30 años, se han dado grandes pasos
para mejorar la seguridad de la anestesia general y de las téc-
nicas quirúrgicas. El empleo sistemático de expansores tisula-
res y de injertos de piel ha permitido que la extirpación de los
NMC de gran tamaño sea más viable y muchos pacientes (o
sus padres) optan por la extirpación de éstos en un afán de
mejorar el aspecto estético y/o de reducir el riesgo del mela-
232 noma. El hecho de que muchos pacientes se sometan a una
extirpación total o parcial de los NMC de gran tamaño que pa-
decen podría ser otra de las variables que explicarían el des-
censo observado en el riesgo del melanoma a lo largo del
tiempo. Si embargo, la mayoría de las extirpaciones no logran
eliminar por completo el riesgo del melanoma por lo que con
frecuencia resulta imposible o poco práctico eliminar cada
una de las células névicas, pudiéndose así desarrollar un me-
lanoma a partir de las remanentes15. Además, la extirpación
quirúrgica no elimina el riesgo de desarrollo de melanomas
extracutáneos como puede suceder en los pacientes con
MNC. Cuando se selecciona la extirpación quirúrgica como
tratamiento de elección se debe abordar, idealmente, el riesgo
de la transformación maligna, la obtención de resultados esté-
ticos satisfactorios como también que la funcionalidad pueda
ser conservada de manera suficiente. Aunque existen otras in-
tervenciones quirúrgicas como son el legrado, la dermoabra-
sión o el láser, que permitirían mejorar el aspecto estético del
NMC, éstas no abordan de manera suficiente el riesgo del de-
sarrollo de melanomas o de seudomelanomas (nevo recurren-
te) a partir de nevos remanentes localizados en dermis. A ello
se añade que, en nevos tratados de esta forma, puede resultar
difícil detectar cambios indicativos de un melanoma y es pro-
blemático diferenciar un melanoma y un seudomelanoma. Fi-
nalmente, algunos pacientes y sus familias tienen expectativas
poco realistas en relación con el resultado estético a obtener
con la cirugía. Estos individuos deben ser informados de que,
aunque en algunos casos la cirugía puede mejorar el aspecto
estético, hay pacientes en los que pueden quedar cicatrices
que pueden ser poco estéticas y/o incómodas (fig. 17.12).
La vigilancia clínica periódica es una alternativa frente a la
escisión quirúrgica especialmente cuando se trata de nevos
uniformes, de coloración discreta, incluso con textura y sin
nódulos. La implicación del paciente y de la familia a través de
la realización de una autoexploración de piel mensual pue-
de servir de ayuda en la detección precoz del melanoma. Ante
cualquier cambio en la lesión que haga sospechar de que se
trata de un melanoma debe ser biopsiado y tratado adecuada-
mente. Para evitar el diagnóstico de falso positivo del melano-
ma, lo que redundaría en recurrir innecesariamente a la ciru-
gía y a otras posibles terapias, se recomienda que todas las
biopsias sean evaluadas por anatomopatólogos experimenta-
dos en la valoración de lesiones pigmentarias. Es importante
recordar que las erosiones (fig. 17.18a) y los nódulos prolife-
rativos (fig. 17.18b), que son lesiones que se observan a me-
nudo en los NMC de gran tamaño en las primeras semanas de
vida, no son necesariamente signos de cáncer y la mayor par-
te de ellos sanará y/o desaparecerá a lo largo del tiempo. En
las exploraciones cutáneas subsiguientes se puede recurrir
a las fotografías clínicas basales de los nevos y, en ocasio-
nes, a las fotografías dermoscópicas para detectar, mediante la
comparación, la posible existencia de cambios sutiles dentro
de estos nevos. Las lesiones cambiantes pueden ser evaluadas
ulteriormente mediante técnicas in vivo como la dermoscopia
o la microscopia láser confocal24. La dermoscopia puede servir
de ayuda en la detección de pequeños focos de melanoma
existentes dentro de un NMC, orientando así a los médicos clí-
nicos y anatomopatólogos en la evaluación de cuál es la zona
más adecuada (fig. 17.19a)25. Ello evitaría posibles errores de
muestreo debidos al diagnóstico de proceso maligno falso ne-
gativo. La microscopia láser confocal, que utiliza un rayo láser
próximo al infrarrojo, es una técnica de imagen in vivo expe-
rimental que proporciona imágenes de cortes microscópicos
histológicos casi horizontales de la epidermis, unión dermo-
epidérmica y dermis papilar. Esta técnica puede demostrar ser
útil en la evaluación de NMC sospechosos de haber desarro-
llado un melanoma (fig. 17,19b, c). Sin embargo, es importan-
te tener en cuenta que tanto la dermoscopia como la micros-
copia confocal, permiten evaluar la piel hasta la profundidad
de la dermis papilar. En la evaluación de los NMC pequeños
 Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos

a b

Figura 17.18 Erosiones (a) y nódulos

proliferativos (b) existentes dentro de un NMC
de gran tamaño que pueden ser observados
durante la primera infancia.

a b

Figura 17.19 Dermoscopia (a) de la lesión que aparece en la figura 17.17 que muestra las características dermoscópicas de un NMC con
distribución homogénea de los glóbulos (patrón en guijarro) en el polo superior de la imagen. En el polo inferior se observan puntos negros
irregulares, áreas azul-grisáceas y reticulado engrosado, características que se observan comúnmente en el melanoma (a). La imagen
confocal de la porción del NMC de la lesión muestra el patrón reticular normal localizado en la unión dermoepidérmica y tecas de
nevomelanocitos redondos en la dermis papilar, características que se observan a menudo en los NMC (b). La imagen confocal de la porción
melanomatosa de la lesión muestra la pérdida del patrón reticular normal; las células aisladas predominan sobre las tecas; y existe una
diseminación pagetoide de melanocitos (c). La flecha señala uno de los melanocitos irregulares, pagetoides y dendríticos que aparecen
localizados en la epidermis (c). En los melanomas observados con microscopia láser confocal es frecuente observar la combinación de
melanocitos dendríticos grandes, localizados en la epidermis, en conjunción con la pérdida de la estructura normal.

233
 Cáncer de piel
y/o superficiales estas técnicas pueden proporcionar informa-
ción útil ya que la mayoría de los melanomas que se desarro-
llan en estos nevos aparecen en la unión dermoepidérmica.
Por otra parte, tanto la dermoscopia como la microscopia láser
confocal, tienen una utilidad limitada en la evaluación de los
cambios producidos en la dermis de los NMC grandes o de
penetración profunda. Aquellas lesiones que, en la inspección
y palpación clínicas, en la dermoscopia o en la microscopia lá-
ser confocal, parezcan indicar la existencia de un melanoma,
deben ser biopsiadas rápidamente.
Es importante informar a los pacientes y/o cuidadores
que el bronceado solar aumenta el riesgo de desarrollo de
melanoma en los nevos. Así, todos los pacientes deben ser
instruidos en relación con las técnicas de evitación de la fo-
toexposición y de protección solar. El NMC existente en la
piel expuesta puede ser ocultado con un maquillaje base y
cosméticos, muchos de los cuales contienen filtros solares. El
NMC que aparece en piel no expuesta puede ser protegido
de la luz ultravioleta mediante el uso de ropa protectora y de
trajes de baño que protejan del sol con un factor de protec-
ción ultravioleta (FPU) de 50 o más. Los avances futuros que
se logren en la quimioprevención a través de formulaciones
mejoradas de los filtros solares y a través de compuestos que
ayuden en la reparación del ADN lesionado por la radiación
ultravioleta26 como también del desarrollo de compuestos
que puedan evitar el daño por la radiación ultravioleta, po-
drán también ayudar a reducir el riesgo de desarrollo del me-
lanoma27. Los pacientes con NMC de gran tamaño deben ser
informados de que la piel suprayacente al nevo puede vol-
verse frágil y de que a menudo carece de la función de barre-
ra protectora que tiene la piel normal. De esta forma, la piel
afectada puede volverse fácilmente xerótica lo que, a su vez,
puede producir prurito. El uso rápido de soluciones humec-
tantes aplicadas de manera regular puede ayudar a controlar
tales síntomas.
En pacientes expuestos a un mayor riesgo de melanoma,
debe considerarse la obtención de una resonancia magnéti-
ca (RM) de detección selectiva28,29. Sin embargo, es impor-
tante observar que alrededor de un 23% de los pacientes con
NMC grandes, asintomáticos neurológicamente, tienen una
RM positiva que muestra cambios indicativos de MNC, aun-
que sólo un porcentaje muy pequeño de ellos desarrollará
los síntomas de la MNC30. Por otra parte, una RM normal no
excluye el posible desarrollo de los síntomas, aunque esta
probabilidad es muy pequeña. En pacientes asintomáticos
expuestos al riesgo de desarrollar una MNC, algunos médi-
cos recomiendan el empleo de RM seriadas. La exploración
neurológica exhaustiva puede ser empleada también en la
evaluación de pacientes expuestos al riesgo de desarrollar
una MNC. En el seguimiento de estos individuos, la RM pue-
de ser sustituida por las exploraciones neurológicas seriadas.
Hay médicos y pacientes que cuestionan la necesidad de una
RM de detección selectiva, ya que no se dispone de ningún
tratamiento para la MNC asintomática. Sin embargo, la exis-
tencia de una RM positiva puede afectar a las decisiones de
tratamiento relacionadas con la sincronización del tratamien-
to quirúrgico, mientras que una RM negativa ayudará a ali-
viar algunas ansiedades. Los pacientes con MNC sintomática
deberán, por otra parte, ser explorados mediante RM que
permita determinar si son candidatos a una intervención mé-
dica (es decir, colocación de una derivación ventriculoperito-
neal, extirpación quirúrgica, radioterapia, terapia experimen-
tal con interferón, quimioterapia y/o administración de reti-
noides) que permita aliviar sus síntomas. En pacientes con
nevos grandes o medianos suprayacentes en la región lum-
bosacra, además de la RM cerebral puede ser necesario una
234 RM de columna vertebral que permita excluir anomalías de
médula espinal como puede ser la diastematomielia31.
Modalidades de tratamiento
Dentro de las intervenciones de tratamiento figuran las esci-
siones de profundidad completa, escisiones de profundidad
parcial, dermoabrasión, legrado, tratamiento con láser y la ex-
foliación química. La mejora del aspecto estético requiere con
frecuencia del empleo de una combinación de diferentes in-
tervenciones de tratamiento. En términos de la prevención del
desarrollo del melanoma (extirpación profiláctica), cualquiera
de los procedimientos antes mencionados al reducir el núme-
ro global de melanocitos, teóricamente, debería disminuir el
riesgo de melanoma. Sin embargo, exceptuando la escisión de
profundidad completa, los demás procedimientos quirúrgicos
no abordan de manera suficiente el riesgo de desarrollo de
melanoma en la dermis profunda o en el tipo subcutáneo. Al
igual que sucede con cualquier tratamiento, se deberá comen-
tar con el paciente o tutor los riesgos y beneficios que se deri-
ven de cualquiera de las modalidades de tratamiento. Los pa-
cientes y sus padres deberán ser informados, además, de la
carga psicológica y estética que los NMC grandes o pequeños
y múltiples suponen con frecuencia para los pacientes. Puede
que la cirugía no elimine esta carga, ya que las cicatrices que
se producen con ésta pueden ser también estéticamente desfi-
gurantes, aunque parece que la mayoría de los pacientes o de
sus padres prefiere las cicatrices a los nevos (fig. 17.20)12. Ade-
más, entre el 50 y el 75% de los pacientes con NMC grandes
optaría por someterse a una intervención quirúrgica para extir-
par el NMC, si se les diera la oportunidad. Por último, los cos-
méticos con maquillaje de base pueden ser empleados para
ayudar a ocultar nevos expuestos y/o cicatrices (fig. 17.21). Es-
tos productos conllevan un beneficio adicional porque contie-
nen una pantalla solar.
Escisión quirúrgica
La mayoría de los NMC pueden ser extirpados con facilidad y
el defecto resultante reparado de una manera relativamente
sencilla. Las lesiones grandes, dependiendo de su tamaño, lo-
calización y profundidad, requerirán de un tratamiento indivi-
dualizado. Tanto las escisiones seriadas como los expansores
tisulares y los injertos de piel ocupan un lugar en el tratamien-
to quirúrgico del NMC de gran tamaño. Al igual que en cual-
quier tratamiento, es necesario tener en cuenta las posibles
complicaciones que se deriven de la cirugía como son la infec-
ción, hemorragias y los riesgos de la anestesia general. Un es-
tudio que evaluaba el riesgo de desarrollo de melanoma, el
riesgo de la anestesia general y los factores psicosociales, con-
sideró que el mejor momento para proceder a la extirpación
quirúrgica estaba entre los 6 y los 9 meses de edad o entre los
8 y 12 años de edad. Teniendo en cuenta los grupos de edad
expuestos a un mayor riesgo de melanoma, las escisiones pro-
filácticas de los NMC grandes deben ser realizadas lo antes po-
sible, mientras que las de los NMC pequeños pueden ser retra-
sadas algunos años. Sin embargo, desde la perspectiva estética,
los mejores resultados quirúrgicos se obtienen cuando las esci-
siones se realizan antes de los 2 años de edad. A los mejores
resultados estéticos obtenidos con la escisión quirúrgica precoz
se debe contraponer la mayor probabilidad de aparición de re-
currencia de los nevos a lo largo de los bordes de la cicatriz
producida cuando las escisiones son realizadas precozmente.
Se supone que esta alta tasa de recurrencias de los nevos está
basada en la teoría de que la nevogénesis no se completa an-
tes de, al menos, los 2 años de edad.
En NMC grandes que son atípicos, nodulares o engrosa-
dos debe contemplarse la posibilidad de la escisión profilác-
tica. El seguimiento clínico de estas lesiones, incluso en pre-
sencia de fotografías basales, es difícil. Cuando la escisión
profiláctica completa no es posible, debe intentarse extirpar
aquellos componentes más infiltrados, engrosados o multi-
 Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos

a b

c d

Figura 17.20 Los padres del paciente (a), preocupados sobre todo por el aspecto estético, optaron por la extirpación del NMC de gran
tamaño, quedando muy satisfechos con los resultados obtenidos (b). El paciente (c), a pesar de saber que existía un bajo riesgo de desarrollo
de un melanoma, optó por motivos de prevención, principalmente, por la extirpación del NMC; éste quedó insatisfecho con la cicatriz
quirúrgica producida (d).

a b c

Figura 17.21 El maquillaje cosmético de base puede ayudar a ocultar nevos, nevos remanentes y cicatrices. a) NMC de gran tamaño. b) Cicatriz
quirúrgica derivada de la extirpación de un NMC. c) Maquillaje de base que oculta la cicatriz.

nodulares del nevo. La razón para ello es que el melanoma
puede resultar difícil de detectar en estas áreas engrosadas.
Dermoabrasión
La dermoabrasión, que extirpa la epidermis y parte de la der-
mis, permite eliminar las células névicas superficiales. Se ha
sugerido que, en un intento de extirpar el mayor número po-
sible de células névicas, la dermoabrasión se lleve a cabo du-
rante la infancia. Esto se basa en el hecho de que esta técnica,
en la medida en que los elementos, tanto epidérmicos como
dérmicos, se vuelven más adherentes con la edad, resulta más 235
difícil de practicar; está, además, basada en la creencia mante-
 Cáncer de piel
nida por algunos de que las células névicas emigrarían, a lo
largo del tiempo, hacia los estratos más profundos de la piel.
La dermoabrasión puede reducir el grado de pigmentación de
la piel y mejorar el aspecto estético. Las restantes células névi-
cas localizadas en la dermis profunda y el tejido celular sub-
cutáneo quedan finalmente cubiertas por un tejido cicatricial.
Tras la dermoabrasión queda, por lo general, una piel más
delgada, más frágil, con hipersensibilidad y con menor densi-
dad pilosa32. Hay quienes creen que la menor pigmentación
consecutiva a la dermoabrasión podría permitir una detección
más fácil de los cambios de coloración, indicativos de mela-
noma en los estratos más profundos.
Legrado
El tratamiento del NMC mediante legrado consiste en el raspa-
do de la lesión utilizando una legra a través de un plano natu-
ral de despegamiento que permite separar la dermis superior,
altamente poblada de nevos, de la dermis profunda, con una
población relativamente menor de nevos33. Desgraciadamente,
este plano de despegamiento está presente sólo durante las
primeras semanas de vida limitando, de esta manera, el marco
de tiempo durante el cual se puede practicar este procedi-
miento con resultados razonablemente buenos, por lo que ca-
bría considerar si el éxito estético potencial obtenido con la in-
tervención tendría un peso mayor que el riesgo que supone la
anestesia en una edad tan temprana. Por otra parte, como el le-
grado de NMC grandes puede ser realizado a menudo median-
te un procedimiento único, ello permite lograr una reducción
en el riesgo operatorio en relación con las escisiones seriadas
múltiples. Cuando se realiza por profesionales experimenta-
dos, el legrado puede dar un resultado estético aceptable. Un
estudio ha demostrado que, cuando los NMC no localizados en
cuero cabelludo eran tratados mediante legrado, los resultados
funcionales y estéticos obtenidos eran superiores o equivalen-
tes a la escisión quirúrgica33. La dermis tratada mediante legra-
do es sustituida por un tejido conjuntivo esclerótico y denso.
Exfoliación química
La exfoliación química con agentes tales como el fenol ha sido
empleada por algunos autores en el tratamiento del NMC. La
exfoliación química profunda puede dar como resultado una
reducción del número de melanocitos y puede ser considerada
como una alternativa para aquellas lesiones que son irreseca-
bles quirúrgicamente y desfigurantes estéticamente34. Los NMC
que se adecuan mejor a la exfoliación química son aquellos
que tienen una pigmentación discreta y aquellos en los que las
células névicas se encuentran confinadas a la epidermis y a la
dermis superficial. Dentro de los efectos secundarios del fenol
están la toxicidad cardíaca y renal que deben ser consideradas
cuando se opta por esta modalidad de tratamiento.
Láser
El láser puede ser empleado en el tratamiento de algunos
NMC aunque, en la mayoría de los pacientes, es necesario re-
currir a múltiples tratamientos con éste antes de poder lograr
resultados estéticos aceptables. El láser de dióxido de carbono
(CO2) vaporiza los tejidos, dando por resultado una fibrosis,
por lo que se le debe considerar como un procedimiento qui-
rúrgico análogo a la dermoabrasión. Dentro de los láseres más
comunes que no vaporizan los tejidos están el láser de rubí en
modo normal, el láser Q-switch de rubí, el láser Q-switch de
alejandrita (755 nm) y el láser Q-switch de neodimio:ytrio-alu-
minio-granate (Nd:YAG) (532 y 1.064 nm)35. El láser Q-switch
de rubí es el más utilizado en el tratamiento de los NMC. La
especificidad de este láser es debida a su longitud de onda
que es de 694 nm, razón por la cual ésta es absorbida selecti-
236 vamente por la melanina36. El láser, además, produce una du-
ración del pulso de 20 nseg que permite aproximar el tiempo
de relajación térmica de los melanosomas, por lo cual la ener-
gía queda confinada a las células diana produciéndose, así, la
destrucción térmica de los melanocitos. Recientemente ha
quedado demostrado que los láseres Q-switch de rubí aclaran
NMC que, según su localización, tamaño o profundidad de los
nevomelanocitos, no eran susceptibles de extirpación quirúr-
gica. Esta forma de tratamiento resulta atractiva cuando hay un
potencial bajo de formación cicatricial y una capacidad para
reducir la pigmentación que permite obtener mejores resulta-
dos estéticos. Los datos histológicos preliminares demuestran
que el tratamiento con láseres Q-switch de rubí permite redu-
cir de manera significativa el número de melanocitos localiza-
dos en la dermis papilar, dando lugar a una reducción en el
pigmento visible37. En la mayoría de los pacientes se produce,
sin embargo, una repigmentación parcial que da lugar a un
aclaramiento pigmentario final de un 50%37. La utilización de
una combinación de diferentes láseres permitiría potencial-
mente aumentar el grado de aclaración pigmentario y de des-
trucción melanocitaria38,39.
El láser puede ser empleado también para la eliminación
de la hipertricosis que es tan común en los NMC. Sin embar-
go, al margen de que se emplee el láser para la eliminación
pilosa o para la extirpación de nevos, es necesario tener en
cuenta las posibles secuelas adversas a largo plazo. El láser
está basado en la transmisión de energía calórica a los mela-
nocitos y en la actualidad se desconoce si tal energía podría
ser potencialmente mutagénica.
OPCIONES DE TRATAMIENTO
Todos los pacientes con NMC y sus padres deben ser instrui-
dos en la técnica de autoexploración de piel, que debe ser
realizada una vez al mes. Debe educárseles, además, en rela-
ción con los signos de aviso del melanoma como son los
cambios en el color, tamaño y forma como así también en
los síntomas que aparecen. Cuando se observa un cambio,
éste debe ser comunicado al médico. Todos los pacientes
deben ser instruidos en la necesidad de evitar la exposición
excesiva a la luz ultravioleta y de usar ropa y pantallas sola-
res que les protejan del sol. Los pacientes con NMC grandes,
hayan sido extirpados o no, deben ser sometidos a segui-
miento de por vida con exploraciones completas de piel, re-
visión de sistemas, palpación de ganglios linfáticos y exáme-
nes neurológicos en busca de posibles melanomas primarios
o metastásicos. Además, tanto los nevos como las cicatrices,
si existe alguna, deben de ser palpadas para poder detectar
posibles masas subcutáneas.
Nevos melanocíticos congénitos
grandes
Los aspectos clave relacionados con el tratamiento de los
NMC de gran tamaño aparecen en las figuras 17.22-17.26. La
figura 17.22 proporciona una visión de conjunto. La figu-
ra 17.23 proporciona información relacionada con individuos
con NMC grandes en los que no existen áreas sospechosas
y en los que la exploración neurológica es normal. La figu-
ra 17.24 proporciona información de individuos con explo-
ración neurológica normal, aunque el NMC grande presenta
áreas de «atipia». La figura 17.25 proporciona información de
sujetos cuya exploración sugiere MNC. Los pacientes con
MNC deben ser sometidos a evaluación que permita determi-
nar si los síntomas pueden ser aliviados mediante procedi-
mientos neuroquirúrgicos tales como la colocación de una de-
rivación ventriculoperitoneal (VP). La derivación ventriculope-
ritoneal puede, sin embargo, servir de vía de conducción para

la migración melanocitaria leptomeníngea, desde la leptome-
ninges hacia la cavidad peritoneal40. Los pacientes con MNC
sintomática, cuyos síntomas son progresivos, tienden a tener
un mal pronóstico por lo que se deberá prescindir de cual-
quier cirugía profiláctica agresiva, al menos hasta que mejore
su estado. Los pacientes con MNC sintomática cuya sintomato-
logía está mejorando pueden, en definitiva, tener un pronósti-
co relativamente bueno pudiendo, por tanto, ser tratados de
acuerdo con lo establecido en las figuras 17.23 y 17.24. La fi-
gura 17.26 proporciona información sobre la detección selec-
tiva mediante imágenes de RM. La exploración mediante RM
puede ser empleada como herramienta de detección selectiva
que permita detectar una MNC asintomática en sujetos de alto
riesgo, como es el caso de aquéllos con NMC de gran tamaño,
con muchos nevos satélite. La determinación del momento en
que se debe realizar la RM de detección selectiva puede ser
muy importante. Parece que la proteína mielínica podría ocul-
tar sutiles depósitos de melanocitos29. Así, el mejor momento
para la obtención de una RM de detección selectiva sería la
primera infancia (desde el nacimiento hasta los 4 meses de
edad), antes de que se complete la mielinización del cerebro.
Los sujetos con RM normal pueden ser tratados de acuerdo
con lo establecido en las figuras 17.23 y 17.24. Los individuos
asintomáticos con una RM indicativa de MNC deben ser some-
tidos a un seguimiento estrecho y toda cirugía programada
debe ser pospuesta hasta conocer el estado del paciente. Los
datos preliminares de que se dispone parecen indicar que sólo
una pequeña proporción de ellos desarrollará realmente una
enfermedad sintomática. Aquéllos con buen pronóstico (es
decir, con hallazgos estables o con mejoría en la RM) pueden
ser tratados de acuerdo con lo establecido en las figuras 17.23
y 17.24. Aquéllos con mal pronóstico (es decir, con cambios
progresivos en la RM o desarrollo de MNC sintomática) deben
seguir el tratamiento establecido en la figura 17.25.
Nevos melanocíticos congénitos
pequeños y medianos
En la figura 17.27 aparece un algoritmo que define un enfo-
que para el tratamiento de pacientes con NMC de tamaño
pequeño a mediano. El tratamiento de NMC pequeño y me-
diano sigue siendo motivo de controversia. Considerando
que la transformación maligna del NMC durante la infancia
es un hecho raro, muchos médicos concuerdan en que la es-
cisión de tales lesiones debe ser considerada lo más tarde
NMC
de gran tamaño
Exploración neurológica normal
(considerar RM de detección selectiva, fig. 17.26)
NMC de gran tamaño, NMC de gran tamaño
sin áreas sospechosas con áreas «atípicas»
Fig. 17.23 Fig. 17.24
Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos
posible. Existen, sin embargo, NMC de un diámetro inferior a
los 20 cm, como son las lesiones de tamaño medio relativa-
mente grandes y las lesiones con características morfológicas
no comunes, como son el aspecto lobulado engrosado o ce-
rebriforme, en los cuales estaría justificada la escisión a una
edad precoz ya que, de otra manera, la capacidad para el se-
guimiento clínico de la lesión se vería comprometida.
Los NMC pequeños, homogéneos y simétricos, pueden ser
observados durante la infancia mediante el seguimiento médi-
co sistemático, las fotografías basales y la dermoscopia. Cuan-
do en alguna de las exploraciones antes mencionadas se ob-
serve algún cambio en las lesiones, éstas deberán ser evalua-
das mediante biopsia. La decisión de proceder a la práctica de
la escisión «profiláctica» electiva puede ser propuesta hasta que
el niño pueda participar activamente en el proceso de toma de
decisiones y de tolerar el procedimiento bajo anestesia local.
Cuando la exploración de la lesión y el seguimiento resulten
una carga para el paciente o la familia, deberá considerarse la
práctica de la escisión profiláctica. También debe considerarse
la extirpación profiláctica cuando el nivel de ansiedad produci-
da por el seguimiento de los nevos o por el riesgo potencial
que tienen éstos de evolucionar a un melanoma sea muy alto
en el paciente o en los padres. En caso de no extirparse el
nevo se recomienda que, en especial a partir de los 12 años, se
hagan fotos de las lesiones y un seguimiento periódico.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
El cuidado de los pacientes con NMC, en conclusión, requiere
a menudo de un enfoque multidisciplinar en el que están im-
plicados pediatras, médicos de familia, médicos internistas,
dermatólogos, psicólogos, cirujanos plásticos, neurólogos y ra-
diólogos. Los aspectos estéticos y psicosociales, combinados
con el conocimiento del mayor riesgo que existe de desarrollar
un melanoma y/o una MNC constituyen, en conjunto, una car-
ga que muchos de estos pacientes y sus familias deben sopor-
tar. Es importante que el médico les ayude a llegar a un acuer-
do en relación con estos asuntos. Aunque, en los pacientes con
NMC no se conocen cuales son los riesgos precisos de
desarrollo del melanoma, incluidos los derivados de la exposi-
ción al sol, es necesario que todos los pacientes y/o sus fami-
lias sean instruidas en la evitación de la fotoexposición y la
protección solar. En caso de que se desarrolle el melanoma,
la exploración sistemática, ayudada por la documentación fo-
tográfica, puede permitir el diagnóstico y tratamiento precoz.
Exploración neurológica
sugerente de MNC
Fig. 17.25
Figura 17.22 Visión global de los aspectos
clave relacionados con el tratamiento de 237
NMC de gran tamaño.
 Cáncer de piel

Exploración neurológica normal

NMC de gran tamaño,

sin áreas sospechosas

*
Observar Intervenir

1. Seguimiento de NMC grandes 1. Considerar el tratamiento de NMC

mediante fotografías clínicas/basales
2. Exploración neurológica periódica
3. Biopsia de cualquier área
sospechosa (fig. 17.24)
4. Evitación y protección solar
Frecuencia del seguimiento, de 3 a 12 meses
grandes para mejorar la estética
2. Siempre que sea factible, considerar
la escisión profiláctica (parcial/completa),
si permite mejorar la estética
Seguimiento periódico del paciente y de
cualquier remanente de NMC
grande y de cicatrices
Figura 17.23 Información del tratamiento de
individuos que tienen NMC de gran tamaño
que no presentan áreas sospechosas y que
presentan una exploración neurológica
normal. Dentro de los factores que influyen en
la intervención terapéutica está su tamaño,
localización, ansiedad del paciente,
compensaciones estéticas y funcionales, etc.

Exploración neurológica normal

NMC de gran tamaño con áreas «atípicas»

Biopsia de áreas sospechosas

– Melanoma + Melanoma

NMC de gran tamaño NMC de gran tamaño de seguimiento clínico Obtener una segunda opinión
de seguimientofácil difícil por su grosor, nodularidad, etc. de un dermoanatomopatólogo
(fino, homogéneo, etc.)

Seguir vía de «NMC Seguimiento periódico de Considerar, siempre que Simulación de Auténtico
de gran tamaño sin paciente, NMC de gran sea factible, la escisión un melanoma melanoma
áreas sospechosas» tamaño, nevos profiláctica de NMC
(fig. 17.23) remanente o de cicatrices de gran tamaño o extirpar
las áreas más atípicas
Tratar melanoma
• cirujano
• oncólogo
Frecuencia del seguimiento, cada 3 a 12 meses

238 Figura 17.24 Información del tratamiento de individuos con exploración neurológica normal pero con NMC grandes que presentan áreas
«atípicas».
 Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos

Exploración neurológica
indicativa de MNC

Obtención de RM

RM + de MNC RM – de MNC

1. Alivio de síntomas (derivación VP, cirugía, etc.) 1. Determinar la causa de los síntomas (EEG, RM con contraste, TC)
2. Observar al paciente 2. Observar al paciente y repetir RM

Seguir vía de «exploración neurológica normal»

Mal pronóstico
cuando exista un buen pronóstico o el paciente
se encuentre en recuperación (figs. 17.23, 17.24)

1. Seguimiento del NMC de gran tamaño mediante

fotografías clínicas/basales
2. Biopsia de áreas sospechosas de MM (fig. 17.24)
Frecuencia de seguimiento, cada 3 a 12 meses 3. Considerar posponer toda cirugía profiláctica/estética
hasta que mejore el estado del pronóstico

Figura 17.25 Información del tratamiento de individuos cuya exploración es indicativa de MNC.

RM de detección selectiva (mejor entre

el nacimiento hasta los 6 meses)

RM - de MNC RM + de MNC
(hay autores que recomiendan repetir
la exploración periódica mediante RM)
1. Seguimiento del paciente en relación
con los síntomas
2. Posponer cualquier cirugía hasta
1. Seguimiento de NMC de gran 1. Considerar el tratamiento del
disponer de un pronóstico «conocido»
tamaño mediante fotografías NMC de gran tamaño para
3. Considerar la repetición de la RM a los
clínicas/basales mejorar la estética 3-6 meses
2. Exploración neurológica periódica 2. Siempre que sea posible,
3. Biopsia de toda área sospechosa considerar la escisión profiláctica
(fig. 17.24) (parcial/completa), en particular
4. Evitación y protección solar si permite mejorar la estética
Buen pronóstico Mal pronóstico

1. Seguimiento del NMC de gran tamaño mediante fotografías clínicas/basales

2. Biopsiar toda área sospechosa de MM (fig. 17.24)
3. Considerar posponer toda cirugía profiláctica/estética hasta que mejore
el estado del pronóstico

239
Figura 17.26 Información de RM de detección selectiva.
 Cáncer de piel
NMC
pequeño/mediano
Clínicamente típico (simétrico y homogéneo)
1. Riesgo de melanoma bajo
2. Riesgo incrementado de MM con la edad
3. Seguimiento del nevo mediante fotografías
clínicas/basales
4. Considerar extirpación con fines estéticos/profilácticos
Frecuencia del seguimiento, cada 3 a 12 meses
A pacientes y familiares se les debe recordar, además, que,
aunque cabe la posibilidad de que se desarrolle el melanoma,
la MNC u otras complicaciones, la mayoría de los afectados no
va a desarrollar ninguna complicación. En ocasiones puede re-
sultar de utilidad el asesoramiento psicológico que permita
comprender mejor el efecto que la MNC pueda tener sobre el
desarrollo psicosocial. El paciente y/o la familia pueden esta-
blecer contacto con grupos de apoyo de MNC tales como Ne-
vus Outreach (www.nevus.org) o Nevus Network (www.ne-
vusnetwork.org).
AGRADECIMIENTOS
Quisiera agradecer a Daphne Demas la preparación de las
imágenes empleadas en este capítulo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Takayama H, Nagashima Y, Hara M, et al. Immunohistochemical
detection of the c-met proto-oncogene product in the congenital
melanocytic nevus of an infant with neurocutaneous melanosis. J Am Acad
Derm 2001; 44:538–540.
2 Cramer SF. The melanocytic differentiation pathway in congenital
melanocytic nevi: theoretical considerations. Pediat Pathol 1988; 8:253–265.
3 Kos L, Aronzon A, Takayama H, et al. Hepatocyte growth factor/scatter
factor-Met signaling in neural crest-derived melanocyte development.
Pigment Cell Res 1999; 12:13–21.
4 Kawakami T, Soma Y, Kawa Y, et al. Transforming growth factor β1
regulates melanocyte proliferation and differentiation in mouse neural crest
cells via stem cell factor/KIT signaling. J Invest Derm 2002; 118:471–478.
5 Natali PG, Nicotra MR, DiRenzo MF, et al. Expression of the c-Met/HGF
receptor in human melanocytic neoplasms: demonstration of the
relationship to malignant melanoma tumour progression. Br J Cancer 1993;
68:746–750.
6 DeDavid M, Orlow SJ, Provost N, et al. A study of large congenital
melanocytic nevi and associated malignant melanomas: review of cases in
the New York University Registry and the world literature. J Am Acad Derm
1997; 36:409–416.
7 Papp T, Pemsel H, Zimmermann R, et al. Mutational analysis of the
240 N-ras, p53, p16INK4a, CDK4, and MC1R genes in human congenital
melanocytic naevi. J Med Genet 1999; 36:610–614.
Clínicamente atípico
1. Considerar escisión/
biopsia profiláctica
2. Seguimiento mediante
fotografías clínicas/basales
Figura 17.27 Algoritmo que esboza
un acercamiento al tratamiento de
pacientes con NMC pequeños a
medianos.
8 Egan CL, Oliveria SA, Elenitsas R, et al. Cutaneous melanoma risk and
phenotypic changes in large congenital nevi: a follow-up study of 46
patients. J Am Acad Derm 1998; 39(6):923–932.
9 Marghoob AA, Schoenbach SP, Kopf AW, et al. Large congenital
melanocytic nevi and the risk for the development of malignant melanoma:
a prospective study. Arch Derm 1996; 132:170–175.
10 DeDavid M, Orlow SJ, Provost N, et al. Neurocutaneous
melanosis: clinical features of large congenital melanocytic nevi in patients
with manifest central nervous system melanosis. J Am Acad Derm
1996; 35:529–538.
11 Seidenari S, Pellacani G. Surface microscopy features of congenital
nevi. Clin Derm 2002; 20:263–267.
12 Koot HM, DeWaard-van der Spek F, Peer CD, et al. Psychosocial
sequelae in 29 children with giant congenital melanocytic naevi. Clin Exp
Derm 2000; 25:589–593.
13 Ceballos P, Ruiz-Maldonado R, Mihm M. Melanoma in children. N Engl
J Med 1995; 332:656–662.
14 Barnhill RL, Fleischli M. Histologic features of congenital melanocytic
nevi in infants 1 year of age or younger. J Am Acad Derm 1995;
33:780–785.
15 Rhodes AR, Wood WC, Sober AJ, et al. Nonepidermal origin of
malignant melanoma associated with giant congenital nevocellular nevus.
Plast Reconstr Surg 1981; 67:782–790.
16 Mancianti M, Clark WH, Hayes FN, et al. Malignant melanoma
simulants arising in congenital melanocytic nevi do not show experimental
evidence for a malignant phenotype. Am J Pathol 1990; 136:817–829.
17 Bastian BC, Xiong J, Frieden IJ, et al. Genetic changes in neoplasms
arising in congenital melanocytic nevi. Differences between nodular
proliferations and melanomas. Am J Pathol 2002; 161:1163–1169.
18 Bittencourt FV, Marghoob AA, Kopf AW, et al. Large congenital
melanocytic nevi and the risk for development of malignant melanoma and
neurocutaneous melanocytosis. Pediatrics 2000; 106:736–741.
19 Kodonaga JN, Frieden IJ. Neurocutaneous melanosis: definition and
review of the literature. J Am Acad Derm 1991; 24:747–755.
20 Reyes-Mugica M, Chou P, Byrd S, et al. Nevomelanocytic proliferations
in the central nervous system of children. Cancer 1993; 73:227–285.
21 Illig C, Weidener F, Hundeiker H, et al. Congenital nevi less than or
equal to 10 cm as precursors to melanoma: 52 cases, a review, and a new
conception. Arch Derm 1985; 121:1274–1281.

22 Cribier BJ, Santinelli F, Grosshans E. Lack of clinical-pathological
correlation in the diagnosis of congenital naevi. Br J Derm 1999;
141:1004–1009.
23 Mark GJ, Mihm MC, Litelpo MG, Reed RJ, Clark WH. Congenital
melanocytic nevi of the small and garment type. Clinical, histologic, and
ultrastructural studies. Hum Pathol 1973; 4:395–418.
24 Langley R, Rajadhyaksha M, Dwyer P, et al. Confocal scanning laser
microscopy of benign and malignant melanocytic skin lesions in vivo. J Am
Acad Derm 2001; 45:365–376.
25 Bauer J, Metzler G, Rassner G, et al. Dermatoscopy turns
histopathologist’s attention to the suspicious area in melanocytic lesions.
Arch Derm 2001; 137:1338–1340.
26 Yarosh D, Klein J, O’Connor A, et al. Effect of topically applied T4
endonuclease V in liposomes on skin cancer in xeroderma pigmentosum: a
randomized study. Lancet 2001; 357:926–929.
27 Salti GI, Kichina JV, DasGupta TK, et al. Betulinic acid reduces
ultraviolet-C-induced DNA breakage in congenital melanocytic naeval cells:
evidence for a potential role as a chemopreventive agent. Melanoma Res
2001; 11:99–104.
28 Frieden IJ, Williams ML, Barkovich AJ. Giant congenital melanocytic
nevi: brain magnetic resonance findings in neurologically asymptomatic
children. J Am Acad Derm 1994; 31:423–429.
29 Barkovich AJ, Frieden IJ, Williams ML. MR of neurocutaneous
melanosis. AJNR Am J Neuroradiol 1994; 15:859–867.
30 Foster RD, Williams ML, Barkovich AJ, et al. Giant congenital melanocytic
nevi: the significance of neurocutaneous melanosis in neurologically
asymptomatic children. Plast Reconstr Surg 2001; 107:933–941.
31 Humphreys RP. Clinical evaluation of cutaneous lesions of the back:
spinal signatures that do not go away. Clin Neurosurg 1996; 43:175–187.
Capítulo 17 • Nevos melanocíticos congénitos
32 Bohn J, Svensson H, Aberg M. Dermabrasion of large congenital
melanocytic naevi in neonates. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg
2000; 34(4):321–326.
33 DeRaeve LE, Roseeuw DI. Curettage of giant congenital melanocytic
nevi in neonates. A decade later. Arch Derm 2002; 138:943–947.
34 Hopkins JD, Smith AW, Jackson IT. Adjunctive treatment of congenital
pigmented nevi with phenol chemical peel. Plast Reconstr Surg 2000;
105(1):1–11.
35 Imayama S, Ueda S. Long- and short-term histological observations of
congenital nevi treated with the normal-mode ruby laser. Arch Derm 1999;
135(10):1211–1218.
36 Grevelink JM, Leeuwen RL van, Anderson RR, Byers HR. Clinical and
histological responses of congenital melanocytic nevi after single treatment
with Q-switched lasers. Arch Derm 1997; 133(3):349–353.
37 Waldorf HA, Kauvar ANB, Geronemus RG. Treatment of small and
medium congenital nevi with the Q-Switched Ruby Laser. Arch Derm 1996;
132:301–304.
38 Duke D, Byers HR, Sober AJ, Anderson RR, Grevelink JM. Treatment of
benign and atypical nevi with the normal-mode ruby laser and the Q-
switched ruby laser: clinical improvement but failure to completely eliminate
nevomelanocytes. Arch Derm 1999; 135(3):290–296.
39 Kono T, Nozaki M, Chan HH, Sasaki K, Kwon SG. Combined use of
normal mode and Q-switched ruby lasers in the treatment of congenital
melanocytic naevi. Br J Plast Surg 2001; 54(7):640–643.
40 Faillace WJ, Okawara SH, Mcdonald JV. Neurocutaneous melanosis
with extensive intracerebral and spinal cord involvement. Report of two
cases. J Neurosurg 1984; 61(4):782–785.
241
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
Anatomía patológica del
18 melanoma: nuevos conceptos
Jennifer Cather, J. Christian Cather y Clay J. Cockerell
Puntos clave
• Es esencial que los médicos clínicos elijan los métodos
adecuados de biopsia de las lesiones que sean altamente
sospechosas de melanoma como también de aquellas
que, aunque con una probabilidad menor, podrían
representar un melanoma.
• Los histopatólogos que diagnostican los melanomas
cutáneos deben tener la formación adecuada y ser
conscientes de las muchas variantes histológicas
diferentes y de los simuladores de melanoma.
• Existen tinciones especiales y otras técnicas auxiliares
valiosas para la histología sistemática aunque no existe
ninguna tinción o técnica especial que por sí sola permita
distinguir un nevo benigno de un melanoma.
• La capacidad de evaluar el pronóstico del melanoma sólo
sobre la base de las características histológicas es algo
limitador. El grosor de Breslow sigue siendo el factor
pronóstico individual más fiable.
INTRODUCCIÓN
La American Cancer Society calcula que alrededor de
55.100 nuevos casos de melanoma invasivo fueron diagnos-
ticados en EE.UU. en 20041. Uno de cada 65 individuos naci-
dos en EE.UU. en 2004 desarrollará a lo largo de su vida un
melanoma invasivo. Considerando que existe un elevado
número de melanomas, se están observando variantes clíni-
cas e histológicas más inusuales. Por ello es importante que,
tanto el médico clínico como el histopatólogo, estén versa-
dos sobre las características anatomopatológicas del mela-
noma cutáneo.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El melanoma cutáneo puede presentar muchos aspectos clí-
nicos con sus correspondientes correlatos histopatológicos.
Si bien la mayoría de las lesiones precoces muestran los sig-
nos «ABCD» que ya han sido descritos, otras, en cambio, pue-
den ser inusuales y presentar solamente algunas o ninguna
de estas características. Aunque en la mayoría de los casos se
trata, bien de lesiones en parche, en placas, de nódulos o de
tumores, algunas de ellas pueden ser de tipo polipoide, pedi-
culado2. Muchas de las lesiones, cuando se diagnostican, tie-
nen un diámetro superior a 6 mm, aunque las lesiones de
menor tamaño se reconocen bien.
El melanoma desmoplásico representa una variante rara
que, de manera notoria, resulta difícil de diagnosticar, tanto
clínica como histológicamente. A menudo aparece como un
parche, pápula o placa, pigmentada o del color de la piel,
indurada en la piel expuesta al sol. Por lo general, estas le-
siones se describen clínicamente como «fibroma» o «ci-
catriz».
Afortunadamente, menos del 2% de los melanomas son
amelánicos, y son precisamente éstos los que plantean las
mayores dificultades en el diagnóstico clínico3. Se trata de le-
siones en parche, en placa o nódulos rosados o de color piel
que pueden estar ulcerados. A menudo pueden ser confun-
didos con un granuloma piógeno, un carcinoma basocelular,
con nevos o con fibromas. La existencia de un indicio de pig-
mentación en la periferia, que se aprecia mejor mediante la
dermoscopia, puede ser una clave para el diagnóstico4. En
la dermoscopia también se observa comúnmente un pun-
teado pequeño, rojizo, de distribución uniforme o en grupos
sobre un fondo blanquecino o rosado-rojizo4.
El melanoma verrucoso, variante descrita por primera vez
en 19675 como lesión pigmentada hiperqueratósica, aparece
a menudo en las extremidades (71%)6. Clínicamente, son a
menudo mal diagnosticadas como lesiones benignas tales
como la queratosis seborreica, las verrugas, nevos y nevo de
Spitz7-9.
Es poco frecuente que el melanoma aparezca asociado a
nevos azules o aparecer de novo, aunque clínicamente se
asemeje a los nevos azules10. La mayoría de estas lesiones es-
tán presentes muchos años antes de ser diagnosticadas y no
han sido sospechosas por su crecimiento lento que afecta
más a dermis profunda que a la epidermis. Las correlaciones
clinicopatológicas de las variantes del melanoma son claves
en el tratamiento eficaz del melanoma.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
DEL MELANOMA
Evolución natural del melanoma:
aspectos clínicos e histológicos
Aunque hay cierta controversia en torno a cómo se de-
sarrolla y evoluciona el melanoma, existe una vía, propues-
ta por Ackerman, que es considerada por muchos como la
más válida11,12. De acuerdo con esta teoría, el estímulo on-
cogénico que a menudo se trata de una irradiación ultravio-
leta crónica, actúa sobre uno o más melanocitos de la epi-
dermis, en la unión dermoepidérmica. Los melanocitos co-
menzarían en primer lugar a proliferar como unidades
aisladas en la unión y se manifestarían en forma de células
hipercromáticas aisladas, dispersas, con una hendidura o
halo que les rodea. Clínicamente, puede existir solamente
una mácula de bronceado muy discreto o ser invisible el pro-
ceso (fig. 18.1).
A lo largo del tiempo, estos melanocitos pueden hacer-
se más numerosos, tender a coalescer y formar tecas, aun-
que siguen confinados a la unión dermoepidérmica. Tam-
bién puede haber afectación de las estructuras de los anejos 243
como es la acrotriquia o el acrosiringio. En este momento,
 Cáncer de piel

Figura 18.1 Evolución natural del melanoma. El melanoma comienza con una proliferación de melanocitos discretamente atípicos, dispuestos
como unidades aisladas en la unión dermoepidérmica, por lo general en piel dañada por el sol como aquí se representa. La distancia entre los
melanocitos es variable. Los melanocitos atípicos se manifiestan en forma de células pequeñas, hipercromáticas, rodeadas por un halo claro
(Hematoxilina y eosina, aumento original ×100). Clínicamente, puede que no exista una lesión visible o que sólo exista una mácula de
bronceado muy débil, como uestra la fotografía.

a b

Figura 18.2 Evolución natural del melanoma. Según va evolucionando el melanoma, va aumentando el número de melanocitos atípicos, sus
núcleos se vuelven más atípicos y los melanocitos aparecen por encima de la unión dermoepidérmica y dentro del epitelio de las estructuras
de los anejos. Clínicamente, suele tratarse de máculas bronceadas con un diámetro de hasta 4 mm. Pueden ser bastante indeterminadas y,
como tal puede que no sea posible practicar una biopsia en esta fase. (H-E, aumento original ×100.)

existe a menudo una mácula, de color bronceado a marrón,
cuyo diámetro varía entre 3 y 4 mm; sin embargo, la lesión
no es atípica de manera significativa (fig. 18.2). Según pro-
gresa el tumor, se van formando más tecas de melanoci-
tos atípicos en la unión dermoepidérmica y otros melanocitos
atípicos solitarios se distribuyen por encima de estas tecas a
través de toda la epidermis13. Los nidos comienzan a apare-
cer también por encima de la unión. Clínicamente, tales le-
siones pueden presentar un color marrón oscuro con mati-
ces de negro, lo que se correlaciona con la presencia de me-
lanina en los niveles superiores de la epidermis y en el
estrato córneo. En esta fase pueden seguir siendo bastante
pequeñas, con un diámetro aproximado de 3-4 mm, aunque
también pueden ser algo mayores (fig. 18.3). En este mo-
244 mento se pueden observar algunas de las características es-
tructurales del melanoma, como son la discreta asimetría y
la irregularidad de los bordes debiéndose, en tal caso, prac-
ticar una biopsia.
Según avanza la lesión, se va produciendo una afectación
aún mayor, con nidos y melanocitos atípicos aislados a través
de toda la epidermis y las estructuras de los anejos. En un
principio, los melanocitos neoplásicos afectan también a la
dermis papilar formando pequeños focos pero, con el tiem-
po, la afectación se hace más extensa, quedando ésta llena y
expandida (figs. 18.4 y 18.5). Las lesiones tienen en esta fase
un diámetro mayor de 6 mm y muestran ahora los signos
«ABCD» en la mayoría de los casos. En este estadio, la mayo-
ría de las lesiones siguen siendo maculares o discretamente
sobreelevadas aunque las marcas de piel están a menudo
obliteradas.
Cuando las lesiones que se encuentran en este estadio no
son reconocidas ni tratadas, en su progresión pueden afectar
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos

a b

Figura 18.3 Evolución natural del melanoma. Con el tiempo se forman nidos de melanocitos atípicos en la unión dermoepidérmica,
distribuidos de manera no uniforme, con tendencia a coalescer. Más melanocitos atípicos, tanto aislados como agrupados en nidos, aparecen
a lo largo de toda la epidermis, dando lugar a la aparición de un patrón de «dispersión en perdigonada». Clínicamente, estas lesiones tienen
un color bronceado con focos negros, bordes irregulares y un diámetro aproximado superior a los 6 mm. Esto representa un melanoma in situ.
(H-E, aumento original ×100)

a b

Figura 18.4 Evolución natural del

melanoma. En este melanoma, aunque
la mayoría de los melanocitos atípicos
están presentes en toda la epidermis,
existe un nido de ellos en la dermis
papilar. Clínicamente, se trata de un
melanoma con afectación dérmica
precoz y tendría generalmente un
aspecto que ha sido descrito
con la regla mnemotécnica «ABCD».
(H-E, aumento original ×100)

a estructuras más profundas como la dermis reticular y la gra-
sa subcutánea. Ello se puede acompañar de rasgos clínicos
adicionales como son la formación de nódulos, la ulceración
y la aparición de coloración roja, azul y blanca, estando esta
última asociada a la aparición de regresión (fig. 18.6). Todos
estos signos implican lesiones más avanzadas y están asocia-
das a un mal pronóstico14. Por último, puede haber desarro-
llo de metástasis, pudiendo verse afectados diversos órganos.
Por regla general, los ganglios linfáticos regionales se afectan
primero aunque las metástasis cutáneas «satélite» locales pue-
den aparecer como una manifestación inicial de la enferme-
dad metastásica.
Dependiendo del lugar afectado se observarán diferentes
manifestaciones clínicas e histológicas. En las metástasis cutá-
neas del melanoma, desde el punto de vista histológico, exis-
ten agregados de melanocitos neoplásicos atípicos localizados
generalmente en dermis, no existiendo contigüidad con la
epidermis (fig. 18.7). Puede tratarse de agregados nodulares
o de cordones y bandas localizados entre y dentro de los ha-
ces de colágeno dérmico. En las así llamadas metástasis «epi-
dermotrópicas» puede haber también afectación de la dermis
papilar superficial. Los vasos sanguíneos y linfáticos contienen
también a menudo células neoplásicas como también puede
haber afectación de los nervios. Clínicamente, éstas aparecen
como nódulos intra o subcutáneos, con una coloración que
oscila entre el color piel y el negro azabache. Cuando existe
afectación clínica de los ganglios linfáticos existe, por lo gene-
ral, uno o más nódulos firmes que se desarrollan dentro de
una cadena o grupo de ganglios linfáticos que pueden quedar
adheridos a estructuras subyacentes. Desde el punto de vista
histológico, la arquitectura de los ganglios linfáticos se suele 245
sustituir por melanocitos neoplásicos atípicos.
 Cáncer de piel

Figura 18.5 Evolución natural del melanoma. En esta lesión existen nidos extensos de melanocitos, localizados en la dermis, que difieren en
tamaño y forma, y son concluyentes. Los melanocitos son más atípicos. Los melanocitos neoplásicos localizados en la epidermis son
concluyentes. Clínicamente, estas lesiones son claramente reconocibles como melanomas en la amplia mayoría de los casos. Cuando la
afectación de dermis es extensa, el pronóstico es peor. (H-E, aumento original ×100.)

a b

Figura 18.6 Evolución natural del melanoma. Este melanoma ha sufrido una regresión importante que, paradójicamente, es un signo de mal
pronóstico. La dermis papilar está engrosada y muestra fibroplasia, telangiectasias, linfocitos dispersos y melanófagos. La epidermis está
adelgazada y las retia, borradas, perdiendo el patrón ondulatorio normal. En la parte superior izquierda de la lesión queda un nido residual de
melanocitos. Clínicamente, tales lesiones tienen el aspecto de una zona gris o blanca dentro, bien sea de un melanoma reconocible o, si no,
sin que exista una neoplasia residual visible. (H-E, aumento original ×100.)

Aunque esta vía describe a los melanomas que se origi-
nan de novo, un 25% de ellos se desarrollan en asociación a
nevos. Ello ha conducido a que algunos autores propusieran
una vía que describiera a las lesiones «precursoras»15. El me-
lanoma, sin embargo, puede aparecer en cualquier nevo
melanocitario, especialmente en los nevos congénitos gigan-
tes por lo que sigue siendo importante que el médico clínico
evalúe con cuidado cada uno de los nevos, buscando cual-
quier cambio que pudiera alertar sobre el desarrollo de un
melanoma dentro de éstos y practique biopsias dirigidas
cuando lo estime apropiado.
246 Clark y cols. describieron un modelo de progresión del
melanoma en el que la fase de crecimiento «radial» era segui-
da por otra de crecimiento «vertical»16. La fase de crecimiento
radial se caracteriza por la proliferación de melanocitos ma-
lignos en epidermis y dermis papilar en un momento en que
las células no tienen la capacidad de producir metástasis. Es-
tas mismas células tienen una capacidad limitada de creci-
miento en los cultivos celulares17,18. Se considera que los me-
lanomas en esta fase son biológicamente menos agresivos
que aquellos que se encuentran en la fase de crecimiento
vertical, en la que existe una afectación más extensa de la
dermis. Los melanocitos de lesiones que se encuentran en
esta fase tienen la capacidad de la inmortalidad en los culti-
vos celulares18. Sin embargo, existen excepciones importan-
tes a este modelo como es el caso de los melanomas nodu-
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos

a b

Figura 18.7 Evolución natural del

melanoma. Esta lesión representa
una metástasis cutánea del melanoma.
Cuando el tumor alcanza un espesor
superior a 0,76 mm, el poder de
metástasis se incrementa de manera
significativa. En la lesión ilustrada, existe
un nódulo dérmico que está compuesto
por placas de melanocitos atípicos.
Clínicamente, en tales lesiones suele
tratarse de nódulos dérmicos, cuyo color
oscila entre azul y negro, según
se muestra aquí. (H-E, aumento
original ×100.)

Figura 18.8 Técnica de biopsia del melanoma. a) Las biopsias deben tener un ancho y profundidad suficiente para ser representativas del
proceso completo y permitir la evaluación de las características histológicas. Si bien es preferible la técnica de escisión, la biopsia en
rebanada profunda, aquí mostrada, puede ser la técnica idónea cuando la lesión se extiende a la dermis reticular, por encima de la masa de la
muestra. (H-E, aumento original ×100.) b) Con la biopsia en sacabocados no siempre se obtienen muestras representativas y supone un riesgo
importante de diagnóstico equivocado como en el caso de este melanoma nevoide. (H-E, aumento original ×20.)

lares cuya fase de crecimiento radial es muy breve o inexis-
tente15,19 y el de los melanomas finos que dan metástasis sin
que exista una fase de crecimiento vertical. Estudios recientes
demuestran, además, que las células del melanoma len-
tiginoso acral, mientras están confinadas en la epidermis, de-
muestran tener rasgos fenotípicos del melanoma metastási-
co20. Como tal, la atribución de fases de crecimiento radial y
vertical a los melanomas ha caído en desuso por algunos.
Estudios moleculares recientes sugieren que algunos ne-
vos displásicos podrían corresponder a lesiones intermedias
incluidas en un esquema de génesis tumoral en etapas múlti-
ples del melanoma21. En ambas lesiones son comunes las al-
teraciones de algunos genes supresores de tumores, de on-
cogenes, de discordancia de proteínas de separación y de
proteínas de la matriz extracelular, y de los factores de creci-
miento. Sin embargo, este trabajo sigue siendo motivo de
bastante controversia y especulación.
Técnica de biopsia
El diagnóstico histológico preciso del melanoma requiere de
una biopsia adecuada que sea representativa de la lesión en
cuestión y permita la evaluación microscópica del mayor nú-
mero de criterios diagnósticos posible. Muchos de ellos son
de tipo estructural como es el cuadro de la lesión, la simetría
y la circunscripción. Las biopsias deben, por tanto, tener el
ancho y profundidad suficientes como para ser representati-
vas de todo el proceso y permitir la evaluación de estos ras- 247
gos (fig. 18.8a, b). Además, las muestras deben estar intactas
 Cáncer de piel

a b

c d

Figura 18.9 Melanoma clásico. a) A bajo aumento existe una neoplasia ancha (<1 cm), mal delimitada, asimétrica. Obsérvese la distribución
asimétrica de la melanina y la variación en tamaño y forma de los nidos de melanocitos. (H-E, aumento original ×20.) b) A mayor resolución
aparecen melanocitos aislados dentro del epitelio de los anejos y a través de toda la epidermis que se ven fácilmente. La mala delimitación
se aprecia con claridad. (H-E, aumento original ×100.) c) En el centro se observan melanocitos atípicos en la dermis. Obsérvese la falta de
maduración y las formas de mitosis dispersas. (H-E, aumento original ×100.) d) Fotografía clínica del melanoma a partir de la cual se obtuvieron
estas microfotografías. Obsérvese la asimetría, bordes confusos e irregularidad del color. La lesión medía más de 1 cm de diámetro. Si bien hay
quienes las subclasifican en subtipos clínicos, en relación con el pronóstico, el factor más importante sigue siendo el espesor del tumor.

y bien procesadas. Las muestras fragmentadas que han resul-
tado deterioradas o dañadas durante el procesamiento son, a
menudo, no interpretables. Las muestras que no satisfacen
estos criterios pueden no descubrir áreas diagnósticas, dan-
do lugar a un diagnóstico equivocado. Existen, además, al-
gunas entidades que, tanto clínica como histológicamente,
pueden simular un melanoma de modo que, si no se presen-
tan las biopsias representativas, podrían producirse diagnós-
ticos erróneos.
Considerando que el grosor de la lesión es el factor pro-
nóstico más importante del melanoma, una biopsia no repre-
sentativa podría potencialmente proporcionar una informa-
ción falsa sobre la cual estaría basada la planificación del tra-
tamiento. Una revisión retrospectiva de 145 melanomas
cutáneos demostró que las biopsias de diagnóstico inicial re-
alizadas con técnicas de afeitado no escisional o de biopsia
en sacabocados tenían una precisión del 88% cuando el es-
pesor de Breslow era mayor o igual que la escisión subsi-
guiente de espesor de Breslow. En melanomas con un es-
pesor menor a 1 mm, la biopsia en rebanada profunda era
más precisa que las biopsias en sacabocados de un diámetro
menor de 5 mm. Se considera que la biopsia escisional es el
método de biopsia más preciso. Esta técnica, sin embargo, no
248 es práctica cuando se trata de lesiones que no presentan los
rasgos clásicos del melanoma o cuando están localizadas en
zonas donde la escisión completa resulta difícil de realizar.
En melanomas cutáneos primarios es, por ello, preferible re-
currir a la biopsia en rebanada profunda antes que a biopsia
en afeitado superficial o a la biopsia sacabocados cuando se
toma una muestra inicial para el diagnóstico22.
Además, Hsu y Cockerell revisaron 1.123 casos de mela-
noma cutáneo demostrado histológicamente y encontraron
una discrepancia diagnóstica significativa entre las biopsias
en sacabocados iniciales y las muestras de reescisión. Mientras
que la biopsia escisional y en rebanada profunda demuestran
tener una precisión cercana al 100%, la técnica en sacabocados
sólo logra una precisión del 86,5%. Los autores concluyen que,
debido a la heterogeneidad intralesional inherente al melano-
ma cutáneo, las biopsias en sacabocados pequeñas no permi-
ten siempre obtener muestras representativas y el paciente
queda expuesto a un diagnóstico equivocado23.
Criterios histopatológicos de melanoma
Por lo que se refiere a la clasificación histológica de los me-
lanomas, Ackerman ha propuesto un «concepto unificador»
basado en características arquitecturales y citológicas. Las ca-
racterísticas arquitecturales incluyen las lesiones asimétricas,
mal circunscritas formadas por melanocitos, aislados o en te-
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos
cas, distribuidos regularmente en epidermis (diseminación
pagetoide), anejos y dermis. Los melanocitos aparecen por
encima de la unión dermoepidérmica y pueden formar nidos
irregulares que pueden confluir (fig. 18.9). Tanto los nidos co-
mo los melanocitos individuales carecen de maduración, con
un progresivo descenso hacia la dermis. Además, la melani-
na se distribuye de forma irregular en la lesión, dentro de la
epidermis, dermis y anejos. Las características citológicas in-
cluyen la presencia de melanocitos atípicos, melanocitos ne-
cróticos y melanocitos en mitosis24.
Signos patológicos de diferentes
formas clínicas del melanoma cutáneo
Melanoma de extensión superficial
En general, esta variante exhibe los rasgos característicos
mencionados anteriormente aunque es frecuente que mues-
tre una diseminación importante de melanocitos atípicos
grandes de citoplasma claro, abundante a lo largo de toda la
epidermis.
Melanoma in situ (lentigo maligno)
Se ha reconocido ahora que prácticamente la totalidad de las
formas de melanoma tienen un estadio en el que la neoplasia
está confinada a la epidermis. El lentigo maligno se refiere a
un subtipo en el que las lesiones están casi siempre presentes
en la piel dañada por el sol de personas ancianas. Histológi-
camente, se caracterizan por la presencia de un número in-
crementado de melanocitos atípicos, aislados en tecas, distri-
buidos irregularmente a nivel de la unión dermoepidérmica y
por encima de ésta. Los melanocitos atípicos aparecen a me-
nudo dentro de los folículos pilosos y de las estructuras de
los anejos. La epidermis está a menudo adelgazada y atrófica
con pérdida de las retes. Generalmente, existe abundante
elastosis solar. En la dermis superficial puede haber un infil-
trado linfocitario que puede ser liquenoide y dar lugar a que,
en la evaluación con bajo aumento, adquiera un aspecto si-
milar al de una queratosis liquenoide benigna.
La evaluación histológica de la afectación de los bordes
de la lesión puede verse dificultada por la proliferación me-
lanocítica difusa como consecuencia del daño solar prolon-
gado25. A diferencia del melanoma persistente auténtico, el
número de melanocitos por unidad de superficie es menor y
generalmente no se observan nidos de melanocitos. En algu-
nos casos, sin embargo, la diferenciación sin una correlación
clínica puede resultar imposible.
Melanoma nodular
Teniendo en cuenta que prácticamente la totalidad de los
melanomas evolucionan a través de un estadio in situ, cuan-
do no son tratados pueden progresar afectando finalmente a
dermis en donde forman pápulas o nódulos clínicos. Algu-
nas formas de presentación tienden a afectar a dermis relati-
vamente pronto en el tiempo mientras que otras quedan
confinadas a la epidermis. Sin embargo, algunos sostienen
que al ser el grosor de la lesión la variable pronóstica más
importante, todo nódulo que aparezca en un melanoma
debe ser considerado como un signo de metástasis potencial
antes que como un subtipo diferente de melanoma24,26,27.
Melanoma lentiginoso acral
A diferencia de las otras formas de presentación del melanoma
mencionadas previamente, estas lesiones tienden a tener un
número mayor de melanocitos dendríticos, con dendritas que
se extienden a las capas superiores de la epidermis de la piel
de superficies cóncavas. En un principio, el grado de atipia ci-
tológica puede ser mínimo. Posteriormente, los melanocitos
adquieren un aspecto más fusiforme o pagetoide, con pleo-
morfismo prominente (fig. 18.10). Con el tiempo se observará
la afectación de dermis y de estructuras más profundas.
Melanoma desmoplásico
Como el diagnóstico del melanoma desmoplásico (MD) se
establece en raras ocasiones sobre la base de la clínica, el
dermoanatomopatólogo debe estar en guardia ante la sospe-
cha de esta lesión. Cuando se realiza la biopsia, casi la totali-
dad de las lesiones se encuentran en una fase avanzada. Exis-
ten diversas variantes histológicas de esta lesión. En una de
las formas de presentación, los melanocitos tienen una mor-
fología fina, fusiforme y están dispuestos en fascículos en la
dermis superior. Las células pueden mostrar atipias mínimas
y simular una neoplasia nerviosa como el neurofibroma. A me-
nudo hay, además, un estroma mixoide. Otra de las varian-
tes muestra un engrosamiento prominente del colágeno en
la dermis con células fusiformes y, a veces, epitelioides en-
tremezcladas que muestran características bastante similares
a la de una cicatriz o un fibroma. Esto es importante porque
en muchas de estas lesiones que habían sido biopsiadas pre-
viamente podía, efectivamente, existir tejido cicatricial entre-
mezclado con la neoplasia. Existe una tercera variante com-
puesta por abundantes células fusiformes y/o epitelioides
notoriamente atípicas que aparecen dispuestas en láminas o
fascículos. Esta variante contiene abundantes células pleo-
mórficas con núcleos hipercromáticos y raros28. La mayoría
de las lesiones tiene un componente de melanoma in situ en
la epidermis suprayacente aunque éste puede estar ausente
en más del 20% de los casos. Pueden estar asociadas a me-
lanomas preexistentes de otro tipo o surgir de novo. Pueden
presentar, además, agregados nodulares de linfocitos disper-
sos por toda la dermis.
La invasión perineural es más común en el MD y es res-
ponsable de las recurrencias y de la diseminación a lo largo
de los nervios (fig. 18.11). Como las células fusiformes pue-
den estar escasamente diferenciadas, para distinguir el mela-
noma desmoplásico de otras entidades, a menudo es nece-
sario recurrir a la inmunohistoquímica (v. tabla 18.1). La tin-
ción de proteína S-100 es la más útil por ser positiva casi de
manera uniforme aunque, en ocasiones lo pueda ser débil-
mente. Las tinciones con los antígenos Mart-1 y HMB-45 son
a menudo negativas.
Melanoma verrucoso
Esta lesión es a menudo considerada como una variante
del melanoma de extensión superficial y se caracteriza por
mostrar un patrón de crecimiento papilífero y exofítico
(fig. 18.12)9. La hiperplasia seudo-epiteliomatosa y la hiper-
queratosis suprayacente son rasgos prominentes que pueden
ocultar a las células melanomatosas subyacentes, existentes
en la unión dermoepidérmica y por debajo de ella7, que
exhiben diversos grados de pleomorfismo celular. Blessing y
cols. revisaron 20 casos y encontraron que un 10% de ellos
habían sido diagnosticados como casos benignos; sin embar-
go, ocho de los pacientes habían tenido metástasis y otros
ocho habían fallecido como consecuencia de su enfermedad.
Teniendo en cuenta la arquitectura papilífera, puede resultar
difícil determinar el índice de Breslow y el nivel de Clark7.
Kuehnl-Petzoldt y cols. refieren también que, sólo a dos ter-
cios de los casos de estas neoplasias, pudieron asignarse ni-
veles de Clark fiables6. Es importante reconocer esta variante
porque se puede confundir con facilidad con un carcinoma
epitelial o con otras proliferaciones benignas.
Melanoma de tipo animal
Crowson y cols. analizaron a seis pacientes que tenían esta 249
neoplasia melanocítica rara, con base en la dermis. Las le-
 Cáncer de piel

Figura 18.10 Melanoma lentiginoso acral. a) Existe una proliferación de melanocitos

atípicos, algo fusiformes y dendríticos en la unión dermoepidérmica y por encima de ésta,
con acantosis irregular. En la dermis superior aparecen también melanocitos atípicos
dispersos. (H-E, aumento original ×40.) b) La mayor resolución demuestra los rasgos
citológicos atípicos de los melanocitos. (H-E, aumento original ×100.) c) Clínicamente, estas
lesiones aparecen a menudo en forma de parches o placas que pueden evolucionar
a nódulos.

siones estaban formadas por placas de células epitelioides o
fusiformes fuertemente pigmentadas con abundantes melanó-
fagos en dermis. Las mitosis eran infrecuentes35. La cantidad
de pigmento existente determinaba que la citología fuera difí-
cil de evaluar. Pueden ser confundidos con nevos azules muy
pigmentados, aunque la arquitectura difusa y la extensión
profunda son rasgos que permiten establecer el diagnóstico.
Melanoma nevoide
En la ampliación de la exploración, estas lesiones pueden
asemejarse a los nevos compuestos o dérmicos corrientes;
sin embargo, el pleomorfismo y la maduración deteriorada,
la asimetría como también las mitosis, son claves que ayudan
en el diagnóstico (fig. 18.13)36. En el pasado se hacía refe-
rencia a estas lesiones como «melanoma de mínima desvia-
ción», término que, sin embargo, se emplea en la actualidad
con muchísima menos frecuencia.
«Nevo» azul celular maligno
250 El nevo azul maligno es una denominación errónea que hace
referencia, bien a un melanoma de novo que puede simular
clínicamente un nevo azul celular o, si no, a un melanoma
que aparece asociado a un nevo azul. Estas lesiones son si-
milares al melanoma de tipo animal que se caracteriza por
una proliferación grande y profunda de melanocitos con un
patrón de crecimiento similar a una «placa». Las células en
concreto son de tipo epitelioide o fusiforme y muestran mi-
tosis, necrosis, atipia nuclear, pleomorfismo, hipercromasia y
nucléolos prominentes. En casi todas estas lesiones se obser-
van células dendríticas pigmentadas10.
Sarcoma de células claras de partes
blandas
El sarcoma de células claras (SCC), también conocido como
melanoma de tejidos blandos es una variante muy rara de me-
lanoma con características de un sarcoma de este tipo de te-
jidos. Estas lesiones son profundas en su presentación y se
localizan en primer lugar en estas zonas. Genéticamente,
tienen una translocación característica de t(12;22)(q13;q12)
que afecta a los genes EWS y ATF1. Desde el punto de vis-
ta histológico, se caracteriza por tratarse de una neoplasia
difusa de células atípicas, pleomórficas, teñidas de color
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos

a b

c d

Figura 18.11 Melanoma desmoplásico (MD). a) A bajo aumento existe una proliferación de células fusiformes mezcladas con el colágeno y
vasos sanguíneos en dermis. (H-E, aumento original ×40.) b) A mayor resolución se observa que las células fusiformes son pleomórficas y
atípicas. Se encuentran dispuestas en fascículos aislados mezclados con haces de colágeno. (H-E, aumento original ×200.) c) Células
neoplásicas dispuestas de forma concéntrica en torno a los nervios cutáneos, una característica que se observa comúnmente en esta variante.
(H-E, aumento original ×200.) d) Fotografía clínica de MD. Obsérvese la naturaleza indeterminada de la lesión, con un aspecto que se asemeja
más a un proceso de cicatrización.

Figura 18.12 Melanoma verrugoso. a) A bajo aumento, se observa una hiperplasia verrugosa de la epidermis evidente que simula una
verruga o una neoplasia epitelial. Los nidos de melanocitos llenan la dermis. (H-E, aumento original ×20.) b) A mayor resolución, se aprecia
fácilmente la atipia de los melanocitos. (H-E, aumento original ×100.)

251
 Cáncer de piel
a b
Figura 18.13 Melanoma nevoide. a) A bajo aumento, existe una lesión que es en gran medida asimétrica con una cantidad de pigmento
relativamente mínima. Obsérvese la similitud con el nevo benigno. (H-E, aumento original ×40.) b) A mayor resolución, existe pleomorfismo,
formas mitósicas dispersas y maduración alterada de melanocitos. (H-E, ×100.)
claro, dispuestas en placas y focalmente, en nidos. Por lo
general, la afectación epidérmica observada es mínima. La
presencia de la melanina es variable. Las células neoplási-
cas demuestran ser inmunorreactivas frente a la proteína
S100 y el antígeno HMB45. Considerando su capacidad de
extenderse en profundidad, tienen propensión a afectar a
ganglios linfáticos regionales y a metástasis ampliamente
extendida.
Melanoma «spitzoide»
El nevo de Spitz y el melanoma son dos simuladores histoló-
gicos conocidos entre sí. Existen características tales como la
asimetría, fallos en la maduración, mitosis profundas, ausen-
cia de cuerpos de Kamino y necrosis en masa que apoyan el
diagnóstico de melanoma sobre el de nevo de Spitz. Ade-
más, en las lesiones «spitzoides» en adultos, siempre que
exista prácticamente cualquier rasgo que sea más concor-
dante con el diagnóstico de melanoma, deberá considerarse
éste mientras que lo contrario es válido en las lesiones simi-
lares en niños (especialmente en edad prepuberal).
Melanoma sarcomatoide
El melanoma puede a veces tener características que simulan
un sarcoma de células fusiformes o de células epitelioides
(fig. 18.14). Tales lesiones están muy mal diferenciadas y se
caracterizan por la presencia de placas difusas de células
anaplásicas con ulceración y necrosis de masa. Las tinciones
con inmunoperoxidasa son necesarias para obtener un diag-
nóstico preciso.
Melanoma en células fusiformes
Algunos melanomas pueden estar caracterizados por la pro-
liferación de melanocitos fusiformes dispuestos en fascículos
y placas pero, a pesar de todo, no demuestran tener la natu-
raleza difusa y profunda de los así llamados melanomas sar-
comatoides o de los melanomas desmoplásicos. Muchas de
estas lesiones muestran todavía rasgos que sugieren un me-
lanoma tales como la afectación de epidermis, expansión pa-
getoide de melanocitos, formación de tecas y melanina. Sin
embargo, al estar mal diferenciados, se les debe distinguir de
otras neoplasias malignas de piel que puedan tener una mor-
fología de células fusiformes, como son el carcinoma esca-
mocelular de células fusiformes y el fibroxantoma atípico. Al
igual que sucede con otras variantes mal diferenciadas de
252 melanoma, es necesario recurrir a la tinción con inmunope-
roxidasa para obtener un diagnóstico preciso.
Melanoma en niños
El melanoma es bastante raro en la infancia y el diagnóstico
debe establecerse sólo cuando prácticamente cada una de las
características, tanto clínicas como histológicas, estén presen-
te. La región de cabeza y cuello es la localización afectada
más común con predominio de los varones (74% de los ca-
sos). La mayoría de los melanomas que aparecen en los niños
se originan a partir de nevos congénitos grandes o gigantes,
aunque en ocasiones se ha observado un origen transplacen-
tario. Presenta características histológicas que son idénticas a
las del melanoma del adulto, como son la asimetría, los mela-
nocitos atípicos, las mitosis, diseminación pagetoide y fallo
en la maduración con profundización progresiva. Cuando las
lesiones tienen una morfología «spitzoide», resulta más difícil
establecer el diagnóstico porque se confunde con un nevo de
Spitz. Cuando las lesiones spitzoides que aparecen en los ni-
ños tienen escasa maduración, las mitosis se acercan a sus ba-
ses y tienen unas áreas anchas y profundas que, por lo gene-
ral, son más anchas en profundidad que en superficie, debe
considerarse firmemente el diagnóstico de melanoma. En los
casos dudosos se recomienda generalmente la escisión con
márgenes de resección adecuados y posiblemente, la linfade-
nectomía del ganglio centinela. El pronóstico del melanoma
en la infancia es generalmente sombrío: tasa de mortalidad
del 40% a los 18 meses37.
Problemas especiales en el diagnóstico
histológico del melanoma cutáneo
Existen algunos problemas, diferentes a los mencionados an-
teriormente, que pueden dificultar el diagnóstico de melano-
ma. Algunos de ellos corresponden a los «simuladores» de
melanoma mientras que otros están asociados a determina-
dos contextos en los que se desarrolla el melanoma o que
pueden verse alterados por otros factores.
Nevos en localizaciones «especiales»
Los nevos melanocíticos localizados en determinados lugares
pueden simular melanomas y, en tales circunstancias, es im-
portante no sobrediagnosticar estos tumores. Dentro de estas
localizaciones están la mama, el cuero cabelludo (especial-
mente en niños), oído, ombligo, región perineal y genital
y los pliegues de flexión como axila, cuello, hueco poplíteo y
fosa antecubital (fig. 18.15a, b). Dentro de las características
que pueden dificultar el diagnóstico están los melanocitos
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos

Figura 18.14 Melanoma sarcomatoide. a) Existe una neoplasia difusa formada por células fusiformes y epitelioides mal diferenciadas. (H-E,
aumento original ×40.) b) La mayor resolución pone en evidencia los rasgos atípicos y la naturaleza indiferenciada de las células. En casos
como éste se requieren las tinciones inmunohistoquímicas que permitan identificar la naturaleza del proceso. (H-E, aumento original ×200.)

Figura 18.15 Nevo «displásico» compuesto de la región púbica. a) Existe una proliferación simétrica de tecas y melanocitos aislados en la
unión dermoepidérmica y en la dermis superior. Los melanocitos aislados que aparecen tienen un tamaño mayor de lo normal y tienen
abundante citoplasma. (H-E, aumento original ×20.) b) A mayor resolución, se observa que existe una diseminación discretamente pagetoide
de los melanocitos en la epidermis aunque no se observan mitosis. Se trata de una lesión que puede simular histológicamente a un melanoma.
(H-E, aumento original ×100.)

individuales de gran tamaño, los nidos de melanocitos gran-
des y la diseminación pagetoide discreta de los melanocitos
en la epidermis. Los nevos que se desarrollan en zonas geni-
tales afectadas de liquen escleroso y atrófico pueden mostrar
una mayor diseminación pagetoide y atipia.
Nevos congénitos biopsiados
en neonatos
Los nevos congénitos que han sido biopsiados poco después
del nacimiento y, más raramente, hasta los 2 o 3 años de
edad, pueden simular un melanoma ya que existe una dise-
minación pagetoide de los melanocitos a través de la epider-
mis junto con la presencia de melanocitos de gran tamaño
con abundante citoplasma. Se piensa que ello sea conse-
cuencia de la emigración de las células névicas en evolución
(melanoblastos) a través de la epidermis. Según van madu-
rando los nevos congénitos, las células individuales de la
epidermis se van disponiendo en nidos, que se localizarán
en la unión dermoepidérmica y en la dermis. Aunque existe
una proliferación melanocitaria intraepidérmica prominente,
existen también tecas de melanocitos de aspecto típico, loca-
lizadas en la dermis, entre y dentro de los haces de colágeno
y alrededor de las estructuras de los anejos, propio de los
nevos congénitos. La correlación clínica resulta también va-
liosa para establecer el diagnóstico.
Proliferación melanoblástica congénita
En los nevos congénitos pueden aparecer, en ocasiones,
agregaciones nodulares de melanocitos pequeños e hiper-
cromáticos que pueden ser bastante grandes. Debido al cier-
to grado de pleomorfismo mostrado y a la presencia de mi-
tosis, tales proliferaciones pueden simular un melanoma. La
clave para el diagnóstico radica en el hecho de que se trata
prácticamente siempre de un proceso simétrico y bien cir-
cunscrito, que muestra evidencias de maduración. Además,
esta lesión suele estar siempre presente en el nacimiento y
madura con la edad. Algunas de ellas experimentan una re- 253
gresión completa.
 Cáncer de piel

Nevos persistentes (recurrentes) ción visible alguna. Esto tiene una importancia especial cuan-
Los nevos previamente biopsiados o aquellos que pueden do se trata de los márgenes escisionales del melanoma.
haber sido dañados por un traumatismo como el afeitado
pueden desarrollar características histológicas que simulan Artefacto debido a la solución de Monsel
un melanoma. Los melanocitos de la epidermis pueden ser La solución de Monsel (subsulfato ferroso) es un hemostático
grandes, tender a coalescer y estar presentes en todos los ni- que se emplea para el control de las hemorragias en pacien-
veles de la epidermis, incluidos los estratos córneo y granu- tes ambulatorios y que es comúnmente utilizado por los der-
lar. También se pueden observar formas mitósicas dispersas. matólogos cuando practican una biopsia. Al estar compuesta
Existe, además, tejido cicatricial en dermis y los cambios atí- por hierro, tiene un color marrón y, al ser aplicada sobre piel,
picos quedan confinados a la epidermis localizada inmediata- los cristales que contienen hierro son englobados por los his-
mente por encima de la cicatriz (fig. 18.16). En el caso de que tiocitos. Ello puede determinar que se asemeje a melanocitos
la proliferación melanocitaria se extienda más allá de los már- atípicos y, por tanto, a un melanoma38. La exploración cuida-
genes de la cicatriz, deberá considerarse el diagnóstico de dosa revela que el pigmento es refractante como la hemo-
melanoma. Puede que existan nidos de células névicas locali- siderina y que las células, en sí, no son significativamente
zadas en dermis, por debajo o dentro de la cicatriz, lo que pleomórficas o atípicas.
constituye una clave para el diagnóstico. La correlación clíni-
ca es importante pues los cambios producidos pueden simu- Melanoma en regresión
lar un melanoma con bastante fidelidad y a menudo resulta Cuando el melanoma experimenta una regresión, se produce
valioso, siempre que sea posible, revisar cortes histológicos un patrón característico de fibrosis dérmica en dermis superior
de la biopsia. Cuando no es posible, podría ser razonable re-
comendar la práctica de una reescisión conservadora.
a
Proliferación melanocitaria de células
aisladas
La proliferación de melanocitos aislados en la epidermis pue-
de simular un melanoma in situ, ya que éste comienza de esta
manera. La proliferación melanocitaria puede ser observada
en algunos contextos diferentes como son los nevos congéni-
tos suprayacentes (fig. 18.17), en la piel dañada por el sol, en
párpados, en la epidermis suprayacente a pápulas fibrosas,
en lesiones lentiginosas solares y en localizaciones mucocutá-
neas como en la uña. La mayoría de estos ejemplos no de-
muestra tener la densidad y número de melanocitos por uni-
dad de superficie que se observan en el melanoma in situ.
Además, en proliferaciones melanocitarias coincidentes, no
suelen existir nidos. La presencia de un nevo congénito evi-
dente localizado en la dermis por debajo de la proliferación
epidérmica permite que el diagnóstico sea establecido con
certeza. La correlación clínica resulta también valiosa porque
la mayoría de estas lesiones demuestran no tener pigmenta-

Figura 18.16 Nevo persistente (recurrente). Los melanocitos que

aparecen suprayacentes a la cicatriz de un nevo previamente
biopsiado son a menudo grandes, algo atípicos y pueden mostrar una
diseminación pagetoide simulando así, ser un melanoma. A menudo
existe evidencia de la existencia de nevo residual en la muestra y las
características inusuales aparecen confinadas a la epidermis
suprayacente a la propia cicatriz y no al lado de ésta. La presencia de
una cicatriz en la dermis debe alertar sobre la necesidad de consultar
registros previos y muestras de biopsia, siempre que ello sea posible.
254 En este caso existía el antecedente de un nevo «displásico»
previamente biopsiado en esta localización. (H-E, ×40.)
Figura 18.17 Nevo congénito con proliferación melanocitaria
intraepidérmica. a) En la epidermis suprayacente al componente
dérmico del nevo congénito se observa a menudo la proliferación
de melanocitos aislados que pueden simular un melanoma in situ.
(H-E, ×20.) b) La densidad observada de los melanocitos epidérmicos
es menor que la vista en el melanoma y prácticamente siempre
aparecen por encima del componente dérmico del nevo. (H-E, ×100.)
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos

con telangiectasias, linfocitos y abundantes melanófagos. El es-
troma es fibromucinoso y difiere de la fibroplasia observada en
las cicatrices. La fibrosis es amplia y es un reflejo del melanoma
original que existía previamente. En la dermis fibrótica pueden
persistir algunos melanocitos remanentes aislados dispersos o
algunos nidos de melanocitos atípicos (fig. 18.7a).
Melanoma metastásico
La mayoría de las metástasis del melanoma se caracteriza por
la presencia de melanocitos atípicos localizados en la dermis
profunda o en hipodermis, dispuestos en forma de nódulos
o, si no, en cordones y filamentos difusos. El melanoma pue-
de, en ocasiones, afectar tanto a la dermis superficial como a
la epidermis. Estas lesiones pueden ser bastante pequeñas
por lo que se pueden confundir con nevos o con melanomas
primarios. A menudo son tan profundas como anchas y se
observan melanocitos atípicos con mitosis en todas partes.
Otra forma de presentación del melanoma metastásico
está caracterizada por la presencia de melanocitos atípicos,
fusiformes o dendríticos, escasamente pigmentados, localiza-
dos en la dermis. Éstos pueden simular nevos azules. El he-
cho de que se suelan desarrollar con rapidez y de que pre-
senten un cierto grado de atipia con mitosis ocasionales per-
mite establecer su diagnóstico.
TÉCNICAS PARA MEJORAR
LA PRECISIÓN DEL DIAGNÓSTICO
HISTOPATOLÓGICO DEL MELANOMA
Tinciones especiales y tinciones
inmunohistoquímicas
En tumores mal diferenciados o en melanomas amelanóticos
puede ser útil una tinción de plata como la tinción de Fonta-
na-Masson para la melanina empleada junto a otras inmu-
nohistoquímicas especializadas (tabla 18.1 y fig. 18.18). La tin-
ción de la proteína S-100 es el marcador más sensible de las
lesiones melanocitarias y es útil para determinar la diferencia-
ción melanocitaria (tabla 18.239 y fig. 18.19). Aunque se suele
hacer referencia a ella como la «proteína S-100», en realidad se
trata de una familia de proteínas que son solubles en sulfato
de amonio al 100%, de ahí «S-100». Los anticuerpos frente a la
proteína S-100 disponibles comercialmente son típicamente
específicos frente a las cadenas polipeptídicas de S-100B40. En
un intento por diferenciar el nevo de Spitz del melanoma, se
han realizado recientemente esfuerzos para emplear patrones
de tinción diferenciales frente a las diferentes cadenas polipep-
tídicas de S-100. Ribe y cols. estudiaron la expresión de S-100
en 42 nevos de Spitz y en 105 melanomas. Todos los nevos
de Spitz se tiñeron con anticuerpos monoclonales frente a
S-100A6, mientras que sólo 35 de los 105 melanomas lo hicie-
ron40. Aunque estos resultados puedan ser algo prometedores,
no son lo suficientemente específicos como para que este
marcador pueda ser empleado para diferenciar de manera fia-
ble ambas lesiones. Un cóctel pan-melanoma que contiene
HMB 45, MART-1 y tirosinasa tiene una alta sensibilidad para
todas las formas de presentación del melanoma y es un mar-
cador complementario de la proteína policlonal S-10039.
Como las tinciones dirigidas hacia la proteína S-100 resaltan
células de Langerhans, algunas neoplasias del tejido nervioso,
lipocitos, condrocitos como lo hacen otras, es importante ser
consciente del hecho de que la tinción positiva no es necesa-
riamente diagnóstica de diferenciación melanocitaria. Esto re-
sulta particularmente cierto cuando se intenta diferenciar el me-
lanoma desmoplásico del tejido cicatricial. Chorny encontró
que, en el componente celular fusiforme, la tinción de S-100
era positiva en 9 de 10 cicatrices de neoplasias no melanocíticas
previamente biopsiadas. Las cicatrices de reescisión de lesiones
nevo melanocitarias previamente biopsiadas se tiñen también
con la tinción de proteína S-10041. De esta forma, además de
las tinciones inmunohistoquímicas, es importante evaluar el
patrón histológico como también las características clínicas.
Citogenética
La citogenética puede demostrar en el futuro ser de gran ayu-
da en el logro de un mayor nivel de especificidad en el diag-
nóstico del melanoma. Se ha empleado la hibridación genómi-

Tabla 18.1 Tinciones inmunohistoquímicas

S-100 Proteína policlonal que aparece en melanocitos, células de Langerhans y tumores del tejido nervioso.
La sensibilidad es mayor que la de cualquier otro anticuerpo monoclonal; sin embargo, no es específica. Los
melanomas son en muy raras ocasiones S-100 negativos y pueden requerir cócteles de múltiples anticuerpos.
HMB-45 Anticuerpo monoclonal que tiñe melanocitos estimulados. Altamente sensible en melanoma cutáneo; sin embargo,
no tiñe el melanoma desmoplásico29.
MART-1 Antígeno del melanoma reconocido por anticuerpos monoclonales frente a linfocitos T (Mart-1). La tinción con
antígeno Mart-1 no puede ser empleada para diferenciar nevos melanocitarios benignos del melanoma maligno30.
Tirosinasa Funciones de la tirosinasa en la síntesis de melanina (cataliza la conversión de tirosina en dihidroxifenilalanina)31.
Los anticuerpos monoclonales frente a la tirosinasa son, en comparación con HMB-45, menos sensibles en los
melanomas amelanóticos32.
NKIC3 Anticuerpo monoclonal con una sensibilidad general menor que la de S-100 y con menor sensibilidad en
melanomas de células fusiformes33.
Cóctel pan- HMB 45, MART-1 y tirosinasa.
melanoma
Antígeno CD10 Una endopeptidasa neutral expresada por una diversidad de tumores mesenquimales, incluido un subconjunto de
melanomas malignos. El antígeno CD10 es estimulado durante el proceso de metástasis en los melanomas.
En 72 melanomas, solamente 6 cutáneos primarios de 28 (21,4%) expresaron CD10, comparado con melanomas
metastásicos en piel (18/26; 69%) y ganglios linfáticos (11/18;61%) (28 melanomas cutáneos primarios,
26 metastásicos en piel y 18 metastásicos en ganglios linfáticos). El antígeno CD10 era expresado por 18 de
los 26 (69%) y por 11 de los 18 (61%) melanomas metastásicos en piel o en ganglios linfáticos, respectivamente; por
contraste, sólo lo hacían 6 de los 28 melanomas primarios (21,4%)34. 255
 Cáncer de piel

Figura 18.18 Tinción inmunohistoquímica del melanoma. La tinción

con Mart-1 pone de relieve las células melanomatosas existentes en b
la dermis de este melanoma. Mart-1 se expresa en la mayoría de las
neoplasias melanocitarias, tanto benignas como malignas, aunque
no en la mayoría de los melanomas desmoplásicos. (Mart-1, método
de la fosfatasa alcalina, aumento original ×200.)

Tabla 18.2 Características tintoriales de las lesiones

cutáneas39

S-100 HMB-45 MART-1 Cóctel Tiro

SCCa n =10 – – – – –
BCCa n =10 – – – – –
a
Nevos benignos + + + +
Melanoma Figura 18.19 Tinción inmunohistoquímica del melanoma. En estas
primario dos diapositivas se demuestra la inmunorreactividad frente a S-100
n = 50 + 46/50 47/50 49/50 49/50 con los dos métodos. a) Tanto los nidos dérmicos como las células
Melanoma + 17/20 19/20 + + de Langerhans epidérmicas aparecen resaltadas. (Inmunotinción
con S-100, fosfatasa alcalina estreptavidina, aumento original ×100.)
metastásico
b) Marcaje con S-100 de las células neoplásicas de un melanoma
n =20 desmoplásico, empleando para ello la inmunoperoxidasa con
Melanoma + 3/5 3-amino-9-etilcarbazol (AEC), contrateñido con hematoxilina.
desmoplásico positivo (Inmunotinción con S-100, aumento original ×100.)
n =5
a
Marcado con HMB-45 de todos los nevos de la unión y compuestos,
den ayudar al diagnóstico y al pronóstico. Existen diversos
5/8 de los nevos intradérmicos y 5/7 de los nevos azules.
estudios que han investigado el papel que desempeñan los
antígenos celulares melanocitarios como marcadores de pro-
ca comparativa para detectar anomalías cromosómicas que liferación. Ki-67 es un antígeno nuclear que se expresa du-
permitieran diferenciar dos lesiones spitzoides atípicas, una de rante los períodos de crecimiento celular. Sin embargo, no se
las cuales correspondería a un nevo de Spitz y la otra, se habría expresa durante las fases no proliferantes (G0 y período ini-
encontrado que se trataba de un melanoma42. Para la determi- cial de G1). En un esfuerzo por correlacionar la tasa de pro-
nación de las transcripciones del ARN mensajero de la tirosina- liferación con la malignidad histológica, se han empleado
sa y de MelanA/MART-1 se ha empleado la reacción en cadena anticuerpos frente a Ki-67 para marcar melanocitos.
de la polimerasa43. Los análisis en micromatriz son herramien- Smolle y cols. examinaron 25 tumores cutáneos melanoci-
tas de investigación que han sido empleadas para comparar la tarios empleando para ello anticuerpos frente a Ki-67 en teji-
expresión de genes en el melanoma y en los nevos. La tecno- do congelado fresco. Empleando el parámetro de «fracción
logía de chip de genes en micromatriz permite la evaluación si- de crecimiento» (porcentaje de núcleos teñidos positivamen-
multánea de miles de genes, por lo que es posible detectar qué te en relación al total de núcleos), encontraron que existían
genes están siendo expresados en las diferentes muestras. Em- diferencias significativas desde el punto de vista estadístico
pleando esta nueva tecnología, Seykora y cols. descubrieron entre los nevos, melanomas primarios y los melanomas ma-
diversos genes implicados en la proliferación celular que esta- lignos45. De manera parecida, Li y cols. emplearon MIB1,
ban estimulados en las muestras de melanoma. Su importancia otro anticuerpo frente a Ki-67, que es capaz de teñir antíge-
en la práctica clínica está aún pendiente de ser determinada. nos nucleares de muestras fijadas con formalina e incluidas
en parafina, y es, por tanto, útil en tejidos de archivo46. Se-
tenta y dos lesiones fueron evaluadas retrospectivamente
Marcadores de proliferación empleando la tinción con MIB1. Dentro de éstas estaban in-
cluidos nevos compuestos, nevos displásicos, nevo de Spitz
256 Se ha encontrado que diversos procesos tumorales malignos y melanomas malignos. Empleando el porcentaje de células
tienen marcadores de proliferación identificables que pue- teñidas positivamente, los investigadores fueron capaces de
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos

discriminar entre lesiones benignas y melanomas con signifi-

cación estadística47. Tabla 18.3 Diagnóstico diferencial
Otros autores han descrito el empleo de la tinción con
MIB1 como método auxiliar de la tinción con HMB-45 en la
diferenciación del melanoma maligno nevoide de las lesio- Clínico Histológico
nes melanocitarias benignas48. Por último, Boni y cols en- • Nevo azul (celular o • Dermatofibroma con
contraron que la expresión de MIB1 era significativamente común) células atípicas
mayor en los melanomas primarios (espesor de Breslow >1,5 • Tatuaje por carbono • Nevo displásico
mm) que daban metástasis46. Existe, sin embargo, un solapa- • Nevo congénito • Leiomiosarcomas51
miento significativo entre las lesiones que tienen un mayor y • Dermatofibroma • Neurofibroma
un menor número de células teñidas positivamente de forma • Nevo displásico • Neoplasias pagetoides
tal que esta técnica, por sí sola, no puede ser empleada para • Hemorragia intracorneal • Fibroxantoma atípico
diferenciar lesiones benignas de malignas de manera fiable. • Sarcoma de Kaposi pigmentado49
Se requieren más estudios antes de que esta técnica pueda • Lentigo • Cicatriz
ser recomendada para un uso generalizado. • Fibroxantoma atípico • Neoplasias de células
pigmentado49 fusiformes51
• Carcinoma basocelular • Nevo de Spitz
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL pigmentado
• Enfermedad de Bowen
Para el diagnóstico diferencial, véase la tabla 18.349-51. Las le- pigmentada
siones que pueden plantear dificultades en el diagnóstico • Granuloma piógeno
clínico o histológico son: • Cicatriz
• Nevos displásicos. • Queratosis seborreica50
• Lentigo solar
• Melanoma amelanótico (fig. 18.20 a, b).
• Nevo de células fusiformes
• Lesiones melanocitarias muy pigmentadas. de Reed
• Lesiones en cicatrices (fig. 18.21 a, b). • Nevo de Spitz
• Lesiones que surgen de nevos azules. • Fibroma
• Tiña negra
• Lesiones originadas de nevos congénitos. • Verruga
• Lesiones que surgen en cuero cabelludo o genitales.
• Tumores de «colisión».
cuenta que las muestras de reescisión pueden mostrar áreas
Estadificación y pronóstico que son más gruesas que las existentes en la muestra de
biopsia original. Así, si bien las mediciones del espesor pro-
Características histológicas relacionadas porcionan una información importante, su valor absoluto no
con el pronóstico debe ser sobrevalorado. Existen, por ejemplo, diferencias
poco significativas entre una lesión de 1 mm de espesor y
Espesor de Breslow otra de 1,2 mm.
En 1970 Alexander Breslow evaluó la profundidad histológi- Considerando que existe una amplia variación en el pro-
ca del melanoma relacionada con el pronóstico. Se obtuvie- nóstico y muchas excepciones a las variables pronósticas ba-
ron muestras de escisión de melanomas procedentes de 98 pa- sadas sólo en la evaluación histológica, éstas deben ser con-
cientes. Al cabo de 5 años, 71 de ellos habían permanecido sideradas únicamente como directrices generales. Como nin-
libres de enfermedad, mientras que 27 habían desarrollado guna de ellas es tan fiable como lo es el espesor de la lesión,
enfermedad metastásica o recurrencias. Se empleó un micró- muchos dermoanatomopatólogos no las incluyen de manera
metro ocular que permitía medir desde la superficie cutánea sistemática en sus informes.
hasta el nivel más profundo del tumor. En aquellos pacientes
en los que el grosor máximo del tumor era inferior a 0,76 mm, Niveles de Clark
no se producían recurrencias ni metástasis (n=38)52. Múlti- Clark y cols. propusieron en 1969 un esquema según el cual
ples estudios han determinado posteriormente que el espe- un melanoma era descrito en función de la profundidad ana-
sor de Breslow, definido como la profundidad medida desde tómica de la afectación54. Los niveles de Clark son los si-
el estrato granular hasta el nivel más profundo de la neopla- guientes:
sia, es el indicador pronóstico de supervivencia del melano-
I. Confinado en la epidermis (in situ).
ma cutáneo primario más importante14,53.
Al igual que sucede con cualquier técnica, existen algunas II. La neoplasia alcanza la dermis papilar, aunque no la llena.
limitaciones. En algunas zonas tales como la piel de áreas III. La neoplasia está presente a nivel de la unión entre la
cóncavas, la epidermis puede ser bastante gruesa y contri- dermis papilar y la dermis reticular (llenando la dermis
buir de manera significativa a esta medición, otorgando un papilar).
valor artificialmente superior al que se habría obtenido si la
lesión hubiera estado localizada en otro lugar. De manera IV. La neoplasia se extiende por la dermis reticular.
contraria, en lugares como el párpado, donde la piel es muy V. La neoplasia se extiende por la grasa subcutánea.
delgada, las lesiones pueden extenderse hacia la dermis pro-
funda o hipodermis, pudiendo tener un peor pronóstico del Los niveles de Clark obtienen la mayor parte de su valor pro-
que cabría esperar. Además, las mediciones del espesor son nóstico de la correlación secundaria con el espesor tumo-
subjetivas y pueden variar de un histopatólogo a otro. Ello ral55. Balch y cols. refieren que la supervivencia a 5 años de
puede ser consecuencia del corte hecho o, incluso, de dife- 17.600 pacientes con melanoma estaba regida por el espesor 257
rencias entre los microscopios. Debe, además, tenerse en del tumor. Sin embargo, los niveles de Clark eran significati-
 Cáncer de piel
Figura 18.21 Melanoma in situ suprayacente a una cicatriz.
a) A diferencia del nevo persistente, el melanoma persistente muestra
habitualmente las características arquitecturales cardinales del
melanoma y los cambios observados en la epidermis no quedan
confinados a la zona que está inmediatamente por encima de la
cicatriz. (H-E, aumento original ×40.) b) La lesión pigmentada que
aparece por encima de la zona cicatricial demostró ser un melanoma.
vos dentro del subgrupo de pacientes con melanomas <1 mm.
En estos tumores finos, la invasión en los niveles IV o V de
Clark tenían un valor predictivo de la supervivencia significa-
tivo14,56. El sistema de estadificación del melanoma cutáneo
del American Joint Committee on Cancer del año 2002 incluye
el nivel de Clark sólo para los melanomas finos14.
Los niveles de Clark no deben ser confundidos con los es-
tadios del melanoma. Históricamente, el estadio I incluye aque-
llos tumores cuya afectación está limitada a un radio de 5 cm
alrededor de la lesión primaria. El estadio II indica la afecta-
258 ción de ganglios linfáticos base regionales. El estadio III inclu-
ye la afectación de dos o más grupos de ganglios base regio-
Figura 18.20 Melanoma amelanótico.
a) Esta pápula eritematosa
hipopigmentada que aparece en el oído
externo de un hombre de mediana edad
resultó ser un melanoma (b) cuando fue
biopsiada. (H-E, aumento ×200.)
nales o la existencia de metástasis diseminada en piel o vísce-
ras. Las revisiones de la estadificación del melanoma fueron
hechas en 2002 por el American Joint Committee on Cancer.
Ulceración
La ulceración está definida histológicamente como pérdida
de la epidermis y de algo de la dermis. En 1980, Balch y cols.
evaluaron la significación pronóstica de la ulceración del me-
lanoma en la supervivencia a 5 años. En pacientes con mela-
nomas en estadio I observaron un descenso en la supervi-
vencia asociado a melanomas ulcerados (55%) con respecto
a los no ulcerados (80%). En el estadio II, la supervivencia a
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos
los 5 años había caído del 53 al 12%. Si bien la ulceración
queda prácticamente confinada a los melanomas de mayor
espesor, estas tendencias se mantenían, incluso realizando
las correcciones para el espesor57-58. Balch y cols. evaluaron
posteriormente los datos de supervivencia a los 5 años de
17.600 pacientes con melanoma. El análisis de regresión
de Cox permitió establecer que la ulceración y el grosor eran
los factores con mayor poder predictivo de supervivencia14.
Como consecuencia de estos hallazgos, el American Joint
Committee on Cancer añadió la ulceración al sistema de es-
tadificación del melanoma revisado en 200259. De acuerdo
con este sistema, la presencia de ulceración «eleva el estadio»
del melanoma al siguiente nivel de peor pronóstico60.
Existen, sin embargo, algunos problemas con la ulcera-
ción como factor pronóstico variable. La definición de ulce-
ración, según se aplica al melanoma, es altamente subjetiva.
La ulceración auténtica que aparece en una neoplasia es una
manifestación de que la lesión excede en su crecimiento al
aporte sanguíneo y está asociada casi siempre con la exis-
tencia de zonas de necrosis (fig. 18.22). Tales neoplasias tie-
nen, por lo general, un espesor bastante grande y son alta-
mente proliferativas y, como tales, tienen un elevado poten-
cial de producir metástasis. El empleo actual de la ulceración
como variable pronóstica resulta problemático porque no
define la magnitud de la ulceración de una lesión como tam-
poco distingue entre lesiones traumatizadas o biopsiadas
previamente. Tampoco se han dado recomendaciones rela-
cionadas con la medida en que una lesión debe ser evaluada
para la búsqueda de una ulceración. En nuestra opinión, la
ulceración se produce en un subconjunto de lesiones pro-
fundas, nodulares y cuando ésta es extensa, es un marcador
de que se trata de una lesión más agresiva. No está presente
en lesiones finas o en lesiones in situ y se recomienda ser
cauteloso al informar de focos pequeños, microscópicos de
ulceración o de erosión que pudieran haber sido inducidos
por algún traumatismo o por algún procedimiento previo,
que si no está auténticamente indicado, podría suponer un
peor pronóstico para el paciente.
Linfocitos infiltrantes de tumores
Clark, Elder y cols. demostraron en 1989 que los linfocitos
infiltrantes de tumores eran predictores independientes de la
supervivencia a 8 años. Los patrones de linfocitos infiltrantes
han sido descritos como «activos, no activos y ausentes». El
a b
Figura 18.22 Ulceración en un melanoma. a) Este melanoma grueso exhibe una ulceración con necrosis manifiesta. Es importante distinguir
la ulceración de la excoriación y de la erosión producida en la biopsia ya que, en ninguno de los dos casos mencionados, se trata de una
auténtica ulceración; ésta es una expresión de que la neoplasia ha crecido por encima de su aporte sanguíneo. b) Tales lesiones tienden a
tener un peor pronóstico. (H-E, aumento original ×40.)
patrón de linfocitos infiltrantes «activo» ha sido asociado a un
mejor pronóstico. El patrón «activo» se define como un infil-
trado denso de linfocitos que está presente, tanto en la sus-
tancia de la neoplasia como también en su periferia61. En su
estudio con 259 pacientes Tuthill y cols. apoyaban el papel
independiente que desempeñan los linfocitos infiltrantes de
tumores en la predicción de la supervivencia62. Si bien se ha
objetado la falta de criterios histológicos y de estandarización,
existe un estudio que demuestra que, tras una breve tutoría
con pautas escritas, se alcanzaba un buen acuerdo entre ob-
servadores no experimentados63. A pesar de todo, sigue sien-
do motivo de controversia y la mayoría de los dermoanato-
mopatólogos no informa generalmente al respecto.
Regresión
Existen informes contradictorios sobre la significación pro-
nóstica de la regresión. La regresión se define como la des-
trucción de las células melanomatosas con sustitución por te-
jido fibroso, vasos sanguíneos y melanófagos. La regresión
puede ser detectada clínicamente por la presencia de áreas
grises o blanquecinas, bien dentro del melanoma o si no, sin
que exista melanoma residual evidente. Guitart y cols. reali-
zaron un estudio de casos-control de 43 casos que investiga-
ba las características histológicas encontradas en melanomas
finos metastatizantes. Se encontró que en el 42% de los pa-
cientes con melanomas finos aparecía una regresión extensa
frente al 5% aparecida en los controles64. Otro estudio exa-
minó a 103 pacientes con melanoma fino de un espesor in-
ferior a 0,76 mm. De los 103 pacientes, 30 de ellos presenta-
ban evidencia histológica de regresión. Seis de los pacientes
con regresión habían fallecido como consecuencia de enfer-
medad metastásica. Estos pacientes habían presentado regre-
siones superiores al 77%. Los restantes 24 pacientes incluidos
dentro del grupo de regresión parcial seguían vivos al final
del estudio de tres años y la mayoría de ellos habían experi-
mentado regresiones inferiores al 50% (media del 29%). En
ninguno de los 73 pacientes con melanomas finos que no
habían experimentado regresión alguna se produjeron me-
tástasis65. Se ha especulado que estas lesiones eran finas pre-
cisamente porque habrían experimentado regresión y que al-
guna vez podrían haber representado melanomas más pro-
fundos y, por tanto, más agresivos.
Se ha demostrado que la regresión completa del melano-
ma está asociada a la existencia de enfermedad metastásica y
259
 Cáncer de piel
de un peor pronóstico. Los pacientes pueden presentar en-
fermedad metastásica y, en su evolución, se puede observar
la existencia de áreas grises o blancas que, al ser biopsiadas,
muestran rasgos de regresión completa del melanoma.
Metástasis satélite histológicas
En 1981 Day y cols. definieron la microsatelitosis como «ni-
dos tumorales discretos, de un diámetro mayor que 0,05 mm
que están separados del cuerpo principal del melanoma por
colágeno normal de la dermis reticular o por grasa subcutá-
nea». Ellos revisaron cortes histológicos de 596 pacientes con
melanoma en estadio I. La supervivencia libre de enferme-
dad a 5 años en pacientes con microsatelitosis era del 36%.
Los pacientes sin satelitosis tenían una tasa de supervivencia
del 89%66.
La potencia pronóstica de la satelitosis microscópica ace-
leró su inclusión en el sistema de estadificación del mela-
noma del American Joint Committee on Cancer revisado en
200259.
Tasa mitósica
Un estudio que evaluaba a 3.661 pacientes de la base de da-
tos de la Sydney Melanoma Unit investigó el valor pronósti-
co que tiene la tasa mitósica tumoral (mitosis/mm2). Los pa-
cientes con tasa mitósica tumoral de cero mitosis/mm2 tenían
una supervivencia significativamente mayor cuando eran
comparados con los que tenían una o más mitosis. El análisis
de regresión demostró que la tasa mitósica tumoral tenía un
valor predictivo de supervivencia menor que el espesor del
tumor, aunque sí tenía una mejor capacidad predictiva en re-
lación con la ulceración67.
Biopsia del ganglio linfático centinela
En la década de 1970 se emprendieron diversos estudios
prospectivos extensos que permitieran evaluar el papel de la
disección ganglionar linfática selectiva cuando se llevaba a
cabo una resección amplia del melanoma maligno. La base
lógica de la disección ganglionar linfática se fundamentaba
en la observación clínica de que esta afectación precedía ha-
bitualmente a la enfermedad metastásica más diseminada.
Por ello muchos creían que la extirpación de los ganglios lin-
fáticos permitiría evitar las metástasis. Cascinelli ha revisado
los resultados de diversos ensayos llevados a cabo por la Or-
ganización Mundial de la Salud (OMS) entre 1967-1989. En
términos globales, no se obtienen beneficios de superviven-
cia con la linfadenectomía selectiva68.
Sin embargo, un estudio de la OMS de 5 años que eva-
luaba a 240 pacientes con melanoma de un diámetro mayor
de 1,5 mm, localizado en el tronco, reveló datos pronósticos
útiles. Aunque el análisis multivariante demostró que no te-
nía efecto sobre la supervivencia, sí demostró que, en pa-
cientes con ganglios linfáticos clínicamente no sospechosos,
que eran histológicamente positivos, mejoraba el pronóstico.
Por ello, aunque la disección ganglionar selectiva no supon-
ga beneficios, el estudio histológico de los ganglios sí produ-
cía datos pronósticos de supervivencia importantes69.
En 1992 Morton y cols. abogaron por la «biopsia del gan-
glio linfático centinela» como el método menos invasivo para
detectar metástasis ocultas en los ganglios de drenaje relacio-
nados anatómicamente con la piel70. En un principio, el ma-
peo intraoperatorio del sistema linfático con biopsia del gan-
glio centinela se realizaba con un colorante tipo azul isosul-
fán71. La biopsia del ganglio centinela moderna emplea el
mapeo linfático para identificar los ganglios de drenaje espe-
cíficos o los ganglios expuestos a un riesgo mayor de micro-
metástasis. La evaluación histopatológica intraoperatoria pro-
260 porciona información pronóstica que puede servir de guía
para el tratamiento72. Cuando no existe evidencia de metás-
tasis, se practica una escisión amplia del melanoma; sin em-
bargo, cuando se descubre una metástasis ganglionar, la es-
cisión amplia se combina con la linfadenectomía73. La linfa-
denectomía se practica para control regional ya que, como
se ha observado anteriormente, no confiere un mejor pro-
nóstico.
Muller y cols. investigaron la significación pronóstica de
la biopsia del ganglio linfático centinela. Para ello evaluaron
a 263 pacientes con melanoma en estadios I o II en los que
se había realizado una biopsia de ganglio centinela. En el
20% de los pacientes se detectaron ganglios tumor-positivos
lo que se asociaba a una tasa de supervivencia a los 5 años
del 49%. En el grupo del ganglio centinela libre de tumor, en
cambio, la tasa de supervivencia libre de enfermedad era del
91%. Se encontró que el estado del ganglio linfático centine-
la era el más potente predictor de supervivencia de pacientes
con melanoma74. Así, la presencia de un ganglio linfático
centinela positivo se correlaciona con un peor pronóstico y
es una indicación de que se ha producido metástasis a partir
de la neoplasia primaria. Otros estudios han confirmado tam-
bién la significación pronóstica de la biopsia del ganglio cen-
tinela75,76.
En un pequeño estudio (n=46) de pacientes con melano-
mas de espesor menor o igual que 1 mm sometidos a biop-
sia de ganglio centinela se encontró que tres pacientes (7%)
presentaban biopsia positiva de este ganglio o enfermedad
micrometastásica. El ganglio centinela positivo se asoció con
un nivel III o superior de Clark (P ≤0,07). Por ello, estos
autores abogan por una biopsia de ganglio linfático centine-
la en melanomas <1 mm cuando existe un nivel III de Clark
o superior77.
La estadificación molecular se ha practicado también con
tejido de ganglio linfático centinela. De 114 pacientes con me-
lanoma en estadios I y II que fueron sometidos a biopsia
de ganglio centinela y a seguimiento durante un promedio de
28 meses, en 23 de ellos (20%) la biopsia del ganglio centi-
nela era patológicamente positiva y, además, era RT-PCR po-
sitiva del ARN mensajero de la tirosina, evidencia de la im-
plicación del melanoma. Cuarenta y siete de los 91 ganglios
histológicamente negativos eran, además, RT-PCR positivos.
Existía una tasa de recurrencia en 14 (61%) de los 23 pacien-
tes que eran tanto histológicamente patológicos como RT-
PCR positivos y una tasa de recurrencia en 1 (2%) de 44 pa-
cientes que eran histológicamente patológicos como RT-PCR
negativos. En pacientes clasificados en un estadio superior
por el análisis molecular (patológicamente negativos, RT-
PCR positivos) existía una tasa de recurrencia en 6 (13%) de
los 47 pacientes. Tanto en los análisis univariantes como en los
multivariantes, los estados histológicos y de RT-PCR del gan-
glio centinela eran los mejores predictores de la superviven-
cia libre de enfermedad78,79.
El sistema de estadificación del melanoma cutáneo del
American Joint Committee on Cancer revisado en 2002 incor-
pora la significación pronóstica poderosa del ganglio linfáti-
co centinela. Además, la biopsia del ganglio centinela puede
resultar de utilidad para determinar el poder metastático que
tienen los tumores melanocitarios de difícil diagnóstico. Mu-
chas neoplasias melanocitarias cutáneas primarias resultan
difíciles de diagnosticar con certeza cuando se emplea el mi-
croscopio de luz habitual. En algunos casos, la escisión com-
pleta de tales lesiones puede resultar mutilante por lo que se
hace necesario un aumento en la sensibilidad diagnóstica.
Kelley y Cockerell propusieron que, en pacientes con neo-
plasias melanocitarias de comportamiento incierto que tuvie-
ran 1 o más mm de espesor, se contemplara la linfadenecto-
mía del ganglio centinela. Si el ganglio centinela era positivo,
la sospecha de malignidad era mayor y se justificaba una es-
cisión completa80. Su y cols. revisaron 18 casos de lesiones
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos
spitzoides tipo limítrofe en los cuales se había practicado
una biopsia de ganglio centinela. En ocho de los pacientes
los ganglios eran positivos, ofreciéndoseles a éstos una tera-
pia adyuvante que, de otra forma, no habrían recibido si no
se hubiera practicado esta biopsia81.
Al examinar biopsias de ganglio centinela puede, en oca-
siones, observarse grupos de células névicas intraparenqui-
matosas benignas o agregados de algunas células de un ta-
maño de hasta 2,1 mm. Estos melanocitos benignos carecen
de formas mitósicas y no existe afectación linfática o vascular.
Además, en los agregados de células névicas hay expresión
de MART-1 y/o proteína S-100, pero no de gp 100 (HMB-45)
o Ki-67(<1%)82. Al examinar biopsias de ganglio centinela se
puede observar otra entidad que es la presencia de pigmen-
tos de tatuaje, que puede ser motivo de confusión83.
PERSPECTIVAS
Uno de los principales retos relacionados con el diagnóstico
y tratamiento del melanoma se encuentra en el nivel histoló-
gico. Como se ha comentado a lo largo de este capítulo, his-
tológicamente pueden existir dificultades importantes para
establecer un diagnóstico preciso de melanoma. A ello se
añade que la capacidad pronóstica basada en los hallazgos
histológicos es limitada. En el futuro se dispondrá de técni-
cas que, empleando análisis biométricos y técnicas que pue-
dan ser empleadas con las pruebas histológicas sistemáticas,
permitan obtener diagnósticos más precisos y más rápidos.
Además, es probable que se desarrollen técnicas que, basa-
das en características tales como el genotipo del melanoma
unido al perfil inmunológico del paciente, permitan una pre-
dicción de pronóstico y de probabilidad de existencia de me-
tástasis más precisa. Por último, con los esfuerzos educativos
que se están desplegando hoy en día se espera que se pue-
dan lograr los objetivos fundamentales del diagnóstico pre-
coz y de la prevención definitiva.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a la Dra. Lydia Essary la recopilación de las fo-
tografías para este capítulo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Jemal A, Murray T, Samuels A, Ghafoor A, Ward E, Thun MJ. Cancer
statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004; 54(1):5–26.
2 Plotnick H, Rachmaninoff N, VandenBerg HJ, Jr. Polypoid melanoma: a
virulent variant of nodular melanoma. Report of three cases and literature
review. J Am Acad Derm 1990; 23(5):880–884.
3 Giuliano AE, Cochran AJ, Morton DL. Melanoma from unknown primary
site and amelanotic melanoma. Semin Oncol 1982; 9(4):442–447.
4 Bono A, Maurichi A, Moglia D, et al. Clinical and dermatoscopic
diagnosis of early amelanotic melanoma. Melanoma Res 2001;
11(5):491–494.
5 Montgomery RM. Differential diagnosis and treatment of warts. West
Med Med J West 1967; 1:34–36.
6 Kuehnl-Petzoldt C, Berger H, Wiebelt H. Verrucous-keratotic variations of
malignant melanoma: a clinicopathological study. Am J Derm 1982;
4(5):403–410.
7 Blessing K, Evans AT, al-Nafussi A. Verrucous naevoid and keratotic
malignant melanoma: a clinico-pathological study of 20 cases.
Histopathology 1993; 23(5):453–458.
8 Suster S, Ronnen M, Bubis JJ. Verrucous pseudonevoid melanoma.
J Surg Oncol 1987; 36(2):134–137.
9 Steiner A, Konrad K, Pehamberger H, Wolff K. Verrucous malignant
melanoma. Arch Derm 1988; 124(10):1534–1537.
10 Granter SR, McKee PH, Calonje E, Mihm MC Jr, Busam K. Melanoma
associated with blue nevus and melanoma mimicking cellular blue nevus: a
clinicopathologic study of 10 cases on the spectrum of so-called ‘malignant
blue nevus’. Am J Surg Pathol 2001; 25(3):316–323.
11 Ackerman AB. Malignant melanoma: a unifying concept. Hum Pathol
1980; 11(6):591–595.
12 Ackerman AB, David KM. A unifying concept of malignant melanoma:
biologic aspects. Hum Pathol 1986; 17(5):438–440.
13 Bono A, Bartoli C, Moglia D, et al. Small melanomas: a clinical study on
270 consecutive cases of cutaneous melanoma. Melanoma Res 1999;
9(6):583–586.
14 Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis
of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on
Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001; 19(16):3622–3634.
15 Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D 4th, et al. A study of tumor
progression: the precursor lesions of superficial spreading and nodular
melanoma. Hum Pathol 1984; 15(12):1147–1165.
16 Clark WH Jr, Elder DE, and Van Horn M. The biologic forms of
malignant melanoma. Hum Pathol 1986; 17(5):443–450.
17 Elder DE, Guerry D 4th, Epstein MN, et al. Invasive malignant melanomas
lacking competence for metastasis. Am J Derm 1984; 6(Suppl):55–61.
18 Herlyn M, Clark WH, Rodeck U, Mancianti ML, Jambrosic J, Koprowski
H. Biology of tumor progression in human melanocytes.
Lab Invest 1987; 56(5):461–474.
19 Barnhill RL, Mihm MC Jr. The histopathology of cutaneous malignant
melanoma. Semin Diagn Pathol 1993; 10(1):47–75.
20 Su WP. Malignant melanoma: basic approach to clinicopathologic
correlation. Mayo Clin Proc 1997; 72(3):267–272.
21 Hussein MR, Wood GS. Molecular aspects of melanocytic dysplastic
nevi. J Mol Diagn 2002; 4(2):71–80.
22 Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL Jr, Gilliam AC. Evaluating
invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of the final
depth? J Am Acad Derm 2003; 48(3):420–424.
23 Hsu M, Wisiniewski K, Tsai S, Cockerell CJ. Punch biopsy of
melanocytic neoplasms: A poorly recognized pitfall in the diagnosis of
cutaneous malignant melanoma. Am J Dermatopathol 2003; in press.
24 Ackerman AB. Malignant melanoma. A unifying concept. Am J Derm
1980; 2(4):309–313.
25 Florell SR, Boucher KM, Leachman SA, et al. Histopathologic
recognition of involved margins of lentigo maligna excised by staged
excision: an interobserver comparison study. Arch Derm 2003;
139(5):595–604.
26 Heenan PJ. Nodular melanoma is not a distinct entity. Arch Derm 2003;
139(3):387–388.
27 Chamberlain AJ, Fritschi L, Giles GG, Dowling JP, Kelly JW. Nodular
type and older age as the most significant associations of thick melanoma
in Victoria, Australia. Arch Derm 2 002; 138(5):609–614.
28 From L, Hanna W, Kahn HJ, Gruss J, Marks A, Baumal R. Origin of the
desmoplasia in desmoplastic malignant melanoma. Hum Pathol 1983;
14(12):1072–1080.
29 Orchard GE. Comparison of immunohistochemical labelling of 261
melanocyte differentiation antibodies melan-A, tyrosinase and HMB 45 with
 Cáncer de piel
NKIC3 and S100 protein in the evaluation of benign naevi and malignant
melanoma. Histochem J 2000; 32(8):475–481.
30 Mehregan DR, Hamzavi I. Staining of melanocytic neoplasms by
melanoma antigen recognized by T cells. Am J Derm 2000; 22(3):247–250.
31 Liu V, Mihm MC. Pathology of malignant melanoma. Surg Clin North Am
2003; 83(1):31–60.
32 Boyle JL, Haupt HM, Stern JB, Multhaupt HA. Tyrosinase expression in
malignant melanoma, desmoplastic melanoma, and peripheral nerve
tumors. Arch Pathol Lab Med 2002; 126(7):816–822.
33 Fernando SS, Johnson S, Bate J. Immunohistochemical analysis of
cutaneous malignant melanoma: comparison of S-100 protein, HMB-45
monoclonal antibody and NKI/C3 monoclonal antibody. Pathology 1994;
26(1):16–19.
34 Kanitakis J, Narvaez D, Claudy A. Differential expression of the CD10
antigen (neutral endopeptidase) in primary versus metastatic malignant
melanomas of the skin. Melanoma Res 2002; 12(3):241–244.
35 Crowson AN, Magro CM, Mihm MC Jr. Malignant melanoma with
prominent pigment synthesis: ‘animal type’ melanoma – a clinical and
histological study of six cases with a consideration of other melanocytic
neoplasms with prominent pigment synthesis. Hum Pathol 1999;
30(5):543–550.
36 Zembowicz A, McCusker M, Chiarelli C, et al. Morphological analysis
of nevoid melanoma: a study of 20 cases with a review of the literature. Am
J Derm 2001; 23(3):167–175.
37 Richardson SK, Tannous ZS, Mihm MC, Jr. Congenital and infantile
melanoma: review of the literature and report of an uncommon variant,
pigment-synthesizing melanoma. J Am Acad Derm 2002; 47(1):77–90.
38 Duray PH, Livolsi VA. Recurrent dysplastic nevus following shave
excision. J Derm Surg Oncol 1984; 10(10):811–815.
39 Orchard G. Evaluation of melanocytic neoplasms: application of a
pan-melanoma antibody cocktail. Br J Biomed Sci 2002; 59(4):196–202.
40 Ribe A, McNutt NS. S100A6 protein expression is different in Spitz nevi
and melanomas. Mod Pathol 2003; 16(5):505–511.
41 Chorny JA, Barr RJ. S100-positive spindle cells in scars: a diagnostic
pitfall in the re-excision of desmoplastic melanoma. Am J Derm 2002;
24(4):309–312.
42 Takata M, Maruo K, Kageshita T, et al. Two cases of unusual acral
melanocytic tumors: illustration of molecular cytogenetics as a diagnostic
tool. Hum Pathol 2003; 34(1):89–92.
43 Schittek B, Bodingbauer Y, Ellwanger U, Blaheta HJ, Garbe C.
Amplification of MelanA messenger RNA in addition to tyrosinase increases
sensitivity of melanoma cell detection in peripheral blood and is associated
with the clinical stage and prognosis of malignant melanoma. Br J Derm
1999; 141(1):30–36.
44 Seykora JT, Jih D, Elenitsas R, Horng WH, Elder DE. Gene expression
profiling of melanocytic lesions. Am J Derm 2003; 25(1):6–11.
45 Smolle J, Soyer HP, Kerl H. Proliferation activity of cutaneous
melanocytic tumors defined by ki-67 monoclonal antibody. Am J Derm
1989; 11(4):301–307.
46 Boni R, Doguoglu A, Burg G, Muller B, Dummer R. MIB-1
immunoreactivity correlates with metastatic dissemination in primary thick
cutaneous melanoma. J Am Acad Derm 1996; 35:416–418.
47 Li LX, Crotty KA, McCarthy SW, Palmer AA, Kril JJ. A zonal comparison
of MIB1-Ki67 immunoreactivity in benign and malignant melanocytic
lesions. Am J Derm 2000; 22(6):489–495.
48 McNutt NS, Urmacher C, Hakimian J, Hoss DM, Lugo J. Nevoid
262 malignant melanoma: morphologic patterns and immunohistochemical
reactivity. J Cutan Pathol 1995; 22(6):502–517.
49 Diaz-Cascajo C, Weyers W, Borghi S. Pigmented atypical
fibroxanthoma: a tumor that may be easily mistaken for malignant
melanoma. Am J Derm 2003; 25(1):1–5.
50 Izikson L, Sober AJ, Mihm MC Jr, Zembowicz A. Prevalence of
melanoma clinically resembling seborrheic keratosis: analysis of 9204
cases. Arch Derm 2002; 138(12):1562–1566.
51 King R, Googe PB, Weilbaecher KN, Mihm MC Jr, Fisher DE.
Microphthalmia transcription factor expression in cutaneous benign,
malignant melanocytic, and nonmelanocytic tumors. Am J Surg Pathol
2001; 25(1):51–57.
52 Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in
the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg 1970; 172(5):902–908.
53 Barnhill RL, Fine JA, Roush GC, Berwick M. Predicting five-year
outcome for patients with cutaneous melanoma in a population-based
study. Cancer 1996; 78(3):427–432.
54 Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and
biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin.
Cancer Res 1969; 29(3):705–727.
55 Maize JC. Primary cutaneous malignant melanoma. J Am Acad Derm
1983; 8(6):857–863.
56 Zettersten E, Shaikh L, Ramirez R, Kashani-Sabet M. Prognostic factors
in primary cutaneous melanoma. Surg Clin North Am 2003; 83(1):61–75.
57 Balch CM, Wilkerson JA, Murad TM, Soong SJ, Ingalls AL, Maddox
WA. The prognostic significance of ulceration of cutaneous melanoma.
Cancer 1980; 45(12):3012–3017.
58 Rigel DS, Friedman RJ, Kopf AW, Silverman MK. Factors influencing
survival in melanoma. Derm Clin 1991; 9(4):631–642.
59 Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American
Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma.
J Clin Oncol 2001; 19(16):3635–3648.
60 Kanzler MH, Swetter SM. Malignant melanoma. J Am Acad Derm 2003;
48(5):780–783.
61 Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D 4th, et al. Model predicting survival in
stage I melanoma based on tumor progression. J Natl Cancer Inst 1989;
81(24):1893–1904.
62 Tuthill RJ, Unger JM, Liu PY, et al. Risk assessment in localized primary
cutaneous melanoma: a Southwest Oncology Group study evaluating nine
factors and a test of the Clark logistic regression prediction model.
Am J Clin Pathol 2002; 118(4):504–511.
63 Busam KJ, Antonescu CR, Marghoob AA, et al. Histologic classification
of tumor-infiltrating lymphocytes in primary cutaneous malignant melanoma.
A study of interobserver agreement. Am J Clin Pathol 2001; 115(6):856–860.
64 Guitart J, Lowe L, Piepkorn M, et al. Histological characteristics of
metastasizing thin melanomas: a case–control study of 43 cases. Arch
Derm 2002; 138(5):603–608.
65 Ronan SG, Eng AM, Briele HA, Shioura NN, Das Gupta TK. Thin
malignant melanomas with regression and metastases. Arch Derm 1987;
123(10):1326–1330.
66 Day CL Jr, Harrist TJ, Gorstein F, et al. Malignant melanoma. Prognostic
significance of ‘microscopic satellites’ in the reticular dermis and
subcutaneous fat. Ann Surg 1981; 194(1):108–112.
67 Azzola MF, Shaw HM, Thompson JF, et al. Tumor mitotic rate is a more
powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary
cutaneous melanoma: an analysis of 3661 patients from a single center.
Cancer 2003; 97(6):1488–1498.
68 Cascinelli N, Santinami M, Maurichi A, Patuzzo R, Pennacchioli E.
World Health Organization experience in the treatment of melanoma.
Surg Clin North Am 2003; 83(2):405–416.
 Capítulo 18 • Anatomía patológica del melanoma: nuevos conceptos
69 Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. Immediate
or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the
trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 1998;
351(9105):793–796.
70 Cochran AJ, Wen DR, Morton DL. Management of the regional lymph
nodes in patients with cutaneous malignant melanoma. World J Surg 1992;
16(2):214–221.
71 Rousseau DL Jr, Ross MI, Johnson MM, et al. Revised American joint
committee on cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node
positivity in clinically node-negative melanoma patients. Ann Surg Oncol
2003; 10(5):569–574.
72 Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF. Patterns of lymphatic
drainage from the skin in patients with melanoma. J Nucl Med 2003;
44(4):570–582.
73 Shapiro RL. Surgical approaches to malignant melanoma. Practical
guidelines. Derm Clin 2002; 20(4):681–699.
74 Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, et al. The
sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical
outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;
91(12):2401–2408.
75 Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutional
melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel
lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol
1999; 17(3):976–983.
76 Vuylsteke RJ, van Leeuwen PA, Statius Muller MG, Gietema HA, Kragt
DR, Meijer S. Clinical outcome of stage I/II melanoma patients after
selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results. J Clin
Oncol 2003; 21(6):1057–1065.
77 Lowe JB, Hurst E, Moley JF, Cornelius LA. Sentinel lymph node biopsy
in patients with thin melanoma. Arch Derm 2003; 139(5):617–621.
78 Shivers SC, Wang X, Li W, et al. Molecular staging of malignant
melanoma: correlation with clinical outcome. JAMA 1998;
280(16):1410–1415.
79 Goydos JS, Patel KN, Shih WJ, et al. Patterns of recurrence in patients
with melanoma and histologically negative but RT-PCR-positive sentinel
lymph nodes. J Am Coll Surg 2003; 196(2):196–205.
80 Kelley SW, Cockerell CJ. Sentinel lymph node biopsy as an adjunct to
management of histologically difficult to diagnose melanocytic lesions: a
proposal. J Am Acad Derm 2000; 42(3):527–530.
81 Su LD, Fullen DR, Sondak VK, Johnson TM, Lowe L. Sentinel lymph
node biopsy for patients with problematic spitzoid melanocytic lesions: a
report on 18 patients. Cancer 2003; 97(2):499–507.
82 Biddle DA, Evans HL, Kemp BL, et al. Intraparenchymal nevus cell
aggregates in lymph nodes: a possible diagnostic pitfall with malignant
melanoma and carcinoma. Am J Surg Pathol 2003; 27(5):673–681.
83 Friedman T, Westreich M, Mozes SN, Dorenbaum A, Herman O. Tattoo
pigment in lymph nodes mimicking metastatic malignant melanoma. Plast
Reconstr Surg 2003; 111(6):2120–2122.
263
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
Tratamiento del paciente
19 con melanoma
Carol L. Huang y Allan C. Halpern
Puntos clave
• El melanoma es la forma más mortal de cáncer de piel.
• La prevención y detección precoz son las claves para
reducir la morbilidad y la mortalidad.
• El tratamiento debe ser adecuado a las necesidades de
cada paciente en concreto.
• La escisión quirúrgica es la piedra angular en el
tratamiento del melanoma.
• La biopsia del ganglio centinela es actualmente una
herramienta de estadificación y pronóstico en el
tratamiento del melanoma.
• La terapia adyuvante debe ser tenida en consideración en
pacientes con alto riesgo de recurrencia.
• La monoquimioterapia sigue siendo el tratamiento
estándar en la enfermedad metastásica avanzada. En
pacientes con melanoma metastásico deben tenerse muy
en cuenta los ensayos clínicos.
• En pacientes con antecedentes de melanoma es
importante el seguimiento y autoexploración cutánea
regulares y la protección solar.
INTRODUCCIÓN
Importancia del tratamiento eficaz
precoz
En las últimas décadas, la incidencia y mortalidad del mela-
noma ha seguido aumentando de manera constante. Actual-
mente, el riesgo a lo largo de la vida de desarrollar un mela-
noma es de 1 entre 65 y el riesgo proyectado para 2010 es
que 1 de cada 50 estadounidenses va a desarrollar un mela-
noma en su vida1. El énfasis que se ponga en la prevención
y detección precoz del melanoma es la clave para reducir la
morbilidad y mortalidad del melanoma2. El tratamiento ópti-
mo de un paciente diagnosticado de melanoma requiere de
la consideración de múltiples factores y de la toma de deci-
siones relacionadas con el tratamiento en la localización pri-
maria, procedimientos de estadificación, terapia adyuvante y
seguimiento. Existen diversas pautas directrices para el trata-
miento del melanoma que han sido expuestas por diferentes
organizaciones, como son la National Comprehensive Cancer
Network (NCCN), la American Academy of Dermatology, la
Society of Surgical Oncology y la British Association of Der-
matologists3-6. Las variaciones significativas que existen entre
las diferentes pautas publicadas ponen de relieve la ausencia
de un único enfoque «basado en la evidencia» para el trata-
miento de pacientes con melanoma (tabla 19.1). El tra-
tamiento debe estar adecuado a las necesidades de cada pa-
ciente en concreto. En este capítulo se presenta un enfoque
generalizado del tratamiento quirúrgico (márgenes de esci-
sión) del melanoma, del estudio de diagnóstico y estadifica-
ción, de las recomendaciones para el seguimiento y de las al-
ternativas de tratamiento adyuvante.
Diagnóstico
El diagnóstico del melanoma comienza con la biopsia de la
lesión primaria sospechosa. En condiciones ideales, debe
practicarse una biopsia escisional para evitar errores de
muestreo y obtener una información pronóstica precisa. En
la mayoría de los melanomas finos sucede, sin embargo, que
el espesor de la lesión, medido en la biopsia en afeitado, no
difiere del medido en la escisión definitiva7. No se dispone
de datos que sugieran que la incisión en un melanoma con-
lleve un peor pronóstico debido a la metástasis de células tu-
morales consecutiva al traumatismo. Una vez que el diagnós-
tico ha quedado establecido con la confirmación histopatoló-
gica, se debe proceder a considerar las alternativas de estudio
de estadificación y de tratamiento, teniendo en cuenta rasgos
pronósticos tales como el grosor de la lesión, su localización
y el estado médico general del paciente (tabla 19.2). La nue-
va clasificación de estadificación del American Joint Committee
on Cancer (AJCC) aparece en la tabla 19.38. Las pautas de es-
tudio, tratamiento y seguimiento tienen en cuenta el estadio
de la enfermedad del paciente.
Estadificación
La estadificación del melanoma requiere de una anamnesis y
exploración física exhaustivas. Una exploración física orien-
tada hacia el problema debe incluir una exploración de piel
y ganglios linfáticos completa junto con una evaluación de
cualquier anomalía que pudiera ser detectada en una revi-
sión exhaustiva de los sistemas. La existencia de signos de
sospecha, de síntomas y hallazgos físicos (p. ej., metástasis
en tránsito, lesiones satélite y ganglios linfáticos palpables)
justifica que se lleven a cabo estudios de laboratorio adicio-
nales, estudios mediante técnicas de imagen y, posiblemente,
su confirmación histológica. En aquellos casos sometidos al
procedimiento de mapeo del sistema linfático, el sistema de es-
tadificación del AJCC toma en consideración el estado de la
afectación ganglionar linfática. La estadificación precisa pro-
porciona información pronóstica y de supervivencia impor-
tante que aparece enumerada en la tabla 19.48. En pacientes
con melanomas de un tamaño inferior a 1 mm no es necesario
recurrir a exploraciones hematológicas específicas o a técni-
cas de imagen para detectar metástasis ocultas. Para pacien-
tes con melanomas de un tamaño superior a 1 mm, algunas
directrices han sugerido que, como parte del estudio inicial,
se realicen exploraciones básicas de laboratorio como el he-
mograma completo (HC), determinación de lacticodeshidro-
genasa (LDH), otras pruebas funcionales hepáticas y radiolo- 265
gía de tórax (RXT), aunque su rendimiento es escaso. En pa-
 Cáncer de piel

Tabla 19.1 Directrices publicadas para el tratamiento de pacientes con melanoma

Márgenes Estudio diagnóstico Seguimiento

AAD In situ 0,5 cm Exploración completa*; Recomendaciones generales, no específicas de
RXT, LDH (opcional) estadio, deben estar basadas en el riesgo
<2 mm 1,0 cm individual. Exploración completa, 1-4×/año
>2 mm 2,0 cm durante 2 años, luego 1-2×/año. Estudios de
laboratorio y de diagnóstico por imagen dirigidos
Estadio III No comentado No comentado No comentado
Estadio IV No comentado No comentado No comentado
NCCN In situ 0,5 cm Ninguno No comentado
<1 mm 1,0 cm Ninguno Exp. comp. cada 6 meses ×2 años, luego cada año
1-4 mm 1-2,0 cm Considerar biopsia de ganglio Exploración completa cada 3-6 meses durante
linfático centinela (BGLC); RXT; 3 años, luego cada 6-12 meses durante 2 años,
>4 mm ≥2,0 cm pruebas funcionales hepáticas RXT, PFH cada 6-12 meses (opcional)
(PFH) (opcional)
Estadio III Escisión y disección PFH, RXT; TC de pelvis y otros Exploración completa cada 3-6 meses durante
ganglionar linfática TC cuando son indicados 3 años, luego cada 4-12 meses durante 2 años,
luego anualmente RXT, HC, PFH cada
3-12 meses (opcional) exploración con TC
cuando esté indicado
Estadio IV Escisión y resección PFH, RXT; exploración con TC No comentado
focal cuando esté indicado
BAD In situ 0,2-0,5 cm Ninguno Autoexploración, no requiere seguimiento
<1 mm 1 cm Ninguno Exp. comp. cada 3 meses durante 3 años
1-2 mm 1-2 cm Estadio II; considerar BGLC Exploración completa cada 3 meses durante
2,1-4 mm 2-3 cm Estadio IIB y superiores; PFH, 3 años, luego cada 6 meses durante 2 años
>4 mm 2-3 cm LDH, HC, RXT, ecografía
hepática, TC de tórax,
Estadio III Escisión y disección abdomen, pelvis No comentado
ganglionar linfática
Estadio IV Escisión y resección No comentado
siempre que sea posible
*Exploración completa incluye la revisión de sistemas, exploración orientada a los síntomas, exploración de piel completa y exploración de
ganglios linfáticos.
AAD, American Academy of Dermatology; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; BAD, British Association of Dermatologists.

Tabla 19.2 Recomendaciones sugeridas para el tratamiento de pacientes con melanoma

Estudio Tratamiento
Estadio* diagnóstico quirúrgico Terapia sistémica Seguimiento
Estadio 0 Exploración Escisión Ninguna Seguimiento de por vida, al
completa menos anualmente
Estadio IA Exp. comp.; RXT Escisión Ninguna Exploración completa cada 6 meses
y LDH (opcional) durante 2 años, luego anualmente
Estadio IB-II Exp. comp.; RXT Escisión No BGLC Exploración completa cada
y LDH (opcional) 3-6 meses durante 3 años, luego
cada 6-12 meses durante 2 años,
BGLC GL (+) Considerar tratamiento luego anualmente RXT, LDH
(disección coadyuvante en (opcional). Estudios de laboratorio
completa) ensayo clínico o y de diagnóstico por imágenes,
GL (–) adyuvante con IFN-α según esté indicado
Estadio III RXT, LDH; Escisión y Considerar tratamiento Exp. comp. cada 3-6 meses du-
TC/RM/TEP disección com- adyuvante en ensayo rante 3 años, luego cada 4-12 me-
cuando esté pleta de ganglios clínico o adyuvante ses durante 2 años, luego anual-
indicado linfáticos** con IFN-α mente. Estudios de laboratorio
y de diagnóstico por imagen
según esté indicado
Estadio IV RXT, LDH; Considerar resec- Ensayo clínico RXT, LDH cada 3-12 meses
TC/RM/TEP ción de ganglio Quimioterapia (opcional), estudios de
cuando esté solitario o enfer- Bioquimioterapia diagnóstico de imagen según
indicado medad limitada Interferón esté indicado
* Estadio en la presentación.
** En casos especiales cuando la escisión no sea factible, dentro de las alternativas de tratamiento están la perfusión hipertérmica de
miembros, RXT y la quimioterapia sistémica.
Exploración completa incluye la revisión de sistemas, la exploración completa de piel y de ganglios linfáticos y la exploración física
266 orientada a los síntomas.
 Capítulo 19 • Tratamiento del paciente con melanoma

cientes con enfermedad en estadio I o II no está indicado pre que no exista otra causa evidente para ello, se considera
realizar estudios con técnicas de imagen sistemático. En pa- que la existencia de niveles plasmáticos elevados de lactico-
cientes con enfermedad en estadios más avanzados, los estu- deshidrogenasa (LDH) en dos ocasiones diferentes, separadas
dios radiológicos y la determinación de los niveles de LDH por al menos 24 horas, es una indicación de enfermedad me-
pueden ser empleados para controlar la progresión o la apa- tastásica. También puede ser empleado como marcador de la
rición de recurrencias de la enfermedad metastásica. De acuer- actividad de la enfermedad. Si bien es muy sensible, puede
do con el nuevo sistema de estadificación del AJCC, y siem- ser también bastante inespecífico. Existe, por este motivo,
poca evidencia que apoye la utilidad que esta prueba pueda
prestar. La prueba de la LDH es, sin embargo, poco costosa y
proporciona una línea de base para futuras referencias.
Tabla 19.3 Estadificación del melanoma según la AJCC8 Los estudios radiológicos y de imagen mediante isótopos
pueden ser útiles en la evaluación y guía del tratamiento de
0 In situ pacientes con enfermedad en estadio III y IV que presentan
IA ≤1,0 mm, no ulcerado
enfermedad ganglionar o metastásica. La representación se-
riada mediante TC y, más recientemente, mediante PET se em-
IB <1,0 mm, ulcerado plean comúnmente para evaluar síntomas o anomalías ob-
1,01-2,00 mm, no ulcerado servadas en las exploraciones de seguimiento.
IIA 1,01–2,0 mm ulcerado
2,01–4,0 mm, no ulcerado
IIB 2,01–4,0 mm ulcerado Tratamiento quirúrgico
>4,0 mm, no ulcerado
La piedra angular del tratamiento del melanoma primario es la
IIC >4,0 mm ulcerado escisión quirúrgica con margen de resección basado en el es-
IIIA Tumor primario no ulcerado (T1-T4a) pesor de Breslow. En la tabla 19.5 aparecen enumerados estos
con ≤3 micrometástasis ganglionares márgenes quirúrgicos, que pueden ser modificados para ade-
IIIB Tumor primario no ulcerado (T1-T4a) cuarse a las consideraciones anatómicas o estéticas indivi-
con ≤3 macrometástasis duales (fig. 19.1). En el lentigo maligno, el tratamiento de
Cualquier tumor primario (T1-T4b) elección es la extirpación quirúrgica completa. Consideran-
con ≤3 micrometástasis ganglionares do, sin embargo, el gran tamaño que presentan muchas de
Cualquier tumor con metástasis en tránsito o satélite estas lesiones que, además, suelen aparecer en la cara de pa-
cientes ancianos, está justificado tener en consideración la
IIIC Cualquier tumor con ≤3 macrometástasis
radioterapia, la crioterapia, el tratamiento tópico o la obser-
Cualquier tumor con ≥4 ganglios afectados
vación, en algunos casos de lentigo maligno (fig. 19.2).
IV M1a Metástasis cutánea, subcutáneas o ganglionares En pacientes con enfermedad en estadio IA (p. ej., mela-
a distancia con LDH normal nomas finos <1 mm sin rasgos pronósticos negativos como la
M1b Metástasis pulmonar con LDH normal ulceración, nivel IV-V de Clark o regresión extensa), la esci-
M1c Cualquier otra metástasis visceral con LDH normal
o cualquier metástasis a distancia con LDH
elevada
Tabla 19.5 Recomendaciones actuales para los
márgenes de resección en el melanoma3
In situ 0,5 cm
Tabla 19.4 Cifras de supervivencia (%) del melanoma8
<1 mm 1,0 cm

1 año 5 años 10 años 1,01-4 mm 2,0 cm

>4 mm ≥2,0 cm
IA 95 88
IB 90 80
IIA 78 65
IIB 65 50
IIC 45 32
IIIA 65 60
IIIB 50 40
IIIC 25 20
IV M1a 59 19 16
M1b 57 7 3
M1c 41 10 6
Estadio I, II: peor pronóstico, con ulceración, espesor
en aumento, edad, localización axial, hombres.
Estadio III: peor pronóstico, con número creciente de ganglios
afectados, macrometástasis, ulceración del tumor primario.
Estadio IV: dependiendo de la localización, aunque
las diferencias son mínimas. Las metástasis en pulmón tienen
solamente la ventaja de la supervivencia de 1 año sobre otras
Figura 19.1 Cicatriz de una escisión con márgenes de resección 267
metástasis viscerales. recomendados.
 Cáncer de piel
Figura 19.2 Melanoma en párpado inferior. En esta localización
está excluida la escisión con los márgenes indicados.
sión local amplia es un tratamiento suficiente. En pacientes
con enfermedad en estadio IB-II (p. ej., lesiones medianas y
gruesas [>1 mm] sin evidencia clínica de afectación ganglio-
nar), debe considerarse la biopsia del ganglio linfático centi-
nela junto con la escisión local amplia.
La representación gráfica («mapeo») del sistema linfático
con biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) se ha con-
vertido en un procedimiento común que, llevado a cabo
cuando se practica la escisión local amplia, permite identifi-
car metástasis ganglionares regionales producidas por mela-
nomas de un espesor mayor de 1 mm. En este procedimien-
to se considera también a pacientes con melanomas finos
que presentan características de alto riesgo (enumerados en
la tabla 19.6), como son los niveles IV o superiores de Clark, la
presencia de ulceración o la evidencia de regresión. Este pro-
cedimiento resulta útil para la identificación de aquellos pa-
cientes que, teniendo biopsia del ganglio centinela positiva,
deben ser sometidos a una disección ganglionar terapéutica
precoz como también para la estratificación más precisa de
los candidatos a ensayos clínicos y de aquéllos que con ma-
yor probabilidad resultarían beneficiados con la terapia ad-
yuvante. Es sabido que el estado ganglionar linfático es, en
general, un excelente indicador pronóstico de recurrencias y
de supervivencia y que el número de ganglios regionales po-
sitivos observados en la disección está relacionado directa-
mente con el pronóstico (fig. 19.3). El estado tumoral del
ganglio(s) centinela es un factor pronóstico muy significativo
(fig. 19.4) y puede ser un predictor de la supervivencia más
claro que el espesor del tumor. Aproximadamente el 20% de
los ganglios centinela son positivos en el melanoma, varian-
do los porcentajes existentes en la bibliografía entre el 12-
36%9. Con la nueva estadificación molecular en la que se em-
plea la PCR en transcriptasa inversa, la sensibilidad para de-
tectar los ganglios positivos es mayor. La probabilidad de
recurrencia, al igual que la supervivencia global, están influi-
das por el estado de PCR en transcriptasa inversa del ganglio
linfático centinela. Los pacientes con ganglio centinela nega-
tivo para las metástasis con tinción de hematoxilina-eosina
(H-E) pero positiva con RT-PCR tienen una probabilidad in-
termedia de aparición de recurrencias y de supervivencia
global frente a pacientes con metástasis detectadas median-
te la tinción H-E y la RT-PCR y a pacientes con tinción H-E
y RT-PCR negativas para la metástasis10. Ello indicaría que la
RT-PCR es más sensible para detectar las metástasis. Existe,
sin embargo, una variabilidad significativa en el tipo y número
de marcadores empleados. Además, con datos de seguimiento
268 a largo plazo más recientes, incluso los pacientes con ganglio
centinela negativo con la tinción H-E y con la RT-PCR tienen
Tabla 19.6 Factores de riesgo de ganglio centinela
positivo9
Tumor primario grande
Ulceración
Nivel IV de Clark positivo
una probabilidad de supervivencia <100%11. Dentro de los fac-
tores predictivos de un ganglio centinela positivo están el
melanoma de gran espesor, la ulceración y el índice mitósico
elevado >5/campo de gran aumento. Actualmente, la BGLC
es en primer lugar una herramienta para la estadificación y el
pronóstico, sin ningún valor terapéutico de beneficio de su-
pervivencia demostrado.
En pacientes que no muestran evidencia de melanoma en
los ganglios linfáticos centinela se prescinde de cualquier ci-
rugía adicional. Los pacientes con micrometástasis de mela-
noma halladas mediante biopsia de ganglio centinela son so-
metidos a una linfadenectomía terapéutica completa de la
base ganglionar linfática afectada para luego considerar la te-
rapia adyuvante con interferón-α (IFN) o la participación en
ensayos clínicos. Los pacientes que presentan evidencia clí-
nica de metástasis ganglionar linfática regional son evalua-
dos mediante biopsia por punción y aspiración con aguja fina
o mediante biopsia ganglionar linfática. Los pacientes con me-
tástasis ganglionar demostrada histológicamente son tratados
mediante linfadenectomía terapéutica. En pacientes con enfer-
medad ganglionar extracapsular, el control local regional del
crecimiento tumoral puede suponer un reto importante. En
este contexto, la linfadenectomía debe ser practicada teniendo
en cuenta la radioterapia adyuvante de la base ganglionar.
Terapia adyuvante
La terapia adyuvante debe ser tenida en cuenta cuando se tra-
ta de pacientes con alto riesgo de recidiva, en particular aque-
llos con tumores primarios de gran espesor y/o ganglios linfá-
ticos positivos. En este contexto se han estudiado múltiples en-
foques que han sido empleados en el tratamiento adyuvante
como son la quimioterapia, la inmunoterapia o la administra-
ción de vacunas. Los estudios aleatorizados de tratamiento ad-
yuvante que emplean bacilo de Calmette-Guerin (BCG), Cory-
nebacterium parvum, DTIC, levamisol, vitamina A o acetato
de megestrol, bien sea aisladamente o en combinación, no han
logrado demostrar en general que se haya obtenido beneficio
alguno en la supervivencia libre de enfermedad o en la super-
vivencia global. Los resultados positivos aislados obtenidos en
pequeños subconjuntos no han podido ser corroborados.
En un estudio realizado en pacientes con enfermedad en
estadio IIB y III a los que se había administrado dosis eleva-
das de interferón-α durante un año completo, se encontró
que existía una mediana de aumento de la supervivencia
global de 2,8 a 3,8 años12. Este estudio inicial fue la base para
la autorización por la FDA de la administración de dosis ele-
vadas de IFN en el tratamiento adyuvante del melanoma. El
tratamiento con dosis altas de IFN está asociado a una toxici-
dad importante; sin embargo, en un análisis Q-TWiST (ca-
lidad de vida ajustada al tiempo de supervivencia)13 se en-
contró que, en comparación con el grupo de observación, el
grupo sometido a tratamiento había obtenido una ganancia
de 8,9 meses sin recidivas y de 7 meses de supervivencia glo-
bal14. Otros dos ensayos en que se empleaban dosis elevadas
de IFN, demostraron que, en pacientes con enfermedad gan-
glionar positiva, sólo se observaba una mejoría en la supervi-
vencia libre de enfermedad15,16. En un ensayo extenso que
 Capítulo 19 • Tratamiento del paciente con melanoma

>0,99
P = 0,02 Patrón –, PCR –
Probabilidad de supervivencia global
0,9 Patrón –, PCR +
0,8
0,7 P = 0,02
0,6
0,5
Patrón +, PCR +
0,4
0,3
0,2
Figura 19.3 Supervivencia frente al estado
0,1 del ganglio linfático centinela. (Reproducida de
Shivers SC y cols. Molecular staging of
0
malignant melanoma: correlation with clinical
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
outcome. JAMA 1998; 280:1410-1415.
Tiempo (meses) Copyright © 1998 American Medical
Association. Todos los derechos reservados.)

1,0

0,9 1 + Ganglio (n = 503)

2 + Ganglios (n = 311)
0,8 3 + Ganglios (n = 132)
≥4 + Ganglios (n = 350)
Proporción de supervivencia

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3
Figura 19.4 Supervivencia frente al número
0,2
de ganglios linfáticos positivos. (Reproducida
de Balch, CM y cols. Prognostic factors
0,1
analysis of 17,600 melanoma patients:
validation of the American Joint Committee on
0
Cancer melanoma staging system. J Clin
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Oncol 2001; 19:3622-3634. Reproducida con
Supervivencia (años) autorización de the American Society of
Clinical Oncology.)

comparaba la administración de dosis altas de IFN, de dosis El tratamiento adyuvante mediante vacunas ha demostra-
bajas de IFN y observación, no se encontraron diferencias en do ser beneficioso para un número limitado de pacientes.
la supervivencia global entre los grupos de tratamiento. Com- Hasta la fecha, sin embargo, ninguna vacuna, cuando se
parado con el grupo de observación, en el grupo tratado con compara prospectivamente con dosis elevadas de IFN o con
dosis altas de IFN se observaba solamente un aumento margi- la observación, ha demostrado lograr un beneficio significati-
nalmente significativo en la supervivencia libre de enferme- vo en la supervivencia. Estudios aleatorizados prospectivos
dad17. Un ensayo que comparaba la administración de dosis deben todavía demostrar que existe algún aumento significa-
altas de IFN con la administración de vacunas GM2-KLH/QS- tivo en la supervivencia global22,23. Esto puede ser una fun-
21 mostró que existían incrementos significativos en las su- ción de los diferentes tipos de vacuna disponibles y de una
pervivencias libre de enfermedad y global con el IFN17. población de estudio pequeña. Existe una diversidad de an-
Las dosis bajas, aunque mejor toleradas, no demostraban tígenos que pueden ser empleados para estimular una res-
aumentar eficazmente la supervivencia libre de enfermedad puesta inmunitaria. Las vacunas pueden estar dirigidas frente
o global en los pacientes con ganglios linfáticos positivos o a un antígeno o frente a antígenos múltiples; dentro de los
negativos18,19. Otros dos estudios que empleaban dosis bajas agentes empleados para las vacunas están las células enteras,
de IFN en pacientes con melanomas primarios >1,5 mm y lisados celulares, antígenos vertidos, gangliósidos o pépti-
ganglios linfáticos negativos mostraron que la supervivencia dos. En pacientes que desarrollaban una respuesta anti-tu-
libre de enfermedad había aumentado, aunque no la glo- moral (humoral y/o celular), tanto la supervivencia libre de
bal20,21. En resumen, las dosis elevadas de IFN producen su- enfermedad como la global experimentaban una mejoría24.
pervivencias libres de enfermedad y globales prolongadas en Los pacientes que no mejoraban con una vacuna, podían te-
algunos pacientes aunque están asociadas a una toxicidad ner éxito con un antígeno diferente. Existen ensayos adicio-
significativa, mientras que las dosis bajas de IFN no han de- nales en marcha que están progresando para poder evaluar 269
mostrado lograr beneficios en la supervivencia global. posteriormente el valor que tienen diversas vacunas. Áreas
 Cáncer de piel
recientes de investigación incluyen el uso de células dendrí-
ticas, de ARN y ADN para la vacunación. Para el comentario
detallado de la terapia adyuvante de la vacunación, ver capí-
tulo referente a la terapia vacunal incluido en este texto.
Tratamiento del paciente
con enfermedad metastásica
Las metástasis en tránsito limitadas pueden ser tratadas me-
diante escisión, ablación por láser de dióxido de carbono o
inmunoterapia intralesional con dinitroclorobenceno (DNCB)
o con IFN. Todos ellos han demostrado ser eficaces en el
control local de las metástasis en tránsito limitados. La perfu-
sión aislada regional hipertérmica (HILP) en un miembro es
una alternativa de tratamiento en pacientes con metástasis en
tránsito más extensas. Para ello se emplea el melfalán, sólo
o asociado al factor de necrosis tumoral (TNF); cisplatino o
DTIC3. Aunque no se ha asociado la HILP con una mejoría
significativa en la supervivencia global, sí puede tener efectos
paliativos importantes y evitar la amputación en pacientes
con afectación extensa de miembro. La radioterapia es una al-
ternativa menos eficaz en este contexto.
En pacientes con melanoma metastásico alejado de los lu-
gares locales/regionales, debe considerarse la resección cura-
tiva de las lesiones ganglionares y de tejidos blandos distan-
tes, relativamente estables, como también de las lesiones vis-
cerales aisladas. En pacientes sintomáticos, la resección
paliativa puede ser también adecuada. El pulmón es el lugar
visceral más común de metástasis que potencialmente pue-
den curarse con la resección de las lesiones aisladas. Se ha in-
formado de supervivencias prolongadas en algunos pacientes
con metástasis hepáticas, pulmonares y cerebrales limitadas
sometidos a resección quirúrgica25-27. La radioterapia paliativa
es una alternativa en el contexto de las metástasis cerebrales
no operables, que prolonga la supervivencia en 1-2 meses.
En pacientes con metástasis a distancia extensas, la qui-
mioterapia sistémica con dacarbazina (DTIC) sigue siendo el
pilar del tratamiento. La tasa de respuestas es generalmente
baja (20%) y la media de la duración de las respuestas se
aproxima al año. Las respuestas totales son raras, por lo ge-
neral, inferiores al 5%. Aunque a lo largo de los años se han
evaluado diversos regímenes de combinaciones de quimiote-
rapia, ninguno ha demostrado mejorías consistentes de la su-
pervivencia con respecto al agente único DTIC28,29. La tema-
zolamida, un análogo del DTIC en formulación oral, que tie-
ne una capacidad mejorada para alcanzar el SNC, ha
comenzando a estar disponible recientemente. La tasa de res-
puesta frente a la temazolamida ha sido similar a la del DTIC.
Los tratamientos de combinación han sido comparados con los
agentes únicos. En un estudio extenso con 240 pacientes que
comparaba el DTIC con el esquema Dartmouth (dacarbazi-
na, cisplatino, carmustina y tamoxifén) no se observaron di-
ferencias en la supervivencia. En los pacientes tratados con
el esquema Dartmouth existía un aumento pequeño, no sig-
nificativo en la respuesta tumoral que se acompañaba, sin
embargo, de una mayor depresión de médula ósea, de náu-
seas, vómitos y fatiga30. Otro de los enfoques de tratamiento
de la enfermedad metastásica a distancia se corresponde con
el empleo de las «bioinmunoterapias», concretamente IFN e
IL-2, de forma aislada o en combinación con poliquimiotera-
pia. La IL-2, que también ha sido autorizada por la FDA, tie-
ne una tasa de respuesta global del 15-20% y puede producir
remisiones duraderas en el 6% de los pacientes31. Con la ad-
ministración de DTIC combinado con IFN-α no se obtenían
mejores respuestas o mejores tasas de supervivencia que las
270 obtenidas con DTIC solo, aunque sí existía un incremento
significativo en la toxicidad29. El DTIC combinado con IL-2
tiene tasas de respuesta del 13-33%, cifra que se encuentra
dentro del mismo rango del DTIC, cuando éste se administra
solo. El dihidrocloruro de histamina es un agente que ha
sido empleado en el tratamiento del melanoma metastásico
en combinación con IL-2 por la capacidad que tiene de inhi-
bir especies de oxígeno reactivo32,33. Un estudio que compa-
raba el tratamiento con dihidrocloruro de histamina frente al
tratamiento con IL-2, exclusivamente, mostró que la histami-
na es un adyuvante eficaz que prolonga de manera significa-
tiva la supervivencia de pacientes con metástasis hepática32.
Un estudio con IFN-α + IL-2 + cisplatino, vinblastina y DTIC
producía una tasa de respuesta del 60%, con 21% de res-
puesta completa; existía, sin embargo, una toxicidad signifi-
cativa34. Los estudios de seguimiento no han logrado repetir
estos resultados espectaculares.
La terapia vacunal en la enfermedad avanzada es bien tole-
rada y tiene baja toxicidad. En los ensayos iniciales se han lo-
grado resultados prometedores con algunos pacientes que pre-
sentan supervivencias libre de enfermedad y globales aumen-
tadas cuando son comparados con los controles históricos.
En un ensayo prospectivo que comparaba la vacuna frente a
la quimioterapia no se observaron, sin embargo, ventajas en la
supervivencia, aunque sí una toxicidad significativamente
menor35. Cuando se compara con la quimioterapia, los agen-
tes biológicos y las vacunas parecen beneficiar a un número
menor de personas; sin embargo, en los pacientes en los que
la respuesta es completa, éstos tienen un efecto más durade-
ro. El vitíligo que aparece en el curso de la inmunoterapia ha
sido asociado a un mejor resultado.
Seguimiento
En los pacientes con melanoma son muy importantes las ex-
ploraciones de piel regulares ya que éstos están expuestos
a un mayor riesgo de desarrollar otro melanoma primario.
Aproximadamente el 1-8% de los pacientes con melanoma
desarrollará melanomas primarios posteriores36. El uso apro-
piado de pantallas solares y de ropa que proteja del sol, in-
cluidas las gafas y sombreros, debe ser fomentado vigoro-
samente. Todos los pacientes deben ser instruidos en las téc-
nicas de autoexploración y someterse a vigilancia médica
sistemática por la posible aparición de lesiones primarias
adicionales. Un estudio retrospectivo permitió concluir que
la autoexploración de la piel es un potencial para reducir la
mortalidad del melanoma en un 63%37. La educación del pa-
ciente en la autoexploración de piel incluye tanto la infor-
mación relacionada con los cambios ABCD de las lesiones
como las instrucciones necesarias para llevar a cabo una ex-
ploración de piel exhaustiva de cuerpo entero. Las lesiones
nuevas pueden surgir de novo o por transformación de nevos
preexistentes (figs. 19.5 y 19.6)38. La fotografía de la superficie
cutánea puede ser beneficiosa para aquellos individuos con
nevos muy prominentes y/o atípicos39. Estas fotografías pue-
den servir de base para comparar las exploraciones de piel
futuras (fig. 19.7). Pueden servir de ayuda para detectar suti-
les cambios en el tamaño, forma y color que aparecen algu-
nas veces en los nevos numerosos (figs. 19.8 y 19.9). Toda le-
sión pigmentada, nueva, cambiante o sintomática debe ser
explorada con atención y, posiblemente, biopsiada.
Los pacientes con melanoma maligno primario invasivo
deben ser sometidos a un seguimiento regular para evalua-
ción de las metástasis (tabla 19.7)40. En toda consulta de se-
guimiento debe realizarse una revisión de sistemas y explo-
ración física exhaustivas, incluida la exploración de ganglios
linfáticos. Inicialmente, el seguimiento estrecho de los pa-
cientes con melanoma se realiza cada 2-3 meses. Si bien las
recidivas pueden aparecer en cualquier momento, incluso
 Capítulo 19 • Tratamiento del paciente con melanoma

Figura 19.5 Fotografía clínica de un melanoma originado a partir

de un nevo displásico.

Figura 19.7 Fotografía de cuerpo entero que permite el

seguimiento de posibles cambios en nevos múltiples.

Figura 19.6 Fotografía dermoscópica del mismo melanoma

originado a partir de un nevo displásico.

hasta 10-20 años después de aparecer el tumor primario, el

riesgo mayor está en los 2 años siguientes al diagnóstico. Por
ello, la vigilancia adquiere mayor importancia en el período
inmediatamente consecutivo al tratamiento. Si al cabo de Figura 19.8 Melanoma nodular sobre el fondo de un nevo
homogéneo.
esos dos primeros años el paciente sigue libre de enferme-
dad, se podrá espaciar el intervalo de tiempo entre las con-
sultas de seguimiento entre los 6 meses y 1 año, dependien-
do de los factores de riesgo individuales. El tiempo que tar-
dan en producirse las recidivas en pacientes con enfermedad
con ganglios negativos es inversamente proporcional al es-
pesor del tumor primario41. Así, en pacientes con melanomas
finos pueden producirse recidivas años después de haberse
establecido el diagnóstico inicial. Todo paciente con antece-
dentes de melanoma debe ser examinado, al menos, una vez
al año. Como existe, además, el riesgo de que el paciente
con melanoma desarrolle un melanoma primario adicional,
no relacionado (alrededor del 5% de los casos), es necesario
examinar cuidadosamente a estos pacientes por el posible
desarrollo de lesiones nuevas, sospechosas.
Parece que el pronóstico de una paciente embarazada con
melanoma es similar al de una paciente no embarazada.
En el capítulo 20 se tratarán con mayor profundidad los as-
pectos relacionados con el melanoma y el embarazo. Tanto
la supervivencia libre de enfermedad a los 10 años como la 271
global de las pacientes en los estadios I y II no son estadísti- Figura 19.9 Imagen detallada de un melanoma nodular.
 Cáncer de piel
Tabla 19.7 Factores de riesgo de recurrencia40
Número de ganglios linfáticos positivos
Edad avanzada
Tumor primario grande
42
camente diferentes entre ambos grupos . Algunos estudios
han mostrado que los melanomas que aparecen en las muje-
res embarazadas tienen un espesor mayor; sin embargo, su
etiología es incierta. Aunque se ha sugerido que existirían
factores hormonales que ejercerían su influencia sobre el
crecimiento de las lesiones pigmentadas, no se ha logrado
establecer un vínculo en particular. Es posible que durante el
embarazo se observen lesiones cambiantes, pero la biopsia y
el diagnóstico han sido diferidos. Lo mejor es examinar a las
mujeres embarazadas con mayor frecuencia y biopsiar sin di-
lación cualquier lesión sospechosa que pudiera existir. En
pacientes en edad fértil con melanoma, además, se sugiere a
menudo el uso de técnicas alternativas a los anticonceptivos
orales. No existe ningún estudio que sugiera que el uso de la
terapia sustitutiva hormonal empeore el pronóstico posterior
en estas pacientes.
Los estudios de laboratorio y de diagnóstico por imagen
de seguimiento están guiados por la historia clínica, la revi-
sión de sistemas y síntomas como también por los hallazgos
obtenidos en la exploración completa de piel y en la evalua-
ción ganglionar linfática43. La mayoría de las recidivas se de-
tectan en la exploración física de los pacientes o bien, dan
lugar a síntomas que se detectan en la revisión de sistemas.
Un porcentaje más reducido de las metástasis se detecta en
la exploración radiológica44. El primer lugar de aparición de las
metástasis es más comúnmente la piel y tejido celular sub-
cutáneo, seguido luego por los ganglios linfáticos, pulmón,
hígado y cerebro (tabla 19.8)45,46. En términos generales, el
pronóstico es peor en hombres y en ancianos que en muje-
res y pacientes más jóvenes.
Es, además, de gran importancia prestar apoyo psicoso-
cial al paciente diagnosticado de melanoma. Es un cáncer
grave, potencialmente mortal que puede ser fuente de gran
ansiedad en el paciente y en su familia. Las consultas de se-
guimiento frecuentes realizadas después de establecido el
diagnóstico, a través de la vigilancia cuidadosa, proporcio-
nan sensación de seguridad y tranquilidad.
PERSPECTIVAS
En la medida en que se vayan identificando más factores pro-
nóstico celulares y moleculares, será posible lograr una mejor
estratificación de los pacientes que permita una mejor perso-
nalización del tratamiento en lo que se refiere a aspectos tales
como márgenes quirúrgicos de resección, disección ganglio-
nar y regímenes de seguimiento. Sin embargo, hasta que esto
se produzca, la detección precoz y el tratamiento seguirán
siendo las piedras angulares del tratamiento eficaz del pacien-
te con melanoma.
Las pruebas genéticas actuales que detectan la predisposi-
ción genética hereditaria a padecer melanoma son herramien-
tas de investigación que tienen una utilidad clínica limitada.
Hasta el momento se han identificado dos genes de suscepti-
bilidad al melanoma, CDKN2A y CDK4. El gen CDKN2A, lo-
calizado en el cromosoma 9p21, codifica la síntesis de dos
272 proteínas reguladoras del ciclo celular p16INK4A y p14ARF.
Los portadores de mutaciones heredadas en los genes pre-
Tabla 19.8 Localizaciones comunes de recurrencia
y metástasis45,46
Piel
Ganglios linfáticos
Pulmón
Cerebro
Hígado
sentan un riesgo mayor de padecer melanoma. Sin embargo,
de todos los melanomas, solamente un porcentaje muy redu-
cido de ellos (menos del 1-2%) pueden ser atribuidos a mu-
taciones heredadas en dichos genes. La mayoría de los pa-
cientes no tienen mutaciones en CDKN2A. Ésta es más pro-
bable que se produzca en sujetos procedentes de familias de
alto riesgo con antecedentes familiares importantes de un
melanoma (tres o más miembros afectados). Incluso dentro
de estas familias, menos de la mitad de los miembros ten-
drán esta mutación. Tampoco existe certeza sobre la pe-
netrancia de la mutación. Incluso en sujetos no portadores
puede desarrollarse el melanoma y estar expuestos a un ries-
go mayor que la población general mientras que los porta-
dores del gen pueden no desarrollar el melanoma. A este
respecto, las pruebas del estado del ADN no modifican la
prevención, vigilancia o tratamiento de los pacientes y sus
familias. En todas las personas debe abogarse por la protec-
ción solar, la autoexploración y seguimiento médico regular.
Actualmente, el Melanoma Genetics Consortium no reco-
mienda ninguna prueba genética sistemática salvo las inclui-
das en programas de investigación concretos47.
BIBLIOGRAFÍA
1 Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin
2003; 53:5–26.
2 Rigel DS, Carucci JA. Malignant melanoma: prevention, early detection,
and treatment in the 21st century. CA Cancer J Clin 2000; 50:215–236.
3 Houghton A, Coit D, Bloomer W, et al. NCCN melanoma practice
guidelines. Natl Compr Cancer Network Oncol (Huntingt) 1998;
12:153–177.
4 Coit D, Wallack M, Balch C. Society of Surgical Oncology practice
guidelines. Melanoma surgical practice guidelines. Oncology (Huntingt)
1997; 11:1317–1323.
5 Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, et al. U.K. guidelines for the
management of cutaneous melanoma. Br J Derm 2002; 146:7–17.
6 Sober AJ, Chuang TY, Duvic M, et al. Guidelines of care for primary
cutaneous melanoma. J Am Acad Derm 2001; 45:579–586.
7 Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, et al. Evaluating invasive cutaneous
melanoma: is the initial biopsy representative of the final depth? J Am Acad
Derm 2003; 48:420–424.
8 Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American
Joint Committee on Cancer Staging System for cutaneous melanoma.
J Clin Oncol 2001; 19:3635–3648.
9 Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutional
melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel
lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol
1999; 17:976–983.
10 Shivers S, Wang X, Li W, et al. Molecular staging of malignant
melanoma. Correlation with clinical outcome. JAMA 1998;
16:1410–1415.

11 Kuo C, Hoon D, Tekeuchi H, et al. Prediction of disease outcome in
melanoma patients by molecular analysis of paraffin-embedded sentinel
lymph nodes. J Clin Oncol 2003; 19:1–7.
12 Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b
adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern
Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14:7–17.
13 Agarwala SS, Kirkwood JM. Adjuvant therapy of melanoma. Semin
Surg Oncol 1998; 14:302–310.
14 Cole BF, Gelber RD, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life-adjusted survival
analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected
cutaneous melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J
Clin Oncol 1996; 14:2666–2673.
15 Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical
adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients
with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995; 13:2776–2783.
16 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose
interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial
E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000; 18:2444–2458.
17 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon
alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared
with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III
melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol
2001; 19:2370–2380.
18 Inman JL, Russell GB, Savage P, et al. Low-dose adjuvant interferon for
stage III malignant melanoma. Am Surg 2003; 69:127–130.
19 Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant
therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases
from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358:866–869.
20 Grob JJDB, Salmoniere P de la, Delaunay M, et al. Randomised trial of
interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma
thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French
Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998; 351:1905–1910.
21 Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a
treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian
Malignant Melanoma Coop Group. J Clin Oncol 1998; 16:1425–1429.
22 Hersey P, Coates AS, McCarthy WH, et al. Adjuvant immunotherapy of
patients with high-risk melanoma using vaccinia viral lysates of melanoma:
results of a randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20:4181–4190.
23 Wallack MK, Sivanandham M, Balch CM, et al. Surgical adjuvant active
specific immunotherapy for patients with stage III melanoma: the final
analysis of data from a phase III, randomized, double-blind, multicenter
vaccinia melanoma oncolysate trial. J Am Coll Surg 1998; 187:69–77.
24 Bystryn JC, Zeleniuch-Jacquotte A, Oratz R, et al. Double-blind trial of
a polyvalent, shed-antigen, melanoma vaccine. Clin Cancer Res 2001;
7:1882–1887.
25 Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al. Lung metastases from melanoma:
when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 2000; 83:569–572.
26 Essner R. Surgical treatment of malignant melanoma. Surg Clin North
Am 2003; 83:109–156.
27 Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from
melanoma: a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg 2000;
93:9–18.
28 Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of dacarbazine
versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with
tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in
patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative
Oncology Group study. J Clin Oncol 1998; 16:1743–1751.
Capítulo 19 • Tratamiento del paciente con melanoma
29 Young AM, Marsden J, Goodman A, et al. Prospective randomized
comparison of dacarbazine (DTIC) versus DTIC plus interferon-alpha
(IFN-alpha) in metastatic melanoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001;
13:458–465.
30 Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter
randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients
with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17:2745–2751.
31 Agarwala S. Improving survival in patients with high-risk and metastatic
melanoma: immunotherapy leads the way. Am J Clin Derm 2003;
4:333–346.
32 Agarwala SS, Glaspy J, O’Day SJ, et al. Results from a randomized
phase III study comparing combined treatment with histamine
dihydrochloride plus interleukin-2 versus interleukin-2 alone in patients with
metastatic melanoma. J Clin Oncol 2002; 20:125–133.
33 Agarwala SS, Sabbagh MH. Histamine dihydrochloride: inhibiting
oxidants and synergising IL-2-mediated immune activation in the tumour
microenvironment. Expert Opin Biol Ther 2001; 1:869–879.
34 Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy
regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine,
dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2 for patients with metastatic
melanoma. J Clin Oncol 1998; 16:1752–1759.
35 Mitchell MS. Perspective on allogeneic melanoma lysates in active
specific immunotherapy. Semin Oncol 1998; 25:623–635.
36 Stam-Posthuma JJ, Duinen C van, Scheffer E, et al. Multiple primary
melanomas. J Am Acad Derm 2001; 44:22–27.
37 Berwick M, Begg CB, Fine J, et al. Screening for cutaneous melanoma
by skin self-examination. J Natl Cancer Inst 1996; 88:17–23.
38 Marks R, Dorevitch AP, Mason G. Do all melanomas come from
‘moles’? A study of the histological association between melanocytic naevi
and melanoma. Australas J Dermatol 1990; 31:77–80.
39 Halpern AC. The use of whole body photography in a pigmented lesion
clinic. Derm Surg 2000; 26:1175–1180.
40 Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, Coit DG. Sentinel lymph node biopsy in
the management of patients with primary cutaneous melanoma: Review of
a large single-institutional experience with an emphasis on recurrence.
Ann Surg 2001; 233:250–258.
41 Romero JB, Stefanato CM, Kopf AW, et al. Follow-up
recommendations for patients with stage I malignant melanoma. J Derm
Surg Oncol 1994; 20:175–178.
42 Daryanani D, Plukker JT, Hullu JA De, et al. Pregnancy and early-stage
melanoma. Cancer 2003; 97:2248–2253.
43 Huang CL, Provost N, Marghoob AA, et al. Laboratory tests and
imaging studies in patients with cutaneous malignant melanoma. J Am
Acad Derm 1998; 39:451–463.
44 Mooney MM, Kulas M, McKinley B, et al. Impact on survival by method
of recurrence detection in stage I and II cutaneous melanoma. Ann Surg
Oncol 1998; 5:54–63.
45 Balch CM, Soong SJ, Murad TM, et al. A multifactorial analysis of
melanoma. IV. Prognostic factors in 200 melanoma patients with distant
metastases (stage III). J Clin Oncol 1983; 1:126–134.
46 Hwu WJ, Balch CM, Houghton AN. Diagnosis of stage IV disease.
In: Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ, eds. Cutaneous
Melanoma, 4th edn. St. Louis: Quality Medical Publishing; 2003:523–546.
47 Kefford RF, Newton-Bishop JA, Bergman W, Tucker MA. Counseling
and DNA testing for individuals perceived to be genetically predisposed to
melanoma: A Consensus Statement of the Melanoma Genetics
Consortium. J Clin Oncol 1999; 17:3245–3251.
273
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
20 Embarazo y melanoma
Caron M. Grin, Marcia S. Driscoll y David Polsky
Puntos clave
• El embarazo no tiene un efecto adverso sobre el
pronóstico de pacientes con melanoma en estadio I y II.
• Las recomendaciones a estos pacientes en relación con
futuros embarazos deben estar basadas en los factores
pronósticos del tumor en concreto.
• Existe cierta evidencia de que las pacientes embarazadas
presentan tumores de mayor espesor comparadas con los
controles de las no embarazadas, hallazgo que necesita
estudios adicionales.
INTRODUCCIÓN
En torno a la relación que existe entre el embarazo y el me-
lanoma maligno (MM) ha existido una importante controver-
sia. Ésta se ha originado a partir de informes de casos publi-
cados a lo largo de los últimos 50 años en los que se sugería
que las mujeres que desarrollaban MM durante el embarazo
tenían un peor pronóstico, como también de observaciones
que indicarían que el MM sería un tumor hormonodepen-
diente. Este asunto ha ido adquiriendo una importancia cre-
ciente porque cada vez hay más mujeres que posponen el
embarazo hasta la cuarta o, incluso, la quinta década de la
vida. Considerando que la incidencia específica de edad del
MM aumenta en dichas décadas, cabría esperar que, en los
próximos años se produzca una incidencia creciente de MM
durante el embarazo.
HISTORIA
La controversia generada en torno a la influencia del emba-
razo sobre el pronóstico del MM comienza con múltiples in-
formes de casos que datan de 1951. Pack y Scharnagel1 revi-
saron 1.050 casos de MM e informaron de que, de 10 pa-
cientes diagnosticadas de MM durante el embarazo, cinco de
ellas fallecieron en los 30 meses posteriores al diagnóstico.
Otras 11 pacientes notaron que se producían cambios en los
nevos durante el embarazo, siendo diagnosticadas de MM en
el período posparto. Dos de estas mujeres fallecieron como
consecuencia de una enfermedad metastásica diseminada en
el plazo de 3 años, mientras que en otra se observó que pro-
bablemente existía metástasis cerebral. Estos investigadores
llegaron a la conclusión de que «durante el embarazo, algu-
nos nevos benignos son inducidos a sufrir una degeneración
maligna [...] tales melanomas crecen a una velocidad inusual
y dan metástasis discriminadas [...] el pronóstico de las muje-
res embarazadas con melanoma es malo y se logran pocas
curaciones». Byrd y McGanity2 afirmaron en 1954 que, en
mujeres con antecedentes de MM, el riesgo de embarazo era
lo suficientemente significativo como para «justificar la esteri-
lización quirúrgica de aquellas mujeres que estaban dispues-
tas a interrumpir su embarazo».
Además de los informes de otros casos, existían observa-
ciones que apoyaban la existencia de una relación entre las
hormonas y el MM entre las que figuraban: la aparición en
raras ocasiones del MM antes de la pubertad, la creciente in-
cidencia del MM durante los años fértiles, el oscurecimiento
y aumento de tamaño de los nevos que aparecen en el em-
barazo, la existencia de receptores de estrógenos y progeste-
rona en algunos MM, el crecimiento de las células melanoma-
tosas en los cultivos celulares tras la adición de hormonas es-
teroides y el aumento del crecimiento del MM que se producía
en los ratones tras la administración de estrógenos. Estas hi-
pótesis y observaciones, sin embargo, no han podido ser com-
probadas a través de los datos obtenidos en estudios de labo-
ratorio y clínicos realizados a lo largo de los últimos años.
EPIDEMIOLOGÍA
En el momento del diagnóstico, un tercio de las mujeres con
MM están en edad fértil. La incidencia del MM durante el em-
barazo está estimada en 2,6 casos por cada 1.000 nacimien-
tos3. El MM es uno de los cánceres más comunes diagnosti-
cados durante el embarazo, representando a un 8% del total
de los procesos tumorales malignos que aparecen en este
período. El MM es el tumor que con mayor probabilidad da
metástasis en placenta, aunque ello sigue siendo una mani-
festación rara. Cuando existe metástasis transplacentaria,
existe un 25% de riesgo de afectación fetal4.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
Se ha planteado la hipótesis de que podría existir algún fac-
tor asociado al embarazo que podría influir en el MM. Se
desconoce, sin embargo, que exista alguna hormona especí-
fica relacionada con el embarazo que pudiera afectar a la
proliferación celular y a la inducción de la angiogénesis en el
melanoma. Utilizando diversas técnicas, numerosas investi-
gaciones han estudiado la unión de estrógenos, progestero-
na, andrógenos y glucocorticoides al MM en cultivos tisula-
res. En caso de producirse la unión, ésta era a bajo nivel y la
mayor parte de las uniones producidas en el MM no eran
con los receptores auténticos. En estudios de laboratorio re-
cientes que empleaban técnicas con anticuerpos monoclona-
les, técnicas que probablemente tengan una especificidad
mayor que los otros estudios previos, no se han detectado
receptores estrogénicos en nevos benignos como tampoco
en MM primarios, MM metastásicos o en MM asociados al em-
barazo5-7. Dos grupos de investigadores8,9 han estudiado re-
cientemente el factor de crecimiento placentario (PlGF), un
miembro de la familia del factor de crecimiento derivado de 275
las plaquetas. Si bien ambos grupos encontraron que las lí-
 Cáncer de piel

neas celulares del melanoma humano secretaban PlGF, sola-
mente uno de ellos8 observó que existía proliferación de cé-
lulas melanomatosas en respuesta al PlGF.
Además de las investigaciones de laboratorio, la manipu-
lación endocrina con fármacos antiestrogénicos como el ta-
moxifeno ha demostrado ser ineficaz en el tratamiento de
pacientes con MM. De forma parecida, los diversos estudios
epidemiológicos realizados no han demostrado que las mu-
jeres que toman anticonceptivos orales tengan un riesgo in-
crementado de MM10.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Y PRONÓSTICO
Influencia del embarazo sobre
el pronóstico del MM
Diversos estudios controlados han demostrado que no existen
diferencias significativas en las tasas de supervivencia entre
mujeres diagnosticadas de MM localizado durante el embarazo
(estadios I o II del American Joint Committee on Cancer) y
mujeres no embarazadas con MM11-17, habiéndose analizado
en detalle dichos estudios en una revisión previa16 (tabla 20.1).
Los investigadores de la Universidad de Duke encontraron,
sin embargo, que en ambos estudios suyos11,14, el intervalo
libre de enfermedad (ILE) era significativamente más corto
en las pacientes diagnosticadas durante el embarazo, lo que
se atribuía a un tiempo necesario para la aparición de metás-
tasis ganglionares menor. Estos investigadores postularon
que el ILE acortado, que no tiene efecto alguno sobre la su-
pervivencia global, era debido, bien a la duración insuficien-
te del seguimiento de las pacientes o, si no, a que el emba-
razo incrementa el riesgo de recurrencia del MM, sin que
produzca efecto alguno sobre la supervivencia.
Recientemente se ha publicado un estudio de 46 mujeres
diagnosticadas de MM durante el embarazo, sometidas a se-
guimiento durante un período aproximado de 10 años des-
pués del diagnóstico. No se observaron diferencias significati-
vas en las tasas de supervivencia global entre las pacientes en
estadios I o II del melanoma y el grupo control de pacientes
no embarazadas. Las mujeres embarazadas tenían, en el mo-
mento del diagnóstico, melanomas de mayor espesor. Esta di-
ferencia, sin embargo, no era estadísticamente significativa17.
Dos estudios15,18 abordaron el efecto que los embarazos
previos tenían sobre el pronóstico del MM. No se observaron

Tabla 20.1 Melanoma maligno durante el embarazo: estudios de casos control16

Estadio Efecto del Efecto del em-

de la en- Espesor embarazo barazo sobre el
fermedad medio de la Duración sobre la intervalo libre
Pacientes según el lesión primaria del segui- supervi- de enfermedad
Autores (n) Grupos control AJCC (mm) miento vencia (ILE)
Reintgen 58 No embarazada en el I o II Grupo de estudio: 5 años No Sí (ILE más corto
y cols.11 momento del diagnóstico 1,90; (media) en grupo de
o dentro de los 5 años Controles: 1,51 estudio,
después del diagnóstico DS no indicada P=0,04)
(n =585)
McManamny 23 No embarazada en el I o II Grupo de estudio: 2 meses- No No
y cols.12 momento del diagnóstico 1,62 (sobrevivieron); 20 años
o después de éste 2,62 (fallecieron)
(n = 243) Controles:
1,72 (sobrevivieron);
3,96 (fallecieron) DNS
Wong 66 Controles: No embarazada I o II Grupo de estudio: No No Curvas
y cols.13 en el momento del 1,24; indicada actuariales del
diagnóstico (n =619). Controles: 1,28 ILE no realizadas.
Controles apareados: no Controles apareados: Grupo de estudio:
embarazadas en el 1,06 37,7 meses.
momento del diagnóstico DS no indicada Controles
y apareadas de acuerdo apareados: 27,3
con la edad espesor meses. DS no
del tumor, localización indicada
de la lesión primaria y tipo
histopatológico
Slinguff 88 No embarazada en el I o II Grupo de estudio: 1,87; 6 años No Sí (ILE más corto
y cols.14 momento del diagnóstico Controles: 1,75 (media) en grupo de
(n =79) DS no indicada estudio; P=0,039)
100 No embarazada en el Todos lo Grupo de estudio: 2,17; 6 años No Sí (ILE más corto
momento del diagnóstico estadios Controles: 1,52 (media) en grupo de
(n =86) DS, P=0,052 estudio; P=0,028)
Mackie 92 No embarazada en el I o II Grupo de estudio: 2,38; No No No
y cols.15 momento del diagnóstico Controles: 1,96 indicada
(n =143) DS, P=0,002
Daryanani 46 No embarazada en el I o II Grupo de estudio: 2,0 9 años No No
y cols17 momento del diagnóstico Control: 1,7
(n =368) DNS
276 AJCC, American Joint Committee on Cancer; DS, diferencia significativa; DNS, diferencia no significativa.

diferencias significativas en el pronóstico entre las mujeres
que habían tenido embarazos previos y las que no habían
estado embarazadas nunca. De forma parecida, solamente
dos estudios controlados11,15 abordaron el efecto que los em-
barazos posteriores tenían sobre el pronóstico. En ninguno
de los dos estudios se encontró que existieran diferencias en
la supervivencia o en el ILE entre las mujeres que quedaron
embarazadas después de haber sido diagnosticadas de MM y
las que no tuvieron un embarazo posterior. Parece que, de
acuerdo con los estudios controlados mencionados anterior-
mente, el embarazo previo, posterior o durante el diagnóstico
de MM en estadios I o II, no afecta a la supervivencia global.
Características del MM y de los nevos
durante el embarazo
En tres estudios14,15,19 se ha observado que, en MM asociados
al embarazo, existía un espesor tumoral incrementado de
manera significativa. Existen diversas explicaciones posibles
para esta observación. Podría existir una hormona específica
relacionada con el embarazo, hecho que hasta ahora no ha
podido ser demostrado claramente. En segundo lugar, du-
rante el embarazo podría existir un retraso en el diagnóstico
del MM. En relación con esta posibilidad, se ha afirmado a
menudo que los nevos se oscurecen y aumentan de tamaño
durante el embarazo. Sin embargo, son pocos los estudios
que han investigado los cambios que sufren los nevos du-
rante el embarazo. En dos estudios20,21 que abordaban este
tema, fueron las propias pacientes las que informaron de los
cambios producidos y en exploraciones ulteriores se observó
que la mayoría de los cambios aparecían más bien en las le-
siones no melanocitarias antes que en los nevos melanocíti-
cos20. De 129 nevos estudiados, solamente 8 (6,2%) de ellos
experimentaron cambios del primer trimestre al tercero: cua-
tro nevos aumentaron de tamaño en 1 mm y 4 disminuyeron
en 1 mm (tabla 20.2)22. Es necesario realizar estudios pros-
pectivos más extensos, si bien no se debe suponer que los
cambios que aparecen en los nevos son fisiológicos. En ne-
vos que experimentan cambios durante el embarazo no debe
diferirse la práctica de la biopsia.
Metástasis placentaria y fetal
En el recién nacido, el MM puede desarrollarse: 1) a través de
una diseminación transplacentaria (metástasis en feto), 2) for-
mando parte de un nevo congénito de gran tamaño, 3) como
parte de una melanosis neurocutánea o 4) de novo, en la piel.
Se ha publicado un número pequeño de metástasis en placen-
ta y/o feto23-25. En todas las mujeres embarazadas existía me-
tástasis diseminada del MM y fallecieron en el curso de los
6 meses después del parto. El MM estaba presente en 7 de
los 20 recién nacidos o fetos: en el curso de 11 meses, cinco
de los siete casos fallecieron como consecuencia de la enfer-
Tabla 20.2 Cambios en el tamaño de nevos melanocitarios durante el embarazo
Autores N.º de nevos Media del n.º de
Pacientes fotografiados nevos por paciente
(n) (espalda) (espalda)
Pennoyer y cols.21 22 129 5,86
Capítulo 20 • Embarazo y melanoma
medad metastásica diseminada, mientras que en los restantes
niños se produjo una resolución espontánea de la enferme-
dad. La presencia de metástasis en placenta no implica nece-
sariamente que exista metástasis en el feto. Se estima que, en
aquellos casos en que exista metástasis placentaria, un 25% de
los recién nacidos se verá afectado. La invasión de las vellosi-
dades coriónicas no es predictiva de afectación fetal; de los
10 casos en los que se observó que existía afectación intrave-
llosa, solamente en dos de ellos se desarrolló un MM.
VALORACIÓN DEL PACIENTE
Y DIAGNÓSTICO
En términos generales, la valoración de una paciente emba-
razada con MM es similar a la de la paciente no embarazada.
Existen, sin embargo, algunos asuntos que deben ser abor-
dados para proteger el bienestar del feto.
Teniendo en cuenta de que el diagnóstico y tratamiento
precoz del MM son cruciales para lograr un pronóstico y una
supervivencia mejorada, cuando existan lesiones pigmenta-
das sospechosas durante el embarazo, no debe retrasarse su
biopsia. En pacientes con nevos displásicos múltiples (sín-
drome del nevo atípico), la documentación fotográfica desde
el principio del embarazo permite establecer una línea de base
para ulteriores comparaciones durante el transcurso de éste.
A fin de detectar cualquier cambio producido, se recomienda
a menudo que las consultas de seguimiento se lleven a cabo
cada trimestre.
Una vez establecido el diagnóstico, está indicada la esci-
sión amplia bajo anestesia local. La norma es evitar la anes-
tesia general durante el embarazo. Cuando el tumor está aso-
ciado a un alto riesgo de recurrencia, debe considerarse el
mapeo y biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC). A este
respecto se ha generado cierta controversia en torno a su se-
guridad durante el embarazo. Squatrito y Harlow26 han reco-
mendado usar solamente la técnica del colorante azul vital
cuando el drenaje del ganglio-base sea predecible y evitar la
técnica de radiomarcaje durante el embarazo. Nicklas y Ba-
ker27 consideran, en cambio, que la cantidad de radiación
que se asocia al empleo del tecnecio como trazador es lo su-
ficientemente pequeña como para ser usada con seguridad
en el embarazo. En la Universidad de Michigan, para la biop-
sia del ganglio centinela se emplea solamente radiocoloide
por el temor de que se produzcan reacciones anafilácticas
con el azul vital28. Shapiro29 ha llegado a la conclusión de
que la precisión y seguridad del mapeo linfático intraopera-
torio que emplea el colorante azul vital y/o el coloide mar-
cado con sulfuro de tecnecio y de la linfadenectomía selecti-
va no están claramente establecidas y recomienda que los
procedimientos de los ganglios linfáticos regionales se prac-
tiquen solamente cuando exista metástasis ganglionar palpa-
ble o, si no, una vez concluido el embarazo.
En pacientes embarazadas con alto riesgo de metástasis a
distancia, se pueden considerar los estudios de diagnóstico
N.º de nevos que han Naturaleza de los cambios
cambiado desde el 1.er en los nevos. Cambio
al 3.er trimestre medio en el tamaño = 0
8/129 (6,22) 4 nevos aumentaron su tamaño
en 1 mm; 4 nevos disminuyeron
de tamaño en 1 mm 277
 Cáncer de piel
por imagen. Las radiografías de tórax pueden ser llevadas a
cabo en mujeres embarazadas siempre que se empleen las
pantallas protectoras adecuadas. También se puede emplear
la ecografía con seguridad. Sin embargo, la exploración con
TC que emplea contraste i.v. no se recomienda generalmente
en las fases iniciales del embarazo por el riesgo que existe de
lesión cerebral en el feto, riesgo que aumenta entre las 8 y las
15 semanas de embarazo. Si bien se considera que la RM es
bastante segura, se recomienda evitar su empleo en el primer
trimestre por lo que se desconocen cuáles son sus riesgos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La anatomía patológica del MM en la mujer embarazada es la
misma que la de las pacientes no embarazadas. La única di-
ferencia radica en el hallazgo de un mayor espesor del tumor
del MM existente en las pacientes embarazadas con respecto
de las no embarazadas, como se ha comentado previamente
en este capítulo.
Es importante que la placenta de la mujer embarazada
con melanoma sea examinada, tanto microscópica como ma-
croscópicamente, para detectar la presencia de posibles me-
tástasis. Puede ser necesario hacer múltiples cortes para de-
tectar pequeños focos tumorales24.
TRATAMIENTO
Melanoma en la mujer embarazada
En términos generales, las recomendaciones para las pacien-
tes embarazadas deben estar basadas en los mismos factores
pronósticos establecidos para la paciente no embarazada. El
tratamiento de la embarazada con melanoma en estadio I o II
debe incluir la escisión amplia y la consideración de una
278
Figura 20.1 Paciente embarazada con metástasis de MM.
biopsia del ganglio centinela. El régimen de tratamiento de la
paciente embarazada con enfermedad en estadios avanzados
(III, IV) debe ser, en cambio, individualizado (fig. 20.1), te-
niendo en cuenta la seguridad del feto. Mientras los benefi-
cios que el tratamiento con interferón pudiera reportar en el
MM están en continuo debate, este tratamiento sí ha sido em-
pleado sin riesgo durante el embarazo. La quimioterapia, en
cambio, ha estado asociada a una incidencia incrementada
de aborto espontáneo en el primer mes del embarazo y a un
riesgo incrementado de retraso mental cuando se emplea en
el embarazo más avanzado.
Terapia posterior del embarazo,
anticonceptivos orales y terapia
sustitutiva hormonal
Uno de los problemas más comunes que se plantean en re-
lación con el MM y el embarazo estriba en la oportunidad de
posponer o de evitar o no un embarazo una vez establecido
el diagnóstico de MM. Hasta la fecha, no hay evidencias de
que el embarazo tenga un efecto adverso sobre el desenlace
del MM. Cuando se asesora a la paciente con MM sobre la
conveniencia de quedar embarazada, debe tenerse en cuen-
ta la medida en que el pronóstico establecido del MM en
cuestión afecta a la esperanza de vida de la madre. Cuando
la paciente ha sido diagnosticada de un tumor con alto ries-
go de recurrencia, quizá sería razonable esperar 2-3 años ya
que las recurrencias se producen generalmente durante este
tiempo. Cuando existe, en cambio, un diagnóstico de mela-
noma fino, incipiente, no hay motivo para que la paciente
posponga un posterior embarazo.
En relación con el empleo de anticonceptivos orales (AO)
o de terapia hormonal sustitutiva (THS), ¿cómo debe aseso-
rarse a estos pacientes con MM? La mayoría de los estudios
referentes a las hormonas exógenas y el MM están enfocados
hacia la relación existente entre la toma de AO y la inciden-
cia del MM. En pacientes que tomaban AO, solamente uno30
de 17 estudios demostró que existía un riesgo incrementa-
do de manera significativa de desarrollo de MM30-46. Existen
diversos estudios31-35 que han encontrado que, en subcon-
juntos concretos de pacientes, existe un riesgo incrementado
de desarrollo de MM. Todos los estudios que sugerían que
existía un riesgo incrementado de MM en las pacientes que
tomaban AO tenían controles insuficientes sobre variables
potencialmente confusionales como es la exposición al sol,
incluían números pequeños de casos, o ambos. Existía esca-
sa evidencia que apoyara que un uso reciente de AO conlle-
vara un riesgo incrementado de MM que sería lo que cabría
esperar si existiera una relación estrecha entre el uso de AO
y el riesgo de aparición de MM.
Existen pocos estudios que aborden la incidencia que la
terapia hormonal sustitutiva tiene sobre el melanoma. En sie-
te30,32,35,38,39,42,48 de ocho estudios realizados no se ha encon-
trado que existiera un riesgo aumentado de MM en las pa-
cientes sometidas a THS. El único estudio47 que informaba
de un riesgo incrementado de MM en pacientes en trata-
miento con THS tenía limitaciones importantes en su diseño.
Éste no contemplaba la inclusión de la exposición al sol dentro
del análisis como tampoco mostraba que existía una tenden-
cia hacia un mayor riesgo de desarrollo de MM asociado a
una duración creciente del uso del THS.
En la literatura médica se dispone de pocos datos que pu-
dieran ser útiles para hacer recomendaciones clínicas especí-
ficas a estos pacientes (es decir, estudios sobre los efectos
que los AO o la THS tienen sobre el pronóstico de los pa-
cientes con MM). Shaw y cols.49-51 han informado de una tasa
de supervivencia a 5 años discreta, aunque no significativa-

mente mejorada, en 113 pacientes con MM que tomaban AO
frente a 237 pacientes que no los tomaban. Los investigado-
res, sin embargo, no incluyeron el espesor tumoral en su aná-
lisis observándose, además, que entre las pacientes que no
usaban AO, existían más metástasis regionales y a distancia.
Mackie y Bray publicaron recientemente un estudio de
206 mujeres con antecedentes de MM. Tras el diagnóstico,
83 de las pacientes fueron sometidas a un tratamiento con
THS mientras que 123 no lo fueron nunca. No existió ningún
efecto adverso de la THS sobre el pronóstico. Antes bien, se
ha sugerido que quienes estuvieron sometidas a THS habrían
obtenido un resultado mejorado50.
En resumen, parece ser que, sobre la base de la evidencia
existente, las hormonas exógenas no ejercen influencia algu-
na sobre el desarrollo del MM como tampoco influyen de ma-
nera adversa sobre el pronóstico. Esta evidencia, que sumada
a la ausencia de efectos que producen las hormonas endóge-
nas (durante el embarazo) sobre el pronóstico del MM, per-
miten hacer la siguiente recomendación: a mujeres en las
que la indicación médica de AO y de THS está sólidamente
fundamentada y para las cuales no existen alternativas razo-
nables, no se les debe negar dicho tratamiento.
PERSPECTIVAS
Considerando las tasas actuales, aproximadamente un 25%
de los MM aparecen en mujeres en edad fértil y cabe consi-
derar que este porcentaje se vea incrementado en la medida
que sean más las mujeres que opten por diferir el embarazo.
Las recomendaciones de tratamiento actuales están basadas
en un número reducido de estudios, existiendo datos que son
motivo de controversia. Los estudios futuros que se realicen
en esta importante área deberán definir mejor la asociación
que existe entre el MM, el embarazo y las hormonas.
BIBLIOGRAFÍA
1 Pack GT, Scharnagel IM. The prognosis for malignant melanoma in the
pregnant women. Cancer 1951; 4:324–334.
2 Byrd BF, McGanity WJ. The effect of pregnancy on the clinical course of
malignant melanoma. South Med J 1954; 47:196–200.
3 Pavlidis NA. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist
2002; 7:279–287.
4 Anderson JF, Kent S, Machin GA. Maternal malignant melanoma with
placental metastases: a case report with literature review. Pediatr Pathol
1989; 9:35–42.
5 Flowers JL, Seigler HF, McCarty KS, et al. Absence of estrogen
receptors in human melanoma as evaluated by a monoclonal antiestrogen
receptor antibody. Arch Derm 1987; 123:764–765.
6 Lecavalier MA, From L, Gaid N. Absence of estrogen receptors in
dysplastic nevi and malignant melanoma. J Am Acad Derm 1990;
23:242–246.
7 Duncan LM, Travers RL, Koerner FC, et al. Estrogen and progesterone
receptor analysis in pregnancy-associated melanoma: absence of
immunohistochemically detectable hormone receptors. Hum Pathol 1994;
25:36–41.
8 Lacal PM, Failla CM, Pagani E, et al. Human melanoma cells secrete and
respond to placenta growth factor and vascular endothelial growth factor. J
Invest Derm 2000; 115:1000–1007.
9 Graeven U, Rodeck U, Karpinski S, et al. Expression patterns of placenta
growth factor in human melanocytic cell lines. J Invest Derm 2000;
115:118–123.
Capítulo 20 • Embarazo y melanoma
10 Holly EA, Cress RD, Ahn DK. Cutaneous melanoma in women: III.
Reproductive factors and oral contraceptive use. Am J Epidemiol 1995;
141:943–950.
11 Reintgen DS, McCarty KS, Vollmer R, et al. Malignant melanoma and
pregnancy. Cancer 1985; 55:1340–1344.
12 McManamny DS, Moss ALH, Pocock PV, et al. Melanoma and
pregnancy: a long term follow-up. Br J Obstet Gynecol 1989; 96:1419–1423.
13 Wong JH, Stern EE, Kopald KH, et al. Prognostic significance of
pregnancy in stage I melanoma. Arch Surg 1989; 124:1227–1231.
14 Slinguff CL Jr, Reintgen DS, Vollmer RT, et al. Malignant melanoma arising
during pregnancy: a study of 100 patients. Ann Surg 1990; 211:552–559.
15 MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, et al. Lack of effect of pregnancy
on outcome of melanoma. Lancet 1991; 337:653–655.
16 Driscoll MS, Grin-Jorgensen CM, Grant-Kels JM. Does pregnancy
influence the prognosis of malignant melanoma? J Am Acad Derm 1993;
29:619–630.
17 Daryanani D, Plukker JT, Hullu JA De, et al. Pregnancy and early-stage
melanoma. Cancer 2003; 97:2248–2253.
18 Bork K, Brauninger W. Prior pregnancy and melanoma survival. Arch
Derm 1986; 122:1097.
19 Travers RL, Sober AJ, Berwick M, et al. Increased thickness of
pregnancy-associated melanoma. Br J Derm 1995; 132:876–883.
20 Foucar E, Bentley TJ, Laube DW, et al. A histopathologic examination
of nevocellular nevi in pregnancy. Arch Derm 1985; 121:350–354.
21 Sanchez JL, Figueroa LD, Rodriguez E. Behavior of melanocytic nevi
during pregnancy. Am J Derm 1984; 6(suppl)(1):89–91.
22 Pennoyer JW, Grin CM, Driscoll MS, et al. Changes in size of
melanocytic nevi during pregnancy. J Am Acad Derm 1997; 36:378–382.
23 Ferreira CMM, Maceira JMP, Coelho JMCO. Melanoma and pregnancy
with placental metastases: report of a case. Am J Derm 1998; 20:403–407.
24 Baergen RN, Johnson D, Moore T, et al. Maternal melanoma metastatic
to the placenta: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab
Med 1997; 121:508–511.
25 Alexander A, Harris RM, Grossman D, et al. Vulvar melanoma: diffuse
melanosis and metastasis to the placenta. J Am Acad Dermatol 2004;
50:293–298.
26 Squatrito RC, Harlow SP. Melanoma complicating pregnancy. Obstet
Gynecol Clin N Amer 1998; 25:407–416.
27 Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnant cancer
patient. Semin Oncol 2000; 27:623–632.
28 Schwartz JL, Mozurkewich EL, Johnson TM. Current management of
patients with melanoma who are pregnant, want to get pregnant, or do not
want to get pregnant. Cancer 2003; 97:2130–2133.
29 Shapiro RL. Surgical approaches to malignant melanoma: practical
guidelines. Derm Clin 2002; 20:681–699.
30 Beral V, Ramcharan S, Faris R. Malignant melanoma and oral contraceptive
use among women in California. Br J Cancer 1977; 36:804–809.
31 Adam SA, Sheaves SA, Wright NH, et al. A case–control study of the
possible association between oral contraceptives and malignant melanoma.
Br J Cancer 1981; 44:45–50.
32 Holly EA, Weiss NS, Liff JM. Cutaneous melanoma in relation to
exogenous hormones and reproductive factors. J Natl Cancer Inst 1983;
70:827–831.
33 Lê MG, Cabanes PA, Desvignes V, et al. Oral contraceptive use and the
risk of cutaneous malignant melanoma in a case–control study of French 279
women. Cancer Causes Control 1992; 3:199–205.
 Cáncer de piel
34 Palmer JR, Rosenberg L, Strom BL, et al. Oral contraceptive use and
risk of cutaneous malignant melanoma. Cancer Causes Contr 1992;
3:547–554.
35 Beral V, Evans S, Shaw H, et al. Oral contraceptive use and malignant
melanoma in Australia. Br J Cancer 1984; 50:681–685.
36 Hannaford PC, Villard-Mackintosh L, Vessey MP, et al. Br J Cancer
1991; 63:430–433.
37 Zanetti R, Franceschi S, Rosso S, et al. Cutaneous malignant
melanoma in females: the role of hormonal and reproductive factors.
Int J Epidemiol 1990; 19:522–526.
38 Osterlind A, Tucker MA, Stone BJ, et al. The Danish case–control study
of cutaneous malignant melanoma. III. Hormonal and reproductive factors
in women. Int J Cancer 1988; 42:821–824.
39 Gallagher RP, Elwood JM, Hill GB, et al. Reproductive factors, oral
contraceptives and risk of malignant melanoma: Western Canada
melanoma study. Br J Cancer 1985; 52:901–907.
40 Green A, Bain C. Hormonal factors and melanoma in women.
Med J Aust 1985; 142:446–448.
41 Helmrich SP, Rosenberg L, Kaufman DW, et al. Lack of an elevated risk
of malignant melanoma in relation to oral contraceptive use. J Natl Cancer
Inst 1984; 72:617–620.
42 Holman CDJ, Armstrong BK, Heenan PJ. Cutaneous malignant
melanoma in females: exogenous sex hormones and reproductive factors.
Br J Cancer 1984; 50:673–680.
280
43 Bain C, Hennekens CH, Speizer FE, et al. Oral contraceptive use and
malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 1982; 68:537–539.
44 Holly EA, Cress RD, Ahn DK. Cutaneous melanoma in women. II.
Reproductive factors and oral contraceptive use. Am J Epidemiol 1995;
141:943–950.
45 Westerdahl J, Jonsson N, Ingvar C, et al. Risk of malignant melanoma
in relation to drug intake, alcohol, smoking and hormonal factors.
Br J Cancer 1996; 73:1126–1131.
46 Smith MA, Fine JA, Barnhill RL, et al. Hormonal and reproductive
influences and risk of melanoma in women. Int J Epidemiol 1998;
27:751–757.
47 Holly EA, Cress RD, Ahn DK. Cutaneous melanoma in women:
ovulatory life, menopause and use of exogenous estrogens. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3:661–668.
48 Persson I, Yuen J, Berkvist L, et al. Cancer incidence and mortality in
women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy:
long-term follow-up of a Swedish cohort. Int J Cancer 1996;
67:327–332.
49 Shaw HM, Milton GW, Farago G, et al. Endocrine influences on survival
from malignant melanoma. Cancer 1976; 42:669–677.
50 Mackie RM, Bray CA. Hormone replacement therapy after surgery for
Stage 1 or 2 cutaneous melanoma. Br J Cancer 2004; 90:770–772.
51 Mackie RM. Pregnancy and exogenous hormones in patients with
cutaneous malignant melanoma. Curr Opin Oncol 1999; 11:129–131.
 PARTE TRES: Melanoma
CAPÍTULO
21 Estudio genético del melanoma
Sancy A. Leachman, Katrina Lowstuter y Lisa M. Wadge
Puntos clave
• Los estudios genéticos del melanoma hereditario deben
realizarse dentro de protocolos de investigación que
permitan mejorar la recogida de datos y los resultados
sanitarios futuros.
• Los estudios genéticos del melanoma pueden llevarse a cabo
con éxito fuera del contexto de un protocolo de investigación
siempre que se preste atención a la selección del paciente,
a las necesidades de educación y asesoramiento, a una
interpretación válida de la prueba y a alteraciones
introducidas en el tratamiento médico en los sujetos
adecuados.
• Todos los pacientes sometidos a estudios genéticos deben
recibir asesoramiento previo y posterior a las pruebas.
• Dentro de los candidatos a ser sometidos a los estudios
genéticos están los pacientes con melanoma que tienen
una probabilidad elevada (alrededor del 10% o superior)
previa al estudio de tener una mutación de p16.
• Los portadores de una mutación patógena de p16 deben
ser sometidos a una vigilancia estrecha del melanoma y
educados sobre el riesgo de padecer un cáncer
pancreático, además de la posibilidad de participar en
programas de vigilancia del cáncer pancreático.
INTRODUCCIÓN
La mayoría de los melanomas vistos por los médicos generales
están asociados a una combinación de factores ambientales y
mutaciones esporádicas y no forman parte de un síndrome he-
reditario (v. en la tabla 21.1 los factores de riesgo del melano-
ma hereditario y no hereditario1-14). Sin embargo, alrededor del
10% de los melanomas aparecen en grupos familiares, lo que
sugiere que una mutación heredada, una exposición am-
biental compartida, o ambos, han contribuido a su patogenia
(fig. 21.1). Los pacientes con melanoma incluidos dentro de
este grupo «familiar» tienen un riesgo 30-70 veces superior de
desarrollar un melanoma que la población en general consti-
tuyendo un grupo de muy alto riesgo17. Es necesario disponer
de métodos mejorados que permitan la identificación, cribado
y prevención del melanoma en estos sujetos de alto riesgo. El
estudio genético es un mecanismo que permite identificar a
un subconjunto de pacientes de particular alto riesgo de forma
tal que, incluso en la consulta ambulatoria rápida, se pueden
dedicar los recursos clínicos adicionales a su cuidado.
Hasta la fecha, se han asociado definitivamente tres genes
de alta penetrancia con el melanoma hereditario (para una
revisión excelente, v. Hayward 2003)16. Estos genes codifican
la síntesis de un inhibidor de la cinasa 2A- dependiente de la
ciclina (CDKN2A, INK4a, MTS1, p16) de cinasa 4 dependien-
te de la ciclina (CDK4) y la proteína marco de lectura alterna
(ARF, p14)15-17. De estos tres, p16 es hoy en día el principal
gen de susceptibilidad del melanoma, responsable de alrede-
dor del 20-40% de los melanomas hereditarios o de aproxi-
madamente el 0,2-2% de todos los melanomas15-19 (fig. 21.1).
Las mutaciones patógenas de p16 están asociadas a un aumen-
to espectacular en el riesgo de melanoma (hasta un riesgo
a lo largo de la vida del 76% en EE.UU.) y a un riesgo in-
crementado de cáncer pancreático en algunas familias20-22
(fig. 21.2). Las mutaciones de ARF y de CDK4, en cambio,
son raras y han sido asociadas solamente con un puñado de
familias con melanoma hereditario23-27. Hasta el presente, p16
sigue siendo el principal gen de predisposición del melano-
ma y en este capítulo se comentarán en primer lugar el papel
que desempeñan los estudios de mutaciones de este gen.
Los estudios genéticos de p16 están disponibles clínicamen-
te a través de diversos laboratorios (www.genetests.org)28. En la
oferta de un estudio genético, sin embargo, la disponibilidad es
solamente un componente. Cuando en la medicina clínica se
introduce una prueba genética, el problema fundamental radi-
ca en el hecho de si se obtiene un valor añadido con el enfo-
que genético con respecto del enfoque tradicional de la eva-
luación. Este problema en relación con los estudios genéticos
del melanoma sigue siendo motivo de debate. No existe nin-
guna entidad superior que determine cuándo una prueba ge-
nética está lista para ser aplicada en la clínica. Por ello, son hoy
día los propios médicos los encargados de señalar el valor que
tiene el estudio genético de p16 para sus pacientes. El objetivo
principal de este capítulo es identificar los aspectos principales
asociados con el estudio genético de p16 clínico y de preparar
a los médicos a utilizar este estudio cuando esté indicado.
HISTORIA
El gen p16 fue identificado como gen de predisposición del
melanoma por primera vez en 199429,30 y desde entonces ha
sido estudiado extensamente31. El p16 está localizado en el
cromosoma 9p21 y se comporta como un gen supresor de
tumores que regula la proliferación y crecimiento celular
inhibiendo la fosforilación de la proteína de retinoblastoma y
la entrada en el ciclo celular31-33. El gen p16 asociado al mela-
noma se hereda de acuerdo con un patrón autosómico do-
minante y fue identificado casi simultáneamente con los ge-
nes de susceptibilidad del cáncer mamario BRCA1 y BRCA2.
Los estudios genéticos clínicos del melanoma, sin embargo, se
han quedado atrás con respecto de los estudios genéticos clí-
nicos del cáncer mamario, iniciados en 1996.
En torno al uso clínico de los estudios genéticos de p16 se
ha generado controversia17,34-36. El International Melanoma Ge-
netics Consortium aboga por que el estudio genético de p16
sea llevado a cabo como parte de un protocolo de investiga-
ción exclusivamente. Hansen y cols.34 comentan el punto de
vista alternativo que sostiene que los estudios genéticos clíni-
cos pueden llevarse a cabo al margen de un protocolo de in-
vestigación siempre que se preste la debida atención a la se- 281
lección del paciente, a las necesidades de educación y asesora-
 Cáncer de piel

Tabla 21.1 Riesgo relativo de desarrollar un melanoma*

Riesgo relativo
Factor de riesgo aproximado/estimado
Miembro de familia propensa al 5001
melanoma, antecedente personal
de melanoma, nevos displásicos
Miembro de una familia propensa 1842
al melanoma, sin antecedentes
personales de melanoma, nevos
displásicos
Miembro de familia propensa Hasta 35-703
al melanomaa
Esporádico Hereditario
Melanoma cutáneo primario 8,54 (~6–12%)
previo (80%)

Antecedente familiar de melanomab 2-35

Tipo de piel I 1,46
Pecas 2-36-8
Ojos azules 1,66,7 CDKN2A
Otros genes (~20–40%)
Pelirrojo 2,4-46,7 aislados
Antecedentes de quemadura 2-36,7 (~1%)
solar vesicante (CDK4,
p14ARF)
≥6 nevos atípicosc 6,39 Genes
≥10 nevos displásicos c,d
1210 desconocidos
(~60%)
100 o más nevosc 3,1-16,59,11-13
5 nevos >5 mm c
1014
≥5 nevos en nalgas 10,911,14 Figura 21.1 Gráfico de la prevalencia del melanoma hereditario y
de la mutación de p16 en el melanoma hereditario. (Adaptada con
*Riesgo relativo indica el grado de riesgo incrementado autorización de Hansen CG y cols. Clinical Genetic testing for
comparado con la población general. melanoma. Lancet Oncol 2004; en imprenta.)
a
Múltiples parientes afectados de la misma rama familiar.
b
Uno o más pacientes afectados en primer grado.
c ámbito clínico, que son: 1) los estudios genéticos de p16 y
Antecedente personal de nevos presentes sin que existan
antecedentes familiares de melanoma.
las recomendaciones de la ASCO, 2) riesgos y beneficios de
d
Riesgo relativo en la población del Reino Unido.
los estudios genéticos de p16 clínicos y 3) puesta en práctica
(Reproducida con autorización de Hansen CG y cols. Clinical
de estos estudios en la práctica clínica.
genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 2004; en imprenta.)

Estudios genéticos de p16 y las

miento del mismo, a una interpretación válida de las pruebas y
al cambio en el tratamiento médico de los sujetos adecuados.
Desde el punto de vista histórico, según se incorporan los
estudios en la esfera clínica, para determinar si el uso clínico
es el adecuado, se evalúan los estudios genéticos de acuerdo
con un conjunto de tres criterios específicos (establecidos por
la American Society of Clinical Oncology, ASCO)37,38. Estos
criterios son: 1) el sujeto presenta rasgos personales o fami-
liares sugerentes de un estado de susceptibilidad al cáncer
genético 2) la prueba puede ser interpretada de forma ade-
cuada y 3) los resultados obtenidos servirán de ayuda para el
diagnóstico o tendrán influencia sobre el tratamiento médico
o quirúrgico del paciente o de los miembros de la familia ex-
puestos al riesgo hereditario de padecer cáncer. Hansen y
cols.34 han revisado el estado actual de los estudios genéticos
de p16, teniendo en cuenta las recomendaciones hechas por
la ASCO, y han concluido que la transición cuidadosa de los
estudios genéticos de p16 a la práctica clínica es razonable.
DESCRIPCIÓN
282 Este capítulo está enfocado hacia los tres aspectos principa-
les que se asocian con la transición de las pruebas de p16 al
recomendaciones de la ASCO
El primer criterio de la ASCO tiene por fin determinar si, sobre
la base de rasgos personales y familiares sugerentes de un es-
tado de susceptibilidad genética al cáncer, los sujetos en cues-
tión pueden ser identificados como candidatos idóneos a ser
sometidos a las pruebas. En el caso del melanoma hereditario
existen diversas subpoblaciones de pacientes con melanoma
que pueden ser identificados como tales (tabla 21.2). Las cate-
gorías de pacientes enumeradas en la tabla 21.2 corresponden
a poblaciones específicas con una probabilidad previa a las
pruebas superior al 10% de ser portadoras de una mutación de
p1617,39-41, probabilidad que la ASCO habría sugerido previa-
mente que era una cifra razonable para someterlas a estudio37.
Es importante observar que tanto la edad precoz de aparición
como la presencia de nevos múltiples o atípicos, sin que exis-
tan antecedentes familiares importantes de melanoma, no han
sido asociadas a una probabilidad previa a las pruebas superior
al 10% de mutación de p1642. Por ello, ni los sujetos jóvenes
ni aquellos con síndrome de nevo atípico deben ser considera-
dos para las pruebas en este momento salvo que, además, exis-
tan antecedentes personales o familiares de melanoma. Para la
aplicación adecuada de la prueba genética de p16 es crucial
disponer de una identificación precisa de los pacientes que los
cualifiquen como candidatos para estos estudios.
 Capítulo 21 • Estudio genético del melanoma

n. en 1823 n. en 1824 n. en 1822 n. en 1802

m. en 1907 m. en 1902 m. en 1903 m. en 1889

5 ed
77

4 8 12 ed 49 8 8

ed 26 5 4 ed 11 ed 63 ed ed 3 3 ed ed ed 34 7 8 ed 83 4
75 ed 69 87 67 40 73 ed 52

ed 29 ed ed 2 ed* ed ed 2 ed 11 ed 6 4
24 35 52 31 53 30

ed 19 3

Cáncer de páncreas * Diagnóstico de melanoma a los 33 años

Melanoma Diagnóstico de melanoma a los 45 años
Cáncer de páncreas y melanoma Diagnóstico de cáncer de páncreas a los 57 años

Figura 21.2 Árbol genealógico extenso de una familia de Utah con melanoma hereditario. Los cuadros indican miembros masculinos;
círculos, miembros femeninos; rombos, grupo de miembros no afectados, indicándose debajo de cada símbolo el número de miembros que
componen dicho grupo, y barra oblicua, fallecidos. ed; Edad de diagnóstico. (De Parker, JF, Florell SR, Alexander A y cols. Pancreatic
carcinoma surveillance in patients with familial melanoma. Arch Dermatol 2003; 139:1019-1025. Copyright © 2003 American Medical
Association. Todos los derechos reservados.)

El segundo criterio de la ASCO requiere que la prueba ge-
nética sea interpretable. Las pruebas genéticas de p16 autori-
zadas en CLIA han sido validadas de forma experimental y
están basadas en secuencias28, lo que hoy en día se conside-
ra la «patrón oro» para los ensayos genéticos clínicos. De esta
forma, la prueba genética es interpretable desde una pers-
pectiva técnica. En la prueba de la mutación de p16 caben
tres posibles resultados. El paciente puede no tener ninguna
mutación detectable (negativo), puede tener una mutación
conocida y que está asociada al melanoma hereditario (posi-
tivo, patógeno), o puede tener una mutación que está asocia-
da de manera indeterminada al melanoma hereditario (de sig-
nificado incierto). Si bien la interpretación de los resultados
de estas pruebas puede suponer un desafío, se dispone de
datos suficientes como para permitir una buena estimación
del riesgo20,34. De acuerdo con la mayoría de las mediciones
de interpretabilidad y teniendo en cuenta otras pruebas gené-
ticas clínicas, es posible interpretar adecuadamente la prueba
genética de p16 en un contexto clínico, siempre y cuando el
médico general remita a los pacientes a una consulta de con-
sejo genético (u otro profesional sanitario) que esté prepara-
do para explicar los resultados en términos comprensibles.
El criterio final de la ASCO consiste en que los resultados
de los estudios deben tener un efecto sobre el tratamiento
médico37,38. En familias con p16, el riesgo a lo largo de la vida
de los portadores de mutaciones de p16 parece ser 53 veces
superior al de la población general y de 33 veces superior al
de los no-portadores de familias con p16. En contraste, el ries-
go a lo largo de la vida en no-portadores pertenecientes a fa-
milias portadoras de mutación, parece que es de alrededor de
1,7 veces superior al de la población general34. En aquellas
circunstancias donde el riesgo de los portadores es espectacu-
larmente superior al riesgo de los no-portadores y el tiempo y
dinero que el médico destina al cribado es limitado, es lógico
dirigir los esfuerzos mayores hacia la población más expuesta.
Existen estudios que han demostrado que el aumento en la fre-
cuencia de la detección selectiva y vigilancia del cáncer de piel
a través de las consultas médicas y de la práctica de la autoex-
ploración de piel conducen a una detección más precoz de los
melanomas finos43-45. Robinson y cols. han demostrado, ade-
más, que la realización de la autoexploración de piel está di-
rectamente correlacionada con la comprensión por parte del
paciente del riesgo personal44,45. Estos datos sugieren que,
aunque es necesario que se lleven a cabo ulteriores investiga-
ciones, los portadores de mutaciones de p16 resultarían bene-
ficiados con las pruebas de detección selectiva incrementadas
llevadas a cabo por el médico y con una educación estricta re-
lacionada con estrategias de prevención y detección precoz.
Se está viendo, además, que algunos portadores de muta-
ción de p16 estarían expuestos a un riesgo incrementado de
cáncer pancreático, por lo que se les debe informar sobre
este riesgo y remitir potencialmente a programas de vigilan-
cia de cáncer pancreático21,22,46,47. En términos generales, el
conocimiento de que un paciente se encuentra en un estado
de mutación de p16 debe alentar a los médicos a ofrecer me-
jores cuidados a estos pacientes de alto riesgo de melanoma.
Riesgos y beneficios de los estudios
genéticos clínicos de p16
Organizaciones como la ASCO recomiendan que, como par-
te de la sesión de asesoramiento para el consentimiento in- 283
formado previo a las pruebas, se traten de forma exhaustiva
 Cáncer de piel
Tabla 21.2 Rasgos asociados con al menos un 10% de
probabilidad de portar una mutación de p16
Probabilidad de portar
Rasgos una mutación de p16 (%)
Paciente con melanoma con 2 o 20-403
más miembros de la familia con
melanoma
Paciente con melanoma con un 4526
miembro de la familia que ha tenido
múltiples melanomas primarios
Paciente con melanoma con 4526
antecedentes familiares de
melanoma y cáncer pancreático
Individuo con melanoma primario 10-1527,28
múltiple, independiente de los
antecedentes familiares
Parientes en primer grado de un ≈50
portador de mutación
de p16 comprobada
(Reproducida con autorización de Hansen CG y cols. Clinical
Genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 2004; en imprenta.)
los riesgos y beneficios que comporta la realización del estu-
dio genético. Dentro de los riesgos potenciales relacionados
con los estudios genéticos clínicos de p16 están: la discrimi-
nación en la contratación laboral y de seguros, conflictos fa-
miliares, y culpa por la supervivencia y falsa sensación de se-
guridad en los no-portadores35,36. Estas inquietudes son con-
sustanciales a todos los estudios genéticos del cáncer y en
general han sido abordadas por las comunidades genéticas y
oncológicas. La experiencia con respecto a otros síndromes
de cáncer hereditario sugiere que el temor a la discrimina-
ción ante la contratación de un seguro es más bien percibida
que real. Los casos de discriminación de la contratación son,
en gran medida, episodios aislados y los intentos de cuantifi-
carlos han quedado a menudo reducidos a medir comporta-
mientos tales como el de aquellos pacientes que siendo sus-
ceptibles de ser elegidos, declinan ser sometidos a estudios
genéticos por temor a ser discriminados48.
Se dispone además de datos relacionados con una falsa
sensación de seguridad que desarrollan los sujetos no-porta-
dores. Existen estudios que sugieren que, en familias con cán-
cer de mama hereditario, las mujeres no-portadoras no pa-
recen desarrollar un falso sentido de seguridad (según queda
documentado por la observación hecha de que la mayoría de
ellas siguen manteniendo actividades adecuadas respecto al
cribado)49,50. Afortunadamente, para reducir los potenciales
riesgos que puedan existir previos a las pruebas, el campo de
la genética del melanoma puede beneficiarse de la extensa ex-
periencia de las comunidades genética y oncológica.
Existen, además, beneficios reconocidos derivados de los
estudios genéticos. Dentro de los beneficios obtenidos por
los sujetos que han dado positivo en las pruebas están: ma-
yor motivación para someterse a estrategias de prevención y
vigilancia, resolución de la incertidumbre sobre la etiología
de sus melanomas y también el suministro de información
para los miembros de la familia. El principal beneficio que
supone para sujetos que han dado un resultado negativo en
la prueba (en una familia con una mutación establecida de
p16) es la reducción en la ansiedad experimentada por sí
mismo y por los hijos. El perfil riesgo-beneficio de los estu-
284 dios genéticos de p16 debe ser determinado para cada caso
en concreto.
Puesta en marcha del estudio
genético de p16 en la práctica clínica
En la figura 21.3 se detalla la puesta en marcha de los estu-
dios genéticos de p16 en la práctica clínica.
Paso 1: Selección del paciente
La tabla 21.2 muestra las poblaciones de pacientes que de-
ben ser considerados para los estudios genéticos de p16.
Debe subrayarse que las subpoblaciones de pacientes con
melanoma que aparecen enumeradas en la tabla 21.2 repre-
sentan una proporción muy pequeña (<2%) de los pacien-
tes con melanoma. Considerando, además, la dificultad que
existe para interpretar un resultado negativo de la prueba
en un paciente no afectado (es decir, aquel paciente que
sea un no-portador de una familia con mutación de p16 o,
bien, un portador o no-portador de una familia con una mu-
tación en un gen diferente de p16) deberá someterse en pri-
mer lugar, salvo excepciones muy raras, a la prueba sola-
mente a un miembro afectado de la familia. Si se confirma
una mutación patógena de p16 en el sujeto afectado, enton-
ces los demás familiares en primer grado se convierten, al
margen de su estado de melanoma, en candidatos al estudio
genético de p16.
Generalmente no se recomienda hacer estudios genéticos
en menores de 18 años porque la afección de cáncer apare-
ce en la edad adulta. Sin embargo, considerando que las
quemaduras solares desempeñan un papel de importancia
particular en la patogenia del melanoma y que la exposición
a la luz UV incrementa la penetrancia de las mutaciones de
p16, se podría establecer una razón para someter a los niños
a las pruebas, siempre que éstos sean capaces de dar su con-
sentimiento. Las pruebas realizadas en los niños tienen el po-
der de aumentar el cumplimiento de la fotoprotección y de las
estrategias de detección selectivas durante el período más vul-
nerable de su vida. Este tema necesita ser abordado más ade-
lante en el contexto del melanoma familiar.
Paso 2: Consentimiento informado
Resulta crítico que cualquiera que esté contemplando realizar
estudios genéticos de p16 en el contexto clínico disponga de
la capacidad de proporcionar el asesoramiento y seguimiento
adecuados. Esto se logra en la mayoría de los casos a través de
la remisión a un consejero genético o a una institución acadé-
mica. Los médicos pueden identificar los servicios de asesora-
miento genéticos localizados en su zona a través de www.
nsgc.org/resourcelink.asp o a través de la página web del Na-
tional Cancer Institute, www.cancer.gov. Las comunidades ge-
nética y oncológica recomiendan que el consentimiento infor-
mado necesario para la realización de las pruebas de suscepti-
bilidad del cáncer sea un proceso en marcha de educación
y asesoramiento en el que los proveedores descubren los va-
lores individuales, familiares y comunitarios. En el proceso
para obtener el consentimiento, la toma de decisiones es com-
partida, existe un estilo individualizado de revelación de la in-
formación y se comentan áreas de contenido específico. Es-
tas áreas deben incluir una descripción de las limitaciones y
cargas de los estudios genéticos, las potenciales repercusio-
nes psicológicas y sociales que puede suponer el estar en
conocimiento de una información genética y los riesgos y
beneficios que se derivan de ella, ya comentados en la sec-
ción anterior.
Una vez concluido el consentimiento informado, cada
paciente debe estar en condiciones de entender cuál es el
propósito de la prueba, su logística y las interpretaciones
posibles de los resultados. Los posibles resultados que se
obtengan en la prueba y la interpretación de estos pueden
diferir a menudo en función de que se logre o no identificar
 Capítulo 21 • Estudio genético del melanoma

Paso 1: Identificar a candidatos

idóneos para el estudio genético
(v. tabla 21.2)

Paso 2: Sesión de asesoramiento

previo a la prueba (consentimiento
informado)
www.nsgc.org/resourcelink.asp

Paso 3: Ofrecer estudio de

El paciente rechaza ser Paciente opta por someterse
CDKN2A
sometido al estudio al estudio
www.genetests.org

Detección selectiva de alto riesgo Estudio genético de CDKN2A

del paciente y de su familia, a través de un laboratorio
basada en los antecedentes autorizado por la CLIA
familiares (www.genetests.org)

Resultados recibidos
Paso 4: Interpretación de Preparación para asesoramiento
resultados post-prueba

Identificación de variante no Mutación patógena de CDKN2A

No se identifica ninguna mutación
determinada presente

• Cuando sea posible, someter a Paso 5: Tratamiento médico

Interpretación de resultados:
prueba a otros miembros de la 1) Piel
posible explicación para
familia que tengan melanoma • Detección selectiva de piel
mutación no identificada
• Contemplar el estudio funcional anual después de los 10 años
1) Mutación presente aunque
de la proteína (Estudio • Bajo umbral para la biopsia
no identificable
genético de investigación: • Educación
2) La mutación de un gen no-
Institut Gustave Roussy • Considerar técnicas de imagen
p16 sería el causante del
Service de Genetique digital
cáncer en la familia
Directora: Brigitte Bressac-de 2) Otros cánceres
3) Agrupación ambiental del
Paillerets, PhD • Contemplar detección selectiva
cáncer
[+33] 1-42-11-54-90) y vigilancia pancreáticaa

Detección selectiva de alto riesgo Detección selectiva de alto riesgo Ofrecer estudio genético
del paciente y su familia, basada del paciente y su familia, basada a otros miembros de la familia
en los antecedentes familiares en los antecedentes familiares expuestos a riesgob

a
Comenzar vigilancia pancreática 10 años antes de que aparezca el primer cáncer en la familia o a los 50 años de edad, independiente de
qué suceda primero, vigilancia que debe incluir una ecografía endoscópica y CA 19-9 anuales. Cuando cualquiera de estas dos pruebas
resulte anormal, contemplar la práctica de CPRE y de biopsia pancreática. Si existe displasia, considerar la pancreatectomía total.

b
Cuando miembros de una familia con p16 dan resultado negativo de una mutación, su riesgo de padecer cáncer, en comparación con
los portadores de p16, se reduce significativamente si bien sigue siendo superior al de la población general. Toda persona que se
encuentre expuesta a un riesgo incrementado de melanoma, incluidos los miembros no-portadores de una familia con mutación p16,
debe ser alentada a poner en práctica las estrategias de prevención y detección precoz del melanoma.

Figura 21.3 Algoritmo de estudio genético de p16 y su seguimiento.

previamente la mutación de un gen específico en la familia dos de las pruebas y las alternativas frente a las pruebas51.
del paciente. Por último, en el consentimiento informado En la figura 21.4 aparece un ejemplo de un documento de
deben incluirse las alternativas para el seguimiento médico, consentimiento informado que contiene los elementos reco- 285
las cláusulas de privacidad y confidencialidad de los resulta- mendados.
 Cáncer de piel

a
CONSENTIMIENTO PARA REALIZAR ESTUDIO DE MUTACIÓN DESCONOCIDA DEL GEN P16 DE SUSCEPTIBILIDAD DEL MELANOMA

Usted ha solicitado estudios de laboratorio que permitan detectar un cambio en el gen que incrementa el riesgo de desarrollo de cáncer
cutáneo y, posiblemente, de otros cánceres. El gen que será analizado se denomina p16 (también conocido como CDKN2A).
El estudio genético se denomina secuenciado de ADN y se realiza utilizando una muestra de sangre. Si se detecta que ha heredado una
mutación de este gen (cambio en el gen que determina que éste funcione de manera incorrecta), ello podría ayudar a explicar el motivo
por el cual usted ha desarrollado un cáncer como también puede significar que pueda alguna vez desarrollar un cáncer en el futuro; sin
embargo, la prueba no determina si tal circunstancia se producirá o no como tampoco determinará cuando ocurrirá ésta. Usted ha sido
informado de los riesgos, limitaciones y beneficios que comporta el conocimiento del resultado de su prueba como también se ha
respondido a las interrogantes que ha planteado. Figuran a continuación algunos de los puntos clave tratados:
EN RELACIÓN A LA PRUEBA
Esta prueba se realiza con una muestra de su propia sangre. La sangre se extrae introduciendo una pequeña aguja en una vena de su
brazo. Los riesgos de la extracción de sangre son mínimos e incluye la equimosis superficial, sangrado en el lugar de la punción e
inquietud asociada a la aguja empleada. El laboratorio encargado de esta prueba es el autorizado por la Clinical Laboratories
Improvement Amendment (Enmienda para la mejora de los laboratorios clínicos). Se realizarán todos los esfuerzos necesarios para
garantizar el control de calidad en el laboratorio, aunque cabe la posibilidad de que se produzcan errores de laboratorio no detectados.
POSIBLES RESULTADOS DE LA PRUEBA
Para esta prueba existen tres resultados posibles:
1. Se detecta una mutación significativa en el gen p16. Este tipo de cambio en el gen está asociado a un riesgo incrementado de
desarrollo de un melanoma y, posiblemente, de cánceres pancreático y de sistema nervioso.
2. Se detecta un cambio en el gen p16 de significado desconocido. En el momento presente no podemos saber si este tipo de
cambios supone alguna modificación en el riesgo de desarrollo de un melanoma o de otros tipos de cáncer.
3. No se detecta ninguna evidencia de que exista una mutación en el gen p16. En tal caso es posible que a) el gen no esté
funcionando adecuadamente aunque, con la prueba en cuestión, no es posible detectar ninguna mutación; b) existe una mutación
que afecta a otro gen de susceptibilidad del melanoma, gen que hasta ahora no ha podido ser identificado; c) no existe ningún
riesgo heredado de melanoma y el melanoma que padecen usted o su familia son debidos a causas diferentes.
RIESGOS DE LA PRUEBA
Junto con el riesgo físico que supone la extracción de sangre, descrita anteriormente, pueden existir riesgos de naturaleza emocional
o social asociados al estudio genético.
䊐 Dentro de los riesgos emocionales figura el estrés psicológico que puede suponer conocer los resultados del estudio de su ADN.
El hecho de saber que usted no es portador de una mutación genética puede determinar que sienta tanto culpa como alegría. El
hecho de saber que sí es portador de una mutación genética puede determinar que experimente depresión, sensación de inutilidad
y sufrimiento. El saber que es portador puede determinar también que experimente sentimientos de culpa por la posibilidad que
existe de transmitir la mutación a sus hijos.
䊐 Dentro de los riesgos sociales figuran la discriminación laboral o la discriminación en la contratación de seguros. Si bien es poco
probable que una persona sea eliminada de una póliza de seguros sanitarios en vigor, las compañías aseguradoras pueden elevar
los costes de las pólizas de seguros de sujetos sanos con mutación identificada de uno de estos genes. Al solicitar nuevas pólizas
de seguros, estas compañías pueden requerir ser informadas de los resultados obtenidos en cualquier estudio genético. Algunas
pólizas requieren, además, que las compañías aseguradoras puedan tener acceso a los registros médicos en los que se pueden
encontrar los resultados de las pruebas. Existen, sin embargo, leyes federales como la Health Insurance Portability and
Accountability Act (HIPAA) y leyes estatales como la ley de privacidad genética del estado de Utah que proporcionan protección
frente a la discriminación basada en la información genética que pueden ejercer las compañías aseguradoras.
LIMITACIONES DE LA PRUEBA
La decisión de estudiar este gen en particular está basada en la información del historial médico suyo y de su familia que nos ha
proporcionado. En el caso de que la información sea incompleta o inexacta, cabe la posibilidad de que se someta a prueba el gen
equivocado, dando lugar a resultados negativos que pueden crear un falso sentido de seguridad. Existen, además, otros genes que
pueden ser causa de cáncer hereditario. Cabe la posibilidad de que el cáncer que padece su familia esté causado por la mutación de un
gen diferente, en cuyo caso no será detectado por esta prueba.
En algunas ocasiones los estudios pueden ser incapaces de detectar la mutación existente en un gen aun cuando ésta exista. De ello se
desprende que un resultado negativo de la prueba no implica necesariamente que el riesgo suyo de padecer específicamente un
melanoma, sea cero. De hecho, si no se encuentra ninguna mutación, será necesario seguir evaluando, sobre la base de los
antecedentes familiares y personales, el riesgo de padecer cáncer. Además, puede suceder que los resultados de las pruebas tengan un
significado incierto, dando a entender que se desconoce si el cambio producido constituye o no una auténtica mutación que
incrementaría el riesgo de cáncer.
La comprensión que tenemos de los síndromes carcinomatosos y de su tratamiento está cambiando rápidamente. Todavía existen dudas
respecto de las recomendaciones médicas que deben darse a personas con mutaciones de p16. El gen p16 es solamente uno de los
muchos factores que influyen en el riesgo de padecer melanoma y nosotros continuamos aprendiendo sobre la forma en que las
mutaciones del gen p16 interactúan con los demás factores. Puede que aún no se conozcan las mejores alternativas de tratamiento o de
prevención en las personas que dan resultado positivo de la prueba; sin embargo, cuando conozca sus resultados, se le proporcionará la
información específica actual.
VENTAJAS DE LA PRUEBA
Dentro de las ventajas de los estudios está el mayor conocimiento de su riesgo de padecer melanoma y, posiblemente, cáncer de
páncreas y la oportunidad de usar esta información para la planificación futura de su salud en la medida que nosotros vayamos
conociendo la mejor forma de tratar a quienes son portadores de mutaciones de p16 y a los que no lo son (v. limitaciones de esta prueba
expuestas con anterioridad). El hecho de saber que es portador de una mutación de un gen le ayudará a tomar las medidas oportunas

286 Figura 21.4 Ejemplo de «documento de consentimiento informado» para el estudio genético de p16.
 Capítulo 21 • Estudio genético del melanoma

b
que permitan prevenir la aparición del cáncer o de reducir la gravedad de éste en el futuro, como son el someterse a exploraciones más
frecuentes de piel por su médico, examinar su propia piel con mayor regularidad o limitar su exposición al sol.
En el caso de que la prueba sea capaz de identificar una mutación heredada del gen p16 que usted porta, cabe la posibilidad de que otros
miembros de su familia podrían estar expuestos igualmente al riesgo de portar esta mutación y la prueba estaría disponible para saber si
ellos han heredado la mutación o no.
CONOCER LOS RESULTADOS
La información que se haya obtenido en su estudio genético le será comunicada personalmente por su médico o consejero genético. Esta
información genética es estrictamente confidencial y no se proporcionará información de su estudio genético a nadie si no existe una
autorización suya por escrito al respecto. Le animamos a comunicar esta información genética a su médico de asistencia primaria.
NATURALEZA VOLUNTARIA DE LA PRUEBA
La participación en el estudio genético es absolutamente voluntaria. El hecho de no someterse a dicha prueba no supone para usted ninguna
sanción o pérdida de beneficios a los que, de otra manera, tendría derecho. Incluso, una vez concluida la prueba, puede elegir no conocer los
resultados de la prueba y, a pesar de ello, se le proporcionará el mismo estándar de atención que, de otra manera, habría recibido.
RESPONSABILIDAD FINANCIERA
El valor del estudio genético de p16 es de _____________ para el primer miembro de la familia. En el caso de que exista una mutación
genética, el valor de la prueba por cada miembro adicional de la familia sometido a ella será de _____________. El propio laboratorio
(nombre del laboratorio) le extenderá directamente la factura en concepto del coste del estudio. Su plan de seguros puede no cubrir la
totalidad del pago de este estudio. Usted es personalmente responsable del pago de este estudio.
Se le entregará una copia de este documento de consentimiento, debidamente firmado y fechado.
Atendiendo a la información antes suministrada y tras haber tenido la oportunidad de que se respondiera a mis dudas a mi plena
satisfacción, solicito que me sea extraída una muestra de sangre para el estudio genético de p16 de susceptibilidad del melanoma.

Firma: ________________________________________ Testigo: ________________________________________

Fecha: ________________________________________ Fecha: ________________________________________

Declaración del médico/consejero

He explicado a esta persona el estudio del ADN. He abordado los elementos reseñados con anterioridad y le he brindado la oportunidad
de responder a sus dudas.

Firma: ________________________________________ Fecha: ________________________________________

Figura 21.4, (cont.)

Paso 3: Prueba de mutación de p16
Una vez que el paciente haya dado su consentimiento infor-
mado, se procederá con la prueba. El estudio genético de p16
debería ser incluido, siempre que sea posible, dentro de los
protocolos de investigación que permitan mejorar la recogi-
da de datos y los resultados sanitarios futuros. Se comprende
que, por una diversidad de motivos logísticos, esto no siem-
pre es posible. Cuando la prueba clínica se realiza fuera del
contexto de una investigación, debería recurrirse a laborato-
rios autorizados en la CLIA, que pueden ser identificados en
www.genetests.org.
Paso 4: Interpretación de los resultados
y asesoramiento tras la prueba
Cuando se detecta una mutación patógena, es necesario ase-
sorar a los pacientes sobre el riesgo incrementado al que se
encuentran expuestos de padecer melanoma y, posiblemen-
te, cáncer pancreático, haciendo uso para ello de los últimos
datos de estimación de riesgo de que se disponga. Debe te-
nerse en cuenta que los intervalos de confianza de la pene-
trancia en los portadores de mutaciones de p16 es amplio, lo
que determina que la estimación de riesgo sea imprecisa. Si
bien, incluso, las estimaciones de riesgo más bajas (31-96%
para los 80 años de edad, intervalo de confianza [IC] del
95%) son sustancialmente superiores a las de la población
general29, en las sesiones de asesoramiento genético deberá
aplicarse el mayor rango de riesgo. También deberá comen-
tarse el hecho de que, según parece, no todos los portadores
de mutación de p16 estarían en riesgo de padecer cáncer de
páncreas21. Los datos demuestran que, en los portadores
de p16 que viven en ambientes en los que la radiación UV es
elevada, la penetrancia es mayor, hecho que debe ser em-
pleado para subrayar la necesidad de estrategias de fotopro-
tección. Al paciente se le debe proporcionar material educa-
tivo relacionado con la prevención y detección precoz a la vez
que se acuerdan planes de seguimiento conjuntamente con
su médico.
Cuando se obtiene un resultado negativo, se deben expli-
car al paciente tres posibilidades: 1) puede que exista una
mutación, aunque ésta no es detectable con la metodología
actual, 2) una mutación no-p16, diferente, es responsable de
su predisposición hereditaria o 3) la agregación familiar está
inducida, más bien por factores ambientales que heredita-
rios. En aquellos casos en que los antecedentes familiares re-
sulten apremiantes o cuando el paciente desee someterse a
ulteriores pruebas se puede contemplar, sobre una base de
investigación, la realización de pruebas de mutación de ARF,
CDK4 o ambas, aunque en tales casos, éstas deberán reali-
zarse a través de un protocolo de investigación establecido.
En el momento actual, las pruebas de mutación de CDK4 y
ARF se encuentran fuera del ámbito de la práctica clínica.
Cuando se detecta una mutación de significado incierto,
se puede someter a otros miembros de la familia a la prueba,
lo que permitirá determinar si la mutación se segrega con el
melanoma (lo que sería sugestivo de patogenicidad) o no (lo 287
que sugeriría que se trata de un polimorfismo). Si parece ser
 Cáncer de piel

que la mutación es patógena, se puede realizar, sobre una
base de investigación, una prueba funcional de p16 que per-
mita evaluar la regulación de CDK4 por p1652. A pesar de la
existencia de estas alternativas, a menudo sigue resultando
imposible determinar si una mutación de significado incierto
es patógena o benigna y, previo a la prueba, los pacientes
deberían ser conscientes de ello.
Paso 5: Tratamiento del portador de una
mutación de p16
Los portadores de una mutación de p16 patógena identifica-
dos deben ser controlados de una forma dinámica que per-
mita prevenir y detectar el melanoma en la fase más precoz
posible. A partir de los 10 años, los portadores de mutacio-
nes deben ser sometidos a exploraciones de piel de cuerpo
entero. Las exploraciones de seguimiento deben ser realiza-
das cada seis meses hasta que los nevos sean estables y, a
partir de entonces, realizarlas anualmente. El nivel de vigi-
lancia que se ejerce sobre los no-portadores de una familia
con mutación de p16 debe ser similar a la ejercida sobre
otros grupos de riesgo como son los pacientes pelirrojos o
con prolongada exposición al sol no siendo, por tanto, nece-
saria la intensidad exploratoria requerida para los portadores
de mutación de p16. Debe observarse, sin embargo, que el
International Melanoma Consortium recomienda que, al mar-
gen del estado genético, la estrategia de estrecha vigilancia
se aplique a todos los miembros de la familia17. En familias
que puedan tener una mutación de un gen diferente (no-
p16), cada uno de los miembros de ésta deberá ser tratado
como si fuera portador de una mutación. En los portadores
de mutación de p16 deben realizarse esfuerzos adicionales
para alentarles a que pongan en práctica la autoexploración
de piel y la fotoprotección. En portadores de mutaciones debe
considerarse que existe un umbral más bajo para la biopsia
y, siempre que sea posible, debe hacerse uso de la fotografía
longitudinal o de las imágenes digitales.
Todos los portadores de mutaciones de p16 deben ser ad-
vertidos del posible riesgo incrementado de cáncer de pán-
creas e informarles de cuáles son los signos y síntomas pre-
coces de esta enfermedad. En algunos portadores de muta-
ciones de p16 puede estar justificada la mayor vigilancia del
cáncer de páncreas, que incluye una ecografía endoscópica
anual o una TC helicoidal seguida, cuando sea necesario, de
una CPRE (colangiopancreatografía retrógrada por vía en-
doscópica)21,22,46. Aunque la detección selectiva endoscópica
del cáncer de páncreas es una técnica agresiva que no se
considera apropiada o eficaz para la población en general,
se ha informado que, en familias de alto riesgo de cáncer
de páncreas, es rentable46. La detección selectiva del cáncer de
páncreas debe ser realizada solamente como parte de un
protocolo de investigación o por médicos que sean expertos
en dicho procedimiento. A partir de los resultados que se ob-
tengan en futuros estudios deben surgir recomendaciones
específicas para el tratamiento de los sujetos con mutaciones
positiva y negativa. Queda claro que todo aquel que se en-
cuentre expuesto a un riesgo incrementado de melanoma,
incluidos aquellos no-portadores pertenecientes a una fami-
lia con mutación de p16, deben ser alentados a poner en
práctica las estrategias de prevención y detección precoz; sin
embargo, los portadores de mutación de p16 deben ser obje-
to de las estrategias de vigilancia más estrechas posibles.
PERSPECTIVAS
Los estudios genéticos clínicos del cáncer hereditario, como
son el cáncer mamario y el cáncer de colon, están demos-
trando ser un excelente método auxiliar para el cuidado clí-

160

140
Total clínicos
Total investigación
Pruebas relativas (línea basal 1997)

120

100

80

60

40

20

0
1997 1998 1999 2000 2001 2002
Línea basal

Línea basal 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Figura 21.5 Gráfico que detalla los niveles
Total clínicos 10 200 246 580 978 1900 2980 relativos de estudios clínicos y de
Total investigación 100 31 88 186 182 203 255 investigación de BRCA1 y 2 realizados en
Myriad Genetics, Inc desde 1997 a 2002.
Línea basal 1997 1998 1999 2000 2001 2002 (Adaptada de una presentación hecha por
Total clínicos 10 12 29 49 95 149 Sancy Leachman, MD, PhD en la reunión de
288 Total investigación 10 28 60 59 66 82 la American Academy of Dermatology en
2003.)

nico de pacientes con predisposición genética a padecer
estas enfermedades. Es probable que, en el futuro, esto sea
igualmente válido para el melanoma. Los precedentes histó-
ricos que existen del cáncer mamario y de colon hereditarios
indican que los estudios genéticos clínicos van a seguir ade-
lante a pesar de los problemas. Por ello, los médicos deben
estar preparados para ser capaces de identificar a los pacien-
tes que deben ser sometidos a estudios genéticos, a remitir-
los al asesoramiento genético y a considerar cambios en su
tratamiento, teniendo en cuenta el estado mutacional.
El inicio de los estudios clínicos de BRCA1 y de BRCA2 ha
determinado que se produjera un espectacular aumento en el
número de pruebas realizadas (fig. 21.5), mejorando sustan-
cialmente la comprensión del fallo del gen. Nosotros pronos-
ticamos que el inicio de los estudios genéticos clínicos del me-
lanoma tendrá efectos beneficiosos similares, especialmente
en lo que se refiere a mejorar nuestra comprensión de las mu-
taciones patógenas con respecto a los polimorfismos y de las
relaciones existentes entre las mutaciones de p16 y otros cán-
ceres. Esta mayor base de conocimientos permitirá lograr una
mejor estratificación de los riesgos de los pacientes. Además,
para este subconjunto de pacientes es probable que, en la me-
dida en que los resultados de las pruebas comiencen a estar
disponibles para los pacientes, aumente la participación en los
protocolos y en ensayos clínicos. Así, por ejemplo, para deter-
minar el tratamiento posprueba adecuado de los pacientes, se
podrían realizar ensayos clínicos cuidadosamente diseñados.
Además, en la medida en que vaya aumentando el número de
pacientes a los que se informa de los resultados de los es-
tudios de p16, irá quedando claro en qué medida contribuye
esta información a un mayor cumplimiento de las estrategias
de prevención y detección precoz por parte de los portadores
y a una reducción en la ansiedad experimentada por los no-
portadores. Considerando, por último, que los portadores
de mutaciones de p16 tienen una elevada tasa de desarrollo de
melanoma es probable que, una vez que se inicien los ensa-
yos de quimioprevención del melanoma, estos pacientes se
conviertan en una cohorte muy valiosa.
Si bien queda mucho por aprender con respecto a la gené-
tica del melanoma, actualmente se dispone del suficiente
conocimiento como para permitir que médicos y pacientes
puedan determinar si un estudio genético puede resultar bene-
ficioso en su situación particular. Parece, además, que las ven-
tajas potenciales de los estudios genéticos clínicos del mela-
noma son iguales a las reportadas por los de otros síndromes
carcinomatosos hereditarios. Los estados genéticos clínicos de
p16 representan un importante paso adelante en la aplicación
de la medicina molecular a la atención clínica del paciente de
alto riesgo de melanoma. Esta prueba ofrece a las familias
portadoras de una mutación de p16 la posibilidad de com-
prender la etiología y la patogenia de su proceso. Ante la in-
minente disponibilidad clínica de los estudios genéticos de
p16, el reto sigue consistiendo en proceder con cautela, sin
olvidar el enorme potencial que esta prueba puede tener para
la prevención y detección precoz de esta enfermedad mortal.
AGRADECIMIENTOS
Deseamos expresar nuestro agradecimiento a las organiza-
ciones enumeradas a continuación por el generoso apoyo
prestado para la realización de este trabajo: Huntsman Can-
cer Foundation y la Tom C. Mathews Jr. Familial Melanoma
Research Clinic. Igualmente deseamos agradecer las conside-
radas contribuciones prestadas por Ken Boucher, PhD,
Huntsman Cancer Institute, Universidad de Utah y por Chris-
topher B. Hansen, MD, Departamento de Dermatología, Uni-
versidad de Utah.
Capítulo 21 • Estudio genético del melanoma
BIBLIOGRAFÍA
1 Kraemer KH, Tucker M, Tarone R, Elder DE, Clark WHJ. Risk of
cutaneous melanoma in dysplastic nevus syndrome types A and B.
N Engl J Med 1986; 315:1615–1616.
2 Greene MH, Clark WH Jr, Tucker MA, Kraemer KH, Elder DE, Fraser
MC. The prospective diagnosis of malignant melanoma in a population at
high risk: hereditary melanoma and the dysplastic nevus syndrome. Ann
Intern Med. 1985; 102:458–465.
3 Goldstein AM, Tucker MA. Genetic epidemiology of familial melanoma.
Dermatol Clin 1995; 13:605–612.
4 Tucker MA, Boice JD Jr, Hoffman DA. Second cancer following
cutaneous melanoma and cancers of the brain, thyroid, connective tissue,
bone, and eye in Connecticut, 1935-82. Natl Cancer Inst Monogr 1985;
68:161–189.
5 Ford D, Bliss JM, Swerdlow AJ, et al. Risk of cutaneous melanoma
associated with a family history of the disease. The International Melanoma
Analysis Group (IMAGE). Int J Cancer 1995; 62:377–381.
6 Marrett LD, King WD, Walter SD, et al. Use of host factors to identify
people at high risk for cutaneous malignant melanoma. Can Med Assoc
J 1992; 147: 445–453.
7 Bliss JM, Ford D, Swerdlow AJ, et al. Risk of cutaneous melanoma
associated with pigmentation characteristics and freckling: systematic
overview of 10 case-control studies. The International Melanoma Analysis
Group (IMAGE). Int J Cancer 1995; 62:367–376.
8 Gallagher RP, Elwood JM, Hill GB. Risk factors for cutaneous malignant
melanoma: the Western Canada Melanoma Study. Recent Results Cancer
Res 1986; 102:38–55
9 Holly EA, Kelly JW, Shpall SN, Chiu SH. Number of melanocytic nevi as a
major risk factor for malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1987;
17:459–468
10 Tucker MA, Halpern A, Holly EA, et al. Clinically recognized dysplastic
nevi: a central risk factor for cutaneous melanoma. JAMA 1997;
277:1439–1444.
11 Bataille V, Bishop JA, Sasieni P, et al. Risk of cutaneous melanoma in
relation to the numbers, types and sites of naevi: a case control study.
Br J Cancer 1996; 73:1605–1611.
12 Kanzler MH, Mraz-Gernhard S. Primary cutaneous malignant melanoma
and its precursor lesions: Diagnostic and therapeutic overview. J Am Acad
Dermatol 2001; 45:260–276.
13 Bataille V, Grulich A, Sasieni P, et al. The association between naevi and
melanoma in populations with different levels of sun exposure: a joint
case–control study of melanoma in the UK and Australia. Br J Cancer
1998; 77:505–510.
14 Grob H, Gouvernet J, Aymar D, et al. Count of benign melanocytic nevi
as a major indicator of risk for non-familial nodular and superficial spreading
melanoma. Cancer 1990; 66:387–395.
15 Tucker MA, Goldstein AM. Melanoma etiology: where are we?
Oncogene 2003; 22:3042–3052.
16 Hayward NK. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene 2003;
22:3053–3062.
17 Kefford RF, Newton Bishop JA, Bergman W, Tucker MA. Counseling
and DNA testing for individuals perceived to be genetically predisposed to
melanoma: A consensus statement of the Melanoma Genetic Consortium.
J Clin Oncol 1999; 17:3245–3251.
18 Piepkorn M. Melanoma genetics: An update with focus on the
CDKN2A(p16)/ARF tumor suppressors. J Am Acad Derm 2000; 289
42:705–722.
 Cáncer de piel
19 Aitken J, Welch J, Duffy D, et al. CDKN2A variants in a population-
based sample of Queensland families with melanoma. J Natl Cancer Inst
1999; 91(5):446–452.
20 Bishop DT, Demenais F, Goldstein AM, et al. Geographic variation in the
penetrance of CDKN2A mutations for melanoma. J Natl Cancer Inst 2002;
94:894–903.
21 Rulyak SJ, Brentnall TA, Lynch HT, Austin MA. Characterization of the
neoplastic phenotype in the familial atypical multiple-mole melanoma-
pancreatic carcinoma syndrome. Cancer 2003; 98(4):798–804.
22 Parker JF, Florell SR, Alexander A, et al. Pancreatic carcinoma surveillance
in patients with familial melanoma. Arch Derm 2003; 139:1019–1025.
23 Zuo L, Weger J, Yang Q, et al. Germline mutations in the p16INK4a
binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet 1996;
12:97–99.
24 Soufir N, Avril MF, Chompret A, et al. Prevalence of p16 and CDK4
germline mutations in 48 melanoma-prone families in France. Fr Familial
Melanoma Study Group Hum Mol Genet 1998; 7:209–216.
25 Randerson-Moor JA, Harland M, Williams S, et al. A germline deletion
of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour
syndrome family. Hum Mol Genet 2001; 10:55–62.
26 Hewitt C, Lee Wu C, Evans G, et al. Germline mutation of ARF in a
melanoma kindred. Hum Mol Genet 2002; 11:1273–1279.
27 Rizos H, Puig S, Badenas C, et al. A melanoma-associated germline
mutation in exon 1beta inactivates p14ARF. Oncogene 2001;
20:5543–5547.
28 Genetests (funded by NIH, HRSA and DOE). Available at
www.genetests.org. Accessed June 2003.
29 Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R, et al. Analysis of the p16 gene
(CDKN2) as a candidate for the chromosome 9p melanoma susceptibility
locus. Nat Genet 1994; 8:23–26.
30 Hussussian CJ, Struewing JP, Goldstein AM, et al. Germline p16
mutations in familial melanoma. Nat Genet 1994; 8:15–21.
31 Ruas M, Peters G. The p16INK4a/CDKN2A tumor suppressor and its
relatives. Biochim Biophys Acta 1998; 1378:F115–F177.
32 Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Neuhausen S, et al. Localization of
the 9p melanoma susceptibility locus (MLM) to a 2-cM region between
D9S736 and D9S171. Genomics 1994; 23(1):265–268.
33 Sviderskaya EV, Gray-Schopfer VC, Hill SP, et al. p16/cyclin-dependent
kinase inhibitor 2A deficiency in human melanocyte senescence, apoptosis
and immortalization: possible implications for melanoma progression.
J Natl Cancer Inst 2003; 95:723–732.
34 Hansen CB, Wadge LM, Lowstuter K, Boucher K, Leachman SA.
Clinical genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 2004; submitted.
35 Kefford R, Bishop JN, Tucker M, et al. Genetic testing for melanoma.
Lancet Oncol 2002; 3:653–654.
290
36 Kefford RF, Mann GJ. Is there a role for genetic testing in patients with
melanoma. Curr Opin Oncol 2003; 15:157–161.
37 Statement of the American Society of Clinical Oncology. Genetic testing
for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996; 14:1730–1736.
38 American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update.
Genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 2003; 21:2003.
39 Mantelli M, Barile M, Ciotti P, et al. High prevalence of the G101W
germline mutation in CDKN2A (P16ink4a) gene in 62 Italian malignant
melanoma families. Am J Med Genet 2002; 107:214–221.
40 Hashemi J, Platz A, Ueno T, et al. CDKN2A germ-line mutations in
individuals with multiple cutaneous melanomas. Cancer Res 2000;
60:6864–6867.
41 Monzon J, Liu L, Brill H, et al. CDKN2A mutations in multiple primary
melanomas. N Engl J Med 1998; 338:879–887.
42 Tsao H, Zhang X, Kwitkiwiski K, et al. Low prevalence of germline
CDKN2A and CDK4 mutations in patients with early-onset melanoma. Arch
Derm 2000; 136:1118–1122.
43 Carli P, Giorgi V De, Palli D, et al. Dermatologist detection and skin
self-examination are associated with thinner melanomas: results from a
survey of the Italian Multidisciplinary Group on Melanoma. Arch Derm 2003;
139:607–612.
44 Robinson JK, Fisher SG, Turrisi RJ. Predictors of skin self-examination
performance. Cancer 2002; 95:135–146.
45 Robinson JK, Rigel DS, Amonette RA. What promotes skin self-
examination? J Am Acad Derm 1998; 38:752–757.
46 Rulyak SJ, Kimmey MB, Veenstra DL, Brentnall TA. Cost-effectiveness
of pancreatic cancer screening in familial pancreatic cancer kindreds.
Gastrointest Endosc 2003; 57:23–29.
47 Goldstein AM, Fraser MC, Struewing JP. Increased risk of pancreatic
cancer in melanoma-prone kindreds with p16INK4 mutations.
N Engl J Med 1995; 333:970–974.
48 Peterson E, Milliron KJ, Lewis KE, et al. Health insurance and
discrimination concerns and BRCA 1/2 testing in a clinic population.
Cancer Epidemiology. Biomarkers Prev 2002; 11:79–87.
49 Botkin JR, Smith KR, Croyle RT, et al. Genetic testing for a BRCA1
mutation: Prophylactic surgery and screening behavior in women 2 years
post testing. Amer J Med Gen 2003; 118A:201–209.
50 Peshkin BN, Schwartz MD, Isaacs C, et al. Utilization of breast cancer
screening in a clinically based sample of women after BRCA1/2 testing.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11:1115–1118.
51 Geller G, Botkin JR, Green MJ, et al. Genetic testing for susceptibility to
adult-onset cancer. The process and content of informed consent. JAMA
1997; 277:1467–1474.
52 Institut Gustave Roussy Service de Genetique. Contact Bridgitte
Bressac-de Paillerets. Accessed. Institut Gustave Roussy Service de
Genetique; 2003.
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
22 Cánceres de los anejos cutáneos
Babar Rao y Rebecca Lintner
Puntos clave
• Tumores poco frecuentes que surgen de los cuatro
subtipos de anejos cutáneos.
• Debido a la rareza de estos tumores, a muchos se les
diagnostica erróneamente como cánceres cutáneos más
comunes.
• El tratamiento comprende la extirpación local amplia o la
cirugía de Mohs.
• El seguimiento es extremadamente importante debido a la
tendencia de estas neoplasias a recidivar.
INTRODUCCIÓN
Los carcinomas de los anejos son tumores raros que surgen
de los cuatros subtipos de anejos de la piel, el pelo, las glán-
dulas ecrinas, las glándulas apocrinas y las glándulas sebá-
ceas. Los tumores pueden surgir de novo o secundarios a
una transformación maligna dentro de un tumor benigno.
Debido a su escasa frecuencia de aparición (de muchos de
ellos se han publicado menos de 100 casos), es posible que
a muchos se les diagnostique erróneamente como cánceres
cutáneos, que son más comunes, como los carcinomas ba-
socelulares y los carcinomas epidermoides. Cuando se con-
templa este tipo de lesiones dudosas, es importante que el
anatomopatólogo considere una neoplasia de los anejos por
su elevada frecuencia de recidiva local, invasión local y ca-
pacidad de metastatizar a distancia. El diagnóstico se realiza
en la mayoría de los casos mediante una biopsia. Los prin-
cipales diagnósticos diferenciales son el carcinoma basoce-
lular y las metástasis cutáneas de otro cáncer. Para excluir
un carcinoma metastásico de los anejos cutáneos, puede ser
necesaria la correlación clínica. En algunos subtipos resul-
tan útiles las tinciones histopatológicas especiales. El trata-
miento del carcinoma de los anejos se lleva a cabo median-
te una extirpación local amplia o mediante la cirugía de
Mohs. El seguimiento es extremadamente importante debi-
do a la tendencia de estas neoplasias a recidivar. En los tu-
mores más agresivos, es aconsejable la disección de los
ganglios linfáticos y la búsqueda de metástasis. Dado el es-
caso número de casos metastásicos publicados, existen po-
cos protocolos para el tratamiento de la enfermedad metas-
tásica.
TUMORES QUE SURGEN
DE LAS ESTRUCTURAS PILOSAS
Los carcinomas que surgen del folículo piloso son muy poco
frecuentes. Los tumores se relacionan con sus correlatos be-
nignos, y a menudo son el fruto de una transformación ma-
ligna. Pocos carcinomas que se originan en los folículos pi-
losos lo hacen de novo. La mayoría de las neoplasias son
agresivas y pueden metastatizar a órganos regionales o a dis-
tancia.
Carcinoma de la matriz pilosa
El carcinoma de la matriz pilosa es el correlato benigno del
pilomatrixoma, que puede ser agresivo a nivel local o metas-
tásico. Hay unos 63 casos bien estudiados de carcinoma de
la matriz pilosa1. El carcinoma de la matriz pilosa puede sur-
gir de una transformación maligna de su correlato benigno,
el pilomatricoma, o de novo2. La transformación maligna en
pilomatricomas no se describió hasta 1980, cuando Lopansri
y Mihm publicaron lo que consideraron el primer caso de pi-
lomatrixoma maligno3. Estos autores acuñaron el término
carcinoma de la matriz pilosa o epiteliocarcinoma calcifi-
cante de Malherbe para describir las lesiones. El carcinoma
de la matriz pilosa es agresivo a nivel local y tiende a recidi-
var. Se han publicado metástasis a distancia, a menudo a los
pulmones4,5.
En la clínica, el tumor se manifiesta en forma de un nó-
dulo firme y profundo cubierto de piel normal. En ocasiones
puede ser superficial, bien en forma de un nódulo rojo oscu-
ro/rojo azulado con o sin úlcera (fig. 22.1).
La diferenciación de estos tumores a partir de los pi-
lomatricomas benignos depende de una revisión cuidadosa
de sus características microscópicas, que pueden ser o no
identificables en muestras de biopsia individuales6. Dado
que tanto el pilomatricoma como el carcinoma de la matriz
pilosa pueden mostrar un aumento de la actividad mitósi-
ca, las características arquitecturales en el estudio con mi-
croscopia son a menudo útiles para el diagnóstico7. El tu-
mor muestra numerosas células basales anaplásicas hiper-
cromáticas grandes con numerosas mitosis que son más
evidentes en la periferia3. La porción central del tumor
puede parecerse a su correlato benigno con células con un
sombreado eosinófilo8. El centro también puede contener
áreas de restos necróticos9. La citometría de flujo del conte-
nido de ADN de un carcinoma de la matriz pilosa no mues-
tra picos de aneuplodía ni fracciones proliferativas altas
(figs. 22.2 y 22.3)6.
El diagnóstico diferencial del carcinoma de la matriz pi-
losa comprende el carcinoma basocelular con diferencia-
ción matricial, que comparte varias características con el
carcinoma de la matriz pilosa y su correlato benigno, el pi-
lomatricoma. Estos tumores suelen debutar en la sexta a
séptima décadas de la vida y están compuestos de agrega-
dos de células «sombreadas» entremezcladas con células ba-
saloides relativamente monomórficas con núcleos en em-
palizada, espacios quísticos llenos de material fibrinoide,
espacios retraídos entre los lóbulos neoplásicos y el estro-
ma y un estroma desmoplásico que rodea los nidos tumo- 291
rales10,11.
 Cáncer de piel
El tratamiento del carcinoma de la matriz pilosa consiste
en una extirpación amplia del tumor y un seguimiento estre-
cho debido a su tendencia a recidivar. En la actualidad no se
Figura 22.1 Carcinoma de la matriz pilosa. Nódulo superficial
eritematoso con piel lisa por encima. (Imagen por cortesía del New
York University Department of Dermatology.)
Figura 22.2 Carcinoma de la matriz pilosa, aumento bajo. Gran
tumor anaplásico con células basaloides en la zona media y células
eosinófilas (sombra) en la periferia. (Imagen por cortesía del Dr. Jag
Bhawan, Boston University Dermatology Department.)
Figura 22.3 Carcinoma de la matriz pilosa, gran aumento.
Numerosas mitosis en células basaloides hipercromáticas. (Imagen
292 por cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston University Dermatology
Department.)
han empleado ampliamente otras modalidades terapéuticas
como la radiación o la quimioterapia.
Tumor del triquilema proliferante
maligno
La transformación maligna del quiste proliferante del triquile-
ma es poco frecuente. Aunque el quiste proliferante del tri-
quilema es un tumor agresivo a nivel local y que puede ser
maligno, la transformación maligna y las metástasis a distan-
cia son inusuales12. La transformación maligna la indica un
crecimiento rápido del tumor13. Las metástasis tienden a afec-
tar a los ganglios linfáticos regionales, pero existen informes
de metástasis generalizadas, la mayoría de las cuales han
sido mortales14-16.
El tumor tiene un predominio femenino de 3:1 y es más
habitual en el cuero cabelludo seguido del tronco (figs. 22.4
y 22.5)12. Pueden crecer en grandes masas lobuladas que a
veces se ulceran y parecen un carcinoma epidermoide.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor muestra
una atipia acentuada con invasión del tejido vecino13. Estos
Figura 22.4 Tumor del triquilema proliferante maligno. Nódulo
solitario eritematoso en el cuero cabelludo. (Imagen por cortesía del
New York University Department of Dermatology.)
Figura 22.5 Tumor del triquilema proliferante maligno, aumento
alto. Células glucogenadas transparentes con áreas atípicas y
mitósicas. (Imagen por cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston
University Dermatology Department.)

tumores deben tratarse mediante una extirpación local am-
plia y un seguimiento estrecho (fig. 22.6).
Carcinoma del triquilema
El carcinoma del triquilema se origina en la vaina radicular
externa del folículo piloso y constituye la forma maligna del
triquilenoma. Aparece a menudo en el rostro de los ancianos
en las zonas de exposición al sol. Se trata de un nódulo soli-
tario fijo que puede ulcerarse17. Se han publicado casos de
carcinoma del triquilema surgidos de lesiones previas, como
las cicatrices de quemaduras y las queratosis solares18,19. La
lesión puede parecer un carcinoma epidermoide, un carcino-
ma basocelular, un melanoma amelanótico nodular o un
queratoacantoma (fig. 22.7)20.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor suele
ser invasor y contiene células atípicas llenas de un citoplas-
ma glucogenado transparente que muestra una disposición
en empalizada a nivel periférico y membranas basales hiali-
Figura 22.6 Carcinoma del triquilema. Nódulos de color piel firmes.
(Imagen por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)
Figura 22.7
Carcinoma del
triquilema, aumento
bajo. Proliferación
endofítica grande de
células pequeñas
transparentes.
(Imagen por cortesía
del Dr. Jag Bhawan,
Boston University
Dermatology
Department.)
Capítulo 22 • Cánceres de los anejos cutáneos
nas. Hay focos de queratinización del triquilema y las atipias
histológicas son generalizadas (fig. 22.8)21. En un estudio por
citometría de flujo del ADN se observó una aneuploidía en 9
de 10 lesiones22.
El tumor tiene generalmente una evolución subclínica y
se recomienda su extirpación amplia, que se ha mostrado cu-
rativa17.
Carcinoma tricoblástico
El término carcinoma «tricoblástico» fue acuñado por Regauer
y cols. para describir un tumor tricógeno maligno con un com-
portamiento agresivo que surgía de un tricoblastoma23. El tu-
mor es muy poco frecuente y se han publicado pocos casos
en la literatura24-26. Se ha descrito como un nódulo dérmico
profundo que puede crecer con rapidez y producir dolor
(fig. 22.9)27.
Los tumores contienen desde el punto de vista histopatoló-
gico proliferaciones sólidas y lobulares de pequeñas células
basaloides con pleomorfismo nuclear focal y núcleos grandes y
redondos que rodean a estructuras tricógenas previas y prolife-
raciones de células fusiformes en fascículos amplios o nidos
Figura 22.8 Carcinoma del triquilema, gran aumento. Pequeñas
células transparentes con atipias y células basaloides periféricas.
(Imagen por cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston University
Dermatology Department.)
Figura 22.9 Carcinoma tricoblástico. Nódulo dérmico firme.
(Imagen por cortesía del New York University Department of 293
Dermatology.)
 Cáncer de piel
muy compactos. La neoplasia puede estar muy vascularizada,
con necrosis quística hemorrágica extensa. Pueden observarse
mitosis regulares y patológicas abundantes, así como células
apoptósicas27. Desde el punto de vista histopatológico, el diag-
nóstico diferencial comprende los carcinomas basocelulares.
El tumor es muy agresivo, y todos los casos publicados
tenían estructuras locales infiltradas en el momento del diag-
nóstico26,27.
TUMORES QUE SURGEN DE ANEJOS
ECRINOS
Muchas de las siguientes neoplasias surgen de sus correlatos
benignos.
Poroma ecrino maligno/
porocarcinoma
Esta neoplasia fue descrita originalmente por Pinkus y Meh-
regan en 1963 como un tumor maligno rico en glucógeno28.
El porocarcinoma ecrino es el carcinoma ecrino más fre-
cuente y constituye alrededor de la mitad de todos los ade-
nocarcinomas ecrinos29. Aproximadamente el 50% de los po-
rocarcinomas ecrinos surgen de la transformación maligna de
poromas previos. A nivel clínico pueden parecer un carcino-
ma epidermoide, un carcinoma basocelular, un melanoma ma-
ligno, un granuloma piógeno o un nevo inusual (fig. 22.10)30.
El tumor suele surgir en las piernas o los pies de los adultos
mayores y puede tomar la forma de un nódulo localizado,
una neoplasia verrucosa o una úlcera, o extenderse a la epi-
dermis vecina28,31. En ocasiones el tumor se asocia a metásta-
sis viscerales, sobre todo al pulmón y los ganglios linfáticos,
pero se han descrito casos de metástasis a la mama, el uréter,
la vejiga, los huesos largos, los linfáticos viscerales y el peri-
toneo28,32.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor está
compuesto de células anaplásicas con núcleos hipercromá-
ticos y múltiples mitosis. El tumor forma luces de tipo ductal
con mucopolisacáridos ácidos reactivos al azul de Alcian
dentro de ellas (figs. 22.11 y 22.12). Las células no se dispo-
nen en empalizada, lo que ayuda a diferenciarlo del carcino-
ma basocelular33.
El porocarcinoma ecrino es un tumor agresivo. El trata-
miento consiste en la extirpación local amplia y la evalua-
Figura 22.10 Poroma ecrino maligno. Nódulo ligeramente
294 eritematoso/pigmentado. (Imagen por cortesía del New York
University Department of Dermatology.)
ción de metástasis en ganglios y órganos viscerales. Recien-
temente se ha introducido un nuevo protocolo terapéutico
con isotretinoína y interferón-alfa para el tratamiento del
porocarcinoma metastático, que se ha mostrado prome-
tedor34-36.
Espiradenoma ecrino maligno
El espiradenoma ecrino maligno surge de un espiradenoma
ecrino benigno previo que ha estado presente una media de
al menos veinte años. El tumor se ha descrito en la región
de la cabeza y el cuello, las extremidades inferiores, el tó-
rax, las extremidades superiores y los labios de la vulva. La
mayoría aparece en el sexto y séptimo decenios de la vida.
El tumor puede debutar con dolor y aumento de tamaño de
una lesión previa, a menudo un nódulo intradérmico solita-
rio (fig. 22.13). Un gran porcentaje de estos tumores es local,
pero se han descrito metástasis mortales37.
Figura 22.11
Poroma ecrino
maligno, aumento
bajo. Gran tumor
trabeculado
compuesto de
células vacuoladas y
basaloides. (Imagen
por cortesía del Dr.
Jag Bhawan, Boston
University
Dermatology
Department.)
Figura 22.12 Poroma ecrino maligno, gran aumento. Diferenciación
ductal y células atípicas con mitosis. (Imagen por cortesía del Dr.
Jag Bhawan, Boston University Dermatology Department.)

Figura 22.13 Espiradenoma ecrino maligno. Nódulo solitario firme
en el cuero cabelludo. (Imagen por cortesía del New York University
Department of Dermatology.)
Desde el punto de vista histopatológico, los elementos
malignos del tumor pueden mezclarse con los del espirade-
noma ecrino benigno. En algunos tumores, los elementos
malignos muestran un patrón de crecimiento lobular, en ni-
dos y trabecular, una diferenciación ductal y espacios vascu-
lares ectásicos similares a los que se observan en el espira-
denoma benigno. El tumor muestra dos patrones morfológi-
cos distintivos. En el primero, las características malignas son
fácilmente detectables con poco aumento y constituyen el
patrón de crecimiento en láminas, la pérdida de la arquitec-
tura lobular normal y la necrosis variable. En el segundo se
percibe una población celular dual, un pleomorfismo varia-
ble y mitosis frecuentes con mucho aumento, pero con poco
aumento el tumor parece un espiradenoma benigno. Otras
características histológicas son la mórula epidermoide, las ca-
racterísticas oncocíticas, los cambios sarcomatosos y el estro-
ma mixoide llamativo38-40.
El tratamiento actual consiste en la extirpación local y el se-
guimiento estrecho, aunque se ha descrito la reducción del ta-
maño del tumor con tratamiento hormonal en pacientes con
tumores que expresan receptores estrogénicos41.
Hidradenoma nodular
maligno
Los hidradenomas nodulares malignos son poco frecuentes y
surgen a menudo de novo, aunque se ha publicado la trans-
formación del hidradenoma nodular en su correlato malig-
no42. El tumor es muy agresivo, tiende a invadir el tejido ve-
cino y muestra una incidencia elevada de metástasis a dis-
tancia43. Debuta en forma de un nódulo intradérmico en la
cabeza, el tronco o las extremidades. Los tumores surgen a
menudo en adultos de mediana edad, pero también se han
descrito casos en adolescentes44.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor es asi-
métrico e invade el tejido vecino, y en ocasiones incluso los
vasos circundantes o linfáticos43. La neoformación epitelial
mal definida está formada por lóbulos de células poligonales
transparentes en la dermis profunda y el tejido subcutáneo;
en ocasiones hay grupos de células con un aspecto basaloi-
de que pueden ser ligeramente atípicos44.
Debido a que el tumor es muy agresivo y tiene capacidad
para producir metástasis mortales, se recomiendan su extir-
pación amplia y la disección de los ganglios linfáticos.
Capítulo 22 • Cánceres de los anejos cutáneos
Siringoma condroide maligno
El siringoma condroide maligno suele surgir de novo, pero
se han publicado casos de transformación maligna de sirin-
gomas condroides44. El tumor se localiza por lo general en
las extremidades y el tórax de adultos de mediana edad,
y presenta un cociente mujer-varón de alrededor de 2:1. Se
hace notorio a menudo tras un período de crecimiento rápi-
do, y es muy agresivo. Alrededor de la mitad de los tumores
publicados tienen metástasis en ganglios linfáticos regiona-
les, y casi la mitad metástasis a distancia45.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor está
compuesto de elementos de tipo glandular, con dos o más fi-
las de células cuboides dentro de una matriz de aspecto va-
riable que muestra una sustancia condroide basófila, material
espumoso o material hialino eosinófilo46. El pleomorfismo
celular, los islotes de células tumorales, la necrosis y la inva-
sión de los tejidos vecinos indican su malignidad46.
El tratamiento de elección es la extirpación quirúrgica
amplia, la búsqueda de metástasis y la radioterapia con haz
externo de las metástasis46.
Los siguientes carcinomas ecrinos surgen de novo y no
poseen correlato benigno. Estos tumores son agresivos a ni-
vel local y tienden a recidivar. En algunos subtipos se han
descrito metástasis a distancia, pero son poco frecuentes.
También se han registrado metástasis linfáticas en algunos
subtipos, pero son también infrecuentes.
Carcinoma ecrino siringoide
El carcinoma ecrino siringoide fue descrito por primera vez
en 1969 como un tumor basocelular con diferenciación ecri-
na. Los tumores suelen debutar en forma de un nódulo o
placa asintomáticos en la cabeza o las extremidades en adul-
tos de mediada edad47. Los tumores son invasores a nivel lo-
cal y la recidiva es habitual, aunque las metástasis son poco
frecuentes48.
Desde el punto de vista histopatológico, el carcinoma
ecrino siringoide se caracteriza por una invasión dérmica de
una proliferación tubuloquística con un estroma fibrovascu-
lar denso. En algunos casos, el tumor se extiende a los teji-
dos subcutáneos. La infiltración perineural, la actividad mitó-
sica y el pleomorfismo nuclear indican la malignidad de la
neoplasia. Contiene elementos epiteliales ductales, quísticos
y como forma de coma, como el siringoma benigno. En el
estudio histoquímico se encuentran enzimas ecrinas como la
fosforilasa y la succínico deshidrogenasa49,50. El diagnóstico
diferencial más difícil se produce con las metástasis cutáneas
de algunos adenocarcinomas. Las características inmunohis-
toquímicas no ayudan a hacer esta diferenciación. A la hora
de diferenciar el tumor del carcinoma basocelular adenoide,
la expresión de CEA indica que el tumor es una neoplasia de
glándula sudorípara50.
El tratamiento comprende la extirpación local amplia y el
seguimiento cercano en busca de recidivas.
Carcinoma microquístico
de anejos
El carcinoma microquístico de anejos es un tumor agresivo a
nivel local que suele aparecer en adultos de mediana edad,
aunque se han descrito casos entre los 20 y los 76 años51.
Suele debutar como un nódulo o placa de color amarillo pá-
lido, con bordes mal definidos. Crece con lentitud y puede
tardar hasta 30 años en evolucionar52. Suele encontrarse en 295
las áreas nasolabial y periorbitaria del rostro. Otras áreas des-
 Cáncer de piel

critas son la axila, la nalga y el cuero cabelludo (figs. 22.14 y

22.16)52,53. El tumor es agresivo a nivel local, con invasión
dérmica, así como infiltración del tejido subcutáneo y del
músculo esquelético. La invasión perineural es habitual54.
También es frecuente la recidiva local, que se ha descrito
hasta en el 40% de los pacientes. No se han registrado me-
tástasis, pero se ha observado un caso de afectación de gan-
glios linfáticos regionales debido a la extensión directa del
tumor52.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor está
compuesto de islotes o nidos epiteliales en un estroma fi-
brótico eosinófilo, que infiltran la dermis vecina y a menudo
el tejido subcutáneo. Es habitual la invasión perineural.
La dermis superior contiene quistes queratinosos promi-
nentes con conductos y estructuras glandulares en las re-
giones media y profunda. También hay regiones de dife-
renciación ductal55,56. Las estructuras glandulares del tumor
Figura 22.16 Carcinoma microquístico de anejos, gran aumento.
Cordones y nidos de células pequeñas oscuras invaden en
profundidad el tejido subcutáneo. (Imagen por cortesía del Dr. Jag
Bhawan, Boston University Dermatology Department.)

se tiñen con anticuerpos frente al antígeno carcinoembrio-

nario57. Es probable que el tumor se confunda con tumores
ecrinos benignos, como el tricoepitelioma desmoplásico, el
tricoadenoma, el siringoma y el carcinoma basocelular
morfeaforme56.
El tratamiento recomendado en la actualidad es la extir-
pación mediante cirugía microscópica de Mohs, con un se-
guimiento cercano en busca de recidivas58. No se ha demos-
trado que la radioterapia primaria ni la postoperatoria reduz-
can la frecuencia de recidivas56.

Figura 22.14 Carcinoma adenoquístico (ecrino)

Carcinoma mucinoso
microquístico de
anejos. Placa pálida El carcinoma adenoquístico (ecrino) mucinoso se describió
con bordes mal
por primera vez en 1971 como un carcinoma mucinoso pri-
definidos. (Imagen
por cortesía del New
mario de las glándulas ecrinas59. El tumor debuta como un
York University nódulo elevado superficial o una lesión subcutánea. Suele
Department of localizarse en el párpado, pero también puede encontrarse
Dermatology.) en otras áreas del rostro o el cuero cabelludo60. Se han des-
crito lesiones en la vulva61. El tumor suele aparecer en varo-
nes de 50-70 años. Tiende a la recidiva local, pero las metás-
tasis son muy poco frecuentes (fig. 22.17)62.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor está
compuesto de cordones, nidos y conductos de células epi-
teliales claras u oscuras, separadas de áreas que contienen
mucina transparente63. Las células se tiñen intensamente con
ácido peryódico-Schiff y azul de Alcián a un pH de 2,5. El ma-
terial mucinoso es resistente a la diastasa y la hialuronidasa,
pero es sensible a la sialidasa. Estas observaciones indican que
el material mucinoso es probablemente sialomucina64.
El principal diagnóstico diferencial que debe considerarse
es el de carcinoma metastático de la mama, del aparato di-
gestivo, del ovario o del pulmón. Para hacer esta diferencia-
ción son útiles los datos clínicos e histopatológicos. Las me-
tástasis tienen más células atípicas y suelen encontrarse entre
haces de colágeno en el borde del nódulo65. También es más
frecuente que las metástasis de los carcinomas del intestino
grueso afecten a la pared anterior del abdomen y las de la
Figura 22.15 Carcinoma microquístico de anejos, aumento bajo. mama a la pared anterior del tórax66. A nivel histoquímico, los
Gran tumor profundo con nidos y quistes que contienen células carcinomas digestivos metastáticos suelen teñirse con azul de
296 claras y oscuras. (Imagen por cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston Alcián a un pH de 1 y de 0,4, mientras que los adenoquísti-
University Dermatology Department.) cos mucinosos (ecrinos) lo hacen a pH 2,563.

Figura 22.17 Carcinoma adenoquístico (ecrino) mucinoso. Nódulo
superficial de color piel. (Imagen por cortesía del New York
University Department of Dermatology.)
El tratamiento del carcinoma (ecrino) adenoquístico mu-
cinoso consiste en su extirpación local amplia y en la vigi-
lancia estrecha de las recidivas. Deben considerarse la ma-
mografía y la colonoscopia para excluir metástasis mamarias
o colónicas.
Carcinoma quístico
adenoide
Los carcinomas quísticos adenoides cutáneos fueron descri-
tos originalmente por Boggio en 197567. Los tumores son muy
poco frecuentes: en la literatura se han descrito menos de 5068.
El tumor aparece más a menudo en el cuero cabelludo de
adultos de mediana edad o ancianos, con una mayor in-
cidencia femenina (fig. 22.18)69. Tiene una frecuencia ele-
vada de recidiva local70. Las metástasis son poco frecuentes,
pero se han descrito en ganglios linfáticos locales y en luga-
res distantes, como el pulmón71-73.
Desde el punto de vista histopatológico, el carcinoma
quístico adenoide está compuesto de células basaloides,
con núcleos hipercromáticos redondos y pequeñas canti-
dades de citoplasma. El tumor invade la dermis y el tejido
subcutáneo con patrones de crecimiento cribiforme, tubu-
lar, quístico y sólido variables. La atipia nuclear no es des-
tacada. A menudo se observan cilindros y glóbulos eosinó-
filos, y es habitual la invasión perineural74. El tumor debe
diferenciarse desde el punto de vista histopatológico del
carcinoma basocelular adenoide, que muestra empalizadas
periféricas, así como una falta de continuidad epidér-
mica75.
Los informes sobre los datos histoquímicos del tumor di-
fieren. En una revisión reciente de Kato y cols., las células
neoplásicas expresaban queratina y proteína S-100 en el 67-
83% de los casos registrados, y se ha publicado que la tin-
ción en busca de antígeno carcinoembrionario es positiva en
la mitad de los casos75.
El tratamiento consiste en su extirpación local amplia y en
la vigilancia estrecha de las recidivas. Como modalidad tera-
péutica se ha utilizado la cirugía con control microscópico76.
Se ha publicado que la radioterapia contribuye al control lo-
cal del tumor en otros órganos77. Por tanto, este abordaje
puede ser aplicable a lesiones de origen cutáneo. La quimio-
Capítulo 22 • Cánceres de los anejos cutáneos
Figura 22.18
Carcinoma quístico
adenoide. Múltiples
pápulas lisas y
nódulos en el tórax.
(Imagen por cortesía
del New York
University
Department of
Dermatology.)
terapia combinada con adriamicina y cisplatino ha sido efi-
caz en el tratamiento de las metástasis78.
Adenocarcinoma papilar digital
agresivo
El adenocarcinoma papilar digital agresivo es un tumor poco
frecuente que a menudo se diagnostica de manera errónea.
Fue descrito por Helwig en 198479. Suele afectar a varones
blancos de mediana edad. Debuta en forma de un nódulo
solitario de crecimiento lento, habitualmente en la superficie
volar de un dedo, entre el lecho ungueal y la articulación in-
terfalángica. Se han descrito tumores en la palma, el primer
dedo del pie, la planta, la pantorrilla y el espacio interdigital.
En ocasiones las lesiones duelen, se ulceran y sangran. La re-
cidiva local es frecuente y puede producir metástasis. La ma-
yoría de las metástasis van al pulmón y pueden provocar la
muerte80.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor tiene
un patrón mixto tubuloalveolar y papilar, con un estroma fi-
brocolagenoso y metaplasia escamosa focal (fig. 22.19). Kao
y cols. indican que la mayor atipia celular, la actividad mitó-
sica, la invasión ósea y la necrosis tumoral corresponden a
un comportamiento más agresivo81. Duke y cols., en una re-
visión de 67 casos de adenocarcinoma papilar digital agresi-
vo y adenoma papilar digital agresivo de grado bajo, encon-
traron que el criterio definido por Kao no predijo el com-
portamiento del tumor. Concluyeron que la distinción entre
el adenoma papilar digital agresivo y el adenocarcinoma no
puede hacerse con fiabilidad en función de los datos histo-
lógicos y que, por tanto, no hay un correlato de bajo grado
del adenosarcoma81. Se requiere la correlación clínica para
excluir el adenocarcinoma metastásico, sobre todo de la
mama, el colon o el tiroides, pero debe señalarse que es
inusual que un carcinoma de mama papilar invasor metasta-
tice82.
El tratamiento consiste en su extirpación local amplia y en
un estudio completo de posibles metástasis. El tratamiento
quirúrgico intensivo de unas metástasis limitadas puede ser
beneficioso, pero en este momento no existe ningún trata- 297
miento eficaz de las metástasis extensas.
 Cáncer de piel
Figura 22.19 Adenocarcinoma papilar digital agresivo. Área con un
patrón lobular y papilar y metaplasia escamosa focal. (Imagen por
cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston University Dermatology
Department.)
Mucoepidermoide (carcinoma
adenoepidermoide de grado bajo)
Los carcinomas mucoepidermoides son más habituales en
las glándulas salivales, pero hay informes de lesiones cutá-
neas primarias (fig. 22.20)83. Los tumores están compuestos
de diversas proporciones de células secretoras de moco y de
células de tipo epidermoide. Los tratamientos de elección
son la cirugía micrográfica de Mohs o la extirpación quirúr-
gica.
TUMORES QUE SURGEN DE
ESTRUCTURAS DE ANEJOS
APOCRINOS
Carcinoma apocrino
El carcinoma de glándula apocrina se origina en las glán-
dulas apocrinas normales o modificadas (ceruminosa o de
Moll). Las glándulas apocrinas normales se localizan sobre
todo en la axila, la cara medial del brazo y la porción lateral
de la mama84. La mayoría de los casos publicados de carci-
noma apocrino tienen lugar en la axila, y el segundo lugar
más habitual es la región anogenital. Se han descrito casos
poco frecuentes de carcinoma de glándula apocrina en el
cuero cabelludo, el labio, el pabellón auricular, el párpado,
el tronco, el pie, el primer dedo del pie y los dedos de la
mano (fig. 22.21)85-87. La lesión debuta en forma de un nódu-
lo quístico o firme de color carne y asintomático. El tumor
tiene una frecuencia alta de recidiva local y existen informes
de invasión linfática y metástasis generalizadas88,89.
Desde el punto de vista histopatológico, el carcinoma
apocrino puede ser desde muy poco diferenciado hasta muy
diferenciado90. Las células tumorales son mayores que las cé-
lulas apocrinas normales y pueden contener gránulos con
hierro dentro del citoplasma. Los tumores poco diferencia-
dos muestran una escasa diferenciación glandular, pero pue-
den verse grados variables de diferenciación dentro del mis-
mo tumor. Los patrones glandulares son el papilar, el glan-
dular complejo, el tubular anostomosador, las láminas
celulares sólidas y la infiltración en cordones con desmopla-
298 sia (figs. 22.22 y 22.23). El carcinoma apocrino debe diferen-
ciarse de otras formas benignas y malignas más habituales de
Figura 22.20 Mucoepidermoide (carcinoma adenoepidermoide de
grado bajo). Nódulo mucoso ulcerado eritematoso. (Imagen por
cortesía del New York University Department of Dermatology.)
Figura 22.21 Carcinoma apocrino. Nódulo eritematoso firme.
(Imagen por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)
neoplasias de glándulas sudoríparas, como el carcinoma de
mama metastático, las metástasis procedentes de otros luga-
res, el melanoma, el linfoma, la enfermedad benigna/neopla-
sia apocrina benigna o el tejido mamario ectópico benigno.
La presencia en la zona alta de la dermis de glándulas apo-
crinas maduras, con una zona de transición entre las glán-
dulas normales y la presencia de gránulos de hierro intraci-
toplásmicos, puede ayudar a distinguir el carcinoma apo-
crino91.
Otros criterios histológicos que pueden diferenciar el car-
cinoma apocrino son la secreción de decapitación, el mate-
rial resistente a la diastasa y que se tiñe con ácido peryódico-
Schiff dentro de las células o la luz y la presencia de la pro-
teína 15 del líquido de la enfermedad quística88.
El diagnóstico inicial puede incluir una biopsia nuclear o
aspiración con aguja fina del tumor, seguida de una extirpa-
ción local amplia. La cirugía micrográfica de Mohs puede ser
eficaz en lesiones como las de los dedos de la mano o el pár-
pado. No se ha definido por completo en la literatura el pa-
pel de la linfadenectomía o del tratamiento complementario
posterior. Chamberlin y cols. aconsejan considerar la radiotera-
pia posterior si el tumor es más grande de lo habitual (>5 cm),
si los márgenes de la extirpación están próximos (<1 cm) o

son positivos, o si el tumor está de moderadamente a mal di-
ferenciado o muestra otras características histológicas agresi-
vas, como la invasión vascular o linfática. También aconsejan
la radioterapia posterior de los ganglios tributarios de la zona
si existen pruebas de afectación ganglionar extensa (>4 gan-
glios linfáticos)92.
TUMORES QUE SURGEN
DE LAS GLÁNDULAS SEBÁCEAS
Carcinoma sebáceo
El carcinoma sebáceo es un tumor maligno agresivo poco
frecuente, derivado del epitelio de las glándulas sebáceas92.
Los carcinomas sebáceos se dividen en dos variantes princi-
pales: ocular y extraocular. El carcinoma sebáceo ocular es
más agresivo, y presenta una mayor frecuencia de metásta-
sis93. Los carcinomas sebáceos extraoculares son poco fre-
cuentes y representan sólo alrededor del 25% de los casos
descritos de carcinomas sebáceos94. Se encuentran sobre
todo en la cabeza y en el cuello, donde las glándulas sebá-
Figura 22.22 Carcinoma apocrino, aumento bajo. Tumor
anaplásico, lobulado y glandular, con diferenciación apocrina y
células hipercromáticas/atípicas. (Imagen por cortesía del Dr. Jag
Bhawan, Boston University Dermatology Department.)
Figura 22.23 Carcinoma apocrino, gran aumento. Invasión
profunda por cordones glandulares y láminas y desmoplasia.
(Imagen por cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston University
Dermatology Department.)
Capítulo 22 • Cánceres de los anejos cutáneos
ceas son más numerosas. Se han descrito casos de tumores
en los genitales externos, el pie, el tronco y la mano95-98. El
tumor aparece en adultos mayores con un tamaño muy va-
riable. Suele debutar en forma de un nódulo rojo que puede
sangrar (figs. 22.24 y 22.25)94,99. Los tumores son agresivos y
tienden a recidivar. Moreno y cols. encontraron, en una revi-
sión de la literatura, 22 casos de carcinoma sebáceo extrao-
cular a menudo metastatizante a los ganglios linfáticos regio-
nales. La enfermedad metastásica generalizada es poco fre-
cuente, pero existen informes de ello, y en 9 casos la muerte
se debió a las metástasis viscerales100.
Desde el punto de vista histopatológico, el tumor está
poco circunscrito y es asimétrico. Se compone de agregados
de forma y tamaño irregulares de sebocitos atípicos. En la
forma bien diferenciada se ven a menudo estructuras ducta-
les sebáceas, con una cutícula eosinófila festoneada, caracte-
rística de los conductos101. La lesión suele ser epidérmica,
pero se han descrito lesiones dérmicas que muestran a me-
nudo afectación vascular y perineural (figs. 22.26 y 22.27)98,102.
Las tinciones de lípidos con aceite rojo O o Sudán IV son po-
sitivas, así como las tinciones inmunohistoquímicas de EMA
o LeuM1102,103. Con microscopia electrónica pueden verse pe-
Figura 22.24 Carcinoma sebáceo. Placa indurada eritematosa.
(Imagen por cortesía del New York University Department of
Dermatology.)
Figura 22.25 Carcinoma sebáceo. Nódulo firme ulcerado. (Imagen
por cortesía del New York University Department of Dermatology.)
299
 Cáncer de piel
Figura 22.26 Carcinoma sebáceo, aumento bajo. Proliferación
amplia asimétrica de células sebáceas y basaloides. (Imagen por
cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston University Dermatology
Department.)
queñas gotas intracitoplásmicas de lípidos en las células neo-
plásicas, prueba de la diferenciación sebácea98,103.
El carcinoma basocelular con diferenciación sebácea es
parte del diagnóstico diferencial histológico del carcinoma
sebáceo. En el carcinoma sebáceo, las células tumorales son
más eosinófilas y a menudo muestran una diseminación pa-
getoide94. El diagnóstico diferencial también comprende las
metástasis cutáneas de neoplasias malignas internas, como el
riñón, la mama y la vejiga, y del carcinoma de próstata o del
melanoma. Las tinciones histoquímicas con ácido peryódico-
Schiff (PAS) y mucicarmina y los antígenos inmunohistoquí-
micos, como el antígeno específico de la próstata o S-100 y
HMB-45 del melanoma, pueden ser útiles para diferenciar el
carcinoma sebáceo de otros tumores103,104.
La extirpación quirúrgica amplia, con o sin linfadenecto-
mía regional o evaluación de la diseminación metastásica, es
el tratamiento recomendado105. La extirpación con radiotera-
pia, quimioterapia o ambas están indicadas en los pacientes
con metástasis105.
PERSPECTIVAS
La escasa frecuencia de aparición de la mayoría de los tumo-
res de los anejos provoca problemas para evaluar de modo
preciso el pronóstico y la eficacia de diferentes intervencio-
nes. La evaluación de los metaanálisis existentes sobre los
estudios de los tumores de los anejos puede ayudar a cono-
cer mejor esta área.
BIBLIOGRAFÍA
1 Hardisson D, Linares MD, Cuevas-Santos J, Contreras F. Pilomatrix
carcinoma: a clinicopathologic study of six cases and review of the
literature. Am J Derm 2001; 23(5):394–401.
2 Wood MG, Parhizzar B, Beerman H. Malignant pilomatricoma. Arch
Derm 1984; 120:770.
3 Lopansri S, Mihm MC Jr. Pilomatrix carcinoma or calcifying
epitheliocarcinoma of Malherbe. Cancer 1980; 45:2368–2373.
4 Gould E, Kurzon R, Kowalcyk AP, et al. Pilomatrix carcinoma with
300 pulmonary metastases. Report of a case. Cancer 1984; 54:
370–372.
Figura 22.27 Carcinoma sebáceo, gran aumento. Células
sebáceas tumorales anaplásicas con numerosas mitosis. (Imagen
por cortesía del Dr. Jag Bhawan, Boston University Dermatology
Department.)
5 Mir R, Cortes E, Papantoniou PA, et al. Metastatic trichomatrical
carcinoma. Arch Pathol Lab Med 1986; 110:660–663.
6 Rabkin MS, Wittwer CT, Soong VY. Flow cytometric DNA content
analysis of a case of pilomatrix carcinoma showing multiple
recurrences and invasion of the cranial vault. J Am Acad Derm 1990;
23:104–108.
7 Ackerman AB, Viragh PA De, Chongchitnant N. Matrical carcinoma. In:
Neoplasms with follicular differentiation. Philadelphia, PA: Lea & Febiger;
1993:661–675.
8 Weedon D, Bell J, Mayze J. Matrical carcinoma of the skin. J Cutan
Pathol 1980; 7:39.
9 Green DE, Sanusi ID, Fowler MR. Pilomatrix carcinoma. J Am Acad
Dermatol 1987; 17(2):264–270.
10 Aloi FG, Molinero A, Pippione M. Basal cell carcinoma with matrical
differentiation. Matrical carcinoma. Am J Derm 1988; 10:509–513.
11 Ambrojo P, Aguilar A, Simón P, et al. Basal cell carcinoma with matrical
differentiation. Am J Derm 1992; 14:293–297.
12 Sau P, Graham JH, Helwig EB. Proliferating epithelial cysts:
clinicopathological analysis of 96 cases. J Cutan Pathol 1995; 22:394–406.
13 Mehregan AH, Lee KC. Malignant proliferating trichilemmal tumors:
report of three cases. J Derm Surg Oncol 1987; 13:1339–1342.
14 Amaral AMP, Nascimento AG, Goellner JR. Proliferating pilar
(trichilemmal) cyst: report of two cases, one with carcinomatous
transformation and one with distant metastases. Arch Pathol Lab Med
1984; 108:808–810.
15 Mori O, Hachisuka H, Sasay Y. Proliferating trichilemmal cyst with a
spindle cell carcinoma. Am J Derm 1990; 12:479–484.
16 Park BS, Yang SG, Cho KH. Malignant proliferating trichilemmal tumor
showing distant metastases. Am J Derm 1997; 19:536–539.
17 Reis JP, Tellechea O, Cunha MF, Baptista AP. Trichilemmal carcinoma:
review of 8 cases. J Cutan Pathol 1993; 20:44–49.
18 Misago N, Tanaka T, Kohda H. Trichilemmal carcinoma occurring in a
lesion of solar keratosis. J Derm 1993; 20:358–364.
19 Ko T, Tada H, Hatoko M, Muramatsu T, et al. Trichilemmal carcinoma
developing in a burn scar: a report of two cases. J Derm 1996;
23:463–468.
20 Chan KO, Lim IJ, Baladas HG, Tan WT. Multiple tumour presentation of
trichilemmal carcinoma. Br J Plast Surg 1999; 52:665–667.

21 Schell H, Haneke E. Tricholemmales karzinom. Bericht uber 11 falle.
Hautarzt 1985; 37:384.
22 Hashimoto Y, Matsuo S, Iizuka H. A DNA-flow cytometric analysis of
trichilemmal carcinoma, proliferating trichilemmal cyst and trichilemmal cyst.
Acta Derm Venereol 1994; 74:358–360.
23 Regauer S, Beham-Schmid C, Okcu M, Hartner E, Mannweiler S.
Trichoblastic carcinoma (‘malignant trichoblastoma’) with lymphatic and
hematogenous metastases. Mod Pathol 2000; 13:673–678.
24 Hunt SJ, Abell E. Malignant hair matrix tumor (‘malignant
trichoepithelioma’) arising in the setting of multiple hereditary
trichoepithelioma. Am J Derm 1991; 13:275–281.
25 Sau P, Lupton GP, Graham JH. Trichogerminoma: a report of 14 cases.
J Cutan Pathol 1992; 19:357–365.
26 Rofagha R, Usmani AS, Vadmal M, Hessel AB, et al. Trichoblastic
carcinoma: a report of two cases of a deeply infiltrative trichoblastic
neoplasm. Derm Surg 2001; 27:663–666.
27 Regauer S, Beham-Schmid C, Okcu M, Hartner E, et al. Trichoblastic
carcinoma (‘malignant trichoblastoma’) with lymphatic and hematogenous
metastases. Mod Pathol 2000; 13:673–678.
28 Pinkus H, Mehregan AH. Epidermotropic eccrine carcinoma. Arch Derm
1963; 88:597–606.
29 Ryan JF, Darley CR, Pollock DJ. Malignant eccrine poroma: Report of
three cases. J Clin Pathol 1986; 39:1099–1104.
30 Snow SN, Reizner GT. Eccrine porocarcinoma of the face. J Am Acad
Derm 1992; 27:306–311.
31 Cooper PH. Carcinomas of sweat glands. Pathol Ann 1987;
22:83–124.
32 Kolde G, Macher E, Grundmann E. Metastasising eccrine
porocarcinoma: Report of two cases with fatal outcome. Pathol Res Pr
1991; 187:477–481.
33 Mehregan AH, Hashinoto K, Hamayoon R. Eccrine adenocarcinoma: A
clinicopathologic study of 35 cases. Arch Derm 1983; 119:104–113.
34 Barzi AS, Ruggeri S, Recchia F, Bertoldi I. Malignant metastatic eccrine
poroma: Proposal for a new therapeutic protocol. Derm Surg 1997;
23:267–272.
35 Friedland M, Bajracharya A, Arlin Z. Malignant eccrine poroma and
isotretinoin (letter). Ann Intern Med 1984; 100:614.
36 Roach MIII. A malignant eccrine poroma responds to isotretinoin
(13-cis-retinoic acid). Ann Intern Med 1983; 99:486–488.
37 Tay JS, Tapen EM, Solari PG. Malignant eccrine spiradenoma. Case
report and review of the literature. Am J Clin Oncol 1997; 20:552–557.
38 Rosborough D. Malignant mixed tumors of skin. Br J Surg 1963;
50:697–699.
39 McKee PH, Fletcher CDM, Stavrinos P, Pambakian H. Carcinosarcoma
arising in eccrine spiradenoma. A clinicopathologic and immuno-
histochemical study of two cases. Am J Derm 1990; 12:335–343.
40 Granter SR, Seeger K, Calonje E, Busam K, McKee PH. Malignant
eccrine spiradenoma (spiradenocarcinoma): a clinicopathologic study of 12
cases. Am J Derm 2000; 22:97–103.
41 Sridhar KS, Benedetto P, Otrakji CL, Charyulu KK. Response of eccrine
adenocarcinoma to tamoxifen. Cancer 1989; 64:366–370.
42 Mambo NC. The significance of atypical nuclear changes in benign
eccrine acrospiomas: a clinical and pathological study of 18 cases.
J Cutan Pathol 1984; 11:35.
43 Toma G De, Plocco M, Nicolanti V, et al. Malignant nodular
hidradenoma. A clinical case [review, in Italian]. Minerva Chirurgica 2000;
55(3):185–187.
Capítulo 22 • Cánceres de los anejos cutáneos
44 Metzler G, Schaumburg-Lever G, Hornstein O, Rassner G. Malignant
chondroid syringoma: immunohistopathology. Am J Derm 1996;
18(1):83–89.
45 Barnett MD, Wallack MK, Zuretti A, et al. Recurrent malignant
chondroid syringoma of the foot: a case report and review of the literature
[review]. Am J Clin Oncol 2000; 23(3):227–232.
46 Hirsch P, Helwig EB. Chondroid syringoma: mixed tumor of the skin,
salivary gland type. Arch Derm 1961; 84:835–847.
47 Freeman RG, Winkelmann RK. Basal cell tumor with eccrine
differentiation (eccrine epithelioma). Arch Derm 1969; 100:234–242.
48 Mehregan AH, Hashimoto K, Rahbari H. Eccrine adenocarcinoma. A
clinicopathologic study of 35 cases. Arch Derm 1983; 119(2):104–114.
49 Swanson PE, Cherwitz DL, Neumann MP, Wick MR. Eccrine sweat
gland carcinoma: an histologic and immunohistochemical study of 32
cases. J Cutan Pathol 1987; 14:65–86.
50 Malmusi M, Collina G. Syringoid eccrine carcinoma: a case report.
Am J Derm 1997; 19(5):533–535.
51 Cooper PH, Mills SE, Leonard DD, et al. Sclerosing sweat duct
(syringomatous) carcinoma. Am J Surg Pathol 1985; 9:422–433.
52 Santa Cruz DJ. Sweat gland carcinoma: a comprehensive review.
Semin Diagn Pathol 1987; 4:38–74.
53 Chow WC, Cockerell CJ, Geronemus RG. Microcystic adnexal
carcinoma of the scalp. J Derm Surg Oncol 1989; 15:768–773.
54 Let Boit PE, Sexton M. Microcystic adnexal carcinoma of the skin.
A reappraisal of the differentiation and differential diagnosis of an under
recognized neoplasm. J Am Acad Derm 1993; 29:609–618.
55 Sabhikhi AK, Rao CR, Kumar RV, Hazarika D. Microcystic adnexal
carcinoma. Int J Dermatol 1997; 36:134–136.
56 Pujol RM, LeBoit PE, Su WP. Microcystic adnexal carcinoma with
extensive sebaceous differentiation. Am J Derm 1997; 19:358–362.
57 Nickoloff BJ, Fleischmann HE, Carmel J, Wood CC, Roth RJ.
Microcystic adnexal carcinoma. Immunohistologic observations suggesting
dual (pilar and eccrine) differentiation. Arch Derm 1986; 122:290–294.
58 Fleischmann HE, Roth FJ, Wood C, et al. Microcystic adnexal
carcinoma treated with microscopically controlled excision. J Derm Surg
Oncol 1984; 10:873–875.
59 Mendoza S. Helwig EB. Mucinous (adenocystic) carcinoma of the skin.
Arch Derm 1971; 103:68–78.
60 Snow SN, Reizner GT. Mucinous eccrine carcinoma of the eyelid.
Cancer 1992; 70:2099–2104.
61 Rahilly MA, Beattie GJ, Lessels AM. Mucinous eccrine carcinoma of the
vulva with neuroendocrine differentiation. Histopathology 1995; 27:82–86.
62 Snow SN, Reizner GT. Mucinous eccrine carcinoma of the eyelid.
Cancer 1992; 70:2099–2104.
63 Weber PJ, Hevia O, Gretzula JC, Rabinovitz HC. Primary mucinous
carcinoma. J Derm Surg Oncol 1988; 14:170–172.
64 Abe S, Matsumoto Y, Fujita T. Primary mucinous carcinoma of the skin.
Plast Reconstr Surg 1997; 99:1160–1164.
65 Bellezza G, Sidoni A, Bucciarelli E. Primary mucinous carcinoma of the
skin. Am J Derm 2000; 22:166–170.
66 Brownstein MH, Helwig EB. Metastatic tumors of the skin. Cancer
1972; 29:1298–1307.
67 Boggio R. Adenoid cystic carcinoma of the scalp. Arch Derm 1975;
111:793–794.
68 Urso C. Primary cutaneous adenoid cystic carcinoma. Am J Derm 301
1999; 21:400.
 Cáncer de piel
69 Kato N, Yasukawa K, Onozuka T. Primary cutaneous adenoid cystic
carcinoma with lymph node metastasis. Am J Derm 1998; 20:571–577.
70 Irvine AD, Kenny B, Walsh MY, Burrows D. Primary cutaneous adenoid
cystic carcinoma. Clin Exper Derm 1996; 21:249–250.
71 Chu SS, Chang YL, Lou PJ. Primary cutaneous adenoid cystic
carcinoma with regional lymph node metastasis. J Laryng Otol 2001;
115:673–675.
72 Sanderson KV, Batten JE. Adenoid cystic carcinoma of the scalp with
pulmonary metastasis. Proc R Soc Med 1975; 68:649–650.
73 Chang SE, Ahn SJ, Choi JH, et al. Primary adenoid cystic carcinoma of
skin with lung metastasis. J Am Acad Derm 1999; 40:640–642.
74 Kato N, Yasukawa K, Onozuka T. Primary cutaneous adenoid cystic
carcinoma with lymph node metastasis. Am J Derm 20:571–577.
75 Headington JT, Teears R, Niederhuber JE, Slinger RP. Primary adenoid
cystic carcinoma of skin. Arch Derm 1978; 114:421–424.
76 Lang PG Jr, Metcalf JS, Maize JC. Recurrent adenoid cystic carcinoma
of the skin managed by microscopically controlled surgery (Mohs surgery).
J Derm Surg Oncol 1986; 12:395–398.
77 Skibba JL, Hurley JD, Ravelo HV. Complete response of a metastatic
adenoid cystic carcinoma of the parotid gland to chemotherapy. Cancer
1981; 47:2543–2548.
78 Petursson SR. Adenoid cystic carcinoma of the esophagus. Complete
response to combination chemotherapy. Cancer 1986; 57:1464–1467.
79 Helwig EB. Eccrine acrospiroma. J Cutan Pathol 1984; 11:415–420.
80 Kao GF, Helwig EB, Graham JH. Aggressive digital papillary adenoma
and adenocarcinoma. A clinicopathological study of 57 patients, with
histochemical, immunopathological and ultrastructural observations.
J Cutan Pathol 1987; 14:129–146.
81 Duke WH, Sherrod TT, Lupton GP. Aggressive digital papillary
adenocarcinoma (aggressive digital papillary adenoma and
adenocarcinoma revisited). Am J Surg Pathol 2000; 24:775–784.
82 Inaloz HS, Patel GK, Knight AG. An aggressive treatment for aggressive
digital papillary adenocarcinoma. Cutis 2002; 69:179–182.
83 Yen A, Sanchez RL, Fearneyhough P, Tschen J, Wagner RF Jr.
Mucoepidermoid carcinoma with cutaneous presentation. J Am Acad Derm
1997; 37:340–342.
84 Stout AP, Cooley SGE. Carcinoma of sweat glands. Cancer 1951;
4:521–535.
85 Jacyk WK, Requena L, Sanchez Yus E, Judd MJ. Tubular apocrine
carcinoma arising in a nevus sebaceus of Jadassohn. Am J Derm 1998;
20:389–392.
86 Hayes MM, Matisic JP, Weir L. Apocrine carcinoma of the lip: a case
report including immunohistochemical and ultrastructural study, discussion
of differential diagnosis and review of the literature. Oral Surgery, Oral
Medicine, Oral Pathology. Oral Radiol Endo 1996; 82:193–199.
302
87 Paties C, Taccagni GL, Papotti M, et al. Apocrine carcinoma of the skin.
A clinicopathologic, immunocytochemical and ultrastructural study. Cancer
1993; 71:375–381.
88 Dhawan SS, Nanda VS, Grekin S, Rabinovitz HS. Apocrine
adenocarcinoma: a case report and review of the literature. J Derm Surg
Oncol 1990; 16:468–470.
89 Baes H, Suurmond D. Apocrine sweat gland carcinoma. Br J Derm
1970; 83:483.
90 Warkel RL, Helwig EB. Apocrine gland adenoma and adenocarcinoma
of the axilla. Arch Dematol 1978; 114:198.
91 Chamberlain RS, Huber K, White JC, Travaglino-Parda R. Apocrine
gland carcinoma of the axilla: review of the literature and recommendations
for treatment. Am J Clin Oncol 1999; 22:131–135.
92 Nelson BR, Hamlet KR, Gillard M, et al. Sebaceous carcinoma. J Am
Acad Derm 1995; 33:1–15.
93 Rao NA, Hidayat AA, McLean IW, et al. Sebaceous carcinoma of the
ocular adnexa: a clinicopathologic study of 104 cases, with five-year follow-
up data. Hum Pathol 1982; 13:113–122.
94 Wick MR, Goellner JR, Wolfe JT, et al. Adnexal carcinomas of the skin.
II. Extraocular sebaceous carcinomas. Cancer 1985; 56:1163–1172.
95 Kane HD, Squire MA, Kallet HA. Sebaceous carcinoma of the foot.
Case presentation and discussion. J Am Podiatry Assoc 1984;
74:120–124.
96 Escalonilla P, Grilli R, Canamero M, et al. Sebaceous carcinoma of the
vulva. Am J Derm 1999; 21:468–472.
97 Oka K, Katsumata M. Intraepidermal sebaceous carcinoma: a case
report. Dermatologica 1990; 180:181–185.
98 Rulon DB, Helwig EB. Cutaneous sebaceous neoplasms. Cancer 1974;
33:82–102.
99 Heenan PJ, Waring PM, Crocker AD. Massive cutaneous tumor of the
scalp. Australas J Derm 1990; 31:115–116.
100 Moreno C, Jacyk WK, Judd MJ, Requena L. Highly aggressive
extraocular sebaceous carcinoma. Am J Derm 2001; 23:450–455.
101 Steffen C, Ackerman AB. Sebaceous carcinoma. In: Neoplasms with
Sebaceous Differentiation. Philadelphia, PA: Lea & Febiger; 1994:487–574.
102 Wolfe JT, Wick MR, Campbell RJ. Sebaceous carcinoma of the
oculocutaneous adnexa and extraocular skin. In: Pathology of Unusual
Malignant Cutaneous Tumors. New York, NY: Marcel Dekker; 1985:77–106.
103 Kawamoto M, Fukuda Y, Kamoi S, Sugisaki Y, Yamanaka N.
Sebaceous carcinoma of the vulva. Pathol Intern 1995; 45:767–773.
104 Escalonilla P, Grilli R, Canamero M, et al. Sebaceous carcinoma of the
vulva. Am J Derm 1999; 21:468–472.
105 Nelson BR, Hamlet KR, Gillard M, Railan D, Johnson TM. Sebaceous
carcinoma. J Am Acad Derm 1995; 33:1–15.
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
23 Enfermedad de Paget
George Niedt
Puntos clave
• La enfermedad de Paget es una forma de
adenocarcinoma intraepidérmico.
• Puede aparecer en la mama (enfermedad de Paget
mamaria) o en otras localizaciones, como la vulva, el
escroto y las regiones perineales (enfermedad de Paget
extramamaria).
• Suele manifestarse en forma de una dermatitis
eczematosa persistente y no tiene aspecto neoplásico.
• Desde el punto de vista histopatológico, el diagnóstico
diferencial comprende el melanoma maligno y el
carcinoma epidermoide, entre otros. Suele ser fácil
distinguir estas entidades con las técnicas
inmunohistoquímicas habituales.
• La enfermedad de Paget mamaria casi siempre se asocia
a un carcinoma subyacente.
• La enfermedad de Paget extramamaria se asocia a veces
a un carcinoma subyacente.
• El tratamiento suele ser quirúrgico y el pronóstico depende
en gran medida del tipo y extensión del carcinoma
subyacente.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Paget es una forma poco habitual de ade-
nocarcinoma intraepidérmico.
Se trata de un trastorno relativamente poco frecuente que
resulta difícil de diagnosticar, ya que el cuadro clínico suele
ser el de un proceso eczematoso, y no el de una neoplasia.
La enfermedad de Paget suele manifestarse en forma de una
placa eritematosa y descamativa, acompañada a veces de un
nódulo discernible. Esta enfermedad se divide tradicional-
mente en dos tipos. La enfermedad de Paget mamaria, que es
una manifestación de un carcinoma subyacente de la mama,
y la enfermedad de Paget extramamaria, que puede no aso-
ciarse a ningún carcinoma.
ENFERMEDAD DE PAGET
MAMARIA
HISTORIA
La enfermedad de Paget fue descrita en 1874 por Sir James
Paget1, un cirujano británico y uno de los grandes médicos
victorianos. A este nombre se han asociado dos enfermeda-
des importantes: la enfermedad de Paget del hueso y la en-
fermedad de Paget de la mama.
James Paget fue el octavo de 16 niños en una familia adi-
nerada en Great Yarmouth, Inglaterra, en 1814. A los 20 años
ingresó en el St. Bartholomew’s Hospital, en Londres, don-
de transcurrió la mayor parte de su vida. Como estudiante de
primer año el St. Bartholomew’s observó unas pequeñas
manchas blancas en el músculo de un cadáver que estaba di-
secando y fue el primero en descubrir el microorganismo
causal de la triquinosis. Tuvo una consulta particular exitosa
y llegó a convertirse en el cirujano de la reina Victoria y del
príncipe de Gales. Muy reconocido también como profesor,
mantuvo amistad con personajes tan notables como Louis
Pasteur, Florence Nightingale y Charles Darwin. Paget obser-
vó la asociación entre un trastorno eczematoso del pezón y
un carcinoma de mama subyacente en 1874. El aspecto his-
tológico de la enfermedad fue descrito por primera vez por
Thin en 18812, quien creyó que representaba un carcinoma y
no un eczema.
EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad de Paget está presente en alrededor del 1-
2% de los pacientes con carcinoma de mama. Cerca de la mi-
tad tienen un tumor de mama palpable, y de los que presen-
tan un tumor palpable, aproximadamente la mitad posee
metástasis linfáticas. En los pacientes con enfermedad de Pa-
get sin un tumor evidente, menos del 40% muestra un carci-
noma invasor, y hay metástasis linfáticas en alrededor del
10%. En casos esporádicos, la enfermedad de Paget puede
aparecer en varones. No parece haber factores clínicos ni
epidemiológicos predisponentes para esta enfermedad.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
A lo largo de los años, la patogenia de la enfermedad de Pa-
get ha sido motivo de controversia. En el pasado, se la con-
sideraba un proceso inflamatorio que se originaba en la epi-
dermis e inducía un carcinoma de mama subyacente. Esto
puede proceder de la descripción original de la lesión de Sir
James Paget, en la que la comparaba con carcinomas de otras
zonas, como el del escroto, que aparecían después de una
irritación crónica.
Ahora sabemos que, desde su comienzo, la enfermedad
de Paget del pezón representa un adenocarcinoma intraepi-
dérmico de la mama. Los estudios inmunohistoquímicos re-
velan la tinción positiva de queratinas de masa molecular
baja, la mucina mamaria, ck7, her-2/neu y ema en la enfer-
medad de Paget de una forma similar a lo que se esperaría
encontrar en un carcinoma de mama. En la enfermedad de
Paget puede haber receptores de estrógenos y progesterona.
Además, la tinción histoquímica tradicional en busca de mu-
cinas es positiva en la enfermedad de Paget del pezón y el
estudio de microscopia electrónica revela signos de diferen- 303
ciación glandular en estas células. Cuando estas observacio-
 Cáncer de piel

nes se consideran junto al hecho de que la gran mayoría de

los casos de enfermedad de Paget del pezón se asocian a un
carcinoma de mama intraductal o invasor subyacente, no
puede llegarse a ninguna otra conclusión: la enfermedad de
Paget del pezón representa una extensión de un adenocarci-
noma subyacente de la mama.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

El diagnóstico de la enfermedad de Paget mamaria puede

ser difícil. La enfermedad de Paget suele manifestarse en
forma de un proceso eczematoso3. En un estudio, alrededor
del 39% de los pacientes presentaban eczema, el 37% he-
morragia, el 32% una úlcera y el 22% una masa en la mama4.
Muchos de estos pacientes habían tenido síntomas durante
más de 4 meses. Los pacientes también pueden quejarse de
Figura 23.1 Enfermedad de Paget del pezón: hay una ligera
dolor, quemazón o prurito. La exploración clínica revelará
descamación y una erosión del pezón. (Imagen por cortesía del
un parche o placa descamativos y eritematosos, que pueden Dr. Marc Grossman.)
afectar sólo al pezón o a la areola o la piel vecina (figs. 23.1
y 23.2). Alrededor de la mitad de los pacientes tendrá una
masa palpable subyacente en la mama. Los pacientes pue-
den tener antecedentes de carcinoma de mama. La lesión
puede estar excoriada, y en escasas oportunidades los pa-
cientes presentan pequeñas vesículas. Puede haber úlceras
o secreción, y la lesión puede tener desde 0,5 hasta varios
centímetros. El pezón puede estar invaginado, pero esto se
debe al carcinoma subyacente. La enfermedad suele ser uni-
lateral.

VALORACIÓN DEL PACIENTE,

DIAGNÓSTICO
Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La exploración inicial de un paciente con una sospecha de

enfermedad de Paget debe incluir una exploración cuidado-
sa de la piel de las dos mamas, una exploración de la mama
en búsqueda de una masa subyacente y una exploración de
los ganglios linfáticos axilares. En la clínica, el diagnóstico
diferencial comprende un proceso eczematoso y una infec-
ción por dermatofitos. Sin embargo, los preparados de KOH
serán negativos y no responderán a antimicóticos ni esteroi-
des. La adenomatosis erosiva del pezón también puede de-
butar en forma de lesión ulcerada. Ésta no suele tener un
área parcheada asociada, pero puede vincularse a una pe-
queña masa subyacente. Otras neoplasias que pueden pare-
cerse a la enfermedad de Paget son la enfermedad de Bowen
y el melanoma maligno.
Si el proceso no responde a los esteroides tópicos tras un
ensayo corto, debe obtenerse un raspado o biopsia. Por su-
puesto, si se palpa una masa deberá obtenerse de inmediato
una biopsia de la piel superficial. Otra forma sencilla de
diagnosticar la enfermedad de Paget del pezón es utilizar un
raspado del pezón y hacer un estudio citológico5. El raspado
puede colocarse y extenderse sobre un porta con un bisturí
o espátula de forma similar a un Papa nicolau o un Tzanck.
Estas extensiones pueden conservarse en alcohol o rociarse
con un fijador. Como alternativa, puede estudiarse una ex-
tensión secada al aire utilizando una tinción de Giemsa mo-
dificada. Una aspiración fina con aguja de cualquier masa
subyacente también puede ofrecer el diagnóstico de un ade-
nocarcinoma de la mama. Puede realizarse una biopsia habi-
tual utilizando diversas técnicas, como el corte o el sacabo-
cados. No es necesario obtener una cantidad importante de
304 dermis para diagnosticar la enfermedad de Paget, ya que los
cambios epidérmicos son diagnósticos.
Figura 23.2 Enfermedad de Paget de la mama masculina.
Es importante un conocimiento detallado de la anatomía
y el drenaje del sistema ductal mamario antes de extirpar es-
tas lesiones. Los dermatólogos pueden no sentirse cómodos
haciendo una biopsia de la masa o una aspiración con aguja.
Luego, debe disponerse la derivación del paciente a un ciru-
jano que se sienta cómodo con estas intervenciones. Una vez
establecido el diagnóstico de enfermedad de Paget, el estu-
dio diagnóstico de la enfermedad dependerá de la extensión
y el tipo del carcinoma de mama subyacente. Estará indicada
una mamografía para localizar las masas no palpables. La
biopsia quirúrgica, la extirpación quirúrgica o ambas serán
necesarias para diagnosticar el tipo de carcinoma subya-
cente.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El aspecto histológico de la enfermedad de Paget es tan ca-
racterístico que se ha utilizado el término «pagetoide» para
describir el aspecto histológico de otras neoplasias que si-
mulan la enfermedad de Paget. La principal característica de
la enfermedad de Paget es la presencia de las células de Pa-
get. Tienen abundante citoplasma pálido, más que el de los
queratinocitos que las rodean. Pueden disponerse aisladas o

en nidos a todos los niveles de la epidermis (patrón pagetoi-
de) (figs. 23.3 y 23.4)6. En algunos casos, las células pueden
estar tan densamente dispuestas que la lesión puede parecer
un carcinoma epidermoide in situ. En otros casos, las células
pueden formar pequeñas estructuras glandulares dentro de
la epidermis (fig. 23.4). Como las biopsias suelen tomarse del
pezón, aparecerán los cambios normales de la piel del pezón,
como el músculo liso, los conductos mamarios normales y
las glándulas sebáceas. Las células de Paget pueden exten-
derse por las estructuras ductales.
Desde el punto de vista histopatológico hay numerosos
trastornos que se parecen a la enfermedad de Paget, los más
comunes de los cuales son el melanoma maligno in situ y el
carcinoma epidermoide in situ. El melanoma maligno puede
diferenciarse de la enfermedad de Paget porque las células
de esta última suelen localizarse por encima de la capa basi-
lar, mientras que las células del melanoma maligno in situ se
origina a menudo en la capa basilar. Además, el melanoma
in situ puede mostrar nidos de melanocitos en la unión der-
moepidérmica. El carcinoma epidermoide in situ suele pre-
sentar atipias en todo el espesor de la epidermis en algunas
áreas. Además, una inspección cercana de estas células reve-
lará que las células del carcinoma epidermoide in situ con-
tienen a menudo gránulos de queratohialina, a medida que
progresan a través de la capa granulosa de la epidermis. En
ocasiones, una queratosis seborreica que se ha irritado puede
mostrar nidos similares a los de la enfermedad de Paget. Las
células de una queratosis seborreica irritada no presentan ati-
pia citológica y suelen estar cubiertas de cuernos ortoquerató-
sicos. Puede haber cambios típicos de la queratosis seborreica
junto a estas áreas de irritación. La hiperplasia de la célula de
Toker (célula transparente) puede simular una enfermedad
de Paget7. En este trastorno hay queratinocitos vacuolados
dentro de la epidermis. Estas células carecen de atipias cito-
lógicas y muestran puentes intercelulares. En la adenomato-
sis erosiva3 del pezón hay grupos de estructuras ductales re-
cubiertas de epitelio de tipo apocrino. Algunas de ellas pue-
den contener estructuras papilares. No existe proliferación
celular dentro de la epidermis. Las tinciones de mucina con
azul de Alcian, mucicarmina y PAS mostrarán mucina en las
células de Paget.
Debido a la dificultad que se presenta a veces para dife-
renciar la enfermedad de Paget del melanoma maligno in
situ y el carcinoma epidermoide in situ, deben realizarse es-
Figura 23.3 Enfermedad de Paget del pezón: las secciones
muestran grupos de células pálidas que forman estructuras ductales
dentro de la epidermis. (Imagen por cortesía de la Dra. Hanina
Visos.)
Capítulo 23 • Enfermedad de Paget
tudios inmunohistoquímicos. Estos estudios suelen confirmar
el diagnóstico. Será suficiente un grupo de anticuerpos diri-
gidos contra la proteína s100, melan A, las citoqueratinas de
masa molecular alta y baja y el antígeno carcinoembrionario.
Utilizando este sencillo grupo de anticuerpos, los melanomas
mostrarán positividad con los dirigidos contra la proteína
s100 y melan A, y negatividad con el resto. El carcinoma epi-
dermoide in situ presentará positividad con los anticuerpos
dirigidos contra las citoqueratinas de masa molecular alta y a
veces de masa molecular baja, y negatividad con el resto. La
enfermedad de Paget suele mostrar un resultado positivo
con los anticuerpos frente al antígeno carcinoembrionario y
la queratina de masa molecular baja. Pueden estudiarse mar-
cadores inmunohistoquímicos del pronóstico del carcinoma
de mama como her-2/neu y receptores de estrógenos y pro-
gesterona. Sin embargo, la literatura indica que el porcentaje
de casos que muestran estos últimos receptores parece me-
nor en la enfermedad de Paget que en los carcinomas de
mama subyacentes.
TRATAMIENTO
Como en otras formas de cáncer de mama, sigue habiendo
debate sobre el tratamiento adecuado de la enfermedad de
Paget de la mama. El tratamiento suele basarse en si existe o
no una masa subyacente. En los pacientes que tienen una
masa subyacente, el tratamiento se dirige en general al car-
cinoma subyacente. El tratamiento tradicional ha sido la
mastectomía con disección de ganglios linfáticos axilares. En
los pacientes sin signos radiológicos de enfermedad multifo-
cal, se ha propuesto un tratamiento conservador de la mama
con radiación postoperatoria si los márgenes son negativos4.
Sin embargo, a los pacientes con una enfermedad multifo-
cal o márgenes positivos se les debe tratar mediante mastec-
tomía.
El tratamiento de los pacientes con enfermedad de Paget
sin una masa subyacente es más problemático. Varios estu-
dios han apoyado un abordaje conservador en estos pacien-
tes8,9. El problema de este abordaje es que, incluso en pa-
cientes sin una masa palpable, hay a menudo un carcinoma
subyacente, y éste es con frecuencia multifocal (73% en un
estudio)10. Si existe una masa subyacente en la mama, el
pronóstico empeora de forma significativa. En un estudio, la
Figura 23.4 Enfermedad de Paget del pezón: las secciones
muestran células grandes con citoplasma pálido a todos los
niveles de la epidermis. (Imagen por cortesía del Dr. Marc 305
Grossman.)
 Cáncer de piel
supervivencia a los 5 años de los pacientes con un nódulo
subyacente fue sólo del 38%, mientras que la de los pacien-
tes sin un nódulo palpable fue del 92%11.
En resumen, puede intentarse un tratamiento conserva-
dor, incluida la extirpación del complejo de la areola mama-
ria, la extirpación de la masa subyacente de la mama y la ra-
dioterapia, pero la piedra angular del tratamiento de la en-
fermedad de Paget de la mama sigue siendo la mastectomía
(radical o modificada), con la extirpación de los ganglios lin-
fáticos. Probablemente la radioterapia sola debe reservarse
para los pacientes que rechazan la mastectomía o que no
son adecuados para una intervención quirúrgica. Desde el
punto de vista del dermatólogo, el tratamiento más impor-
tante es la remisión a un médico que pueda realizar la extir-
pación quirúrgica adecuada de la lesión.
ENFERMEDAD DE PAGET
EXTRAMAMARIA
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Paget extramamaria es una forma relativa-
mente poco frecuente de cáncer que simula una dermatitis
eczematosa. Esta enfermedad constituye una forma de adeno-
carcinoma intraepidérmico. Al contrario que la enfermedad
de Paget del pezón, la enfermedad de Paget extramamaria
no suele asociarse a ningún carcinoma subyacente aunque,
en una minoría importante de casos, puede hacerlo.
La enfermedad es en ocasiones difícil de tratar porque
suele ser generalizada, puede ser multifocal y puede haber
un carcinoma subyacente. También puede ser difícil de diag-
nosticar debido a su similitud con una enfermedad cutánea
inflamatoria. Luego, a veces no se sospecha hasta que se
biopsia. Aunque puede aparecer casi en cualquier parte del
cuerpo, las localizaciones características son la región peria-
nal y la vulva.
HISTORIA
Sir James Paget fue el primero en notar una correlación entre
una dermatitis eczematosa del pezón y un carcinoma de
mama subyacente. Aunque no publicó el primer caso de en-
fermedad de Paget extramamaria, James Paget exploró al pri-
mer paciente e hizo el diagnóstico. En 1888, Crocker12 des-
cribió este paciente con una enfermedad de Paget del escro-
to y del pene. Este paciente tenía una erupción eczematosa,
que se asociaba a un carcinoma subyacente. En 1893, Darier
también describió un caso del «mal de Paget» en las regiones
perianal y escrotal13.
EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad de Paget extramamaria es sobre todo una en-
fermedad de mujeres de mediana a avanzada edad. En la re-
visión de Chanda de 196 casos14, 150 eran mujeres. La edad
se sitúa entre los 47 y los 87 años. No parece haber ninguna
predisposición étnica ni racial. Alrededor del 26% de los pa-
cientes fallecen de esta enfermedad.
La enfermedad es relativamente poco frecuente; sólo
existen 196 casos publicados en la literatura inglesa durante
los años 1962-1982. No parece haber ninguna disposición
306 geográfica. Sin embargo, un artículo indicó que en China la
enfermedad era más habitual en los varones15.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
La patogenia de la enfermedad de Paget extramamaria es
controvertida. Se ha propuesto que representa un adenocar-
cinoma intraepitelial, un adenocarcinoma primario de los
conductos sudoríparos y una manifestación epidérmica de
un carcinoma de glándula sudorípara dérmico. En la mayoría
de los casos se desconoce la patogenia de la enfermedad de
Paget extramamaria.
Existen al menos tres tipos de enfermedad de Paget ex-
tramamaria. El tipo menos controvertido es el asociado a una
neoplasia maligna visceral. La neoplasia maligna visceral más
habitual es el adenocarcinoma del conducto anal o del recto.
Sin embargo, la enfermedad de Paget extramamaria se ha
asociado a carcinomas de la vejiga, el cuello uterino, las
glándulas sebáceas y las glándulas apocrinas. En estos casos,
la enfermedad de Paget representa una extensión directa del
carcinoma a través de las estructuras ductales, el epitelio o
metástasis. El perfil inmunohistoquímico de este tipo de en-
fermedad de Paget es similar al del carcinoma subyacente.
Este tipo suele encontrarse en la región perianal.
En la revisión de Chanda, el 24% de los pacientes con en-
fermedad de Paget extramamaria tenía un adenocarcinoma
cutáneo asociado14. Sin embargo, otras series contradijeron
esta observación. En una serie, sólo se encontraron dos
ejemplos de carcinoma invasor de glándula sudorípara en
más de 100 casos de enfermedad de Paget extramamaria16.
No obstante, está claro que una minoría de casos de enfer-
medad de Paget extramamaria se asocia a un carcinoma sub-
yacente de glándula sudorípara. Se debate si el carcinoma se
origina en las células ductales epidérmicas y después se pro-
paga en la dermis o se origina de un carcinoma de glándula
sudorípara y se propaga a la epidermis.
El tercer tipo de enfermedad de Paget extramamaria es
aquel en el que no hay ningún carcinoma invasor. Represen-
ta la mayoría de los casos de enfermedad de Paget extrama-
maria. Algunos autores han utilizado esta observación para
defender la hipótesis de que la enfermedad de Paget surge
dentro de la epidermis, tal vez en una porción intraepidérmi-
ca de una estructura ductal, probablemente un conducto
apocrino (ya que la enfermedad de Paget aparece sobre todo
en zonas donde se sabe que hay glándulas apocrinas). Otros
autores consideran que, aunque no pueda demostrarse en el
estudio histológico, es más probable que la enfermedad de
Paget surja de un conducto o glándula y que se propague
hacia arriba a través de la epidermis. Debido a los numerosos
conductos que existen en la epidermis, estos autores creen
que no siempre es posible encontrar el conducto indivi-
dual que da lugar a la enfermedad de Paget. Como no hay
un método histoquímico fiable para diferenciar entre células
ductales, ecrinas y apocrinas, la patogenia de la mayoría de
los casos de enfermedad de Paget extramamaria sigue siendo
enigmática.
Incluso en los casos en que no existe una extensión di-
recta de un carcinoma subyacente, la enfermedad de Paget
de la piel parece asociarse a un riesgo alto de neoplasia ma-
ligna coexistente. Puede ser un marcador cutáneo de una neo-
plasia maligna de forma similar a la enfermedad de Bowen de
la piel. Alrededor del 20% de los pacientes tendrá una neo-
plasia maligna interna14.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La enfermedad de Paget extramamaria tiene un aspecto clíni-
co similar a la enfermedad de Paget mamaria. Los pacientes
suelen manifestar prurito14 y también pueden quejarse de
quemazón o dolor. La exploración física revela una placa o
 Capítulo 23 • Enfermedad de Paget

parche eritematoso y a veces descamativo. Suele aparecer

en las regiones de la vulva, perianal (figs. 23.5 a 23.7) o es-
crotal. Las regiones periauricular, axilar y periorbitaria son
poco frecuentes. El paciente puede o no tener signos de
un carcinoma subyacente. Al contrario que la enfermedad
de Paget mamaria, no suele haber signos de una masa sub-
yacente. En casos excepcionales, la lesión puede estar ul-
cerada.

VALORACIÓN DEL PACIENTE,

DIAGNÓSTICO
Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La consideración general suele ser la de una dermatosis in-

flamatoria. La evaluación clínica inicial se orienta en general
al tratamiento y al diagnóstico de la dermatosis inflamatoria.
El diagnóstico diferencial comprende una dermatitis eczema-
tosa como la dermatitis numular o la dermatitis de contacto.
Sin embargo, en la enfermedad de Paget no habrá respuesta
al tratamiento tópico con esteroides ni a la retirada de cual-
quier irritante o contactante. Otra consideración clínica po-
dría ser una infección por dermatofitos. No obstante, los pre-
parados de KOH serán negativos y las lesiones no responde-
rán al tratamiento antimicótico. Podría incluirse un exantema
por fármacos en el diagnóstico diferencial, pero la lesión
persistirá a pesar de que se modifique el régimen farmaco- Figura 23.6 Enfermedad de Paget extramamaria: lesión mucho
lógico. más extensa de enfermedad de Paget extramamaria con erosión y
El diagnóstico diferencial clínico también comprende el liquen crónico simple alrededor. (Imagen por cortesía del Dr. Marc
carcinoma epidermoide in situ (enfermedad de Bowen). La Grossman.)
enfermedad de Bowen y la enfermedad de Paget extrama-
maria persistirán después del tratamiento de una dermatosis
inflamatoria. Un exantema persistente en una región caracte-
rística (inguinal, escrotal, perianal y vulvar) debe llevar a rea-
lizar pronto una biopsia. Cualquier tipo de biopsia del tipo
tradicional (sacabocados, corte o extirpación) confirmará el
diagnóstico.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

La enfermedad de Paget extramamaria suele tener un aspec-

to histológico característico, similar al de la enfermedad de
Paget mamaria6. Las secciones teñidas con hematoxilina y
eoxina mostrarán células grandes pálidas aisladas o en gru-

Figura 23.7 Enfermedad de Paget extramamaria: hay una placa

eritematosa que está parcialmente erosionada en la región escrotal.
(Imagen por cortesía del Dr. Marc Grossman.)
Figura 23.5 Enfermedad de Paget extramamaria: enfermedad de
Paget perianal. La lesión de aspecto hemorroidal resultó ser un 307
adenocarcinoma. (Imagen por cortesía del Dr. Harvey Weinberg.)
 Cáncer de piel

pos por toda la epidermis (figs. 23.8 y 23.9). En algunos ca-

sos, estas células pueden formar estructuras glandulares. En
la mayoría de los casos estas células se tiñen con anticuerpos
frente a mucina.
El diagnóstico diferencial histológico comprende el mela-
noma maligno in situ y el carcinoma epidermoide in situ. Ha-
bitualmente estas enfermedades pueden diferenciarse median-
te microscopia óptica. En el caso del melanoma maligno in
situ, hay a menudo nidos de células en la unión dermoepidér-
mica, células fusiformes o epitelioides; puede haber melanina,
así como también nevos o un melanoma invasor previos. El
carcinoma epidermoide in situ revela por lo general algunas
áreas en las que existen células escamosas con atipias en toda
la epidermis. Una pista útil para establecer este diagnóstico
de enfermedad de Paget extramamaria es la presencia de grá-
nulos de queratohialina dentro de las células atípicas a medi-
da que se extienden a lo largo de la capa granulosa. Otro si-
Figura 23.8 Enfermedad de Paget extramamaria: las secciones
mulador histológico de la enfermedad de Paget extramamaria muestran células pálidas a todos los niveles de la epidermis
es la queratosis seborreica irritada. En general, ésta carece de (aumento bajo).
atipias significativas y a menudo muestra cambios adyacentes
de la queratosis seborreica clásica.
No obstante, a menudo se utilizan estudios inmunohisto-
químicos para confirmar el diagnóstico. El melanoma malig-
no se tiñe habitualmente con anticuerpos frente a la proteína
s100, HMB45 y melan A. El carcinoma epidermoide in situ
suele mostrar la presencia de citoqueratinas de masa mole-
cular alta. Por otra parte, la enfermedad de Paget extrama-
maria suele presentar citoqueratinas de masa molecular baja
y antígeno carcinoembrionario. Para establecer el diagnósti-
co suele ser suficiente un grupo de anticuerpos frente a la
proteína s100, las citoqueratinas de masa molecular alta y
baja y el CEA.
Otros estudios inmunohistoquímicos resultan a menudo
útiles para determinar si existe un carcinoma subyacente. Los
casos sin carcinoma subyacente suelen expresar la proteína
15 del líquido de la enfermedad quística17. La mayor parte de
los tipos de enfermedad de Paget extramamaria expresan ci-
toqueratina 7, y se ha descrito la presencia de ck20 en casos
de un carcinoma anal subyacente18,19. Se han registrado ca- Figura 23.9 Enfermedad de Paget extramamaria: las secciones
sos con un carcinoma urotelial subyacente que expresaban muestran células pálidas a todos los niveles de la epidermis.
uroplacina20. El citopatólogo debe saber que estos anticuer- Algunas de las células están agrupadas. Algunas células muestran
pos pueden ayudar a determinar si hay un carcinoma subya- una forma en anillo de sello (aumento alto).
cente y dónde puede estar.

TRATAMIENTO Una vez que se ha evaluado al paciente en busca de un

El tratamiento de la enfermedad de Paget extramamaria debe
dirigirse a la propia enfermedad de Paget y al carcinoma sub-
yacente. Una vez establecido el diagnóstico, la enfermedad de
Paget se trata por lo general mediante extirpación quirúrgica.
No parece responder al tratamiento tópico con 5-fluorouracilo
(5-FU), pero éste puede utilizarse para perfilar y ayudar a con-
seguir un margen quirúrgico21. Tras el diagnóstico de la enfer-
medad de Paget extramamaria, debe evaluarse al paciente en
busca de un carcinoma subyacente. Esta evaluación variará
en función de la localización de la enfermedad. La evaluación
de cualquier paciente con enfermedad de Paget debe com-
prender una exploración física completa, incluida la de los
ganglios linfáticos. En la enfermedad de Paget de la región
vulvar debe explorarse la pelvis en busca de un carcinoma
cervical subyacente. La exploración pélvica ayudará también
a evaluar la extensión de la enfermedad de Paget. En esta re-
gión debe considerarse la posibilidad de un carcinoma urote-
lial. En la región perianal es esencial realizar un tacto rectal,
seguido de una exploración del ano y de la porción sigmoide
308 del colon. Se recomienda biopsiar cualquier región sospecho-
sa, incluidas áreas que puedan parecer hemorroides.
carcinoma subyacente, el tratamiento de la enfermedad de
Paget estará determinado por la presencia o ausencia de tal
carcinoma. En los pacientes con un carcinoma subyacente, el
tratamiento se dirigirá a extirpar ese carcinoma, ya sea un car-
cinoma anal, un carcinoma de célula de transición o un carci-
noma de otro tipo. Debe extirparse también la propia enfer-
medad de Paget.
El tratamiento quirúrgico sigue siendo la piedra angular
del tratamiento de la enfermedad de Paget extramamaria. Va-
rios estudios sugieren la necesidad de realizar una extirpa-
ción amplia para evitar la recidiva22. La enfermedad de Paget
de la vulva se suele tratar con una vulvectomía radical, aun-
que se han publicado buenos resultados con la vulvectomía
superficial mediante un injerto cutáneo o la hemivulvecto-
mía, sobre todo cuando se estudian secciones congeladas
durante la intervención para determinar los márgenes23.
También parece que los pacientes con enfermedad de Paget
del ano evolucionan mejor cuando se les trata mediante una
extirpación local amplia. No obstante, algunos casos se han
tratado con microcirugía de Mohs24. Esta técnica puede ayu-
dar a reducir la alta frecuencia de recidiva de esta enfer-
medad.

En algunos casos puede rechazarse el tratamiento quirúr-
gico o ser éste inadecuado. Se han probado la radioterapia y
la quimioterapia como modos alternativos de tratamiento25.
También se ha descrito el éxito del imiquod26. El número de
pacientes tratados con estos métodos alternativos es peque-
ño y sus resultados deben considerarse con escepticismo. Sin
embargo, estos abordajes pueden representar una alternativa
para pacientes que no son candidatos quirúrgicos.
PERSPECTIVAS
La etiología y la causa subyacente de la enfermedad de Paget
sigue siendo un enigma. Es de esperar que los futuros estu-
dios identifiquen marcadores genéticos e histológicos que
ayuden a realizar un diagnóstico preciso de esta enfermedad
y a conocer mejor sus riesgos.
BIBLIOGRAFÍA
1 Paget J. On diseases of the mammary areola proceeding cancer of the
mammary gland. St. Bartholomew Hospital Report. St Bartholomew
Hospital Report 1874; 10:87–89.
2 Thin G. Malignant papillary dermatitis of the nipple and the breast tumor
with which it is found associated. BMJ 1881:760–763.
3 Rosen PP. Paget’s disease of the nipple. In: Rosen, ed. Rosen’s Breast
Pathology. London: Lippincott Raven; 1997:493–506.
4 Sakorafas GH, Blanchard DK, Sarr MG, Farley DR. Paget’s disease of the
breast: A clinical perspective. Langenbecks Arch Surg 2001; 386(6):444–450.
5 Samarasingle D, Frost R, Sterrett G, et al. Cytological diagnosis of
Paget’s disease of the nipple by scrape smears: A report of 5 cases. Diagn
Cytopathol 1993; 9(3):291–295.
6 Jones RE, Austin C, Ackerman AB. Extra mammary Paget’s disease: A
critical examination. Am J Derm 1979; 1(2):101–132.
7 Toker C. Clear cells of the nipple epidermis. Cancer 1970;
25(3):601–610.
8 Kollmorgen DR, Varansi JS, Edge SB, Carson WE. Paget’s disease of the
breast, a 33 year experience. J Amer Col Surg 1998; 187(2):171–177.
9 Polgar C, Borzars S, Covacks T, Phodor J. Breast conserving therapy for
Paget’s disease of the nipple: A prospective European organization for
research and treatment of cancer study of 61 patients. Cancer 2002;
94(6):1904–1905.
10 Yeni JH, Wick MR, Philpott GW, et al. Underlying pathology in
mammary Paget’s disease. Ann Surg Pathol 1997; 4(4):287–292.
Capítulo 23 • Enfermedad de Paget
11 Salvadori B, Saraselle G, Saccozzi R. Analysis of 100 cases of Paget’s
disease of the breast. Tumor 1976; 62(5):529–535.
12 Crocker HR. Paget’s disease affecting the scrotum and penis. Trans
Path Soc Lond 1988; 40:187–191.
13 Darier J, Couillaud P. Surum Cas De Maladie de Paget’s de la region
Helen Perineoanale et scrotale. Societe Francaise de Dermatologie et de
Syphilligraphie 1893; 4:25–31.
14 Chanda JJ. Extramammary Paget’s disease: prognosis in relationship to
internal malignancy. J Amer Acad Derm 1985; 13(6):1009–1014.
15 Chang YT, Lieu HM, Wong CK. Extramammary Paget’s disease: a
report of 22 cases in Chinese males. J Derm 1996; 5:320–324.
16 Wick MR, Goellner JR, Wolfe JT 3rd, Su WP. Vulvar sweat gland
carcinomas: Arch Path Lab Med 1985; 109(1):43–47.
17 Kohler S, Smoller BR. Gross cystic disease fluid protein-15 reactivity in
extramammary Paget’s disease with and without associated internal
malignancy. Am J Dermatopathol 1996; 8:118–123.
18 Ohnishi T, Watanabbi S. The use of cytokeratin 7 and 20 in the
diagnosis of primary and secondary extramammary Paget’s disease:
Br J Dermatol 142(2):243.
19 Goldblum J, Hart W. Perianal Paget’s disease: A histologic and
immunohistochemical study of 11 cases with and without associated rectal
carcinoma. Amer J Surg Pathol 1998; 22: 170–179.
20 Brown HM, Wilkenson EJ. Uroplakin-III to distinguish primary vulva
Paget’s disease from Paget’s disease secondary to urethelial carcinoma.
Hum Pathol 2002; 33(5):545–548.
21 Eliezri YD, Silvers DN, Horan DB. Role of preoperative topical
5-fluorouracil in preparation for Mohs micrographic surgery of
extramammary Paget’s disease: J Am Acad Dermat 1987; 17(3):497–505.
22 Zolo JD. Zeitonic: The Roswell Park Cancer Institute experience with
extramammary Paget’s disease. Br J Derm 2000; 142(1):59–65.
23 Curtin JP, Rubin SC, Jones WB, et al. Paget’s disease of the vulva. Gyn
Oncol 39(3):374–377.
24 Coldiron BM, Goldsmith BA, Robinson JK. Surgical treatment of
extramammary Paget’s disease. A report of six cases and a re-examination
of Moh’s micrographic surgery compared with conventional surgical
excision. Cancer 1991; 67(4):933–938.
25 Floun RF, Lancaster KJ, McCormick K, et al. Radiotherapy for perianal
Paget’s disease. Clin Oncol 2002; 14(4):272–284.
26 Zampogna JC, Flowers FP, Roth WI, Haffenein AM. Treatment of
primary limited cutaneous extramammary Paget’s disease with topical
imiquimod monotherapy: Two case reports. J Amer Acad Derm 2002;
47(suppl)(4):229–235.
309
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
24 Sarcomas de la piel
David R. Guillén y Clay J. Cockerell
Puntos clave
• El sarcoma cutáneo comprende varias entidades raras que
pueden afectar a pacientes de cualquier edad, incluidos
lactantes y niños.
• Los sarcomas cutáneos suelen debutar en forma de
nódulos o placas; sin embargo, las presentaciones
variantes pueden simular trastornos inflamatorios o
malformaciones adquiridas, respectivamente.
• El sarcoma epitelioide es una neoplasia agresiva que
puede simular un proceso inflamatorio a nivel clínico
e histológico.
• Los estudios inmunohistoquímicos, citogenéticos,
moleculares, ultraestructurales y radiológicos
complementan la evaluación histopatológica
o citopatológica de estos tumores.
• Los sarcomas cutáneos están compuestos de células
fusiformes, redondas o epitelioides neoplásicas; su
diagnóstico diferencial histológico comprende las
neoplasias benignas y las proliferaciones reactivas.
• La extirpación quirúrgica completa es la piedra angular del
tratamiento, y la cirugía micrográfica de Mohs ha
demostrado que es superior a la extirpación quirúrgica
tradicional, sobre todo en los sarcomas cutáneos que
es probable que recidiven, como el dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP).
• La radioterapia es un tratamiento posterior eficaz
y adecuado en algunas situaciones.
• Los pacientes con un DFSP metastásico han mostrado
respuestas variables al mesilato de imatinib.
INTRODUCCIÓN
El término sarcoma cutáneo se refiere a neoplasias cutáneas
primarias no epiteliales que son agresivas a nivel local o tie-
nen la capacidad de metastatizar. Esta categoría comprende
tumores que muestran signos de diferenciación mesenqui-
mal, pero por acuerdo también abarca neoplasias neurales.
Luego, los sarcomas cutáneos están formados por células
que parecen fibrocitos, células musculares lisas, adipocitos,
células endoteliales vasculares, células musculares esquelé-
ticas, condrocitos, osteocitos o células de Schwann, entre
otros. Esta categoría compleja de cánceres cutáneos com-
prende un gran número de tumores poco frecuentes. Debido
a que la exposición detallada de cada entidad excede los ob-
jetivos de este capítulo, hemos realizado un abordaje inte-
grador subrayando los temas comunes en la presentación clí-
nica, la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento. La expo-
sición se centra aquí en los tumores cutáneos primarios,
excepto en aquellos casos en los que es útil contrastar el tu-
mor cutáneo con su correlato visceral o subfascial subcutá-
neo más profundo. Las abreviaturas empleadas en este capí-
tulo se recogen en la tabla 24.1. Las neoplasias vasculares se
describen en otra parte del libro.
HISTORIA
Las ideas modernas sobre los sarcomas cutáneos surgieron
gradualmente a partir de pequeñas series de casos en tán-
dem con la aparición de técnicas especiales, como la micros-
copia electrónica, la inmunohistoquímica, la citogenética y la
biología molecular. En 1924, Darier y Ferrand reconocieron
la elevada frecuencia de recidiva local del tumor que ahora
se conoce como dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
El pronóstico relativamente bueno del fibroxantoma atípico
(FXA) no parece ir en relación con su pleomorfismo nuclear
llamativo, de manera que los términos acuñados en la déca-
da de 1960 sugerían erróneamente un proceso seudosarco-
matoso. Sólo después se conoció su potencial metastatizador.
En su artículo fundamental de 1964 en Cancer, Stout y Hill
describieron la evolución natural del leiomiosarcoma (LMS)
superficial. Se observó la mayor frecuencia de metástasis de
los tumores subcutáneos que la de sus correlatos dérmicos, lo
que anticipó la práctica actual de considerar los tumores cu-
táneos por separado1.
EPIDEMIOLOGÍA
Los registros nacionales del cáncer no informan sobre los
sarcomas cutáneos como una categoría separada. A estos tu-
mores se les clasifica de forma variable en «cáncer cutáneo
diferente al melanoma», «sarcoma» u «otros tumores»; en los
dos primeros epígrafes, la relativa baja frecuencia de los sar-
comas cutáneos primarios se vería ensombrecida por los car-
cinomas cutáneos y los sarcomas subfasciales, respectiva-
mente. Como ejemplo, el DFSP se incluye bajo el epígrafe
más general de «fibrosarcoma de grado bajo» en el Cancer
Registry de Suecia de 1999, que refiere una incidencia bruta
de esta categoría de 30 por 100.000 personas y año. Luego,
parece que no se ha definido de manera rigurosa el impacto
del sarcoma cutáneo. No obstante, los médicos que tratan el
cáncer cutáneo se encontrarán ciertamente con los sarcomas
más comunes durante sus carreras profesionales.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
En algunos casos esporádicos, los elementos sarcomatosos
surgen de forma secundaria de cánceres cutáneos epitelia-
les, sobre todo del carcinoma epidermoide. Este fenómeno,
denominado carcinoma metaplásico o carcinosarcoma, in-
dica una transformación neoplásica y una diferenciación di- 311
vergente de células pluripotenciales.
 Cáncer de piel

tizó ampliamente a la piel y las vísceras y causó la muerte. Se

Tabla 24.1 Abreviaturas han identificado anomalías de los receptores de la insulina y
del metabolismo celular posterior al receptor en varios tumores
lipomatosos, incluido el liposarcoma.
CME Condrosarcoma mixoide esquelético
CMM Cirugía micrográfica de Mohs
CQ Citoqueratina CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
DF Dermatofibroma
Presentación clínica
DFSP Dermatofibrosarcoma protuberans
DFSP-FS Dermatofibrosarcoma protuberans Presentaciones frecuentes
fibrosarcomatoso El FXA, el DFSP y el LMS constituyen la gran mayoría de los
FasN Fascitis nodular sarcomas superficiales que se presentan como auténticos tu-
mores cutáneos. El FXA suele aparecer en forma de nódulo,
FCG Fibroblastoma de célula gigante
a menudo ulcerado, sobre la piel expuesta al sol de los an-
FXA Fibroxantoma atípico cianos (fig. 24.1), pero alrededor de una cuarta parte de
HFM Histiocitoma fibroso maligno los casos tienen lugar en el tronco y las extremidades de los
adultos jóvenes. El DFSP debuta a lo largo de todo el espec-
IHQ Inmunohistoquímico
tro de edades (incluidos lactantes y niños) en forma de una
LB Lipoblastoma benigno placa irregular, firme y de crecimiento lento fijada a la piel,
LMS Leiomiosarcoma pero movible sobre la fascia profunda y que contiene nódu-
LPS Liposarcoma los protuberantes (fig. 24.2). El tronco es la zona más fre-
cuente en algunas series, pero se ha comunicado también su
RMS Rabdomiosarcoma localización en la cabeza, el cuello y las extremidades.
SEp Sarcoma epitelioide Las presentaciones no habituales son una placa indurada y
SEw Sarcoma de Ewing deprimida del DFSP no protuberante («atrófico»)3 y las lesio-
nes pedunculadas que se parecen mucho a los neurofibro-
SCT Sarcoma de célula transparente
mas o los pólipos fibroepiteliales4. El LMS, que afecta a adul-
TFHPlex Tumor fibrohistiocítico plexiforme tos de cualquier edad, incluidos adultos jóvenes, surge en
TFMOs Tumor fibromixoide osificante forma de un nódulo papulonodular que suele diagnosticarse
TNEP Tumor neuroectodérmico primitivo periférico
de manera errónea por su aspecto anodino (fig. 24.3); de he-
cho, la impresión clínica puede ser la de una lesión banal,
TVNPM Tumor de vaina de nervio periférico maligno como el quiste epidérmico.
Tumores de las extremidades
El sarcoma epitelioide (SEp) y el sarcoma de células transpa-
La asociación frecuente entre el FXA y la elastosis solar rentes (SCT) suelen afectar a las zonas acras. Un tumor en la
acentuada ha hecho pensar desde hace tiempo en el papel superficie flexora de un dedo, de la mano o del pie de un
causal de la radiación actínica. Está hipótesis la ha sustentado varón joven sugiere la presencia de un SEp, pero el tumor no
en parte la demostración de transiciones diméricas CC→TT en aparece exclusivamente en las extremidades, y se han des-
el gen mutado p53 de algunos casos de FXA, una alteración crito SEp genitales en los dos sexos. El SEp puede simular
genética que apunta a una lesión inducida por ultravioletas. La una contractura de Dupuytren. No es infrecuente que el SEp
radioterapia previa para el cáncer también predispone a la apa- debute como una úlcera crónica, en cuyo caso el diagnóstico
rición del sarcoma cutáneo, lo que incluye a los pacientes pe- diferencial comprende procesos infecciosos5. Un tumor del
diátricos a los que se han administrado dosis altas de radiación pie, y en concreto del tobillo, plantea la posibilidad de un
en el sistema nervioso central y en neoplasias viscerales malig-
nas. Los sarcomas cutáneos posteriores a la radiación en los
adultos son el FXA y el DFSP. El último se ha descrito en la in-
munosupresión posterior al trasplante, lo que indica que la
pérdida de la vigilancia inmunitaria representa otro factor im-
portante de la tumorogenia.
Investigaciones recientes sobre la patogenia de los sarco-
mas cutáneos han implicado a diversos acontecimientos onco-
génicos. Los estudios citogenéticos del DFSP y del fibroblasto-
ma de célula gigante han demostrado de forma reproducible
una translocación entre los cromosomas 17 y 22, t(17;22). Esto
provoca la fusión de una parte del gen del colágeno COL1A1
con el gen del factor del crecimiento derivado de las plaquetas
beta, PDGFB2. El producto de fusión, que conserva su activi-
dad de factor de crecimiento, se expresa en exceso. Las células
del tumor DFSP expresan el receptor de PDGFB, que establece
el estadio para un asa autocrina. Se ha observado la expresión
de la oncoproteína bcl-2 en tumores de células fusiformes be-
nignos y malignos, como las neoplasias fibrocíticas, fibrohistio-
cíticas y neurales, por ejemplo el tumor de vaina nerviosa peri- Figura 24.1 Fibroxantoma atípico del pabellón auricular en un
férica maligno (TVNPM), el histiocitoma fibroso maligno y el anciano. (Imagen por cortesía de Clinical Imagen Library del
312 sarcoma fibromixoide de grado bajo. Se han identificado muta- Department of Dermatology en el UT Southwestern Medical Center,
ciones del oncogén N-ras en un sarcoma epitelial que metasta- Dallas, TX.)

SCT, que también afecta a otras localizaciones periarticulares
de las extremidades superiores o inferiores. El tumor fibro-
mixoide osificante (TFMOs) tiende a aparecer en las regiones
proximales de las extremidades superiores en los niños y los
adultos jóvenes. Las fibromatosis superficiales (palmar [Du-
puytren], plantar [Ledderhose] y del pene (Peyronie]) se pre-
sentan en forma de placas firmes o contracturas y tienden a
recidivar a nivel local, pero nunca metastatizan. No se pre-
tende aquí realizar una exposición completa de este grupo
de trastornos.
Tumores lipomatosos
El raro liposarcoma (LPS) cutáneo primario ha mostrado cier-
ta predilección por el cuero cabelludo de los ancianos en se-
ries pequeñas, aunque hay que excluir en la exploración clí-
nica la posibilidad de metástasis. Debido a su similitud ma-
croscópica e histológica con el tejido adiposo maduro, el LPS
bien diferenciado puede simular en la clínica lipomas comu-
nes. El crecimiento rápido reciente de un tumor que surge de
una masa subcutánea de larga duración puede preceder a la
desdiferenciación de un tumor lipomatoso atípico (LPS bien
Figura 24.2 Dermatofibrosarcoma protuberans en el tronco de un
adulto joven. Obsérvese el nódulo protuberante dentro de una placa
irregular plana. Pueden prolongarse extensiones similares a
tentáculos hasta 10 cm más allá de su límite clínico. (Imagen por
cortesía de Clinical Imagen Library del Department of Dermatology
en el UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX.)
Figura 24.3 Leiomiosarcoma. Aunque la observación clínica de un
nódulo ulcerado sugiere un diagnóstico de malignidad, no hay
características clínicas específicas que señalen un diagnóstico
de LMS.
Capítulo 24 • Sarcomas de la piel
diferenciado). La multicentricidad por sí sola no debe hacer-
nos presumir su malignidad, en especial si es simétrica y de
progresión lenta, como es a menudo el caso de tumores li-
pomatosos benignos como los angiolipomas y los lipomas
de célula fusiforme/pleomórfico.
Pacientes pediátricos
Los tumores cutáneos sarcomatosos en los pacientes pediá-
tricos plantean consideraciones adicionales. El DFSP en sus
primeros estadios puede manifestarse en forma de una placa
rojo-azulada que parece una malformación vascular. Esto es
un inconveniente especial en el DFSP que aparece en los
lactantes, ya que en estos casos el diagnóstico clínico más
probable será una malformación. En este marco clínico, la
evaluación histopatológica es fundamental. Las metástasis
cutáneas pueden ser la primera manifestación de los sarco-
mas de tejidos profundos u óseos, como el RMS, el neu-
roblastoma, el osteosarcoma, el sarcoma de Ewing (SEw) y
el tumor neuroectodérmico primitivo periférico (TNEP)6. Las
erupciones del tipo «magdalena de arándanos» en los recién
nacidos o lactantes se han descrito en el marco de una infec-
ción vírica (síndrome TORCH), pero también pueden deber-
se a metástasis cutáneas generalizadas de un RMS alveolar de
partes blandas7. El rabdomiosarcoma puede debutar en es-
casas oportunidades como un tumor cutáneo primario en pa-
cientes de cualquier edad, pero este diagnóstico es de exclu-
sión; como en el DFSP, el RMS congénito se ha manifestado
en forma de una masa deformante que simula una malfor-
mación congénita8.
Situaciones especiales
Los sarcomas cutáneos no suelen surgir dentro de un nevo
melanocítico congénito. Al contrario que el TVNPM, que
suele aparecer en troncos nerviosos grandes en el marco de
una neurofibromatosis del tipo I, los TVNPM cutáneos se han
descrito sin ningún tronco nervioso grande asociado ni estig-
mas de neurofibromatosis9.
Evolución natural
Los sarcomas cutáneos tienen en general la capacidad de re-
cidivar a nivel local y un bajo potencial metastásico. Cuando
esto se produce, la metástasis se ve precedida de la recidiva
local, y tanto ésta como la metástasis pueden ocurrir pasados
muchos años. Esta generalización es cierta para los sarcomas
cutáneos más frecuentes (DFSP, FXA y LMS), cada uno de los
cuales se asocia a frecuencias de metástasis del orden de las
unidades (alrededor del 4% en el caso del DFSP). Un com-
portamiento clínico similar caracteriza a muchos, aunque no
a todos, los sarcomas cutáneos menos frecuentes. Por ejem-
plo, los pocos casos comunicados de LPS cutáneo, incluidos
los tumores de grado alto del subtipo pleomórfico, han reci-
divado a nivel local pero no han metastatizado. Aunque me-
nos agresivo que su correlato de asiento más profundo, el
TNEP cutáneo primario ha provocado en ocasiones metásta-
sis y fallecimiento10. Sin embargo, una pequeña serie de SEw
cutáneos primarios relacionados no describió recidivas lo-
cales ni metástasis11. El TFMOs y el paracordoma han sido
considerados benignos por algunos expertos, aunque ambos
poseen la capacidad de recidivar a nivel local y rara vez de
metastatizar.
Una excepción importante de las generalizaciones ante-
riores la constituye el SEp, que resulta particularmente agre-
sivo incluso cuando es superficial. Los pacientes pueden su-
frir de forma precoz una afectación linfática y metástasis
óseas o pulmonares a distancia, a menudo menos de 1 año 313
después del diagnóstico inicial.
 Cáncer de piel
La progresión del tumor se ejemplifica por el desarrollo
de áreas fibrosarcomatosas dentro del DFSP (DFSP-FS). Los
primeros estudios asociaron este fenómeno a frecuencias su-
periores de metástasis pulmonares, óseas y de partes blan-
das, y a la muerte12. No obstante, un estudio reciente indica
que el resultado de un DFSP-FS completamente extirpado
puede ser similar al de un DFSP tradicional13. También se ha
descrito la progresión de un TFMOs a un osteosarcoma bien
diferenciado y de un LPS bien diferenciado a otro indiferen-
ciado.
Valoración del paciente
Técnica de biopsia
El diagnóstico histopatológico es esencial y requiere una
muestra representativa. La evaluación de una pequeña mues-
tra de biopsia puede no ser diagnóstica o indeterminada. Es-
pecialmente en el caso del SEp, su parecido con los procesos
granulomatosos en empalizada puede equivocar el diagnós-
tico; un índice clínico alto de sospecha de SEp debe llevar a
repetir la biopsia de cualquier nódulo o placa persistente
que crezca o se ulcere en una localización acra. Se aplica un
principio similar a otros sarcomas cutáneos y otras localiza-
ciones anatómicas. El diagnóstico de un LPS bien diferencia-
do puede no sospecharse porque tales tumores se parecen
mucho a los lipomas comunes; por tanto, antes de embarcar-
se en un tratamiento inadecuado del LPS, como la liposuc-
ción, es importante una biopsia de confirmación. La orien-
tación de una biopsia mediante incisión debe planificarse
atentamente para que pueda ser englobada con facilidad por
una extirpación posterior.
Valoración radiológica
El DFSP muestra una atenuación de la señal similar a la del
músculo esquelético en la tomografía computarizada (TC) y
unos tiempos de relajación T1 y T2 prolongados en la re-
sonancia magnética (RM). Esta última es particularmente útil
para detectar una extensión subclínica del tumor, que puede
ser considerable en el DFSP, el SEp y el histiocitoma fibroso
maligno (HFM) subcutáneo. Aunque la RM puede sugerir
la probable composición de un tumor, no es capaz de dis-
tinguir entre tumores con una composición similar, como el
lipoma y el tumor lipomatoso atípico; del mismo modo,
aquellas variantes del lipoma (p. ej., el lipoma de células
fusiformes) y el LPS con grasa mínimamente madura no
pueden distinguirse mediante los estudios radiográficos de
otros tumores de partes blandas. Alrededor del 80% de los
TFMOs muestra un anillo periférico característico de calcifi-
cación.
DIAGNÓSTICO
Anatomía patológica
Tumores de células fusiformes
hipercelulares
El FXA clásico está compuesto por células fusiformes y gi-
gantes pleomórficas y dispuestas al azar, a menudo con mu-
chas mitosis y muchas figuras mitósicas anormales (fig. 24.4).
En algunos casos esporádicos, un infiltrado inflamatorio lin-
focitario acentuado puede oscurecer en parte a las células
neoplásicas. A los tumores pleomórficos con un aspecto his-
tológico idéntico al del FXA pero centrados en la región sub-
cutánea es mejor clasificarlos como HFM subcutáneos. Los
314 sarcomas cutáneos de casi cualquier tipo pueden presentar
proliferaciones pleomórficas o hipercelulares de células fusi-
formes: el LMS (fig. 24.5), el fibrosarcoma de grado alto
(p. ej., DFSP-FS de grado alto), el SEp, el RMS pleomórfico y
el osteosarcoma de grado alto, entre otros. Para distinguirlos
debe realizarse un estudio diligente en busca de una diferen-
ciación específica mediante un examen microscópico habi-
tual cuidadoso y un uso prudente de las pruebas inmunohis-
toquímicas.
Tumores de célula fusiforme
monomórfica
El DFSP está compuesto por células fusiformes uniformes y
relativamente pequeñas, dispuestas al menos a nivel focal en
un patrón estoriforme característico. Proliferaciones similares
de células fusiformes uniformes, aunque sin la disposición
estoriforme típica, caracterizan al DFSP-FS, las fibromatosis
superficiales, la fibromatosis desmoide, el FXA de célula pe-
queña, el LPS de célula fusiforme, el TVNPM y el sarcoma si-
novial cutáneo primario, que es muy poco frecuente. Com-
parado con el DFSP tradicional, el DFSP-FS posee una mayor
hipercelularidad, una disposición fascicular, necrosis y una
frecuencia generalmente superior de mitosis. Pueden encon-
trarse células fusiformes o estrelladas pigmentadas dispersas
en el DFSP (denominado tumor de Bednar), el DFSP-FS o el
fibroblastoma de célula gigante (FCG). El aspecto histológico
del TVNPM es el de una población de células fusiformes con
gran actividad mitósica y una disposición variable en fascícu-
los, necrosis geográfica y áreas de hipercelularidad, sobre
todo alrededor de los vasos (patrón periteliomatoso).
Hipocelularidad
El FCG se caracteriza por una densidad celular neoplásica
baja, así como por muchas neoplasias mixoides como el DFSP
mixoide (fig. 24.6), el LPS mixoide (fig. 24.7), el sarcoma fi-
bromixoide de grado bajo y las áreas de grados bajo e inter-
medio del mixofibrosarcoma14.
Morfología de célula redonda
Los tumores de células redondas que están compuestos por
células primitivas muy agrupadas con escaso citoplasma son
Figura 24.4 Fibroxantoma atípico. En esta porción del tumor
predominan células gigantes tumorales pleomórficas y células
mononucleares redondas con citoplasma abundante finamente
vacuolado. Obsérvense los núcleos con contornos irregulares,
lobulados y con cromatina gruesa, las seudoinclusiones
citoplásmicas intranucleares ocasionales y las figuras
mitósicas dispersas. (Por cortesía de Robert Quirey MD,
Dallas, TX.)

el RMS embrionario, el RMS alveolar, el SEw, el TNEP, el
TVNPM y el LPS de célula redonda. En el tumor fibromixoi-
de osificante (TFMOs), nidos o cordones de células redondas
a fusiformes están rodeados de un estroma mixoide o colage-
noso. El TFMOs con mayor celularidad, actividad mitósica o
ambas se ha denominado «atípico» o «maligno» pero tanto el
tipo tradicional como el hipercelular pueden recidivar y, en
escasas oportunidades, metastatizar. Se observa una morfolo-
gía redonda a fusiforme similar en el paracordoma, que tam-
bién contiene células vacuoladas parecidas a las células fisa-
liferosas del cordoma.
Figura 24.5 Leiomiosarcoma. Fascículos de células neoplásicas
insertadas en sentido perpendicular, una característica común
del LMS. Dentro de los fascículos se alinean paralelos entre
sí núcleos atípicos y alongados con cromatina gruesa asociados
a citoplasma eosinófilo característico y figuras mitósicas
dispersas. (Por cortesía de Robert Quirey MD,
Dallas, TX.)
Figura 24.6 DFSP mixoide. Pequeños núcleos apenas curvados
están dispersos a través de una matriz fina mixoide ligeramente
basófila; su parecido con el neurofibroma es llamativo. Otras
porciones del tumor mostraban una infiltración de tejido adiposo
subcutáneo característico del DFSP. (Por cortesía de David Stewart,
Dallas, TX.)
Capítulo 24 • Sarcomas de la piel
Morfología epitelioide
El Sep, y rara vez otros sarcomas cutáneos, presentan una
morfología de célula epitelioide, es decir, células redondas
o poligonales con un citoplasma a menudo eosinófilo y
prominente, y límites celulares definidos (fig. 24.8). Se han
descrito variantes epitelioides en el LMS, el angiosarcoma y
el TVNPM.
Morfología de célula granular
Los tumores caracterizados por células granulares poseen un
citoplasma eosinófilo granular tosco, que constituye un feno-
tipo inespecífico que en microscopia óptica se correlaciona
con la presencia ultraestructural de gránulos lisosomales ci-
toplásmicos abundantes.
Elementos óseos o condroides
En las cicatrices puede producirse una osificación metaplá-
sica, así como en las neoplasias malignas y benignas. En
el osteosarcoma se deposita osteoide en forma de trabécu-
las, que pueden ser toscas o finas y ramificarse. Al contrario
que el hueso metaplásico, este osteoide maligno está ínti-
mamente asociado a la población de células redondas o fu-
siformes neoplásicas15. En el TFMOs, una cáscara periférica
de trabéculas óseas rodea el tumor bien circunscrito y a me-
nudo lobulado, lo que se correlaciona con su aspecto radio-
gráfico.
Estroma mixoide, fibroso o hialinizado
prominente
Se encuentran áreas mixoides en una amplia variedad de le-
siones de partes blandas malignas y benignas. Algunas áreas
de DFSP mixoide se parecen mucho al neurofibroma. El es-
troma del TFMOs es mixoide o colagenoso y el del paracor-
doma varía entre una fibrosis hialinizada y condroide.
Diferenciación lipomatosa
Aunque muy poco habitual, el LPS cutáneo primario puede
manifestar cualquiera de los subtipos histológicos asociados
al LPS profundo tradicional (subfascial). La categoría de LPS
bien diferenciado comprende las variantes adipocítica, de cé-
Figura 24.7 Liposarcoma mixoide. Células pequeñas fusiformes y
estrelladas dispuestas al azar en un estroma mixoide que contiene
vasos curvilíneos característicos de pequeño calibre. El citoplasma
de algunas células neoplásicas está lleno de vacuolas lipídicas
grandes y vacías que parecen comprimir el núcleo, lo que da lugar a
un contorno nuclear festoneado característico de los «lipoblastos». 315
(Por cortesía de Robert Quirey MD, Dallas, TX.)
 Cáncer de piel
Figura 24.8 Sarcoma epitelioide. Las células neoplásicas
muestran abundante citoplasma, límites celulares definidos y una
disposición cohesiva de células epitelioides. Con aumento bajo,
los focos necróticos (como el de la izquierda) rodeados por un
infiltrado de células epitelioides pueden simular un granuloma
necrosante. Sin embargo, los núcleos de las células epitelioides
muestran contornos nucleares irregulares y una cromatina
gruesa, y por tanto son muy diferentes de los núcleos de los
histiocitos epitelioides. (Por cortesía de Robert Quirey MD,
Dallas, TX.)
lula fusiforme, esclerosante e inflamatoria, cualquiera de las
cuales puede asociarse a una desdiferenciación. Los tipos de
células redondas y mixoide comprenden una sola categoría,
y el LPS pleomórfico otra. Pueden identificarse lipoblastos
con núcleos festoneados y citoplasma vacuolado, sobre todo
en las variantes desdiferenciada y pleomórfica. Entre las ca-
racterísticas poco frecuentes se encuentra la diferenciación
divergente ocasional, como la presencia de elementos mus-
culares lisos.
Estudio citológico mediante aspiración
con aguja fina
A pesar de la morfología de célula fusiforme similar de mu-
chos sarcomas cutáneos, puede emplearse con éxito el es-
tudio citológico mediante aspiración con aguja fina (AAF)
para el diagnóstico. Es esencial un conocimiento exhaustivo
de las características histopatológicas clásicas y de los patro-
nes variantes frecuentes. El aspirado revela a menudo célu-
las fusiformes que se presentan solas y agrupadas con agre-
gados estromales variables. Células fusiformes relativamente
monótonas caracterizan al DFSP y a la transformación sar-
comatosa del DFSP, mientras que el pleomorfismo nuclear
señala entidades como el FXA, el HFM y el LMS. Las «células
en banda» del RMS poseen un citoplasma eosinófilo abun-
dante y núcleos excéntricos. Los elementos adiposo y fibro-
vascular de los aspirados del tumor lipomatoso atípico (LPS
bien diferenciado) contienen adipocitos con núcleos gran-
des irregulares, nucléolos variables y «lipoblastos» dispersos
con núcleos festoneados. Fragmentos del estroma pueden
mostrar una diferenciación fibrosa, mixoide o condroide. La
impresión diagnóstica obtenida del estudio citológico de los
aspirados puede refinarse más con pruebas inmunohistoquí-
316 micas realizadas en bloques de células embebidas en para-
fina o con otras modalidades. Entre ellas figuran los estudios
citogenéticos, la hibridación in situ para detectar transcrip-
tos específicos de tumores, o incluso las imágenes radiográ-
ficas tradicionales (p. ej., el anillo periférico de osificación
del TFMOs).
Estudio inmunohistoquímico
Los estudios inmunohistoquímicos (IHQ) son esenciales en
todos los tumores, menos en los más diferenciados, sobre
todo porque el diagnóstico diferencial incluye a menudo tu-
mores diversos de diferenciación epitelial, melanocítica y lin-
foide. Casi ningún marcador de IHQ es tan completamente
sensible o específico que resulte esencial para interpretar los
resultados de un grupo bien escogido de marcadores cuando
se dispone de todos los datos clínicos e histopatológicos. Los
perfiles IHQ se resumen en la tabla 24.2.
Positividad de la vimentina
Este marcador es positivo en todos los sarcomas, así como
en otras neoplasias como el melanoma. Aunque no es parti-
cularmente útil para el diagnóstico, resulta de utilidad como
control interno, sobre todo en los casos donde los grupos
iniciales de anticuerpos son negativos. La inmunorreactivi-
dad de otras células neoplásicas o de células estromales ori-
ginales no neoplásicas proporciona pruebas sobre la conser-
vación antigénica, lo que indica que los estudios IHQ negati-
vos son probablemente verdaderos negativos en el contexto
de unos controles positivos y negativos externos adecuados.
La tinción de vimentina débil o negativa en el tejido de inte-
rés indica problemas técnicos importantes, lo que hace du-
dar de la validez de otros estudios IHQ.
Negatividad, en general,
de los marcadores epiteliales
(aunque con excepciones importantes)
Se encuentra una expresión de citoqueratina en áreas epite-
lioides (célula diferente de la fusiforme) del SEp, y no siem-
pre en variantes epitelioides de otros sarcomas. Los elemen-
tos epiteliales del sarcoma sinovial expresan citoqueratinas
(CQ) de masa molecular baja; sus nidos glandulares expre-
san además CQ de masa molecular alta; su luz expresa el an-
tígeno de membrana epitelial y están rodeados de colágeno
del tipo IV.
Falta de especificidad de los marcadores
del músculo liso
Varias lesiones fibrohistiocíticas expresan la actina del múscu-
lo liso, de manera que es preciso ser cuidadoso a la hora de
interpretar este marcador; es esencial prestar atención espe-
cial a la extensión e intensidad de las tinciones, escoger de
manera prudente otros marcadores y correlacionarlos con las
características histológicas habituales (tabla 24.2). Por ejem-
plo, el FXA muestra una diferenciación fibrohistiocítica y
miofibroblástica basada en su expresión ocasional de marca-
dores del músculo liso, como desmina, calponina y actina es-
pecífica del músculo16.
Utilidad y limitaciones de CD34
Está bien establecido que CD34, aunque inespecífico, resulta
muy útil para diagnosticar el DFSP en los casos en que la mi-
croscopia habitual no es concluyente. Un problema radica
en que la positividad de CD34 es más fuerte a lo largo del
borde en avance del tumor, pero puede ser débil o faltar en
las porciones nodulares del tumor, en especial si estas áreas
se hallan hialinizadas o son mixoides. Además, los focos de
transformación fibrosarcomatosa pueden no expresar CD34
con una frecuencia cercana al 50%. La lista de neoplasias que
 Capítulo 24 • Sarcomas de la piel

Tabla 24.2 Perfiles inmunohistoquímicos

Proteína S-100

Citoqueratinas

MSA (HHF-35)

Osteocalcina
Factor XIIIa

Caldesmón

Mioglobina
Calponina

Desmina
HMB-45

Pgp 9.5
MyoD1
CD34

CD68

CD99
EMA

SMA

NSE
Histiocitoma fibroso angiomatoide +/– –/+ –/+ –/+ +/–
Fibroxantoma atípico – +/– – – – +/– –/+ –/+ –/+ – –/+
Sarcoma de célula transparente – + + – – – –/+ – – +/– –
de partes blandas
Dermatofibrosarcoma protuberans + – – – – – – –
DFSP-FS, áreas fibrosarcomatosas +/– – – – –/+ –/+ – –
Sarcoma epitelioide +/– – – + + –/+ –/+ –/+ –
Sarcoma de Ewing –/+ –/+ – – – – + –/+ –/+ –
Fibromatosis superficiales +/– +/–
Sarcoma fibromixoide de grado bajo –/+ – –/+ + +/– +/– –/+
Leiomiosarcoma –/+ –/+ – –/+ –/+ –/+ + + + +/– +
LMS epitelioide –/+ –/+ – – – + + +/– +/– –
Liposarcoma – +/– – – – – – – – –
Tumor de vaina de nervio periférico maligno +/– – –/+ – +/– +
TVNPM epitelioide –/+ +/– – –/+ –/+ – –/+ – –/+ –
Mixofibrosarcoma – – – – –/+ –/+ –
Tumor fibromixoide osificante de partes – + – – – +/– –/+ +/– +/–
blandas
Osteosarcoma extraesquelético –/+ – – – – –/+ +
Paracordoma – + + + – – – –
Tumor neuroectodérmico primitivo –/+ – –/+ – – –/+ – + + + –
Tumor fibrohistiocítico plexiforme – – – + + –
Rabdomiosarcoma alveolar –/+ – – – –/+ + + –/+ + –/+ –/+ –
Rabdomiosarcoma embrionario – – – –/+ + + –/+ + –/+ – –
Sarcoma sinovial – –/+ – + + – – – – +/– –
+, Inmunorreactividad en >75%; +/–, Inmunorreactividad en alrededor del 50-75%; –/+, Inmunorreactividad en <50%;
–, Inmunorreactividad negativa o muy poco frecuente (<5%); blanco, Desconocido.
Los perfiles IHQ señalados aquí son un resumen de los datos procedentes de las fuentes (v. Bibliografía) y de dos capítulos excelentes
sobre el tema (v. Bibliografía general). Debido a que ningún marcador es completamente sensible ni específico, es importante tener en
cuenta la frecuencia de un marcador en un tumor dado, así como su expresión en otros tumores. EMA, Antígeno de membrana epitelial;
SMA, actina del músculo liso; MSA, actina específica del músculo; NSE, enolasa específica de neurona. Se presenta una lista de las
abreviaturas en la tabla 24.1. Otras abreviaturas (p. ej., pgp 9.5) son los estándares utilizados en la literatura sobre marcadores IHQ
o los anticuerpos monoclonales dirigidos contra ellos.

expresan CD34 ha crecido considerablemente desde la intro- Microscopia electrónica

ducción de este marcador, y pueden encontrarse células fusi-
formes que expresan CD34 en el SEp y a lo largo del espec-
tro de lesiones lipomatosas, incluida la expresión fuerte en el
lipoma de célula fusiforme y en algunos elementos del LPS.
Otros
El factor de transcripción asociado a la microftalmía se ex-
presa en las lesiones melanocíticas (incluido el melanoma y
su célula fusiforme y variantes desmoplásicas), en el SCT
y en los también llamados PEComas (perivascular epitheliod
cell; en español, tumores de células epitelioides perivascu-
lares, que combinan la diferenciación melanocítica con la
mioide).
Aunque los estudios IHQ proporcionan ahora mucha infor-
mación sobre la diferenciación celular, esto era antes domi-
nio de la microscopia electrónica (una modalidad que sigue
siendo útil en ciertos casos). Debido a que a veces resulta
imposible excluir el diagnóstico del melanoma de células fu-
siformes en el diagnóstico diferencial del TVNPM sólo con la
microscopia habitual y el estudio inmunohistoquímico, el he-
cho de que no se puedan demostrar premelanosomas en un
estudio ultraestructural representativo apoya el TVNPM. Ade-
más, la microscopia electrónica es capaz de confirmar las im-
presiones diagnósticas basadas en la evaluación histológica e 317
inmunohistoquímica inicial o dar pistas sobre la diferencia-
 Cáncer de piel
ción de neoplasias muy poco diferenciadas que han perdido
sus marcadores inmunohistoquímicos. No se pretende aquí
exponer de forma exhaustiva la ultraestructura de los sarco-
mas cutáneos.
Otras técnicas avanzadas:
citogenética, hibridación in situ y PCR
Varios sarcomas subfasciales se asocian a anomalías citoge-
néticas características, que se identifican con facilidad en ca-
riotipos con bandas G preparados a partir de cultivos celu-
lares cortos. Esto requiere la obtención de tejido fresco con
un transporte rápido a un laboratorio citogenético especiali-
zado. La evaluación citogenética puede realizarse en sarco-
mas cutáneos grandes, en los que una parte del tumor pue-
de separarse y dedicarse al cultivo celular. La translocación
t(17;22) característica del DFSP ha proporcionado ya algunas
pistas sobre su fisiopatología, como se mencionó antes. En-
tre los tumores lipomatosos subcutáneos, el tumor lipomato-
so atípico, el LPS mixoide, el lipoma pleomórfico y de célula
fusiforme y el hibernoma pueden asociarse a una anomalía
citogenética particular, lo que puede resultar útil para eva-
luar casos inusuales o en el límite. Además, los tumores lipo-
matosos atípicos que poseen anillos supernumerarios o cro-
mosomas marcadores gigantes tienen más posibilidad de re-
cidivar y sufrir una desdiferenciación.
Cuando no se dispone de tejido fresco, pueden emplear-
se técnicas de hibridación in situ sobre tejido almacenado
embebido en parafina para buscar translocaciones marcado-
ras, como las que afectan al locus EWS en 22q12 en los tu-
mores de la familia de Ewing y otros sarcomas profundos.
Mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
tasa inversa o hibridación in situ fluorescente se ha demos-
trado que la mayoría de los SCT (pero no los melanomas) al-
bergan la translocación equilibrada t(12;22)(q13;q13).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Estimuladores inflamatorios reactivos
del sarcoma
Se observan pleomorfismo e hipercelularidad en los trastor-
nos inflamatorios como la fascitis nodular (FasN), el tumor
benigno de partes blandas más común diagnosticado de ma-
nera errónea como sarcoma. La FasN tiene un inicio rápido,
una delimitación habitualmente buena, una similitud histoló-
gica con el cultivo celular y un estroma fibroso o mixoide va-
riable (fig. 24.9). Las lesiones nodulares de la verruga perua-
na, la manifestación cutánea de la infección por Bartonella
bacilliformis, son proliferaciones hipercelulares de células
epitelioides y fusiformes que a veces parecen un sarcoma de
Kaposi, un leiomiosarcoma, un fibrosarcoma o un melanoma
de células fusiformes. La consideración de una causa infec-
ciosa en vez de neoplásica se basa en la presentación clínica
a base de lesiones angiomatosas nodulares o miliares en un
paciente de una región endémica de Perú, Ecuador o Co-
lombia.
Neoplasias benignas que parecen
un sarcoma
Una atipia celular acentuada no es un requisito suficiente
para el diagnóstico del sarcoma cutáneo. Los simuladores
318 benignos son, entre otros, los leiomiomas cutáneos atípicos
que contienen grandes células pleomórficas. Éstos pueden
ser los análogos cutáneos de los leiomiomas uterinos sim-
plásticos. En los schwannomas, la atipia nuclear variable
(incluso el pleomorfismo acentuado) sin actividad mitósica
indica un «cambio antiguo». Se trata de un fenómeno obser-
vado en lesiones antiguas con otros signos histológicos de
degeneración, como la hemorragia, la formación de micro-
quistes, la hialinización y la calcificación. Diversas variantes
del dermatofibroma (DF) entran en el diagnóstico diferen-
cial, sobre todo si la muestra se fragmenta o si no son evi-
dentes la delimitación característica y el atrapamiento del
colágeno periférico. El DF con células monstruo contiene
grandes células pleomórficas dispersas, pero la actividad mi-
tósica es desdeñable. No es infrecuente que el DF celular
presente al menos áreas estoriformes focales que simulan
un DFSP. Se ha publicado, curiosamente, que los DF celular,
aneurisma y atípico metastatizan en muy raras ocasiones a
los ganglios linfáticos regionales17 y al pulmón18; resulta in-
compresible que estos artículos hayan generado tanta con-
troversia19.
Nombres de diferentes lesiones
de partes blandas que pueden llevar
a confusión
El histiocitoma fibroso aneurismático (una variante del DF,
una entidad benigna) puede experimentar un crecimiento
rápido debido a una hemorragia intralesional, con lo que si-
mula una neoplasia maligna. Es necesario cuidar la termino-
logía para evitar confusiones con el histiocitoma fibroso an-
giomatoide recidivante, que antes se consideraba una variante
del HFM. También se le ha denominado histiocitoma fibroso
maligno.
Elementos sarcomatosos dentro
de los tumores cutáneos no
sarcomatosos
La mera presencia de elementos sarcomatosos no señala
necesariamente el diagnóstico de sarcoma. Tales elementos
Figura 24.9 Fascitis nodular. Células fusiformes dispuestas
al azar tienen núcleos esbeltos de diferentes tamaños que carecen
de cromatina gruesa, hipercromasia, contornos nucleares
irregulares y a veces núcleos prominentes en células atípicas
de los procesos malignos. (Por cortesía de Robert Quirey MD,
Dallas, TX.)

pueden aparecer en focos en neoplasias cutáneas malignas
primarias como el melanoma, el carcinoma epidermoide, el
carcinoma de célula de Merkel y el carcinoma de anejos. Los
elementos sarcomatosos identificados en tales carcinomas
metaplásicos son el osteosarcoma, el condrosarcoma, el LMS
y el RMS20.
Patrón pleomórfico
hipercelular
El diagnóstico diferencial de las poblaciones de células re-
dondas o fusiformes hipercelulares y pleomórficas compren-
de el FXA, el HFM, el LMS, el melanoma de células fusifor-
mes, el carcinoma epidermoide de células fusiformes, el car-
cinoma de anejos poco diferenciado y el linfoma de célula
grande. Los sarcomas de célula fusiforme menos pleomórfi-
cos son la variante de célula predominantemente fusiforme
(del tipo fibroma) del sarcoma epitelioide, que puede care-
cer de áreas epitelioides nodulares más fáciles de reconocer.
Muchas características histológicas del TVNPM son comparti-
das por subtipos del melanoma de célula fusiforme (célula
fusiforme, desmoplásico y neurotrópico), ya sean primarios
o metastásicos. Las diferencias clave son una positividad más
fuerte y difusa de la proteína S-100, una positividad ocasio-
nal de HMB-45 y la negatividad de pgp 9.5 en el melanoma,
pero no en el TVNPM.
Proliferaciones hipocelulares
de células fusiformes uniformes
pequeñas con matriz mixoide
El diagnóstico diferencial de los tumores de partes blandas
mixoides comprende una amplia variedad de lesiones be-
nignas (p. ej., fascitis nodular mixoide), agresivas a nivel lo-
cal (mixofibrosarcoma de grado bajo) y lesiones malignas
(p. ej., TVNPM mixoide)21.
Morfología de célula redonda
Un grupo bien escogido de tinciones inmunohistoquímicas es
esencial para distinguir entre los tumores de célula azul re-
donda pequeña. Sin embargo, ningún marcador es patogno-
mónico. La positividad de CD99 (que se detecta con anticuer-
pos O13 y 12E7 frente al producto genético MIC12) se ha des-
crito en muchas otras neoplasias, incluidos el carcinoma de
célula de Merkel y el carcinoma de célula pequeña.
Neoplasias de célula
transparente
El diagnóstico diferencial comprende el SCT, la variante de
célula transparente del FXA, el melanoma de célula en glo-
bo, el carcinoma sebáceo, el carcinoma de célula transparen-
te metastásico (en especial el carcinoma de célula renal) y el
LPS cutáneo.
Neoplasias epitelioides
Este diagnóstico diferencial comprende otros tumores me-
senquimales epitelioides, como el angiosarcoma epitelioide
y el schwannoma epitelioide, los infiltrados granulomatosos
con macrófagos epitelioides y las neoplasias melanocíticas,
linfoides y epiteliales. Los agregados necróticos centrales del
Capítulo 24 • Sarcomas de la piel
SEp pueden confundirse con los granulomas en empalizada
del nódulo reumatoide y del granuloma anular. Incluso
cuando se le reconoce como francamente maligno, el carci-
noma epidermoide puede confundirse con las células epite-
lioides del SEp.
Morfología de célula granular
Los tumores benignos de célula granular son más habituales
que sus correlatos malignos, que muestran atipia nuclear y
actividad mitósica. El diagnóstico diferencial de las prolifera-
ciones de células fusiformes con su aspecto citoplásmico pe-
culiar comprende el tumor de célula granular, el dermatofi-
broma de célula granular y las variantes de célula granular
del leiomiosarcoma, el angiosarcoma, el FXA y el HFM.
Morfología rabdoide
Se han descrito grandes inclusiones intracitoplásmicas redon-
das eosinófilas que se tiñen con PAS y con núcleos atípicos
desplazados de forma excéntrica en varias neoplasias, como el
carcinoma epidermoide, el carcinoma de célula de Merkel,
el melanoma y varios sarcomas. Por tanto, el diagnóstico del
tumor rabdoide extrarrenal es de exclusión tras una evalua-
ción histológica, inmunohistoquímica y ultraestructural com-
pleta22. En algunos casos poco frecuentes, los nódulos cutá-
neos han sido la única presentación inicial del tumor rabdoi-
de maligno congénito.
Diferenciación lipomatosa
Cuando se identifica una diferenciación lipomatosa, deben
considerarse varios tumores lipomatosos benignos. El LPS
mixoide puede afectar en casos esporádicos a niños, pero
debe considerarse el diagnóstico de lipoblastoma benigno
(LB), que con bajo aumento muestra lóbulos de tejido adipo-
so separados de tabiques de tejido fibroso de espesor varia-
ble. Al contrario que el LB, el LPS mixoide presenta al menos
atipias nucleares y la translocación t(12;16) característica. El
linfedema localizado masivo es una gran masa situada en la
porción proximal de las extremidades de personas con obe-
sidad mórbida y consta de tejido adiposo maduro con tabi-
ques fibrosos expandidos, por lo que parece un LPS bien di-
ferenciado. Sin embargo, carece de las atipias citológicas del
LPS, y en el seguimiento se ha visto su persistencia local
pero sin progresión histológica ni metástasis23. Las variantes
del lipoma que pueden confundirse con el sarcoma son las
variantes de célula fusiforme, pleomórfico, mixoide y con-
droide.
Paracordoma
Este poco frecuente tumor subcutáneo se parece al cordo-
ma, al condrosarcoma mixoide extraesquelético (CME) y al
mioepitelioma de partes blandas. El paracordoma expresa
CQ 8/18, mientras que el cordoma expresa CQ 1/10 además
de CQ 8/18, en tanto que el CME no expresa ninguna cito-
queratina.
Sarcoma metastásico
El sarcoma cutáneo es en ocasiones una metástasis de tumo- 319
res más profundos, como el leiomiosarcoma del útero o del
 Cáncer de piel
mesenterio, el osteosarcoma óseo o, rara vez, extraóseo24, y
el LPS del retroperitoneo.
TRATAMIENTO
El tratamiento eficaz se basa en un diagnóstico histopatológi-
co correcto, ya que un diagnóstico inicial erróneo puede dar
lugar a un tratamiento insuficiente, sobre todo en forma de
extirpación tardía o inadecuada. Esto puede provocar su pro-
gresión o recidiva, respectivamente. Es necesario tener un
elevado índice de sospecha en algunos casos de DFSP y SEp,
sobre todo al evaluar muestras de biopsia pequeñas que no
manifiestan claramente las características histopatológicas
clásicas.
Extirpación quirúrgica
completa: técnicas tradicional
y de Mohs
El primer paso en el tratamiento es conseguir el control lo-
cal mediante una extirpación completa del tumor. La ci-
rugía micrográfica de Mohs (CMM) se usa cada vez más en
el tratamiento de diversos sarcomas cutáneos, incluidos el
DFSP, el FXA, el LMS y el HFM25. El mayor problema para
conseguir el control local se relaciona con la observación
de que algunos sarcomas superficiales (en especial el
DFSP, el SEp y el HFM subcutáneo) pueden extenderse de
forma subclínica distancias considerables a lo largo de los
planos fasciales. La reconstrucción tridimensional del DFSP
ha demostrado extensiones infiltrativas similares a tentácu-
los del tumor26. Antes del uso generalizado de la CMM, la
extirpación del DFSP se asociaba a una frecuencia de reci-
diva superior al 50% en algunas series, e incluso una extir-
pación quirúrgica del DFSP con márgenes de 30 mm se
acompañaba de una frecuencia de recidiva del 11%. Me-
diante la CMM o su forma modificada (es decir, la evalua-
ción de secciones tangenciales del margen permanentes),
han sido necesarias extirpaciones de hasta 100 mm en al-
gunas áreas más allá de los límites clínicos del tumor, y la
frecuencia de recidiva del DFSP ha disminuido, por tanto,
a alrededor del 2%27. Incluso en tumores como el FXA, que
no se asocian generalmente a una extensión subclínica, la
extirpación mediante CMM consigue menores frecuencias de
recidiva que la extirpación local amplia28. La CMM se ha em-
pleado para tratar una amplia variedad de tumores malignos
y benignos, pero con tendencia a recidivar a nivel local,
como el DFSP mixoide, el fibroblastoma de célula gigante,
el tumor fibrohistiocítico plexiforme y el fibroma digital in-
fantil.
La mayor morbilidad de la segunda extirpación y la aso-
ciación a las metástasis y a la muerte con la recidiva local
previa subrayan la importancia de una extirpación comple-
ta. Asegurar mediante estudios histológicos que los márge-
nes no tienen células tumorales mientras se conserva el teji-
do es crítico, en especial en áreas importantes para la esté-
tica o la función, como la cara o la porción distal de las
extremidades. En esta última localización, la extirpación
completa puede dejar poco tejido para la reconstrucción.
Esto puede deberse a la falta de compartimentos tisulares
sustanciales y a la proximidad de la piel a estructuras neu-
rovasculares y articulaciones críticas. Aunque las secciones
congeladas con tinciones habituales pueden ser adecuadas
al realizar la primera extirpación, la dificultad para distinguir
el tumor de la cicatriz en las recidivas de lesiones extirpadas
320 con CMM puede resolverse mediante tinciones inmunohis-
toquímicas29.
Cierre de los defectos quirúrgicos
Es esencial la colaboración estrecha entre los cirujanos der-
matológicos de Mohs y el cirujano plástico para minimizar el
impacto funcional y psicológico de las intervenciones mórbi-
das. Se ha empleado la transferencia inmediata de tejido li-
bre incluso en algunos casos que recibieron radiación post-
operatoria. También pueden utilizarse injertos cutáneos de
espesor parcial, seguidos de una reconstrucción definitiva
tardía. El uso de expansores tisulares puede facilitar la re-
construcción de defectos especialmente grandes del cuero
cabelludo.
Radioterapia
El DFSP es un tumor radiosensible. A los pacientes con DFSP
que parecen inoperables por un mal estado de salud o por la
irresecabilidad del tumor se les ha tratado de manera excep-
cional y satisfactoria con radioterapia como única modalidad.
La radioterapia también se ha usado para tratar el DFSP reci-
divante y se ha recomendado como tratamiento complemen-
tario posterior de la extirpación conservadora con márgenes
positivos en pacientes en quienes una cirugía extensa sería
considerada inaceptable por motivos estéticos o funciona-
les30. No se ha establecido la radiosensibilidad de los sarco-
mas cutáneos menos radiosensibles.
Quimioterapia
El DFSP metastásico se ha tratado con quimioterápicos sisté-
micos, como metotrexato. Cuando se limita a una extremi-
dad, se ha conseguido la remisión completa de sarcomas
avanzados, como el LMS y el SEp, mediante una perfusión
aislada de la extremidad con dosis altas de factor de necrosis
tumoral α combinado con melfalán o adriamicina. Un pa-
ciente con un sarcoma de célula transparente metastásico ex-
perimentó una respuesta espectacular a la quimioterapia
DAV (dimetil-triazeno-imidazol-carboxamida, clorhidrato de
nimustina y vincristina). Recientemente se ha utilizado mesi-
lato de imatinib (STI-571), un antagonista del receptor del
PDGF, para tratar el DFSP-FS metastásico irresecable con una
respuesta variable31,32.
Modalidades combinadas
Existen artículos sobre la supervivencia prolongada sin en-
fermedad en pacientes con sarcomas cutáneos tratados me-
diante cirugía radical, radioterapia postoperatoria y quimiote-
rapia posterior.
Seguimiento a largo plazo
El seguimiento a largo plazo es importante debido a que per-
mite detectar la recidiva local de los tumores asintomáticos
de grado bajo33 y por la posibilidad de que aparezcan metás-
tasis tardías. Todavía es posible la recidiva tras la extirpación
mediante CMM, lo que lleva a algunos a reclamar la vuelta a
la extirpación amplia.
PERSPECTIVAS
Mucho de lo que se sabe sobre los sarcomas cutáneos se
basa en informes de casos y series relativamente pequeñas.

La obtención de datos epidemiológicos más precisos acerca
de la incidencia y mortalidad de esta categoría de cáncer cu-
táneo exigirá una mayor atención por parte de los registros
regionales y nacionales del cáncer. Es muy probable que los
estudios multicéntricos cooperativos consigan un mejor co-
nocimiento del comportamiento natural y una evaluación
más rigurosa de los diferentes regímenes terapéuticos. Esto
sería especialmente útil para caracterizar a las entidades me-
nos frecuentes.
La llegada de los modernos tratamientos biológicos (como
mesilato de imatinib) extiende la perspectiva prometedora
de los fármacos dirigidos contra moléculas específicas que
expresan las células tumorales; estos fármacos podrían ser fi-
nalmente un complemento útil, o incluso un tratamiento fun-
damental de estos tumores. Mientras tanto, la extirpación
quirúrgica completa, a menudo con CMM, seguirá siendo la
piedra angular del tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA
1 Fields JP, Helwig EB. Leiomyosarcoma of the skin and subcutaneous
tissue. Cancer 1981; 47:156–169.
2 Simon MP, Pedeutour F, Sirvent N, et al. Deregulation of the platelet-
derived growth factor β-chain gene via fusion with collagen gene COL1A1
in dermatofibrosarcoma protuberans and giant-cell fibroblastoma. Nat
Genet 1997; 15:95–98.
3 Young CR 3rd, Albertini MJ. Atrophic dermatofibrosarcoma protuberans:
case report, review, and proposed molecular mechanisms. J Am Acad
Derm 2003; 49:761–764.
4 Resnik KS, DiLeonardo M, Hunter CJ. Pedunculated presentation of
dermatofibrosarcoma protuberans. J Am Acad Derm 2003; 49:
1139–1141.
5 Shmookler BM, Gunther SF. Superficial epithelioid sarcoma: a clinical
and histologic stimulant of benign cutaneous disease. J Am Acad Derm
1986; 14:893–898.
6 Wesche WA, Khare VK, Chesney TM, Jenkins JJ. Non-hematopoietic
cutaneous metastases in children and adolescents: thirty years experience
at St. Jude Children’s Research Hospital. J Cutan Pathol 2000;
27:485–492.
7 Godambe SV, Rawal J. Blueberry muffin rash as a presentation of alveolar
cell rhabdomyosarcoma in a neonate. Acta Paediatr 2000; 89:
115–117.
8 Brecher AR, Reyes-Mugica M, Kamino H, Chang MW. Congenital
primary cutaneous rhabdomyosarcoma in a neonate. Pediatr Dermatol
2003; 20:335–338.
9 Dabski C, Reiman HM Jr, Muller SA. Neurofibrosarcoma of skin and
subcutaneous tissues. Mayo Clin Proc 1990; 65:164–172.
10 Banerjee SS, Agbamu DA, Eyden BP, Harris M. Clinicopathological
characteristics of peripheral primitive neuroectodermal tumour of skin and
subcutaneous tissue. Histopathology 1997; 31:355–366.
11 Chow E, Merchant TE, Pappo A, et al. Cutaneous and subcutaneous
Ewing’s sarcoma: an indolent disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;
46:433–438.
12 Mentzel T, Beham A, Katenkamp D, et al. Fibrosarcomatous
(‘high-grade’) dermatofibrosarcoma protuberans: clinicopathologic and
immunohistochemical study of a series of 41 cases with emphasis on
prognostic significance. Am J Surg Pathol 1998; 22:576–587.
13 Goldblum JR, Reith JD, Weiss SW. Sarcomas arising in
dermatofibrosarcoma protuberans: a reappraisal of biologic behavior in
eighteen cases treated by wide local excision with extended clinical follow
up. Am J Surg Pathol 2000; 24:1125–1130.
Capítulo 24 • Sarcomas de la piel
14 Mansoor A, White CR Jr. Myxofibrosarcoma presenting in the skin:
clinicopathological features and differential diagnosis with cutaneous
myxoid neoplasms. Am J Dermatopathol 2003; 25:281–286.
15 Kuo T-t. Primary osteosarcoma of the skin. J Cutan Pathol 1992;
19:151–155.
16 Sakamoto A, Oda Y, Yamamoto H, et al. Calponin and h-caldesmon
expression in atypical fibroxanthoma and superficial leiomyosarcoma.
Virchows Arch 2002; 440:404–409.
17 Guillou L, Gebhard S, Salmeron M, Coindre JM. Metastasizing fibrous
histiocytoma of the skin: a clinicopathologic and immunohistochemical
analysis of three cases. Mod Pathol 2000; 13:654–660.
18 Colome-Grimmer MI, Evans HL. Metastasizing cellular dermatofibroma.
A report of two cases. Am J Surg Pathol 1996; 20:1361–1367.
19 Zelger BG, Zelger B. Correspondence re: Guillou L, Gebhard S,
Salmeron M, Coindre JM. Metastasizing fibrous histiocytoma of the skin: a
clinicopathologic and immunohistochemical analysis of three cases. Mod
Pathol 2001; 14:534–536.
20 Patel NK, McKee PH, Smith NP, Fletcher CDM. Primary metaplastic
carcinoma (carcinosarcoma) of the skin. A clinicopathologic study of four
cases and review of the literature. Am J Dermatopathol 1997; 19:
363–372.
21 Graadt van Roggen JF, Hogendoorn PCW, Fletcher CDM. Myxoid
tumours of soft tissue. Histopathology 1999; 35:291–312.
22 Parham DM, Weeks DA, Beckwith JB. The clinicopathologic spectrum
of putative extrarenal rhabdoid tumors. An analysis of 42 cases studied with
immunohistochemistry or electron microscopy. Am J Surg Pathol 1994;
18:1010–1029.
23 Farshid G, Weiss SW. Massive localized lymphedema in the morbidly
obese: a histologically distinct reactive lesion simulating liposarcoma.
Am J Surg Pathol 1998; 22:1277–1283.
24 Covello SP, Humphreys TR, Lee JB. A case of extraskeletal
osteosarcoma with metastasis to the skin. J Am Acad Derm 2003;
49:124–127.
25 Huether MJ, Zitelli JA, Brodland DG. Mohs micrographic surgery for the
treatment of spindle cell tumors of the skin. J Am Acad Derm 2001;
44:656–659.
26 Haycox CL, Odland PB, Olbricht SM, Casey B. Dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP): growth characteristics based on tumor modeling and
a review of cases treated with Mohs micrographic surgery. Ann Plast Surg
1997; 38:246–251.
27 Ratner D, Thomas CO, Johnson TM, et al. Mohs micrographic surgery
for the treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. Results of a
multiinstitutional series with an analysis of the extent of microscopic spread.
J Am Acad Derm 1997; 37:600–613.
28 Davis JL, Randle HW, Zalla MJ, et al. A comparison of Mohs
micrographic surgery and wide excision for the treatment of atypical
fibroxanthoma. (Follow-up data reported by Zalla MJ, Randle HW, Brodland
DG, et al. Dermatol Surg 1997; 23:1223–1224.). Dermatol Surg 1997;
23:105–110.
29 Prieto VG, Reed JA, Shea CR. CD34 immunoreactivity distinguishes
between scar tissue and residual tumor in re-excisional specimens of
dermatofibrosarcoma protuberans. J Cutan Pathol 1994; 21:
324–329.
30 Ballo MT, Zagars GK, Pisters P, Pollack A. The role of radiation therapy
in the management of dermatofibrosarcoma protuberans. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998; 40:823–827.
31 Maki RG, Awan RA, Dixon RH, et al. Differential sensitivity to imatinib of
2 patients with metastatic sarcoma arising from dermatofibrosarcoma 321
protuberans. Int J Cancer 2002; 100:623–626.
 Cáncer de piel

32 Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF, et al. Molecular targeting of platelet- Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). World Health Organization
derived growth factor β by imatinib mesylate in a patient with metastatic Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of Soft
dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol 2002; 20:3586–3591. Tissue and Bone. Lyon: IARC Press; 2002.

33 Orlando R, Lumachi F, Lirussi F. Recurrent dermatofibrosarcoma Helm KF. Immunohistochemistry of skin. In: Dabbs DJ, ed. Diagnostic
protuberans sixteen years after radical excition(sic). A case report. Immunohistochemistry. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2002:
Anticancer Res 2003; 23:4233–4234. 313–332.

Bibliografía general: Weiss SW, Goldblum JR. Enzinger and Weiss’s soft tissue tumors. 4th edn.
St Louis: Mosby; 2001.
Cerilli LA, Wick MR. Immunohistology of soft tissue and osseous
neoplasms. In: Dabbs DJ, ed. Diagnostic Immunohistochemistry.
Philadelphia: Churchill Livingstone; 2002:59–112.

322
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
25 Carcinoma de células de Merkel
Gina Taylor, Darren K. Mollick y Edward R. Heilman
Puntos clave
• El carcinoma de células de Merkel es una neoplasia
cutánea muy agresiva, habitualmente del anciano, que
muestra una diferenciación neuroendocrina.
• Su presentación clínica es inespecífica, con lesiones que
debutan en forma de nódulos asintomáticos sobre piel
dañada por el sol en la cabeza y en el cuello o en las
extremidades superiores.
• El diagnóstico se realiza a partir del estudio
anatomopatológico combinado con el uso de las pruebas
inmunohistoquímicas.
• El tratamiento de elección es la extirpación quirúrgica del
tumor primario con estudio del ganglio centinela o
disección programada de los ganglios linfáticos.
• A menudo se emplean la radiación local, la quimioterapia
o ambas.
• El pronóstico es malo en los pacientes que con frecuencia
presentan metástasis regionales o a distancia.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células de Merkel, también conocido como
carcinoma neuroendocrino primario de la piel, es una enfer-
medad cutánea poco frecuente que ha sido descrita como el
tumor primario de la piel más virulento. La presentación clí-
nica clásica no es específica del carcinoma de células de
Merkel, y a menudo se le confunde con neoplasias benignas
o malignas. El establecimiento de un índice alto de sospecha
es complicado debido a la escasa frecuencia de aparición de
la entidad y a su carencia de características clínicas distinti-
vas. De todos modos, la naturaleza realmente agresiva del
carcinoma de células de Merkel requiere un diagnóstico ur-
gente y un tratamiento esencial adecuado.
HISTORIA
El carcinoma de células de Merkel fue descrito por Toker1 en
el año 1972 como un carcinoma trabecular de la piel. En un
comienzo se consideraba que el carcinoma de células de Mer-
kel era un tumor indolente con un bajo potencial maligno.
Tras describírsele en unos 800 casos en la literatura, se le re-
conoce por ser una neoplasia agresiva biológicamente, aso-
ciada a un número alto de metástasis y a muchas probabili-
dades de reaparecer después de la extirpación. No fue hasta
1978 cuando el origen del carcinoma trabecular se asoció a
la células identificadas por primera vez en 1875 por Friedrich
Sigmund Merkel2, un anatomista e histopatólogo alemán.
Tang y Toker3, quienes describieron la presencia de gránulos
intracelulares neurosecretores, sugirieron la asociación entre el
carcinoma trabecular y la células de Merkel. Desde entonces,
muchas observaciones inmunohistoquímicas y ultraestructura-
les, incluida la presencia de citoqueratina 20, han corroborado
la idea de que estas células son las precursoras del carcino-
ma de células de Merkel.
EPIDEMIOLOGÍA
El carcinoma de células de Merkel es una entidad poco fre-
cuente, responsable de menos del 1% de todas las neoplasias
malignas cutáneas en EE.UU. Sin embargo, no se dispone de
datos precisos sobre su incidencia internacional. Como se ha
dicho antes, su pronóstico es relativamente malo, con una
supervivencia global a los 2 años del 50-75% y una supervi-
vencia global a los 5 años del 30-64%4.
Se trata de una neoplasia maligna del anciano, típica en el
sexto y el séptimo decenios, aunque se ha descrito en pa-
cientes de apenas 15 años y en otros de hasta 97 años. Sólo
el 5% de los casos se diagnostican antes de los 50 años. La
incidencia es aproximadamente igual en los varones que en
las mujeres, pero la supervivencia parece mayor en estas úl-
timas. Hay un riesgo 20 veces mayor en las personas de raza
blanca que en las de raza negra.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
La histogenia del carcinoma de células de Merkel es contro-
vertida. Las posibles células de origen son la célula de Mer-
kel epidérmica, un equivalente dérmico de las células de
Merkel, una célula derivada de la cresta neural del sistema
de captación y descarboxilación de precursores de aminas
(CDPA) y una célula progenitora epidérmica residual. La
controversia se debe al hecho de que, mientras que las cé-
lulas de Merkel se localizan sobre todo en la epidermis, el
carcinoma de células de Merkel suele surgir del interior de
la dermis, rara vez de la epidermis. Sin embargo, también
se han encontrado células de Merkel libres en la dermis y
asociadas a los axones terminales, donde se cree que fun-
cionan como receptores mecánicos de adaptación lenta.
Además, las células tumorales expresan los mismos marca-
dores neuroendocrinos que las células de Merkel epidér-
micas, sobre todo la enolasa específica de la neurona, la
cromogranina, la sinaptofisina y las proteínas neurofilamen-
tosas, además de mostrar el elemento ultraestructural cito-
queratina 205.
Hay anomalías citogenéticas en alrededor del 40% de los
casos en que se investigan. Suele perderse la heterocigosi-
dad debido a eliminaciones y translocaciones que afectan al
cromosoma 1; en particular, hay dos regiones bien definidas
en el brazo corto (1p36) del cromosoma 1 implicados en el
carcinoma de células de Merkel6. Otras anomalías descritas 323
son pérdidas en los cromosomas 3, 10, 14 y 17 y la trisomía
 Cáncer de piel
parcial de los cromosomas 1, 3, 5 y 8. Las amplificaciones ge-
néticas son poco frecuentes6.
Se ha sugerido que la radiación ultravioleta podría ser
una causa debido a su incidencia mucho mayor en las per-
sonas de raza blanca que en las de raza negra y al pre-
dominio de los tumores en las zonas de máxima exposi-
ción al sol, sobre todo la cabeza, el cuello y la zona distal
de las extremidades superiores. Otros posibles factores de
riesgo son la inmunosupresión, el eritema ab igne, la irra-
diación, la displasia ectodérmica congénita y la enferme-
dad de Cowen.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El carcinoma de células de Merkel suele manifestarse en forma
de un nódulo solitario, indoloro, liso, brillante, telangiectásico,
no ulcerado y rojo violáceo en piel de la cabeza (fig. 25.1), el
cuello o las extremidades (fig. 25.2) dañada por el sol de un
paciente varón de raza blanca. En casos esporádicos hay una
úlcera superficial. Pueden existir lesiones satélite, y rara vez
lesiones multifocales o diseminadas. Al comienzo crece des-
pacio, pero luego se caracteriza por un período de creci-
miento más rápido que lleva al paciente a buscar atención
Figura 25.1 Carcinoma de células de Merkel de la frente. (Imagen
por cortesía del Dr. Meter Reisfeld.)
Figura 25.2
Carcinoma de células
de Merkel del brazo.
(Imagen por cortesía
324 del Dr. Meter
Reisfeld.)
médica. Muestra predilección por la región periorbitaria
(fig. 25.3). Se han descrito tumores en áreas no expuestas al
sol, como el tronco y las mucosas nasal y oral. Alrededor del
11-15% de los pacientes presenta ganglios linfáticos afecta-
dos y el 50-70% desarrolla metástasis linfáticas durante la
evolución de la enfermedad7. Aparecen metástasis a distan-
cia en hasta el 50% de los pacientes y las zonas más comu-
nes son los ganglios linfáticos distantes (p. ej., los ganglios
retroperitoneales), el hígado, los huesos, el encéfalo, el pul-
món y la piel.
EVALUACIÓN DEL PACIENTE,
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
Las características inespecíficas de la presentación conducen
a un diagnóstico diferencial extenso. Lo más habitual es
confundir el carcinoma de células de Merkel con el carcino-
ma basocelular. También es preciso distinguirlo del carci-
noma epidermoide, del queratoacantoma, del melanoma
amelanótico, del quiste epidérmico, del granuloma piógeno,
del tumor de anejos y del linfoma.
Una vez que el aspecto histológico sugiere el diagnósti-
co, es esencial realizar con rapidez estudios radiológicos
para excluir la posibilidad de un carcinoma metastásico de
células de avena del pulmón a la piel, ya que ninguna ca-
racterística histológica le distingue del carcinoma de células
de Merkel.
La evolución natural del carcinoma de Merkel es escalo-
nada: la enfermedad local se sigue de metástasis regionales
a los ganglios linfáticos y después a distancia4. De acuerdo
con esto, debe realizarse una evaluación sistemática en el
estudio diagnóstico y de estadificación. La estadificación
del carcinoma de células de Merkel es importante para
determinar el pronóstico y las opciones terapéuticas. El sis-
tema de estadificación más utilizado fue propuesto por
Yiengpruksawan y cols. en 19914 y se presenta en la ta-
bla 25.1.
Estadificación del carcinoma
de células de Merkel
Como se observa en la tabla 25.1, una proporción signifi-
cativa de los pacientes presenta afectación de los ganglios
linfáticos regionales. El estudio habitual debe incluir la pal-
pación de los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo, así
como pruebas de función hepática. El estudio de estadifi-
cación adecuado debe incluir la RM y la TC de la cabeza,
el tórax, el abdomen y la pelvis para evaluar la posible di-
Figura 25.3 Carcinoma de células de Merkel periorbitario. (Imagen
por cortesía del Dr. Meter Reisfeld.)

Tabla 25.1 Estadificación del carcinoma de células de Merkel4
Enfermedad Ganglios
Estadio local regionales
I + – –
II + +
III + +
seminación a los ganglios linfáticos y las vísceras. También
puede ser útil la aspiración con aguja fina para evaluar la
diseminación metastásica, y las gammagrafías con octreoti-
da pueden ayudar a valorar la presencia de metástasis vis-
cerales.
En un pequeño estudio de 2001, Allen y cols. señalaron
que el análisis inmunohistoquímico de los ganglios linfáti-
cos centinela en los pacientes con carcinoma de células de
Merkel parecía aumentar la sensibilidad para detectar metás-
tasis linfáticas ocultas. Esto hizo pensar que la localización
del ganglio linfático centinela y su biopsia puede ser útil
para la estadificación y el tratamiento del carcinoma de cé-
lulas de Merkel8.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El diagnóstico mediante microscopia óptica es a menudo di-
fícil debido a su aspecto similar a muchas otras neoplasias de
células pequeñas mal diferenciadas. Alrededor del 66% de los
carcinomas de células de Merkel se diagnostican mal si sólo
se utiliza la microscopia óptica.
En la microscopia óptica la neoplasia está compuesta de
agregados de células pequeñas muy agrupadas, con escaso
citoplasma y un gran cociente núcleo:citoplasma que infil-
tran la dermis (figs. 25.4 y 25.5). Muestra una tríada caracte-
rística: un índice mitósico elevado, apoptosis y núcleos vesi-
culares con nucléolos no visibles (figs. 25.6 y 25.7). Suele
respetar la epidermis con una zona de Grenz que separa la
neoplasia de la epidermis. Son habituales los infiltrados lin-
focitarios alrededor de la periferia. Gould y cols. describie-
ron tres patrones celulares en una clasificación muy acepta-
da del carcinoma de células de Merkel9.
Figura 25.4 Carcinoma de células de Merkel. La neoplasia es una
proliferación poco circunscrita de células muy próximas y muy
basófilas, con un patrón infiltrativo. Una zona de Grenz fina separa
la neoplasia de la epidermis.
Capítulo 25 • Carcinoma de células de Merkel
Metástasis Pacientes en Supervivencia
a distancia presentación inicial (%) a los 3 años (%)
60–70 55–73
– 10–40 33
+ <5
Tipo trabecular
Las células se disponen de forma compacta y se organizan
en grupos separados y trabéculas. Las células son desde re-
dondas hasta poligonales; el citoplasma de las células es re-
lativamente abundante y está bien definido. Hay un número
de reducido a moderado de mitosis. El patrón trabecular es
poco frecuente y se asocia a un cuadro clínico menos agresi-
vo que los otros dos patrones.
Tipo intermedio
Un patrón de crecimiento sólido y difuso con células dis-
puestas de modo más laxo. Las mitosis y la necrosis focal son
habituales. Pueden invadir la epidermis. Es el patrón histoló-
gico más frecuente.
Tipo de célula pequeña
Láminas sólidas y grupos de células tumorales; a menudo
se observan áreas de necrosis y artefactos de «aplastamien-
to» (figs. 25.8 y 25.9). Este patrón se parece mucho a los tu-
mores de células pequeñas de otras localizaciones. Este
subtipo muestra el comportamiento biológico más agre-
sivo.
El carcinoma de células de Merkel se asocia a menudo a
otras neoplasias, sobre todo al carcinoma epidermoide. Otras
neoplasias acompañantes descritas son el carcinoma basoce-
lular, la enfermedad de Bowen, las queratosis actínicas y las
neoplasias de glándulas sudoríparas.
Como se mencionó antes, los estudios inmunohistoquí-
micos y ultraestructurales son muy importantes para reco-
nocer el carcinoma de células de Merkel. Los marcadores
Figura 25.5 Células neoplásicas muy próximas dispuestas 325
en láminas y nidos confluentes.
 Cáncer de piel
Figura 25.6 Las células tienen escaso citoplasma, con grandes
núcleos vesiculares y nucléolos no visibles.
Figura 25.7 Hay un índice mitósico alto y las células apoptósicas
son numerosas.
inmunohistoquímicos más importantes son la enolasa espe-
cífica de la neurona y las citoqueratinas, que son positivas
en el carcinoma de células de Merkel y en el carcinoma de
célula de avena, pero negativas en el melanoma, el linfoma
y el carcinoma indiferenciado. Otros marcadores con una
positividad variable son la cromogranina, la sinaptofisina, la
hormona adrenocorticotropa, la bombesina, la calcitonina,
la gastrina, la met-encefalina, la sustancia P y el péptido in-
testinal vasoactivo. La falta de la proteína S-100 y HMB-45
excluye prácticamente el diagnóstico de melanoma malig-
no, y la ausencia del antígeno común leucocitario la del lin-
foma cutáneo. La presencia de citoqueratina 20 en forma
perinuclear punteada es específica del carcinoma de células
de Merkel y le distingue del carcinoma de célula en avena
(fig. 25.10).
Aunque las características en la microscopia óptica se co-
nocen bien, el estudio mediante microscopia electrónica
puede ayudar a confirmar el diagnóstico y puede ser esen-
cial si no se está seguro de la identidad del tumor. Las carac-
terísticas en la microscopia electrónica son los gránulos con
un núcleo denso unidos a la membrana de 75 a 200 nm de
diámetro y las espirales perinucleares de filamentos interme-
dios de 7-10 nm de anchura10. Estas observaciones no están
presentes en otras neoplasias cutáneas primarias y práctica-
326 mente confirman el diagnóstico de carcinoma de células de
Merkel.
Figura 25.8 Carcinoma de células de Merkel del tipo de células
pequeñas.
Figura 25.9 El artefacto de «aplastamiento» es frecuente en estos
carcinomas.
TRATAMIENTO
No existe un protocolo terapéutico estándar para el carcino-
ma de células de Merkel y el tratamiento depende en gran
medida de la presencia o falta de metástasis.
La extirpación local amplia con márgenes de 2-3 cm,
siempre que sea posible, es el tratamiento estándar de la en-
fermedad en estadio I. Los márgenes deben confirmarse en
secciones congeladas. La cirugía micrográfica de Mohs se ha
comparado favorablemente con la extirpación local amplia
en cuanto a recidiva local y se ha recomendado como una
técnica conservadora de tejidos, sobre todo en localizaciones
anatómicas en las que no puede realizarse una extirpación
amplia.
El patrón en «cascada» ordenada de diseminación del car-
cinoma de células de Merkel combinado con el hecho de que
la mayoría de los pacientes presentará metástasis linfáticas a
lo largo de su enfermedad ha llevado a pensar que la disec-
ción linfática puede estar justificada en la enfermedad en es-
tadio I, aunque no se hayan detectado ganglios afectados en
la clínica. No se sabe si la disección programada de ganglios
linfáticos (DPGL) influye en la supervivencia global ni si se
acompaña de una morbilidad significativa. La DPGL se reco-
mienda en tumores grandes (>2 cm) de diámetro, en tumo-
res con más de 10 mitosis por campo de aumento alto, en
caso de invasión linfática o vascular y en los subtipos histo-

Figura 25.10 Tinción inmunohistoquímica de la citoqueratina 20.
La presencia de un patrón perinuclear punteado de citoqueratina
se considera específico de un carcinoma de células de Merkel y
lo distingue del carcinoma de célula de avena.
lógicos de célula pequeña11. Estudios recientes indican que
el estudio del ganglio linfático centinela negativo excluye la
necesidad de realizar una DPGL.
El carcinoma de células de Merkel es sensible a la radia-
ción, y en la actualidad tras la extirpación local se usa la ra-
dioterapia del tumor primario y de los ganglios linfáticos que
drenan la zona como tratamiento complementario posterior.
Debido a la elevada frecuencia de recidiva local tras la extir-
pación y a las metástasis regionales, la radioterapia se acon-
seja especialmente en la recidiva local y en la afectación lin-
fática regional. Pero es importante señalar que la radiación
posterior a la extirpación no reduce la frecuencia de recidiva
local ni regional. Goepfert y cols. propusieron que la radio-
terapia está indicada en casos de tumores primarios >1,5 cm;
márgenes quirúrgicos <2 mm y signos de invasión linfática12.
Los esquemas de dosificación recomendados son similares a
los del carcinoma epidermoide: 45-50 Gy durante 5 semanas,
que se aumentarán a 56-65 Gy en tumores con márgenes po-
sitivos.
En la enfermedad en estadio II, a los pacientes se les sue-
le extirpar la enfermedad primaria y disecar los ganglios lin-
fáticos regionales. También suele recomendarse la radiotera-
pia posterior. En la actualidad se aconseja asimismo la qui-
mioterapia en el estadio II. Los protocolos sugeridos son
similares a los usados en el tratamiento del carcinoma de cé-
lula de avena. La doxorrubicina y el cisplatino son los fárma-
cos más empleados. También se utilizan bleomicina, 5-fluo-
rouracilo, cisplatino, etopósido, metotrexato y vincristina. Sa-
bemos que el carcinoma de células de Merkel responde a los
quimioterápicos pero que la remisión suele ser corta, y nin-
gún protocolo quimioterapéutico ha demostrado un incre-
mento significativo de la supervivencia global13.
La aparición de metástasis a distancia (estadio III) tiene
un mal pronóstico, con una esperanza de vida de 5 meses de
media. Como en la enfermedad en estadio II, se han intenta-
do varios protocolos quimioterápicos sin ningún incremento
significativo de la supervivencia. La radioterapia tiene una
función paliativa en la enfermedad en estadio III4,7,14.
Después del tratamiento hay que vigilar a los pacientes
de cerca. El seguimiento recomendado es mensual durante
Capítulo 25 • Carcinoma de células de Merkel
6 meses y trimestral durante los siguientes 2 años. Después
el seguimiento debe ser semestral.
PERSPECTIVAS
Las perspectivas de conocer mejor el carcinoma de células de
Merkel son inciertas. A pesar de que existan muchas ventajas
diagnósticas, el pronóstico global de esta neoplasia agresiva
sigue siendo malo. Debido en parte a la falta de estudios con-
trolados con distribución aleatorizada y a la escasa frecuencia
de aparición de esta entidad, las modalidades óptimas de tra-
tamiento están poco definidas. El tratamiento estándar actual
se centra en la extirpación local amplia de la lesión primaria.
Queda por ver si la cirugía micrográfica de Mohs, comparada
con la extirpación local, y el estudio del ganglio linfático cen-
tinela, comparado con la DPGL, influirán de manera significa-
tiva en la supervivencia global del paciente.
BIBLIOGRAFÍA
1 Toker C. Trabecular carcinoma of the skin. Arch Derm 1972; 105:107.
2 Merkel F. Uiber die Endigung der sensiblen Nerven in der Haut. Nachr
Koniglichen Ges Wiss (Gottingen) 1875(5):123.
3 Tang CK, Toker C. Trabecular carcinoma of skin: an ultrastructural study.
Cancer 1978; 42:2311–2321.
4 Yiengpruksawan A, Coit DG, Thaler HT, et al. Merkel cell carcinoma.
Prognosis and management. Arch Surg 1991; 126(12):1514–1519.
5 Warner TFCS, Uno H, Hafez GR, et al. Merkel cells and Merkel cell tu-
mors: ultrastructure, immunochemistry and review of the literature. Cancer
1983; 52:238–245.
6 Gele M Van, Leonard JH, Van Roy N, et al. Combined karyotyping, CGH
and M-FISH analysis allows detailed characterization of unidentified chromo-
somal rearrangements in Merkel cell carcinoma. Int J Cancer 2002;
101:137–145.
7 Hitchcock CL, Bland KI, Laney RG 3rd: Neuroendocrine (Merkel cell) car-
cinoma of the skin. Its natural history, diagnosis, and treatment. Ann Surg
1988; 207(2):201–207.
8 Allen PJ, Zhang Z-F, Coit DG. Surgical management of Merkel cell carci-
noma. Ann Surg 1999; 229:97–105.
9 Gould VE, Moll R, Moll I. Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyper-
plasias, dysplasias, and neoplasms. Lab Invest 1985; 52(4):334–353.
10 Reed RJ, Argenyi Z. Tumors of neural tissue. In: Elder D, Elenitsas R,
Jaworsky C, et al., eds. Lever’s Histopathology of the Skin, 8th edn.
Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1997:977–1009.
11 Silva EG, Mackay B, Goepfert H. Endocrine carcinoma of the skin
(Merkel cell carcinoma). Pathol Annu 1984; 19(2):1–30.
12 Goepfert H, Remmler D, Silva E. Merkel cell carcinoma (endocrine car-
cinoma of the skin) of the head and neck. Arch Otolaryngol 1984;
110(11):707–712.
13 Boyer JD, Zitelli JA, Brodland DG, et al. Local control of primary Merkel
cell carcinoma: Review of 45 cases treated with Mohs micrographic surgery
with and without adjuvant radiation. J Am Acad Derm 2002; 47:885–892.
14 Haag ML, Glass LF, Fenske NA. Merkel cell carcinoma. Diagnosis and
treatment. Derm Surg 1995; 21(8):669–683.
327
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
26 Neoplasias vasculares
Thomas Brenn, Phillip McKee y Martin Mihm
Puntos clave
• La presentación clínica suele ser en forma de una mácula,
placa o nódulo púrpura.
• Las pistas útiles para el diagnóstico son la delimitación
precisa frente a los bordes infiltrativos de las neoplasias, el
tamaño, la multicentricidad y la zona de afectación, la
edad y otras enfermedades asociadas, como la
inmunodepresión; sin embargo, es necesaria la biopsia
para confirmar el diagnóstico.
• La extirpación conservadora es eficaz en las lesiones
benignas, pero pueden requerirse otras modalidades
terapéuticas en las neoplasias malignas.
• Las neoplasias vasculares presentan una elevada
frecuencia de metástasis y una mortalidad alta.
INTRODUCCIÓN
Las lesiones vasculares cutáneas constituyen un grupo he-
terogéneo de enfermedades que van desde las malforma-
ciones y trastornos reactivos hasta las neoplasias endotelia-
les benignas y malignas. Se requiere una caracterización y
clasificación precisas para predecir el comportamiento bio-
lógico y guiar el tratamiento. Hasta la fecha existe un de-
bate considerable sobre la clasificación de las neoplasias
vasculares, y muchos tumores vasculares desafían la clasi-
ficación de acuerdo con los criterios aceptados en la actua-
lidad.
La presentación clínica de estas lesiones es a menudo la
de una mácula, placa o nódulo púrpuras. Las pistas para el
diagnóstico son la delimitación frente a los bordes infiltrati-
vos de la neoplasia, el tamaño, la multicentricidad y la zona
de afectación, la edad y otras enfermedades asociadas
como la inmunosupresión. Sin embargo, su diagnóstico y
clasificación precisos exigen con frecuencia una biopsia y un
estudio histológico. Desde el punto de vista histopatológi-
co, los tumores vasculares pueden estar compuestos de cé-
lulas endoteliales con una forma predominante fusiforme o
epitelioide, o bien con una combinación de ambas, con una
variación significativa de elementos obviamente neovascu-
lares. Los tumores que carecen de áreas neovasculares bien
diferenciadas se confunden fácilmente en el estudio histo-
lógico con el carcinoma, el melanoma o las neoplasias me-
senquimales no endoteliales. El estudio inmunohistoquími-
co constituye una herramienta útil en tales circunstancias
para demostrar la naturaleza vascular de estos tumores. Los
marcadores utilizados con frecuencia son CD31, CD34, el
factor VIIIa y el recién descrito FLI-1. Este capítulo no pre-
tende hacer una revisión completa de todas las lesiones
vasculares, sino centrarse en las neoplasias vasculares cu-
táneas, que tienen una morbilidad y mortalidad significa-
tivas.
HEMANGIOMA DE CÉLULA
FUSIFORME
INTRODUCCIÓN
El hemangioma de célula fusiforme fue descrito por prime-
ra vez por Weiss y Ezinger en 19861 como hemangioendo-
telioma de célula fusiforme. En ese momento se le consi-
deraba una variante de grado bajo del angiosarcoma. Sin
embargo, estudios posteriores han demostrado que se trata
de una lesión vascular reactiva benigna, y el término pre-
ferido en la actualidad es el de hemangioma de célula fusi-
forme2,3.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El hemangioma de célula fusiforme debuta como pequeños
nódulos azulados, a veces indoloros, con predilección por la
zona distal de las extremidades. Aunque afecta a una amplia
variedad de edades, suele aparecer en adultos jóvenes sin
ningún predominio por sexos. Las lesiones son a menudo
multicéntricas (en hasta el 50%), pero tienden a afectar a la
misma zona anatómica, si bien pueden aparecer otras lesio-
nes a lo largo de decenios1-3. Se ha identificado una asocia-
ción al síndrome de Mafucci (múltiples encondromas y he-
mangiomas), el síndrome de Klippel-Trenaunay (hipertrofia
de partes blandas y huesos, nevo flamígero y malformación
vascular), el linfedema y las malformaciones vasculares4. La
observación de que el hemangioma de célula fusiforme pue-
da asociarse a una alteración de los vasos y del flujo sanguí-
neo, así como a la multicentricidad, apoya la naturaleza re-
activa de esta lesión.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El hemangioma de célula fusiforme es una lesión nodular
circunscrita pero no encapsulada con base en la dermis o
la zona superficial del tejido subcutáneo (fig. 26.1). Afecta
a menudo a un vaso grande previo, y alrededor del 20-
30% es intravascular (fig. 26.2). Está compuesto de una
proliferación de células fusiformes que consta de una mez-
cla de células endoteliales y pericitos sin atipia citológica y
sólo escasas mitosis (fig. 26.3). Hay espacios de tipo hen-
didura. La vacuolización citoplásmica de las células endo-
teliales puede ser prominente y representa una pista para
el diagnóstico. Un segundo componente de esta lesión 329
consta de espacios vasculares cavernosos dilatados, que
 Cáncer de piel
Figura 26.1 Hemangioma de célula fusiforme. Esta lesión se
presenta como una lesión nodular circunscrita compuesta de un
componente fusiforme sólido y espacios vasculares dilatados.
(Imagen por cortesía de Mosby, Londres, RU.)
Figura 26.2 Hemangioma de célula fusiforme. Pueden afectarse
estructuras vasculares previas. (Imagen por cortesía de Mosby,
Londres, RU.)
pueden contener trombos de fibrina o flebolitos. Pueden
observarse vasos de paredes gruesas en la vecindad de es-
tas lesiones1-3.
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
A pesar de la idea inicial de que el hemangioma de célula fu-
siforme podía representar una forma de grado bajo del an-
giosarcoma, ahora se le considera una lesión vascular reacti-
va benigna. La extirpación simple es curativa en las lesiones
localizadas. Sin embargo, los pacientes con múltiples lesio-
nes pueden presentar lesiones posteriores en la misma re-
gión anatómica a lo largo de decenios. La recidiva en una
zona biopsiada antes es poco frecuente y no se han descrito
metástasis.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
330 El sarcoma de Kaposi es el que más se parece al hemangio-
ma de célula fusiforme. Puede distinguirse por su falta de es-
Figura 26.3 Hemangioma de célula fusiforme. Una proliferación de
células fusiformes sólida se mezcla con espacios vasculares
dilatados, recubiertos de endotelio. (Imagen por cortesía de Mosby,
Londres, RU.)
pacios cavernosos y células endoteliales vacuoladas. El com-
ponente fusiforme está compuesto de una forma más sólida
de células endoteliales de este tipo y pueden observarse grá-
nulos hialinos. El estudio inmunohistoquímico del virus del
herpes humano 8 suele ser positivo en el sarcoma de Kaposi,
pero no en el hemangioma de célula fusiforme.
SARCOMA DE KAPOSI
INTRODUCCIÓN
El sarcoma de Kaposi (SK) es una lesión vascular predomi-
nantemente cutánea y agresiva a nivel local descrita por Ka-
posi en 1872. Se asocia a la infección por el virus del herpes
humano 85.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El sarcoma de Kaposi aparece en situaciones clínicas y epi-
demiológicas diferentes.
SK clásico
La forma clásica afecta sobre todo a ancianos de origen me-
diterráneo o de la Europa del este. Hay una fuerte predilec-
ción masculina. Las lesiones del SK aparecen principalmente
en la porción distal de las extremidades en forma de mácu-
las, placas o nódulos de color púrpura, azul-rojizo o marrón,
que progresan a lo largo de los años hasta afectar a las zonas
más proximales. Se asocia a menudo a un linfedema previo.
Pueden ulcerarse. La evolución clínica es asintomática y la
afectación sistémica es poco frecuente. El sarcoma de Kapo-
si clásico puede relacionarse con neoplasias malignas hema-
tológicas5-7.
SK endémico
Esta variante aparece en África ecuatorial y afecta a adultos
de mediana edad con un predominio masculino o a niños

sin predilección por el sexo. No se asocia a la infección por
el VIH. Es probable que el KS endémico se relacione con la
inmunosupresión crónica. Puede debutar en forma de afec-
tación cutánea progresiva, sobre todo de la porción distal de
las extremidades, con manifestaciones sistémicas esporádicas
o como una forma linfadenopática de progresión rápida y
mortal en los niños5,7,8.
SK iatrógeno
Esta variante se observa en pacientes inmunodeprimidos
tras un trasplante de órgano sólido o tras la administración
de corticoides a causa de otras enfermedades. Es habitual
que aparezca varios meses o años después de empezar la
inmunosupresión. Los pacientes presentan lesiones cutáneas,
pero las vísceras también pueden verse afectadas. La evolu-
ción clínica suele ser asintomática y puede observarse la re-
misión de las lesiones tras desaparecer la inmunosupresión.
En contadas oportunidades, esta forma sigue una evolución
agresiva, especialmente en los pacientes con afectación vis-
ceral5,9.
SK relacionado con el SIDA
Esta forma de SK aparece en pacientes infectados por el
virus de la inmunodeficiencia humana con un riesgo rela-
tivo publicado mayor de 10.000 en varones homosexuales
o bisexuales. Es la forma más agresiva de SK. Las lesiones
cutáneas y mucocutáneas están a menudo diseminadas y
generalizadas (fig. 26.4). Los lugares más frecuentemente
afectados son la cara, los genitales, la mucosa oral y las
extremidades. Es habitual la afectación de ganglios linfáti-
cos, el aparato digestivo y los pulmones, que puede apa-
recer sin afectación cutánea. La incidencia de SK relacio-
nado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida se
está reduciendo debido al tratamiento con antirretrovi-
rales5,10.
Figura 26.4
Sarcoma de Kaposi.
Este paciente
infectado por el VIH
presenta múltiples
placas y parches
purpúricos en el
tronco. (Imagen por
cortesía del último
Dr. NP Smith,
Institute of
Dermatology, UMDS,
Londres, RU, y
Mosby, Londres,
RU.)
Capítulo 26 • Neoplasias vasculares
PATOGENIA
En 1994 se identificó el virus del herpes humano 8 como la
causa del SK11. Este virus está presente en las células fusifor-
mes de todos los tipos clínicos y epidemiológicos de SK y
puede detectarse en la sangre periférica, incluso después de
desarrollarse la enfermedad. Este trastorno se debe a una in-
teracción compleja entre el virus y diversos factores genéti-
cos, inmunológicos y ambientales5.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las lesiones cutáneas de todos los tipos de SK tienen carac-
terísticas similares, como la afectación de la dermis reticu-
lar. Las lesiones del estadio parcheado temprano muestran
un aumento de los canales vasculares dérmicos. Estos cana-
les se orientan paralelos a la epidermis, tienen forma irre-
gular y a menudo disecan los haces de colágeno de la der-
mis reticular. Se centran alrededor de vasos y anejos pree-
xistentes, que pueden sobresalir a la luz de los nuevos
espacios vasculares formados («signo del promontorio»).
Una inspección cercana de los vasos de la porción inferior
de la dermis suele revelar una proliferación ligera de célu-
las fusiformes. Las células endoteliales presentan pocas ati-
pias y no forman múltiples capas. Además, puede haber cé-
lulas plasmáticas, una extravasación de hematíes y depósi-
tos focales de hemosiderina5-7.
El SK en estadio en placa se caracteriza por una prolife-
ración más prominente de células fusiformes centradas alre-
dedor de vasos previos, así como dentro del colágeno de la
dermis reticular (fig. 26.5). Las células fusiformes son cortas,
con aspecto uniforme. El componente inflamatorio, así
como la extravasación de hematíes y el depósito de hemo-
siderina, son más acentuados que en el SK en estadio par-
cheado (fig. 26.6). Se observan a menudo glóbulos hialinos,
que probablemente representen hematíes destruidos, dentro
de los espacios en hendidura, y a veces en el citoplasma de
las células fusiformes5-7.
Figura 26.5
Sarcoma de Kaposi.
En las lesiones en
estadio en placa se
observa una
proliferación de
pequeños vasos
dérmicos,
acompañada de una
proliferación de 331
células fusiformes.
 Cáncer de piel
Figura 26.6 Sarcoma de Kaposi. El depósito de hemosiderina y la
extravasación de hematíes son observaciones frecuentes en las
lesiones en estadio en placa.
Las características del SK nodular son las de una proli-
feración nodular bien circunscrita pero no encapsulada de
células fusiformes uniformes dispuestas en espirales y fas-
cículos entremezclados con numerosos espacios de tipo
hendidura que contienen hematíes (fig. 26.7). Los hema-
tíes parecen similares a los rouleaux, pero con una forma
rectangular que ha motivado su descripción en «furgón».
Con frecuencia se identifican glóbulos hialinos. Las figuras
mitósicas pueden ser frecuentes, pero la atipia citológica
es sólo mínima. Puede haber canales vasculares recubier-
tos de células endoteliales prominentes en la periferia de
la lesión5-7.
Desde el punto de vista inmunohistoquímico, las célu-
las fusiformes expresan marcadores endoteliales y existe
una positividad nuclear intensa del virus del herpes hu-
mano 8.
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
El pronóstico del sarcoma de Kaposi depende del subtipo
clínico y epidemiológico, como se señaló antes. Las opcio-
nes terapéuticas son la extirpación de las lesiones simples o
de las recidivas resecables. La radioterapia administrada en
una sola dosis de 8-12 Gy es una opción terapéutica para
las lesiones que afectan a un área limitada. A los pacientes
con una enfermedad extensa o recidivante les puede ser
beneficiosa una combinación de cirugía, radiación y qui-
mioterapia. Los fármacos quimioterápicos son vinblastina,
bleomicina, doxorrubicina y dacarbazina, así como interfe-
rón alfa intralesional. Los pacientes con afectación visceral
responden mal5.
HEMANGIOENDOTELIOMA
KAPOSIFORME
INTRODUCCIÓN
El hemangioendotelioma kaposiforme es un tumor vascular
agresivo a nivel local y poco frecuente que aparece en la piel
332 y en las partes blandas profundas, asociado a menudo al sín-
drome de Kasabach-Merritt, una coagulopatía que puede po-
Figura 26.7 Sarcoma nodular de Kaposi. Se observan espacios de
tipo hendidura dentro de la proliferación de células fusiformes, que
dan lugar a un «aspecto de colador».
ner en peligro la vida. Se han publicado hasta la fecha unos
60 casos en la literatura.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El hemangioendotelioma kaposiforme suele manifestarse
en la época de la lactancia y la infancia, con una inciden-
cia igual por sexos. Cada vez se ven más casos que apare-
cen en la vida adulta. En los niños, el hemangioendotelio-
ma kaposiforme afecta sobre todo a la piel y el retroperito-
neo, así como a las partes blandas profundas del tronco y
de las extremidades (fig. 26.8). En los adultos, la lesión
afecta con más frecuencia al retroperitoneo. Las lesiones cu-
táneas son placas violáceas mal definidas. Estas lesiones
pueden tener unos pocos centímetros de diámetro o afectar
a toda una extremidad o una gran parte del tronco (fig. 26.8).
Las lesiones de asiento profundo se manifiestan en forma
de masas multinodulares e infiltrativas poco delimitadas.
Con frecuencia se acompaña de una coagulopatía de con-
sumo (síndrome de Kasabach-Merritt), en especial en los
tumores retroperitoneales. Puede haber una linfangioan-
giomatosis en el tejido vecino en hasta el 20% de los pa-
cientes12-14.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El hemangioendotelioma kaposiforme se caracteriza por
una arquitectura lobular hipercelular con bordes infiltrati-
vos. Los lóbulos están separados por bandas fibrosas com-
puestas de fascículos uniformes de células fusiformes con
citoplasma eosinófilo pálido y núcleos alargados que re-
cuerdan al SK (fig. 26.9). Hay capilares entremezclados, así
como luces vasculares con forma de media luna y espacios de
tipo hendidura que contienen a menudo fibrina (fig. 26.10).
Existen islotes de células de aspecto epitelioide de origen
endotelial en los nódulos que ayudan a diferenciar estas le-
siones del SK (fig. 26.11). La zona proliferativa central está
rodeada de vasos ectásicos que parecen capilares. No se
observan atipia nuclear ni mitosis. Con frecuencia pueden
verse áreas adyacentes que recuerdan a la linfangiomatosis,
y puede haber focos de hemorragia y depósitos de hemosi-
derina12-14.
 Capítulo 26 • Neoplasias vasculares

Figura 26.10 Hemangioendotelioma kaposiforme. Se encuentran

trombos de fibrina/plaquetas característicos en los espacios
vasculares, lo que da lugar a una plaquetopenia en los pacientes
Figura 26.8 Hemangioendotelioma kaposiforme. Esta gran lesión afectados debido al secuestro de plaquetas.
estaba presente desde el nacimiento y se acompañó de
hematoquecia debido a un recuento bajo de plaquetas. El paciente
respondió al tratamiento con esteroides y vincristina. La lesión se
extendía desde el hombro hasta la pared torácica.

Figura 26.11 Hemangioendotelioma kaposiforme. Hay áreas

nodulares similares a islotes de células epitelioides a lo largo de las
áreas de células fusiformes, que son una característica que ayuda a
distinguir esta lesión del sarcoma de Kaposi.
Figura 26.9 Hemangioendotelioma kaposiforme. Las células
fusiformes se disponen en grandes agregados y forman espacios
llenos de sangre que recuerdan al sarcoma de Kaposi.

embargo, en lesiones ya tratadas que han respondido clíni-

camente, pueden encontrarse residuos de la lesión en la
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO biopsia de piel en apariencia normal.

El hemangioendotelioma kaposiforme es una lesión infiltra-

tiva a nivel local sin tendencia a la regresión espontánea. ANGIOENDOTELIOMA
Hasta ahora no se han descrito metástasis. El pronóstico va- INTRALINFÁTICO PAPILAR
ría en función del tamaño y localización del tumor, y es malo
en los que aparecen dentro del abdomen y en los que se
complican con un síndrome de Kasabach-Merritt. El trata- INTRODUCCIÓN
miento en los niños consiste en esteroides, a veces dosis de
hasta 5 mg/kg de prednisolona. La siguiente opción terapéu- Este tumor vascular agresivo a nivel local, pero rara vez me-
tica es la vincristina. Por último, en los casos muy refractarios tastásico, es muy poco frecuente y sólo se han comunicado
puede administrarse interferón alfa. Debe intentarse su extir- algunos casos tras la descripción original de Dabska en 333
pación completa. Las recidivas parecen poco frecuentes. Sin 196915.
 Cáncer de piel

CARACTERÍSTICAS ANATOMÍA PATOLÓGICA

CLÍNICAS
El tumor afecta sobre todo a lactantes y niños, pero tam-
bién se han descrito casos que debutan en adultos. No hay
predilección por ningún sexo, y las extremidades y el tron-
co son las localizaciones anatómicas más afectadas. El tu-
mor se manifiesta en forma de placas o nódulos azulados
que crecen lentamente y que miden varios centímetros de
diámetro15-16.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La lesión se presenta como un tumor dérmico y subcutá-
neo mal definido, compuesto por espacios vasculares dila-
tados de paredes finas y comunicados entre sí. Se trata de
llamativos ovillos papilares intraluminales con núcleos
hialinos recubiertos de células endoteliales «en clavo». Se
observa material en la membrana basal dentro de los nú-
cleos hialinos. A menudo pueden verse linfocitos adya-
centes a los canales vasculares y dentro de ellos. Un lin-
fangioma o una linfectasia acompaña en ocasiones a este
tumor15,16.
El tumor se localiza en la dermis con extensión frecuente
al tejido subcutáneo, aunque sin afectación epidérmica. Se
caracteriza por una arquitectura difusa e infiltrativa, com-
puesta de vasos sanguíneos ramificados, alargados y de
paredes finas que se extienden entre los haces de coláge-
no en un patrón que recuerda la red testicular (fig. 26.12).
Los espacios vasculares están recubiertos de pequeñas cé-
lulas endoteliales monomórficas, con núcleos prominentes
redondeados e hipercromáticos que sobresalen en la luz
con un aspecto «en clavo» característico (fig. 26.13). No se
observan atipias citológicas ni figuras mitósicas. En una
disposición focal puede haber pequeños grupos y agrega-
dos de células endoteliales con características más fusifor-
mes o epitelioides.
A veces pueden verse proyecciones intraluminales con
núcleos de colágeno hialinizados que recuerdan a los
observados en el tumor de Dabska. El estroma que le ro-
dea es habitualmente esclerótico. A menudo aparece un

PRONÓSTICO
Y TRATAMIENTO
El angioendotelioma intralinfático papilar fue descrito inicial-
mente como un tumor con tendencia a la recidiva local y a
las metástasis linfáticas, con cierta mortalidad asociada. Un
informe posterior no ha confirmado esta observación y se re-
quieren más estudios para definir el comportamiento bioló-
gico de esta neoplasia.
Si es factible, a estos tumores se les debe tratar mediante
extirpación.

HEMANGIOENDOTELIOMA
RETIFORME Figura 26.12 Hemangioendotelioma retiforme. Este tumor vascular
se caracteriza por un patrón de crecimiento ramificante y arborizante
de canales vasculares que recuerdan la red testicular. (Imagen por
INTRODUCCIÓN cortesía de Mosby, Londres, RU.)

El hemangioendotelioma retiforme es una neoplasia vascular

de la piel, agresiva a nivel local pero rara vez metastásica,
descrita por primera vez en 1994 como una entidad clinico-
patológica diferente por Calone y cols.17. Se trata de una neo-
plasia poco frecuente, que tiene sólo unos 20 casos publica-
dos en la literatura.

CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS
Los adultos jóvenes son los más afectados, pero la distribu-
ción de edades es amplia. No hay predilección por ningún
sexo. A nivel clínico, el hemangioendotelioma retiforme de-
buta en forma de placas o nódulos rojo-azulados de creci-
miento lento, que miden menos de 3 cm de diámetro máxi-
mo. Se afecta sobre todo la porción distal de las extremida-
des, principalmente de las inferiores. Las lesiones suelen ser
aisladas, aunque se ha descrito un paciente con múltiples le- Figura 26.13 Hemangioendotelioma retiforme. Los canales
siones. En muy escasas ocasiones este tumor aparece en el vasculares están recubiertos de atipias endoteliales prominentes
marco de la radiación y el linfedema17. en «clavo». (Imagen por cortesía de Mosby, Londres, RU.)
334

infiltrado prominente compuesto de linfocitos maduros en
el estroma que le rodea, así como dentro de la luz vas-
cular17.
PRONÓSTICO
Y TRATAMIENTO
El hemangioendotelioma retiforme es una neoplasia vascu-
lar agresiva a nivel local, pero rara vez metastásica, que se
trata mediante extirpación quirúrgica. Es importante distin-
guirlo del angiosarcoma cutáneo, que tiene un pronóstico
sombrío y se caracteriza por una elevada frecuencia de re-
cidivas y de metástasis, así como de una alta mortalidad.
HEMANGIOENDOTELIOMA
COMPUESTO
INTRODUCCIÓN
Esta neoplasia vascular fue descrita por primera vez como
una entidad diferente en 2000 por Nayler y cols.18, y se ca-
racteriza por una mezcla de componentes benignos, inter-
medios y malignos.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS
Se trata de un tumor muy poco frecuente, que tiene menos
de 10 casos demostrados en la literatura. La edad de distri-
bución es amplia y se afectan sobre todo adultos (mediana
de 40 años). También se ha descrito una lesión congénita.
No parece haber predilección por ningún sexo. Los pacien-
tes manifiestan nódulos unilobulares o multilobulares, infil-
trativos y de crecimiento lento, que miden 0,7-6 cm y a me-
nudo muestran un color rojo-purpúrico. Hay una fuerte pre-
dilección por la porción distal de las extremidades y afecta
sobre todo a las manos y los pies. Se ha descrito un caso que
debutó en la lengua. Suelen ser tumores muy duraderos, pre-
sentes 2-10 años antes de la cirugía. Se identifica el antece-
dente de un linfedema en la zona afectada en el 25% de los
casos publicados18.
ANATOMÍA
PATOLÓGICA
El diagnóstico del hemangioendotelioma compuesto se
basa en su aspecto histológico en la biopsia o la muestra
extirpada. Las lesiones son neoplasias complejas y poco de-
limitadas que afectan a la dermis y al tejido subcutáneo.
Hay una variación acentuada en cuanto a los constituyentes
del tumor entre un paciente y otro, así como en el mismo
paciente. Los componentes individuales se mezclan de
modo imperceptible y comprenden áreas que recuerdan al
hemangioendotelioma epitelioide, el hemangioendotelioma
retiforme, el hemangioma de células fusiformes y el angio-
sarcoma bien diferenciado. En casos esporádicos pueden
verse áreas que parecen una malformación arteriovenosa y
un linfangioma. Otras observaciones son las áreas extensas
de células endoteliales vacuoladas con un aspecto seudoli-
poblastoide. Puede haber agregados linfoplasmocíticos es-
tromales y depósitos de hemosiderina alrededor. Los cam-
Capítulo 26 • Neoplasias vasculares
bios de la epidermis situada por encima comprenden la hi-
perplasia y las úlceras18.
PRONÓSTICO
Y TRATAMIENTO
El hemangioendotelioma compuesto se caracteriza por la re-
cidiva local en alrededor del 50% de los casos y sólo se ha
publicado 1 caso con metástasis linfáticas y a distancia. Has-
ta la fecha únicamente hay información limitada, basada en
el pequeño número de casos descritos, pero parece mostrar
una evolución menos sintomática que el angiosarcoma cu-
táneo.
HEMANGIOENDOTELIOMA
EPITELIOIDE
INTRODUCCIÓN
El hemangioendotelioma epitelioide es un tumor vascular
epitelioide poco frecuente, parecido al carcinoma, descrito
por primera vez por Weiss y Enzinger en 198219 en partes
blandas.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS
Este tumor aparece en una amplia variedad de edades, con
una incidencia máxima en el tercer decenio, aunque es muy
poco frecuente en la infancia. No parece tener predilección
por ningún sexo. Las principales zonas de afectación son las
partes blandas, el pulmón, el hígado y el hueso. La presen-
tación en la piel es muy esporádica y puede ser otra zona de
afectación de un tumor que afecta al hueso. Sólo se han pu-
blicado unos 20 casos limitados a la piel. Los tumores cutá-
neos se presentan en forma de nódulos dérmicos eritemato-
sos y dolorosos en cualquier zona. No se ha observado pre-
dilección por ningún sexo y la mediana de edad es de 52
años. Los tumores suelen haber estado presentes 6-12 meses
antes de que el paciente busque asistencia médica19-21.
ANATOMÍA
PATOLÓGICA
Esta neoplasia vascular está bien delimitada, con una arqui-
tectura unilobular o multilobular, y se compone de células
epitelioides poligonales hinchadas con citoplasma eosinófilo
y núcleos vesiculares que contienen nucléolos eosinófilos
prominentes. Las células se disponen en nidos, cordones y
bandas en una matriz mixohialina (fig. 26.14). Son habituales
las luces intracitoplasmáticas y hay figuras mitósicas, aunque
en general son escasas. La angiocentricidad (que se observa a
menudo en los tumores localizados en partes blandas) no es
prominente en los tumores dérmicos. El estudio inmunohisto-
químico de los marcadores endoteliales es positivo19-21.
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Mientras que los hemangioendoteliomas epitelioides se con-
sideran tumores vasculares malignos con una frecuencia de
335
 Cáncer de piel
Figura 26.14 Hemangioendotelioma epitelioide. Las células
endoteliales epitelioides están dispuestas en cordones y bandas en
un estroma mixohialino. Se identifican con facilidad luces
intracitoplasmáticas.
recidiva local en torno al 10% y una frecuencia de metástasis
y muerte cercana al 20%, los tumores cutáneos puros no pa-
recen recidivar ni metastatizar. El tratamiento de las lesiones
cutáneas debe consistir, por tanto, en una extirpación com-
pleta y un estudio en busca de enfermedades sistémicas, so-
bre todo de una afectación ósea.
ANGIOSARCOMA CUTÁNEO
INTRODUCCIÓN
El angiosarcoma es una neoplasia endotelial francamente
maligna que aparece en la piel, las partes blandas y en loca-
lizaciones viscerales.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El angiosarcoma cutáneo suele aparecer en marcos clínicos
específicos, como los que se presentan a continuación.
Angiosarcoma cutáneo idiopático
Esta forma fue descrita por Wilson-Jones en 196422 y afecta a
las áreas de la cabeza y el cuello de los ancianos, con pre-
dominio masculino. Aparece en forma de una o múltiples
placas mal definidas de color violáceo, similares a un hema-
toma en áreas expuestas al sol en la región de la cabeza y el
cuello (fig. 26.15). Las lesiones más avanzadas pueden debu-
tar en forma de placas o nódulos indurados, y en ocasiones
pueden verse úlceras y nódulos satélites.
Angiosarcoma cutáneo que surge
de un linfedema crónico
El angiosarcoma cutáneo que surge en el marco de un lin-
fedema crónico fue descrito inicialmente por Stewart y
Treves en 194823 como linfangiosarcoma posterior a la
mastectomía. El intervalo entre la mastectomía y la apa-
336 rición del angiosarcoma es de 1-30 años, con una media de
Figura 26.15
Angiosarcoma
cutáneo. Este tumor
debuta en forma de
parche violáceo en
la piel de la cabeza
expuesta al sol.
(Imagen por cortesía
de D. Burrows, Royal
Victoria Hospital,
Belfast, N. Irlanda.)
alrededor de 12 años. Estas lesiones debutan en forma
de áreas similares a hematomas sobre una extremidad ede-
matosa. Otras causas de linfedema, como las intervencio-
nes diferentes de la mastectomía, el linfedema crónico, la
estasis venosa crónica, el linfedema crónico por filarias y el
linfedema debido a neoplasias malignas, también se han
visto recientemente asociados a la aparición del angiosar-
coma.
Radiación asociada al angiosarcoma
cutáneo
El angiosarcoma cutáneo también puede aparecer en la zona
sometida previamente a radioterapia por diversos trastornos
benignos y malignos. Suele surgir varios años después de la
radioterapia24,25. A nivel clínico debuta en forma de parches o
placas en la zona de una radioterapia previa o en su vecindad.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Los aspectos del angiosarcoma cutáneo son idénticos, sin im-
portar su causa, y muestran una variación considerable in-
cluso dentro de la misma lesión respecto de la celularidad y
los elementos neovasculares. Las áreas mejor diferenciadas
se caracterizan por canales vasculares irregulares que infil-
tran y disecan los haces de colágeno normales formando
anastomosis complejas. Los canales vasculares están recu-
biertos de células endoteliales que muestran diferentes gra-
dos de atipia citológica, pleomorfismo y actividad mitósica,
así como múltiples capas endoteliales con ovillos papilares
(fig. 26.16). Las lesiones pueden infiltrar la dermis profunda
y el tejido subcutáneo. Las áreas menos diferenciadas pre-
sentan una mayor celularidad y las células están más juntas y
a menudo son fusiformes, lo que da lugar a un patrón de
crecimiento sólido en forma de láminas con pérdida de ele-
mentos neovasculares obvios (fig. 26.17). Pueden identificar-
se luces intracitoplasmáticas que ayudan a realizar el diag-
nóstico (fig. 26.18). En ocasiones hay muchas atipias citoló-

Figura 26.16 Angiosarcoma cutáneo. Los canales vasculares están
recubiertos de células endoteliales atípicas en múltiples capas y con
ovillos papilares.
Figura 26.17 Angiosarcoma cutáneo. Esta área mal diferenciada
consta de una proliferación sólida y laminar de células fusiformes,
con un aspecto citológico atípico.
gicas y frecuentes figuras mitósicas26. El diagnóstico en estos
ejemplos se basa en la identificación de áreas mejor diferen-
ciadas, con elementos neovasculares más obvios, además de
los estudios inmunohistoquímicos, que muestran marcadores
endoteliales.
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
El pronóstico clínico en los pacientes con un angiosarcoma
cutáneo es en general malo y no se correlaciona con la dife-
renciación histológica. Hay una frecuencia elevada de metás-
tasis a distancia y de mortalidad. Las localizaciones principa-
les de las metástasis son la piel, las partes blandas, los gan-
glios linfáticos, el pulmón, el hígado y el hueso, y la
supervivencia global a los 5 años se calcula en alrededor del
15%, cualquiera que sea la causa subyacente y el tratamien-
to. El tratamiento primario consiste en la extirpación quirúr-
gica. Las lesiones no accesibles a la cirugía pueden tratarse
con quimioterapia o radiación, pero el pronóstico global es
sombrío.
Capítulo 26 • Neoplasias vasculares
Figura 26.18 Angiosarcoma cutáneo. Un dato que indica la
naturaleza vascular de este tumor es la presencia de múltiples luces
intracitoplasmáticas.
Figura 26.19 Angiosarcoma cutáneo. Esta variante de
angiosarcoma se caracteriza por células endoteliales con un
aspecto citológico atípico y por la formación precoz de luces
intracitoplasmáticas.
ANGIOSARCOMA EPITELIOIDE
Una variante poco frecuente pero muy agresiva del angio-
sarcoma es el angiosarcoma epitelioide. Suele afectar a
adultos jóvenes y de mediada edad, con predominio mascu-
lino. La presentación clínica es idéntica a otras formas de
angiosarcoma cutáneo. Desde el punto de vista histopato-
lógico, este angiosarcoma se caracteriza por una prolifera-
ción sólida y de tipo laminado de grandes células epite-
lioides poligonales que contienen citoplasma eosinófilo
pálido y núcleos vesiculares con nucléolos eosinófilos pro-
minentes27 (fig. 26.19). Las figuras mitósicas son llamativas,
y puede identificarse un intento de formación precoz de
vasos en forma de luces intracitoplasmáticas (que a veces
contienen hematíes) (fig. 26.19). También puede haber un
elemento neovascular franco en forma de canales vascula-
res. Esta neoplasia se parece mucho a los verdaderos tu-
mores epiteliales o al melanoma, con los que puede con-
fundirse fácilmente. El estudio inmunohistoquímico de los
marcadores endoteliales revela la naturaleza vascular de
este tumor. 337
 Cáncer de piel
PERSPECTIVAS
Las neoplasias vasculares de la piel abarcan todo el espectro,
desde la benignidad hasta la malignidad más acentuada.
Puede ser necesario revisar los sistemas de clasificación ac-
tuales para incluir los marcadores inmunohistoquímicos y
genéticos con el fin de evaluar mejor el pronóstico y aumen-
tar el conocimiento de estos tumores.
BIBLIOGRAFÍA
1 Weiss SW, Enzinger FM. Spindle cell hemangioendothelioma, a low-
grade angiosarcoma resembling a cavernous hemangioma and Kaposi’s
sarcoma. Am J Surg Pathol 1986; 10:521–530.
2 Perkins P, Weiss SW. Spindle cell hemangioendothelioma. An analysis of
78 cases with reassessment of its pathogenesis and biologic behavior. Am
J Surg Pathol 1996; 20:1196–1204.
3 Fletcher CD, Beham A, Schmid C, et al. Spindle cell
hemangioendothelioma: a clinicopathological and immunohistochemical
study indicative of a non-neoplastic lesion. Histopathology 1991;
18:291–301.
4 Fanburg JC, Meis Kindblom JM, Rosenberg AE, et al. Multiple
enchondromas associated with spindle cell hemangioendotheliomas. An
overlooked variant of Maffucci’s syndrome. Am J Surg Pathol 1995;
19:1029–1038.
5 Antman K, Chang Y. Kaposi’s sarcoma. N Engl J Med 2000;
342:1027–1038.
6 Chor PJ, Santa Cruz DJ. Kaposi’s sarcoma. A clinicopathologic review
and differential diagnosis. J Cutan Pathol 1992; 19:6–20.
7 Tappero JW, Connant MA, Wolfe SF, et al. Kaposi’s sarcoma.
Epidemiology, pathogenesis, histology, clinical spectrum, staging criteria
and therapy. J Am Acad Derm 1993; 28:371–395.
8 Dorfman RF. Kaposi’s sarcoma. With special reference to its
manifestations in infants and children and to the concepts of Arthur Purdy
Stout. Am J Surg Pathol 1986; 10:68–77.
9 Trattner A, Hodak E, David M, et al. The appearance of Kaposi sarcoma
during corticosteroid therapy. Cancer 1993; 72:1779–1783.
10 Gottlieb GJ, Ackerman AB. Kaposi’s sarcoma: an extensively
disseminated form in young homosexual men. Hum Pathol 1982;
13:882–892.
11 Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences
Kaposi’s sarcoma in patients with and without HIV infection. N Engl J Med
1995; 332:1181–1185.
12 Mentzel T, Mazzoleni G, Dei Tos AP, et al. Kaposiform
hemangioendothelioma in adults: clinicopathologic and
338
immunohistochemical analysis of three cases. Am J Clin Pathol 1997;
108:450–455.
13 Zukerberg LR, Nickoloff BJ, Weiss SW. Kaposiform
hemangioendothelioma of infancy and childhood. An aggressive neoplasm
associated with Kasabach–Merritt syndrome and lymphangiomatosis.
Am J Surg Pathol 2001; 17:321–328.
14 Mac-Moune Lai F, Fai To K, Choi PCL, et al. Kaposiform
hemangioendothelioma: five patients with cutaneous lesion and long follow-
up. Mod Pathol 2001; 14:1087–1092.
15 Dabska M. Malignant endovascular papillary angioendothelioma of the
skin in childhood. Cancer 1969; 24:503–510.
16 Fanburg-Smith JC, Michal M, Partanen TA, et al. Papillary
intralymphatic angioendothelioma (PILA). A report of twelve cases of a
distinctive vascular tumor with phenotypic features of lymphatic vessels.
Am J Surg Pathol 1999; 23:1004–1010.
17 Calonje E, Fletcher CDM, Wilson-Jones E, et al. Retiform
hemangioendothelioma. A distinctive form of low-grade angiosarcoma
delineated in a series of 15 cases. Am J Surg Pathol 1994; 18:115–125.
18 Nayler SJ, Rubin BP, Calonje E, et al. Composite
hemangioendothelioma. A complex, low-grade vascular lesion mimicking
angiosarcoma. Am J Surg Pathol 2000; 24:352–361.
19 Weiss SW, Enzinger FM. Epithelioid hemangioendothelioma: a vascular
tumor often mistaken for a carcinoma. Cancer 1982; 50:970–981.
20 Mentzel T, Beham A, Calonje E, et al. Epithelioid
hemangioendothelioma of skin and soft tissues: clinicopathologic and
immunohistochemical study of 30 cases. Am J Surg Pathol 1997;
21(4):363–374.
21 Quante M, Patel NK, Hill S, et al. Epithelioid hemangioendothelioma
presenting in the skin. A clinicopathologic study of eight cases. Am J Derm
1998; 20:541–546.
22 Wilson Jones E. Malignant angioendothelioma of skin. Br J Derm 1964;
76:21–39.
23 Stewart FW, Treves N. Lymphangiosarcoma in postmastectomy
lymphedema. A report of six cases in elephantiasis chirurgica. Cancer
1948; 1:64–81.
24 Fineberg S, Rosen PP. Cutaneous angiosarcoma and atypical vascular
lesions of the skin and breast after radiation therapy for breast carcinoma.
Am J Clin Pathol 1994; 102:757–763.
25 Goette DK, Detlefs RL. Postirradiation angiosarcoma. J Am Acad Derm
1985; 12:922–926.
26 Meis-Kindblom JM, Kindblom LG. Angiosarcoma of soft tissue: a study
of 80 cases. Am J Surg Pathol 1998; 22:683–697.
27 Fletcher CD, Beham A, Bekir S, et al. Epithelioid angiosarcoma of deep
soft tissue: a distinctive tumor readily mistaken for an epithelial neoplasm.
Am J Surg Pathol 1991; 15:915–924.
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
Trastornos neoplásicos en los
27 pacientes infectados por el VIH
Alvin E. Friedman-Kien y Clay J. Cockerell
Puntos clave
• Las neoplasias cutáneas son frecuentes en los pacientes
infectados por el VIH. Debido a que estas personas viven
ahora más como consecuencia de la administración del
TARMA, las neoplasias cutáneas se están convirtiendo en
un problema cada vez más importante dentro del
tratamiento de las neoplasias.
• Los cánceres más habituales son epiteliales y se parecen
a los que se observan en pacientes inmunocompetentes,
como el carcinoma basocelular y el epidermoide.
• Las neoplasias asociadas al VIH, como la papulosis
bowenoide y el carcinoma anorrectal, aparecen con mayor
frecuencia en esta población.
• En ocasiones pueden encontrarse varias neoplasias poco
frecuentes, como ciertos linfomas, en especial en los
pacientes inmunodeprimidos. Algunas lesiones comunes
pueden mostrar características histológicas inusuales que
a menudo dificultan el diagnóstico.
• Puede ser necesario llevar a cabo un tratamiento más
intensivo que en los tumores que aparecen en personas
no infectadas por el VIH.
• La incidencia de sarcoma de Kaposi se ha reducido desde
que existe el TARMA.
INTRODUCCIÓN
Las neoplasias cutáneas son problemas comunes en las perso-
nas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). Cuando los pacientes están inmunodeprimidos, las neo-
plasias malignas pueden ser graves y poner en peligro la vida.
Con la llegada del tratamiento antirretroviral muy activo
(TARMA), estas personas viven ahora períodos más prolonga-
dos y pueden mantener su inmunocompetencia durante me-
ses o años. Como tales, pueden presentar neoplasias cutáneas
malignas con un patrón similar al de las personas no infecta-
das por el VIH. Por otra parte, algunas neoplasias, como el
sarcoma de Kaposi, tienden a remitir cuando se recupera la in-
munidad. En este capítulo se expondrán las lesiones que apa-
recen en pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes.
NEOPLASIAS EPITELIALES
CUTÁNEAS EN PACIENTES
INFECTADOS POR EL VIH
DEFINICIÓN
Las neoplasias epiteliales son crecimientos que se diferen-
cian de una estructura epitelial. Algunas de las que pueden
aparecer en personas infectadas por el VIH son las neopla-
sias del área anorrectal, como la neoplasia intraepitelial
anal, el carcinoma epidermoide in situ, el carcinoma epi-
dermoide totalmente desarrollado y el carcinoma cloacóge-
no; la neoplasia intraepitelial cervical en las mujeres infec-
tadas por el VIH; la papulosis bowenoide; el carcinoma de
célula basal (múltiple, primario y metastásico); los carcino-
mas epidermoides cutáneos múltiples asociados a la der-
modisplasia verruciforme, y los tumores de glándula sebá-
cea múltiples.
EPIDEMIOLOGÍA
Existe una mayor incidencia de neoplasias epiteliales en los
pacientes infectados por el VIH, sobre todo en las áreas oral,
cervical y anorrectal. Se ha visto que las mujeres con SIDA
tienen un riesgo dos veces mayor de sufrir cáncer cervical
que la población general1,2. Los pacientes estadounidenses
con SIDA presentan un riesgo 40 veces superior de cáncer
anal, y la neoplasia intraepitelial anal se ha encontrado en un
porcentaje elevado de pacientes con SIDA3. La papulosis bo-
wenoide y el carcinoma cloacógeno también muestran una
mayor incidencia en estos pacientes. Tanto estas neoplasias
como el carcinoma de cuello uterino se asocian estrecha-
mente a la infección por el virus del papiloma humano
(VPH). En ocasiones se ha descrito el carcinoma de célula de
transición, también ligado a la infección por el VPH. Los pa-
cientes con carcinoma anal tienen una incidencia mucho ma-
yor de verrugas venéreas que los pacientes con carcinoma
de colon o recto.
La incidencia de neoplasia intraepitelial en el cuello ute-
rino de las mujeres y en la mucosa anorrectal de los varo-
nes homosexuales aumenta mucho en las personas infecta-
das por el VIH1,3. En un estudio se detectó ADN de VPH en
el 54% de los varones homosexuales infectados por el VIH4.
Las muestras citológicas del 39% de las personas mostraron
anomalías, desde la atipia en el 19% hasta la neoplasia in-
traepitelial anal en el 15%. Se ha observado que las mujeres
infectadas por el VIH tienen una frecuencia de displasia
cervical 5-10 veces mayor que las mujeres no infectadas, es
decir, de hasta un 33%5. En un estudio de mujeres infecta-
das por el VIH, el 74% tenía una infección vulvar por este
virus, el 47% condilomas acuminados y el 26% una neopla-
sia intraepitelial vulvar5. Las técnicas citológicas usadas en
las extensiones cervicales de Papanicolau aplicadas a frotis
obtenidos de la unión anorrectal en los varones homose-
xuales infectados por el VIH indican una frecuencia de in-
fección por el VPH superior al 50%3. La incidencia de neo-
plasia intraepitelial anal se eleva hasta un 11% en los pa-
cientes con recuentos de CD4+ inferiores a 503,6. Aunque se
predijo que el carcinoma epidermoide invasor originado en
la neoplasia intraepitelial anal o en la neoplasia intraepite-
lial cervical inducidas por el VIH se convertiría en un pro- 339
blema clínico importante a medida que los pacientes sobre-
 Cáncer de piel
vivieran más a la infección por el VIH, por fortuna esto no
ha constituido un problema significativo debido a la re-
constitución inmunitaria6.
No se ha visto que las neoplasias malignas intraepitelia-
les cutáneas, aunque a veces descritas asociadas a la infec-
ción por el VIH, estén presentes en un número significati-
vo. En un estudio reciente de personas infectadas por el
VIH en el ámbito militar, se vio que el carcinoma de célula
basal y el epidermoide aparecían en menos del 5% de los
pacientes7. Sin embargo, todavía no sabemos si esto segui-
rá siendo cierto en pacientes que vivan períodos significati-
vamente largos como consecuencia de la administración
del TARMA.
PATOGENIA
El factor predisponerte más importante en la aparición de
las neoplasias malignas en los pacientes infectados por el
VIH es la infección por el VPH. Se ha demostrado que el VIH
aumenta la expresión del virus del papiloma humano en el
tejido. Debería esperarse que esta observación condujera a
la expresión exagerada de lesiones inducidas por el VPH,
en especial en el contexto de la inmunodepresión8. Ade-
más, la proteína E6 derivada del VPH 16 interactúa con el
producto del gen supresor de tumores p53 provocando su
inactivación, lo que puede favorecer la aparición de neo-
plasias9.
Aunque la infección por el VPH es prevalente en estos
pacientes, sólo ciertos tipos son oncógenos. Los VPH 16, 18,
31 y 33 tienen potencial maligno en las mucosas, mientras
que los VPH 5 y 8 se asocian a la epidermodisplasia verruci-
forme. Incluso tipos de VPH no relacionados habitualmente
con la neoplasia intraepitelial y con el carcinoma epidermoi-
de invasor se han detectado en el carcinoma epidermoide in-
vasor del pene10.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La neoplasia intraepitelial anal y la neoplasia intraepitelial
cervical son asintomáticas y pueden no tener signos visi-
bles. Sólo se encuentran signos de la existencia de estos
trastornos mediante una evaluación microscópica de mues-
tras de biopsia o un estudio citológico exfoliativo. El carci-
noma cervical aparece inicialmente en forma de un área
roja friable que parece una cervicitis crónica y sólo puede
detectarse mediante una biopsia dirigida con colposcopia o
el estudio citológico exfoliativo. Se observan signos simila-
res en el carcinoma epidermoide anal in situ. A lo largo del
tiempo puede aparecer un carcinoma epidermoide invasor
en el cuello uterino o en el área anorrectal. Éstos se mani-
fiestan en forma de áreas similares a una coliflor, induradas
y engrosadas que pueden infiltrar en profundidad. En oca-
siones las lesiones se ulceran, necrosan o se vuelven dolo-
rosas si afectan a nervios. El carcinoma cloacógeno presen-
ta un aspecto clínico similar.
La papulosis bowenoide suele manifestarse en forma de
pápulas marrones, con la parte superior aplanada en los la-
bios de la vulva o la piel del pene (fig. 27.1). Las lesiones
están a menudo hipopigmentadas, pero en algunos casos
parecen idénticas a los condilomas acuminados. Las mácu-
las marronáceas son, en casos esporádicos, la única mani-
festación de la enfermedad. La epidermodisplasia verru-
ciforme tiene un aspecto clínico de pápulas verrucosas ge-
neralizadas que pueden ser rojizas. En algunos casos se
340 observan áreas pruriginosas, eritematosas y difusas en la
Figura 27.1 Papulosis bowenoide. Al examinarla al microcopio se
vio que estas lesiones verrucosas marrones de la ingle, con
características similares a la de los condilomas acuminados, eran
una papulosis bowenoide, una forma de carcinoma epidermoide in
situ.
piel11. Es preciso realizar biopsias para establecer el diag-
nóstico.
Los carcinomas basocelulares que se han descrito tienen
aspectos similares a los observados en personas inmuno-
competentes, aunque pueden surgir múltiples carcinomas
basocelulares nodulares y superficiales primarios (figs. 27.2 y
27.3). El carcinoma basocelular metastatiza en casos esporá-
dicos, habitualmente en el caso de lesiones descuidadas y en
el seno de la inmunodepresión12. La mayoría de las metásta-
sis se producen en los ganglios linfáticos que drenan las le-
siones y en el pulmón. El carcinoma es idéntico al que se ve
en las personas inmunocompetentes, y suele surgir en que-
ratosis solares (figs. 27.4 y 27.5).
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las observaciones anatomopatológicas de las lesiones si-
tuadas en el espectro del carcinoma epidermoide en los
pacientes con VIH van desde proliferaciones intraepitelia-
les atípicas sutiles dentro del epitelio escamoso estratifi-
cado hasta la afectación del epitelio en todo su espesor y
de las estructuras subyacentes. A medida que las lesiones
progresan, la red epitelial se expande y es sustituida por
células atípicas, muchas de las cuales son pleomórficas y
presentan mitosis. Con el tiempo, los agregados bulbosos
de células atípicas se extienden desde el epitelio hasta la
lámina propia subyacente y la dermis reticular. Puede pro-
ducirse una afectación profunda, así como de los nervios y
los vasos sanguíneos. Las lesiones son con frecuencia
interdigitadas, verrucosas y pueden acompañarse de ne-
crosis.
La papulosis bowenoide se manifiesta a nivel histológico
por unas características citológicas similares, excepto en
que las lesiones tienen un patrón arquitectural similar al del
condiloma acuminado. La epidermodisplasia verruciforme
se caracteriza por un infiltrado difuso de células pálidas
rojo-azuladas en la epidermis. También hay una disquerato-
sis y estructuras típicas en «cuerpos redondos» en el estrato
córneo13. El carcinoma basocelular tiene un aspecto histoló-
gico idéntico al que se observa en las personas inmuno-
competentes.
 Capítulo 27 • Trastornos neoplásicos en los pacientes infectados por el VIH
Figura 27.2 Carcinoma basocelular. Esta lesión apareció en un
paciente con un molluscum contagiosum. Obsérvese su aspecto
translúcido, que simula un molluscum contagiosum.
Figura 27.3 Carcinoma basocelular multicéntrico superficial. Esta
placa roja descamativa tiene características similares a las de una
enfermedad inflamatoria de la piel, como la psoriasis.
DATOS DE LABORATORIO
No se observa ninguna alteración sanguínea que se relacione
directamente con estas neoplasias, excepto el hecho de que
los recuentos de CD4+ suelen estar por debajo de 500 célu-
las/mm3 en el momento del diagnóstico. La tinción con in-
munoperoxidasa del virus del papiloma humano suele ser
muy positiva, como la reacción en cadena de la polimerasa,
que demuestra la presencia de genomas de VPH dentro de
las células infectadas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La papulosis bowenoide puede parecer idéntica o similar a
los condilomas acuminados. Es preciso realizar biopsias
para establecer el diagnóstico. El carcinoma epidermoide
puede tener características clínicas e histológicas similares a
Figura 27.4 Carcinoma epidermoide con cuerno cutáneo. Hay una
pápula verrucosa con una excrescencia córnea que en la biopsia
resultó ser un carcinoma epidermoide.
Figura 27.5 Carcinoma epidermoide inducido por la luz solar.
Como los pacientes infectados por el VIH sobreviven más, aumenta
el riesgo de aparición de neoplasias epiteliales cutáneas, como el
carcinoma epidermoide.
la hiperplasia seudocarcinomatosa, incluida la inducida por
microorganismos infecciosos. El carcinoma verrucoso gigan-
te inducido por el VPH puede tener características histoló-
gicas similares al condiloma gigante. La epidermodisplasia
verruciforme puede simular verrugas generalizadas o, en al-
gunos casos, otras formas de eritrodermia o dermatosis des-
camativas eritematosas generalizadas. El carcinoma basoce-
lular parece en ocasiones un molluscum contagiosum, así
como lesiones papulosas indefinidas de infecciones oportu-
nistas.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se establece sobre todo en función del aspec-
to clínico y de la biopsia cutánea. El estudio citológico exfo- 341
 Cáncer de piel
liativo suele usarse para determinar la presencia de la neo-
plasia intraepitelial del cuello uterino y de las áreas anales,
aunque esta técnica tiene una frecuencia mayor de falsos po-
sitivos que las biopsias dirigidas con colposcopia o sigmoi-
doscopia14.
TRATAMIENTO
El tratamiento del carcinoma epidermoide en los pacientes
con VIH requiere su extirpación o medidas destructivas in-
tensivas. En un estudio se ha visto que la crioterapia, que se
utiliza por lo general para el tratamiento de la neoplasia in-
traepitelial cervical, tiene una eficacia global del 25%, signifi-
cativamente inferior a la observada en pacientes sin VIH15. La
destrucción con láser de dióxido de carbono puede ser más
eficaz en este marco. La papulosis bowenoide, aunque suele
responder al tratamiento con criocirugía o a la aplicación tó-
pica de 5-fluorouracilo o imiquimod, debe tratarse en los pa-
cientes inmunodeprimidos con electrodesecación y legrado
u otras medidas quirúrgicas destructivas, con confirmación
mediante biopsia de su eliminación, y no con medidas tópi-
cas conservadoras. El carcinoma basocelular también debe
tratarse de manera intensiva mediante medidas destructivas
como la extirpación, ya que existe la posibilidad de recidiva
y (rara vez) de metástasis. La epidermodisplasia verruciforme
es refractaria a todas las formas de tratamiento. Cualquier neo-
plasia que aparezca debe destruirse o extirparse. La adminis-
tración sistémica de retinoides como etretinato o ácido
13,cis-retinoico en dosis de 1-2 mg/kg puede evitar la apari-
ción de carcinomas.
NEOPLASIAS MALIGNAS
LINFORRETICULARES
DEFINICIÓN
Las neoplasias malignas linforreticulares de la línea B y T
pueden aparecer en pacientes con infección por el VIH. La
mayor parte de ellas afectan a los ganglios linfáticos y al sis-
tema reticuloendotelial, aunque la piel puede estar afectada
de manera primaria o secundaria. Se ven con más frecuencia
linfomas no hodgkinianos, sobre todo linfomas B de grado
alto (de célula no escindida pequeña e inmunoblástico de
célula grande) y de grado intermedio (de célula grande difu-
so), aunque se han descrito linfomas cutáneos de linfocito T,
enfermedad de Hodgkin, granulomatosis linfomatoide (linfo-
ma de linfocito T periférico angiocéntrico) y leucemia-lin-
foma de linfocito T causado por el HTLV-1.
INCIDENCIA
Los linfomas no hodgkinianos han aumentado en mayor pro-
porción en los pacientes infectados por el VIH. La incidencia
de linfoma no hodgkiniano en varones que no se han casa-
do nunca en el área de Los Ángeles es casi dos veces mayor
que el de los varones casados de 15-54 años16. En San Fran-
cisco, la frecuencia de linfoma no hodgkiniano es cinco ve-
ces superior en los pacientes con una infección por el VIH
que en los no infectados17. La enfermedad de Hodgkin aso-
ciada al VIH se observa menos, pero varios estudios han de-
mostrado también un incremento estadísticamente significati-
vo en la incidencia de esta neoplasia. Se han descrito de ma-
342 nera esporádica otros linfomas, como el linfoma de linfocito T
cutáneo.
PATOGENIA
Alrededor del 25% de los pacientes con SIDA y linfoma no
hodgkiniano han tenido antecedentes de linfadenopatía ge-
neralizada, con signos histológicos de hiperplasia folicular
en la biopsia. Estos ganglios linfáticos contienen prolifera-
ciones policlonales de linfocitos B, un hallazgo similar al
que se observa en niños africanos con linfoma de Burkitt,
así como en pacientes que presentan una inmunosupresión
iatrógena18. La proliferación policlonal de linfocitos B se
considera causada directamente por la infección vírica, o
como consecuencia de la pérdida de la inmunorregulación
del linfocito T. Sin embargo, se han encontrado reordena-
mientos clonales de cadena pesada de inmunoglobulina en
la hiperplasia linfática asociada al VIH que indican una na-
turaleza premaligna. En la mayoría de los casos, los linfo-
mas asociados a la infección por el VIH son de naturaleza
monoclonal, aunque en ocasiones puede demostrarse más
de un clon neoplásico.
También se han demostrado anomalías cromosómicas
en los pacientes con linfoma relacionado con el VIH, y se
han constatado translocaciones entre los cromosomas 8 y
14 en la mayor parte de las lesiones endémicas y epidémi-
cas del tipo linfoma de Burkitt19. El punto de translocación
en el cromosoma 8 está cerca de la región del protoonco-
gén c-myc, lo que indica que los reordenamientos del on-
cogén c-myc pueden relacionarse con la transformación ma-
ligna en estos pacientes. La yuxtaposición de este gen en
regiones reguladoras importantes puede provocar una ac-
tivación descontrolada de la transcripción y la proliferación
monoclonal de las células tumorales. Otras anomalías cromo-
sómicas son las duplicaciones y eliminaciones de los cro-
mosomas 1, 7, 9 y 1219.
La infección por el virus de Epstein-Barr es otro factor im-
portante en la patogenia del linfoma relacionado con el VIH.
La activación de la rama de linfocitos B del sistema inmuni-
tario se produce en los pacientes infectados por el VIH como
consecuencia del estímulo constante de antígenos extraños.
La infección concomitante por el VEB puede conducir a la
inmortalización de los linfocitos infectados, lo que da lugar a
la proliferación descontrolada y por último a la neoplasia
maligna.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La mayor parte de los casos de linfoma en pacientes infecta-
dos por el VIH afectan a las vísceras. Cuando el linfoma no
hodgkiniano afecta a la piel, suele manifestarse en forma de
pápulas o nódulos rosados o purpúricos (fig. 27.6). Puede
afectarse cualquier lugar, incluidos la cabeza y el cuello, el
tronco o las extremidades. La afectación de partes blandas
con asentamiento profundo puede expandirse en superficie,
formando nódulos en forma de cúpula que a menudo se ul-
ceran.
La enfermedad de Hodgkin cutánea es muy poco fre-
cuente y suele ser consecuencia de la extensión directa de
una afectación ganglionar subyacente. Cuando se encuen-
tra, por lo general parece similar al linfoma no hodgkiniano,
en forma de lesiones nodulares o de «paniculitis». El linfoma
cutáneo del linfocito T relacionado con el VIH puede tener
un aspecto clínico similar a la micosis fungoide y se mani-
fiesta en forma de placas generalizadas que pueden progre-
sar hacia una eritrodermia20. El linfoma asociado al HTLV-1
puede parecer una micosis fungoide, aunque en ocasiones
presenta el cuadro clínico de un exantema vírico agudo, con
una erupción de pápulas morbiliformes y pequeñas vesícu-
las finas.
 Capítulo 27 • Trastornos neoplásicos en los pacientes infectados por el VIH
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Cuando la piel está afectada por el linfoma, suele haber un
infiltrado difuso de células linfoides atípicas que en general
presentan un aspecto monomorfo. Muchas de las células son
grandes, pleomórficas y están en mitosis. El infiltrado tiende
a situarse a un nivel profundo y afecta a las porciones infe-
riores de la dermis y la grasa subcutánea. A menudo hay una
necrosis extensa, así como una obliteración de los anejos
preexistentes. La enfermedad de Hodgkin puede tener un as-
pecto similar a un infiltrado inflamatorio en la piel, aunque la
naturaleza difusa del infiltrado, así como la presencia de cé-
lulas atípicas grandes con un aspecto del tipo Reed-Stenberg,
suelen ayudar al diagnóstico.
El linfoma cutáneo del linfocito T se manifiesta en general
a nivel histológico por una hiperplasia psoriasiforme de la epi-
dermis, con un infiltrado en banda de linfocitos atípicos, mu-
chos con núcleos enrollados con aspecto cerebriforme. Estas
células también están presentes en la epidermis, donde for-
man a menudo pequeños grupos. En algunos casos se obser-
va un epidermotropismo, pero la naturaleza atípica de estas
células permite realizar el diagnóstico. En los casos de linfoma
asociado al HTLV-1, los linfocitos neoplásicos son a menudo
extremadamente grandes y multilobulados, con un aspecto en
«hoja de trébol». Suele haber una exocitosis destacada y, cuan-
do existe una leucemia asociada, se observan a menudo célu-
las linfoides atípicas en los vasos sanguíneos y en los linfáticos.
DATOS DE LABORATORIO
En las personas con VIH y linfoma sistémico no se observa nin-
gún dato específico de laboratorio, aunque los pacientes sue-
len tener recuentos de CD4+ menores de 250 células/mm3
cuando se realiza el diagnóstico de linfoma. Los pacientes pue-
den tener abundantes linfocitos atípicos circulando, que
pueden llegar a las 600.000 células/mm3 en el síndrome de
Sézary y en el linfoma/leucemia de linfocito T del adulto. Por
el contrario, cuando sobreviene una hemofagocitosis o una
afectación extensa de la médula ósea, puede haber una ane-
mia profunda y una pancitopenia.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial del linfoma maligno en la piel
comprende otros infiltrados linfoides, como el seudolinfoma
Figura 27.6 Linfoma cutáneo de linfocito B. Los pacientes con
la infección tienden a presentar neoplasias malignas
linforreticulares, algunas de las cuales pueden afectar a la piel,
como en este caso.
inflamatorio, y otras neoplasias malignas que pueden exten-
derse a la piel. El linfoma cutáneo del linfocito T puede pa-
recer una dermatosis inflamatoria, como la psoriasis, la der-
matitis atópica y otras formas de eritrodermia. Los nódulos
ulcerados del linfoma pueden ser inespecíficos y simular
cualquier causa de úlcera cutánea, desde una infección hasta
un traumatismo.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico habitual de estas neoplasias se basa en el as-
pecto clínico típico en el contexto de sus características histo-
lógicas. En muchos casos se requieren estudios de reordena-
miento genético, análisis inmunológicos con citometría de
flujo y el uso de sondas de ADN para caracterizar y clasificar
mejor el subtipo de neoplasia. El inmunofenotipo del linfoma
de linfocito T cutáneo de tipo micosis fungoide en los pa-
cientes infectados por el VIH puede caracterizarse en algunos
casos por un infiltrado de linfocitos CD8+21. El linfoma/leuce-
mia asociado al HTLV-1 se caracteriza por un infiltrado de lin-
focitos CD4+ con falta de antígenos CD2+ y CD7+22.
TRATAMIENTO
El tratamiento es el habitual del linfoma sistémico. Algunos
de los regímenes utilizados son metotrexato, prednisona, bleo-
micina, adriamicina, ciclofosfamida y vincristina. El linfoma
cutáneo de linfocito T puede responder a psoraleno y luz ul-
travioleta A, haz de electrones corporal total y mostaza nitro-
genada tópica. Como es de esperar, estos linfomas tienden a
ser más agresivos que en los pacientes inmunocompetentes21.
A medida que se inmunodeprimen los pacientes, la adminis-
tración de muchos de estos fármacos puede provocar una in-
munodepresión profunda, con aceleración de la muerte.
SARCOMA DE KAPOSI
DEFINICIÓN
El sarcoma de Kaposi (SK) es una neoplasia vascular que an-
tes de la pandemia del SIDA se observaba sólo en un sub-
grupo muy seleccionado de personas. Fue descrita por pri-
mera vez por Moritz Kaposi en 1872 y constituye la enferme- 343
dad neoplásica más frecuente en los pacientes con SIDA23.
 Cáncer de piel

EPIDEMIOLOGÍA

Poco después del comienzo de la epidemia del SIDA, el SK

se observaba en alrededor del 50% de los varones homose-
xuales con SIDA en San Francisco24. Esta incidencia se ha
reducido de manera significativa, y en la actualidad se pre-
senta sólo en el 15% de los pacientes seropositivos al VIH,
casi todos homosexuales varones. Se cree que la razón de
este hecho se relaciona con la asunción de prácticas sexua-
les más seguras en la comunidad homosexual, que deriva
en una menor transmisión del VHH-8, el microorganismo
causal.
Este trastorno es mucho menos frecuente entre los consu-
midores de drogas por vía intravenosa y es raro en las muje-
res, los hemofílicos y sus parejas sexuales. Sin embargo, en
algunas regiones de África la incidencia de SK en las mujeres
es mucho mayor, y es responsable de hasta el 40% del nú-
Figura 27.7 Sarcoma de Kaposi en estadio en placa. Obsérvese la
mero total de casos de SK relacionados con la infección por placa purpúrica presente en la extremidad inferior de esta persona.
el VIH23. Además de los varones homosexuales infectados Estas lesiones están causadas por el virus del herpes humano del
por el VIH, el SK se ha descrito en un grupo de varones ho- tipo 8.
mosexuales sin VIH aunque con factores de riesgo de po-
seerlo. En estos pacientes, el SK tiende a tener una evolución
menos sintomática, similar a la observada en varones italia-
nos y judíos mayores25.

PATOGENIA

La patogenia del SK se acaba de definir y se sabe que está

causada por el virus del herpes humano del tipo 8 (VHH-8)
o el virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi (VH-SK)26.
Este virus se transmite por vía sexual, lo que explica la epi-
demiología de la lesión que se observa sobre todo en va-
rones homosexuales en EE.UU. y en todo el mundo entre
varones y mujeres negros heterosexuales en África. Curio-
samente, el SK no se ha registrado en varones homosexua-
les con SIDA en Tailandia ni en China. Esto también expli-
ca por qué el SK es poco frecuente en hemofílicos y consu-
midores de drogas por vía intravenosa. Sin embargo, los
factores genéticos y hormonales también pueden intervenir
en la aparición del SK, ya que el HLA DR5 se asocia al SK Figura 27.8 Placas y nódulos tempranos del sarcoma de Kaposi
clásico y al relacionado con el VIH. Además, la infección en el rostro. Estas lesiones pueden acompañarse de tumefacción
por el VIH puede liberar citocinas como la IL-6 y el factor y cambio de color, como es evidente en este caso.
de crecimiento del fibroblasto que estimulan la prolifera-
ción vascular27. Se ha observado que aparecen proliferacio-
nes del tipo sarcoma de Kaposi cuando se colocan células
mesenquimales en medios de cultivo celular y producen lí-
neas celulares denominadas células del tipo SK28. Estas cé-
lulas tienen actividad autocrina y paracrina como conse- líneas cutáneas30. Con el tiempo, las lesiones se oscurecen
cuencia de la producción de factores de crecimiento como y descaman y pueden evolucionar a placas, pápulas o nó-
el factor de crecimiento fibroblástico básico y la interleuci- dulos. Las lesiones se extienden en ocasiones a nivel local
na 1. Además, la proteína tat del VIH puede estimular el en áreas de traumatismo como las zonas de punción ve-
crecimiento de células SK asociadas al SIDA en el laborato- nosa, de inyección con BCG, abscesos cutáneos o contu-
rio. Esto puede bloquearse con anticuerpos frente a tat, lo siones31.
que constituye una prueba más de la participación indirec- Entre un tercio y la mitad de los pacientes presentan le-
ta del VIH en la inducción del SK29. siones en las piernas y los pies, distribución que es similar
a la que se observa en la forma clásica del SK que no se
asocia a la infección por el VIH32. Sin embargo, pueden
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS aparecer lesiones en otras localizaciones, como las muco-
sas, el tronco y el cuero cabelludo (fig. 27.9). Se afectan a
Las lesiones del SK pueden ser máculas, placas o parches menudo el paladar duro, las encías, los labios y la nariz. Las
rosados, rojos, marrones o púrpuras. También pueden sur- lesiones cutáneas aparecen aisladas o en grupos y pueden
gir nódulos o tumores entre purpúricos y negro-marroná- coalescer hasta formar grandes placas confluentes o agrega-
ceos (figs. 27.7 y 27.8). Las primeras lesiones suelen con- dos de nódulos y tumores. Cuando se afectan áreas someti-
fundirse con hematomas, púrpura o nevos y pueden tener das a presión como las plantas de los pies, puede sobrevenir
un aspecto amarillo-verdoso similar a un hematoma en su un dolor intenso, sobre todo cuando se ulceran (fig. 27.10).
344 periferia. Pueden ser simétricos con bordes lisos o asimé- Es habitual la afectación de órganos internos y, como regla
tricos con bordes dentados, y orientarse a lo largo de las general, aparece una lesión interna por cada cinco lesiones
 Capítulo 27 • Trastornos neoplásicos en los pacientes infectados por el VIH
Figura 27.9 Sarcoma de Kaposi conjuntival. La conjuntiva, así
como otras superficies mucosas, son zonas de afectación frecuente.
cutáneas33. La afectación del aparato digestivo puede ser
peligrosa si provoca bloqueos o hemorragias. Cuando los
tumores afectan a los linfáticos, puede aparecer un edema
acentuado que dé lugar a áreas difusas en las extremidades
inferiores o la cabeza y el cuello, lo que puede simular un
síndrome de vena cava superior. Las lesiones tienden a co-
menzar en forma de máculas y parches rosados que evolu-
cionan a placas hasta formar nódulos y tumores con el
tiempo.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las características histológicas del sarcoma de Kaposi va-
rían según el estadio de la lesión. Las lesiones en parche
tempranas aparecen como sencillas proliferaciones de célu-
las endoteliales fusiformes que rodean vasos sanguíneos
preexistentes, los cuales forman pequeñas hendiduras vas-
culares dentadas. Pueden observarse siderófagos dispersos,
hematíes extravasados y algunas células plasmáticas. Las le-
siones en estadio de placa se caracterizan por una prolife-
ración intersticial más difusa de espacios similares a hendi-
duras irregulares y dentados, acompañados de hematíes ex-
travasados, depósito de hemosiderina y un infiltrado de
células plasmáticas. Se observan unos glóbulos pequeños,
rosados y hialinos característicos que representan produc-
tos de degradación. Los nódulos y los tumores aparecen
como fascículos difusos de células fusiformes con caracte-
rísticas citológicas atípicas y mitosis. En una inspección
atenta pueden percibirse pequeñas hendiduras vasculares y
hematíes extravasados. El sarcoma de Kaposi resuelto apa-
rece como un infiltrado difuso de siderófagos con pocas o
ninguna hendidura vascular.
Una variante del sarcoma de Kaposi que puede ser difícil
de diagnosticar debido a su aspecto histológico es la tam-
bién llamada variante angiomatosa, que se caracteriza por
una proliferación de espacios vasculares dilatados grandes
con sólo algunas características ligeramente irregulares. La
presencia de células fusiformes asociadas a vasos sanguí-
neos con forma y tamaño variables y llenos de hematíes re-
siduales ayudan al diagnóstico, pese a que es importante
buscar áreas nodulares o placas más características. Las tin-
ciones con inmunoperoxidasa del factor VIII y de otros mar-
cadores vasculares, como CD31 y CD34, muestran una fuer-
te positividad en las células neoplásicas en la mayor parte
Figura 27.10 Múltiples nódulos erosivos del sarcoma de Kaposi.
Cuando son múltiples, pueden ser debilitantes y deformantes.
de los casos, aunque el factor XIIIa, un marcador de células
dendríticas dérmicas, también resulta ser positivo en algu-
nos focos34.
DATOS DE LABORATORIO
No se observa ningún dato de laboratorio específico en los pa-
cientes con SK relacionado con el SIDA. Aunque muchos
pacientes tienen recuentos de linfocitos CD4+ muy bajos, la
neoplasia puede aparecer en cualquier punto en la evolu-
ción de la infección por el VIH y su desarrollo o extensión
no se correlaciona estrictamente con el grado de inmunosu-
presión. Sin embargo, en general la enfermedad más extensa
se presenta en los pacientes con recuentos de linfocitos
CD4+ inferiores a 200 células/mm3.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Varios trastornos cutáneos diferentes, inflamatorios y neoplá-
sicos, pueden parecerse a un sarcoma de Kaposi. Entre ellos
se han publicado la púrpura, el hemangiocitoma, la angio-
matosis bacilar, el dermatofibroma, el liquen plano, la pitiria-
sis rosada, la micosis fungoide, los nevos, el melanoma ma-
ligno, el linfoma cutáneo y la sífilis secundaria. En muchos
casos, es necesario realizar biopsias para establecer el diag-
nóstico. A nivel histológico hay también varios simuladores
del SK. Algunos de éstos son el hemangioma microvenular,
el hemangioma hemosiderótico targetoide, los angiomas
proliferativos, la dermatitis por estasis intensa, el granuloma
anular y el dermatofibroma. Es necesaria la correlación clíni-
ca en los casos difíciles para conseguir un diagnóstico ine-
quívoco.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa por lo general en las manifestaciones
clínicas características de las lesiones cutáneas purpúricas en
el marco clínico adecuado junto con las observaciones histo-
patológicas. El diagnóstico del sarcoma de Kaposi relaciona-
do con el VIH debe hacerse con precaución en las mujeres
y en los niños estadounidenses, ya que las neoplasias son 345
poco frecuentes en estas poblaciones.
 Cáncer de piel
Figura 27.11 Melanoma maligno en un paciente infectado por
el VIH. Aunque relativamente poco frecuentes, pueden aparecer
melanomas ocasionales en estas personas. Es posible que se
comporten de un modo más agresivo en los pacientes
inmunodeprimidos.
TRATAMIENTO
Como las lesiones del SK se resuelven a menudo cuando el
sistema inmunitario del paciente infectado por el VIH mejora
con el TARMA, se recomienda con frecuencia no realizar nin-
gún tratamiento hasta que estos fármacos se hayan adminis-
trado durante varios meses. Las medidas locales destructivas
suelen ser eficaces en las lesiones aisladas o esporádicas. La
crioterapia con nitrógeno líquido es generalmente la primera
opción terapéutica, aunque pueden usarse la radioterapia y
el tratamiento con haz de electrones en casos seleccionados.
La radioterapia es muy eficaz en las lesiones dolorosas de las
palmas y de las plantas, aunque no se utiliza para las úlceras
orales debido a que los pacientes con SIDA tienen más posi-
bilidades de presentar úlceras mucosas y estomatitis asocia-
das a la radiación. Las inyecciones intralesionales de sulfato
de vinblastina en una concentración de 0,2-0,4 mg/cc a in-
tervalos bisemanales es muy eficaz, en especial si el pacien-
te sólo tiene algunas lesiones pequeñas. El método es rápi-
do, pero a menudo se acompaña de dolor al inyectarlo. Tam-
bién se ha usado interferón alfa 2B de esta forma para tratar
el sarcoma de Kaposi. El tratamiento sistémico con interfe-
rón, doxorrubicina y daunorrubicina encapsuladas en liposo-
mas también resulta muy eficaz35.
OTRAS NEOPLASIAS CUTÁNEAS
Además de las mencionadas antes, se han descrito otras neo-
plasias cutáneas malignas en los pacientes infectados por
VIH. Se han registrado casos de melanoma maligno que, en
algunas oportunidades, son muy agresivos, incluso con un
espesor de Breslow de 0,6-1,4 mm (fig. 27.11). Han apareci-
do en pacientes con un número de linfocitos CD4+ entre 27
y 350 células/mm3. En todos los casos, los infiltrados linfoci-
tarios eran muy escasos. Se han observado varios pacientes
con melanoma maligno amelanótico, uno de los cuales pare-
cía un molluscum contagiosum. Además del melanoma se
han encontrado múltiples nevos displásicos en estas perso-
nas, a veces en una forma eruptiva37.
346 Se han descrito tumores del músculo liso como el leio-
mioma, el leiomiosarcoma y el miofibroblastoma ganglionar
en niños con infección por el VIH que tenían recuentos de
linfocitos CD4+ menores de 75 células/mm3,38,39. La aparición
de estos tumores en ese grupo de edad es muy poco fre-
cuente, de manera que probablemente es fundamental la
asociación al VIH, aunque el número de casos descritos sea
pequeño. La presencia de infección por el VIH puede parti-
cipar de forma directa o indirecta en la formación de estas le-
siones, como manifiesta la aparición sincrónica de múltiples
tumores.
Se han descrito múltiples tumores originados en las glán-
dulas sebáceas en pacientes con SIDA. Tres carcinomas se-
báceos primarios diferentes aparecieron a lo largo de varios
meses, aunque no se observó ningún signo de metástasis40.
PERSPECTIVAS
Los trastornos neoplásicos cutáneos constituyen fuentes im-
portantes de morbilidad en los pacientes con infección por el
VIH. Por fortuna, los pacientes infectados por el VIH viven
hoy día mucho más que cuando comenzó la pandemia del
VIH. Como los pacientes viven más, pueden tender a adqui-
rir las neoplasias más comunes que aparecen en las personas
inmunocompetentes. Los médicos deben permanecer aten-
tos para detectar tales lesiones en sus primeros estadios de
evolución y tratarlas de forma adecuada.
Los pacientes están cada vez mejor educados acerca de
los trastornos cutáneos y de los efectos de la inmunodepre-
sión sobre la aparición de las neoplasias cutáneas. Por tanto,
es de esperar que, aunque esta población todavía se encuen-
tra en riesgo de presentar cáncer cutáneo, la incidencia de
estas lesiones se reducirá, y además se detectarán antes. De
hecho muchas de las neoplasias inusuales que se veían en
pacientes muy inmunodeprimidos al comienzo de la epide-
mia del SIDA ya han reducido su incidencia.
A medida que se obtengan futuras generaciones de regí-
menes terapéuticos y vacunas para el VIH, es de esperar que
se mantengan controlados los factores que conducen a la in-
munodepresión y que las personas infectadas por el VIH
muestren un comportamiento biológico similar al de las per-
sonas inmunocompetentes.
BIBLIOGRAFÍA
1 Nelson AM, Mvula M, St. Louis M, et al. Increased rates of cervical
dysplasia associated with clinical and immunological evidence of
immunodeficiency. Poster presentation, VIII International Conference on
AIDS, Amsterdam, 19–24 July 1992.
2 Galfetti M, Irion O, Beguin F. Vulvar and cervical pathologies in
HIV-seropositive (HIV+) women followed in a colposcopy outpatient clinic,
Abstract, Vol II, VI International Conference on AIDS, San Francisco,
California, 20–24 June 1990.
3 Palefsky JM, Gonzales J, Greenblatt RM, Ahn DK, Hollander K. Anal
intraepithelial neoplasia and anal papillomavirus infection among homosexual
males with group IV HIV disease. JAMA 1990; 263:2911–2916.
4 Beck DE, Jaso RF, Zajac RA. Surgical management of anal condylomata
in the HIV-positive patient. Dis Col Rect 1990; 33:180–183.
5 Marte C, Cohen M, Fruchter R, et al. Pap test and STD findings in HIV
positive women at ambulatory care sites, Abstract, Vol I, VI International
Conference on AIDS, San Francisco, California, 20–24 June 1990.
6 Goedert JJ, Caussy D, Palefsky J, et al. Interaction of HIV and
papillomaviruses: association with anal intraepithelial abnormality in
homosexual men, Abstract, Vol I, VI International Conference on AIDS,
San Francisco, California, 20–24 June 1990.
 Capítulo 27 • Trastornos neoplásicos en los pacientes infectados por el VIH
7 Smith KJ, Skelton HG, Yeager J, et al. Cutaneous neoplasms in a military
population of HIV-1-positive patients. J Am Acad Derm 1993; 29:400–406.
8 Tornesello ML, Buonaguro FM, Galloway DA, Beth-Giraldo E, Giraldo G.
HIV and HPV interaction: Transactivation of HPV long control region by HIV-
tat protein. Poster presentation, VIII International Conference on AIDS,
Amsterdam, 19–24 July 1992.
9 Yabe Y, Tanimura Y, Sakai A, Hitsumoto T, Nohara N. Molecular
characteristics and physical state of human papillomavirus DNA change
with progressing malignancy: studies in a patient with epidermodysplasia
verruciformis. Int J Cancer 1989; 43:1022–1028.
10 Rosemberg SK. Subclinical papilloviral infection of male genitalia.
Urology 1985; 26:552–557.
11 Pandya AG and Cockerell CJ. Personal observation, 1993.
12 Sitz KV, Keppen M. Metastatic basal cell carcinoma in acquired
immunodeficiency syndrome-related complex. JAMA 1987; 257:340–343.
13 Berger TG, Sawchuk WS, Leonardi C, Langenberg A, Tappero J,
LeBoit PE. Epidermodysplasia verruciformis-associated papillomavirus
infection complicating human immunodeficiency virus disease. Br J Derm
1991; 126:79–83.
14 Fink MJ, Fretcher R, Mamand M, et al. Cytology, colposcopy and
histology in HIV-positive women. Poster Presentation, IX International
Conference on AIDS, Berlin, Germany, 6–12 June 1993.
15 Guinness K, LaGuardia K. Cryotherapy in the management of cervical
dysplasia in HIV-infected women. Poster Presentation, IX International
Conference on AIDS, Berlin, Germany, 6–12 June 1993.
16 Bernstein L, Levin D, Minck H, Ross RK. AIDS-related secular trends in
Los Angeles county men: a comparison by marital status. Cancer Ref
1989; 49:466–470.
17 Harnley MS, Swann SH, Holley EA, et al. Temporal trends in the
incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and selected malignancies in a
population with a high incidence of acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS). Am J Epidemiol 1988; 128:261–267.
18 Chadbourne A, Metroka C, Nmuradian J. Progressive lymph node
histology and its prognostic value in patients with acquired
immunodeficiency syndrome and AIDS-related complex. Hum Pathol 1989;
20:579–587.
19 Bernheim A, Berger R. Cytogenic studies of Burkitt’s
lymphoma/leukemia in patients with acquired immunodeficiency syndrome.
Cancer Genet Cytogenet 1988; 32:67–74.
20 Parker SC, Fenton DA, McGibbon DH. L’homme rouge and the
acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989; 321:906–907.
21 Knowles DM, Chamulak G, Subar M, et al. Clinical pathologic
immunophenotypic and molecular genetic analysis of AIDS-associated
lymphoid neoplasia: clinical and biologic implications. Pathol Ann 1988;
23:33–67.
22 Nagatani T, Miyazawa T, Matsuzaki T, et al. Adult T-cell
leukemia/lymphoma (ATL) – Clinical, histopathological, immunological and
immunohistochemical characteristics. Exp Derm 1992; 1:248–252.
23 Friedman-Kien AE, Saltzman BR. Clinical manifestations of classical
endemic African and epidemic AIDS-associated Kaposi’s sarcoma.
J Am Acad Derm 1990; 22:1237–1250.
24 Rutherford GW, Payne SF, Lemp GF. The epidemiology of
AIDS-related Kaposi’s sarcoma in San Francisco. J Acq Immun Def Syndr
1990; 3(suppl)(1):S4–S7.
25 Friedman-Kien AE, Saltzman BR, Cao YZ, et al. Kaposi’s sarcoma in
HIV-negative homosexual men. Lancet 1990; 335:168–169.
26 Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences in
Kaposi’s sarcoma patients with and without HIV infection. N Engl J Med
1995; 332:1181–1185.
27 Martinez-Masa O, Durato I, Kishimoto T, et al. Elevated serum IL-6
levels are associated with the development of AIDS-related Kaposi’s
sarcoma. Poster Presentation, IX International Conference on AIDS, Berlin,
Germany, 6–12 June 1993.
28 Salahuddin SZ, Nakamura S, Biberfield P, et al. Angiogenic properties
of Kaposi’s sarcoma-derived cells after long term culture in vitro. Science
1988; 242:430–433.
29 Rusnati M, Presta M. HIV-1 Tat protein and endothelium: from protein
cell interaction to AIDS-associated pathologies. Angiogenesis 2002;
5:141–151.
30 Rendon MI, Roberts LJ, Tharp MD. Linear cutaneous lesions of
Kaposi’s sarcoma: A clinical clue to the diagnosis of AIDS. J Am Acad
Derm 1988; 19:327–329.
31 Janier M, Moral P, Civatte J. The Koebner phenomenon in AIDS-related
Kaposi’s sarcoma. J Am Acad Derm 1990; 22:125–126.
32 Krigel RL, Friedman-Kien AE. Epidemic Kaposi’s sarcoma. Semin Oncol
1990; 17:350–360.
33 Safai B, Johnson KG, Myskowski PL, et al. The natural history of
Kaposi’s sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Int
Med 1985; 103:744–750.
34 Massarelli G, Scott CA, Ibba M, Tanda F, Cossu A.
Immunocytochemical profile of Kaposi’s sarcoma cells: their reactivity to a
panel of antibodies directed against different tissue cell markers. App Path
1989; 7(1):34–41.
35 Simpson JK, Cottrell CP, Miller RF, Spitel MF. Liposomal doxorubicin:
initial experience of a major London center. Poster Presentation, IX
International Conference on AIDS, Berlin, Germany, 6–12 June 1993.
36 Tindall B, Finlayson R, Moltimer K, Billson FA, Monro VF, Cooper DA.
Malignant melanoma associated with human immunodeficiency virus
infection in three homosexual men. J Am Acad Derm 1989; 20:587–591.
37 Duvic M, Lowe L, Rapini RP, Rodriguez S, Levi ML. Eruptive dysplastic
nevi associated with the human immunodeficiency virus infection. Arch
Derm 1989; 125:397–401.
38 Orlow SJ, Kamino H, Lawrence RL. Multiple subcutaneous
leiomyosarcomas in an adolescent with AIDS. Am J Ped Hemat Oncol
1992; 14:265–268.
39 Badochio S, Churiko E, Marocolo D, et al. Nodal myofibroblastoma in
an AIDS patient with disseminated Kaposi’s sarcoma. Poster Presentation,
IX International Conference on AIDS, Berlin, Germany, 6–12 June 1993.
40 Hennessey NP, Armington KG. Multiple tumors of sebaceous gland
origin in an AIDS patient. Poster Presentation, IX International Conference
on AIDS, Berlin, Germany, 6–12 June 1993.
347
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
Linfoma cutáneo de células T: micosis
28 fungoide y síndrome de Sézary
Kenneth B. Hymes
Puntos clave
• Los linfomas cutáneos de células T (LCCT) más comunes
son la micosis fungoide y el síndrome de Sézary.
• El LCCT se debe a la proliferación clonal de las células.
• La micosis fungoide se manifiesta con manchas, placas
y tumores crónicos en la piel que progresan lentamente.
• El síndrome de Sézary se manifiesta con una eritrodermia
y células T anormales en la sangre y tiene una progresión
más rápida.
• El tratamiento del LCCT depende del estadio del trastorno.
INTRODUCCIÓN
El linfoma cutáneo de células T es una neoplasia linfática
crónica de la piel que puede afectar a la sangre, los ganglios
linfáticos y los órganos viscerales. Su diagnóstico preciso es
importante, ya que simula muchos otros infiltrados cutáneos
linfocitarios y requiere un tratamiento específico para su
control prolongado.
Los linfomas de células T más comunes de la piel son la
micosis fungoide y el síndrome de Sézary (MF/SS). Otros lin-
fomas cutáneos, como el linfoma de células T paniculítico, el
linfoma NK de la piel, el linfoma de células T periférico y la
leucemia/linfoma de células T del adulto, son menos habi-
tuales. Este capítulo se ocupa de las características clínicas y
anatomopatológicas del MF/SS.
HISTORIA
La micosis fungoide fue descrita por Alibert en 1806, quien
publicó series de pacientes con lesiones cutáneas en forma
de seta1. El término micosis fungoide se emplea para descri-
bir el aspecto de las lesiones y no indica su causa, ya que las
infecciones por hongos no se asociaron a las enfermedades
humanas hasta finales del siglo XIX. Darier describió en 1890
la acumulación intraepidérmica de leucocitos en pacientes
con micosis fungoide, y esta observación fue popularizada
por Pautrier, quien dio nombre a la lesión histológica de la
micosis fungoide2,3. En 1936, Sézary describió el caso de un
paciente con una eritrodermia, leucocitosis y linfadenopatía.
Este paciente tenía linfocitos cerebriformes atípicos en la
sangre periférica, y por eso su nombre se asocia a esta pre-
sentación del linfoma cutáneo.
Los progresos que han tenido lugar en el campo de la in-
munopatología en los últimos 20 años han hecho posible la
identificación de los linfocitos intradérmicos en la MF y de
las células cerebriformes del SS como linfocitos CD4. Las téc-
nicas de biología molecular han demostrado el reordena-
miento de genes del receptor de la célula T en las células lin-
foides de los pacientes con MF/SS, lo que ha dado lugar al
establecimiento de estos trastornos como proliferaciones clo-
nales de las células T5,6.
EPIDEMIOLOGÍA
La MF/SS es un trastorno poco frecuente, que tiene una in-
cidencia anual de 0,2-0,4 casos por 100.000. Se han acu-
mulado datos epidemiológicos entre los años 1973 y 1984
que sugieren un incremento en la incidencia de esta enfer-
medad7. Los datos subsiguientes muestran una estabiliza-
ción en el número de nuevos casos, lo que indica que el
aumento aparente se debe a un diagnóstico más preciso y
a un informe más exacto8. Pese a su baja incidencia, mu-
chos pacientes con MF/SS tienen una supervivencia larga
que contribuye a la prevalencia mensurable de la enfer-
medad.
La relación varón:mujer de la MF/SS es de 2,1:1 y la
MF/SS es dos veces más común en los estadounidenses de
raza negra que en las personas de raza blanca. La inciden-
cia de la enfermedad en la población asiática es de 0,6:1
respecto de la población de raza blanca. La enfermedad
suele aparecer en el cuarto o quinto decenio de la vida. No
obstante, se ha descrito la MF/SS en pacientes de todas las
edades9.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
Se ha adscrito la proliferación de los linfocitos clonales T en
la MF/SS al estímulo antigénico crónico, la infección vírica, el
fracaso de la apoptosis, la expresión aumentada de genes
cancerígenos, las eliminaciones o inversiones cromosómicas
o las toxinas medioambientales. La observación de que estos
linfomas cutáneos puedan progresar de poblaciones policlo-
nales a oligoclonales y monoclonales de células T sugiere
que la exposición crónica a la causa de la proliferación y se-
lección de células T es importante en la patogenia de estas
enfermedades.
Se ha estudiado extensamente a los antígenos bacterianos
como fuente de estímulo antigénico crónico de los linfocitos
asociados a la piel. En las fases de actividad del SS se han
implicado el estímulo proliferativo de los linfocitos y la
secreción de citocinas. El tratamiento de las infecciones bac-
terianas, en particular Staphylococcus aureus, se ha acom-
pañado de una mejoría clínica significativa, incluso sin un
tratamiento antineoplásico definitivo. También se han de-
mostrado células T clonales reactivas a los antígenos estafi-
locócicos en la piel y en la sangre de los pacientes con
MF/SS10-11.
Se han implicado asimismo las infecciones por virus,
como los virus herpes y los retrovirus. Las pruebas serológi-
cas frente al herpes simple de los tipos 1, 2 y 6 han obteni- 349
do resultados no reproducibles en estudios clínicos exten-
 Cáncer de piel
sos12-14. Un estudio publicado por Herne y cols. muestra una
alta frecuencia de seropositividad frente a citomegalovirus
(CMV) en una extensa cohorte de pacientes con MF/SS. Sin
embargo, ese artículo no identificó clones de células T que
fueran reactivos frente a antígenos de CMV en la sangre o
muestras de piel15.
Se han identificado los retrovirus como la causa de la leu-
cemia/linfoma agudo de células T16. Zucker-Franklin y cols.17
han hallado partículas retrovíricas en cultivos de sangre peri-
férica obtenida de pacientes con MF/SS. Estos investigadores
también han descrito secuencias de ADNc de tipo tax18 y
proteínas tax19 en la sangre y en la piel de los pacientes con
MF/SS. También se han descrito anticuerpos frente a proteí-
nas tax en pacientes con MF/SS, así como en donantes de
sangre sanos20. Estos estudios no han sido confirmados por
otros grupos. Luego la participación del HTLV-I como retro-
virus en el linfoma cutáneo de células T sigue sujeta a con-
troversia21,22.
Los estudios epidemiológicos han intentado demostrar la
asociación entre la exposición a sustancias químicas y el lin-
foma cutáneo de células T. Hasta ahora no existen asociacio-
nes convincentes.
Se han descrito anomalías citogenéticas múltiples en
muestras de tumores pertenecientes a pacientes con MF/SS.
Las anomalías más comunes se han encontrado en la región
1q32 del cromosoma 123. Un oncogén, Lyt-10, reside en esta
localización, pero no se ha demostrado la expresión aumen-
tada de sus productos24. Las anomalías del cromosoma 9 en
los tumores de la MF/SS tienen una expresión o regulación
aberrante de las proteínas supresoras de tumores p15 y
p1625. Otro tipo de genes supresores de tumores, como p53
o el gen del retinoblastoma, no parecen participar en la pa-
togenia de la MF/SS.
Los linfocitos malignos en la MF/SS tienen un perfil de
citocinas TH2 y son deficientes en la producción de IL-2 e
IL-1226. El receptor soluble de la IL-2 se ha visto aumenta-
do en los estadios avanzados de la enfermedad y se redu-
ce con los tratamientos eficaces27. Hay una modesta so-
breproducción de IL-15 y una mayor proliferación en res-
puesta a la IL-728,29. Estas observaciones indican que una
inflamación crónica podría proveer un ambiente de citocinas
favorable para la proliferación de células T malignas y que
las citocinas recombinantes (en particular IL-2 e IL-12) po-
drían desempeñar un papel terapéutico en la MF/SS.
Hay otros mecanismos que contribuyen al comportamien-
to biológico único de la MF/SS. La modulación de los proce-
sos puede proporcionar enfoques terapéuticos nuevos para
Figura 28.1 Fase de parches (T1) de la MF/SS. Las lesiones son
planas y de color salmón, con márgenes irregulares y una mínima
elevación sobre el plano de la piel.
350
la enfermedad. El movimiento dirigido de las células linfáti-
cas malignas a las células endoteliales dérmicas se efectúa
mediante la unión de moléculas CLA-1 e integrinas de las cé-
lulas T a sus receptores de selectina E, ICAM-1 y selectina E,
y la interrupción de estas interacciones puede proveer trata-
mientos específicos para la MF/SS26.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los pacientes con MF/SS pueden tener una larga fase pro-
drómica antes de que se establezca el diagnóstico. Estos pa-
cientes pueden presentar parches o placas descamativas y
refractarias cuyo diagnóstico inicial es de psoriasis, eczema o
dermatitis atópica, y su respuesta momentánea a un corticoi-
de tópico puede confundir o retrasar el diagnóstico. A me-
nudo, las lesiones de piel sospechosas producen resultados
en la biopsia que no son diagnósticos. Si el paciente tiene le-
siones persistentes, la repetición de las biopsias es esencial,
ya que el intervalo de tiempo que va desde la aparición de las
lesiones en la piel hasta el diagnóstico definitivo de MF/SS
puede ser hasta de 7 años.
Las lesiones cutáneas de la MF/SS se describen como par-
ches, placas, tumores y eritrodermia. Es importante la defini-
ción precisa de estas lesiones, ya que son fundamentales a la
hora de determinar el estadio y el tratamiento.
Las lesiones con aspecto de parche (fig. 28.1) son planas
y de color salmón, y están mínimamente elevadas sobre el
plano de la piel. Habitualmente son pruriginosas, y lo más
común es que se encuentren en zonas de la piel que no se
han expuesto al sol, en la parte llamada del «traje de baño».
Las lesiones con aspecto de placas (fig. 28.2) son lesiones
rosáceas y con relieve, que sigue el plano de escisión de la
piel. Son comunes la descamación y el prurito y además
pueden atrofiar la piel vecina, lo que provoca la apariencia
de «papel de fumar».
Los tumores cutáneos (fig. 28.3) son nódulos elevados
>1 cm sobre la piel vecina y pueden asociarse a úlceras, do-
lor e infección. A diferencia de las lesiones de placas y par-
ches, los tumores pueden aparecer en zonas que se han ex-
puesto al sol.
La eritrodermia asociada al SS (fig. 28.4) se caracteriza
por un fuerte edema en la piel y por un color que fluctúa
entre el rosa claro y el violáceo. El aspecto histopatológico
de las lesiones no muestra una infiltración densa por las cé-
lulas de linfoma y la eritrodermia se debe a la vasodilata-
ción. En consecuencia, puede haber cambios en la intensi-
Figura 28.2 Fase de placas (T2) de la MF/SS. Las lesiones son
elevadas y rosáceas y siguen el plano de escisión de la piel. Son
comunes la descamación y el prurito.
 Capítulo 28 • Linfoma cutáneo de células T: micosis fungoide y síndrome de Sézary
dad de la eritrodermia, probablemente como resultado de
las variaciones en la secreción de citocinas por parte de las
células del linfoma.
Aunque muchos pacientes evolucionan del estadio de
parche al de placa y después al de tumor durante un perío-
do de varios años, algunos pueden tener tumores desde el
principio. Estas variaciones (descritas como presentación
D’emblee por Bazin en 187630) indican una variante biológi-
ca agresiva de MF/SS y un peor pronóstico.
En la MF/SS se han descrito muchas variaciones de afec-
tación cutánea, como la piel laxa granulomatosa (PLG), la
parapsoriasis grande en placas (PGP) y la mucinosis folicu-
lar (MF). Todas estas lesiones pueden mostrar células T que
llevan las características inmunofenotípicas y moleculares
de la MF/SS. No está claro si estas lesiones representan va-
riaciones histopatológicas de la MF/SS o son trastornos pre-
malignos.
La PLG se presenta en extensas placas induradas que
evolucionan a nódulos eritematosos y pérdida de elastici-
dad de la piel. Las lesiones típicas causan excesivos plie-
gues en la piel de las zonas de la axila e inguinal. Las biop-
Figura 28.3 Fase de tumor (T3) de la MF/SS. Los nódulos están
elevados >1 cm sobre el contorno de la piel y pueden acompañarse
de úlceras, dolor e infección.
Figura 28.4 Eritrodermia (T4) del SS. Esta manifestación se
caracteriza por un edema en la piel y un color que fluctúa entre un
rosa luminoso y el púrpura. Puede haber variaciones en la
intensidad de la eritrodermia probablemente como resultado de las
variaciones en la secreción de citocina por parte de las células del
linfoma.
sias de la PFG muestran un infiltrado cutáneo de células T
clonales que expresan CD4. Hay que añadir que se han
observado zonas de inflamación granulomatosa, degenera-
ción del tejido conjuntivo y células gigantes multinuclea-
das. Los pacientes con PLG pueden tener otras enfermeda-
des linfoproliferativas, como la MF/SS y la enfermedad de
Hodgkin.
La PGP (fig. 28.5) se caracteriza por grandes parches des-
camativos (>6 cm), eritematosos o marrones, habitualmente
en las nalgas, la zona inguinal y las axilas. Las biopsias de las
lesiones presentan hiperqueratosis, acantosis y paraquerato-
sis parcheada. Puede aparecer un infiltrado perivascular dis-
perso y en las lesiones más gruesas se identifica en ocasio-
nes epidermotropismo. Se observan reordenamientos del
gen del receptor de la célula T en aproximadamente la mitad
de los casos, y hay una incidencia del 10% de transformación
a MF/SS.
La MF (fig. 28.6), también llamada alopecia mucinosa, de-
buta con pápulas gruesas habitualmente en el rostro, el cue-
ro cabelludo y el cuello, aunque puede haber lesiones en
cualquier lugar de la piel. Las pápulas se asocian a la alope-
Figura 28.5 Parapsoriasis en placas grandes. Estas lesiones se
caracterizan por parches extensos (>6 cm) atróficos, descamativos
y eritematosos o marrones, habitualmente en las nalgas, la zona
inguinal y las axilas. Las biopsias de las lesiones muestran
hiperqueratosis, acantosis y paraqueratosis parcheada.
Figura 28.6 Mucinosis folicular. Las lesiones cutáneas de la MF
pueden localizarse en cualquier lugar del cuerpo, pero por lo
general lo hacen en la cara, el cuero cabelludo y el cuello. Las
lesiones se endurecen y envuelven el folículo piloso y las glándulas
sebáceas, y así provocan una pérdida de pelo. Esta lesión puede 351
coexistir con otras formas de MF/SS.
 Cáncer de piel
cia del cuero cabelludo y de las cejas y la biopsia revela in-
filtrados linfocitarios en los anejos cutáneos. Aparece una de-
generación mucinosa de los folículos pilosos y de las glán-
dulas sebáceas. Hay células que expresan CD4 con una reor-
ganización de los genes del receptor de la célula T en la
infiltración, y esta lesión puede coexistir con parches, placas
y tumores típicos de la MF/SS.
Las manifestaciones extracutáneas de la MF/SS son la
afectación de la sangre periférica, los ganglios linfáticos, el
hígado, el bazo, el pulmón y el sistema nervioso central. En
el SS, la sangre periférica contiene linfocitos atípicos con nú-
cleos enroscados o cerebriformes (fig. 28.7). Estas células se
pueden observar en la sangre periférica de pacientes con
cualquier estadio de MF/SS, pero cuando superan el 10-20%
de las células linfáticas en la circulación, el pronóstico es
peor del esperado para cualquier estadio de la enfermedad
de la piel. La presencia de un gran número de células de Sé-
zary puede implicar la afectación de la médula ósea, si bien
pueden ser necesarios estudios inmunopatológicos o mole-
culares sensibles que demuestren este tipo de afectación.
La linfadenopatía se restringe por lo general a los gan-
glios linfáticos superficiales de las zonas afectadas. La aspira-
ción o biopsia de algunos de estos ganglios linfáticos es una
herramienta de estadificación importante, ya que distingue
entre la linfadenopatía dermopática y una verdadera infiltra-
ción del ganglio por el linfoma.
Complicaciones infecciosas
de la MF/SS
Los pacientes con un linfoma cutáneo de células T presentan
un mayor riesgo de infecciones por la ruptura de la barrera
cutánea normal frente a los microorganismos y por los efec-
tos inmunosupresores de varias modalidades de tratamiento.
Los pacientes que se encuentran en un estadio avanzado de
la enfermedad con parches y placas, así como los que pre-
sentan eritrodermia, son particularmente propensos a las
septicemias bacterianas espontáneas. Pueden presentar sín-
Figura 28.7 Célula de Sézary. Esta microfotografía electrónica
de una célula de Sézary muestra las circunvoluciones nucleares
que crean la forma «cerebriforme». (Imagen por cortesía de la
352
Dra. Dorotea Zucker-Franklin, New York University Medical Center.)
tomas tales como febrícula, tiritona e hipotensión, y a menu-
do se descubre Staphylococcus aureus en los hemocultivos.
Es importante tratar rápidamente a los pacientes con estos
síntomas mediante antibióticos por vía intravenosa que pro-
porcionen una cobertura adecuada frente a los estafilococos
para evitar el shock séptico.
Los pacientes con tumores ulcerados extensos pueden
presentar también una escara necrótica que cubra las zonas
abiertas de la herida. Esto se debe a menudo a una superin-
fección de la piel por Enterococcus. Es necesario un trata-
miento antibiótico específico contra estos microorganismos
para evitar la diseminación de esta infección31.
EVALUACIÓN DEL PACIENTE,
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
La clasificación clínica del MF/SS se basa en la clasificación
TNM de 197932. Este sistema (tabla 28.1) clasifica las lesiones
de la piel en parches (T1), placas (T2), tumores (T3) y eritro-
dermia (T4) (figs. 28.1-28.4). Los ganglios linfáticos se clasifi-
can según sean no palpables (N0) o palpables (N1, N3) y se-
gún estén afectados (N2, N3) o no (N0, N1) por el linfoma
(tabla 28.1). Los datos de la estadificación se combinan para
obtener un estadio clínico (tabla 28.2), y este estadio clínico
puede predecir la supervivencia global (tabla 28.3)33.
El pronóstico de la MF/SS también puede estimarse a par-
tir de la aparición de lesiones aisladas en la piel (la fase T).
Zackheim y cols. publicaron un análisis retrospectivo de 486
pacientes con MF/SS y determinaron la supervivencia a los
10 años de los pacientes agrupados sólo por el estadio de su
enfermedad cutánea34. Los pacientes que tenían la enferme-
dad en un estadio temprano sobrevivieron a los 10 años, lo
que es comparable a la de los controles con una edad y sexo
similares, mientras que los pacientes con una enfermedad en
estadio T2, T3 o T4 presentaban una supervivencia significa-
tivamente inferior (tabla 28.4).
En base a estos datos, la evaluación clínica recomendada
para estadificar a un paciente al que acaban de diagnosticar
MF/SS comprende una anamnesis y una exploración física,
con atención a los síntomas de neoplasias malignas disemi-
nadas (fiebre, tiritona, sudoración nocturna o pérdida de
peso), la extensión de las lesiones en la piel y la presencia o
Tabla 28.1 Estadificación TNM de la MF/SS
Tumor (piel) T1 Placas limitadas (10% de ASC)
T2 Placas generalizadas
T3 Tumores cutáneos
T4 Eritrodermia generalizada
Ganglios linfáticos N0 Sin adenopatías, estudio
histológico negativo
N1 Adenopatía, estudio histológico
negativo
N2 Sin adenopatías, estudio
histológico positivo
N3 Adenopatía, estudio histológico
positivo
Metástasis M0 Sin afectación
(órganos viscerales) M1 Afectación visceral
Adaptada de Diamandou y cols.33
 Capítulo 28 • Linfoma cutáneo de células T: micosis fungoide y síndrome de Sézary
falta de linfadenopatías periféricas o aumento palpable del hí-
gado o el bazo (tabla 28.5). Los estudios de laboratorio debe-
rían incluir un recuento sanguíneo completo, las pruebas de
función hepáticas, la lactato-deshidrogenasa sérica y un análi-
sis de anticuerpos frente el HTLV-1. Si se presenta un aumen-
to de un ganglio linfático, suele ser aconsejable aspirarlo
para realizar un estudio citológico o una citometría de flujo o
hacer una biopsia por escisión. También suele ser recomen-
dable llevar a cabo una radiografía de tórax. Sin embargo, la
TC del tórax, del abdomen y de la pelvis deben reservarse
para los pacientes con la enfermedad en estadio IIB o avan-
zado, los pacientes en los que se eleva la lactato-deshidroge-
nasa debido a la actividad biológica de la enfermedad o los
pacientes con una evolución clínica rápida. La citometría de
flujo de la sangre periférica es una prueba que se usa mucho
para identificar células de MF/SS circulantes, incluso sin la
morfología típica de la célula de Sézary. Los estudios del re-
ordenamiento de los genes del receptor del linfocito T de la
sangre periférica o de las biopsias de piel pueden ser de
gran ayuda para distinguir entre los procesos clonales y no
clonales de los linfocitos. A los pacientes que tienen recuen-
tos anómalos en la sangre periférica se les debe realizar una
aspiración y biopsia de la médula ósea. En escasas oportuni-
dades los pacientes pueden presentar parálisis de los nervios
craneales o síntomas de radiculopatía torácica o lumbar. En
estos casos, se recomiendan estudios de imagen sin contras-
Tabla 28.2 Grupos de estadios de la MF/SS basados
en el sistema TNM32
Estadio Definición
IA Parches o placas <10% de ASC; ganglios linfáticos
no aumentados de tamaño ni afectados; sin
metástasis (T1N0M0)
IB Parches o placas >10% de ASC; ganglios linfáticos
no aumentados de tamaño ni afectados; sin
metástasis (T2N0M0)
IIA Parches o placas limitadas o generalizadas
con adenopatía (T1-1N1M0)
IIB Tumores cutáneos; con o sin ganglios linfáticos
aumentados de tamaño no afectados;
sin metástasis (T3N1-2M0)
IIIA Eritrodermia generalizada sin adenopatía
ni metástasis (T4N0M0)
IIIB Eritrodermia generalizada con adenopatía pero
sin metástasis (T4N0-1M0)
IVA Cualquier lesión cutánea; afectación histológica
de ganglios linfáticos (T1-4N2-3M0)
IVB Cualquier lesión cutánea; afectación histológica
de órgano visceral (T1-4N0-3M1)
Tabla 28.3 Supervivencia a los 5 años basada
en el estadio determinado por los grupos TNM32
Estadio Supervivencia a los 5 años (%)
I 80–90
II 60–70
III 40–50
IV 25–35
te del sistema nervioso central o punciones lumbares, ya que
los resultados de estos estudios cambiarán la elección del
tratamiento ofrecido al paciente35.
Diagnóstico diferencial
Otras enfermedades clínicas que pueden simular la MF/SS
son el linfoma de células T seudocutáneo, las placas exten-
sas de parapsoriasis, el papiloma linfomatoide, la poiquilo-
dermia atrófica vascular, la reticulosis pagetoide, el linfoma
cutáneo primario de células T de la piel (con expresión de
CD30), el linfoma NK de la piel y la leucemia/linfoma de cé-
lula T agudo asociado al HTLV-I. Además, las variantes mor-
fológicas de la MF/SS, tales como la enfermedad de la piel
laxa granulomatosa y la mucinosis folicular, pueden compli-
car el diagnóstico diferencial.
El linfoma de seudocélula T cutáneo suele presentarse en
lesiones solitarias y puede asociarse a la ingestión de fármacos,
en particular de anticomiciales. Se produce una resolución es-
pontánea de la lesión después de retirar el fármaco causante.
Desde un punto de vista histopatológico, la lesión constituye
un infiltrado en forma de banda de células T sin abscesos de
Pautrier ni epidermotropismo del infiltrado linfocitario. La infil-
tración puede ser nodular o difusa y expresar CD2, 3, 4 y 5. Por
lo general, las lesiones no expresan CD30, pero puede haber
un reordenamiento del gen beta del receptor de la célula T.
La papulosis linfomatoide (fig. 28.8) es una erupción de pá-
pulas, nódulos y placas eritematosas que se resuelve de forma
Tabla 28.4 Supervivencia a los 10 años de los
pacientes con MF/SS correlacionada con el estadio
tumoral. (Observe la excelente supervivencia de los
pacientes con lesiones T1)
Estadio del tumor Supervivencia
en el momento relativa a Valor de P frente
del diagnóstico los 10 años (%) a los controles
T1 100 NS
T2 67 0,002
T3 39 <0,001
T4 41 <0,001
Tabla 28.5 Procedimientos para la estadificación
de los pacientes con MF/síndrome de Sézary recién
diagnosticado
Anamnesis + exploración física, con particular atención a la
linfadenopatía y el aumento de tamaño del hígado y el bazo
Pruebas de laboratorio (HC, pruebas de la función hepática,
LDH, anticuerpos frente a HTLV-1)
Radiografía de tórax
TC de tórax, abdomen, pelvis en estadio IIB o superior,
aumento de LDH o enfermedad de progresión rápida
Biopsia ganglionar para estudio citológico y citometría de flujo,
si los ganglios están aumentados de tamaño
Biopsia de médula ósea si el hemograma es anormal
Reordenamiento del gen del receptor de la célula T de la
sangre periférica o de biopsias cutáneas para distinguir entre
proliferaciones clonales y no clonales 353
 Cáncer de piel
Figura 28.8 Papulosis linfomatoide. Estas lesiones son muy
habituales y necróticas. Pueden sufrir una umbilicación y necrosis
central, y dejar cicatrices en la piel. Aunque tienen características
histológicas y biológicas moleculares de malignidad, se resuelven
espontáneamente.
espontánea y en ocasiones deja hiperpigmentación y cicatrices.
El aspecto histopatológico de estas lesiones no se diferencia en
nada del linfoma de células grandes anaplásico. Los estudios
inmunopatológicos identifican grandes células linfoides atípi-
cas que expresan CD4 y CD30, y los estudios moleculares
muestran el reordenamiento del gen del receptor de la célu-
la T. A diferencia de un verdadero linfoma de célula T cutáneo
que exprese CD30, estas lesiones remiten de manera espontá-
nea. Los pacientes con papulosis linfomatoide tienen un 10-
25% de riesgo de presentar un linfoma, por lo general del tipo
histológico MF/SS, enfermedad de Hodgkin, linfoma de células
grandes anaplásicas y linfoma inmunoblástico de células T.
La poiquilodermia atrófica vascular se presenta como una
hiperpigmentación reticular cutánea con telangiectasias y
atrofia de la piel. La biopsia cutánea muestra una vacuoliza-
ción de la capa basal de la epidermis y no presenta abscesos
de Pautrier. Un pequeño porcentaje de pacientes con este
trastorno puede tener pápulas y placas y, en última instancia,
una transformación en la MF/SS.
La reticulosis pagetoide es un linfoma de células T cutá-
neo, pero no forma parte del espectro de la micosis fungoi-
de. Esta lesión tiene dos versiones: la variante localizada,
que es benigna (Woringer-Kolopp), y la variante disemi-
nada, que es agresiva (Ketron-Goodman). La variante locali-
zada se presenta en placas solitarias hiperpigmentadas,
mientras que la agresiva lo hace en parches eritematosos
psoriasiformes, así como en nódulos y tumores. Las biopsias
cutáneas muestran infiltraciones epidérmicas con células mo-
nonucleares atípicas grandes. Los estudios inmunopatológi-
cos identifican su expresión de CD3 y CD4; las células pue-
den expresar o no CD8, y los estudios moleculares identifi-
can el reordenamiento del receptor de la célula T.
La micosis fungoide y el síndrome de Sézary forman parte
de la extensa clase de linfomas periféricos de célula T. Otros
linfomas de este grupo son los angioinmunoblásticos de célu-
la T, los angiocéntricos de célula T y la leucemia/linfoma del
adulto de célula T. Los linfomas angioinmunoblásticos debu-
tan con una linfadenopatía periférica, fiebre, tiritona, sudora-
ción nocturna y pérdida de peso, así como derrame pleural y
ascitis. Su desarrollo clínico es similar al de los linfomas de
célula B de grado intermedio. Aunque en ocasiones pueden
verse lesiones cutáneas, no suele haber epidermotropismo.
354 Los linfomas angiocéntricos de célula T se presentan con
síntomas de oclusión vascular debidos a la proliferación y a
la migración dirigida (homing) de las células malignas al en-
dotelio vascular. Estos trastornos pueden manifestarse en for-
ma de vasculitis con lesiones cutáneas que aumentan y dis-
minuyen, infiltrados pulmonares y síntomas en el sistema
nervioso central. Las biopsias cutáneas muestran acumulacio-
nes intravasculares de células malignas sin epidermotropis-
mo ni abscesos de Pautrier.
La leucemia/linfoma del adulto de la célula T es un grado
avanzado de trastorno linfoproliferativo que expresa CD4
asociado a una infección por el HTLV-1. La infección por el
HTLV-1 es más frecuente en Japón y en el Caribe, y se obser-
va en inmigrantes de estas regiones. Dado que los virus pue-
den transmitirse de forma vertical, los descendientes de los
inmigrantes de estas áreas también pueden presentar este
tipo de linfoma. Las manifestaciones cutáneas de este trastor-
no son parches, placas y tumores, aunque las células que in-
filtran la dermis y la epidermis son más grandes y más atípi-
cas que las que suelen verse en la MF/SS. Es frecuente la
afectación de la sangre periférica, y se observa un gran nú-
mero de células linfoides atípicas en la circulación. El núcleo
de estas células tiene una forma característica «floral» o «de
hoja de trébol», que se distingue de la forma nuclear «cerebri-
forme» de las células circulantes del SS (fig. 28.9). Las mani-
festaciones extracutáneas de esta enfermedad son la hipercal-
cemia, las lesiones óseas, la linfadenopatía, la esplenomega-
lia, los infiltrados pulmonares y las infecciones oportunistas.
A pesar del tratamiento con quimioterapia y fármacos antirre-
trovirales, el pronóstico de este trastorno es malo.
El linfoma primario cutáneo de células T de la piel (que
expresa CD30) es, desde el punto de vista histológico, de
grado avanzado, pero biológicamente constituye una neo-
plasia en grado bajo (fig. 28.10). Este linfoma suele debutar
como nódulos solitarios, a menudo en las extremidades, y en
la biopsia se observa un gran número de células anaplásicas
linfáticas. Las células expresan CD4 y CD30 pero, a diferen-
cia de las papulosis linfomatoide, estas lesiones no remiten
de manera espontánea. En la mayoría de los pacientes, los
estudios de estadificación no identifican la enfermedad fuera
de la piel, y la radioterapia local puede conseguir períodos
largos de remisión o curaciones.
Los linfomas de células citolíticas espontáneas (células NK)
de la piel son linfomas subcutáneos agresivos que por lo
general se presentan en forma de nódulos hemorrágicos o
equimóticos en el tronco y las extremidades. En las biopsias,
estas células se muestran como células grandes anaplásicas
que expresan CD4 y CD56. Esta enfermedad sigue normal-
mente su curso agresivo, y a menudo concluye con la afecta-
ción de la médula ósea con infiltración de células que expre-
san CD34 simulando una leucemia mieloide grave. El pro-
nóstico de este trastorno es extremadamente malo, a pesar
de la quimioterapia progresiva.
El linfoma subcutáneo (panicular) que expresa CD8 es
una entidad única que debuta con nódulos subcutáneos do-
lorosos y ulcerados (fig. 28.11). En la biopsia se observan lin-
focitos atípicos que infiltran a lo largo de los tabiques de la
grasa subcutánea. Los síntomas sistémicos más comunes son
la fiebre y la pérdida de peso, y las anomalías de laboratorio
son la anemia, las pruebas hepáticas anómalas y las eleva-
ciones de la lactato deshidrogenasa. Este linfoma es poco
sensible a la quimioterapia y a los tratamientos con radia-
ción. Los pacientes que se encuentran en la fase terminal de
la enfermedad pueden presentar el síndrome eritrofagocítico.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las biopsias cutáneas de las lesiones en parche y placas de la
MF/SS presentan células nucleares atípicas, con un epider-
 Capítulo 28 • Linfoma cutáneo de células T: micosis fungoide y síndrome de Sézary
Figura 28.9 Leucemia/linfoma de célula T del adulto. Se trata de
una célula en trébol o floral que se observa en la sangre periférica
de pacientes con LLTA. Sus circunvoluciones nucleares son
diferentes de las de las células de Sézary. (Imagen por cortesía de
los Drs. S. Ibrahim y R. Persad, New York University Medical Center.)
Figura 28.10 Linfoma CD30 (Ki-7). Este linfoma se manifiesta
en forma de nódulos solitarios, a menudo en las extremidades.
Al contrario que la papulosis linfomatoide, no remite de manera
espontánea. La diseminación sistémica es poco frecuente
y la radioterapia local es habitualmente curativa.
motropismo prominente y formación de grupos intraepidér-
micos denominados microabscesos de Pautrier. Además, hay
una infiltración en forma de banda de las papilas dérmicas
compuesta por células mononucleares con un tamaño varia-
ble36. Las células pueden tener núcleos complejos y enrosca-
dos y presentan una espongiosis mínima (fig. 28.12). Puede
haber un infiltrado inflamatorio que dificulta la identificación
de las células características del linfoma. En las lesiones más
avanzadas hay una extensión dérmica y puede haberse per-
dido el epidermiotropismo36.
Los estudios inmunohistoquímicos muestran que los infil-
trados linfocitarios expresan los antígenos de célula pan-T
CD2, CD3 y CD5. Además, también se expresan CD4 y
CD45RO, lo que indica que estas células derivan de la po-
blación de células T memoria. La pérdida de antígenos CD7
y CD26 es típica de las células con MF/SS37.
La naturaleza clonal de los infiltrados linfocitarios puede
establecerse además por la demostración del reordenamien-
to del gen beta del TCR por inmunotransferencia o por am-
plificación mediante reacción en cadena de la polimerasa del
ADNc del gen gamma del TCR. La demostración de la pobla-
ción clonal de células T por cualquiera de estas técnicas no
Figura 28.11
Linfoma subcutáneo
paniculítico (con
expresión de CD8).
Estas lesiones son
nódulos indurados y
eritrodérmicos que
pueden evolucionar
a úlceras dolorosas.
Son frecuentes los
síntomas sistémicos,
como la fiebre y la
pérdida de peso.
constituye una prueba de malignidad, ya que pueden obser-
varse poblaciones oligoclonales o clonales de células T en
muchos trastornos inflamatorios38.
TRATAMIENTO
El linfoma cutáneo de célula T es sensible a muchas modali-
dades radioterápicas y farmacológicas. La localización del lin-
foma en la piel y la circulación de las células del linfoma entre
la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos y la piel posi-
bilitan el uso de tratamientos tópicos o dirigidos a la piel para
conseguir efectos sistémicos. Pese al gran número de trata-
mientos existente, esta enfermedad continúa siendo crónica e
incurable. Es necesario tener en cuenta este hecho cuando se
elige el tratamiento, ya que la aplicación intensiva de la radia-
ción y la quimioterapia en pacientes con un estadio temprano
de la enfermedad no prolongará la supervivencia, y en cam-
bio puede introducir complicaciones que amenacen la vida.
El tratamiento del linfoma cutáneo de célula T se puede
dividir en los dirigidos a la piel y los sistémicos (tabla 28.6).
Los tratamientos dirigidos a la piel son la mostaza nitrogena-
da tópica, la irradiación con rayos ultravioleta B (UVB), pso-
raleno más ultravioleta A (PUVA), los esteroides tópicos, los
análogos de retinol tópico, el tratamiento con haz de electro-
nes sobre toda la piel y la radioterapia tradicional. Las opcio-
nes terapéuticas sistémicas son los análogos de retinol, inter-
ferón, las interleucinas, la quimioterapia con un solo fárma-
co, la quimioterapia combinada, la inmunoterapia dirigida y
el trasplante de médula ósea.
Corticoides tópicos
La primera modalidad empleada habitualmente es el trata- 355
miento con esteroides tópicos. Los esteroides tópicos, con o
 Cáncer de piel

Tabla 28.6 Opciones terapéuticas para la MF/SS

Tipo de Frecuencia de
tratamiento Tratamiento respuesta
Tópico Esteroides tópicos Hasta el 60% de
respuestas completas
Mostaza nitrogenada 30-60% de respuestas
tópica completas

Irradiación con UVB Hasta el 75% de

de banda estrecha respuestas completas

PUVA Hasta el 58%

Retinoides tópicos 20% de respuestas

completas
Figura 28.12 Biopsia cutánea de estadio en parche de la FM. Se
Haz de electrones Hasta el 98%
trata de un infiltrado en banda de la dermis que consta de células
mononucleares pleomórficas, así como de grupos intraepiteliales en toda la piel
de células similares a las que forman los «abscesos» de Pautrier. Sistémico Fotoféresis 50–75%
extracorpórea
Retinoides (bexaroteno) Hasta el 67%
Interferón-α Hasta el 55%
IL-2 Hasta el 60%
sin oclusión, han mostrado una frecuencia de respuesta del Quimioterapia 30-40%
90% con aproximadamente un 60% de frecuencia de res-
puesta en la fase temprana de la enfermedad. Las complica- Denilecina diftitox 10%
ciones de este tratamiento son la atrofia cutánea, y en poten-
cia la supresión del eje hipofisario suprarrenal por la absor-
ción sistémica de esteroides39.

un programa con una menor frecuencia. La velocidad de esta

Mostaza nitrogenada tópica:
mecloretamina (HN2)
La HN2 tópica ha sido ampliamente estudiada en la fase
temprana del LCCT. El tratamiento consiste en aplicar 10 mg
de HN2 y 50-60 ml de agua en toda la superficie de la piel,
excepto en los párpados, los labios y los orificios rectal y
vaginal. Este tratamiento se debe repetir a diario durante 6-
12 meses y consigue frecuencias de respuesta completa del
30-60%40.
La complicación más común de este tratamiento es una
reacción de hipersensibilidad que se manifiesta en forma de
eritema después de la aplicación del fármaco. El tratamiento
puede interrumpirse brevemente y volver a instituirse des-
pués usando una solución más diluida (10 mg en 500 ml de
agua). Luego puede aumentarse lentamente la concentración
de HN2 durante un período de varios meses41. Los pacientes
que experimentan esta forma de reacción de hipersensibili-
dad tienen a menudo una excelente respuesta clínica al tra-
tamiento después de este régimen de desensibilización. Esta
reacción cutánea debe distinguirse de una urticaria alérgica a
la HN2. En este caso hay que suspender el tratamiento e ini-
ciar otro. La HN2 también se puede aplicar en una base de
petrolato, que según la opinión de algunos médicos causa
menos hipersensibilidad.
Dado que la HN2 es un cancerígeno, existe la posibilidad
de que los contactos de la casa se expongan al fármaco o a
sus variantes. Desde un punto de vista práctico, la solución
acuosa es más fácil de manipular y tiende a no pasar a los
miembros de la casa, como podría ocurrir con un tratamien-
to basado en una crema. Una vez que el paciente ha conse-
356 guido una remisión completa, la frecuencia del tratamiento
puede reducirse progresivamente de aplicaciones diarias a
reducción varía mucho en la bibliografía y ningún programa
ha demostrado ser superior.
Los efectos tóxicos de la HN2 son la capacidad de mielo-
supresión, la espermatogenia reducida o anómala, la terato-
genia y algunos tipos de cánceres cutáneos secundarios (car-
cinoma basocelular y epidermoide). Para vigilar a los pacien-
tes que siguen este tratamiento deben hacerse recuentos
sanguíneos completos periódicos, y es preciso aconsejar a
los pacientes el uso de una forma efectiva de anticoncepción
por barrera.
Retinoides tópicos
Recientemente se ha aprobado el uso del retinoide sintéti-
co bexaroteno agudo X para el tratamiento de la MF/SS
como fármaco tópico y sistémico. En un estudio en fases I
y II de la seguridad y eficacia del gel de bexaroteno se tra-
tó a 61 pacientes con un LCCT en un estadio temprano
(61% IA, 30% IB, 8% IIA, 1% IIB) con concentraciones cre-
cientes del 0,1-1% y aumentando la frecuencia de una vez
al día a cuatro veces al día. Se observó una respuesta com-
pleta de las lesiones tratadas en un 21% de los pacientes y
una respuesta parcial de las lesiones tratadas en un 42% de
los pacientes (OR 63%). En un estudio en fase III se aplicó
bexaroteno de forma tópica en todas las lesiones de los
pacientes con un estadio temprano de LCCT refractario o
resistente. La frecuencia de respuesta global en este grupo
de pacientes fue del 44%. Los efectos tóxicos comunes son
el eritema, el prurito y el dolor en la zona de la aplica-
ción42. Es necesario mantener el tratamiento con este fár-
maco y la interrupción del tratamiento casi siempre condu-
ce a la reaparición de lesiones cutáneas.
 Capítulo 28 • Linfoma cutáneo de células T: micosis fungoide y síndrome de Sézary
Fototerapia
La fototerapia UVB es una modalidad eficaz si el LCCT se en-
cuentra en un estadio temprano. Las frecuencias de respues-
ta completa en los pacientes tratados con una banda reduci-
da (311 nm) de luz UV alcanzan el 75% de respuestas dura-
deras43. La banda reducida de UVB es igual de eficaz en los
pacientes con la piel blanca que en los de piel oscura y pue-
de tener la ventaja de presentar un riesgo menor para otros
tipos de cáncer secundarios de la piel en comparación con la
banda ancha de radiación UVB44. Las desventajas de este tra-
tamiento son la necesidad de prolongarlo (más de 5 meses
para conseguir una respuesta completa en la mayoría de los
estudios), la necesidad de administrar muchos tratamientos
por semana y la imposibilidad de conseguir los UVB en al-
gunas comunidades.
La fototerapia PUVA consiste en la administración de 8-me-
toxipsoraleno (8-MOP) en una dosis de 0,6 mg/kg dos horas
antes de la exposición a la radiación UVA (330-340 nm). El
tratamiento se inicia en un esquema de tres días por sema-
na, con un aumento gradual de la exposición a los UVA. El
8-MOP se une al ADN y forma aductos de timidina bifuncio-
nales que provocan la rotura de la hélice de ADN, la apop-
tosis y la muerte celular. Las frecuencias de respuesta a los
PUVA pueden llegar al 58% en los pacientes con enfermedad
en los estadios I y II44. Una vez que el paciente ha consegui-
do la respuesta máxima a este tratamiento, es normal que re-
quiera una terapia de mantenimiento. La toxicidad del PUVA
se manifiesta en forma de eritema cutáneo, aumento de la
frecuencia del melanoma, cáncer de piel diferente del mela-
noma y cataratas. Es necesario proteger los ojos con gafas
que absorban los rayos ultravioleta durante las 24 horas si-
guientes a la ingestión de 8-MOP45,46. Los efectos sistémicos
del PUVA son la linfopenia y la preocupación teórica por una
espermatogenia menor o anómala en los varones y por sus
efectos teratógenos en las mujeres embarazadas. En conse-
cuencia, los pacientes deben seguir medidas anticonceptivas
eficaces mientras reciban este tratamiento.
Radioterapia corporal total con haz
de electrones (Baño de electrones)
La radioterapia corporal total con haz de electrones (TSEB)
aprovecha la ventaja de la penetración limitada de los elec-
trones a 4-9 MeV en la piel. La energía de radiación de estas
partículas se restringe a 1-2 cm y puede emplearse para irra-
diar la piel respetando estructuras parenquimatosas más pro-
fundas. Por lo general se trata a los pacientes con 3.600 cGy,
administrados por el método de 6 campos con ángulo dual
fijo durante un período de 8-10 semanas47. Las frecuencias
de respuesta de la enfermedad en el estadio de placa limita-
da llegan al 98% y son proporcionalmente menores en la en-
fermedad en el estadio de eritrodermia y tumor. Alrededor
del 50% de los pacientes alcanza respuestas importantes, con
una permanencia en remisión durante tres años. Los efectos
tóxicos de este tratamiento son el eritema, las telangiectasias,
la xerosis, la descamación y las enfermedades secundarias.
Además, los pacientes experimentan como mínimo una pér-
dida temporal de anejos cutáneos como los folículos pilosos
y las glándulas sudoríparas48.
Fotoféresis extracorpórea
La fotoféresis extracorpórea es un nuevo tratamiento en el
que se extrae la sangre periférica y se separan por centrifu-
gación continua los hematíes, el plasma y los leucocitos. Es-
tos últimos se aíslan y se exponen a la luz ultravioleta en el
espectro UVB. El paciente ingiere 8-MOP dos horas antes del
procedimiento o se infiltra el fármaco dentro de los leucoci-
tos después de su separación. Este procedimiento se realiza
en dos días sucesivos durante cuatro semanas y se han al-
canzado frecuencias de respuesta de un 50-75% en pacientes
con el LCCT en estadio I a III49. Los pacientes que presentan
síndrome de Sézary muestran frecuencias de respuesta más
altas que los que tienen otras manifestaciones del LCCT.
Además de la acción citotóxica directa de 8-MOP y del UVA
sobre los linfocitos malignos, se ha propuesto que la lesión
inducida por el proceso produce una inmunización in vivo y
recluta células T citotóxicas CD8 para proveer efectos antitu-
morales adicionales50. Esta hipótesis se apoya en la observa-
ción de que los pacientes con esta área cercana a la función
y poblaciones más altas de células CD8 vírgenes muestran la
frecuencia de respuesta más alta de todos los pacientes trata-
dos con fotoféresis extracorpórea51. No se ha probado de
forma rigurosa si estas ventajas se restringen a esta forma
de fotoquimioterapia o sólo pueden conseguirse con el
PUVA estándar. Los efectos tóxicos de este tratamiento son la
leucopenia, la septicemia debida a la necesidad de catéteres
de gran calibre para el acceso vascular y la anemia ferropé-
nica debida a la pérdida crónica de sangre a causa de los tra-
tamientos repetidos de aféresis.
Retinoides
Los retinoides se han usado durante mucho tiempo en el tra-
tamiento del linfoma cutáneo de células T para reducir la
proliferación y provocar la apoptosis y la diferenciación. Los
agonistas del receptor del ácido retinoico, isotretinoína, etre-
tinato y acitretina son capaces de inducir frecuencias de res-
puesta de un 50% en pacientes con el LCCT en un estadio
temprano, con respuestas completas en un 20% de los pa-
cientes. La duración de estas respuestas es corta, en general
menor de 1 año52.
El bexaroteno es un agonista sintético del receptor X de
los retinoides, que además ha demostrado efectos proapop-
tósicos y antiproliferativos en el LCCT y en otras líneas de cé-
lulas cancerosas en el laboratorio. Estudios en las fases I y
II/III de este fármaco han mostrado frecuencias de respuesta
altas en todas las fases del LCCT, a pesar de tratamientos ex-
tensos con otras modalidades53,54.
Las frecuencias totales de respuesta (FTR) en los pacien-
tes que han recibido dosis de 6,5, 300 o >300 mg/m2 de be-
xaroteno en el protocolo de estadio temprano fueron del 20,
54 y 67%, respectivamente. Los pacientes del protocolo de
estadio tardío tratados con una dosis de 300 mg/m2 o mayor
presentaron una frecuencia de respuestas global del 45% y
del 55%, respectivamente. Los pacientes en un estadio tardío
tratados con una dosis de 300 mg/m2 tuvieron una respuesta
que duró 42,7 semanas. Las respuestas se distribuyeron regu-
larmente a través de todos los estadios de la enfermedad; las
respuestas fueron frecuentes con la enfermedad en la fase de
tumor (IIB) y de síndrome de Sézary (III).
Las reacciones tóxicas del tratamiento fueron la hipertri-
gliceridemia (79%), la hipercolesterolemia (62%) y el hipoti-
roidismo (53%). La hiperlipidemia se trató con una reducción
secuencial de la dosis en descensos de 100 mg/m2 y con
atorvastatina y fenofibrato. Es esencial supervisar la posible
toxicidad hepática, ósea y muscular de esta combinación de
medicamentos. Durante el tratamiento deben repetirse men-
sualmente los análisis de la función tiroidea y hepática, la
creatincinasa, el colesterol y los triglicéridos. En algunos pa-
cientes fue necesaria la niacina en liberación retardada para 357
controlar la hipertrigliceridemia. Se evitó el tratamiento con
 Cáncer de piel
gemfibrocilo debido a las pruebas farmacocinéticas, que de-
mostraban que este fármaco aumentaba las concentraciones
plasmáticas del bexaroteno. Destacó la presencia de leuco-
penia en un 74% de los pacientes, pero no se apreciaron epi-
sodios de fiebre neutropénica y ningún paciente requirió el
tratamiento con G o GM-CSF53,54.
Interferones
Los interferones son una familia de proteínas naturales que
tienen efectos antivíricos, proinflamatorios y antitumorales.
Los genes de los interferones alfa, beta y gamma se han clo-
nado y expresado, y están disponibles en forma de produc-
tos farmacéuticos. El interferón alfa se ha usado para el tra-
tamiento del linfoma cutáneo de células T al menos durante
20 años55. La frecuencia de respuesta global en los pacientes
con linfoma cutáneo en un estadio temprano es de hasta el
55%, y cerca de un 20% de pacientes consiguen una remisión
completa. Los pacientes con la enfermedad recién diagnosti-
cada y los que se encuentran en fases menos avanzadas tie-
nen la mejor respuesta. Las reacciones tóxicas a este trata-
miento son la fiebre, la tiritona, la pérdida de peso, la pérdi-
da del cabello y una tiroiditis que provoca hipertiroidismo o
hipotiroidismo.
La forma predominante de los interferones es el interfe-
rón alfa, que se emplea para el tratamiento del LCCT. Los pri-
meros estudios clínicos sobre la administración sistémica del
interferón gamma sólo mostraban respuestas parciales, aun-
que informes de casos aislados describen remisiones durante
períodos largos56. La frecuencia más alta de respuestas com-
pletas se ha conseguido con la administración intralesional y
sistémica del interferón gamma, pero la respuesta tóxica es
mayor que con el interferón alfa. El tratamiento con el inter-
ferón beta se ha mostrado menos eficaz en el tratamiento del
LCCT57.
Interleucinas
Los linfocitos malignos del LCCT muestran una pérdida del
perfil TH2 de citocinas y no secretan IL-2 ni IL-12. Luego,
hay una base para el uso de esta citocina en este trastorno.
Se ha propuesto que la administración de IL-2 en los pacien-
tes con neoplasias avanzadas induce la proliferación y reclu-
tamiento de linfocitos T citotóxicos para provocar una res-
puesta antitumoral. La administración de IL-2 a 7 pacientes
con un estadio avanzado de LCCT produjo una respuesta
completa en 3 y una respuesta parcial en 2. Las respuestas de
2 de los 5 pacientes que reaccionaron positivamente al trata-
miento persistieron durante 5 años58. Los efectos tóxicos del
tratamiento con IL-2 son la fiebre, la tiritona, las náuseas, los
vómitos, la diarrea, el aumento de peso, la anemia, la trom-
bocitopenia y la hipotensión58.
Un estudio en fase I de IL-12 subcutánea e intralesional se
asoció a una frecuencia de respuesta global del 56% y a una
frecuencia de respuesta completa del 22%. Un estudio poste-
rior comunicó una frecuencia de respuesta algo menor. Los
efectos tóxicos de la IL-12 son la febrícula, la cefalea y la de-
presión59.
QUIMIOTERAPIA
Se ha usado mucho la quimioterapia citotóxica en el trata-
miento del linfoma cutáneo de células T. Los fármacos alqui-
358 lantes como la ciclofosfamida, el BCNU y el clorambucilo
son capaces de conseguir frecuencias de respuesta del 62% y
frecuencias completas de respuesta de hasta un 32%. Por
desgracia, la duración de estas respuestas es corta, de entre 3
y 22 meses. Además, estos fármacos son mielosupresores e
inmunosupresores, y repetir los ciclos del tratamiento puede
aumentar el riesgo ya alto de infección en pacientes con
LCCT60.
El metotrexato, en monoterapia, tiene frecuencias de res-
puesta global de un 58% y frecuencias de respuesta comple-
ta de un 41%, con una mielosupresión e inmunosupresión
menos intensas, en particular cuando se combina con un
rescate con leucovorina. Otras reacciones tóxicas son la fi-
brosis hepática, la fibrosis pulmonar y la mucositis. Este per-
fil tóxico favorable hace que el uso de metotrexato represen-
te una alternativa atractiva frente a otros fármacos citotóxicos
en monoterapia61.
Estudios recientes de análogos de la purina como pento-
tastina, fludarabina y cloro-desoxidenosina han mostrado
frecuencias de respuesta total y completa comparables a los
de los regímenes de quimioterapia combinados. Con esta
quimioterapia combinada, la duración de estas respuestas es
breve, y es común la prolongación de la mielosupresión y la
inmunosupresión. La disfunción grave de la célula T induci-
da por los fármacos de esta clase requiere un tratamiento
profiláctico con trimetoprima/sulfametoxazol contra la neu-
monía por Pneumocystis carinii y aciclovir para la profilaxis
contra el herpes zóster62,64.
Actualmente se están estudiando nuevos fármacos qui-
mioterápicos, como doxorrubicina pegilatada en liposomas y
gemcitabina. Sus posibles ventajas sobre las de la quimiote-
rapia actual no se han establecido aún65.
La quimioterapia combinada que emplea ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina, prednisona y etopósido es capaz
de alcanzar frecuencias de respuesta >80% con aproxima-
damente un 40% de respuestas completas. De nuevo, la du-
ración media de estas respuestas es corta, de 5 a 41 meses,
y no se asocia a una mejora de la calidad de vida. Estas
combinaciones son mielosupresoras e inmunosupresoras y
tienen el riego de lesionar de forma mantenida la médula
ósea y de inducir una mielodisplasia o una leucemia agu-
da. En consecuencia, es mejor reservar estos tratamientos
para los pacientes con la enfermedad en un estadio avan-
zado que se hayan mostrado refractarios a otras modali-
dades66.
Denileukin diftitox
La FDA ha autorizado recientemente el uso de denileukin
diftitox para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T
refractario. Este fármaco es una fusión de proteínas y contie-
ne interleucina 2 y la cadena A de la toxina diftérica. La mo-
lécula puede unirse al receptor de la IL-2 en la célula T del
linfoma, es interiorizada con el receptor y libera la toxina dif-
térica. Una sola molécula de toxina diftérica es capaz de ma-
tar una célula, por lo que constituye un tipo de inmunotera-
pia novedoso para esta enfermedad. La molécula puede
unirse a cualquier receptor de la IL-2, aunque el CD25 es el
único receptor cuya presencia puede determinarse en los es-
tudios inmunopatológicos habituales de laboratorio. En con-
secuencia, es posible que el fármaco pueda lisar todavía las
células de linfoma que no expresan CD2567,68.
Los pacientes con un LCCT que reciben una dosis baja
(9 mg/kg al día) o una dosis alta (18 mg/kg al día) de deni-
leukin diftitox durante un ciclo de 5 días o de 21 días alcan-
zan una frecuencia de respuesta global de un 30% y una fre-
cuencia de respuesta completa de un 10%. La mediana de
duración de la respuesta fue de 4,4 meses desde el momen-
to de la primera respuesta o de 6,9 meses desde que se ad-
 Capítulo 28 • Linfoma cutáneo de células T: micosis fungoide y síndrome de Sézary
ministró la primera dosis. Se observaron respuestas en todos
los estadios del LCCT, aunque los fármacos parecen particu-
larmente efectivos en los pacientes con la enfermedad en el
estadio IIB. Los efectos tóxicos de este tratamiento son la hi-
potensión relacionada con la infusión, la fiebre, el eritema
cutáneo transitorio y el síndrome de fuga capilar. Estas reac-
ciones tóxicas se pueden mejorar mediante un tratamiento
previo con glucocorticoides, paracetamol y antihistamí-
nicos69,70.
Anticuerpos monoclonales
Aunque los anticuerpos monoclonales quiméricos, humani-
zados y radiomarcados han demostrado efectos terapéuticos
significativos en el tratamiento de las neoplasias malignas de
células B con anticuerpos monoclonales contra CD5, el re-
sultado en el LCCT ha sido decepcionante71. De manera si-
milar, un anticuerpo quimérico contra CD4 mostró beneficios
terapéuticos limitados en el LCCT72.
Recientemente, Lundin y cols.73 han informado sobre el
tratamiento de 22 pacientes con un anticuerpo monoclonal
quimérico contra CD52 (alemtuzumab, CAMPATH-1H). Es-
tos pacientes tenían una enfermedad en estadio III y IV y
consiguieron una frecuencia de respuesta global de un
55% y de respuesta completa de un 32%. Las respuestas
con una reducción de la eritrodermia, el prurito y el re-
cuento de células Sézary fueron más frecuentes que las re-
ducciones en las placas o los tumores. La duración media
de la respuesta fue de 12 meses. El tratamiento se compli-
có con el CMV, el herpes simple y las infecciones micobac-
terianas.
Radioterapia con haz externo
La MF/SS es un tumor extremadamente radiosensible. Dosis
de apenas 2.000-3.000 cGy pueden producir una resolución
rápida de los tumores cutáneos. Sin embargo, la utilidad de
este tratamiento es limitada, ya que la radiación tradicional
con ortovoltaje tiene una penetración en el tejido suficiente
para causar dermatitis por radiación y para afectar a estruc-
turas parenquimatosas situadas debajo de la piel. En conse-
cuencia, es mejor reservar este tratamiento como medida pa-
liativa para aliviar el dolor o las molestias secundarias de los
tumores extensos.
Tratamiento por estadios
El tratamiento del linfoma cutáneo de células T no sólo de-
pende de un diagnóstico histológico correcto ni de la fase en
que se encuentre la enfermedad, sino también de la agresivi-
dad biológica del proceso. Además, la complejidad del trata-
miento puede comprometer la capacidad del paciente para
cumplirlo. Deben tenerse en cuenta asimismo las considera-
ciones económicas, geográficas y socioeconómicas.
En los pacientes con parches y placas limitadas (en esta-
dio IA o IB), el tratamiento con UVB de banda estrecha o
HN2 tópico puede obtener remisiones durante largos perío-
dos con un mínimo de toxicidad. La elección entre estas pro-
puestas se efectúa por la disponibilidad en la institución del
tratamiento UVB, la disposición de los pacientes para apren-
der a aplicarse diariamente HN2 y la disponibilidad de HN2
(ya que hay escasez periódica debida a las variaciones en su
fabricación). Otras modalidades terapéuticas, como la radio-
terapia corporal total con haz de electrones (TSEB) se han
aconsejado para el tratamiento de la MF/SS en un estadio
Tabla 28.7 Tratamiento por estadio de la enfermedad
Fase Tratamiento
IA–IB • Esteroides tópicos
• Mostaza nitrogenada tópica
• UVA de banda estrecha
• Haz de electrones sobre toda la piel
IIA • Igual que en IA-IB
• PUVA
IIB • Tto. combinado tópico y sistémico
• Interferón-α + PUVA
• Retinoides
III • Interferón-α + PUVA
• Fotoféresis
IV • Retinoides
• Quimioterapia
temprano. El fundamento que sostiene esta recomendación
es que una fracción de los pacientes tratados con esta terapia
puede llegar a una remisión completa. Por desgracia, mu-
chos pacientes tratados con TSEB experimentan radioderma-
titis, pérdida del cabello y la posibilidad de aparición de neo-
plasias malignas secundarias en la piel. Dado que es de es-
perar que los pacientes con la MF/SS en un estadio temprano
vivan durante muchos años, estas complicaciones pueden te-
ner un impacto significativo en la calidad de vida.
En pacientes con la enfermedad en el estadio IIA puede
ser apropiado el tratamiento con HN2 y UVB. Sin embargo,
estos pacientes tienden a presentar una enfermedad más
agresiva biológicamente y, además de los tratamientos con
PUVA mencionados antes, es necesario un control adecuado
de la enfermedad.
Los pacientes con la enfermedad en el estadio IIB requie-
ren una combinación de tratamientos sistémicos y tópicos. La
frecuencia de respuesta más alta se ha conseguido mediante
la combinación de interferón alfa y fototerapia PUVA. Esta
combinación tiene una frecuencia de respuesta alta y una
mediana de duración prolongada. La mayoría de los pacien-
tes con este estadio de MF/SS requerirán otras modalidades
sistémicas. El bexaroteno tiene una frecuencia de respuesta
del 50% en pacientes tratados previamente con una toxicidad
aceptable. Los pacientes que no obtienen una respuesta ade-
cuada a este fármaco requerirán quimioterapia sistémica con
metotrexato o combinaciones de ciclofosfamida, doxorrubi-
cina, vincristina, prednisona y etopósido.
Los pacientes con el síndrome de Sézary requerirán un
tratamiento con PUVA e interferón como terapia inicial.
Cuando está disponible, la fotoféresis extracorpórea es un
tratamiento eficaz. Como en los pacientes con una enferme-
dad en estadio IIB, son comunes las recaídas tras las res-
puestas y puede ser necesario un tratamiento de rescate con
bexaroteno o quimioterapia.
Los pacientes con la enfermedad en estadio IV requerirán
tratamientos sistémicos además de tratamientos sintomáticos
para las lesiones cutáneas dolorosas y desfigurantes. Una de
las opciones iniciales para el tratamiento sistémico es el be-
xaroteno, puesto que este fármaco ha mantenido frecuencias
de respuesta del 50%, incluso en pacientes con MF/SS en es-
tadio avanzado. Aunque pueden conseguirse respuestas
transitorias en este grupo de pacientes con quimioterapia
combinada, se deben considerar modalidades más cruentas, 359
como el trasplante alógeno de médula ósea en pacientes con
 Cáncer de piel

una edad y estado funcional propicios y en quienes tengan 15 Herne KL, Rakhshandra T, Breuer-McHam J, et al. Cytomegalovirus
un donante adecuado de médula ósea o de células progeni- seropositivity is significantly associated with mycosis fungoides and Sézary
toras de sangre periférica74,78. syndrome. Blood 2003; 101:2132–2135.

16 Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, et al. Detection and isolation of
type C retrovirus particles from a patient with cutaneous T-cell lymphoma.
PERSPECTIVAS
Proc Natl Acad Sci 1980; 77:7415–7419.

El interés por el LCCT ha aumentado conforme se ha ido co- 17 Zucker-Franklin D, Coutavas EE, Rush MG, et al. Detection of HTLV-like
nociendo más esta enfermedad. Sin embargo, es preciso de- microparticles in cultures of peripheral blood lymphocytes from patients
terminar los factores etiológicos y los pronósticos reales para with mycosis fungoides. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:7630–7634.
evaluar mejor la eficacia de las estrategias terapéuticas pre-
18 Pancake BA, Zucker-Franklin D, Coutavas EE, et al. The cutaneous
sentes y futuras. Es de esperar que los estudios futuros des-
T-cell lymphoma, mycosis fungoides is a human T-cell lymphotrophic virus-
cubran los misterios del LCCT para facilitar la obtención de
associated disease. J Clin Invest 1995; 95:547–554.
un tratamiento eficaz.
19 Zucker-Franklin D, Pancake BA. Demonstration of antibodies to HTLV-I
tax in patients with the cutaneous T-cell lymphoma, mycosis fungoides who
BIBLIOGRAFÍA are seronegative for the structural proteins of the virus. Blood 1996;
88:3004–3009.
1 Alibert JLM. Tableau de plan fongoide: Description des maladies de la
20 Zucker-Franklin D, Pancake BA. Human T-cell lymphotrophic virus type
peau observe a l’hopital St. Louis et exposition des meilleures methods
I (HTLV-I) tax among American blood donors. Clin Diagn Lab Immunol
suivies pour leur traitment. Paris, France: Barior l’Aine et Files; 1806.
1998; 5:831–835.
2 Hallopeau H. Sur une lymphodermie scarlatiniforme, début probable d’un
21 Kikuchi A, Nishikawa T, Ikeda Y, et al. Absence of human
mycosis fongoïde atypique. In: Dr Henri Feulard, ed. Congrès international
T-lymphotropic virus type I in Japanese patients with cutaneous T-cell
de Dermatologie et de Syphiligraphie tenu à Paris en 1889. Paris: Masson;
lymphoma. Blood 1997; 89:1529–1532.
1890:525–538.
22 Wood GS, Schaffer JM, Boni R, et al. No evidence of HTLV-I proviral
3 Pautrier LM. Erythrodermie quasi-généralisée, mais respectant des ilôts
integration in lymphoproliferative disorders associated with cutaneous T-cell
de peau saine, avec petites tumeurs à formule histologique de mycosis
lymphoma. Am J Pathol 1997; 150:667–673.
fongoïde. Bull Soc Derm Syphil 1937; 44:1307–1319.
23 Mao X, Lillington D, Scarisbrick JJ, et al. Molecular cytogenetic analysis
4 Sézary A, Bouvrain Y. Erythrodermie avec présence de cellules
of cutaneous T-cell lymphomas: identification of common genetic
monstrueuses dans le derme et le sang circulant. Bull Soc Derm Syphil
alterations in Sézary syndrome and mycosis fungoides. Br J Dermatol
1938; 45:254–260.
2002; 147:464–475.
5 Michie SA, Abel EA, Hoppe RT, et al. Expression of T-cell receptor
24 Garatti SA, Roscetti E, Trecca D, et al. bcl-1, bcl-2, p53, c-myc and
antigens in mycosis fungoides and inflammatory skin lesions. J Invest Derm
lyt-10 analysis in cutaneous lymphomas. Recent Results Cancer Res 1995;
1989; 93:116–121.
139:249–261.
6 Weiss LM, Hu E, Wood GS, et al. Clonal rearrangements of T cell
25 Scarisbrick JJ, Wooford AJ, Calonje E, et al. Frequent abnormalities of
receptor genes in mycosis fungoides and dermatopathic lymphadenopathy.
the P15 and P16 genes in mycosis fungoides and the Sézary syndrome.
N Eng J Med 1985; 313:539–544.
J Invest Derm 2002; 118:493–499.
7 Weinstock MA, Horn JW. Mycosis fungoides in the United States –
26 Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell
Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA 1988;
lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9:997–1010.
260:42–46.
27 Zachariae C, Larsen CS, Kaltoft K, et al. Soluble IL2 receptor serum
8 Whittemore AS, Holly EA, Lee IM, et al. Mycosis fungoides in relation to
levels and epidermal cytokines in mycosis fungoides and related disorders.
environmental exposures and immune response: A case–control study.
Acta Derm Venereol 1991; 71:465.
J Natl Cancer Inst 1989; 81:1560–1567.
28 Dalloul A, Laroche L, Bagot M, et al. Interleukin-7 is a growth factor for
9 Tuyp E, Burgoyne A, Aitchison T, et al. A case–control study of possible
Sézary lymphoma cells. J Clin Invest 1992; 90:1054–1060.
causative factors in mycosis fungoides. Arch Derm 1987; 123:196–200.
29 Leroy S, Dubois S, Tenaud I, et al. Interleukin-15 expression in
10 Jackow CM, Cather JC, Hearne V, et al. Association of erythrodermic
cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sézary syndrome).
cutaneous T-cell lymphoma, superantigen-positive Staphylococcus aureus
Brit J Derm 2001; 144:1016–1023.
and oligoclonal T-cell receptor Vb gene expansion. Blood 1997;
89:32–39. 30 Duvic M, Feasel AM, Schwartz CA, et al. Enterococcal eschars in
cutaneous T-cell lymphoma tumors: a distinct clinical entity. Clin Lymphoma
11 Tokura Y, Heald PW, Yan SL, Edelson RL. Stimulation of cutaneous
2000; 1:141–145.
T-cell lymphoma cells with superantigenic staphylococcal toxins. J Invest
Derm 1992; 98:33–38. 31 Bazin PAE. Maladies de la peau. Observees a l’Hopital St Louis, Paris.
France 1876.
12 Lee LA, Huff JC, Edmond BJ, et al. Identification of herpes simplex
virus antigens and DNA in lesions of mycosis fungoides. J Invest Derm 32 Minna JD, Roenigh HH Jr, Glatstein E. Report of the committee on
1983; 80:333–339. therapy for mycosis fungoides and Sézary syndrome. Cancer Treat Rep
1979; 63:729–736.
13 Duvic M, Magee K, Storthz KA. In situ hybridization for herpes simplex
virus in mycosis fungoides and alopecia areata. J Invest Derm 1989; 33 Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sézary
92:423–429. syndrome. Blood 1996; 88:2385–2406.

14 Brice SL, Jester JD, Friednash M, et al. Examination of cutaneous 34 Zackheim HS, Amin S, Kashani-Sabet M, et al. Prognosis in cutaneous
360 T-cell lymphoma for human herpesvirus by using the polymerase chain T-cell lymphoma by skin stage: Long-term survival in 489 patients. J Am
reaction. J Cutan Pathol 1993; 20:304–307. Acad Derm 1999; 40:418–425.
 Capítulo 28 • Linfoma cutáneo de células T: micosis fungoide y síndrome de Sézary
35 Zonenshayn M, Sharma S, Hymes K, et al. Mycosis fungoides
metastasizing to the brain parenchyma: case report. Neurosurgery 1988;
42:933–937.
35 Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American
classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International
Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361–1392.
37 Jones D, Dang NH, Duvic M, et al. Absence of CD26 expression is a
useful marker for diagnosis of T-cell lymphoma in peripheral blood. Am
J Clin Pathol 2001; 115:885–892.
38 Duncan KO, Heald PW. T-cell technology in the diagnosis and
management of cutaneous T-cell lymphoma. Comp Ther 1998;
24:117–122.
39 Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Amin S. Topical corticosteroids for
mycosis fungoides: experience in 79 patients. Arch Derm 1988;
134:949–954.
40 Ramsay DL, Meller JA, Zackheim HS. Topical treatment of early
cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995;
9:1031–1055.
41 Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A. Topical
mechlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides J Am Acad
Derm 1988; 19:684–691.
42 Breneman D, Duvic M, Kuzel T, et al. Phase I–II trial of bexarotene gel
for the skin-directed treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma.
Arch Derm 2002; 138:325–332.
43 Ramsay DL, Lish KM, Yalowitz CB, et al. Ultraviolet-B phototherapy for
early stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Derm 1992; 128:931–933.
44 Clark C, Dawe RS, Evas AT, et al. Narrowband TL-01 phototherapy for
patch-stage mycosis fungoides. Arch Derm 2000; 136:748–752.
45 Molin L, Thomsen K, Volden G, et al. Photochemotherapy (PUVA) in the
pretumor stage of mycosis fungoides: A report from the Scandinavian
Mycosis Fungoides Study Group. Acta Derm Venereol 1980; 61:47–51.
46 Hermann JJ, Roenigk HH Jr, Honigsmann H. Ultraviolet radiation for
treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am
1995; 9:1077–1088.
47 Reddy S, Parker CM, Shidnia H, et al. Total skin electron beam radiation
therapy for mycosis fungoides. Am J Clin Oncol 1992; 15:119–124.
48 Hoppe RT, Cox RS, Fuks Z, et al. Electron-beam therapy for mycosis
fungoides: The Stanford University experience. Cancer Treat Rep 1979;
63:691–700.
49 Edelson R, Berger C, Gasparro F, et al. Treatment of cutaneous T-cell
lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Engl J Med 1987;
316:297–303.
50 Edelson R, Heald P, Perez M, et al. Photopheresis update. Prog Derm
1991; 25:1–6.
51 Fraser-Andrews E, Seed P, Whittaker S, et al. Extracorporeal
photopheresis in Sézary syndrome: No significant effect in the survival of 44
patients with a peripheral blood T-cell clone. Arch Derm 1998;
134:1001–1005.
52 Kessler JF, Jones SE, Levine N, et al. Isotretinoin and cutaneous helper
T-cell lymphoma (mycosis fungoides). Arch Derm 1987; 123:201–204.
53 Duvic M, Hymes K, Heald P, et al. Bexarotene is effective and safe for
treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma:
multinational phase II–III trial results. J Clin Oncol 2001; 19:2456–2471.
54 Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral
bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent
early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2001;
137:581–593.
55 Olsen EA, Rosen ST, Vollmer RT, et al. Interferon alfa-2a in the
treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Derm 1989;
20:395–407.
56 Kaplan EH, Rosen ST, Norris DB, et al. Phase II study of recombinant
human interferon gamma for treatment of cutaneous T cell lymphoma.
J Natl Cancer Inst 1990; 82:208–212.
57 Zinzani PL, Mazza P, Tura S. Beta interferon in the treatment of mycosis
fungoides (letter). Haematologica 1988; 73:547–548.
58 Marolleau JP, Baccard M, Flageul B, et al. High-dose recombinant
interleukin-2 in advanced cutaneous T-cell lymphoma. Arch Derm 1995;
131:574–579.
59 Rook AH, Vowels BR, Jaworsky C, et al. The immunopathogenesis of
cutaneous T-cell lymphoma. Arch Derm 1993; 129:486–489.
60 Bunn PA Jr, Hoffman SJ, Norris D, et al. Systemic therapy of cutaneous
T-cell lymphomas (mycosis fungoides and Sézary syndrome). Ann Intern
Med 1994; 121:592–602.
61 Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to
treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: results in twenty-nine
patients. J Am Acad Derm 1996; 34:626–631.
62 Kurzrock R, Pilat S, Duvic M. Pentostatin therapy of T-cell lymphomas
with cutaneous manifestations. J Clin Oncol 1999; 17:3117–3121.
63 Foss F, Ihde D, Linnoila IR, et al. Phase II study of fludarabine
phosphate and interferon alfa-2a in advanced mycosis fungoides/Sézary
syndrome. J Clin Oncol 1994; 12:2051–2059.
64 Kuzel TM, Hurria A, Samuelson E, et al. Phase II trial of
2-chlorodeoxyadenosine for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma.
Blood 1996; 87:906–911.
65 Wollina U. Pegylated doxorubicin for primary cutaneous T-cell
lymphoma: a report on ten patients with follow-up. J Cancer Res Clin Oncol
2001; 127:128–134.
66 Rosen ST, Foss FM. Chemotherapy for mycosis fungoides and the
Sézary syndrome. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9:1109–1116.
67 LeMaistre CF, Meneghetti C, Rosenblum M, et al. Phase I trial of an
interleukin-2 (IL-2) fusion toxin (DAB486IL-2) in hematologic malignancies
expressing the IL-2 receptor. Blood 1992; 79:2547–2554.
68 Foss FM, Borkowski TA, Gilliom M, et al. Chimeric fusion protein
DAB486IL-2 in advanced mycosis fungoides and the Sézary syndrome:
correlation of activity and interleukin-2 receptor expression in a phase II
study. Blood 1994; 84:1765–1774.
69 Saleh MN, LeMaistre CF, Kuzel TM, et al. Antitumor activity of
DAB389IL-2 fusion toxin in mycosis fungoides. J Am Acad Derm 1998;
39:63–73.
70 Foss FM, Bacha P, Kuzel TM. Biological correlates of acute
hypersensitivity events with DAB389IL-2 (denileukin diftitox, ONTAK) in
cutaneous T-cell lymphoma: decreased frequency and severity with steroid
premedication. Clin Lymphoma 2001; 1:298–302.
71 Bertram JH, Gill PS, Levine AM, et al. Monoclonal antibody T101 in
T cell malignancies: a clinical pharmacokinetic and immunologic correlation.
Blood 1986; 68:752–761.
72 Knox S, Hoppe RT, Maloney D, et al. Treatment of cutaneous T-cell
lymphoma with chimeric anti-CD4 monoclonal antibody. Blood 1996;
87:893–899.
73 Lundin J, Hagberg H, Repp R, et al. Phase II study of alemtuzumab
(anti-CD52 monoclonal antibody, Campath-1H) in patients with advanced
mycosis fungoides/Sézary syndrome. Blood 2003; 101(11):4267–4272.
74 Guitart J, Wickless SC, Oyama Y, et al. Long-term remission after
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for refractory cutaneous
361
T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2002; 138(10):1359–1365.
 Cáncer de piel

75 Masood N, Russell KJ, Olerud JE, et al. Induction of complete 77 Olavarria E, Child F, Woolford A, et al. T-cell depletion and autologous
remission of advanced stage mycosis fungoides by allogeneic stem cell transplantation in the management of tumour stage mycosis
hematopoietic stem cell transplantation. J Am Acad Dermatol 2002; fungoides with peripheral blood involvement. Br J Haematol 2001;
47(1):140–145. 114(3):624–631.

76 Russell-Jones R, Child F, Olavarria E, et al. Autologous peripheral blood 78 Burt RK, Guitart J, Traynor A, et al. Allogeneic hematopoietic stem
stem cell transplantation in tumor-stage mycosis fungoides: predictors of cell transplantation for advanced mycosis fungoides: evidence of a
disease-free survival. Ann N Y Acad Sci 2001; 941:147–154. graft-versus-tumor effect. Bone Marrow Transplant 2000;
25(1):111–113.

362
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
Neoplasias cutáneas: trastornos
29 genéticos predisponentes
Karina Gritsenco, Marsha Gordon y Mark Lebwohl
Puntos clave
• Los trastornos genéticos pueden manifestarse de forma
muy diversa.
• Los problemas genéticos se asocian a menudo a una
mayor susceptibilidad a las neoplasias malignas.
• El síndrome del nevo basocelular (SNBC), un trastorno
autosómico recesivo, afecta al gen supresor de tumores
que participa en el control del crecimiento y en la
regulación del desarrollo. Presenta una amplia variedad
de manifestaciones y fenotipos.
• El xeroderma pigmentoso (XP) es un trastorno autosómico
recesivo con múltiples mutaciones causado por una
deficiencia de la endonucleasa del ADN, lo que aumenta
la susceptibilidad a la luz solar por una alteración
de la reparación del ADN mediante corte de bases.
• Tanto la forma autosómica dominante como la recesiva
de la epidermólisis ampollosa distrófica (EAD) se
acompañan de defectos en la región de la membrana
basal dermoepidérmica y en los complejos de anclaje en
la lámina densa sublaminar.
• En los trastornos genéticos que predisponen a las
neoplasias malignas pueden observarse eliminaciones,
mutaciones de terminación, mutaciones de las zonas
de corte (XP), mutaciones cromosómicas o cascadas
de proteínas anormales (SNBC).
• A menudo el diagnóstico puede establecerse con la
presentación clínica y la anamnesis. Como pruebas más
específicas pueden utilizarse estudios complementarios,
biopsias, análisis histológicos y cartografías
inmunohistoquímicas.
• El tratamiento de los trastornos genéticos de la piel
se dirige a los síntomas clínicos que producen.
• El tratamiento puede ser preventivo (como en el XP),
quirúrgico (extirpación de las lesiones, como en el SNBC
y el XP), mediante manipulación quirúrgica de los dedos
(EAD) o mediante fármacos y complementos vitamínicos
para contrarrestar el mecanismo o los efectos
de la enfermedad.
INTRODUCCIÓN GENERAL
Los trastornos genéticos que predisponen a las neoplasias
cutáneas malignas son poco frecuentes. Sin embargo, tienen
interés porque sus manifestaciones cutáneas pueden ser el
principal indicador de la enfermedad sistémica subyacente.
En algunos casos, el aspecto histopatológico es inespecífico
porque el carcinoma basocelular (CB) y el carcinoma epider-
moide (CE) también aparecen en la población general, lo
que subraya la necesidad de correlacionar el aspecto histo-
patológico con las manifestaciones clínicas en el diagnóstico
de algunos trastornos genéticos1.
SÍNDROME DEL NEVO
BASOCELULAR
INTRODUCCIÓN
El síndrome del nevo basocelular (SNBC) (también conocido
como síndrome del carcinoma basocelular nevoide, síndro-
me de Gorlin) es un trastorno autosómico dominante poco
frecuente.
Las características sobresalientes de la enfermedad son los
múltiples carcinomas basocelulares, los hoyuelos palmares o
plantares, los queratoquistes odontógenos, las anomalías es-
queléticas y del desarrollo y la calcificación ectópica. Tam-
bién están relacionados los tumores internos malignos y be-
nignos, como los fibromas ováricos y los meduloblastomas.
Con el descubrimiento y clasificación del SNBC se produ-
jeron avances muy importantes en la identificación de se-
cuencias anormales de genes que permitieron obtener nue-
vos puntos de vista sobre las vías del cáncer.
La información actual sobre el SNBC y otras genoderma-
tosis permite conocerlos mejor y diagnosticarlos antes, lo
que favorece una detección precoz de las neoplasias malig-
nas. Al mismo tiempo, conocer la localización real de la le-
sión genética resulta crucial para determinar la base genética
de esta enfermedad, y puede aumentar la obtención de me-
jores remedios y tratamientos.
HISTORIA
En 1960, dos médicos estadounidenses, Robert James Gor-
lin y William Goltz, definieron este síndrome tras ver a un
paciente en 1958. Su curiosidad, unida a una búsqueda bi-
bliográfica, llevaron a Gorlin y a Goltz a tropezarse con un
trastorno que tendría implicaciones serias en cuanto a la
identificación de las secuencias genéticas y las relaciones
con las vías del cáncer. El descubrimiento de esta enferme-
dad genética proporcionó una plantilla para conocer las ge-
nodermatosis que llevan al cáncer cutáneo.
EPIDEMIOLOGÍA
El SNBC tiene una prevalencia en la población estadouniden-
se de 1:56.0002. Los pacientes tienden a manifestar la enfer- 363
medad pronto, a través de síntomas clínicos muy diferentes.
 Cáncer de piel
Aunque se pueden afectar todas las razas y etnias, el cán-
cer cutáneo basocelular aparece sobre todo en personas de
piel clara que viven en climas cálidos, con una exposición
solar significativa y una piel dañada por el sol3. Los pacientes
de piel negra con el SNBC presentan menos CB y cánceres
cutáneos que los pacientes de raza blanca de la misma edad.
Los australianos tienen más lesiones que los que viven en cli-
mas menos soleados. Alrededor del 10% de los pacientes con
SNBC no podeen CB4.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
El SNBC es un trastorno genético autosómico dominante que
puede mostrar una extensa variabilidad interfamiliar e intra-
familiar en cuanto a su manifestación y a la gravedad del fe-
notipo. La base patológica de la enfermedad se encuentra en
una mutación del gen PATCHED (PTCH), localizado en el
cromosoma 9q21-23. Esta mutación afecta a un gen supresor
de tumores que influye en el control del crecimiento. Existe
una relación entre el PTCH humano y el gen PATCHED de la
drosófila. La función del gen en la drosófila consiste en in-
fluir en el crecimiento y la regulación del desarrollo segmen-
tario. Esta función puede correlacionarse con las anomalías
del desarrollo y tumorales del trastorno humano. El gen PAT-
CHED es importante en la división y diferenciación celular,
pero también se considera relevante en el desarrollo de la
piel y los dientes2.
La proteína patched es un receptor de superficie celular
para la proteína hedgehog, que participa en la vía de trans-
misión de señales hedgehog (Hh), que a su vez influye en el
crecimiento y en el desarrollo5. Se cree que la proteína PTCH
participa en la inhibición de la vía de transmisión de señales
hedgehog. Con la mutación del gen PTCH disminuye la can-
tidad de proteína patched que puede unirse a la proteína
hedgehog, lo que provoca la liberación de la proteína suavi-
zada (SMO) de su estado normal suprimido5,6. La liberación
de la proteína suavizada inicia una cascada de señales que
conduce a la activación de los factores de transcripción Gli
de las proteínas que participan en el crecimiento y la dife-
renciación celulares. Esta vía de transmisión de señales crea
un asa de retroalimentación negativa: con una función insu-
ficiente de la proteína PTCH, la vía se activa y produce más
ARNm y proteína de PTCH, lo que después bloquea la vía6.
Además de las mutaciones homólogas que se encuentran
en los tumores, las mutaciones heterocigotas de PTCH se
han localizado también en los carcinomas basocelulares. Es-
tas mutaciones se han producido en múltiples lugares, lo que
indica que es la mutación de la vía hedgehog y no la locali-
zación específica de la mutación la que es importante. Este
aumento constante de la regulación de la síntesis de ARNm
de PTCH puede ser relevante en el desarrollo y manteni-
miento de los CB6.
Estudios recientes realizados en queratoquistes odontóge-
nos (QQO) han demostrado que el SNBC se relaciona de
manera directa con la hipótesis de los dos golpes de Knud-
son cuando se comparan los quistes hereditarios (SNBC) con
los esporádicos. El primer «golpe» se localiza en la mutación
del gen de PTCH que se encuentra en los pacientes con
SNBC. El segundo «golpe», una mutación al azar, provoca
una insuficiencia del gen PTCH o una ausencia de la proteí-
na patched, lo que, según parece, da lugar a las neoplasias
malignas que acompañan al síndrome clínico5. En otras pala-
bras, los pacientes con el tumor hereditario nacen con el pri-
mer golpe, mientras que los pacientes con los tumores espo-
364 rádicos no nacen con él. Por tanto, a menudo los tumores
aparecen antes y son múltiples porque el cuerpo tiene una
predisposición genética (es decir, el golpe heredado). Con
un segundo golpe, el tumor aparece2.
Se calcula que alrededor del 80% de las mutaciones del
gen de PTCH provocan una variación en la producción de la
proteína patched, como una translación prematura de la pro-
teína que da lugar a mutaciones del marco de lectura y al de-
sarrollo de alelos mutados5. Todas y cada una de las muta-
ciones del gen permiten una variación dentro de la expre-
sión clínica de la enfermedad.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El SNBC se manifiesta a menudo en una edad temprana me-
diante signos cutáneos como los hoyuelos palmares y plan-
tares. Sin embargo, esta observación no asegura que exista
SNBC. La aparición de muchos carcinomas basocelulares
apoya más el diagnóstico, pero es el hallazgo de múltiples
características lo que permite un diagnóstico definitivo.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son ano-
malías del desarrollo, como los quistes mandibulares, las
anomalías esqueléticas congénitas como la calcificación ec-
tópica (en especial de la hoz del cerebro) y las malforma-
ciones costales y vertebrales. Entre las características posna-
tales se encuentra el desarrollo de tumores; son especial-
mente prevalentes los carcinomas basocelulares. Otras
características son los defectos oculares, el labio y paladar
hendidos, y posibles cataratas, colobomas e incluso retrasos
mentales.
La manifestación más notable del SNBC parece ser los
cientos de carcinomas basocelulares que aparecen, que de-
terminan que los pacientes requieran una atención derma-
tológica frecuente (fig. 29.1). Estos tumores suelen surgir
entre la pubertad y los 35 años, pero pueden hacerlo desde
el nacimiento hasta los 6 años de edad8. Se observan múlti-
ples quistes epidérmicos que miden 1-2 cm en las extremi-
dades y el tronco en más de la mitad de los pacientes8,9. Se
pueden ver problemas dentales con la aparición de los
quistes, que continúan apareciendo a lo largo de toda la
vida del paciente. Si no se tratan, pueden expandirse y pro-
vocar un mayor daño en las partes blandas subyacentes8. Se
han encontrado queratoquistes odontógenos en el 70-80%
de los casos de SNBC, incluido el primer caso evaluado por
el Dr. Gorlin9.
Los hoyuelos en la región palmar y en las plantas son
también una característica sobresaliente de la enfermedad
(fig. 29.2). Los hoyuelos miden 1-4 mm y tienen un aspecto
eritematoso cuando son grandes8. Aunque el aspecto histoló-
gico de la piel es normal, hay una falta de queratina que
constituye el propio hoyuelo. Los tumores no suelen apare-
cer en el propio hoyuelo8.
Los fibromas ováricos se manifiestan en el 75% de las pa-
cientes con SNBC y rara vez se ha descrito su recidiva en la
literatura10. Los fibromas no detectados pueden provocar in-
fertilidad y tienen una pequeña probabilidad de degenerar
en un fibrosarcoma ovárico5.
El 5% de los pacientes con síndrome del nevo basocelular
presentan un meduloblastoma5.
EVALUACIÓN DEL PACIENTE,
DIAGNÓSTICO Y
DIFERENCIACIÓN
El diagnóstico del SNBC puede ser difícil porque las ano-
malías pueden variar en cada individuo y muchos de los
 Capítulo 29 • Neoplasias cutáneas: trastornos genéticos predisponentes

a b

Figura 29.1 Síndrome del nevo basocelular. a) Paciente con un síndrome del nevo basocelular. Obsérvese el cáncer basal en el rostro. b) El
mismo paciente de (a). Obsérvense los múltiples carcinomas basocelulares en la espalda. (Imagen por cortesía de la colección de diapositivas
del Mount Sinai.)

a
b

Figura 29.2 Síndrome del nevo basocelular. a) Hoyuelos palmares con síndrome del nevo basocelular. b) Imagen aumentada. (Imagen por
cortesía de la colección de diapositivas del Mount Sinai.)

síntomas asociados pueden acompañar a otras enfermeda-
des. El diagnóstico se realiza con mayor facilidad en pa-
cientes que presentan múltiples síntomas, que aparecen
en un número inesperadamente grande a una edad tem-
prana.
Las directrices para el diagnóstico son el antecedente fa-
miliar, las exploraciones oral y cutánea, la radiografía de tó-
rax y del cráneo, las radiografías panorámicas de la mandí-
bula, la resonancia magnética del encéfalo y la ecografía
pélvica en las pacientes. Debe prestarse atención a la heren-
cia, y preguntar acerca de miembros de la familia con las ca-
racterísticas de la enfermedad (aunque el 25-30% de los pa-
cientes no tiene familiares afectados). Puede ser útil buscar
anomalías en las costillas, la columna y las falanges (cada
una presente en un tercio a la mitad de los pacientes con
SNBC)6.
Mientras que muchas de las exploraciones antes mencio-
nadas son útiles, los exámenes clínicos, como la evaluación
de los hoyuelos palmares y plantares o la identificación de
los CB, son menos fiables para el diagnóstico que el estudio
real del gen PCTH. Con el fin de detectar la mutación hay
que hacer un estudio de detección selectiva de todo el gen
PTCH en busca de mutaciones5.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El estudio y análisis histológico no pueden diferenciar en-
tre las anomalías asociadas al SNBC y otras enfermedades.
TRATAMIENTO
El tratamiento del SNBC se dirige a los síntomas de la enfer-
medad en las zonas en que hay lesiones y en la medida en
que surgen. Son importantes las exploraciones frecuentes
para evitar la progresión del tumor. Debido a que las múlti-
ples neoplasias y su extirpación quirúrgica pueden provocar
problemas estéticos, el apoyo emocional debe formar parte 365
del protocolo terapéutico global del paciente.
 Cáncer de piel
En >50% de los SNBC de todas las etnias y climas, los
pacientes presentan carcinomas basocelulares11. Estas le-
siones deben extirparse y continuar bajo vigilancia. Los CB
pequeños pueden extirparse mediante crioterapia y legra-
do con electrodesecación, intentando limitar al máximo las
cicatrices. No hay que irradiar los CB para evitar una carci-
nogenia inducida por radiación. La radioterapia en los pa-
cientes con SNBC puede aumentar la prevalencia y veloci-
dad de progresión de los tumores. En los pacientes con
SNBC tratados con radiación, la aparición del CB puede
producirse 6 meses-3 años después, en contraste con el
período de 20-30 años que se observa en los pacientes con
CB esporádicos11.
Para evitar la potencial aparición del CB por una exposi-
ción repetida a la luz solar, deben tomarse precauciones para
no exponerse al sol11. El tratamiento quirúrgico de los CB
tiene una frecuencia de curación del 95-99%11. Este trata-
miento también es adecuado para extirpar fibromas ovári-
cos10. El imiquimod tópico, un modificador de la respuesta
inmunitaria que se ha utilizado en múltiples trastornos der-
matológicos, puede reducir de manera significativa, e incluso
hacer desaparecer, los carcinomas basocelulares. Se podría
extrapolar la eficacia de este tratamiento a los pacientes con
SNBC. El consejo genético y el diagnóstico prenatal resultan
adecuados por el bien de la progenie, ya que el 5% de los hi-
jos de los afectados tendrá SNBC6.
XERODERMA PIGMENTOSO
INTRODUCCIÓN
El xeroderma pigmentoso (XP) es una enfermedad autosó-
mica recesiva caracterizada por una gran susceptibilidad a
que se dañe el ADN. Este daño del ADN es producido por la
radiación UV, así como por otros cancerígenos en algunos
casos, y se atribuye a una reparación alterada del ADN. La
enfermedad se caracteriza por una sensibilidad elevada a la
luz del sol, múltiples cánceres epidérmicos en la infancia y
principio de la vida adulta y un mayor riesgo de melanoma
maligno.
En los últimos 35 años, los avances en el campo de la ge-
nética han llevado a caracterizar el XP no sólo a través de su
estudio clínico sino también de sus mutaciones genéticas es-
pecíficas. Se han descrito ocho subtipos genéticos de la en-
fermedad.
Tanto la reparación por corte como la reparación poste-
rior a la replicación son importantes para evitar la carcinoge-
nia inducida por la radiación. Los diferentes subtipos de XP
muestran defectos en cada uno de estos mecanismos repara-
dores8. El ADN dañado que no se repara puede dar lugar a
mutaciones, lo que constituye un paso importante en la car-
cinogenia.
HISTORIA
El término xeroderma pigmentoso («piel seca pigmentada»)
fue acuñado por Moritz Kaposi en 1870 para describir la
piel despigmentada y seca característica del primer cambio
cutáneo permanente que se observa con la enfermedad.
Desde entonces, el XP se ha convertido en un ejemplo de
366 enfermedad particularmente bien estudiado en el cual el
inicio temprano de las neoplasias se relaciona con lesiones
no reparadas del ADN, mutaciones o modificaciones cro-
mosómicas.
EPIDEMIOLOGÍA
El fotoenvejecimiento cutáneo en el XP (excepto la elastosis
solar) comienza en la infancia. El sol aumenta las neoplasias,
incluidas las queratosis actínicas (solares), los queratoacanto-
mas, los carcinomas epidermoides y los melanomas, a me-
nudo en un gran número a lo largo del tiempo.
La frecuencia calculada de XP en Estados Unidos es de
1:1.000.000. El trastorno es más habitual en Japón. Se han
descrito pacientes de diversos grupos raciales, como los de
raza blanca, negra, los asiáticos y los indígenas americanos12.
Aparentemente no hay correlación con el sexo, la edad de
comienzo, los grupos sanguíneos ni el número de hermanos
afectados en una familia8. Una elevada frecuencia de casos
de XP parece centrarse en Egipto y Oriente Próximo, donde
la consanguinidad es común8. La subcategoría del tipo uno
de la enfermedad, XPA, es responsable de la mayoría de los
casos de pacientes japoneses y es también el tipo más habi-
tual de XP en Egipto5.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
En 1968 estudios realizados por Cleaver revelaron que la
causa de la hipersensibilización a la luz UV de las células
cultivadas de XP era una reparación defectuosa del ADN.
Estudios realizados con cultivos de fibroblastos proceden-
tes del xeroderma pigmentoso en varias áreas geográficas
mostraban una amplia variedad en la capacidad de los fi-
broblastos para reparar el ADN dañado por la luz UV a tra-
vés del corte de bases. Mediante experimentos adicionales
de hibridación con la fusión de fibroblastos procedentes de
diferentes pacientes con XP se determinó que existen ocho
grupos de complementación de la enfermedad con defi-
ciencias en la reparación (XPA a XPH). Éstos comprenden
siete formas defectuosas de reparación por corte de varios
problemas del ADN tras la radiación y un grupo variante
adicional con una reparación normal mediante corte tras la
radiación pero un defecto en la reparación que sigue a la
replicación8,12. Cada subgrupo genético del síndrome tiene
una mutación en un cromosoma diferente que se correla-
ciona con una forma de reparación mediante corte de ba-
ses. Estas diferencias pueden relacionarse con la idea de
que cada grupo tiene su propia variación de características
y síntomas clínicos (v. Manifestaciones clínicas). Los genes
XP se han localizado, como se muestra en la tabla 29.1. La
variante del XP está causada por mutaciones de POLH (lo-
calización real desconocida) que codifica una polimerasa
del ADN5.
Con la excepción del tipo variante del XP, las células en
cultivo celular muestran una reducción acentuada en su
capacidad de reparar el ADN por corte de bases, proceso
en el cual, tras una lesión inducida por la luz solar, se cor-
tan áreas de una de las cadenas del ADN y se sustituyen
por un grupo nuevo de bases. Por otra parte, en la forma
variante del XP hay un problema con el segundo mecanis-
mo de reparación del ADN. Aquí, un problema postrasla-
cional provoca un retraso en la cantidad de ADN que se
replica12. Este problema se incrementa con la exposición a
la cafeína.
Las anomalías genéticas responsables de una reparación
defectuosa mediante corte de bases se deben a diversos pro-
 Capítulo 29 • Neoplasias cutáneas: trastornos genéticos predisponentes
Tabla 29.1 Localización de los genes del xeroderma
pigmentoso5
Gen Subgrupo de XP
9q22,3 XPA
2q21 XPB
3p25 XPC
19q13,2 XPD
11p12 XPE
16p13,3 XPF
13q13 XPG
blemas, como pequeñas eliminaciones, mutaciones de para-
da y de aminoácido y mutaciones que afectan a las zonas de
religación. Se ha visto que la categoría XPC tiene grandes eli-
minaciones que afectan a Arg(788)Trp en ERCC45. La muta-
ción de la variante de XP (POLH) tiene eliminaciones y mu-
taciones que truncan las proteínas5.
El defecto en el proceso se encuentra en una deficiencia
de la endonucleasa del ADN que inicia el proceso de cor-
te13. Algunos estudios han demostrado un rango en la fun-
ción reparadora de pares de bases del 0 al 90%. Los herma-
nos afectados suelen tener el mismo nivel de función13. Un
defecto en el mecanismo de reparación del ADN puede au-
mentar el riesgo de neoplasias inducidas por la luz UV. Esto
se ha observado de forma experimental utilizando anchos
de banda estrechos de luz ultravioleta, de 290 a 320 nm.
Tras la exposición a la luz UV, los pacientes con XP pre-
sentan un mayor número de carcinomas epidermoides y
basocelulares.
Además de las investigaciones realizadas en seres huma-
nos, se han llevado a cabo estudios similares en cultivos ti-
sulares. Sin la radiación UV, las células de los pacientes con
XP tienen un cariotipo normal sin una rotura excesiva de los
cromosomas ni mayores intercambios de cromátidas hijas12.
Sin embargo, con la radiación UV se han demostrado au-
mentos anormalmente elevados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas cutáneos del XP comienzan a una edad tempra-
na, con una mediana de edad de presentación a los 1-2 años12.
Las principales características son áreas pequeñas de hiper-
pigmentación descamativas que parecen efélides. Tras la
descamación inicial, la piel se atrofia, aparece una pigmenta-
ción moteada y telangiectasias, de forma similar a una radio-
dermatitis crónica. A los 2-3 años de edad empieza a apare-
cer una piel senil y los tumores, incluidos el carcinoma epi-
dermoide, el carcinoma basocelular y, con menor frecuencia,
el fibrosarcoma. Alrededor del 3% de los pacientes pueden
presentar melanomas malignos, que en algunos casos no
muestran tendencia a metastatizar, mientras que en otros lo
hacen rápidamente13.
Por el contrario, la piel que no se ha expuesto a la luz UV,
como la de las nalgas o la de las axilas, no se afecta. En ge-
neral puede observarse un contraste marcado entre las áreas
del cuerpo que se exponen a la luz UV y las que están
habitualmente cubiertas y no se exponen al sol. En los ni-
ños con un XP, la aparición del eritema, las efélides y el
aumento de la pigmentación se producen desde la expo-
sición inicial a la luz solar. Las manifestaciones cutáneas
que siguen son la sequedad, la descamación y la atrofia de
la piel con telangiectasias finas8. La piel degenera rápida-
mente al exponerse a la luz solar simulando el aspecto de
una radiodermatitis generalizada. A los 3-4 años de edad,
los pacientes pueden tener múltiples cánceres cutáneos:
carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular y mela-
nomas8.
Los pacientes menores de 20 años tienen un riesgo su-
perior a 1.000 veces de CB, CE o melanoma12. El XP se aso-
cia al carcinoma epidermoide del labio, la punta de la len-
gua y la parte anterior de la cavidad oral (el área de la
boca más accesible a la luz UV). Se han descrito otras for-
mas de cáncer, como el meduloblastoma, los sarcomas, el
de pulmón, el uterino, el de mama, el pancreático, el gás-
trico, el renal, el testicular y la leucemia, en multitud de
pacientes con XP12.
Son comunes la fotofobia, la queratitis y el ectropión
asociados a opacidades corneales y pérdidas de visión, así
como el carcinoma epidermoide y el melanoma maligno de
la córnea y del limbo. También puede haber una mayor pig-
mentación de los párpados y una caída de las pestañas. La
atrofia de la piel del párpado puede provocar ectropión o
una pérdida completa de los párpados. Puede haber papilo-
mas o inflamación conjuntival en los mismos. Son frecuen-
tes el epitelioma, el CE y el melanoma oculares12. No se
afectan las porciones posteriores del ojo, que están protegi-
das por la porción anterior, y así se encuentran a salvo de la
radiación UV.
En la forma variante del XP, otras observaciones son los
trastornos del desarrollo y neurológicos. La forma más grave
de este subgrupo es el síndrome de De Sanctus Cacchione.
Sus características son: microcefalia, deficiencia mental dege-
nerativa, parálisis espástica, sordera, coreoatetosis, ataxia,
acortamiento del tendón de Aquiles que produce finalmente
una cuadriparesia, enanismo, retraso de la maduración ósea
e inmadurez gonadal8,12.
EVALUACIÓN DEL PACIENTE,
DIAGNÓSTICO Y
DIFERENCIACIÓN
El diagnóstico puede hacerse antes del nacimiento estudian-
do la capacidad de las células amnióticas y del trofoblasto de
reparar mediante corte de bases el ADN dañado12. Después
del nacimiento, la prueba de reparación mediante corte de
bases puede realizarse en los fibroblastos. Además, se llevan
a cabo análisis de las reacciones a la luz UV. La aparición de
muchas lesiones cutáneas puede evitarse si el diagnóstico se
hace pronto. (Sólo en los pacientes con XP con el tipo de
mutación variante no se pueden determinar mediante esta
técnica)8.
Se puede hacer un diagnóstico de presunción inicial ob-
servando la piel seca y despigmentada, analizando la sensi-
bilidad al sol y viendo las lesiones cancerosas y precancero-
sas en las áreas expuestas al sol a una edad temprana. Para
diferenciar los subgrupos específicos de la enfermedad pue-
den realizarse estudios complementarios. Los portadores he-
terocigóticos también se identifican por análisis de mutacio-
nes directas de un gen específico del XP. Esta técnica tam-
bién es útil para identificar el XP antes del nacimiento5. En
los pacientes con la variante del XP se pueden emplear los
reflejos tendinosos profundos y la audiometría como parte
del proceso de cribado de la deficiencia neurológica asocia- 367
da al XP.
 Cáncer de piel
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El aspecto anatomopatológico del carcinoma epidermoide
o basocelular de un paciente con un XP no suele diferir
del aspecto del paciente con lesiones esporádicas. En la
forma variante de XP podemos ver una diferenciación his-
tológica en los casos de afectación del sistema nervioso
central. La pérdida o deficiencia neuronal está indicada por
una disminución de fibras neurales en los preparados tisu-
lares.
TRATAMIENTO
Debido a su rápido comienzo y al riesgo vital que implica
esta enfermedad, el tratamiento debe instituirse de una for-
ma intensiva si queremos que los pacientes sobrevivan a la
infancia. El tratamiento consiste en la evitación de la exposi-
ción al sol y en la extirpación quirúrgica de las lesiones can-
cerosas y precancerosas cutáneas, oculares y orales a medida
que aparecen.
Gran parte de las medidas protectoras exigen el sentido
común. Los efectos de la enfermedad pueden ser acumula-
tivos. Por tanto, el paciente debe utilizar ropa protectora,
gafas de sol, cremas de protección solar con SPF alto y lle-
var un estilo de vida que evite la exposición al sol (es de-
cir, sentarse alejado de las ventanas, mantener la protec-
ción durante las actividades al aire libre, etc.). Los pacien-
tes con la variante del XP deben evitar el consumo elevado
de cafeína, fumar y exponerse al humo del tabaco de for-
ma pasiva, y en general exponerse a humos tóxicos y sus-
tancias cancerígenas. Las sustancias que probablemente al-
teran el ADN dentro de zonas de reparación no funciona-
les en los pacientes con XP son: fármacos (psoralenos,
clorpromazina), los quimioterápicos (cisplatino, carmusti-
na) y las sustancias químicas cancerígenas (derivados de
benzo(a)pireno)12.
Las lesiones cancerosas y precancerosas deben evaluarse
en cuanto a multitud y nivel de malignidad. Algunas lesiones
pueden eliminarse con nitrógeno líquido, 5-fluorouracilo,
afeitado dermatológico o legrado. La intervención quirúrgica
escogida varía en función del número y gravedad de las le-
siones porque pueden aparecer lesiones adicionales en la
misma localización en el futuro. Los márgenes de la extirpa-
ción variarán en función de la gravedad de la lesión14. En al-
gunos casos graves, el crecimiento tumoral es tan generalizado
que puede requerirse un injerto cutáneo. Estudios recientes
que han utilizado isotretinoína, un derivado de la vitamina A,
han dado pruebas de un efecto protector frente al cáncer cu-
táneo15.
EPIDERMÓLISIS DISTRÓFICA
AMPOLLOSA
INTRODUCCIÓN
La epidermólisis ampollosa (EA) es una familia de trastornos
genéticos marcados por la fragilidad cutánea, de manera que
un traumatismo leve puede provocar una formación masiva
de ampollas. La enfermedad se divide en tres categorías en
función de la localización de la separación tisular dentro de
la piel. En la forma simple, la ampolla se produce en los que-
368 ratinocitos basales. En la forma de la unión (atrófica), la se-
paración tiene lugar en la lámina lúcida de la membrana ba-
sal. En la EA distrófica (la más grave), las ampollas se forman
en la sublámina densa, por debajo de la membrana basal a
nivel de las fibras de anclaje, que están compuestas de colá-
geno del tipo VII.
Mediante los nuevos avances en el conocimiento de la fi-
siopatología a nivel molecular, han surgido esperanzas en
cuanto a un tratamiento con proteínas o genes de esta enfer-
medad genética.
EPIDEMIOLOGÍA
Los datos del National EB Registry recogidos entre 1986 y
1990 estiman una incidencia total de EA de 19,6 nacidos vi-
vos por millón de alumbramientos en Estados Unidos. La es-
timación de la EA distrófica (dermolítica) fue de 4,916. No
hay limitaciones de raza ni culturales. Se produce en todo el
mundo. La edad de comienzo de la forma dominante oscila
entre el nacimiento y la adolescencia. La forma recesiva apa-
rece en el nacimiento o durante la primera parte de la in-
fancia.
Existen múltiples formas dominantes y recesivas de la en-
fermedad con características clínicas similares, de modo que
puede ser difícil distinguirlas. Luego, a medida que mejore la
precisión en la tipificación genética de la EA, mejorarán los
datos estadísticos actuales.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
La EA distrófica tiene las formas autosómicas dominante y re-
cesiva. La base de la disfunción es una mutación genética en
el gen COL7A1 localizado en el cromosoma 3p21, que codi-
fica el colágeno del tipo VII. Esta mutación genética se aso-
cia a defectos en la región de la membrana basal dermoepi-
dérmica y en los complejos de anclaje presentes en la sublá-
mina densa.
Casi todas las mutaciones dominantes se asocian a una
sustitución defectuosa de algunos aminoácidos por un resi-
duo glicina. La sustitución de un aminoácido afecta a la esta-
bilidad de la hélice de colágeno del tipo VII, lo que reduce y
adelgaza los filamentos de anclaje. Las mutaciones recesivas
tienen múltiples causas, como el corte prematuro del codón,
mutaciones de un aminoácido o eliminaciones estructurales
en uno o los dos alelos5.
Con microscopia electrónica es visible la separación de la
membrana basal. La extensión y localización de esta separa-
ción varía en cada forma de EA. En la EA distrófica, la sepa-
ración se localiza entre la lámina densa y las fibrillas de an-
claje escasas y mal formadas.
Los cambios en las fibrillas de anclaje pueden ser sutiles.
En las formas dominantes de la enfermedad hay una reduc-
ción de filamentos de anclaje, mientras que en la forma rece-
siva faltan las fibrillas de anclaje.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Forma dominante (EADD)
La forma dominante de EA posee muchas variantes. Las ma-
nifestaciones características de la enfermedad son las vesícu-
las y ampollas más pronunciadas en las áreas de tensión: los
nudillos, las rodillas, los dedos de las manos, los dedos de
 Capítulo 29 • Neoplasias cutáneas: trastornos genéticos predisponentes

los pies, etc. En la adolescencia pueden aparecer a menudo TRATAMIENTO

lesiones espontáneas con aspecto de cicatriz y de color car-
ne (lesiones albopapuloides) sin traumatismos. Las lesiones
suelen curar dejando cicatriz y atrofia. Son comunes los
quistes epidérmicos en las extremidades.
Además, las mucosas también se ven afectadas por am-
pollas y vesículas, y hay erosiones generales en la cavidad
oral, la lengua, el esófago, la faringe y la laringe. La cicatri-
zación es común, lo que dificulta la alimentación. La afecta-
ción oral grave puede provocar estenosis esofágicas. Los
dientes suelen ser normales. Otros cambios son la distrofia
ungueal, la falta de vello corporal, el enanismo, la aparición
de seudosindactilia con manos en manopla y la atrofia de
los huesos de las falanges.
A nivel histológico hay una ampolla subepidérmica. A ni-
vel de microscopia electrónica, la separación comienza por
debajo de la lámina basal y existe un menor número de fi-
bras de anclaje.
Forma recesiva (EADR)
Existen múltiples formas de EADR, con una gravedad desde
moderada hasta peligrosa para la vida. La EADR forma ampo-
llas leves sobre todo en las extremidades. La variedad más
grave comienza en el nacimiento y presenta ampollas gene-
ralizadas cutáneas y mucosas.
La versión más grave del trastorno recesivo se caracteriza
por la fusión de los dedos que forma una envoltura similar a
una manopla en los dedos de las manos y de los pies en un
tejido cicatricial. Esta deformidad aparece en alrededor del
90% de los pacientes con una EADR grave a los 25 años de
edad17. Además, surgen complicaciones dentales, como la ca-
ries y la microstomía. La estenosis esofágica es frecuente. Los
pacientes tienen dificultades para tragar y comer. La malnutri-
ción se convierte así en un problema importante. Son caracte-
rísticas la anemia y el retraso mental. Es más preocupante la
elevada probabilidad de carcinomas epidermoides en las áre-
as cicatrizadas que pueden metastatizar (fig. 29.3). La muerte
suele producirse en los primeros tres decenios de la vida18.
El tratamiento de la EA es de apoyo. La evitación de trauma-
tismos, el tratamiento de las infecciones y el bienestar nutri-
cional son componentes esenciales de la conservación de la
salud. En la minimización de los traumatismos pueden in-
cluirse almohadillas de espuma protectoras, diversos venda-
jes no adherentes y la evitación de actividades que impli-
quen mucho riesgo de traumatismos.
También es importante evitar las infecciones de las heri-
das para impedir la septicemia, así como la posible mortali-
dad. Se utilizan antibióticos tópicos y sistémicos, pero los tra-
tamientos tópicos deben rotarse para evitar resistencias y los
antibióticos sistémicos no deben usarse durante períodos
largos19.
La EA puede producir erosiones esofágicas que provo-
quen dificultades para masticar y deglutir con estenosis eso-
fágicas, así como deficiencias minerales y de nutrientes y
malnutrición. Los regímenes multivitamínicos diarios, los
complementos de zinc y otras formas de mantenimiento del
equilibrio nutricional son esenciales para compensar estas
deficiencias, favorecer el crecimiento y acelerar la curación
de las lesiones cutáneas. Cuando aparece la anemia, se acon-
sejan complementos de hierro y eritropoyetina.
En la EA más grave, una opción terapéutica es el trata-
miento quirúrgico para liberar los dedos fusionados. Sin em-

EVALUACIÓN DEL PACIENTE,

DIAGNÓSTICO Y DIFERENCIACIÓN

Durante la exploración clínica, puede haber confusión a la

hora de distinguir entra las formas recesiva y dominante, en
particular durante los primeros días de vida. Por ello, es im-
portante realizar una biopsia y estudiarla mediante microsco-
pia electrónica para hacer una clasificación más definitiva. Los
antecedentes del paciente y de la familia pueden ser útiles, en
especial si existen datos de una variedad dominante familiar.
En la biopsia cutánea, el estudio histopatológico puede
no ser capaz de distinguir los tipos de EA. La microscopia
electrónica tiene la capacidad de localizar y diferenciar entre
las ampollas de las enfermedades de la unión y distrófica. La
microscopia electrónica también puede mostrar defectos en
las fibrillas de anclaje. Otro método, la cartografía inmu-
nohistoquímica, muestra la presencia o falta de componen-
tes específicos de la membrana basal y el nivel de separa-
ción. También se utilizan los estudios genéticos, pero pue-
den ser caros. Es posible usar la amplificación mediante PCR
de los exones del ADN genómico, seguido del análisis hete-
rodúplex5. Se puede realizar el diagnóstico prenatal median- Figura 29.3 Epidermólisis ampollosa. Carcinoma epidermoide
te una muestra de vellosidades coriónicas ya a las 8-10 se- enorme en un paciente con una EADR. El paciente falleció por
manas de embarazo o mediante amniocentesis en el segun- metástasis. (Imagen por cortesía de la colección de diapositivas 369
do trimestre16. del Mount Sinai.)
 Cáncer de piel
bargo, puede ser necesario repetir la operación periódica-
mente16. Los estudios han empezado ahora a considerar los
injertos cutáneos, incluidos los injertos de espesor parcial,
los queratinocitos alógenos y autógenos cultivados y la der-
mis humana acelular conservada en frío, para tratar las lesio-
nes de una manera más activa19.
PERSPECTIVAS
Las enfermedades expuestas en este capítulo son ejemplos
de trastornos genéticos que predisponen a las neoplasias cu-
táneas malignas, sus manifestaciones clínicas, el diagnóstico
y los posibles métodos terapéuticos. Hay que vigilar con
atención a estos pacientes y es crucial hacer un diagnóstico
precoz. Aunque son poco frecuentes, sus manifestaciones
clínicas pueden representar un indicador claro de la enfer-
medad, incluso antes de realizar pruebas cromosómicas o
genéticas. El diagnóstico conduce a iniciar la profilaxis y el
tratamiento de apoyo en las tres enfermedades mencionadas.
Los trastornos genéticos que progresan a las neoplasias ma-
lignas pueden ser mortales.
Las personas que presentan un riesgo genético alto deben
ser conscientes de su riesgo predeterminado y desconfiar de
cualquier agonista ambiental que pueda exacerbar la enfer-
medad. Además, como no se ha encontrado ninguna cura
para estas enfermedades genéticas, debe hacerse todo lo po-
sible para minimizar los síntomas clínicos dolorosos y evitar
que la enfermedad progrese.
En este momento, en cada uno de los síndromes/enferme-
dades genéticos que se han descrito antes, el tratamiento se
dirige sobre todo a los síntomas de las enfermedades, y no a
la propia enfermedad. En el futuro, un conocimiento más in-
tenso de las bases genéticas y moleculares de estos trastornos
conducirá a una profilaxis y un tratamiento más eficaces.
BIBLIOGRAFÍA
1 Kemft W, Burg G. Tumors of the epidermis. In: Burg G, ed. Atlas of
Cancer of the Skin. New York: Churchill Livingstone; 2000:4–20.
2 Kim Y, Donoff RB, Wong DT, Todd R. The nucleotide: DNA sequencing
and its clinical applications. J Oral Maxillofac Surg 2002; 60(8):924–930.
3 Anderson PC, Malaker KS. Managing Skin Diseases. Philadelphia:
Williams and Williams; 1999.
4 Burgdorf W. Cancer Associated Genodermatoses. In: Burg G,
ed. Atlas of Cancer of the Skin. New York: Churchill Livingstone;
2000:198–202.
370
5 Bale SJ. Genetics for Dermatologists: the Molecular Genetic Basis of
Dermatological Disorders. London: ReMedica Publishing; 2000.
6 Epstein E Jr. Genetic determinants of basal cell carcinoma risk. Med
Pediatr Oncol 2001; 36(5):555–558.
7 Tate G, Li M, Suzuki T, et al. A new germline mutation of the PTCH gene
in a Japanese patient with nevoid basal cell carcinoma syndrome
associated with meningioma. Jpn J Clin Oncol 2003; 33(1):47–50.
8 Braverman IM. Skin Signs of Systemic Disease, 3rd edn. Philadelphia,
PA: WB Saunders; 1998.
9 Gorlin RJ. Living history-biography: from oral pathology to craniofacial
genetics. Am J Med Genet 1993; 46(3):317–334.
10 Seracchioli R, Bagnoli A, Colombo FM, et al. Conservative treatment of
recurrent ovarian fibromas in a young patient affected by Gorlin syndrome.
Hum Reprod 2001; 16(6):1261–1263.
11 Byrd KM and Peck GL. Nevoid basal cell carcinoma. In: Lebwohl M,
Heymann WR, Berth-Jones J, et al., eds. Treatment of Skin Disease:
Comprehensive Therapeutic Strategies. New York: Mosby; 2002:422–425.
12 Kraemer KH. Heritable diseases with increased sensitivity to cellular
injury. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al., eds. Fitzpatrick’s
Dermatology in General Medicine, 5th edn., Vol. 2. New York, NY: McGraw-
Hill; 1999:1848–1862.
13 Johnson B Jr, Honig P. Congenital diseases (genodermatoses). In: Elder
D, Elenitsas R, Jaworsky C, et al., eds. Lever’s Histopathology of the Skin,
8th edn. New York: Lippincott-Raven; 1997:124.
14 Lambert WC, Gagna CE, Centurion SA, et al. Xeroderma pigmentosum.
In: Lebwohl M, Heymann WR, Berth-Jones J, et al., eds. Treatment of Skin
Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies.
New York: Mosby; 2002:660–664.
15 Anolik JH, Di Giovanna JJ, Gaspari AA. Effect of isotretinoin therapy on
natural kill cell activity in patients with xeroderma pigmentosum. Br J Derm
1998; 138(2):236–241.
16 Marinkovich MP, Herron GS, Khavari, et al. Hereditary epidermolysis
bullosa. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al., eds. Fitzpatrick’s
Dermatology in General Medicine, 5th edn., Vol 1. New York, NY: McGraw-
Hill; 1999:690–702.
17 Odom RB. Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology, 9th
edn. Philadelphia, PA: Saunders; 2000.
18 Bauer EA, Briggaman RA. Hereditary epidermolysis bullosa. In:
Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, et al., eds. Dermatology in General
Medicine, 4th edn., Vol. 1. New York, NY: McGraw-Hill; 1993:654–669.
19 Bello YM, Falabella AF, Schachner LA. Epidermolysis bullosa. In:
Lebwohl M, Heymann WR, Berth-Jones J, et al., eds. Treatment of Skin
Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies. New York: Mosby;
2002:182–184.
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
Manifestaciones dermatológicas
30 de las neoplasias internas
Bruce H. Thiers, Jeffrey P. Callen y Leander Cannick
Puntos clave
• Las neoplasias malignas internas pueden afectar a la piel
directa o indirectamente.
• La afectación directa se define como tumor metastático
de la piel.
• La afectación indirecta hace referencia a cambios
cutáneos que sugieren la posibilidad de una neoplasia
subyacente.
• Se debe suponer que los pacientes con una afectación
directa tienen una neoplasia subyacente y se les debe
evaluar de acuerdo con ello.
• Puede que los pacientes con una afectación indirecta no
tengan una neoplasia subyacente cuando son evaluados
por primera vez, pero hay que controlarlos porque es
posible su desarrollo futuro.
INTRODUCCIÓN
La piel, el órgano más extenso del cuerpo, refleja a menudo
cambios que ocurren dentro del organismo al que envuelve.
Un amplio espectro de enfermedades inflamatorias, prolife-
rativas, metabólicas y neoplásicas pueden afectar a la piel
asociadas a una neoplasia subyacente. Este capítulo se cen-
trará en estos cambios, a los que se conoce en grupo como
signos cutáneos de neoplasias malignas internas.
El cáncer interno puede afectar a la piel de modo directo
o indirecto1. La afectación directa se puede definir como la
presencia real de células malignas dentro de la piel e incluye
neoplasias que a menudo se manifiestan por primera vez en
la piel, pero que afectan finalmente a órganos internos
(como la micosis fungoide), las neoplasias viscerales que
metastatizan en la piel (como el nódulo de la hermana María
José del carcinoma gástrico) y los tumores que surgen dentro
o debajo de la piel que al final se propagan a la superficie
cutánea (como la enfermedad de Paget del pezón). La afec-
tación cutánea indirecta en los pacientes con cáncer implica
la ausencia de células tumorales dentro de la piel. Se inclu-
yen en este grupo los síndromes hereditarios asociados a
manifestaciones cutáneas y a un aumento de la incidencia de
neoplasias sistémicas, como los cambios cutáneos resultado
de secreciones hormonales de tumores y un amplio espec-
tro de trastornos proliferativos e inflamatorios que aparecen
junto a las neoplasias malignas internas (tabla 30.1). Este ca-
pítulo se centrará en estos efectos indirectos.
HISTORIA
En el texto original Cancer of the Skin, Curth esbozó una se-
rie de criterios de referencia que podrían usarse para anali-
zar las relaciones entre una neoplasia maligna interna y una
dolencia cutánea2. Los postulados de Curth, que Callen clasi-
ficó después, consisten en cinco características: 1) una apari-
ción concurrente: se descubre la neoplasia cuando aparece
la enfermedad cutánea; 2) una evolución paralela: si la neo-
plasia se extirpa o se trata con éxito, la enfermedad cutánea
remite, y cuando reaparece, también reaparece la enferme-
dad cutánea; 3) una neoplasia uniforme: hay un tipo de cé-
lula tumoral específica o un sitio asociado a la enfermedad
cutánea; 4) una asociación estadística: basado en sólidos es-
tudios de casos y controles, la aparición de la neoplasia tie-
ne una frecuencia superior en los pacientes con una enfer-
medad cutánea, y 5) una asociación genética. Estos criterios
son muy útiles y deben ser comprobados antes de establecer
vínculos entre una neoplasia interna y un cambio específico
de la piel.
DESCRIPCIÓN
Síndromes heredados asociados
a neoplasias malignas internas
La enfermedad de Cowden (síndrome del hamartoma múl-
tiple) se da con mayor frecuencia en mujeres que en varo-
nes. La dolencia, que se hereda como un rasgo autosómico
dominante, expone una variedad de manifestaciones cutá-
neas y mucosas que pueden aparecer en cualquier etapa
desde la infancia hasta la madurez3. Las pápulas pequeñas
(1-4 mm) del color de la piel se encuentran sobre todo en
la cabeza y en el cuello y pueden simular una verruga
(fig. 30.1); desde el punto de vista histológico, las lesiones
se caracterizan como triquilemomas. Pueden coalescer pá-
pulas similares y producir un aspecto de empedrado en la
encía. Las pápulas planas en forma de verruga se pueden
apreciar en el dorso de las manos y los pies y puede haber
una queratosis punteada en las plantas y en las zonas late-
rales de los pies y de las manos. También se han encontra-
do lipomas y hemangiomas.
Las manifestaciones internas son variables. La mayoría de
las mujeres afectadas tiene una enfermedad fibroquística
en las mamas; algunas de ellas presentan en última instancia
un cáncer de mama, a menudo de forma bilateral. Los tumo-
res tiroideos, benignos y malignos, son frecuentes (75%).
También se han presentado cánceres de pulmón y de colon.
Los pólipos hamartomatosos del aparato digestivo aparecen
en una tercera parte de los pacientes y son en general be-
nignos. La importancia de la enfermedad de Cowden se apo-
ya en su valor marcador del desarrollo final de la enferme-
dad tiroidea o mamaria. Una mutación en el gen PTEN su-
presor de tumores pudo desempeñar algún papel en la
propensión al cáncer en esta enfermedad4,5.
También aparecen muchos pólipos en el aparato digesti-
vo, especialmente el colon y el recto, en el síndrome de 371
Gardner, otra dolencia autosómica dominante6. En el síndro-
 Cáncer de piel

Tabla 30.1 Manifestaciones cutáneas de neoplasias

malignas internas
Síndromes hereditarios
• Enfermedad de Cowden (síndrome del hamartoma múltiple)
• Síndrome de Gardner
• Síndrome de Peutz-Jeghers
• Síndrome de Cronkhite-Canada
• Síndrome de Muir-Torre
• Síndrome de Howell-Evans (tilosis)
• Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
• Síndrome de leiomiomas múltiples
• Síndrome de neuromas mucosos múltiples
• Enfermedad de von Recklinghausen (neurofibromatosis del
tipo 1)
• Inmunodeficiencias Figura 30.1
Tumores secretores de hormonas Enfermedad de
Cowden (síndrome
• Síndrome de ACTH ectópica
del hamartoma
• Síndrome carcinoide múltiple). (Imagen
• Síndrome del glucagonoma por cortesía del Dr.
Dermatosis proliferativas e inflamatorias Joseph Bikowski,
• Hipertricosis lanuginosa Sewickley, PA.)
• Acantosis nigricans
• Signo de Lesser-Trelat
• Marcas cutáneas
• Síndrome de Bazex
• Queratosis palmar punteada
• Enfermedad de Bowen
• Amiloidosis primaria
• Escleromixedema
• Sarcoma de Kaposi
• Síndrome de Sweet
• Pioderma gangrenoso
• Enfermedades ampollosas
• Dermatomiositis
• Acropaquias
• Vasculitis
• Coagulopatías
• Eritemas figurados
• Trastornos eczematosos e ictiósicos
• Trastornos infecciosos

me de Gardner, sin embargo, los pólipos son adenomatosos,
de modo que su capacidad para la degeneración maligna es
alta (próxima al 100%); por tanto, la colectomía profiláctica
puede ser aconsejable en los pacientes que han mostrado
pólipos múltiples en estudios radiológicos. Las lesiones cutá-
neas son extensas, con quistes epidermoides deformantes
(fig. 30.2), fibromas, lipomas, leiomiomas, tricoepiteliomas y
neurofibromas. Los osteomas que afectan a los huesos mem-
branosos de la cara aparecen en aproximadamente un 50%
de los pacientes afectados7. También se ha asociado la hi-
pertrofia congénita del epitelio retiniano pigmentado al sín-
drome de Gardner8.
El síndrome de Peutz-Jegher se caracteriza por pólipos ha-
martomatosos extensos por todo el tubo digestivo. Este sín-
drome también se hereda de un modo autosómico dominan-
te. La hemorragia y el dolor abdominal causado por la inva-
ginación son las manifestaciones gastrointestinales más
372 comunes9. La incidencia de cambio maligno en estos pólipos
es discutida pero ciertamente es mucho menor que en el sín-
Figura 30.2
Síndrome de Gardner.
drome de Gardner10. Además, los cánceres de mama y los gi-
necológicos pueden encontrarse con una frecuencia mayor
en el síndrome de Peutz-Jeghers y en los pacientes con pig-
mentaciones mucocutáneas espontáneas similares al Peutz-
Jeghers que en la población general11,13. Este rasgo caracte-
rístico de la enfermedad aparece como máculas en forma de
pecas en los labios (fig. 30.3), nariz, mucosa bucal, yemas
de los dedos y por debajo de las uñas.
La hiperpigmentación cutánea y en raras ocasiones mu-
cosa también puede aparecer en el síndrome de Cronkhite-
Canada; otros rasgos cutáneos son la onicodistrofia y la
alopecia14. Los pólipos hamartomatosos aparecen por todo
el estómago y los intestinos y la incidencia del cáncer di-
 Capítulo 30 • Manifestaciones dermatológicas de las neoplasias internas

Figura 30.3 Síndrome de Peutz-Jegher. Figura 30.4 Síndrome de Muir-Torre.

gestivo es alrededor del 15%. Esta enfermedad no parece

hereditaria.
En el síndrome de Muir-Torre (también conocido como
síndrome de Torre), múltiples carcinomas, habitualmente en
el intestino, se asocian a numerosos tumores en las glándulas
sebáceas (benignos y malignos), sobre todo en el tronco
(fig. 30.4)15; también se han registrado otros cánceres visce-
rales y queratoacantomas16. Por el contrario, los tumores so-
litarios de las glándulas sebáceas no tienen un origen genéti-
co, aparecen con más frecuencia en la cabeza y en el cuello
y no se asocian a neoplasias viscerales. El diagnóstico del
cáncer gastrointestinal suele preceder al reconocimiento de
las lesiones cutáneas. Los tumores cutáneos no se comportan
de un modo agresivo aunque su aspecto histológico sea ma-
ligno. De manera similar, los cánceres gastrointestinales se
comportan a menudo como neoplasias de grado bajo. Pare-
ce ser que el síndrome de Muir-Torre se hereda como un
rasgo autosómico dominante.
Se ha destacado en dos familias inglesas una asociación Figura 30.5
entre la hiperqueratosis (tilosis) palmoplantar difusa y el Síndrome de Birt-
cáncer de esófago (síndrome de Howel-Evans). La querato- Hogg-Dubé. (Imagen
dermia aparece por lo general durante la infancia y se por cortesía de la
acentúa en las zonas de presión. La aparición del carcino- Dra. Maria Turner,
ma del esófago se retrasa hasta la madurez. Un locus ge- Bethesda, MD.)
nético en el cromosoma 17q25 que parece estar relaciona-
do con este síndrome se encuentra con frecuencia también
eliminado en el carcinoma epidermoide esporádico del
esófago17.
Se han descrito dos síndromes con manifestaciones cutá- ples neuromas como ganglios blanquecinos sobre todo en
neas y una aparente predisposición al cáncer renal18. El sín- los labios y en el tercio anterior de la lengua (fig. 30.6), pero
drome de Birt-Hogg-Dubé es un trastorno autosómico domi- también se puede percibir en la mucosa bucal, encías, pala-
nante caracterizado por marcas cutáneas y tumores benignos dar, faringe, conjuntivas y córnea. Los sujetos afectados tie-
del folículo piloso (fibrofoliculomas y tricodiscomas) en la nen rostros característicos con labios carnosos protuberan-
cabeza y en el cuello (fig. 30.5)19. La incidencia del neumo- tes e hinchados; los párpados pueden engrosarse y evertirse
tórax espontáneo, así como de carcinoma cromófobo renal, ligeramente. Algunos pacientes tienen un hábito «marfanoi-
un tipo de cáncer renal poco común, aumenta, aunque no se de» con las extremidades largas y delgadas, un escaso desa-
ha confirmado una conexión propuesta al cáncer de colon20. rrollo muscular, poca grasa corporal, laxitud articular, pectus
Además se pueden heredar múltiples leiomiomas cutáneos, excavatum y cifosis dorsal. Aunque el síndrome de los neu-
que se asocian a leiomiomas uterinos y también al carcinoma romas mucosos múltiples se ha clasificado como uno de los
de célula renal papilar21. tres síndromes de la familia de la neoplasia endocrina múlti-
Los pacientes con el trastorno dominante autosómico ple (v. más adelante), se han registrado algunos casos espo-
poco frecuente llamado síndrome de múltiples neuromas rádicos.
mucosos muestran una constelación de anomalías tales En la neurofibromatosis del tipo 1 (enfermedad de von
como el carcinoma medular del tiroides, el feocromocitoma, Recklinghausen) (fig.30.7), los tumores de célula Schwann
la hiperplasia o adenomas de las glándulas paratiroides y la múltiples, la degeneración maligna de los neurofibromas y
ganglioneuromatosis intestinal; la última puede elevar el los feocromocitomas (a menudo bilaterales) pueden com- 373
riesgo de padecer una diarrea persistente22. Aparecen múlti- plicar el tratamiento clínico. También se han registrado tu-
 Cáncer de piel
Figura 30.6 Síndrome de neuromas mucosos múltiples.
Figura 30.7 Enfermedad de von Recklinghausen
(neurofibromatosis del tipo 1).
mores estromales gastrointestinales23. Los rasgos sobresa-
lientes de este trastorno se han sometido a análisis extensos
en estudios médicos recientes24,25. Éste, así como el síndro-
me de los neuromas mucosos múltiples, puede clasificarse
entre los APUDomas (v. más adelante).
Pueden aparecer neoplasias malignas internas en pacien-
tes con inmunodeficiencias hereditarias, como la ataxia-te-
langiectasia (fig. 30.8) y el síndrome de Wiskott-Aldrich26. La
mayoría de los tumores son de origen linforreticular y pue-
den asociarse a la infección por el virus de Epstein-Barr27.
Cambios cutáneos como resultado
de tumores secretores de hormonas
Donde mejor se comprende el síndrome humoral ectópico
es dentro del contexto del sistema celular APUD (es decir,
células con capacidad para captar precursores de aminas y
descarboxilarlas, en inglés Amino Precursor Uptake and De-
carboxylation)28,29. Estas células, que pueden tener un origen
374 común en la cresta neural, pueden segregar una variedad de
aminas activas y hormonas polipéptidas. La proliferación
Figura 30.8 Ataxia-telangiectasia.
neoplásica de estas células puede dar como resultado com-
plejos sintomáticos característicos asociados a cambios cutá-
neos específicos.
Los tumores ectópicos productores de ACTH causan al-
guno de los síntomas y signos típicos del síndrome de Cu-
shing. La hiperpigmentación intensa (fig. 30.9), presente
tan sólo en el 6 al 10% de los pacientes con la enfermedad
de Cushing, es especialmente común en la producción ec-
tópica de ACTH y debe alertar a los médicos de la posibi-
lidad de que haya un tumor secretor de hormonas30. Aun-
que la causa de la hiperpigmentación no está clara, cabe la
posibilidad de que esté relacionada con la producción tu-
moral del péptido beta-lipotropina, que contiene dentro de
su secuencia de 91 aminoácidos la secuencia de 22 amino-
ácidos de la beta-MSH. Un síndrome similar a la miastenia
grave y una debilidad profunda del músculo proximal pue-
den ser notables y reflejar una hipopotasemia o una poli-
miositis subyacente. El carcinoma en células de avena del
pulmón es el tumor que con más frecuencia se asocia a la
producción ectópica de ACTH, aunque se han registrado
otras neoplasias.
El síndrome carcinoide es el segundo ejemplo de síndro-
me humoral asociado a un tumor no endocrino31. Es proba-
ble que el trastorno esté causado con más frecuencia por la
liberación de la enzima calicreína por parte de células tumo-
rales con la subsiguiente conversión de cininógeno en pépti-
dos de cinina vasoactivos, incluida la bradicinina; además, el
aumento de las concentraciones sanguíneas de histamina
puede tener importancia en la rara metástasis del carcinoide
gástrico. La manifestación cutánea más llamativa es la de los
episodios de enrojecimiento, que al principio duran de 10 a
30 minutos y sólo aparecen en la mitad superior del cuerpo;
cuando el enrojecimiento se resuelve, pueden aparecer pa-
trones serpiginosos. En crisis sucesivas, se pueden ver afec-
tadas áreas más extensas y el eritema toma una calidad cia-
nótica que finalmente conduce a un enrojecimiento cianótico
facial más permanente asociado a telangiectasias semejantes
a rosácea (fig. 30.10). La persistencia del edema y del eritema
en la cara puede dar como resultado rostros leoninos. Se ha
notado en algunos pacientes un cuadro similar al de la pela-
gra, que puede deberse a un metabolismo anómalo del trip-
tófano. Los síntomas sistémicos relacionados con el enrojeci-
miento cutáneo son dolor abdominal con diarrea acuosa ex-
plosiva, disnea e hipertensión.
Los tumores carcinoides se suelen encontrar en el apén-
dice o en el intestino delgado; los carcinoides extraintestina-
 Capítulo 30 • Manifestaciones dermatológicas de las neoplasias internas
les pueden presentarse en las vías biliares, el páncreas, los
ovarios o los bronquios. El síndrome carcinoide aparece so-
bre todo en los carcinoides intestinales que han metastatiza-
do en el hígado o en los tumores extraintestinales; los episo-
dios de enrojecimiento pueden provocarse por la palpación
de metástasis hepáticas o abdominales o la ingestión de al-
cohol, enemas, tensión emocional o cambios bruscos de la
temperatura corporal. Cuando el síndrome está asociado a
adenomas bronquiales de la variedad carcinoide, el enrojeci-
miento se prolonga más y a menudo se acompaña de fiebre,
ansiedad acentuada, desorientación, sudoración, salivación y
lagrimeo.
Los tres patrones clínicos de la neoplasia endocrina
múltiple familiar (MEN de los tipos 1, 2 y 3) son ejemplos
de trastornos endocrinos poliglandulares que afectan al sis-
tema celular APUD. En el MEN 2 se ha descrito un síndro-
me del tipo carcinoide (síndrome de Sipple)32; aparte de
esto, las lesiones mucocutáneas sólo aparecen en el MEN 3
(síndrome de los neuromas mucosos múltiples), que ya se
ha expuesto.
Figura 30.9 Síndrome de ACTH ectópica. (Imagen por cortesía del
Dr. Donald Lookingbill, Jacksonville, FL.)
Figura 30.10
Síndrome carcinoide.
(Imagen por cortesía
del Dr. Walter Lobitz,
Portland, OR.)
El síndrome del glucagonoma se asocia a un APUDoma
que afecta a la célula alfa secretora de glucagón del pán-
creas33. La erupción cutánea característica y el eritema migra-
torio necrolítico aparece habitualmente en abdomen, peri-
neo, muslos, nalgas e ingle. Con frecuencia afecta a la región
perioral y a la porción distal de las extremidades. Los par-
ches de eritema intenso con contornos irregulares se expan-
den y se unen y dan como resultado configuraciones de cir-
cinadas o policíclicas (fig. 30.11). Las vesículas superficiales
de la superficie se rompen con rapidez y forman costras,
pero pueden seguir apareciendo vesículas nuevas en los
márgenes activos. Se puede destacar la presencia de un ec-
zema con apariencia de craquelé. La presión o un traumatis-
mo pueden iniciar o agravar la erupción, que parece com-
partir las características del síndrome de la piel escaldada es-
tafilocócica y de la acrodermatitis enteropática. Al igual que
en el último trastorno, el eritema migratorio necrolítico res-
ponde algunas veces a diyodohidroxiquina; no obstante, si
las concentraciones de zinc son normales, el tratamiento con
zinc no es eficaz. La resección quirúrgica completa es lo úni-
co que puede curar el tumor, ya que la quimioterapia tan
sólo consigue beneficios modestos34.
La neurofibromatosis, expuesta antes, se puede clasificar
como un APUDoma. El melanoma maligno es un APUDoma
que no secreta hormonas. Los pacientes con metástasis ge-
neralizadas pueden presentar una hiperpigmentación entre
gris y negro azulado en la piel y en las mucosas.
Dermatosis proliferativas e
inflamatorias asociadas al cáncer
Muchas de las enfermedades tratadas en esta sección son
inespecíficas y se han descrito asociadas o no a enfermeda-
des malignas. La mayor parte de las veces la neoplasia ma-
ligna es sólo uno de los numerosos factores que pueden pro-
vocarla.
La asociación entre la hipertricosis lanuginosa adquirida
(Down maligno) y el cáncer se encuentra entre las más sóli-
Figura 30.11
Síndrome del
glucagonoma
(eritema necrolítico
migratorio). (Imagen
por cortesía del Dr.
Donald Lookingbill,
Jacksonville, FL.) 375
 Cáncer de piel
das35. El crecimiento de lanugo sedoso y sin pigmentar en
cara, cuello, tronco y a veces extremidades puede preceder
al descubrimiento de la neoplasia que usualmente afecta al
tubo digestivo (fig. 30.12). Deben descartarse otras causas de
la hipertricosis, como la porfiria cutánea tarda y las endocri-
nopatías. A los cambios cutáneos les puede acompañar una
glositis dolorosa glotis y una tumefacción fungiforme de las
papilas en la mitad anterior de la lengua.
La acantosis nigricans quizá sea uno de los marcadores
cutáneos más conocidos de las neoplasias malignas inter-
nas36. Se afectan con más frecuencia las áreas de flexión, es-
pecialmente axilas, ingles y cuello; la piel tiene una hiper-
pigmentación de aspecto aterciopelado y en los casos graves
pueden transformarse totalmente en verrugas (fig. 30.13).
Los cambios papilomatosos se pueden apreciar en la cavidad
oral y puede aparecer una hiperqueratosis en un patrón ru-
goso en las superficies palmar y dorsal de numerosas articu-
laciones37,38. Los cambios cutáneos pueden ocurrir antes, a la
vez o después del descubrimiento de la neoplasia subyacen-
te, que suele ser un adenocarcinoma, habitualmente del es-
tómago, pero casi siempre de la cavidad abdominal. Debido
a que la acantosis nigricans también puede aparecer asocia-
da a diversos trastornos benignos, por ejemplo, como una le-
sión familiar, en la pubertad o asociada a trastornos endocri-
nos y a la obesidad, hay que incluir una anamnesis detallada
en la evaluación de todos los pacientes afectados39,40. La po-
Figura 30.12 Hipertricosis lanuginosa adquirida.
376 Figura 30.13 Acantosis nigricans. (Imagen por cortesía del Dr.
Frederic Stearns, Tulsa, OK.)
sibilidad de un cáncer subyacente debe considerarse firme-
mente en los adultos no obesos que presentan acantosis ni-
gricans sin una endocrinopatía reconocible. A estos sujetos
se les debe realizar una evaluación digestiva extensa.
El signo del Leser-Trelat, la aparición brusca de múltiples
queratosis seborreicas, su aumento de tamaño rápido o am-
bas (fig. 30.14), puede relacionarse con un carcinoma del
tubo digestivo o del sistema reproductor femenino41. Debido
a que en la mayoría de estos pacientes coexisten la acantosis
nigricans y la neoplasia es con frecuencia un adenocarcino-
ma de origen gastrointestinal, algunos médicos creen que
este trastorno puede representar una variedad generalizada
de acantosis nigricans.
Se ha sugerido una relación entre las marcas cutáneas,
los pólipos del colon y las neoplasias malignas internas, pero
nunca se ha probado42. Las marcas cutáneas las suelen ver
los dermatólogos en pacientes que por lo demás están sanos.
Aunque la asociación propuesta es interesante, la prueba es-
pera una evaluación prospectiva en adultos con marcas cutá-
neas.
Los pacientes con el síndrome de Bazex (acroqueratosis
paraneoplásica) sufren una erupción psoriasiforme que afec-
ta principalmente a los pabellones auriculares, nariz, mejillas,
manos, pies y rodillas (fig. 30.15)43,44. Las uñas son distróficas
y las palmas hiperqueratósicas. Este trastorno se asocia a los
carcinomas de la vía respiratoria superior y a los digestivos
(laringe, faringe, tráquea, bronquios y/o porción superior del
esófago).
La importancia de la queratosis palmar punteada como
un signo de neoplasia maligna interna es controvertido45,
aunque se ha registrado en el síndrome de Cowden. De
manera similar, se ha discutido sobre la pretensión de esta-
blecer una relación entre la enfermedad de Bowen (car-
cinoma epidermoide intraepidérmico) y el cáncer sisté-
mico46.
Los pacientes con amiloidosis sistémica primaria tienen
casi siempre una discrasia de células plasmáticas subya-
cente, a menudo un mieloma múltiple47. La piel toma un
aspecto ceroso generalizado y sangra con facilidad si sufre
un traumatismo («púrpura del pellizco») (fig. 30.16). Las le-
Figura 30.14 Signo
de Leser-Trelat.
 Capítulo 30 • Manifestaciones dermatológicas de las neoplasias internas
siones hemorrágicas son bastante frecuentes alrededor
de los ojos. La macroglosia es una observación asociada
(fig. 30.17). No se ven lesiones cutáneas en la amiloidosis
secundaria.
El escleromixedema, una mucinosis cutánea que repre-
senta la variante generalizada del liquen mixedematoso, se
ha relacionado con una paraproteína monoclonal sérica pe-
culiar48-50. La paraproteína es una gammaglobulina 7S básica
con un aspecto electroforético homogéneo, a menudo de la
clase IgG, que casi siempre posee cadenas ligeras del tipo
lambda. El trastorno se manifiesta en forma de una erupción
generalizada de pápulas liquenoides de aspecto ceroso de
2-3 mm, a menudo en orden lineal (fig. 30.18); las lesiones
son más comunes en manos, codos, antebrazos, la parte su-
perior del tronco, cara y cuello, pero se pueden encontrar en
cualquier lugar. La induración del tejido subyacente puede
parecerse a la esclerodermia; el depósito mucinoso en la piel
de la frente puede llegar a desfigurar, y aparecer arrugas lon-
gitudinales que recuerden algo al rostro leonino. No parece
que haya relación entre las concentraciones de paraproteína
y el alcance o progreso de la enfermedad cutánea. De he-
Figura 30.15 Síndrome de Bazex. (Imagen por cortesía del Dr.
Joseph Bikowski, PA.)
Figura 30.16 Amiloidosis primaria.
cho, la paraproteína monoclonal sérica no siempre se en-
cuentra y tan solo una minoría de los pacientes tiene un mie-
loma claro o una discrasia de células plasmáticas detectable.
Debido a esto, sigue sin esclarecerse la función de las células
plasmáticas o de la paraproteína en la patogenia del esclero-
mixedema. No obstante, en los pacientes afectados debe rea-
lizarse una electroforesis de proteínas del suero, una inmu-
noelectroforesis y una medida de las concentraciones de in-
munoglobulinas; estas pruebas se deben repetir cada seis
meses.
Una asociación bien documentada entre el sarcoma de
Kaposi (fig. 30.19) y estados de inmunidad alterada, como el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)51,52 o la in-
munosupresión farmacológica que exige el trasplante renal53,
puede explicar el aumento de la incidencia de neoplasias lin-
forreticulares en los pacientes con este trastorno. La infec-
ción con el virus del herpes humano 8 (VHH-8) parece ser el
factor provocador y unificador54. El más común de los tras-
tornos linfoproliferativos que se han registrado es la enfer-
medad de Hodgkin y el linfoma no hodgkiniano, pero tam-
bién hay que añadir el mieloma múltiple, la leucemia de cé-
Figura 30.17
Amiloidosis
primaria.
377
Figura 30.18 Liquen mixedematoso (escleromixedema).
 Cáncer de piel

Figura 30.19 Sarcoma de Kaposi. Figura 30.20 Síndrome de Sweet.

lulas peludas y la linfadenopatía angioinmunoblástica. Sin

embargo, a no ser que lo impongan las conclusiones de la
exploración física o de las pruebas de laboratorio habituales,
no es necesario realizar un estudio exhaustivo de las enfer-
medades mieloproliferativas en los pacientes con un sarco-
ma de Kaposi.
El síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril agu-
da) puede asociarse de modo ocasional a la leucemia, en
concreto a la mieloide aguda o a las variedades mielomono-
cíticas55,56. Pueden aparecer de modo repentino en cara, ex-
tremidades o parte superior del tronco pápulas vesiculares o
pustulares rojas y dolorosas a la presión, placas o nódulos
(fig. 30.20). Fiebre, malestar y neutrofilia acompañan a la
erupción cutánea, que desde un punto de vista histológico Figura 30.21
muestra una infiltración neutrofílica dérmica densa. La pre- Pioderma
sencia de anemia moderada o grave puede ser una ayuda gangrenoso.
para distinguir el síndrome de Sweet asociado a la enferme-
dad mieloproliferativa de la variante idiopática. A los pacien-
tes con el síndrome de Sweet y anemia se les debe hacer una
biopsia de médula ósea como parte de su evaluación sisté-
mica global.
El pioderma gangrenoso es una dermatosis ulcerativa
neutrofílica. Su forma superficial, conocida como pioderma
gangrenoso atípico o ampolloso, aparece a menudo en la
cabeza y en el cuello y se relaciona con una neoplasia he-
matológica (fig. 30.21)57. Se asocia más a la leucemia mie-
loide aguda, pero se han registrado varios casos de leuce-
mia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda y esta-
dos preleucémicos como la mielofibrosis o la metaplasia
mieloide agnógena. Las enfermedades de la piel y de la
sangre a menudo se presentan de forma simultánea y llevan
un desarrollo paralelo. Ha habido algunas sugerencias de
que el pioderma gangrenoso puede estar relacionado con
el síndrome de Sweet, por lo que a los pacientes afectados
por el síndrome de Sweet se les debe hacer una evaluación Figura 30.22 Pioderma gangrenoso.
hematológica cuidadosa y, cuando se indique, una biopsia
de médula ósea.
Además de estas asociaciones no neoplásicas familiares,
el pioderma gangrenoso clásico (fig. 30.22) se ha asociado a Las enfermedades ampollosas se han descrito en pacien-
una gammapatía monoclonal (y, en ocasiones, al mieloma), tes con cáncer. Se han asociado varias formas de pénfigo
con varios tumores sólidos y con el linfoma no hodgkiniano. con el timoma. Está ampliamente demostrada la existencia
La gammapatía, que se ha observado en más del 20% de los de pénfigo paraneoplásico en pacientes con cáncer, sobre
pacientes con pioderma gangrenoso, es el resultado de una todo neoplasias linforreticulares58-60. La asociación propues-
paraproteína IgA. Sin embargo, en los pacientes que tienen ta entre el penfigoide ampolloso y la neoplasia es probable
al mismo tiempo un pioderma gangrenoso y una paraprotei- que refleje la tendencia de estos dos trastornos a darse en
378 nemia o mieloma IgA no hay datos que indiquen un desarro- una edad más avanzada que a una asociación real. Se ha re-
llo paralelo. gistrado un aumento en la incidencia de neoplasias malig-
 Capítulo 30 • Manifestaciones dermatológicas de las neoplasias internas
nas en la variante anti-epiligrina del penfigoide cicatricial
(fig. 30.23)61. Los sujetos con dermatitis herpetiforme pue-
den sufrir un aumento relativo del riesgo de padecer un lin-
foma intestinal similar al percibido en los pacientes con la
enfermedad celíaca62. Además se han registrado casos raros
de epidermólisis ampollosa adquirida en pacientes con tu-
mores linforreticulares.
Alrededor del 10-30% de los pacientes adultos con der-
matomiositis tiene una neoplasia asociada63,64. Ésta puede
aparecer antes, durante o después de diagnosticar la derma-
tomiositis. Conocer esto puede alertar a los médicos para
que evalúen con cuidado a todos los pacientes con dermato-
miositis en busca de una neoplasia. Las manifestaciones clí-
nicas patognomónicas pueden ser una erupción edematosa y
violácea en los párpados superiores (erupción en heliotropo)
(fig. 30.24) y pápulas escamosas atróficas sobre las promi-
nencias óseas (pápulas de Gottron) (fig. 30.25); son impor-
tantes, aunque menos específicas, la fotosensibilidad, el eri-
tema malar, la poiquilodermia y las telangiectasias periun-
gueales. La dermatomiositis no es específica de ninguna
localización particular ni de ningún tipo celular de cáncer;
sin embargo, en los países occidentales son especialmente
frecuentes el carcinoma de ovario y de mama en las mujeres
y el carcinoma de pulmón y de próstata en los varones. El
riesgo de presentar cáncer es más elevado en los primeros
dos años que siguen al diagnóstico de una dermatomiositis65.
El fenómeno de Raynaud o los cambios esclerodermatosos
en un adulto con dermatomiositis hacen pensar en una su-
perposición de síndromes; esta variante es raro que se asocie
a una enfermedad maligna. La dermatomiositis durante la in-
fancia no está relacionada con una neoplasia.
Figura 30.23 Penfigoide ampolloso anti-epiligrina. (Imagen por
cortesía del Dr. Kim Yancey, Milwaukee, WI.)
Figura 30.24 Dermatomiositis.
Se ha registrado una serie de trastornos osteomusculares
en los pacientes con cáncer. Se han observado acropaquias
aproximadamente en un 10% de los sujetos con cáncer de
pulmón y metástasis pulmonares (fig. 30.26)66. La formación
de hueso nuevo subperióstico en pacientes con acropaquias
(osteoartropatía hipertrófica) suele aparecer a lo largo de las
diáfisis de las falanges pero también puede afectar a otros
huesos67. La tumefacción de la articulación, sinovitis, tume-
facción periarticular, hiperhidrosis y eritema palmar pueden
ser pronunciados y crear un cuadro similar al de las primeras
fases de la artritis reumatoide. La osteoartropatía hipertrófica
relacionada con perfiles acromegálicos (paquidermoperios-
tosis) puede aparecer asociada al cáncer de pulmón o como
una enfermedad genética relacionada con una neoplasia.
También se han registrado una poliartritis que parece una
artritis reumatoide (sin osteoartropatía hipertrófica), una te-
nosinovitis y una fibrositis asociadas al cáncer. Es bien cono-
cida la predisposición al linfoma en los pacientes con artritis
reumatoide68.
La asociación propuesta entre la vasculitis leucocitoclásti-
ca cutánea y el cáncer nunca se ha probado, aunque nume-
rosos casos individuales registrados han relacionado diversos
síndromes vasculíticos con neoplasias malignas, como tumo-
res sólidos y trastornos linfoproliferativos. Curiosamente se
han observado casos de vasculitis leucocitoclástica cutánea y
vasculitis necrosante sistémica en pacientes con leucemia de
células peludas (reticuloendoteliosis leucémica). Es frecuen-
te que los pacientes que sufren ambas enfermedades neo-
plásicas tengan la neoplasia en el momento en que se diag-
nostica la vasculitis. En otros casos, la liberación de antíge-
nos tumorales a la circulación, después de la radioterapia o
de la quimioterapia, puede ser el acto desencadenante. No
es evidente un desarrollo paralelo del tumor y de la vasculi-
tis, excepto en algunos casos.
Las neoplasias malignas internas, sobre todo las enferme-
dades linfoproliferativas, pueden ir precedidas por una serie
de trastornos que probablemente representan variantes de la
coagulación intravascular diseminada69. En la púrpura ful-
minante, las trombosis y la hemorragia ocurren de modo si-
multáneo (fig. 30.27); la púrpura fulminante en adultos con
Figura 30.25
Dermatomiositis.
(Imagen por cortesía
del Dr. William
James, Filadelfia, 379
PA.)
 Cáncer de piel

Figura 30.26 Acropaquias. Figura 30.28

Eritema gyratum
repens. (Imagen por
cortesía del Dr.
Donald Lookingbill,
Jacksonville, FL.)

Figura 30.27 Púrpura fulminante.

neoplasia se vuelve crónica y toma un curso menos fulmi-

nante que el trastorno postinfeccioso del mismo nombre,
aunque se han descrito casos de gangrena de los dedos. Un
síndrome de desfibrinación, caracterizado por aparición fácil
de hematomas, púrpura y diátesis hemorrágica, también
puede ser una manifestación de neoplasia maligna interna.
La tromboflebitis superficial migratoria y la trombosis ve-
nosa profunda múltiple destacan en pacientes con cáncer, de Figura 30.29
modo especial en aquéllos con tumores que aparecen en el Ictiosis adquirida.
páncreas, pulmón, estómago, próstata o el sistema hemato-
poyético70. Afecta con más frecuencia al cuello, tórax, pared
abdominal, pelvis y extremidades.
El eritema figurado debe dividirse como mínimo en tres
grupos. El eritema crónico migratorio sigue a la picadura de
una garrapata y puede asociarse a la enfermedad de Lyme. El con rayos X, posible como una respuesta de hipersensibili-
eritema anular centrífugo puede ser secundario a diversos dad a los antígenos tumorales liberados por el tejido tumo-
factores causales como, raramente, una neoplasia. El eritema ral necrótico.
gyratum repens (fig. 30.28) casi siempre se asocia al cáncer71, El prurito generalizado, la ictiosis y la dermatitis exfolia-
aunque no parece predominar un tipo de tumor ni un sitio. tiva se han tratado como manifestaciones inespecíficas de
Múltiples bandas de urticaria ondulantes con una escama trastornos linfoproliferativos (fig. 30.29)72; es poco común
fina migran sobre la superficie cutánea, lo que da lugar a un que se asocien a tumores sólidos. La pitiriasis rotunda pue-
aspecto similar a una viruta de madera. La erupción suele de ser una variante de la ictiosis adquirida; la erupción con-
aparecer unos pocos meses antes o después de diagnosticar siste en parches de escamas circulares geométricamente per-
el cáncer. fectos. La enfermedad se registró por primera vez en japone-
Es muy extraño que la urticaria sea una manifestación ses, en blancos de origen sudafricano y en blancos de la
de una neoplasia maligna interna. El eritema multiforme, India occidental, en quienes se describió de modo ocasional
380 también un signo poco común de cáncer visceral, aparece una neoplasia asociada35. Una variante familiar se ha recono-
con más frecuencia después de un tratamiento profundo cido en Europa, pero no parece estar asociada al cáncer73.
 Capítulo 30 • Manifestaciones dermatológicas de las neoplasias internas
Figura 30.30
Zóster diseminado.
Aunque la situación exacta de la pitiriasis rotunda como un
trastorno paraneoplásico permanece sin aclarar, parece pru-
dente excluir una neoplasia concurrente en los pacientes
afectados.
Los trastornos infecciosos son frecuentes en los pacientes
con cáncer y pueden relacionarse de modo directo con la in-
munidad celular disminuida asociadas a la neoplasia o de
modo secundario a la inmunosupresión farmacológica. Se ha
apreciado durante años el aumento de la incidencia del her-
pes zóster (fig. 30.30), localizado o diseminado, en pacientes
con leucemia y linfoma, aunque este tipo de infección suele
aparecer durante la evolución de la enfermedad en lugar de
hacerlo como un signo de presentación74. En casos raros, el
herpes zóster puede asociarse a un carcinoma subyacente.
PERSPECTIVAS
La dermatología puede desempeñar un papel fundamental
en el diagnóstico del cáncer al reconocer las manifestaciones
cutáneas de las neoplasias malignas internas. Un mejor co-
nocimiento de estos signos puede contribuir a mejorar el
diagnóstico futuro.
BIBLIOGRAFÍA
1 Thiers BH. Dermatologic manifestations of internal cancer. CA Cancer
J Clin 1986; 36(3):130–148.
2 Curth HO. Skin lesions and internal carcinoma. In: Andrade R, Gumport
SL and Popkin GL, eds. Cancer of the Skin. Philadelphia, PA: WB
Saunders; 1976:1308–1309.
3 Hildenbrand C, Burgdorf WH, Lautenschlager S. Cowden syndrome –
diagnostic skin signs (Review). Dermatology 2001; 202(4):362–366.
4 Waite KA, Eng C. Protean PTEN: form and function (Review). Am J Hum
Genet 2002; 70(4):829–844.
5 Zhou XP, Hampel H, Roggenbuck J, Saba N, Prior TW, Eng C. A 39-bp
deletion polymorphism in PTEN in African American individuals: implications
for molecular diagnostic testing. J Mol Diagn 2002; 4(2):114–117.
6 Parks ET, Caldemeyer KS, Mirowski GW. Gardner syndrome. J Am Acad
Derm 2001; 45(6):940–942.
7 Sayan NB, Ucok C, Karasu HA, Gunhan O. Peripheral osteoma of the
oral and maxillofacial region: a study of 35 new cases. J Oral Maxillofac
Surg 2002; 60(11):1299–1301.
8 Parks ET, Caldemeyer KS, Mirowski GW. Gardner syndrome. J Am Acad
Derm 2001; 45(6):940–942.
9 Marschall J, Hayes P. Intussusceptions in a man with Peutz–Jeghers
syndrome. CMAJ 2003; 168(3):315–316.
10 Boardman LA. Heritable colorectal cancer syndromes: recognition and
preventive management. Gastroenterol Clin North Am 2002;
31(4):1107–1131.
11 Boardman LA, Pittelkow MR, Couch FJ, et al. Association of
Peutz–Jeghers-like mucocutaneous pigmentation with breast and gynecologic
carcinomas in women. Medicine (Baltimore) 2000; 79(5):293–298.
12 Boardman LA, Thibodeau SN, Schaid DJ, et al. Increased risk for
cancer in patients with the Peutz–Jeghers syndrome. Ann Intern Med 1998;
128(11):896–899.
13 Papageorgiou T, Stratakis CA. Ovarian tumors associated with
multiple endocrine neoplasias and related syndromes (Carney complex,
Peutz–Jeghers syndrome, von Hippel–Lindau disease, Cowden’s disease).
Int J Gynecol Cancer 2002; 12(4):337–347.
14 Ward EM, Wolfsen HC. Review article: the non-inherited gastrointestinal
polyposis syndromes. Aliment Pharm Ther 2002; 16(3):333–342.
15 Alessi E, Brambilla L, Luporini G, Mosca L, Bevilacqua G. Multiple
sebaceous tumors and carcinomas of the colon. Torre syndrome. Cancer
1985; 55(11):2566–2574.
16 Southey MC, Young MA, Whitty J, et al. Molecular pathologic analysis
enhances the diagnosis and management of Muir–Torre syndrome and
gives insight into its underlying molecular pathogenesis. Am J Surg Pathol
2001; 25(7):936–941.
17 Risk JM, Evans KE, Jones J, et al. Characterization of a 500 kb region
on 17q25 and the exclusion of candidate genes as the familial Tylosis
Oesophageal Cancer (TOC) locus. Oncogene 2002; 21(41):6395–6402.
18 Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Zbar B, Linehan WM. Hereditary
renal cancers. Radiology 2003; 226(1):33–46.
19 Collins GL, Somach S, Morgan MB. Histomorphologic and immuno-
phenotypic analysis of fibrofolliculomas and trichodiscomas in
Birt–Hogg–Dubé syndrome and sporadic disease. J Cutan Pathol 2002;
29(9):529–533.
20 Zbar B, Alvord WG, Glenn G, et al. Risk of renal and colonic neoplasms
and spontaneous pneumothorax in the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11(4):393–400.
21 Launonen V, Vierimaa O, Kiuru M, et al. Inherited susceptibility to uterine
leiomyomas and renal cell cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98(6):3387–3392.
22 Morrison PJ, Nevin NC. Multiple endocrine neoplasia type 2B (mucosal
neuroma syndrome, Wagenmann–Froboese syndrome). J Med Genet
1996; 33(9):779–782.
23 Giuly JA, Picand R, Giuly D, Monges B, Nguyen-Cat R. Von
Recklinghausen disease and gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg
2003; 185(1):86–87.
24 Khosrotehrani K, Bastuji-Garin S, Zeller J, Revuz J, Wolkenstein P.
Clinical risk factors for mortality in patients with neurofibromatosis 1: a
cohort study of 378 patients. Arch Derm 2003; 139(2):187–191.
25 Lynch TM, Gutmann DH. Neurofibromatosis 1. Neurol Clin 2002; 381
20(3):841–865.
 Cáncer de piel
26 Sandoval C, Swift M. Hodgkin disease in ataxia-telangiectasia patients
with poor outcomes. Med Pediatr Oncol 2003; 40(3):162–166.
27 Okano M, Gross TG. A review of Epstein–Barr virus infection in patients
with immunodeficiency disorders. Am J Med Sci 2000; 319(6):392–396.
28 DeLellis RA. The neuroendocrine system and its tumors: an overview.
Am J Clin Pathol 2001; 115 (Suppl):S5–S16.
29 Day R, Salzet M. The neuroendocrine phenotype, cellular plasticity and
the search for genetic switches: redefining the diffuse neuroendocrine
system. Neuroendocrinol Lett 2002; 23(5/6):447–451.
30 Torpy DJ, Mullen N, Ilias I, Nieman LK. Association of hypertension and
hypokalemia with Cushing’s syndrome caused by ectopic ACTH secretion:
a series of 58 cases. Ann N Y Acad Sci 2002; 970:134–144.
31 McStay MK, Caplin ME. Carcinoid tumour. Minerva Med 2002;
93(5):389–401.
32 Kousseff BG. Multiple endocrine neoplasia 2 (MEN 2)/MEN 2A
(Sipple syndrome). Derm Clin 1995; 13(1):91–97.
33 Zeng J, Wang B, Ma D, Li F. Glucagonoma syndrome: diagnosis and
treatment. J Am Acad Derm 2003; 48(2):297–298.
34 Brentjens R, Saltz L. Islet cell tumors of the pancreas: the medical
oncologist’s perspective. Surg Clin North Am 2001; 81(3):527–542.
35 Kurzrock R, Cohen PR. Cutaneous paraneoplastic syndromes in solid
tumors. Am J Med 1995; 99(6):662–671.
36 Anderson SH, Hudson-Peacock M, Muller AF. Malignant acanthosis
nigricans: potential role of chemotherapy. Br J Derm 1999; 141(4):714–716.
37 Ramirez-Amador V, Esquivel-Pedraza L, Caballero-Mendoza E,
Berumen-Campos J, Orozco-Topete R, Angeles-Angeles A. Oral
manifestations as a hallmark of malignant acanthosis nigricans. Oral Pathol
Med 1999; 28(6):278–281.
38 Mekhail TM, Markman M. Acanthosis nigricans with endometrial
carcinoma: case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2002;
84(2):332–334.
39 Torley D, Bellus GA, Munro CS. Genes, growth factors and acanthosis
nigricans. Br J Derm 2002; 147(6):1096–1101.
40 Garcia Hidalgo L. Dermatological complications of obesity. Am J Clin
Derm 2002; 3(7):497–506.
41 Schwartz RA. Sign of Leser–Trelat. J Am Acad Derm 1996;
35(1):88–95.
42 Radack K, Park S. Is there a valid association between skin tags and
colonic polyps: insights from a quantitative and methodologic analysis of
the literature. J Gen Intern Med 1993; 8(8):413–421.
43 Bolognia JL, Brewer YP, Cooper DL. Bazex syndrome (acrokeratosis
paraneoplastica). An analytic review. Medicine (Baltimore) 1991;
70(4):269–280.
44 Buxtorf K, Hubscher E, Panizzon R. Bazex syndrome. Dermatology
2001; 202(4):350–352.
45 Cuzick J, Babiker A, Stavola BL De, McCance D, Cartwright R, Glashan
RW. Palmar keratoses in family members of individuals with bladder cancer.
J Clin Epidemiol 1990; 43(12):1421–1426.
46 Rho NK, Choi SJ, Lee ES. A case of multiple Bowen’s disease with
squamous cell carcinoma of the larynx and adenocarcinoma of the
prostate. J Derm 2002; 29(8):516–521.
47 Daoud MS, Lust JA, Kyle RA, Pittelkow MR. Monoclonal gammopathies
and associated skin disorders. J Am Acad Derm 1999; 40(4):507–535.
382 48 Pomann JJ, Rudner EJ. Scleromyxedema revisited. Int J Derm 2003;
42(1):31–35.
49 Jackson EM. English JC 3rd. Diffuse cutaneous mucinoses. Derm Clin
2002; 20(3):493–501.
50 Mori Y, Kahari VM, Varga J. Scleroderma-like cutaneous syndromes.
Curr Rheumatol Rep 2002; 4(2):113–122.
51 Eltom MA, Jemal A, Mbulaiteye SM, Devesa SS, Biggar RJ. Trends
in Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma incidence in the
United States from 1973 through 1998. J Natl Cancer Inst 2002;
94(16):1204–1210.
52 Carrieri MP, Pradier C, Piselli P, et al. Reduced incidence of Kaposi’s
sarcoma and of systemic non-Hodgkin’s lymphoma in HIV-infected
individuals treated with highly active antiretroviral therapy. Int J Cancer
2003; 103(1):142–144.
53 Rubel JR, Milford EL, Abdi R. Cutaneous neoplasms in renal transplant
recipients. Eur J Derm 2002; 12(6):532–535.
54 Geraminejad P, Memar O, Aronson I, Rady PL, Hengge U, Tyring SK.
Kaposi’s sarcoma and other manifestations of human herpesvirus 8.
J Am Acad Derm 2002; 47(5):641–655.
55 Avivi I, Rosenbaum H, Levy Y, Rowe J. Myelodysplastic syndrome and
associated skin lesions: a review of the literature. Leuk Res 1999;
23(4):323–330.
56 Cho KH, Han KH, Kim SW, Youn SW, Youn JI, Kim BK. Neutrophilic
dermatoses associated with myeloid malignancy. Clin Exp Derm 1997;
22(6):269–273.
57 Rogalski C, Paasch U, Glander HJ, Haustein UF. Bullous pyoderma
gangrenosum complicated by disseminated intravascular coagulation with
subsequent myelodysplastic syndrome (chronic myelomonocytic leukemia).
J Derm 2003; 30(1):59–63.
58 Nguyen VT, Ndoye A, Bassler KD, et al. Classification, clinical
manifestations and immunopathological mechanisms of the epithelial
variant of paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: a reappraisal
of paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001; 137:193–206.
59 Joly P, Richard C, Gilbert D, et al. Sensitivity and specificity of clinical,
histologic and immunologic features in the diagnosis of paraneoplastic
pemphigus. J Am Acad Derm 2000; 43(4):619–626.
60 Allen CM, Camisa C. Paraneoplastic pemphigus: a review of the
literature. Oral Dis 2000; 6(4):208–214.
61 Egan CA, Lazarova Z, Darling TN, Yee C, Yancey KB. Anti-epiligrin
cicatricial pemphigoid: clinical findings, immunopathogenesis and
significant associations. Medicine (Baltimore) 2003; 82(3):177–186.
62 Askling J, Linet M, Gridley G, Halstensen TS, Ekstrom K, Ekbom A.
Cancer incidence in a population-based cohort of individuals hospitalized
with celiac disease or dermatitis herpetiformis. Gastroenterology 2002;
123(5):1428–1435.
63 Chen YJ, Wu CY, Shen JL. Predicting factors of malignancy in
dermatomyositis and polymyositis: a case–control study. Br J Derm 2001;
144(4):825–831.
64 Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer
types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study.
Lancet 2001; 357(9250):96–100.
65 Stockton D, Doherty VR, Brewster DH. Risk of cancer in patients with
dermatomyositis or polymyositis and follow-up implications: a Scottish
population-based cohort study. Br J Cancer 2001; 85(1):41–45.
66 Myers KA, Farquhar DR. The rational clinical examination. Does this
patient have clubbing? JAMA 2001; 286(3):341–347.
67 Kishi K, Nakamura H, Sudo A, et al. Tumor debulking by radiofrequency
ablation in hypertrophic pulmonary osteoarthropathy associated with
pulmonary carcinoma. Lung Cancer 2002;
38(3):317–320.
 Capítulo 30 • Manifestaciones dermatológicas de las neoplasias internas

68 Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor 71 Eubanks LE, McBurney E, Reed R. Erythema gyratum repens.
necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six Am J Med Sci 2001; 321(5):302–305.
cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;
72 Callen JP, Bernardi DM, Clark RA, Weber DA. Adult-onset recalcitrant
46(12):3151–3158.
eczema: a marker of noncutaneous lymphoma or leukemia. J Am Acad
69 Takahashi N, Chubachi A, Kume M, et al. A clinical analysis of 52 adult Derm 2000; 43(2):207–210.
patients with hemophagocytic syndrome: the prognostic significance of the
73 Aste N, Pau M, Aste N, Biggio P. Pityriasis rotunda: a survey of 42
underlying diseases. Int J Hematol 2001; 74(2):209–213.
cases observed in Sardinia, Italy. Dermatology 1997; 194(1):32–35.
70 Naschitz JE, Kovaleva J, Shaviv N, Rennert G, Yeshurun D. Vascular
74 Egerer G, Hensel M, Ho AD. Infectious complications in chronic
disorders preceding diagnosis of cancer: distinguishing the causal
lymphoid malignancy. Curr Treat Options Oncol 2001; 2(3):237–244.
relationship based on Bradford–Hill guidelines. Angiology 2003;
54(1):11–17.

383
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
31 Nevo de Spitz
Les Rosen
Puntos clave
• Los nevos de Spitz se diferencian de los melanomas
malignos tanto clínica como histológicamente por su
aspecto histopatológico.
• Los nevos de Spitz aparecen de forma predominante
en niños y en adultos jóvenes.
• El aspecto clásico de los nevos de Spitz es el de pápulas
rosas bien circunscritas.
• Los nevos de Spitz pueden ser de la unión, compuestos
y dérmicos y se componen de melanocitos epitelioides,
fusiformes o de ambos tipos.
• Se pueden ver cuerpos Kamino en los nevos de Spitz,
pero no son ni patognomónicos ni diagnósticos.
INTRODUCCIÓN
Incluir el nevo de Spitz en un libro titulado Cáncer de piel es
obviamente problemático, dado que, por definición, un nevo
melanocítico es benigno. Sin embargo, a veces es difícil dife-
renciar en el estudio anatomopatológico los nevos de Spitz
de los melanomas malignos spitzoides, y tan sólo por esta ra-
zón se presentan y se analizan en este capítulo. El nevo de
Spitz es un nevo melanocítico benigno que desde un punto
de vista clínico e histopatológico difiere de otros tipos de
nevos melanocíticos y de los melanomas malignos. Los ne-
vos de Spitz se manifiestan de modo predominante en los ni-
ños en forma de pápulas solitarias rosas, rojas o marrones.
En el estudio histopatológico, son normalmente pequeños
(menos de 6 mm), bien circunscritos, simétricos y se compo-
nen de melanocitos epitelioides, fusiformes o de ambos ti-
pos. La dificultad que supone diagnosticar los nevos de Spitz
mediante un estudio histopatológico suele ser secundaria a
la técnica de biopsia. La lesión enviada puede haberse afei-
tado, obtenida en sacabocados o legrado, y el histopatólogo
ser incapaz de determinar el tamaño, circunscripción, sime-
tría y maduración de los melanocitos que se introducen pro-
gresivamente en la dermis. Una escisión quirúrgica del nevo
de Spitz suele permitir un diagnóstico certero.
HISTORIA
Los nevos de Spitz son nevos melanocíticos que inicialmen-
te describió Sophie Spitz en 1948 en un histórico artículo ti-
tulado «Melanomas of childhood»1. Se hicieron detalladas
descripciones clínicas e histopatológicas de los melanomas
infantiles o juveniles que mostraban un comportamiento
biológico benigno. Antes de 1948, otros autores habían re-
conocido el enigma clínico y patológico de los melanomas
malignos infantiles que se comportaban de una manera to-
talmente benigna y designaron los términos «melanomas ju-
veniles» y melanomas de la prepubertad2. En 1953, Allen y
Spitz descubrieron que los adultos también podían tener es-
tas mismas lesiones y se refirieron a ellas como «melanomas
juveniles de la pospubertad»3. El seguimiento prolongado de
estos pacientes prueba sin ninguna duda la naturaleza be-
nigna de esta lesión y apoya la entidad histopatológica que
eponímicamente se considera ahora como nevo de Spitz.
EPIDEMIOLOGÍA
Prevalencia
Se desconoce la prevalencia del nevo de Spitz en la pobla-
ción general. Sin embargo, aparecen con mucha menos fre-
cuencia que otros nevos melanocíticos, tales como los congé-
nitos y los adquiridos. Además, el predominio decrece con el
aumento de la edad y es muy inusual en las personas de edad
avanzada, sobre todo en las pieles muy dañadas por el sol.
Incidencia
La incidencia de los nevos de Spitz en la población general
es menor de un 0,2%4. La Florida Pathology Associates diag-
nosticó 430 nevos de Spitz a lo largo de 10 años en Miami
Beach, Florida, EE.UU., entre 302.148 muestras, lo que re-
presenta el 0,14% de las muestras enviadas. Sin embargo, la
incidencia entre los niños es más alta. En una serie de nevos
melanocíticos extirpados con cirugía en niños se mostró que
los nevos de Spitz representaban alrededor del 1% de los
nevos.
Edad
Los nevos de Spitz aparecen de modo predominante en los
niños durante las primeras dos décadas de vida, y alrededor
del 42% aparece antes de los 20 años. El 61% aparece antes
de los 30 años. Tan sólo un 11% de los nevos de Spitz apa-
rece en pacientes mayores de 50 años. Se ha registrado ne-
vos de Spitz desde el nacimiento hasta los 80 años (ta-
bla 31.1)5. La mayoría de estos nevos son adquiridos con po-
cos informes de nevos de Spitz congénitos.
Sexo
No hay predilección de sexo en el nevo de Spitz, aunque 385
puede que haya un ligero predominio en las mujeres. Había
 Cáncer de piel

Tabla 31.1 Incidencia de los nevos de Spitz5

Edad (años) Mujer Varón

<1 2 0
1–10 34 35
11–20 69 40
21–30 49 32
31–40 48 25
41–50 28 20
51–60 16 9
61–70 7 7
71–80 5 3
>80 1 0 Figura 31.1
Pápula solitaria roja
Total 259 171
oscura en la nariz.
(Imagen por cortesía
del New York
University
Department of
Dermatology.)

un 60% de mujeres y un 40% de varones en los 430 nevos de

Spitz reunidos por Florida Pathology Associates en Miami
Beach, Florida, EE.UU.

Raza

Los nevos de Spitz aparecen de modo predominante en la

población de raza blanca con unos pocos casos registrados
entre la población asiática y africana.

Factores hereditarios

No se conocen patrones de transmisión hereditaria ni fa-

miliar.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Figura 31.2 Pápula solitaria roja oscura en la mejilla. (Imagen por
Hay diferentes variaciones clínicas de los nevos de Spitz cortesía de Alfred Kopf MD, New York University Department of
(figs. 31.1-31.9). La presentación clásica del nevo de Spitz es Dermatology.)
la de un niño con una pápula adquirida, bien circunscrita,
solitaria y rosa en la cara.

Duración y crecimiento

Los nevos de Spitz congénitos aparecen en el nacimiento y

por tanto se les reconoce inmediatamente como nevos con-
génitos y se les trata de acuerdo a su tamaño, forma y locali-
zación. Cuando el paciente acude al médico se considera
que el nevo de Spitz ha estado presente menos de 6 meses.
Las duraciones registradas de los nevos de Spitz presentan
un intervalo que va desde 1 mes hasta más de 36 años5. Sue-
le haber habido cambios en el tamaño, forma y color de la
lesión.

Síntomas y signos
Figura 31.3 Múltiples pápulas rojas oscuras en racimos en la cara.
386 Habitualmente los nevos de Spitz son asintomáticos, pero si (Imagen por cortesía del New York University Department of
sufren un traumatismo pueden dar lugar a una erosión, una Dermatology.)
 Capítulo 31 • Nevo de Spitz

Figura 31.4 Múltiples pápulas y nódulos rojos en racimos en el Figura 31.7 Pápula marrón solitaria en la espalda. (Imagen por
brazo. (Imagen por cortesía del New York University Department of cortesía del New York University Department of Dermatology.)
Dermatology.)

Figura 31.5
Nódulo rojo oscuro
solitario en un
hombro. (Imagen por
cortesía del New
York University
Department
of Dermatology.).
Figura 31.8 Pápula marrón solitaria en la espalda. (Imagen por
cortesía de Harold Rabinovitz MD.)

Figura 31.6 Pápula marrón solitaria en una pierna. (Imagen por Figura 31.9 Dermoscopia de una pápula marrón solitaria. Color
cortesía del New York University Department of Dermatology.) central azulado-blanco con una red sin pigmento que se extiende
por toda la periferia de la lesión. (Imagen por cortesía de Harold
Rabinovitz MD.)

387
 Cáncer de piel

úlcera o hemorragia con la aparición de una costra escamo- • La forma clara suavemente coloreada, que es rosa o marrón
sa y una infección bacteriana secundaria. claro, lisa y plana con diascopia.

• La forma clara fuertemente coloreada, que tiene la apa-

Localización
Alrededor de un 16% de los nevos de Spitz aparece en la ca-
beza y en el cuello, un 28% en las extremidades inferiores,
un 37% en el tronco y un 19% en las extremidades superio-
res. Se han registrado nevos de Spitz que afectan a las muco-
sas, lengua, conjuntivas, genitales y piel volar6 (tabla 31.2).
riencia de un dermatofibroma o un queloide y puede te-
ner un halo de telangiectasias finas.
• La forma oscura, que tiene una pigmentación variable y
es lisa.
• La forma múltiple, que son las lesiones en racimos y las
extendidas, diseminadas y eruptivas.

Multiplicidad

Los nevos de Spitz son por lo general pápulas solitarias. A DIAGNÓSTICO CLÍNICO
veces pueden ser múltiples, generalizadas, agrupadas, en ra- DIFERENCIAL
cimos o eruptivas.
Los nevos de Spitz pueden parecerse clínicamente a: nevo
melanocítico banal adquirido, nevo melanocítico displásico
Tamaño (nevo de Clark), nevo melanocítico congénito, nevo azul,
granuloma piógeno, dermatofibroma, hemangioma, angio-
Los nevos de Spitz tienen casi siempre un diámetro inferior a fibroma, cicatriz, queloide, fibroma, xantogranuloma, verru-
1,0 cm y la mayoría tiene un diámetro inferior a 0,6 cm. Su ga vulgar, molusco contagioso, nevo epidérmico, histiocito-
tamaño puede variar desde 0,1 hasta 3 cm. ma, xantoma, reacción a la picadura de un artrópodo, li-
quen plano hipertrófico, lupus vulgar, granuloma facial,
granuloma eosinofílico (histiocitosis), seudolinfoma, quera-
Color y consistencia tosis seborreica, condrodermatitis, hélice nodular, querato-
sis actínica, acantona de célula pálida, tumor de células gra-
Los nevos de Spitz son casi siempre rosas tirando a rojo, nulares, leiomioma, tumor del glomo, carcinoma epider-
pero pueden variar desde un color piel a un tono más more- moide, carcinoma basocelular, sarcoma de Kaposi y
no, marrón oscuro o negro dependiendo de la cantidad de angiosarcoma.
melanina presente y la vascularidad de la lesión. La consis-
tencia varía de blanda a firme. La piel circundante se puede
hiperpigmentar o hipopigmentar y da lugar al fenómeno de
halo. CARACTERÍSTICAS
HISTOPATOLÓGICAS
Morfología Los nevos de Spitz son nevos melanocíticos que se clasifican
en: de la unión, compuestos y dérmicos (figs. 31.10-31.17). La
Los nevos de Spitz son casi siempre pápulas lisas, sesiles y mayoría de los nevos de Spitz es compuesta (66%), y el resto
en forma de cúpula o menos comúnmente nodulares; pero de la unión (16%) y dérmicos (18%). (Estos datos han sido
pueden ser maculares o tener forma de placa. A veces, pue- compilados por Florida Pathology Associates, Miami Beach,
den ser polipoides y tener una superficie verrugosa. Florida, EE.UU.). Además, los nevos de Spitz son simétricos,
bien circunscritos y se componen de melanocitos epitelioi-
des o fusiformes grandes ordenados en nidos y como uni-
Clasificación de las formas clínicas dades solitarias, de modo predominante a lo largo de la
unión dermoepidérmica con extensión en la dermis. Es fre-
Hay cuatro tipos clínicos de nevos de Spitz descritos con cuente ver hendiduras entre los nidos de melanocitos y la
transiciones entre ellos2. Los tipos clínicos son: epidermis. También se observa la maduración de los mela-
nocitos con un descenso progresivo en la dermis, glóbulos
rosas mate (cuerpos de Kamino), una distribución uniforme
de la melanina, telangiectasias e infiltrado linfocítico peri-
vascular disperso.
Tabla 31.2 Localizaciones anatómicas de los nevos
de Spitz5
Arquitectura
Localización n (%) Mujer Varón Con aumento, la mayoría de nevos de Spitz son pápulas de
Cabeza y cuello 70 16 36 34 forma redonda, simétricas y bien circunscritas cuando son
de la unión y compuestos. Los nevos de Spitz dérmicos
Extremidades
son de forma redonda y simétrica; sin embargo, pueden no
superiores 82 19 51 31
estar bien circunscritos. Los melanocitos fusiformes, epitelioi-
Tronco 159 37 81 78 des o de ambos tipos se ven con frecuencia en el nevo de
Extremidades Spitz dérmico entre y en medio de los haces de colágeno por
inferiores 119 28 91 28 toda la dermis. La mayoría de los melanocitos en los nevos
388 Total 430 259 171
de Spitz está dentro de la dermis con extensión subcutánea
en alrededor de un 5% de los casos.
 Capítulo 31 • Nevo de Spitz

Figura 31.10 Nevo de Spitz de la unión, aumento medio. Bien Figura 31.13 Nevo de Spitz compuesto, aumento alto.
circunscrito con acantosis y hendiduras. Hipergranulosis y acantosis.

Figura 31.11 Nevo de Spitz de la unión, aumento alto. Células Figura 31.14 Nevo de Spitz compuesto, aumento alto. Cuerpos de
fusiformes en nidos. Kamino (glóbulos rosa mate).

Figura 31.12 Nevo de Spitz compuesto, aumento medio. Acantosis Figura 31.15 Nevo de Spitz dérmico, aumento bajo. Pápula
con melanina abundante. simétrica.

389
 Cáncer de piel
Figura 31.16 Nevo de Spitz dérmico, aumento medio.
Figura 31.17 Nevo de Spitz dérmico, aumento alto. Melanocitos
epitelioides con citoplasma abundante.
Tipos de células melanocíticas
Los nevos de Spitz se componen esencialmente de dos tipos
distintos de melanocitos: las células epitelioides y las células
fusiformes extensas. Los nevos de Spitz pueden contener
ambos tipos de células y a veces se clasifican de acuerdo al
tipo celular melanocítico predominante. Los compuestos por
células fusiformes son el tipo más común y se ven aproxi-
madamente en un 60% de los casos, seguidos de una combi-
nación mixta e igual en líneas generales de melanocitos fusi-
formes y epitelioides en algo más de un 20% de casos, y de
nevos de Spitz con un predominio de melanocitos epitelioi-
des en menos del 20% de los casos. (Datos recopilados por
Florida Pathology Associates, Miami Beach, Florida, EE.UU.).
Los nevos de Spitz también se pueden combinar con otros ti-
pos de células melanocíticas, como la redonda pequeña, la
redonda extensa, la oval, la dendrítica, la pagetoide, la mul-
tinucleada y la tumefacta. Estos otros tipos de células mela-
nocíticas se pueden distribuir en un patrón regular o irregu-
lar entre las células fusiformes y epitelioides o pueden dis-
ponerse en grandes agregados separados y adyacentes a las
390
células epitelioides o fusiformes predominantes de un nevo
de Spitz.
Disposición de la célula
melanocítica
La disposición de la célula melanocítica del nevo de Spitz
suele ser uniforme dentro del nevo. Los melanocitos cuan-
do tienen forma de huso tienden a aparecer en nidos alar-
gados dentro de la epidermis y como fascículos a lo largo
de toda la dermis. Estos fascículos pueden mostrar un pa-
trón paralelo o en forma de espiral y pueden estar separa-
dos por medio de bandas de colágeno dérmico. Cuando
las células melanocíticas predominan sobre las epitelioides
aparecen con mayor frecuencia en círculos pequeños y/o
nidos ovales7. Los melanocitos epitelioides solitarios pue-
den distribuirse por toda la dermis entre los haces gruesos
de colágeno. El componente de unión de un nevo de Spitz
suele estar bien circunscrito, y suele estar compuesto de
células fusiformes o epitelioides como unidades solitarias y
en nidos a lo largo de la unión dermoepidérmica y a veces
sobre ésta dentro de los estratos granuloso y córneo. No se
observan células pagetoides en el interior de la epidermis
del nevo de Spitz. La extensión de los melanocitos epite-
lioides sobre la unión dermoepidérmica en un patrón pa-
getoide no debe confundirse con el melanocito pagetoide,
que es un melanocito con un núcleo redondo y abundante
citoplasma que contiene melanina grisácea. Los melanoci-
tos epitelioides solitarios pueden predominar en los nevos
de Spitz de la unión en evolución. Cuando los melanocitos
han formado nidos, éstos pueden demostrar hendiduras
que los separan del epitelio de la epidermis circundante.
La mayor parte de los nevos de Spitz, cuando presentan
una forma compuesta, muestra la maduración de los mela-
nocitos con un descenso progresivo en la dermis7. La ma-
duración se presenta cuando las células, los núcleos o am-
bos se hacen más pequeños o cuanto más profundos están
dentro de la dermis.
CITOLOGÍA DE LA CÉLULA
DEL NEVO MELANOCÍTICO
Las células fusiformes del nevo de Spitz pueden variar de
tamaño y también de forma y son extensas con un aspecto
uniforme a lo largo de la lesión. Estas células fusiformes
pueden tener abundante citoplasma eosinofílico con már-
genes definidos. La melanina, cuando se encuentra presen-
te, puede ser fina y granular y se distribuye regularmente
por todo el citoplasma. Los núcleos de las células fusifor-
mes son redondos y ovales y tienen una membrana nuclear
gruesa con pliegues y hendiduras. La cromatina nuclear es
fina y punteada con pequeños nucléolos basofílicos visi-
bles. Muy a menudo existen seudoinclusiones intranuclea-
res, que representan invaginaciones del citoplasma hacia
el núcleo7.
Las células epitelioides del nevo de Spitz también pue-
den variar de tamaño y de forma y son células redondas o
poligonales grandes con un aspecto uniforme a lo largo de
toda la lesión. Las células epitelioides contienen abundan-
te citoplasma eosinofílico o citoplasma anfofílico con bor-
des bien definidos. La melanina, cuando se encuentra pre-
sente, puede ser fina y granular y se distribuye regular-
mente por todo el citoplasma. Los núcleos son redondos y
ovales y tienen una membrana nuclear gruesa. La cromati-

na nuclear es vesicular con nucléolos redondos grandes
eosinofílicos visibles8.
Las células epitelioides y fusiformes del nevo de Spitz
se pueden combinar con otros tipos de melanocitos como
los redondos pequeños, redondos grandes, ovales, dendrí-
ticos, multinucleados, tumefactos y pagetoides. Esta com-
binación de células dará lugar al diagnóstico del nevo de
Spitz combinado, que como regla es asimétrico.
Mitosis
No suele haber figuras mitósicas en el nevo de Spitz. Sin
embargo, cuando las hay son típicas y aparecen en la mitad
superior de la lesión. Las figuras mitósicas suelen ser más
comunes en las biopsias de lesiones que ocurrieron en la
pubertad o en niños que crecen rápidamente. Las figuras atí-
picas en la mitad inferior de la lesión son inusuales7.
Pigmento
Los nevos de Spitz suelen ser amelanóticos o contienen un
mínimo de melanina fina y grisácea. Cuando se encuentra
presente, la melanina es normalmente más pronunciada a
nivel superficial y se puede encontrar en el citoplasma de
melanocitos, queratinocitos, histiocitos (melanófagos) y a
nivel extracelular en la dermis. Hay nevos de Spitz que
pueden estar muy pigmentados y ocultan las células fusi-
formes y epitelioides, por lo que se requiere blanquear la
melanina para visualizar las células. El tumor celular fusi-
forme pigmentado descrito por Reed en 1975 es un ejemplo
de nevo de Spitz de la unión muy pigmentado de células
fusiformes que se ve con más frecuencia en las porciones
proximales de las extremidades de los adultos jóvenes9.
Cambios epidérmicos
Hay presencia por lo general de hiperortoqueratosis, hipergra-
nulosis e hiperplasia epidérmica irregular. Se puede ver para-
queratosis focal10,11. Las úlceras y las erosiones son general-
mente secundarias a excoriaciones y otras formas de traumatis-
mo. Los cambios epidérmicos pueden imitar a los cambios
histológicos del prurigo nodular y cuando son extensos pue-
den parecerse a la hiperplasia seudoepiteliomatosa. A la inver-
sa, puede aparecer atrofia epidérmica pero suele ser focal y se
asocia a la hiperplasia epidérmica. También pueden aparecer
formaciones esponjosas y microvesiculares y generalmente son
secundarias al contacto con una sustancia o un traumatismo.
Los glóbulos rosas mate intraepidérmicos (cuerpos de
Kamino) aparecen en muchos nevos de Spitz12. Se sitúan
dentro de la epidermis o a lo largo de la unión dermoepi-
dérmica en una localización suprapapilar. Éstos varían de
diámetro desde 5 a 10 mm en agregados unidos con los bor-
des festoneados. Los cuerpos de Kamino representan la ma-
triz compuesta de fibronectina, mucopolisacáridos neutra-
les, glucoproteínas, colágeno, lámina basal y material fibrilar
y granular no identificado12,13.
Los cuerpos de Kamino no son patognomónicos ni diag-
nóstico de los nevos de Spitz, dado que pueden aparecer en
otros nevos melanocíticos y melanomas malignos. Los cuer-
pos de Kamino se ven con más frecuencia en los nevos de
Spitz que son compuestos o funcionales y casi nunca en la
variante dérmica, y casi nunca aparecen en otros nevos me-
lanocíticos ni en los melanomas malignos.
Capítulo 31 • Nevo de Spitz
Cambios dérmicos
De modo característico, los nevos de Spitz muestran telan-
giectasias, edema de la papila dérmica y un infiltrado lin-
focitario perivascular superficial. Pueden aparecer fibrosis
dérmica y esclerosis. Los anejos cutáneos están normal-
mente intactos y no se destruyen.
Las telangiectasias o ectasia vascular aparecen a menudo
por encima de la papila dérmica junto a un edema. La ectasia
vascular puede deberse a venas, capilares, arterias y vasos lin-
fáticos dilatados. La dilatación cavernosa aparece de modo
ocasional. La ectasia vascular se puede ver en la parte profun-
da de la retícula dérmica junto a una proliferación de los vasos.
El edema de la papila dérmica puede ser mínimo o ex-
tenso. Cuando el edema es extenso, los melanocitos fusifor-
mes o epitelioides individuales, en nidos, en fascículos o en
agregados parecen estar flotando en el estroma muy edema-
toso de la dermis papilar.
El infiltrado inflamatorio suele ser perivascular superficial
compuesto de linfocitos, histiocitos, mastocitos y a veces de
células plasmáticas. Este infiltrado inflamatorio también
puede encontrarse disperso alrededor de la zona periférica
de la lesión, a lo largo de la base de la lesión, dispersa por
toda la lesión y como una infiltración liquenosa por toda la
unión dermoepidérmica7,10. En el caso de que se presenten
cambios secundarios en una úlcera o una erosión, entonces
el infiltrado inflamatorio puede incluir neutrófilos y eosinó-
filos. Si hay un fenómeno de halo, entonces, aparece un in-
filtrado difuso de linfocitos, histiocitos y melanófagos.
Es posible que existan fibrosis y esclerosis dérmicas que
hagan difícil la distinción entre los melanocitos fusiformes y
dendríticos y los fibroblastos. Esta diferenciación es posible
lograrla con tinciones con inmunoperoxidasa de la proteína
S-100 y Melan-A, dado que los melanocitos expresan estos
antígenos y los fibroblastos no los expresan.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
DIFERENCIAL
El diagnóstico del nevo de Spitz no suele ser difícil cuando la
biopsia es adecuada y los criterios histopatológicos caracte-
rísticos están presentes. La dificultad de realizar un diagnós-
tico preciso del mismo es normalmente secundaria a una
biopsia inadecuada. Los nevos de Spitz y los melanomas ma-
lignos spitzoides comparten muchas características histopa-
tológicas y en ocasiones algunas lesiones son dilemas diag-
nósticos. El diagnóstico diferencial histopatológico del nevo
de Spitz es casi siempre como el de un melanoma maligno.
El aspecto histopatológico del melanoma maligno se
analiza con anterioridad, en el capítulo 18. Sin embargo, los
criterios histopatológicos que favorecen un diagnóstico del
melanoma maligno son: 1) asimetría; 2) mala circunscrip-
ción; 3) falta de maduración de los melanocitos con descen-
so progresivo a la dermis; 4) numerosos melanocitos como
unidades solitarias y en nidos sobre la unión dermoepidér-
mica por todas las capas de la epidermis y extendidos hacia
abajo por las estructuras epiteliales de los anejos; 5) células
pagetoides dentro de la epidermis; 6) figuras mitósicas, al-
gunas atípicas, por toda la lesión, y 7) la úlcera.
Los nevos de Spitz que están compuestos en su mayoría
de células fusiformes también se deben diferenciar del mela-
noma maligno de célula fusiforme, del carcinoma basocelular
de célula fusiforme, del carcinoma epidermoide de célula fu-
siforme, del nevo azul común y celular, el dermatofibrosarco-
ma protuberante y los tumores malignos de vaina nerviosa.
391
 Cáncer de piel
ULTRAESTRUCTURA
El examen con microscopia electrónica de los melanocitos
de un nevo de Spitz revela la misma estructura subcelular
y organelas de los melanocitos que en un nevo melanocíti-
co intradérmico con la excepción de una menor melaniza-
ción de los premelanosomas. El aparato de Golgi, la mito-
condria, el retículo endoplásmico y los ribosomas son
idénticos. En la región del aparato de Golgi, los melanoci-
tos de un nevo de Spitz tienen numerosas organelas con
pigmento, que varían de pequeñas vesículas a melanoso-
mas maduros. La melanización de los premelanosomas es
incompleta y hay degradación liposomal de los complejos
de melanosoma y una baja dispersión de premelanosomas,
lo que aclara la escasa pigmentación de algunos nevos de
Spitz. Hay menos premelanosomas con maduración de me-
lanocitos14.
Los melanosomas de las células del nevo de Spitz locali-
zados por toda la unión dermoepidérmica son ovoides o fu-
siformes y tienen un diámetro máximo de 150 × 450 nm. Por
el contrario, los melanosomas de las células del nevo de
Spitz dérmico son más esféricas u ovoides y tienen alrededor
de 180 × 190 nm de dimensión máxima14.
Las células del nevo de Spitz intraepidérmicas están en
contacto inmediato con los queratinocitos adyacentes,
mientras que las células del nevo en la dermis están sepa-
radas del tejido conjuntivo dérmico por una membrana ba-
sal. Las hendiduras que se presentan alrededor de los nidos
de melanocitos en un nevo de Spitz y los queratinocitos cir-
cundantes son artefactos causados por la contracción celu-
lar. Se aprecian inclusiones y seudoinclusiones intranuclea-
res.
Los cuerpos de Kamino se componen de fibrillas extrace-
lulares onduladas largas finas y gruesas entrelazadas que tie-
nen una periodicidad regular de 51 nm. Las fibrillas gruesas
tienen un diámetro de 8,1-13,2 nm y parecen cuerpos coloi-
dales o queratinocitos apoptósicos. Las fibrillas finas tienen
un diámetro de 23,1-34,7 nm y parecen colágeno inmaduro o
alterado12.
Se puede ver amiloide en los nevos de Spitz así como en
otros nevos melanocíticos junto a neoplasias benignas y ma-
lignas. No está asociada a anomalías de las proteínas séricas.
El amiloide puede estar presente dentro del parénquima del
nevo de Spitz o en el estroma circundante.
ESTUDIOS INMUNOHISTOQUÍMICOS
Y ESPECIALES
Actualmente no hay ningún estudio inmunohistoquímico
que pueda ayudar a diagnosticar y diferenciar con exactitud
los nevos de Spitz del melanoma maligno. El anticuerpo mo-
noclonal MIB-1 reconoce al antígeno Ki-67 y se ha estudia-
do como una herramienta complementaria en el diagnóstico
diferencial del nevo de Spitz y del melanoma maligno. Un
total de 25 nevos de Spitz compuestos, 27 melanomas ma-
lignos y 26 nevos melanocíticos banales (no-displásicos) se
tiñeron con el anticuerpo MIB-115. Este estudio reveló que
los recuentos medios de MIB-1 eran significativamente me-
nores en el nevo de Spitz y en el nevo melanocítico banal
que en los melanomas malignos. Además, los nevos de Spitz
pueden expresar componentes del sistema de activación del
plasminógeno16. Este sistema facilita la invasión y la metásta-
sis de las neoplasias malignas. Los componentes del sistema
de activación del plasminógeno son: 1) urocinasa; 2) activa-
dor del plasminógeno tisular; 3) inhibidor de la activación
392 del plasminógeno de los tipos 1 y 2; 4) receptor de urocina-
sa. En un estudio de expresión de los componentes del sis-
tema de activación del plasminógeno se compararon los ne-
vos de Spitz, los nevos melanocíticos banales, los nevos me-
lanocíticos displásicos y los melanomas malignos. Se demos-
tró que los nevos de Spitz expresan un activador del plasmi-
nógeno tisular, los inhibidores y el receptor de la urocinasa
en una proporción bastante menor que los melanomas ma-
lignos, mientras que no expresan la urocinasa. Por el contra-
rio, algunos melanomas malignos sí expresan urocinasa.
Aunque no puede conseguirse con facilidad en este mo-
mento, la patología molecular puede ser una técnica inesti-
mable para ayudar al diagnóstico diferencial de los nevos de
Spitz y de los melanomas malignos. La función de la hibrida-
ción genómica comparativa y de la hibridación in situ fluo-
rescente de interfase todavía se está desarrollando en el diag-
nóstico y pronóstico de los melanomas malignos difíciles17.
Se evaluaron 9 nevos de Spitz persistentes (recurrentes)
usando la hibridación genómica y se obtuvieron resultados
compatibles con un nevo de Spitz en ocho casos. El caso res-
tante mostró un perfil de hibridación genómica comparativa
más típico de un melanoma maligno. Se compararon los ne-
vos de Spitz con los melanomas malignos empleando la hi-
bridación in situ fluorescente de interfase18. Esta compara-
ción mostró diferencias significativas en índices de señal del
cromosoma 9, que fueron más altos en los melanomas ma-
lignos que en los nevos de Spitz.
TRATAMIENTO Y RECURRENCIA
Los nevos de Spitz son neoplasias benignas que teóricamen-
te no necesitan más tratamiento. Sin embargo, no hay con-
senso respecto a la actitud que hay que tener frente a ellos.
Esta falta de uniformidad se debe a la dificultad para diferen-
ciar desde un punto de vista histopatológico un nevo de
Spitz de un melanoma maligno spitzoide. En un estudio re-
ciente realizado por la clínica de lesiones pigmentadas de la
New York University Skin and Cancer Unit se recomendó ex-
tirpar de forma completa los nevos de Spitz para evitar con-
siderar equivocadamente un melanoma maligno como un
nevo de Spitz19.
PERSPECTIVAS
La capacidad para diagnosticar los nevos de Spitz con un
100% de especificidad y sensibilidad es la meta futura de to-
dos los histopatólogos. Sin embargo, la microscopia óptica
tradicional tiene limitaciones y por tanto hay que obtener
técnicas, procedimientos y métodos complementarios. Es po-
sible que un anticuerpo monoclonal específico y sensible, la
citometría de flujo, la hibridación in situ fluorescente y la hi-
bridación genómica comparativa prueben finalmente su efi-
cacia en el diagnóstico de los nevos de Spitz con un 100% de
precisión.
BIBLIOGRAFÍA
1 Spitz S. Melanomas of childhood. Am J Pathol 1948; 24:591.
2 Kopf AW, Andrade R. Benign juvenile melanoma. In: Kopf AW, Andrade
R, eds. The Year Book of Dermatology (1965–1966 Series). Chicago: Year
Book Medical Publishers Inc.; 1966:7–52.
3 Allen AC, Spitz S. Malignant melanoma: A clinicopathological analysis of
the criteria for diagnosis and prognosis. Cancer 1953; 6:1.
4 Weedon D, Little JH. Spindle and epithelioid cell nevi in children and
adults. Cancer 1977; 40:217–225.

5 Coskey RJ, Mehregan A. Spindle cell nevi in adults and children. Arch
Derm 1973; 108:535–536.
6 Dorji T, Cavazza A, Nappi O, et al. Spitz nevus of the tongue with
pseudoepitheliomatous hyperplasia: report of three cases of a
pseudomalignant condition. Am J Surg Pathol 2002; 26(6):774–777.
7 Kernen JA, Ackerman LV. Spindle cell nevi and epithelioid cell nevi
(so-called juvenile melanomas) in children and adults: A clinicopathological
study of 27 cases. Cancer 1960; 13:612–625.
8 Echevarria R, Ackerman LV. Spindle and epithelioid cell nevi in the adult.
Cancer 1967; 20:175–189.
9 Reed RJ, Ichinose H, Clark WH, et al. Common and uncommon
melanocytic nevi and borderline melanomas. Semin Oncol 1975;
2:119–147.
10 Allen AC. Juvenile melanomas of children and adults and
melanocarcinomas of children. Arch Derm 1960; 82:325–335.
11 Allen AC. Juvenile melanomas. Ann NY Acad Sci 1963; 100:29–48.
12 Kamino H, Misheloff E, Ackerman AB, et al. Eosinophilic globules in
Spitz’s nevi. New findings and a diagnostic sign. Am J Derm 1979; 1:319.
13 Kamino H, Jagirdar J. Fibronectin in eosinophilic globules of Spitz’s
nevi. Am J Derm 1984; 6 (Suppl)(1):313.
Capítulo 31 • Nevo de Spitz
14 Mishima Y. Melanotic tumors. In: Zelickson AS, ed. Ultrastructure of
Normal and Abnormal Skin. Philadelphia, PA: Lea & Febiger;
1967:388–424.
15 Bergman R, Malkin L, Sbo E, et al. MIB-1 monoclonal antibody to
determine proliferative activity of Ki-67 antigen as an adjunct to the
histopathologic differential diagnosis of Spitz nevi. Am Acad Derm 2001;
44(3):500–504.
16 Ferrier CM, Geloof WL Van, Straatman H, et al. Spitz naevi may express
components of the plasminogen activation system. J Pathol 2002;
198(1):92–99.
17 Harvell JD, Bastian BC, LeBoit PE. Persistent (recurrent) Spitz nevi: a
histopathologic, immunohistochemical, and molecular pathologic study of
22 cases. Am J Surg Pathol 2002; 26(5):654–661.
18 Wettengel GV, Draeger J, Kiesewetter F. Differentiation between Spitz
nevi and malignant melanomas by interphase fluorescence in situ
hybridization. Int J Oncol 1999; 14(6):1177–1183.
19 Gelbard SN, Tripp JM, Marghoob AA, et al. Management of Spitz nevi:
a survey of dermatologists in the United States. J Am Acad Derm 2002;
47(2):224–230.
393
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
32 Queratoacantoma
Molly Chartier, Marti Jill Rothe y Jane M. Grant-Kels
Puntos clave
• El queratoacantoma es una lesión que normalmente
experimenta tres fases: crecimiento rápido, maduración
y regresión.
• Hay varias formas de queratoacantomas solitarios así
como síndromes con múltiples lesiones. Algunos de
estos síndromes son familiares.
• La causa específica de la formación y regresión del
queratoacantoma, incluida la posible participación de las
infecciones, los factores genéticos y el ambiente, no se
conocen todavía.
• El factor de riesgo mayor para presentar esta lesión es la
exposición solar.
• El queratoacantoma comparte varios perfiles histológicos
con el carcinoma epidermoide. Hay características que
suelen distinguir el queratoacantoma del carcinoma
epidermoide; sin embargo, no hay ningún marcador
arquitectónico ni histopatológico que los diferencie con
claridad.
• El queratoacantoma puede ser una variante del carcinoma
epidermoide, con posibilidad de metastatizar (aunque esto
es raro que ocurra) y por tanto debe ser tratado. Hay
opciones terapéuticas quirúrgicas y quimioterápicas.
INTRODUCCIÓN
El queratoacantoma (QA) es una neoplasia de la piel y de
las mucosas que muestra un crecimiento, maduración y re-
gresión rápidas. Aparece con más frecuencia en las zonas
expuestas al sol en adultos de piel clara y se piensa que
surge de las células del folículo piloso1. Gran parte de la
etiología, fisiopatología y hasta frecuencia real de esta le-
sión permanecen desconocidas a pesar de las investigacio-
nes en curso en estas áreas. El potencial maligno del QA es
un tema muy discutido que ha llevado a realizar varias cla-
sificaciones tales como la que los divide en benignos, pre-
malignos, seudomalignos y malignos. Una ilustración de
este punto es la multitud de nombres que se ha dado a la
lesión, como: úlcera crateriforme de la cara, molusco sebá-
ceo, quiste sebáceo atípico, molusco seudocarcinomatoso,
verruga con ganglios, epitelioma múltiple con curación es-
pontánea, carcinoma epidermoide primario con curación
espontánea, queratosis tipo tumoral, hiperplasia seudoepi-
teliomatosa cutánea idiopática, queratocarcinoma, epitelio-
ma epidermoide primario familiar de la piel con curación
espontánea y, de modo más reciente, carcinoma epidermoi-
de del tipo queratoacantoma2-5.
Al QA se le considera ahora como una lesión con un po-
tencial metastásico bajo, pero no insignificante, que a me-
nudo causa una destrucción o cicatrización significativa del
tejido local. Aunque el QA exhibe un perfil clínico y anato-
mopatológico único, la lesión también tiene varias caracte-
rísticas en común con el carcinoma epidermoide (CE) y ac-
tualmente muchos dermatólogos lo consideran un subgrupo
del CE6.
HISTORIA
En 1889, Sir Jonathan Hutchinson describió por primera
vez una lesión que fue acreditada más adelante por Freu-
denthal con el nombre de «queratoacantoma»2,7. La lesión
tiene varias formas, que se aclararon durante los siguien-
tes decenios (tabla 32.1). Ferguson y Smith describieron
un caso de QA familiar múltiple en 1934 y Grzybowski
describió una forma eruptiva de QA múltiple en 19508,9.
Miedzinski y Kozakiewicz describieron la forma centrífuga
del QA en 1962, Stevanovic la forma aglomerada o multi-
nodular en 1965 y Webb y Ghadially el QA gigante en
196610-12.
EPIDEMIOLOGÍA
Solitario: la incidencia del QA es más alta en los indivi-
duos de piel clara y la mayoría de las lesiones aparecen en
las zonas del cuerpo expuestas al sol. En 1963, Ghadially
explicó que el QA aparecía con la misma frecuencia en
varones y en mujeres y que era más común en el grupo
comprendido entre los 60-65 años, mientras que el prome-
dio de edad era de 56. De este grupo, el 90% de las lesio-
nes aparecía sobre la piel expuesta al sol, sobre todo las
mejillas, nariz y dorso de las manos13. En 1984, Kligman y
Callen observaron que la mayoría de las lesiones apare-
cían sobre la piel expuesta al sol y se acompañaban de
«lesión actínica […] incluidos la piel envejecida con aspec-
to ‘de cuero’, la queratosis actínica, otras neoplasias cutá-
neas, el lentigo solar, las poiquilodermias o una combina-
ción de éstos»14.
Es difícil valorar con precisión la incidencia de QA por-
que normalmente la lesión remite o puede ser un error y ser
una neoplasia maligna o benigna. La incidencia en los japo-
neses hawaianos que buscaron asistencia por un QA entre
1983 y 1987 fue de 22,1/100.000, mientras que la incidencia
en hawaianos blancos fue de 104/100.000 y en los japoneses
que residen en Japón de aproximadamente 0,1/100.00015,16.
Aunque estas tasas en Japón son una estimación, esto de-
muestra aún el acentuado incremento del QA en las regiones
de latitud más baja. El grupo de estudio del QA en Hawai
también notó que el cociente varón:mujer del QA en japone-
ses hawaianos fue de 1:3 (al contrario que las relaciones ex- 395
puestas antes) y plantea la hipótesis de que esto puede de-
 Cáncer de piel
Tabla 32.1 Queratoacantoma y tipos asociados
Solitario • Gigante
• Agresivo
• Verrugoso
• Multinodular
• Centrífugo
• Subungueal
• Disqueratósico y secretor
Múltiple • Múltiple persistente
• Ferguson-Smith
• Witten-Zack
• Eruptivo generalizado de Grzybowski
Asociaciones • Síndrome de Muir-Torre
• Xeroderma pigmentoso
• Papilomatosis cutánea florida
• Nevo sebáceo
berse a diferencias culturales tales como que las mujeres ja-
ponesas hawaianas probablemente debieron ocuparse más
que sus homólogos masculinos de actividades al aire libre
como la jardinería. Además, Dufresne y cols. en Rhode Is-
land, un área con notables variaciones estacionales de tem-
peratura y de horas de luz diarias, observó un incremento
significativo desde el punto de vista estadístico en la presen-
tación del QA durante los meses de verano17. Aunque hay in-
formes de casos de QA en pacientes con la piel oscura o ne-
gra, esta lesión es rara en poblaciones con una pigmentación
oscura.
Formas variantes: el queratoacantoma múltiple de Fergu-
son-Smith es un trastorno autosómico dominante en el que
las lesiones pueden ser numerosas (por encima de cientos)
que afectan por igual a varones y mujeres. Aunque las lesio-
nes pueden comenzar en la fase de lactancia, la media de
edad de aparición es de 25,5 años en mujeres y de 26,9 años
en varones5.
PATOGENIA Y ETIOLOGÍA
Se desconoce una causa aislada que produzca el QA. La le-
sión aparece con más frecuencia en la piel expuesta al sol y
con pelo, pero también puede darse en piel protegida del sol
y sin pelo. Por ejemplo, el QA se ha registrado en el paladar,
lengua, encías, labio, mucosa nasal, conjuntiva, mucosa anal,
vulva, palmas y las plantas18-21. Debido a que no hay ningu-
na causa específica común a todos los tipos de QA, se ofre-
ce a continuación una exposición sobre varios mecanismos
propuestos.
Exposición solar
Los hechos observados de que la mayoría de los QA apare-
cen sobre la piel expuesta al sol y aparecen con más fre-
cuencia en sujetos que pasan más tiempo al sol implican
una conexión entre la radiación solar y la patogenia de la le-
sión. El mecanismo específico no esta claro. Sin embargo,
Filipowicz y cols. han demostrado que el mediador de la
396 apoptosis CD95 (Fas) está reducido en dos tercios de los QA
que aparecen en la piel expuesta al sol22. Este dato indi-
ca que la pérdida del mecanismo apoptósico protector pue-
de ser un camino para la formación del QA. Una reducción
similar de CD95 también se vio en otras lesiones como en
la queratosis actínica, el CE y el carcinoma basocelular
(CB), y de hecho estas lesiones se han descrito en los mis-
mos pacientes y en las mismas áreas de la piel expuestas al
sol que el QA14.
Otras formas de radiación
Se han registrado casos de QA que ocurrieron después de
la exposición cutánea a la radioterapia. Shaw y cols. des-
cribieron la aparición de varios QA en la cara de una mu-
jer poco después de una radioterapia por un CE de
mama23. Baer y Kopf describieron la formación del QA en
zonas de piel tratadas con radiación a causa de un epite-
lioma basocelular24. También se han registrado casos de
QA inducidos por tratamientos con psoraleno y ultraviole-
tas A (PUVA)25. No está claro si estas formas de radiación
inducen la formación del QA por sí mismas o si la lesión es
una reacción de la piel dañada o de los mecanismos de re-
paración cutánea.
Traumatismo
Se ha informado de numerosos casos de QA en áreas de
piel con traumatismos. Varios estudios de casos específicos
describen la formación del QA en los márgenes de las esci-
siones y de la piel injertada. También pueden aparecer QA
en zonas de quemaduras térmicas y de reestructuración de
la superficie cutánea con láser de CO226. Aparte de estos ca-
sos, los pacientes recuerdan a menudo un traumatismo leve
en el área cercana a la lesión, como picaduras de insectos,
arañazos, pinchazos con espinas y excoriaciones27. Sin em-
bargo, la piel está sujeta diariamente a traumatismos leves y
puede haber un sesgo de recuerdo en cualquier área que
presente una lesión. Por tanto, el informe sobre un trauma-
tismo asociado a un QA puede ser accidental. Todavía no se
ha aclarado un mecanismo explicativo de la causa y el efec-
to. Es posible que un traumatismo combinado con otros fac-
tores inherentes o ambientales conduzca a la formación de
esta lesión.
Cancerígenos
Se sabe que los QA aparecen junto a ciertas sustancias
químicas y exposiciones cancerígenas. Ghadially y cols.
han demostrado la inducción del QA en animales de ex-
perimentación (conejos, ratones, hámsters y pollos) me-
diante la exposición a cancerígenos tópicos28-31. En 1963,
Ghadially y cols. observaron un incremento en la inciden-
cia de QA en los fumadores, lo que indica que los cance-
rígenos del humo del tabaco pueden tener un efecto tópi-
co13. El-Hakim y Ethman también registraron un QA del la-
bio que apareció en un fumador de tabaco «Goza». Los
autores indican que los efectos cancerígenos podrían ac-
tuar combinados con otros factores locales (como «el trau-
matismo mecánico y la irritación por el bambú o los tubos
plásticos usados en la boquilla, el calor generado por el
humo y las posibles infecciones crónicas que pueden con-
tagiarse debido al uso compartido de un Goza») que pro-
vocan la formación del QA en el labio32. También hay una
correlación entre los que trabajan con brea y alquitrán y el
QA. Letzel y Drexler observaron que el 19% de los trabaja-
dores de una refinería de alquitrán presentaron un QA,

con lesiones que afectaron por lo general a la cara, las ma-
nos y los antebrazos33.
Virus
La idea de que el QA se debe a un virus comienza a partir
del trabajo de Ereaux y cols., quienes registraron un creci-
miento papilomatoso con partículas de tipo vírico en em-
briones de pollo a los que se inoculó un cultivo de células
de QA34. Zelickson y Lynch, y más tarde Preito y cols., tam-
bién informaron sobre estos cuerpos de inclusión intranuclea-
res de tipo vírico35,36. Sin embargo, Fisher y cols. observaron
cuerpos de inclusión intranucleares similares en varios pro-
cesos, incluidas células normales37. De modo que sigue sin
conocerse el significado de estas partículas.
Por este primer trabajo y las semejanzas del QA con las
lesiones mediadas por virus como las verrugas, algunas in-
vestigaciones han continuado estudiando la posible impor-
tancia de las infecciones víricas en la formación del QA. De
modo específico, se ha mostrado ADN del VPH en varios QA
por varias técnicas como la hibridación in situ y PCR. Hay in-
formes conflictivos sobre el predominio de ADN de VPH en
los QA aparecidos en poblaciones de pacientes inmunode-
primidos y no inmunodeprimidos. Stockfleth y cols. sugirie-
ron que la infección por el VPH no es la causa de la forma-
ción del QA en todas las personas, pero que puede ser un
factor predisponente en algunos pacientes y un cofactor para
la transformación maligna38.
Ciclos del folículo piloso
Se ha demostrado claramente que es probable que los ani-
males de experimentación presenten QA a partir de la expo-
sición a sustancias cancerígenas tópicas durante ciertas fases
del ciclo piloso31. Más tarde, Ghadially propuso vías median-
te las cuales los QA aparecen a partir de las células del fo-
lículo piloso, describiendo formas específicas de QA depen-
diendo de las células foliculares de origen. Con esta nomen-
clatura, el tipo I de los QA surge de células de la parte distal
del folículo piloso, están situados superficialmente y tienen
«forma de capullo», mientras que las lesiones del tipo II sur-
gen de las células germinales de la parte más profunda del
pelo, invaden en mayor profundidad la piel y tienen «forma
de cúpula o forma de baya»3.
La naturaleza cíclica del crecimiento del pelo –anágena
(fase de crecimiento), catágena (fase de regresión) y teló-
gena (fase de reposo)– se asemeja al crecimiento, madura-
ción y regresión rápidas de la mayoría de los QA. El me-
canismo de formación de las lesiones en la mucosa y en
otras zonas de la piel que no tienen pelo es desconocido,
pero se ha propuesto su origen en las células glandulares.
También es interesante comentar que la aparición de los
QA en el área subungueal sucede a partir de células que
están en el lecho ungueal que crecen de forma constante
y no tienen ciclos. Dado que estas células no tienen ci-
clos, es lógico que los QA que surgen en esta área rara-
mente muestren regresiones espontáneas. De hecho, los
QA del área subungueal continúan creciendo a menudo,
sin regresión, causando una destrucción tisular y ósea lo-
cal intensa.
Factores inmunitarios
Hay informes conflictivos sobre el nivel de implicación in-
munitaria en la regresión del QA. Ramselaar y van der Meer
Capítulo 32 • Queratoacantoma
concluyeron que la regresión de los QA se produce por ca-
minos no inmunitarios39. Más recientemente, Patel y cols. de-
mostraron diferencias importantes en los perfiles de las célu-
las inmunitarias que invaden los QA y los CE. Los infiltrados
de los QA demostraron ser más ricos en células CD3+ y
CD4+ así como en células que expresan el receptor de la in-
terleucina-2 y la molécula de adhesión CD-3640. En un pe-
queño estudio de 25 pacientes, Gualde y cols. demostraron
que los pacientes con QA tienen más posibilidades de ex-
presar HLA-Bw35 que una población control, pero la dife-
rencia no era importante desde el punto de vista estadísti-
co41. Además, los pacientes inmunodeprimidos presentan
con más frecuencia QA y las lesiones tienden a ser más agre-
sivas a nivel local en esta población. Estas diferencias sugie-
ren la participación del sistema inmunitario en la regresión
del QA, aunque no se ha aclarado ningún mecanismo espe-
cífico.
Genética
Varias formas de QA expresan patrones genéticos específi-
cos. Los QA se encuentran junto a tumores cutáneos sebá-
ceos y neoplasias internas en el síndrome de Muir-Torre. Este
síndrome es una variante del síndrome del cáncer de colon
no poliposo hereditario (CCNPH) y se hereda con un patrón
autosómico dominante. Los pacientes con el síndrome de
Muir-Torre tienen mutaciones de la línea germinal en sus ge-
nes reparadores de ADN desemparejado. Varias investiga-
ciones han utilizado microsatélites inestables para demostrar
las mutaciones en los genes reparadores del desemparejado
MSH-2 y MLH-1 en las lesiones de pacientes con el síndrome
Muir-Torre y CCNPH42.
Por otra parte, la inestabilidad de los microsatélites y la
pérdida de heterocigosidad en los genes reparadores del de-
semparejado no parecen importantes en la formación del QA
espontáneo43. Los defectos en la reparación del ADN carac-
terizan el xerodema pigmentoso, un síndrome en el cual se
ven los QA con CB, CE y melanomas en la piel expuesta al
sol. Los QA de Ferguson-Smith también demuestran un pa-
trón hereditario autosómico dominante y se ha descrito el
QA del tipo Witten-Zak en algunas familias. Es posible que
infecciones que no han sido detectadas y otros factores am-
bientales provoquen el patrón familiar de estas lesiones,
pero la herencia genética sigue siendo el mecanismo más
probable.
Se han detectado genes ras activados en varios tumores,
entre ellos el QA. Ras es una familia de proteínas que in-
terviene en la transducción de señales celulares que nor-
malmente tienen que ver con los estados de actividad e
inactividad. Las mutaciones en el gen ras pueden dar lugar
a proteínas que son activas de modo desproporcionado y
así tumorígenas. En un estudio realizado por Peng y cols.
se alteraron unos conejos para que expresaran EJras hu-
mano, una mutación de ras, y todos estos conejos transgé-
nicos presentaron un QA a los tres días de nacer. Además,
casi todas estas lesiones sufrieron una regresión espontá-
nea. Alrededor del 18% de los conejos transgénicos volvió
a presentar un CE unos cinco meses después de nacer44. Es
evidente que la mutación en esta familia de proteínas ras
tiene la capacidad de explicar la formación del QA en los
seres humanos. Además, las mutaciones de p53, un gen
supresor de tumores relacionado con algunos cánceres,
pueden intervenir en la formación del QA. Las mutaciones
de p53 se ven a menudo en el QA, pero esta mutación sola
no es suficiente para causar la formación del tumor; por
tanto, la mutación de p53 puede actuar en conjunción con 397
otras alteraciones genéticas o factores ambientales44. Un
 Cáncer de piel

estudio realizado por Hu y cols. demostró que p27kip, un

inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, se expresa en
los QA en regresión más que en los QA en expansión, y
por ello puede ser un objetivo terapéutico con el fin de re-
gularlo45.

Asociaciones con otras dermatosis

y neoplasias

El QA se ha visto asociado a varias dermatosis. No se co-

noce si éstas son asociaciones al azar, o si la presencia de
estas dermatosis predispone a la piel adyacente a la for-
mación del QA por un traumatismo o por cualquier otra
causa. Las dermatosis que aparecen junto a los QA son la
dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por es-
tasis, psoriasis, nevo epidérmico lineal, liquen plano y li-
quen plano hipertrófico, rosácea, foliculitis, exantemas
por medicamentos, acné conglobata, nevo sebáceo, her-
pes simple, dermatitis por radiación, liquen simple cróni-
co, picaduras de insectos y garrapatas, zonas de venopun-
ción y vacunación, quemaduras térmicas, pruebas del par-
che con mostaza nitrogenada, eritema multiforme,
epidermólisis ampollosa distrófica, pénfigo foliáceo, lupus
eritematoso discoide y lepra lepromatosa4,5. También se
han encontrado QA junto a otras neoplasias y síndromes
neoplásicos, como el síndrome de Muir-Torre, el xerode-
ma pigmentoso, el nevo sebáceo y la papilomatosis cutá-
nea florida.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El QA es una lesión que pasa por tres fases: proliferación,
maduración y regresión. Estas fases se correlacionan con su
aspecto clínico e histológico. Como en la mayoría de las
neoplasias, el QA empieza como una mácula pero ensegui-
da se transforma en una pápula y un nódulo. En la fase
proliferativa temprana, los QA aparecen con un color entre
piel y rosa y con pápulas en forma de baya, cúpula o capu-
llo que crecen rápidamente a lo largo de varias semanas
dentro de un nódulo firme que a menudo se descama en la
superficie de la piel. Durante la fase de maduración apare-
ce un tapón de queratina central firmemente incluido. Este
tapón puede tener un aspecto verrugoso, crecer hasta pare-
cer un cuerno cutáneo o puede pigmentarse de color oscu-
ro con la apariencia de un centro necrótico. El tapón que-
ratinoso firmemente incluido no se puede quitar con facili-
dad. A menudo se forman labios cutáneos bilaterales
alrededor del cuerno que pueden ser eritematosos o mani-
festar telangiectasias. La periferia de la lesión también pue-
de ser eritematosa y bajar hasta fundirse con la piel sana
circundante.
Normalmente el tumor no permanece fijo en las estruc-
turas más profundas (figs. 32.1 y 32.2). En la fase de re-
gresión, la lesión involuciona y finalmente expulsa su cen-
tro queratinoso (fig. 32.3a y b). Durante esta fase el tapón
aparece a menudo como una costra queratinosa negruzca.
Por lo general, la regresión suele dejar en primer lugar
una depresión en forma de platillo cuando el tapón sale;
esto produce una cicatriz deprimida, hipopigmentada y
atrófica (fig. 32.4). Aunque un QA puede persistir durante
años, es habitual que pase su ciclo vital en 2-6 meses.
Para obtener un resumen de las características clínicas y
de la evolución temporal véase la tabla 32.2. Aunque el
QA presenta numerosas formas, en esta tabla están todas
398 las variaciones de las características de crecimiento y as-
pecto clínico.
Figura 32.1 QA solitario temprano en la mejilla. (Imagen por
cortesía del New York University Department of Dermatology.)
Queratoacantoma solitario
El queratoacantoma solitario (figs. 32.1-32.4) es la forma más
común de este tumor. Ocurre con más frecuencia en la piel
expuesta al sol y en las zonas que tienen pelo, en especial la
cara y el dorso de las manos, en adultos con la tez clara. El
QA solitario presenta el aspecto clásico (explicado antes)
con un nódulo hemisférico que crece rápidamente y que tie-
ne un cráter central relleno de queratina y que finalmente re-
mite de forma espontánea en un período de meses. Es
más habitual que aparezca como una lesión aislada pero
puede haber varias lesiones o lesiones adicionales que se
forman a lo largo de la vida de los pacientes. Estas lesiones
normalmente son asintomáticas, aunque se han registrado
prurito y dolor localizados46. La aparición de múltiples QA
debería dar lugar a una investigación sobre uno de los sín-
dromes descritos antes.
Queratoacantoma gigante
Un QA se considera gigante si crece más de 3 cm de diáme-
tro (fig. 32.5 a y b). El QA gigante puede crecer hasta 10 cm,
aunque conserva las proporciones de su correlato solitario
más pequeño. Este nódulo gigante es un tumor impresio-
nante desde el punto de vista clínico, cuya altura puede ser
de varios centímetros desde el plano circundante de la piel.
El QA gigante puede invadir a nivel local y desfigurar, o
puede permanecer superficial. A pesar de su tamaño, el QA
gigante puede demostrar incluso una regresión completa y
espontánea.
El queratoacantoma centrífugo
El queratoacantoma centrífugo, también llamado queratoa-
cantoma centrífugo marginado, es una lesión extensa y rara
que muestra un aspecto en forma de placa con un centro cla-
ro y cicatrizado. El diámetro es similar o mayor que el del
QA gigante, pero las proporciones han cambiado, de modo
que la lesión es plana y atrófica en el centro con un borde
elevado que crece hacia el exterior y produce queratina. Hay
informes de lesiones con un diámetro mayor de 20 cm en el
momento de la escisión47. El QA centrífugo normalmente no
remite y puede plantear un reto terapéutico significativo.
 Capítulo 32 • Queratoacantoma

c d

Figura 32.2 a) QA solitario completamente desarrollado en el dorso de la mano. (Imagen por cortesía de James Rosokoff MD.)
b) QA solitario completamente desarrollado en la parte posterior del cuello. (Imagen por cortesía de James Rosokoff MD.) c) QA solitario
completamente desarrollado en la parte dorsal del pabellón auricular. d) QA solitario completamente desarrollado en el labio superior.
(Imagen por cortesía del New York University Department of Dermatology.)

Queratoacantoma multinodular Queratoacantoma subungueal

El QA multinodular (fig. 32.6) es una placa expansiva con fo-
cos solapados de QA en la periferia. Como el queratoacanto-
ma centrífugo, esta lesión puede tener un centro atrófico cla-
ro y no es frecuente que remita de modo espontáneo. A di-
ferencia del queratoacantoma centrífugo, el borde periférico
que avanza está compuesto de nódulos individuales de QA
en vez de la lesión anular única48.
y queratoacantoma digital distal
El QA subungueal es un tumor raro derivado del lecho un-
gueal. A diferencia del QA solitario, que normalmente remite
y permanece superficial, los QA subungueales causan una
destrucción importante de tejido y no remiten. Estas lesiones
causan la típica osteólisis en forma de copa sin reacción pe- 399
rióstica en la parte distal de la falange subyacente debido a la
 Cáncer de piel

a b

Figura 32.3 a) QA desarrollado en la frente y (b) QA curado en la frente varios meses después. (Imagen por cortesía de
James Rosokoff MD.)

tampón central humedecido que normalmente está seco en

el QA solitario. Esta variante se distingue desde un punto
histológico por la presencia importante de disqueratosis y
acantólisis, características que imitan al CE adenoide.

Queratoacantoma agresivo

En ciertos lugares, como la nariz, los labios, las orejas y los

párpados, el QA puede ser destructivo durante su fase de
proliferación así como de regresión (figs. 32.2d, 32.6 y 32.7).
En pacientes inmunodeprimidos se ha informado que la evo-
lución natural del QA produce una morbilidad significativa y
destruye el tejido sano. Los QA que aparecen en la parte dis-
tal de los dedos son normalmente tan destructivos que se
Figura 32.4 consideran un subtipo distinto de QA.
Resolución
espontánea y casi
completa de un QA Queratoacantoma verrugoso
en la pierna. (Imagen
por cortesía del New Algunos QA tienen una superficie verrugosa y falta la inva-
York University ginación central con forma de copa más común. Incluso
Department hay material queratósico por encima. Este tipo de QA
of Dermatology.)
verrugoso puede ser más común en los síndromes con múl-
tiples QA.

erosión por presión. Otros síntomas son la hinchazón local,
el eritema, el dolor, la deformación del lecho ungueal y en
algunos casos el drenaje o la superinfección bacteriana49.
Estas lesiones pueden aparecer en la parte proximal del
pliegue de la uña y pueden afectar a las uñas de los dedos
de las manos o de los pies, aunque se han visto con más fre-
cuencia en los dedos pulgar, índice y anular de pacientes
entre los 30 y los 70 años5. Los QA de la porción distal de los
dedos (fig. 32.7) que no afectan a la placa ungueal pueden
destruir incluso el tejido local por el área limitada de creci-
miento del tumor.
Queratoacantoma disqueratósico
y secretor
Desde un punto de vista clínico, el queratoacantoma disque-
400 ratósico y secretor sólo puede diferenciarse de un exudado
seroso procedente del tapón de queratina central o por un
Síndromes con queratoacantomas
múltiples
Queratoacantoma persistente múltiple
En esta forma no familiar, puede haber varios QA simultá-
neos y las lesiones cicatrizan lentamente. Durante su vida, el
paciente puede presentar varios brotes de estas lesiones de
cicatrización lenta (fig. 32.8).
Queratoacantomas del tipo
Ferguson-Smith
El QA múltiple de Ferguson-Smith es un trastorno autosómi-
co dominante que la mayoría de las veces se ha visto en va-
rones (predominio 3:1) y aparece en la segunda y tercera dé-
cadas de la vida. Las lesiones tienden a manifestarse primero
en pequeños grupos y curan espontáneamente dejando cica-
trices. Las lesiones tienden a reaparecer de forma periódica a
lo largo de la vida y posteriormente aparecen algunas con
poca tendencia a la regresión espontánea.
 Capítulo 32 • Queratoacantoma

Tabla 32.2 Características del crecimiento del queratoacantoma solitario

Estadio Duración Tamaño Forma

Crecimiento rápido 2–8 semanas
Maduración 2-8 semanas
Resolución 2-8 semanas, aunque algunas
lesiones persisten durante años
Adaptada de Straka y Grant-Kels4.
10–25 mm La mácula evoluciona a pápula firme y lisa que
luego forma un núcleo queratinoso central
10-25 mm de diámetro × Nódulo hemisférico de color piel a eritematoso,
5-10 mm de altura con un tapón de queratina incrustado
En disminución Expulsión del tapón de queratina y reabsorción
del tumor dejando una cicatriz atrófica

a b

Figura 32.5 a-b) QA gigante en la parte superior de la espalda. (Imágenes por cortesía del New York University Department
of Dermatology.)

Queratoacantoma eruptivo generalizado
de Grzybowski
Grzybowski describió por primera vez una forma de QA
eruptivo en la que aparecían miles de pequeños QA de 1-
5 mm de modo simultáneo o progresivo. Las lesiones se con-
centran más en la piel expuesta al sol pero también afectan a
la mucosa oral, la laringe y las áreas intertriginosas50. Las le-
siones pueden aparecer en grupos y mostrar koebnerización.
Debido a la afectación facial intensa y la cicatrización resul-
tante, los pacientes muestran marcas faciales y ectropión.
Esta variante se ha encontrado en pacientes blancos, asiá-
ticos y negros con la misma incidencia en varones y en mu-
jeres.
Queratoacantomas del tipo Witten y Zak
En los QA del tipo Witten y Zak hay una combinación de le-
siones del tipo Ferguson-Smith y de lesiones del tipo Grzy-
bowski eruptivas, que son más pequeñas. Esta variante se ha
encontrado en múltiples hermanos de la misma familia.
VALORACIÓN DEL PACIENTE,
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
El abordaje del paciente comienza con la obtención de una
anamnesis médica completa. Hay que evaluar la salud glo-
bal del paciente, la evolución temporal las lesiones, la ex-
posición solar, los antecedentes familiares de lesiones simi-
lares y la posible exposición a sustancias cancerígenas. La
exploración física debe incluir una investigación cuidadosa
de la lesión así como de toda la piel, un examen de las mu-
cosas en busca de otras lesiones y una palpación de los
ganglios linfáticos de la zona. Está justificada una biopsia,
especialmente si la lesión no presenta el aspecto clásico. El
diagnóstico diferencial clínico del QA solitario comprende
el CE (tabla 32.3), las metástasis del cáncer, la verruga, al-
gunos cuernos cutáneos, el melanoma amelanótico, y el
molluscum contagiosum gigante, mientras que el QA centrí-
fugo puede parecerse a un granuloma anular, al liquen pla-
no hipertrófico o a la poroqueratosis de Mibelli, y los QA
múltiples pueden, en casos raros, parecerse al molluscum
contagiosum atípico. Una biopsia por incisión, escisión o
excavación profunda suele establecer el diagnóstico correc-
to. Una vez identificada la lesión, el objetivo es erradicarla.
Si se presentan lesiones múltiples, o se prevé un tratamien-
to sistémico, entonces es adecuado un estudio diagnóstico
basal de laboratorio. Si no hay signos clínicos de metástasis,
no está indicado hacer un estudio de posibles metástasis.
Los QA casi nunca metastatizan. Sin embargo, cuando lo
hacen, el sitio más común para presentarla es en los ganglios
linfáticos regionales. Las biopsias de los ganglios linfáticos
del QA que han metastatizado han mostrado algunas veces
que se conserva el patrón arquitectónico de los QA y que al-
gunas veces se encuentran criterios de CE. Otros sitios don-
de hay metástasis son los pulmones y el mediastino51. Al me- 401
nos se ha atribuido una muerte a metástasis del QA6.
 Cáncer de piel

Figura 32.6
QA multinodular en
el pabellón auricular.
(Imagen por cortesía
del New York
University
Department
of Dermatology.)
Figura 32.8 QA persistentes múltiples. (Imagen por cortesía de la
Yale Dermatology Residency Collection.)

parece a la hiperplasia infundibular folicular contigua. Nor-

Figura 32.7
QA subungueal.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
El diagnóstico histológico, similar al clínico del QA, se basa
en el patrón arquitectónico de la lesión, que se evalúa mejor
con microscopia. Esto es cierto en cada estadio de la evolu-
ción de la lesión.
Una pápula en sus primeras fases de evolución del QA
(fig. 32.9) mostrará por lo general una hiperplasia epidérmi-
ca con forma de cúpula con una indicación de un cráter re-
lleno de células paraqueratósicas y ortoqueratósicas. Debajo
402 de este tapón hay una hiperplasia epitelial endofítica y exo-
fítica, a menudo ligeramente papilada que casi siempre se
malmente las figuras mitósicas son numerosas. Dentro de la
dermis circundante, hay un infiltrado en el que predominan
linfocitos.
El desarrollo completo de las lesiones nodulares del QA
(fig. 32.10) demuestra una arquitectura única. Las lesiones
exofíticas y endofíticas con forma de corazón tienen un crá-
ter central relleno de material córneo circundado por un la-
bio epitelial bilateral, debajo del cual hay una hiperplasia
epitelial pálida atípica. El cráter está relleno sobre todo de
células cornificadas.
El epitelio escamoso se compone de células con núcleos
pleomórficos, hipercromáticos y extensos con abundante ci-
toplasma pálido. Es común la atipia citológica acentuada. Las
figuras mitósicas (típicas e incluso atípicas), los queratinoci-
tos multinucleados, los queratinocitos disqueratósicos y ne-
cróticos y los queratinocitos acantolíticos son prominentes.
Dentro de la epidermis hiperplásica se observan abscesos de
neutrófilos mezclados a menudo con eosinófilos, que se sue-
len asociar con queratinocitos acantolíticos. En los lados e
incluso en la base de la lesión es frecuente que haya lenguas
de epitelio escamoso atípico que se extienden entre los ha-
ces de colágeno. La dermis circundante tiene una mezcla
moderadamente densa de infiltrados de células inflamatorias
compuestos de linfocitos, histiocitos, neutrófilos, eosinófilos
y células plasmáticas.
Las lesiones tardías o en resolución del QA (fig. 32.11)
pueden tener el aspecto clínico de lesiones córneas sobre
una cicatriz. El homólogo histológico de este cuerno cutá-
neo es el cráter central relleno de sustancia córnea que
ahora sobresale sobre la superficie de la piel. Todavía pue-
den identificarse engrosamientos epiteliales a cualquier
lado de esta masa celular cornificada. La epidermis subya-
cente suele ser ahora atrófica con un borrado del patrón
normal de red de crestas-papilas dérmicas. El tejido de gra-
nulación que hay debajo de la lesión es finalmente sustitui-
do por fibrosis.
No hay signos histológicos que predigan el comporta-
miento biológico. No parece que el número de figuras mitó-

Tabla 32.3 Características clínicas del queratoacantoma y del carcinoma epidermoide
Atributo Queratoacantoma
Patrón de crecimiento Crecimiento rápido seguido de una fase estacionaria Crecimiento lento que se prolonga de modo indefinido
Regresión Frecuente
Forma Forma de cráter
Borde Bien circunscrito
Parte central Tapón queratósico
Edad media de aparición 55
Adaptada de Straka y Grant-Kels4.
a b
Figura 32.9 a-b) Imagen aumentada de un QA al principio de su desarrollo (×2,5; H-E).
sicas, figuras mitósicas atípicas, invasión perineural y exten-
sión en el tejido subcutáneo diferencien entre las lesiones
que involucionarán de modo espontáneo y aquéllas que per-
sistirán.
Algunas metástasis registradas de QA en ganglios linfáti-
cos han conservado las características arquitectónicas y cito-
lógicas de la lesión primaria completamente desarrollada52.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: CE
La diferenciación entre el QA y el CE (tabla 32.4) ha sido un
gran motivo de estudio. Un trabajo realizado por Cribier y
cols. se centró en 296 casos de QA y CE y concluyó que in-
cluso los patrones arquitectónicos no siempre podían dife-
renciar estas dos lesiones. En este estudio, los criterios más
significativos fueron el «labio epitelial y la demarcación
marcada entre el tumor y el estroma» que favorecen al QA;
la «úlcera, las mitosis numerosas y un pleomorfismo/anapla-
sia acentuados» que favorecen al CE; mientras que los mi-
croabscesos epiteliales, la extensión más lateral que hacia
abajo, la paraqueratosis y la disqueratosis y las fibras elásti-
cas no fueron útiles en la diferenciación53. El volumen de
experimentos realizados en el área de los estudios de los
marcadores impide exponer con profundidad cada artículo.
Por desgracia, hasta la fecha no hay un solo estudio diag-
nóstico de marcadores que pueda diferenciar entre el QA y
el CE (tabla 32.5)54-79.
Capítulo 32 • Queratoacantoma
CE
No
Irregular
Mal definido
Necrosis, úlcera o ambas
70
TRATAMIENTO
En algún momento, los QA se consideraban una lesión be-
nigna a la que se podría permitir seguir su evolución natural
hasta su regresión. Actualmente se sabe que el QA, aunque
suele mostrar una evolución benigna, tiene una tendencia li-
mitada a metastatizar y además puede destruir los tejidos a
nivel local de forma significativa. Los QA tienen además una
tendencia a reaparecer que se reduce con la intervención te-
rapeútica4. Por todas estas razones, se recomienda tratar los
QA. Las opciones de tratamiento preferidas para el QA va-
rían en función del tamaño y localización de la lesión. Se han
estudiado y publicado muchos tratamientos. Sin embargo, la
tendencia de algunas lesiones a involucionar de forma es-
pontánea dificulta la comparación de eficacia entre el trata-
miento y el placebo.
Cirugía
La escisión del QA consigue un resultado estético controla-
do y es el tratamiento más adecuado. Dado que hay un pe-
queño riesgo de que aparezca una nueva lesión en la cica-
triz, la cirugía limita la progresión y la invasión de la lesión
y permite un diagnóstico definitivo. La cirugía micrográfica
de Mohs se ha probado también con éxito en la extirpa-
ción de lesiones de la cabeza y el cuello y de las lesiones 403
recurrentes. Además, la cirugía de Mohs se ha combinado
 Cáncer de piel

a b

c d

Figura 32.10 a) Imagen aumentada de un QA completamente desarrollado (×25; H-E). b) Queranocitos eosinofilicos pálidos hiperplásicos
con abscesos intraepidérmicos (×2,5; H-E). c) Lenguas de epitelio escamoso atípico entre haces de colágeno (×62,5; H-E). d) Atipia
citológica acentuada y abscesos intraepidérmicos (×62,5; H-E).

Electrodesecación y legrado

Esta modalidad de tratamiento se ha empleado con éxito,

pero tiene dos inconvenientes fundamentales: 1) una elimi-
nación inadecuada del tejido lleva a la reaparición hasta el
8% de las veces80 y 2) la cicatriz hipopigmentada y deprimi-
da resultante puede ser prominente.

Radioterapia y tratamiento
fotodinámico tópico

Los QA son sensibles a la radioterapia, que es una opción de

tratamiento viable. Además, el tratamiento fotodinámico tó-
pico con ácido aminolevulínico delta ha tenido mucho éxito
en los QA solitarios y gigantes81.
Figura 32.11 Imagen aumentada de un QA en fase de resolución
(×1; H-E).
Quimioterapia

Los agentes quimioterapéuticos son una forma idónea de

con 5-fluorouracilo tópico o intralesional (descrito más ade-
lante). Las lesiones extensas requieren habilidad quirúrgica
404 y posibles injertos de piel, y las lesiones múltiples pueden
no ser adecuadas para las intervenciones quirúrgicas.
tratamiento y constituyen una opción para las lesiones de-
masiado extensas o numerosas para la cirugía. Una des-
ventaja de la quimioterapia, compartida por todas las mo-
dalidades excepto la escisión, es que no se puede dar un
diagnóstico definitivo sin una biopsia adicional.

Tabla 32.4 Características histopatológicas del queratoacantoma frente al carcinoma epidermoide
Atributo Queratoacantoma
Patrón de crecimiento Exofítico y endofítico
Forma Cráter central con labios circundantes de epitelio
Parte central Cuerno queratósico
Queratinización Abundantes queratinocitos pálidos
Abscesos intraepidérmicos Común dentro de la neoplasia
Acantólisis Se presentan asociados a neutrófilos y dentro
de los abscesos intraepidérmicos
Inflamación Infiltrado inflamatorio polimorfo con eosinófilos
y neutrófilos; más adelante histiocitos
e histiocitos multinucleados
Fibrosis bajo lesiones Fibrosis bajo las lesiones curadas
curadas
Adaptada de Straka y Giant-Kels4.
5-Fluorouracilo: el éxito del tratamiento con 5-fluoroura-
cilo intralesional y tópico (5-FU) está muy consolidado. Se ha
probado la aplicación tópica con y sin oclusión. Gray y Me-
land recomiendan que si se administra una aplicación diaria
de la crema 5-FU al 5%, toda lesión que no responda al tra-
tamiento en tres semanas o no se resuelva en 8 semanas
debe extirparse. También recomiendan después de la involu-
ción tomar una biopsia en sacabocados de 3 mm de la base
que quedara para excluir un carcinoma epidermoide resi-
dual81.
Metotrexato: se han realizado estudios sobre el uso de
metotrexato intralesional y oral y parece más eficaz si se
emplea durante la fase de crecimiento del QA82. Además,
se ha investigado sobre la utilización de metotrexato por
vía intramuscular junto a acetónido de triamcinolona por
esta misma vía83. La pancitopenia es una reacción adversa
rara que puede aparecer incluso con metotrexato intralesio-
nal, y la incidencia de reacciones hematológicas con una
dosis baja de tratamiento sistémico es aproximadamente de
1,5-3,0%84.
Bleomicina: se puede emplear bleomicina intralesional,
pero produce dolor85.
Esteroides: se han publicado estudios sobre el uso de hi-
drocortisona, triamcinolona y prednisolona intralesionales,
con una regresión del 70% de las lesiones después de 2-3 se-
manas de tratamiento en un caso. El tratamiento con esteroi-
des sistémicos se relaciona además con distintos grados de
éxito85.
Interferón-alfa: Somlai y Hollo describieron el uso eficaz
de 3 millones de UI de INF-α semanales intralesionales y pe-
rilesionales como un tratamiento efectivo en un período de
6-15 semanas86.
Podofilina: se ha descrito el uso de podofilina en mono-
terapia y junto a la radioterapia y la cauterización con legra-
do. Tiene varios efectos secundarios como dolor y tumefac-
ción locales, conjuntivitis con quemosis y ulceración corneal
(con contacto ocular) y dermatitis de contacto y efectos sis-
témicos de fiebre, síntomas neurológicos, sensibilización y
urticaria87.
Retinoides: se ha estudiado el uso de etretinato e isotreti-
noína en dosis orales de 1 mg/kg/día con un buen resultado
Capítulo 32 • Queratoacantoma
CE
Predomina el endofítico
Irregular
Necrosis casi siempre con ulceración
Queratinización y diferenciación variable
Raro
Presente sin neutrófilos
Predominan los linfocitos y las células plasmáticas
Se ha registrado la variante desmoplásica con haces de
colágeno gruesos alrededor de agregados del tumor;
no es frecuente que aparezca fibrosis bajo la lesión
en el tratamiento de los síndromes con QA recurrentes y
múltiples88. También se ha descrito el tratamiento oral de
mantenimiento.
Imiquimod: hay datos limitados sobre el uso de imiqui-
mod en los QA. Dendrofer y cols. han publicado reciente-
mente su experiencia en cuatro pacientes con QA solitarios
en la cara, todos ellos tratados con éxito con crema de imi-
quimod al 5% tópica en días alternos durante 4-12 se-
manas89.
Queratoacantoma subungueal
El QA subungueal y digital distal tienen una tendencia me-
nor a la regresión y a menudo muestran una afectación local
significativa de partes blandas y hueso. Por esta razón, estas
lesiones deben eliminarse con cirugía lo antes posible. Tam-
bién hay un informe de un paciente con varios QA en los
dedos al que se trató con éxito empleando metotrexato sisté-
mico49.
PERSPECTIVAS
Los QA continúan siendo una lesión fascinante. Comparte
algunos atributos de otros cánceres de piel, como el
aumento de la incidencia en la piel expuesta al sol y de las
personas mayores, mientras continúan siendo únicos en su
aspecto clínico y su curso habitual de crecimiento, deten-
ción e involución espontánea. Las investigaciones futuras
sobre genética y factores de riesgo ambientales pueden
descubrir los caminos que conducen no sólo a la forma-
ción del QA sino también el desencadenante de su regre-
sión. Quizá, más estudios sobre los marcadores bioquími-
cos aclararan la relación que hay entre el QA y el CE. Com-
prender las vías clave que conducen a la resolución o a la
metástasis puede descubrir las opciones terapéuticas, quizá
incluso el tratamiento profiláctico, de éstas y otras lesiones 405
malignas.
 Cáncer de piel

Tabla 32.5 Estudios de marcadores que comparan el queratoacantoma con el carcinoma epidermoide

Marcador Observaciones Autor/bibliografía

Antígeno nuclear de célula Los QA mostraron PCNA en la zona periférica de los nidos escamosos, mientras Phillips y Helm54
en proliferación (PCNA) que el CE tenía un patrón difuso en todos los nidos escamosos
P53 y Ki-67 El 80% de los QA maduros y en regresión expresaron p53; aunque el 60% de los Kerschmann
CE también dieron positivo, las diferencias en la expresión de Ki-67 no fueron y cols.55
estadísticamente significativas
Bcl-2 Los QA en proliferación mostraron una expresión débil en la capa basal de bcl-2, Sleater y cols.56
mientras que los QA en involución mostraron sólo algunas células basales positivas
y los carcinomas epidermoides bien diferenciados (CEBD) una positividad difusa y
moderada
Aneuploidía y p53 Se encontró aneuploidía en 1/24 de los QA, 12/21 en los CE; hubo expresión Pilch y cols.57
aumentada de p53 en 14/24 QA y 16/21 CE
Trisomía 7 Se encontró una trisomía 7 en 1/6 QA, 1/8 CE con perfiles parecidos Cheville y cols.58
al del QA (CE-QA) y 2/7 CEBD
Proteína p53 y antígeno Los QA mostraban PCNA en las capas de células basales, mientras que el CEBD Cain y cols.59
nuclear de célula en tenía un patrón difuso y el CE-QA un solapamiento de los dos patrones; p53
proliferación (PCNA) mostraba patrones basales, parcheados y difusos en todos los grupos
Desmogleína/Dsg 35/38 QA mostraban un patrón pericelular extenso, 5/38 un patrón pericelular focal, Krunic y cols.60
20/62 CE mostraban un patrón pericelular focal, 31/62 un patrón yuxtanuclear
y 11/62 ningún patrón
c-erbB-2 1/5 QA tenían unas pocas células con una positividad débil, Ahmed y cols.61
4/5 no se tiñeron, 20/24 CE se tiñeron de forma positiva
Colagenasa-3 En 3/5 QA unas pocas células individuales al borde de la lesión se tiñeron Airola y cols.62
(MMP-13) positivamente, mientras que en 7/8 CE hubo áreas focales de tinción positiva,
también en el borde del tumor
Proteína bak Todas las muestras de QA y CE se tiñeron positivamente Tomkova y cols.63
antagonista de Bcl-2
Vinculina 5/5 QA mostraban un marcado intenso e uniforme; 5/6 CE in situ tenían un marcado Lifschitz-Mercer
intenso, mientras que 1/6 tenían un marcado débil; 5/15 CE invasores no mostraban y cols.64
marcado, 6/15 un marcado débil y 4/15 un marcado intenso; el patrón en los CE
fue a veces esporádico y a veces uniforme
Antígeno nuclear de Los QA mostraron una variación en la localización e intensidad de la expresión Tsuji65
célula en proliferación de PCNA y LeY dependiendo del estadio de progresión, mientras los CE mostraron
(PCNA) y LeY una fuerte expresión difusa de PCNA y de LeY excepto por la falta de PCNA en
la capa córnea y de LeY en la capa basal
Dsg 12/12 QA mostraron un marcado pericelular uniforme, 5/24 CE un marcado Krunic y cols.66
pericelular focal, 12/24 un marcado yuxtanuclear débil y 7/24 ninguna expresión
de Dsg
Volumen-volumen nuclear El volumen-volumen nuclear medio ponderado de 18 QA fue de 704,5 + 170,5 Binder y cols.67
medio ponderado mientras que el de 19 CE fue de 533,9 + 164,9
Ki-67 y volumen 21/21 QA mostraron un patrón nuclear de Ki-67 en la periferia de las células Sagol y cols.68
nuclear medio escamosas, mientras que 21/21 CE mostraron núcleos marcados en un patrón difuso;
no hubo diferencias estadísticamente significativas en el volumen nuclear medio
HLA-A, B y DR No hubo diferencias en la expresión de HLA-A, B o DR en 11 pacientes Lowes y cols.69
con QA y en 9 pacientes con CE
ARNm de citocina Los QA tenían más IL-10 y menos GM-CSF que los CE; no hubo diferencias en la Lowes y cols.70
infotoxina-alfa, la IL-2, el IFN-gamma, la IL-13, el TGF-beta, la IL-8 ni el TNF-alfa
Sialil-Tn/STn 16/27 células tumorales basaloides expresaron al menos débilmente STn, mientras Lensen y cols.71
que sólo 3/29 CE lo expresaron en las mismas áreas; también hubo células tumorales
diferenciadas queratinizadas en el 89% de los QA y sólo en el 31% de los CE
Estromelisina 3 El 22% de los QA, el 47% de los CE y el 70% de los CE metastásicos la Asch y cols.72
expresaban en las células fibroblásticas que rodean a estas células tumorales,
sin un patrón diferenciador entre las dos lesiones
Oncostatina M (OSM) Expresión de OSM en 20/21 (95%) de QA metastásicos, 4/7 (53%) de QA en Tran y cols.73
regresión y 17/27 (63%) de CE. Los macrófagos expresaban OSM en 4 de 3
campos de aumento alto en el QA y en 7 de 3 campos de aumento alto en el CE
406
 Capítulo 32 • Queratoacantoma

Tabla 32.5 Estudios de marcadores que comparan el queratoacantoma con el carcinoma epidermoide (cont.)

Marcador Observaciones Autor/bibliografía

Pequeñas proteínas 6/6 QA y 4/4 CE expresaban todas las SPRR-1, 2 y 3; 11/11 CE in situ De Heller-Milev
ricas en prolina expresaban SPRR-1 y 2, mientras que 6/11 expresaban SPRR-3 y cols.74
SPRR-1, 2 y 3
Receptor de la 77% de los QA y 8% de CE mostraban un patrón «en negativo de la Takeda y Kondo75
angiotensina del tipo 1 periferia» de receptor ATI
E-cadherina y α, β, Los QA «clásicos» mostraron una tinción normal de estos marcadores en el 79-86% de Papadavid y cols.76
y γ-catenina los casos y un patrón similar al del CE bien diferenciado en el resto; Los QA «en el límite»
mostraron un patrón anormal en todos los casos, similar a los CE mal diferenciados
Sindecán-1 La expresión de sindecán-1 fue entre moderada y fuerte en todos los QA, Mukunyadzi
similar a la epidermis adyacente y los CE in situ y cols.77
CD-95 (Fas) 2/2 QA y 6/8 CE expresaron CD95 en las interfases con linfocitos Filipowicz y cols.22
Lamininas A/C, B1 Los anticuerpos A/C se expresaron en los QA y en los CE bien diferenciados, Oguchi y cols.78
y B2 los A/C disminuyeron en los CE poco diferenciados; las lamininas del tipo B se
expresaron en los bordes del QA en unas pocas capas de células mientras que la
laminina del tipo B se expresó en células dispersas de CE bien diferenciado
Aberraciones Se encontraron aberraciones genéticas en 25/70 (35,7%) Clausen y cols.79
cromosómicas a de QA y en 7/10 (70%) de CE
través de CGH

BIBLIOGRAFÍA 14 Kligman J, Callen JP. Keratoacanthoma: a clinical study. Arch Derm

1984; 120:736–740.
1 Ghadially FN. The role of hair follicle in origin and evolution of some cuta- 15 Chuang T, Reizner GT, Elpern DJ, et al. Keratoacanthoma in Kauai,
neous neoplasms in man and experimental animals. Cancer 1961; Hawaii. Arch Derm 1993; 129:317–319.
14:801–816.
16 Reizner GT, Chuang T, Elpern DJ, et al. Keratoacanthoma in Japanese
2 Hutchinson J. Morbid growths and tumors. 1. The crateriform ulcer of Hawaiians in Kauai, Hawaii. Int J Derm 1995; 34:851–853.
the face, a form of acute epithelial cancer. Trans Path Soc Lond
1989(40):275–281. 17 Dufresne RG, Marrero MG, Robinson-Bostom L. Seasonal presentation
of keratoacanthomas in Rhode Island. Br J Derm 1997; 36:227–229.
3 Ghadially R, Ghadially FN. Keratoacanthoma. In: Fitzpatrick TB, Eisen
18 Kopf AW. Keratoacanthoma. In: Andrade R, Gumport SL, Popkin GL, et
AZ, Wolff K et al. eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine,
al., eds. Cancer of the Skin. Philadelphia: WB Saunders; 1976:755–781.
5th edn. New York, NY: McGraw-Hill; 1999:865–871.
19 Tulvatana W, Pisarnkorskul P, Wanakrairot P. Solitary keratoacanthoma
4 Straka BF, Grant-Kels JM. Keratoacanthoma. In: Friedman RJ, Rigel DS,
of the conjunctiva: report of a case. J Med Assoc Thai 2001;
Kopf AW, et al., eds. Cancer of the Skin. Philadelphia, PA: WB Saunders;
84(7):1059–1064.
1991:390–407.
20 Gilbey S, Moore DH, Look KY, et al. Vulvar keratoacanthoma. Obstet
5 Schwartz RA. Keratoacanthoma. J Am Acad Derm 1994; 30:1–19.
Gynecol 1997; 89(5):848–850.
6 Hodak E, Jones RE, Ackerman AB. Solitary keratoacanthoma is a squa-
21 Silberg I, Kopf AW, Baer RL. Recurrent keratoacanthoma of the lip.
mous cell carcinoma: three examples with metastases. Am J Derm 1993;
Arch Derm 1962; 86:44–53.
15(4):332–342.
22 Filipowicz E, Adegboyega P, Sanchez RL, et al. Expression of CD95
7 Rook A, Whimster I. Keratoacanthoma – a 30 year retrospect. Br J Derm
(Fas) in sun-exposed human skin and cutaneous carcinomas. Cancer
1979; 100:41–47.
2002; 94(3):814–819.
8 Ferguson-Smith J. A case of primary squamous cell carcinoma of the
23 Shaw JC, Storrs FJ, Everts E. Multiple keratoacanthomas after mega-
skin in a young man with spontaneous healing. Br J Derm 1934;
voltage radiation therapy. J Am Acad Derm 1990; 23:1009–1011.
46:267–313.
24 Baer RL, Kopf AW. Complications of therapy of basal cell epitheliomas.
9 Gryzbowski M. A case of peculiar generalized epithelial tumours of the
In:Yearbook in Dermatology, 1964–1965. Chicago: Year Book Medical;
skin. Br J Derm Syph 1950; 62:310–313.
1965:7–25.
10 Miedzinski F, Kozakiewicz J. Das Keratoacanthoma centrifugum – eine
25 Sina B, Adrian RM. Multiple keratoacanthomas possibly induced by
besondere Varietät des Keratoacanthoms. Hauzarzt 1962; 13:348–352.
psoralens and ultraviolet A photochemotherapy. J Am Acad Derm 1983;
11 Stevanovic DV. Keratoacanthoma dyskeratoticum and segrecans. Arch 9:686–688.
Derm 1965; 170:666–669.
26 Gwertzman A, Meirson DH, Rabinovitz H. Eruptive keratoacanthomas
12 Webb AJ, Ghadially FN. Massive or giant keratoacanthoma. J Pathol following carbon dioxide laser resurfacing. Derm Surg 1999; 25(8):666–668.
Bacteriol 1966; 91:505–509.
27 Pattee S, Silvis NG. Keratoacanthoma developing in sites of previous
13 Ghadially FN, Barton BW, Kerridge DF. The etiology of keratoacan- trauma: a report of two cases and review of the literature. J Am Acad Derm 407
thoma. Cancer 1963; 16:603–611. 2003; 48:S35–S38.
 Cáncer de piel
28 Ghadially FN. A comparative morphologic study of the keratoacan-
thoma of man and similar experimentally produced lesions in the rabbit. J
Pathol Bacteriol 1958; 75:441–453.
29 Ghadially FN. The experimental production of keratoacanthomas in the
hamster and mouse. J Pathol Bacteriol 1959; 77:277–282.
30 Ridgon RH. Keratoacanthoma experimentally produced with methyl-
cholanthrene in the chicken. Arch Derm 1959; 79:139–147.
31 Whiteley HJ. The effect of the hair growth cycle on experimental skin
carcinogenesis in the rabbit. Br J Cancer 1957; 11:196–205.
32 El-Hakim IE, Uthman MAE. Squamous cell carcinoma and keratoacan-
thoma of the lower lip associated with ‘Goza’ and ‘Shisa’ smoking. Int J
Derm 1999; 38:108–110.
33 Letzel S, Drexler H. Occupationally related tumors in tar refinery work-
ers. J Am Acad Derm 1998; 39(5):712–720.
34 Ereaux LP, Schopflocher P, Fournier CJ. Keratoacanthomata. Arch
Derm 1955; 71:73–83.
35 Zelickson AS, Lynch FW. Electron microscopy of virus-like particles in
keratoacanthoma. J Invest Derm 1961; 37:79–83.
36 Gay Preito J, Perez PR, Huertos MR, et al. On the virus etiology of kera-
toacanthoma. Acta Derm Venereol (Stockh) 1964; 44:180.
37 Fisher ER, McCoy MM, Wechsler HL. Analysis of histopathologic and
electron microscopic determinants of keratoacanthoma and squamous cell
carcinoma. Cancer 1972; 29:1387–1397.
38 Stockfleth E, Meinke B, Arndt R, et al. Identification of DNA sequences
of both genital and cutaneous HPV types in a small number of keratoacan-
thoma of nonimmunosuppressed patients. Dermatology 1999;
198:122–123.
39 Ramselaar CG, Meer JB van der. The spontaneous regression of kera-
toacanthoma in man. Acta Derm Venereol (Stockh) 1976; 56:245–251.
40 Patel A, Halliday GM, Cooke BE, et al. Evidence that regression in kera-
toacanthoma is immunologically mediated: a comparison with squamous
cell carcinoma. Br J Derm 1994; 131:789–798.
41 Gualde N, Bonnetblanc JM, Malinvand G. HLA antigens and keratoa-
canthoma. Tissue Antigens 1981; 17:349–350.
42 Machin P, Catasus L, Pons C, et al. Microsatellite instability and im-
munostaining for MSH-2 and MLH-1 in cutaneous and internal tumors
from patient with Muir–Torre syndrome. J Cutan Pathol 2002;
29(7):415–420.
43 Langenbach N, Kroiss MM, Rüschoff J, et al. Assessment of mi-
crosatellite instability and loss of heterozygosity in sporadic keratoacan-
thomas. Arch Derm Res 1999; 291(1):1–5.
44 Peng X, Griffith JW, Han R, et al. Development of keratoacanthomas
and squamous cell carcinomas in transgenic rabbits with targeted expres-
sion of EJras oncogene in epidermis. Am J Pathol 1999; 155(1):315–324.
45 Hu W, Cook T, Oh WC, et al. Expression of the cyclin-dependent kinase
inhibitor p27 in keratoacanthoma. J Am Acad Derm 2000; 42:473–475.
46 Frank TL, Maguire HC Jr, Greenbaum SS. Multiple painful keratoacan-
thomas. Int J Derm 1996; 35(9):648–650.
47 Weedon D, Barnetti L. Keratoacanthoma centrifugum marginatum. Arch
Derm 1975; 111:1024–1026.
48 Sardana K, Sarkar R, Kumar V, et al. Multinodular keratoacanthoma: a
rare but definite entity. Int J Derm 2002; 41:905–907.
49 Baran R, Goettmann S. Distal digital keratoacanthoma: a report of 12
cases and review of the literature. Br J Derm 1998; 139(3):512–515.
50 Consigli JE, González ME, Morsino R, et al. Generalized eruptive kera-
408 toacanthoma (Grzybowski variant). Br J Derm 2000; 142:800–803.
51 Alyahya GA, Heegaard S, Prause JU. Malignant changes in a giant or-
bital keratoacanthoma developing over 25 years. Acta Ophthalmol Scand
2000; 78:223–225.
52 Piscioli F, Boi S, Zumiani G, et al. A gigantic metastasizing keratoacan-
thoma. Am J Derm 1984; 6:123–129.
53 Cribier B, Asch P, Grosshans E. Differentiating squamous cell carcino-
ma from keratoacanthoma using histopathological criteria. Is it possible? A
study of 296 cases. Dermatology 1999; 199(3):208–212.
54 Phillips P, Helm KF. Proliferating cell nuclear antigen distribution in kera-
toacanthoma and squamous cell carcinoma. J Cutan Pathol 1993;
20:424–428.
55 Kerschmann RL, McCalmont TH, LeBoit PE. p53 oncoprotein expres-
sion and proliferation index in keratoacanthoma and squamous cell carcino-
ma. Arch Derm 1994; 130:181–186.
56 Sleater JP, Beers BB, Stephens CA, et al. Keratoacanthoma: a deficient
squamous cell carcinoma? Study of bcl-2 expression. J Cutan Pathol 1994;
21:514–519.
57 Pilch H, Weiss J, Heubner C, et al. Differential diagnosis of keratoacan-
thomas and squamous cell carcinomas: diagnostic value of DNA image cy-
tometry and p53 expression. J Cutan Pathol 1994; 21:507–513.
58 Cheville JC, Bromley C, Argenyi ZB. Trisomy 7 in keratoacanthoma and
squamous cell carcinoma detected by fluorescence in-situ hybridization.
J Cutan Pathol 1995; 22:546–550.
59 Cain CT, Niemann TH, Zrgenyi ZB. Keratoacanthoma versus squamous
cell carcinoma: an immunohistochemical reappraisal of p53 protein and
proliferating cell nuclear antigen expression in keratoacanthoma-like tu-
mors. Am J Derm 1995; 17(4):324–331.
60 Krunic AL, Garrod DR, Smith NP, et al. Differential expression of desmo-
somal glycoproteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma of
the skin: an immunohistochemical aid to diagnosis. Acta Derm Venereol
1996; 76(5):394–398.
61 Ahmed NU, Ueda M, Ichihashi M. Increased level of c-erbB-
2/neu/HER-2 protein in cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Derm
1997; 136(6):908–912.
62 Airola K, Johansson N, Kariniemi AL, et al. Human collagenase-3 is ex-
pressed in malignant squamous epithelium of the skin. J Invest Derm 1997;
109(2):225–231.
63 Tomkova H, Fujimoto W, Arata J. Expression of bcl-2 antagonist bak in
inflammatory and neoplastic skin diseases. Br J Derm 1997;
137(5):703–708.
64 Lifschitz-Mercer B, Czernobilsky B, Feldberg E, et al. Expression of the
adherens junction protein vinculin in human basal and squamous cell tu-
mors: relationship to invasiveness and metastatic potential. Hum Pathol
1997; 28(11):1230–1236.
65 Tsuji T. Keratoacanthoma and squamous cell carcinoma: study of
PCNA and LeY expression. J Cutan Pathol 1997; 24:409–415.
66 Krunic AL, Garrod DR, Madani S, et al. Immunohistochemical staining
for desmogleins 1 and 2 in keratinocytic neoplasms with squamous pheno-
type: actinic keratosis, keratoacanthoma and squamous cell carcinoma of
the skin. Br J Cancer 1998; 77(8):1275–1279.
67 Binder M, Steiner A, Mossbacher U, et al. Estimation of volume-weight-
ed mean nuclear volume discriminates keratoacanthoma from squamous
cell carcinoma. Am J Derm 1998; 20(5):453–458.
68 Sagol Ö, Kurtoglu B, Özer E, et al. Stereological estimation of mean nu-
clear volume and staining pattern of Ki-67 antigen in keratoacanthomas
and squamous cell carcinomas. Gen Diagn Pathol 1997; 98(143):305–309.

69 Lowes MA, Dunckley H, Watson N, et al. Regression of melanoma, but
not keratoacanthoma, is associated with increased HLA-B22 and de-
creased HLA-B27 and HLA-DR1. Melanoma Res 1999; 9:539–544.
70 Lowes MA, Bishop GA, Cooke BE, et al. Keratoacanthomas have an
immunosuppressive cytokine environment of increased IL-10 and de-
creased GM-CSF compared to squamous cell carcinomas. Br J Cancer
1999; 80(10):1501–1505.
71 Jensen P, Clausen OPF, Bryne M. Differences in sialyl-Tn antigen ex-
pression between keratoacanthomas and cutaneous squamous cell carci-
nomas. J Cutan Pathol 1999; 26:183–189.
72 Asch PH, Basset P, Roos M, et al. Expression of stromelysin 3 in keratoa-
canthoma and squamous cell carcinoma. Am J Derm 1999; 21(2):146–150.
73 Tran TA, Ross JS, Shehan CE, et al. Comparison of oncostatin M ex-
pression in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma. Mod Pathol
2000; 13(4):427–432.
74 Heller-Milev M De, Huber M, Panizzon R, et al. Expression of small pro-
line rich proteins in neoplastic and inflammatory skin diseases.
Br J Derm 2000; 143(4):733–740.
75 Takeda H, Kondo S. Differences between squamous cell carcinoma and
keratoacanthoma in angiotensin type-1 receptor expression.
Am J Pathol 2001; 158(5):1633–1637.
76 Papadavid E, Pignatelli M, Zakynthinos S, et al. The potential role of ab-
normal E-cadherin and alpha-, beta- and gamma-catenin immunoreactivity
in determination of the biological behaviour of keratoacanthoma. Br J Derm
2001; 145(4):582–589.
77 Mukunyadzi P, Sanderson RD, Fan CY, et al. The level of syndecan-1
expression is a distinguishing feature in behavior between keratoacanthoma
and invasive cutaneous squamous cell carcinoma.
Mod Pathol 2002; 15(1):45–49.
78 Oguchi M, Sagara J, Matsumoto K, et al. Expression of lamins depends
on epidermal differentiation and transformation. Br J Derm 2002;
147(5):853–858.
Capítulo 32 • Queratoacantoma
79 Clausen O, Beigi M, Bolund L, et al. Keratoacanthomas frequently
show chromosomal aberrations as assessed by comparative
genomic hybridization. J Invest Derm 2002;
119(6):1367–1372.
80 Gray RJ, Meland NB. Topical 5-fluorouracil as primary therapy for kera-
toacanthoma. Ann Plast Surg 2000; 44(1):82–85.
81 Radakovic-Fijan S, Honigsmann H, Tanew A. Efficacy of topical photo-
dynamic therapy of a giant keratoacanthoma demonstrated by partial irradi-
ation. Br J Derm 1999; 141(5):936–938.
82 Spieth K, Gille J, Kaufmann R. Intralesional methotrexate as effective
treatment in solitary giant keratoacanthoma of the lower lip. Dermatology
2000; 200:317–319.
83 Santoso-Pham JC, Shelley ED, Shelley WB. Aggressive giant keratoa-
canthoma of the face treated with intramuscular methotrexate and triamci-
nolone acetonide (abstract). Cutis 1997; 59(6):329–332.
84 Goebeler M, Lurz C, Kolve-Goebeler ME, Brocker EB. Pancytopenia af-
ter treatment of keratoacanthoma by single lesional methotrexate infiltration.
Arch Derm 2001; 137(8):1104–1105.
85 Sanders S, Busam KJ, Halpern AC, et al. Intralesional corticosteroid
treatment of multiple eruptive keratoacanthomas: case report and
review of a controversial therapy. Derm Surg 2002;
28(10):954–958.
86 Somlai B, Hollo P. Use of interferon-alpha (IFN-alpha) in the treatment of
keratoacanthoma (abstract). Hautarzt 2000; 51(3):173–175.
87 Cipollaro VA. The use of podophyllin in the treatment of keratoacan-
thoma. Int J Derm 1983; 22:436–440.
88 Ogasawara Y, Kinoshita E, Ishida T, et al. A case of multiple keratoacan-
thoma centrifugum marginatum: response to oral etretinate.
J Am Acad Derm 2003; 48:282–285.
89 Dendorfer M, Oppel T, Wollenberg A, et al. Topical treatment with im-
iquimod may induce regression of facial keratoacanthoma. Eur J Derm
2003; 13(1):80–82.
409
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados

CAPÍTULO

33 Seudolinfomas cutáneos
Helmut Kerl y Lorenzo Cerroni

sado, en la actualidad se ha incluido en el grupo de los lin-

Puntos clave
• Los seudolinfomas cutáneos son enfermedades
inflamatorias de la piel benignas que imitan a los linfomas
malignos desde un punto de vista clínico, histopatológico
o desde ambos.
• Muchos trastornos incluidos en el pasado como
seudolinfomas cutáneos representan en realidad ejemplos
de linfomas cutáneos malignos de grado bajo.
• La integración de las características clínicas,
histopatológicas, inmunofenotípicas y de genética molecular
es crucial para el diagnóstico del seudolinfoma cutáneo.
• Los seudolinfomas cutáneos deben clasificarse de modo
preciso en entidades clinicopatológicas específicas.
fomas de célula T cutáneos primarios propuesto por la
European Organization for Research and Treatment of Can-
cer (EORTC) así como en la clasificación de neoplasias he-
matológicas publicada por la Organización Mundial de la
Salud (OMS). Asimismo, uno de los pacientes cuyo caso
describieron Kerl y Smolle5 como representación de un
ejemplo de «linfoadenosis benigna de la piel» (fig. 33.1) más
tarde se descubrió que en realidad tenía un linfoma de cé-
lula B de zona marginal cutáneo con una translocación cro-
mosómica específica (14;18)(q32;q21). Sin embargo, la ma-
yoría de las enfermedades registradas como «seudolinfo-
mas» en el pasado representan trastornos cutáneos reactivos
benignos y es necesario separarlos de forma clara de los
linfomas cutáneos malignos.
La tabla 33.1 muestra una clasificación clinicopatológica
moderna de los trastornos que se ven habitualmente como
seudolinfomas cutáneos.

INTRODUCCIÓN EPIDEMIOLOGÍA

No hay datos exactos sobre la incidencia, prevalencia y dis-

Los seudolinfomas de la piel son proliferaciones benignas de tribución geográfica de los seudolinfomas cutáneos. Los in-
linfocitos que simulan linfomas cutáneos malignos desde un ducidos por la espiroqueta Borrelia burgdorferi (es decir, lin-
punto de vista clínico y/o histopatológico1. El término seu- focitoma de Borrelia) surgen la mayoría de las veces en re-
dolinfoma no es específico sino meramente descriptivo. No giones con una infección endémica por Borrelia burgdorferi.
se refiere a cualquier enfermedad en especial sino a un gru- Sin embargo, hay un aumento en el número de enfermeda-
po heterogéneo de enfermedades inflamatorias y «tumores»
benignos de diversas causas. Para un tratamiento adecuado
es importante identificar estas lesiones de un modo más pre-
ciso y específico.

HISTORIA: CLASIFICACIÓN

Los seudolinfomas cutáneos se conocen desde hace mucho

tiempo2,3. El prototipo de estas lesiones es el llamado linfoci-
toma/linfadenosis benigna de la piel, que es una infiltración
cutánea benigna de linfocitos B que pueden surgir por reac-
ción a varios estímulos antigénicos. En los últimos años, mu-
chas enfermedades cutáneas inflamatorias se han añadido al
grupo de los seudolinfomas cutáneos, sobre todo por la pre-
sencia de perfiles histopatológicos similares a los observados
en los linfomas malignos de la piel1,4. Por otro lado, también
se han descrito varios casos de «transformación» de los seu-
dolinfomas cutáneos en linfomas malignos claros, lo que
plantea dudas sobre la naturaleza exacta de, al menos, algu-
nos de estos trastornos.
De hecho, varias entidades clasificadas en el pasado
como seudolinfomas cutáneos se han reclasificado como
linfomas malignos de grado bajo basándose en las caracte- Figura 33.1
rísticas clinicopatológicas y genéticas, y también en datos Linfoma cutáneo de
de seguimiento. Por ejemplo, la papulosis linfomatoide, células B de zona 411
que se consideró como un seudolinfoma cutáneo en el pa- marginal.
 Cáncer de piel

Tabla 33.1 Clasificación de los seudolinfomas cutáneos

Linfoma maligno simulado Entidad clinicopatológica

Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Papulosis linfomatoide/linfoma celular extenso
anaplásico CD30+
Linfoma subcutáneo de células T
Linfoma de célula de centro del folículo
Linfoma de célula B de zona marginal
Linfoma de célula B grande difuso
Linfoma celular de centro del folículo
Linfoma de célula B de zona marginal
Linfoma de célula B de zona marginal
Leucemia linfocítica crónica, del tipo de célula B
Plasmacitoma
Linfoma de célula B de zona marginal
• Reticuloide actínico
• Dermatitis de contacto linfomatoide
• Reacción linfomatoide a los fármacos, del tipo de células T
• Seudolinfoma solitario de células T («micosis fungoide unilesional»)
• Queratosis liquenoide («linfomatoide»)
• Dermatitis purpúrica pigmentada liquenoide (también el liquen áureo)
• Liquen escleroso
• Infiltrados linfoides atípicos (CD30+) asociados a:
– Nódulos de Orf-Milker
– Herpes simple/zóster
– Molusco contagioso
– Reacciones a los artrópodos y sarna nodular
• Paniculitis lúpica
• Linfocitoma de la piel
• Reacción linfomatoide a un fármaco, del tipo de célula B
• Seudolinfoma después de la vacunación
• Seudolinfoma en tatuajes
• Seudolinfoma provocado por un tratamiento con Hirudo medicinalis
• Morfea, estadio inflamatorio
• Sífilis (secundaria)
• Infiltración linfocítica de Jessner-Kanof
• Seudotumor inflamatorio
• «Angioqueratoma seudolinfomatoso acro» (seudolinfoma
papular pequeño)

des asociadas al turismo y se pueden ver también lesiones tí-
picas del linfocitoma de Borrelia en países donde no hay es-
pecies de Borrelia en pacientes que regresan de viajes a re-
giones endémicas.
VALORACIÓN, DIAGNÓSTICO
Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DEL PACIENTE
Las manifestaciones clínicas del seudolinfoma cutáneo son
variables (tabla 33.2). Las lesiones son a menudo solitarias,
pero pueden agruparse en regiones o generalizarse en su
distribución. Suelen aparecer nódulos o tumores, pero pue-
den ser máculas, pápulas miliares o placas. Revelan de modo
frecuente una superficie suave y cambios de color del rosa a
un matiz más profundo del rojo, y también al ciruela; algu-
nos pueden ser rojo-marrón. Los seudolinfomas cutáneos
pueden mostrar también las características de la eritrodermia
generalizada. El curso de los seudolinfomas varía mucho: las
lesiones pueden persistir durante semanas, meses e incluso
años, pueden resolverse de forma espontánea o repetirse de
modo impredecible.
Para el diagnóstico histológico de los seudolinfomas cutá-
neos es necesario tener criterios de precisión probada para
evitar un diagnóstico excesivo del seudolinfoma y un diag-
nóstico insuficiente del linfoma maligno. Los diagnósticos
412 histológicos de los seudolinfomas cutáneos dependen de dos
consideraciones: 1) los patrones arquitecturales de los infil-
trados, que sólo pueden estudiarse en muestras de biopsias
adecuadas y 2) la composición celular de estos infiltrados,
que suelen mostrar un carácter mixto. Los perfiles histológi-
cos deben integrarse por los datos fenotípicos que se puede
obtener en secciones de tejido incluidas en parafina y fijadas
del modo habitual6.
La introducción reciente de la reacción en cadena de la
polimerasa del receptor de la célula T y de los genes de
la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgH) permite
comprobar el carácter clonal de los infiltrados cutáneos de
células T y B, respectivamente7. En este contexto, hay que
subrayar que la diferenciación entre los infiltrados linfoides
cutáneos benignos o malignos es posible sólo tras una sínte-
sis e integración cuidadosas de las características clínicas con
los datos histopatológicos, inmunofenotípicos y moleculares.
En algunos casos el seguimiento es un principio que guía el
diagnóstico de los pacientes con estas lesiones.
Linfoma cutáneo de células T frente
al seudolinfoma de células T
La micosis fungoide, el tipo más frecuente de linfoma cutá-
neo, se debe diferenciar de los trastornos inflamatorios be-
nignos que pueden simularla desde un punto de vista clíni-
co, histológico o de ambos tipos. El diagnóstico de la mico-
sis fungoide en estadios tempranos y la diferenciación de
los infiltrados reactivos benignos no pueden realizarse a
menudo sin correlacionar los perfiles histológicos con el
cuadro clínico. Las características clínicas que son útiles en

Tabla 33.2 Criterios para el diagnóstico de los
seudolinfomas cutáneos de célula B
Características • Pápulas, placas o nódulos
clínicas • Suelen ser solitarios (algunas veces
múltiples, p. ej., reacción
linfomatoide a un fármaco)
• Superficie lisa, ulceración poco
frecuente
• Sitios favorables: cara (nariz y lóbulo
de la oreja), región mamaria,
escroto, brazos
• Recidiva: rara
• Afectación extracutánea: ausente
• Pronóstico: excelente
Estudio • Infiltrados difusos o nodulares, densos,
histopatológico en forma de cuña y simétricos
• Infiltrados celulares mixtos (células
plasmáticas, histiocitos y eosinófilos)
• Hay con frecuencia centros germinales:
centro germinal de arquitectura
zonal, formas regulares, muy
delimitado por linfocitos de la zona
del manto, presencia de macrófagos
de cuerpo teñible
Estudio • Cadenas ligeras de inmunoglobulina:
inmunohistológico patrón policlonal
• Centros germinales: frecuencia de
proliferación alta (Ki-67/MIB-1)
• No expresan Bcl-2 negativo
ni MT-2 negativo
• Las células expresan Bcl-6/CD-10
positivo dentro de los folículos
• Patrón regular de células dendríticas
que expresan CD21 positivo
Genotipo • Reordenamiento de genes de la
cadena pesada de inmunoglobulina:
falta en la mayoría de los casos
el diagnóstico diferencial de la micosis fungoide y de las
dermatosis inflamatorias benignas son la localización en
áreas protegidas del sol como las nalgas, la presencia de le-
siones con aspectos morfológicos diferentes y la presencia
de lesiones de larga duración que no tienden a la regresión
sin tratamiento. Los principales criterios histopatológicos
para el diagnóstico de las lesiones en una fase temprana de
la micosis fungoide son los siguientes4: infiltrados liquenoi-
des en forma de banda o parche de linfocitos en la dermis
papilar; dermis papilar engrosada y fibrótica; haces toscos
de colágeno en la dermis papilar; linfocitos T epidermotró-
ficos con núcleos que son más extensos que los de los lin-
focitos T de la dermis; linfocitos T epidermotróficos alinea-
dos sobre la capa basal de la epidermis; y acumulaciones
intraepidérmicas de linfocitos T (llamados microabscesos
de Pautrier). Hay que subrayar, no obstante, que los micro-
abscesos de Pautrier son poco habituales en las lesiones
tempranas de micosis fungoide.
La mayoría de los casos de micosis fungoide muestra en
las fases tempranas un fenotipo de célula T indistinguible del
visto en las dermatosis inflamatorias crónicas benignas. Sólo
una minoría exhibe una línea T supresora. Esto sugiere que
en estadios tempranos de la micosis fungoide, al contrario
que en las infiltraciones cutáneas (inflamatorias) benignas de
linfocitos T, hay una pérdida de la expresión del antígeno
Capítulo 33 • Seudolinfomas cutáneos
asociado a la célula T CD7. Sin embargo, este descubrimien-
to no ha sido confirmado por otros estudios que muestran
poblaciones CD7+ normales en la micosis fungoide tempra-
na. Además, en algunos casos las dermatosis inflamatorias
benignas también pueden mostrar una pérdida parcial de
CD7. Por tanto, el valor de la tinción de CD7 en el diagnósti-
co diferencial de los infiltrados de células T cutáneas no está
todavía claro.
El análisis molecular del reordenamiento de los genes del
receptor de la célula T es el criterio más eficaz para diferen-
ciar la micosis fungoide de las enfermedades cutáneas benig-
nas8. Sin embargo, hay que subrayar que las lesiones tem-
pranas de la micosis fungoide ponen de manifiesto un reor-
denamiento monoclonal tan sólo en un 50% de los casos y
que varias dermatosis benignas albergan una población mo-
noclonal de linfocitos T (es decir, liquen plano, liquen escle-
roso). De este modo, la norma de la presencia o ausencia del
patrón monoclonal del reordenamiento de los genes del re-
ceptor de la célula T no se puede considerar un criterio cru-
cial en la diferenciación de la micosis fungoide de sus simu-
ladores.
El linfoma cutáneo de células B frente
al seudolinfoma de células B
La mayoría de los linfomas cutáneos de células B que sur-
gen principalmente en la piel pertenecen al grupo de los
linfomas celulares del centro folicular y al linfoma de célu-
las B de la zona marginal4. Esto puede dificultar su diferen-
ciación de los infiltrados benignos de linfocitos B. Las ca-
racterísticas clínicas que favorecen el diagnóstico del linfo-
ma cutáneo de células B son la presencia de agrupaciones
de irregularidades en forma de pápulas rojizas y de nódulos
rodeados de parches y placas eritematosas. Las localizacio-
nes típicas son la cabeza, el cuello y el tronco («reticulohis-
tiocitoma de Crosti en la espalda»). Los seudolinfomas de
células B, por el contrario, se presentan habitualmente
como lesiones solitarias, salvo las excepciones bien conoci-
das (es decir, el seudolinfoma de células B inducido por los
fármacos).
En lesiones que muestran un patrón folicular, los perfiles
histopatológicos que sugieren un diagnóstico de linfoma de
células B cutáneo son el monomorfismo de los folículos, la
falta de una zona del manto bien formada y la ausencia de
macrófagos con cuerpos teñibles9. Hay que subrayar que
muchos linfomas cutáneos de células B, de modo especial
los de la zona marginal, revelan un infiltrado celular mixto
con la presencia de células plasmáticas, eosinófilos y algunas
veces granulomas pequeños, y que diferenciarlos de las en-
fermedades reactivas sólo con datos histopatológicos puede
ser muy difícil.
Los criterios inmunohistoquímicos para diferenciar los
infiltrados benignos de los malignos dependen del análisis
de las cadenas ligeras de inmunoglobulina (κ y λ), que
pueden estudiarse en muestras de biopsia introducidas en
parafina con un fijado habitual6. Las poblaciones celulares
malignas de linfocitos B suelen mostrar una restricción mo-
noclonal a cadenas ligeras κ o λ, mientras los infiltrados be-
nignos exhiben un patrón policlonal con expresión de am-
bas cadenas ligeras. Pero lamentablemente hay varios casos
de trastornos linfoproliferativos de células B, benignos y
malignos, en los que las células no expresan inmunoglobu-
linas.
Un criterio inmunohistoquímico útil en los infiltrados
linfoides malignos con un patrón folicular es la presencia
de grupos de células CD10+, Bcl-6+ o de ambos tipos fue- 413
ra de los folículos6,9. Por el contrario, los seudolinfomas de
 Cáncer de piel
células B con un patrón folicular revelan una población
de células CD10+/Bcl-6+ confinadas en centros germinales
reactivos. Otro indicio importante para el diagnóstico del
linfoma celular de centro folicular con un patrón de creci-
miento folicular es la menor actividad proliferativa de las
células del centro germinal maligno, como manifiestan los
anticuerpos Ki67/MIB-1. Los centros germinales reactivos
muestran una proliferación elevada, mientras los malignos
se caracterizan a menudo por un grado mucho menor de
positividad.
El análisis molecular de los linfomas de células B cutá-
neos revela a menudo un reordenamiento monoclonal de
los genes de las cadenas pesadas y ligeras de las inmuno-
globulinas. Sin embargo, no es inusual que en los casos de
linfoma celular de centro folicular no se pueda demostrar un
reordenamiento monoclonal. Una explicación posible reside
en el número elevado de hipermutaciones somáticas encon-
tradas en estos casos que puede hacer imposible el retem-
plado de los cebadores de ADN. El carácter monoclonal de
los linfocitos B en los seudolinfomas de células B no es muy
frecuente, pero en raros casos del por otra parte típico lin-
foma asociado a Borrelia burgdorferi de la piel se ha obser-
vado un reordenamiento monoclonal del gen de IgH. Re-
cientemente, se ha detectado una translocación cromosómi-
ca (14;18) (q32;q21) que afecta a IGH y MALT1 en un
subconjunto de linfomas de células B de zona marginal cu-
táneos primarios10.
Alrededor del 80-85% de los linfomas foliculares y un
15-30% de los linfomas no hodgkinianos malignos de grado
alto en los ganglios linfáticos se caracterizan por la t(14;18)
que da como resultado la producción de cantidades más al-
tas de la proteína bcl-2. Empleando el anticuerpo frente a la
proteína bcl-2, el 85-100% de los linfomas foliculares en los
ganglios linfáticos se tiñen positivamente, y la tinción negati-
va se considera un criterio diagnóstico de hiperplasia folicu-
lar benigna en lugar de linfoma folicular en los ganglios lin-
fáticos. La investigación de los casos cutáneos demostró que
la t(14;18) es raro en los linfomas de células B cutáneos pri-
marios y que la mayoría de los linfomas celulares cutáneos
de centro folicular no expresan la proteína bcl-2 9. De este
modo, aunque la positividad de bcl-2 en los linfocitos de los
centros germinales es sinónimo de malignidad, en la piel la
expresión de la proteína bcl-2 es menos útil que otros crite-
rios morfológicos e inmunofenotípicos para la diferenciación
del linfoma celular del centro folicular del seudolinfoma B
con un patrón folicular.
Los perfiles sobresalientes de los seudolinfomas de célu-
las B cutáneos se enumeran en la tabla 33.2.
ENTIDADES CLINICOPATOLÓGICAS
ESPECÍFICAS
Reticuloide actínico
El concepto de dermatitis actínica crónica abarca cuatro foto-
dermatosis crónicas: la reactividad persistente a la luz, la der-
matitis por fotosensibilidad, el eczema fotosensible y el re-
ticuloide actínico11,12. Éste (tabla 33.3) es una fotodermatitis
persistente grave que aparece normalmente en varones ma-
yores. La enfermedad se caracteriza por una fotosensibilidad
extrema a un amplio espectro de radiaciones UV. Desde un
punto de vista clínico e histológico tiene muchas característi-
cas del linfoma cutáneo de célula T. Los pacientes presentan
eritemas en estadios tempranos en cara y cuello y en la par-
te dorsal de las manos. A medida que la erupción progresa,
414 se vuelve más liquenificada y roja-púrpura (fig. 33.2). Algu-
nas veces aparecen placas descamativas en sitios expuestos a
Tabla 33.3 Criterios para el diagnóstico del
reticuloide actínico
Características • Eritemas, pápulas liquenoides y placas
clínicas descamativas en piel no cubierta
• Eritrodermia
• Prurito
Estudio • Infiltrados de linfocitos en parches o en
histopatológico forma de banda (a menudo linfocitos
T CD8 positivos), histiocitos y
eosinófilos
• Células atípicas
• Fibrosis
Patogenia • Radiación ultravioleta
la luz solar. En algunas áreas, las lesiones pueden consistir
en pápulas liquenoides. Su evolución puede caracterizarse
por una eritrodermia recurrente; el rostro de los pacientes
puede tener una apariencia leonina con arrugas profundas
marcadas notablemente en la piel; también se puede ver una
alopecia difusa. El prurito es generalmente grave e intratable.
Con frecuencia hay antecedente de eczema. La enfermedad
es crónica y no muestra tendencia a la remisión espon-
tánea13.
Los estudios histológicos revelan infiltrados densos, en
banda o en placas de mezclas de linfocitos, histiocitos, célu-
las plasmáticas y eosinófilos, así como algunas células mo-
nonucleares atípicas con núcleos lobulados hipercromáticos
en la parte superior de la dermis (fig. 33.3). La dermis papi-
lar suele estar engrosada; hay fibroblastos estrellados y mul-
tinucleados. Pueden encontrarse linfocitos en la epidermis
hiperplásica. El aspecto inmunohistológico se caracteriza por
el predominio de las células T cooperadoras, a menudo tam-
bién por linfocitos positivos T CD8 y la presencia de células
de Langerhans.
La diferenciación clínica entre el reticuloide actínico y
los linfomas cutáneos de célula T (micosis fungoide y sín-
drome de Sézary) puede complicarse porque se pueden
encontrar células de Sézary circulando en la sangre perifé-
rica de los pacientes con reticuloide actínico. Los cambios
histológicos del reticuloide actínico suelen distinguirse de
los de la micosis fungoide. El primero tiene características
del liquen simple crónico sobrepuesto a un proceso infla-
matorio (similar a una erupción persistente a la luz), mien-
tras el segundo es una forma epidermotrófica del linfoma
maligno.
En las pruebas con luz se ha visto que los pacientes
con dermatitis actínica crónica eran sensibles a los UVB,
UVA y, en la mayoría de los casos, a la luz visible. Se ha
dicho que la luz fluorescente exacerba a veces la enferme-
dad. La dosis eritemógena mínima es menor de lo normal
en los pacientes con reticuloide actínico. Hay algunas
pruebas de que la fotosensibilidad en el reticuloide actíni-
co está relacionada con las oleorresinas de las plantas
Compositae y de las malezas o con las fragancias. En raras
ocasiones, se ha demostrado la exposición a salicilamidas
halogenadas. Algunos investigadores creen que en ocasio-
nes puede progresar a linfoma maligno, aunque esto no se
ha aclarado.
El tratamiento de la dermatitis actínica crónica es compli-
cado y se han propuesto numerosas aproximaciones tera-
péuticas. La fotoprotección es la más importante. Cualquier
alérgeno de contacto o de fotocontacto asociado relevante

Figura 33.2
Reticuloide actínico.
Piel gruesa y con
aspecto de cuero en
el cuello.
Figura 33.3 Reticuloide actínico. El estudio histológico revela
hiperplasia epidérmica psoriasiforme y un infiltrado inflamatorio
parcheado en banda que recuerda a una micosis fungoide.
debe identificarse y eludirse. Se han encontrado algunos pa-
cientes que responden a corticoides, fotoquimioterapia con
PUVA, interferón-alfa o a un tratamiento combinado con aza-
tioprina, hidroxicloroquina y prednisona. Ciclosporina A
(combinada a veces con baño-PUVA) o la pomada de tacro-
limus tópica (en especial para las lesiones faciales) también
parecen efectivas14.
Dermatitis de contacto linfomatoide
El término dermatitis de contacto linfomatoide (tabla 33.4)
fue acuñado por Gómez Orbaneja y cols.15. Estos autores
describieron el caso de cuatro pacientes con dermatitis de
contacto alérgica persistente demostrada por las pruebas del
parche. Su cuadro clínico y perfil histológico sugerían una
Capítulo 33 • Seudolinfomas cutáneos
Tabla 33.4 Criterios para el diagnóstico
de la dermatitis linfomatoide de contacto
Características • Múltiples placas y pápulas rojizas
clínicas • Eritrodermia
Estudio • Simulador de micosis fungoide
histopatológico • Infiltrados linfocitarios en parche o en
forma de banda en la dermis papilar
• Focos espongióticos y algunos
linfocitos en la epidermis
Genética • No hay reordenamiento monoclonal de los
genes del receptor de las células T
Etiología • Se debe probar si hay una dermatitis de
contacto alérgica mediante la prueba
del parche positiva
micosis fungoide. Desde un punto de vista clínico, la derma-
titis de contacto linfomatoide se caracteriza por placas erite-
matosas con prurito (fig. 33.4a y b). Las lesiones crecen de
forma progresiva y las pápulas rojizas y las placas eczemato-
sas descamativas confluyen y se puede observar una eritro-
dermia exfoliativa. Las lesiones experimentan fases de exa-
cerbación y remisión.
Desde el punto de vista histológico, la dermatitis de con-
tacto linfomatoide se parece a la micosis fungoide («simula-
dor espongiótico del linfoma cutáneo de células T»)
(fig. 33.5). La diferenciación de la micosis fungoide se suele
hacer sobre la base de los cambios que se producen dentro
de la epidermis. En la dermatitis de contacto linfomatoide
hay normalmente tan sólo unos pocos linfocitos atípicos en
la epidermis que no muestran una tendencia a formar mi-
croabscesos de Pautrier. Los estudios ultraestructurales de
los infiltrados dérmicos en la dermatitis de contacto linfoma-
toide han revelado linfocitos atípicos con núcleos cerebri-
formes que se parecen a las células de Lutzner de la micosis
fungoide.
Las pruebas del parche a una variedad de antígenos co-
munes, como dihidrocloruro de etilendiamina, pueden dar
una reacción positiva. Aunque la dermatitis de contacto lin-
fomatoide se ha caracterizado por desarrollar dentro un
linfoma maligno, es más probable que estos pacientes ten-
gan un linfoma maligno desde el principio. El diagnóstico de
la dermatitis de contacto linfomatoide debe reservarse para
los pacientes en los que las lesiones cutáneas linfomatoides
se deben a un antígeno que reacciona de forma positiva.
Para el control de los pacientes es necesaria una búsqueda
rigurosa de antígenos para interrumpir el proceso. Cuando
se ha eliminado el contacto con los alérgenos responsables,
la lesión se cura en relativamente poco tiempo.
Reacciones linfomatoides
a los fármacos
Un gran número de fármacos puede inducir infiltrados linfoi-
des en la piel que simulan un linfoma maligno16,17 (tabla 33.5
y fig. 33.6a-c). Un número de anticonvulsivantes, en particu-
lar los derivados de hidantoína, han demostrado que provo-
can un síndrome de seudolinfoma caracterizado por una lin-
fadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia, leucocito-
sis, fiebre, malestar, artralgias, edema intenso en la cara y
lesiones cutáneas como máculas eritematosas pruriginosas 415
y pápulas y nódulos rojizos.
 Cáncer de piel
b clínicas
Figura 33.4 a) Dermatitis linfomatoide de contacto. Pápulas
eczematosas y placas en mejilla y frente. b) Micosis fungoide.
Manchas y placas que afectan a cuello y mejilla.
La tabla 33.6 ilustra preparados importantes que pueden
producir máculas, pápulas, placas o nódulos generalizados e
incluso eritrodermia. El uso externo de los aceites de la plan-
ta etérica puede causar también reacciones linfoproliferativas
que imitan a los linfomas malignos desde un punto de vista
clínico e histológico.
Las erupciones por fármacos seudolinfomatosas se carac-
terizan desde el punto de vista histológico por infiltrados en
forma de banda densa o nodulares y difusos de linfocitos al-
gunas veces atípicos que revelan patrones de células T (en
forma de micosis fungoide) o células B (en forma de linfoma
de zona marginal) (fig. 33.7). Puede haber o no eosinófilos.
Las reacciones linfomatoides a los fármacos remiten de
forma invariable cuando se retira el fármaco.
Seudolinfomas CD30+ (de células T)
416 Un importante grupo de linfomas cutáneos de células T, en-
tre ellos el linfoma celular extenso anaplásico y la papulosis
Figura 33.5 Dermatitis linfomatoide de contacto. Infiltrados densos
en forma de banda en la dermis superficial. Obsérvese la pequeña
acumulación intraepidérmica de células que representan grupos de
células de Langerhans y de linfocitos en forma de «microabscesos
de Pautrier».
Tabla 33.5 Criterios para el diagnóstico de las
reacciones linfomatoides a los fármacos
Características • Múltiples parches eritematosos, pápulas
y nódulos pequeños
• Eritrodermia
• Patrón de célula B o T que no simula una
micosis fungoide ni un linfoma
cutáneo de células B
• Infiltrados difusos o nodulares, en forma
de banda densos, de células atípicas
algunas veces
Genética • No suele haber reordenamiento
monoclonal del receptor T ni de los
genes de las inmunoglobulinas
Etiología • Los responsables son con frecuencia los
anticonvulsivantes y los antidepresivos
linfomatoide, se caracterizan por la expresión del antígeno
CD30 en las células neoplásicas atípicas grandes. Esto es cru-
cial para subrayar que la positividad de CD30 por sí sola no
implica un diagnóstico de papulosis linfomatoide ni de linfo-
ma celular extenso anaplásico cutáneo. De hecho, se han ob-
servado blastos grandes que expresan CD30+ en la piel en
varias enfermedades reactivas como diversas infecciones víri-
cas (Orf, nódulos del ordeñador, molluscum contagiosum,
herpes simple, herpes zóster), reacciones a artrópodos, la
sarna y las erupciones por fármacos, entre otras18-20.
Junto a la presencia de células atípicas grandes que ex-
presan CD30+, el estudio histológico revela los cambios típi-
cos del trastorno subyacente específico. Es más, en estas en-
fermedades reactivas, los linfocitos que expresan CD30+ se
presentan en un número reducido y dispersos a lo largo del
infiltrado, y normalmente no se ordenan en grupos o capas
como se observaba en la papulosis linfomatoide o en el lin-
foma celular extenso anaplásico. Sin embargo, en determina-
dos casos la diferenciación puede ser muy difícil o incluso
imposible sólo con datos histológicos o inmunohistoquími-
cos. A diferencia de la situación en la papulosis linfomatoide
y el linfoma celular extenso anaplásico, los estudios del reor-
denamiento de los genes en los seudolinfomas CD30+ reve-
lan la presencia de una población policlonal de linfocitos T.

a b
Figura 33.6 Reacciones linfomatoides a los fármacos. a) Pápulas liquenoides y placas en los brazos que simulan un linfoma cutáneo de
células T. b) Pápulas generalizadas y nódulos pequeños en la espalda que simulan un linfoma cutáneo de células B. c) Linfoma de células B
grande y difuso maligno. Máculas, pápulas, placas y nódulos generalizados.
El tratamiento de los seudolinfomas CD30+ depende del
diagnóstico específico.
Reacciones nodulares persistentes
a las picaduras de artrópodos
El ejemplo más típico de este grupo de infiltrados linfoma-
toides (tabla 33.7) es la sarna nodular4. A nivel clínico, apa-
recen pápulas o nódulos elevados redondos u ovales de rojo
a pardo sobre todo en los genitales, los codos y las axilas
(fig. 33.8). Las lesiones aparecen en un 7% de los pacientes
con sarna. Los nódulos son muy pruriginosos y pueden per-
sistir durante varios meses e incluso años.
El ácaro y sus partes se identifican pocas veces en anti-
guas pápulas o nódulos de la sarna. El diagnóstico diferen-
cial clínico es con el prurigo nodular y el linfoma maligno;
algunas lesiones de sífilis secundaria pueden identificarse in-
correctamente como seudolinfoma de este tipo.
Desde un punto de vista histológico, se han visto infiltra-
dos linfohistiocíticos predominantes perivasculares pro-
fundos y superficiales densos con células plasmáticas y un
número variado de eosinófilos (fig. 33.9). Los eosinófilos es-
tán dispersos también entre los haces de colágeno. Se han
encontrado algunas veces vasos prominentes con paredes
más densas revestidos de células endoteliales de relleno. La
epidermis puede ser ligeramente espongiótica, hiperplásica e
hiperqueratósica. Las características histológicas de la sarna
nodular pueden imitar algunas veces a las de la micosis fun-
goide y la enfermedad de Hodgkin.
Las investigaciones inmunohistológicas revelan que los
linfocitos T son las células predominantes de la sarna nodu-
lar. En algunos casos, la respuesta positiva de las células lin-
foides extensas al antígeno CD30 puede simular el patrón in-
munofenotípico de las pápulas linfomatoides. De modo oca-
sional, se puede reconocer un patrón celular B análogo al
Capítulo 33 • Seudolinfomas cutáneos
c
linfocitoma de la piel en las reacciones nodulares persisten-
tes a las picaduras de los artrópodos.
El tratamiento de la sarna no es por lo general eficaz. La
inyección intralesional de corticoides en los nódulos más ex-
tensos puede ser de ayuda. La resolución espontánea es la
norma.
Paniculitis lúpica
Hace poco que se ha reconocido un linfoma de células T cu-
táneo con una afectación predominante del tejido graso sub-
cutáneo (llamado linfoma de células T del tipo paniculitis
subcutánea), que puede tener unas características clínicas e
histológicas similares al lupus profundo (paniculitis lúpica).
El linfoma de células T del tipo paniculitis subcutánea pre-
senta a nivel histológico una afectación prominente de los
lóbulos de grasa que simula a menudo una paniculitis lobu-
lar. Las células neoplásicas revelan normalmente un fenotipo
CD3+, CD4-, CD8+, CD56- y α/β.
La paniculitis lúpica revela placas e induraciones subcu-
táneas, la mayoría localizadas en las extremidades21. Los an-
ticuerpos antinucleares y otros marcadores del lupus erite-
matoso sistémico pueden faltar en algunos casos. El estudio
histológico muestra una paniculitis lobular, en concomitan-
cia a menudo con la presencia de tabiques fibróticos ensan-
chados. Una característica útil para la diferenciación del lin-
foma de células T del tipo paniculitis subcutánea de la pani-
culitis lúpica es la presencia de lo que antes se denominaba
«raspado» de las células de grasa por linfocitos T atípicos
pleomórficos que expresan marcadores de proliferación.
Pero el raspado de los lóbulos grasos por los linfocitos no es
una característica diagnóstica por sí misma, ya que se puede
observar en varios infiltrados linfoides malignos y benignos
que afectan a los lóbulos grasos. Al contrario que el linfoma 417
de células T del tipo paniculitis subcutánea, las células B, las
 Cáncer de piel

Tabla 33.6 Fármacos importantes relacionados a

con los seudolinfomas

Categoría Fármaco
Anticonvulsivante Carbamazepina
Clonazepam
Lamotrigina
Difenilhidantoína
Antidepresivos Amitriptilina
Desipramina
Doxepina
Fluoxetina
Litio
Antipsicóticos Clorpromazina
Perfenazina
Tioridazina
Tranquilizantes ansiolíticos Alprazolam
b
Lorazepam
Uricosúricos Alopurinol
Diuréticos Furosemida
Hidroclorotiazida
Betabloqueantes, antihipertensivos, Atenolol
antianginosos
Antihipertensivos Clonidina
Losartán
Antagonistas del calcio Diltiazem
Antibiótico cefalosporina Cefixima
Antibiótico macrólido Claritromicina
Antibiótico de vía urinaria Nitrofurantoína
Sulfamida Sulfasalazina Figura 33.7 Reacción linfomatoide a los fármacos. a) Infiltrados
Antibacteriano Cotrimoxazol dérmicos nodulares densos de linfocitos e histiocitos. b) Obsérvense
las células atípicas extensas.
Sulfametoxazol
Antihistamínico receptor de H2 Cimetidina
Nizatidina
Ranitidina
Antihistamínico receptor de H1 Terfenadina
Antineoplásicos, antinflamatorios Metotrexato
Inmunosupresores Ciclosporina
Antiartríticos Compuestos de oro/oro
Hipolipemiantes Gemfibrozilo

células plasmáticas y los centros germinales suelen ser pro-

minentes en la paniculitis lúpica. Además, la unión dermoe-
pidérmica puede mostrar características del lupus eritemato-
so (dermatitis de la interfase). El análisis del reordenamien-
to del gen del receptor de las células T revela poblaciones
policlonales de linfocitos T y B en la paniculitis lúpica al
contrario que el linfoma de células T en forma de paniculi-
tis subcutánea, donde la monoclonalidad de los linfocitos T
es norma.
El tratamiento de la paniculitis lúpica es similar al de otras
variantes del lupus eritematoso. Las lesiones responden bien Figura 33.8
a los esteroides sistémicos, pero es habitual que se repitan. Lesiones nodulares
de sarna en la piel
genital.
Linfocitoma de la piel

418 Se han empleado varios sinónimos para el linfocitoma de

la piel, entre ellos la linfoadenosis benigna de la piel, la

Tabla 33.7 Criterios para el diagnóstico de las
reacciones nodulares persistente a las picaduras
de los artrópodos; ejemplo: sarna nodular
Características • Pápulas y nódulos eritematosos a marrones
clínicas y pruriginosos, localizados a menudo en
los genitales y en las axilas
Estudio • Dermatitis superficial y perivascular
histopatológico profunda, a veces liquenoide
• Los infiltrados densos constan de linfocitos,
histiocitos, células plasmáticas y
eosinófilos
Figura 33.9 Sarna nodular. a) Infiltrados linfoides densos con un
reordenamiento «muy acentuado». Obsérvese un espacio vacío
dentro de la capa córnea. b) El infiltrado inflamatorio se compone de
linfocitos, histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos.
linfoplasia cutánea, la hiperplasia linfoide cutánea y el seu-
dolinfoma de Spiegler-Fendt. Diversos estímulos pueden
inducir las lesiones del linfocitoma de la piel: picaduras
de insectos, fármacos, vacunas22, acupuntura, llevar pen-
dientes de oro, tratamientos medicinales con sanguijuelas y
los tatuajes, entre otros. Una de las asociaciones más co-
munes que se ha encontrado es con la espiroqueta Borre-
lia burgdorferi.
Las presentaciones clínicas del linfocitoma de la piel son
numerosas4. Es frecuente la observación de una lesión solita-
ria firme. Sin embargo, las lesiones suelen agruparse en una
región o, en menos casos, pueden estar esparcidas por
Capítulo 33 • Seudolinfomas cutáneos
a
Figura 33.10 a) Linfocitoma de la piel. Afectación del pabellón
auricular como una manifestación de borreliosis. b) Linfoma cutáneo
maligno, de tipo de célula de centro de folículo. Nódulos en la cara y
en la frente.
una zona amplia. Es por lo general un nódulo o tumor, pero
pueden ser pápulas o presentar placas. El color varía de roji-
zo-marrón a rojizo púrpura. No hay descamación ni úlcera.
Los sitios más afectados son la cara, el tórax (áreas mamila-
res) y el área genital. La afectación de lugares del cuerpo es-
peciales (lóbulo de la oreja, pezón, escroto) es casi patogno-
mónico de Borrelia burgdorferi asociado al linfocitoma de la
piel (fig. 33.10a). Afecta más a la mujer que al varón. El linfo-
citoma de la piel asociado a Borrelia burgdorferi se presenta
a menudo en los niños. Desde un punto de vista clínico, el
linfocitoma de la piel debe diferenciarse del linfoma maligno 419
(fig. 33.10b), del granuloma facial y de la hiperplasia angio-
 Cáncer de piel
b El linfocitoma de la piel puede resolverse de forma es-
Figura 33.11 Linfocitoma de la piel. a) Infiltrados linfoide nodular
con centros germinales reactivos. b) Centro germinal con
centroblastos, centrocitos y macrófagos con «cuerpos teñibles».
Este caso, localizado en el pezón, fue causado por una infección
con Borrelia burgdorferi.
linfoide con eosinofilia, la sífilis secundaria nodular, el tumor
celular de Merkel y el carcinoma primario o metastásico.
El estudio histológico muestra infiltrados de mezclas de cé-
lulas nodulares y densos a menudo con la formación de fo-
lículos linfoides (fig. 33.11). Aunque los infiltrados pueden ser
«muy intensos» en el linfocitoma de la piel, puede haber infil-
trados linfoides difusos densos que simulan el cuadro histo-
patológico de un linfoma de células B.
La diferenciación del linfocitoma de la piel del linfoma
maligno puede ser extremadamente difícil o incluso imposi-
ble sólo con el estudio histológico. Los folículos linfoides
reactivos se encuentran con frecuencia en el linfocitoma de
la piel y en el linfoma de células B de zona marginal. Los cri-
terios histopatológicos, inmunofenotípicos (fig. 33.12) y mo-
leculares expuestos antes (tabla 33.2) son cruciales para dis-
420 tinguir las lesiones del linfocitoma de la piel de las de los lin-
fomas cutáneos de célula B6.
Figura 33.12 Linfocitoma de la piel. Tinción de células
proliferativas (MIB-1/Ki67) que revela una elevada proliferación
dentro de un centro germinal reactivo.
pontánea durante varios meses o años. Los nódulos peque-
ños pueden extirparse con una escisión quirúrgica, y una in-
yección local de corticoides o de interferón-α puede provo-
car la regresión. Los pacientes con lesiones de linfocitoma de
la piel y detección por ELISA de inmunoglobulinas séricas
específicas frente a Borrelia burgdorferi o la detección de
ADN de Borrelia por la reacción en cadena de la polimerasa
en las secciones de tejidos pueden tratarse con tetraciclina,
penicilina o cefalosporinas. Un método de tratamiento muy
eficaz es la radioterapia.
Otros seudolinfomas
Otros trastornos inflamatorios diversos pueden imitar el cua-
dro clínico o histopatológico del linfoma cutáneo.
Los parches, pápulas, nódulos o placas eritematosas solita-
rias con características histopatológicas de micosis fungoide
representan entidades diferentes a las que se ha hecho refe-
rencia como «micosis fungoides unilesionales» o «seudolinfo-
mas solitarios de células T». En varios pacientes se ha registra-
do un reordenamiento monoclonal de los genes del receptor
de las células T. Estas lesiones se localizan casi siempre en las
mamas de las mujeres24.
La queratosis liquenoide (linfomatoide), la dermatitis pur-
púrica pigmentada liquenoide (liquen áureo) y el liquen es-
cleroso en la piel genital se pueden añadir también a la lista
de los seudolinfomas cutáneos de células T25,26. Las caracte-
rísticas histopatológicas con infiltrados linfomatoides infla-
matorios en forma de banda densa y a menudo epidermo-
tropismo de los linfocitos pueden ser indistinguibles de la
micosis fungoide. Además, se puede encontrar algunas veces
la clonalidad de los linfocitos T en estas enfermedades. Una
correlación clinicopatológica precisa es crucial para estable-
cer un diagnóstico correcto.
Las reacciones a los tatuajes (fig. 33.13) pueden revelar al-
gunas veces estructuras foliculares linfoides o un patrón de
micosis fungoide27. El pigmento tatuado rojo (cinabrio) es
responsable con más frecuencia del infiltrado linfomatoide.
La presencia de pigmento sugiere el diagnóstico correcto; sin

Figura 33.13 Seudolinfoma. Placas rojizas dentro de un tatuaje
Figura 33.14
Infiltración linfocítica
de la piel. Parches y
placas en cara con
características del
lupus eritematoso
tumidus.
embargo, se ha publicado un caso bien demostrado de linfo-
ma cutáneo surgido de un tatuaje y hay que hacer un segui-
miento muy cuidadoso.
Las esclerodermia/morfea localizada (estadio inflamato-
rio) y la sífilis secundaria pueden tener un aspecto histopato-
lógico muy similar al de los linfomas cutáneos, especialmen-
te el linfoma de células B de zona marginal. Un patrón poli-
clonal de expresión de cadenas ligeras de inmunoglobulinas
(y pruebas serológicas de la sífilis) favorece el diagnóstico de
proceso inflamatorio.
Se puede confundir la infiltración de linfocitos de la
piel (Jessner-Kanof) con la leucemia linfocítica crónica B,
tipo B (fig. 33.14). La expresión de los marcadores de cé-
lulas B y de CD5 en las células B de la leucemia linfocíti-
ca crónica podrá ayudar a distinguir entre ambas enfer-
medades. Se ha propuesto recientemente que la infiltra-
Capítulo 33 • Seudolinfomas cutáneos
ción linfocítica de la piel representa un lupus eritematoso
tumidus28.
Los seudotumores inflamatorios cutáneos se presentan
clínicamente como nódulos dérmicos subcutáneos firmes29.
En un examen histopatológico se pueden observar nódulos
circunscritos con haces de colágeno hialinizados gruesos y
un infiltrado inflamatorio con linfocitos, células plasmáticas
(policlonales) y a veces centros germinales. Algunos casos
son en nuestra opinión reacciones postinfecciosas (VEB,
Borrelia, micobacterias, VHH-8).
El angioqueratoma seudolinfomatoso acral se caracteriza
por pápulas y pequeños nódulos rojo-violáceos unilaterales
agrupados que se suelen localizar en las manos y en los
pies de los niños. Las investigaciones histopatológicas reve-
lan un infiltrado linfoide nodular denso con células plasmá-
ticas y eosinófilos ocasionales. Se puede observar la proli-
feración de capilares. El término angioqueratoma es enga-
ñoso y basándose en las características clinicopatológicas
distintivas se ha sugerido la designación de «seudolinfoma
papular pequeño» para esta enfermedad linfoproliferativa
benigna30.
PERSPECTIVAS
El campo de los infiltrados linfoides cutáneos se encuentra
en una evolución continua. Enfermedades benignas y malig-
nas se caracterizan mejor y se redefinen como consecuencia
de la expansión de nuestro conocimiento. El término seudo-
linfoma de la piel es útil para un grupo de trastornos que
muestran el mismo problema, en concreto su diferenciación
de los linfomas malignos. Hasta que se obtengan mejores
métodos de diferenciación, estas entidades deben clasificarse
de modo preciso de acuerdo a sus factores causales específi-
cos, genéticos y patogénicos.
BIBLIOGRAFÍA
1 Kerl H, Ackerman AB. Inflammatory diseases that simulate lymphomas:
Cutaneous pseudolymphomas. In: Fitzpatrick TB, Wolff K, Eisen AZ et al.,
eds. Dermatology in General Medicine, 4th edn. New York, NY: McGraw-
Hill; 1993:1315–1327.
2 Caro WA, Helwig EB. Cutaneous lymphoid hyperplasia. Cancer 1969;
24:487–502.
3 Clark WH, Mihm MC, Reed RJ, Ainsworth AM. The lymphocytic infiltrates
of the skin. Hum Pathol 1974; 5:25–43.
4 Cerroni L, Gatter K, Kerl H. An illustrated guide to skin lymphomas. Ox-
ford: Blackwell Science; 2004.
5 Kerl H, Smolle J. Pseudolymphomas of the skin. In: Friedman RJ, Rigel
DS, Kopf A et al., eds. Cancer of the Skin. Philadelphia, PA: WB Saunders;
1991:409.
6 Cerroni L, Kerl H. Diagnostic immunohistology: cutaneous lymphomas
and pseudolymphomas. Semin Cut Med Surg 1999; 18:64–70.
7 Wood GS. T-cell receptor and immunoglobulin gene rearrangements in
diagnosing skin disease. Arch Derm 2001; 137:1503–1506.
8 Nihal M, Mikkola D, Horvath N, et al. Cutaneous lymphoid hyperplasia: a
lymphoproliferative continuum with lymphomatous potential. Hum Pathol
2003; 34:617–622.
9 Cerroni L, Arzberger E, Pütz B, et al. Primary cutaneous follicle cen-
ter cell lymphoma with follicular growth pattern. Blood 2000; 421
95:3922–3928.
 Cáncer de piel
10 Streubel B, Lamprecht A, Dierlamm J, et al. T(14;18)(q32;q21) involving
IGH and MALT1 is a frequent chromosomal aberration in MALT lymphoma.
Blood 2003; 101:2335–2339.
11 Ive FA, Magnus IA, Warin RP, Wilson Jones E. Actinic reticuloid: A
chronic dermatosis associated with severe photosensitivity and the histo-
logical resemblance to lymphoma. Br J Derm 1969; 81:469–485.
12 Norris PG, Hawk JLM. Chronic actinic dermatitis: a unifying concept.
Arch Derm 1990; 126:376–378.
13 Dawe RS, Crombie IK, Ferguson J. The natural history of chronic actinic
dermatitis. Arch Derm 2000; 136:1215–1220.
14 Uetsu N, Okamoto H, Fujii K, Doi R, Horio T. Treatment of chronic ac-
tinic dermatitis with tacrolimus ointment. J Am Acad Derm 2002;
47:881–884.
15 Gomez Orbaneja J, Iglesias Diez L, Sanchez Lozano JL, Conde Salazar
L. Lymphomatoid contact dermatitis. Contact Dermatitis 1976; 2:139–143.
16 Magro CM, Crowson AN, Kovatich AJ, Burns F. Drug-induced re-
versible lymphoid dyscrasia: a clonal lymphomatoid dermatitis of memory
and activated T cells. Hum Pathol 2003; 34:119–129.
17 Ploysangam T, Breneman DL, Mutasim DF. Cutaneous pseudolym-
phomas. J Am Acad Derm 1998; 38:877–905.
18 Gallardo F, Barranco C, Toll A, Pujol RM. CD30 antigen expression in
cutaneous inflammatory infiltrates of scabies: a dynamic immunophenotypic
pattern that should be distinguished from lymphomatoid papulosis. J Cutan
Pathol 2002; 29:368–373.
19 Nathan DL, Belsito DV. Carbamazepine-induced pseudolymphoma with
CD-30 positive cells. J Am Acad Derm 1998; 38:806–809.
20 Rose C, Starostik P, Bröcker EB. Infection with parapoxvirus induces
CD30-positive cutaneous infiltrates in humans. J Cutan Pathol 1999;
26:520–522.
422
21 Magro CM, Crowson AN, Kovatich AJ, Burns F. Lupus profundus, inde-
terminate lymphocytic lobular panniculitis and subcutaneous T-cell lym-
phoma: a spectrum of subcuticular T-cell lymphoid dyscrasia. J Cutan
Pathol 2001; 28:235–247.
22 Stavrianeas NG, Katoulis AC, Kanelleas A, Hatziolou E, Georgala
S. Papulonodular lichenoid and pseudolymphomatous reaction at
the injection site of hepatitis B virus vaccination. Dermatology 2002;
205:166–168.
23 Smolle J, Cerroni L, Kerl H. Multiple pseudolymphomas caused by
Hirudo medicinalis therapy. J Am Acad Derm 2000; 43:867–869.
24 Cerroni L, Fink-Puches R, El-Shabrawi-Caelen L, Soyer HP, LeBoit PE,
Kerl H. Solitary skin lesions with histopathologic features of early mycosis
fungoides. Am J Dermatopathol 1999; 21:518–524.
25 Al-Hoqail I, Crawford RI. Benign lichenoid keratoses with histologic fea-
tures of mycosis fungoides: clinicopathologic description of a clinically sig-
nificant histologic pattern. J Cutan Pathol 2002; 29:291–294.
26 Crowson AN, Magro CM, Zahorchak R. Atypical pigmentary purpura: a
clinical, histopathologic and genotypic study. Hum Pathol 1999;
30:1004–1012.
27 Kahofer P, El-Shabrawi-Caelen L, Horn M, Kern T, Smolle J.
Pseudolymphoma occurring in a tattoo. Eur J Dermatol 2003; 13:209–212.
28 Weber F, Schmuth M, Fritsch P, Sepp N. Lymphocytic infiltration of the
skin is a photosensitive variant of lupus erythematosus: evidence by pho-
totesting. Br J Derm 2001; 144:292–296.
29 Hurt MA, Santa Cruz DJ. Cutaneous inflammatory pseudotumor. Le-
sions resembling inflammatory pseudotumors or plasma cell granulomas of
extracutaneous sites. Am J Surg Pathol 1990; 14:764–773.
30 Kaddu S, Cerroni L, Pilatti A, Soyer HP, Kerl H. Acral pseudolymphoma-
tous angiokeratoma. Am J Dermatopathol 1994; 16:130–133.
 PARTE CUATRO: Otras neoplasias cutáneas y temas relacionados
CAPÍTULO
Carcinogénesis cutánea relacionada
34 con tratamientos dermatológicos
Eric Berkowitz y Mark Lebwohl
Puntos clave
• Los riesgos y beneficios de todos los tipos de tratamiento
deben analizarse con los pacientes.
• Cuando se prescribe un medicamento al que se confiere
un potencial cancerígeno, hay que realizar pruebas de
detección selectiva.
• Hay que tener cuidado con la respuesta sinérgica
relacionada con el riesgo de cáncer cuando se prescriben
múltiples medicamentos.
INTRODUCCIÓN
Los tratamientos sistémicos utilizados en dermatología se
han desarrollado generalmente para emplearse en otras es-
pecialidades. Por tanto, los dermatólogos deben tomar mu-
chas precauciones cuando prescriben un tratamiento con un
fármaco sistémico. Los médicos de cualquier especialidad es-
tán obligados a evitar crear un riesgo mayor con el trata-
miento farmacológico que el riesgo que la enfermedad sub-
yacente ya presenta. Aparte de lo cuidadoso que sea un mé-
dico, es inevitable que puedan aparecer efectos adversos
debido a la naturaleza imperfecta del sistema de reducción
del riesgo médico y a que el cuerpo humano es impredeci-
ble. Por tanto, se debe emplear un esfuerzo especial para
aumentar el conocimiento de las asociaciones seguras con el
fin de minimizar las reacciones adversas.
POSIBLES MECANISMOS DE LOS
FÁRMACOS RELACIONADOS CON
LA CARCINOGÉNESIS
Se mantienen equilibrios fisiológicos de modo adecuado en
los tejidos y entre las células que están en circulación. La
función normal de las células está bajo el control de su en-
torno. Sin embargo, el cáncer es una enfermedad de las cé-
lulas cuyo crecimiento y función está «fuera de control». Las
células se comunican por vías de transducción de la señal
con cascadas de interacciones químicas que conducen a una
activación o desactivación de algunos procesos celulares.
Además, existen vías de transmisión de señales celulares in-
ternas para un mayor control del funcionamiento de cada cé-
lula. La proliferación celular y la diferenciación terminal se
regulan por estas vías de transmisión de señales internas y
externas. El cáncer se presenta como resultado de las pertur-
baciones en una combinación de estas vías de control del
crecimiento. Estas células pierden su reclusión original, inva-
den y alteran los tejidos circundantes.
Se han propuesto seis alteraciones en la fisiología celular
para definir el crecimiento maligno: la autosuficiencia de se-
ñales de crecimiento, la insensibilidad a la señal inhibitoria
del crecimiento de la muerte celular programada (apoptosis),
el potencial replicativo sin límites, la angiogenia constante; y
la invasión del tejido/metástasis. Cada uno de estos cambios
fisiológicos representa una rotura en un mecanismo de
defensa contra el cáncer1.
Algunas cuestiones afectan a las vías señaladas. Los facto-
res ambientales pueden provocar algunas respuestas adecua-
das esperadas mientras que los agentes tóxicos pueden alte-
rar negativamente las vías de control del crecimiento. Muchos
sucesos pueden, por tanto, mejorar o inhibir la progresión
cancerígena actuando como promotor o como supresor. Sin
embargo, una alteración permanente en una vía de transmi-
sión de señales puede introducir de modo perjudicial un gen
que codifique una proteína en una vía específica. Esta altera-
ción genética más adelante se pasará a las células hijas y en-
tonces la transducción de la señal alterada se propagará.
Los cánceres de la piel son los tumores humanos más co-
munes y su frecuencia ha aumentado constantemente du-
rante los últimos decenios. Hay varias causas que pueden
iniciar el cáncer cutáneo y la más común son los rayos ul-
travioleta (UV). La radiación UVB induce lesiones en el ADN
entre dos pirimidinas adyacentes y oxida las bases, y cade-
nas sencillas se rompen a través del espectro de UVA. La vía
de reparación de la escisión de los nucleótidos repara los
primeros tipos de lesiones, y el último tipo de lesión se re-
para principalmente por el sistema de reparación de esci-
sión de bases.
El gen supresor de tumores p53 ha sufrido mutaciones en
algunos cánceres humanos. Este gen desempeña un papel
importante en varias vías de transmisión de señales relacio-
nadas con el ADN dañado y la expresión de genes cancerí-
genos2. Normalmente está inactivo. Sin embargo, la expre-
sión de p53 nuclear se encuentra elevada después de la ex-
posición a los UV y después de una agresión genotóxica lo
que ayuda a orquestar la parada del ciclo celular y la apop-
tosis.
Los estudios han demostrado la existencia de tres vías in-
dependientes por las cuales se inicia el sistema p53. La pri-
mera vía es la puesta en funcionamiento mediante radiación
ionizante, lo que activa dos proteínas cinasas (ATM, que
muta por ataxia-telangiectasia mutada, y Chk2)3. La segunda
vía es la puesta en funcionamiento por señales de crecimien-
to aberrantes como las que proceden de la expresión de RAS
y bcl-24,5. Una extensa variedad de fármacos quimioterapéu-
ticos, luz ultravioleta e inhibidores de la proteína cinasa in-
ducen la tercera vía. Se distingue de los otros mecanismos 423
porque no depende de ATM, Chk2 ni p14 intactos.
 Cáncer de piel
Una amplia mayoría de las mutaciones de p53 está basa-
da en sustituciones de parejas de bases en sitios de unión al
ADN. Estos «sitios calientes» corresponden a secuencias que
sufren mutaciones con mucha frecuencia. Hay cinco sitios
calientes principales y todos se corresponden con secuencias
que se componen de un C-C-G donde el 3’C está metilado.
Esta citosina metilada produce una base menos estable que
puede desaminarse con facilidad lo que da lugar a una T y
también es capaz de inducir una transición C a T cuando fal-
ta una reparación completa6. Las mutaciones en p53 están
presentes en un 56% de los CB7 humanos, en el 40-60% de
CE y en el 10% de los MM6.
Otro factor importante es la vía hedgehog. La vía comien-
za con el complejo receptor de membrana parcheado-alisado
(Ptc-Smo), donde Ptc impide el funcionamiento de Smo. Sin
embargo, cuando hedgehod (Hh) se une a Ptc, la inhibición
Ptc-Smo se para y permite a Smo transmitir señales y «encien-
de» la función de la proteína Gli. Existen tres acciones posibles
conocidas del complejo Hh-Gli: proliferación, diferenciación y
crecimiento. Las dos acciones son claramente evidentes en la
embriogenia y demuestran la relación entre Hh y las regula-
ciones del ciclo celular. Finalmente, su función en el creci-
miento puede proporcionar pistas sobre su papel en el cán-
cer8. Se ha descubierto que el aumento de Hh capacita a las
células para crecer durante un período largo. Esto combinado
con la habilidad de Hh para inducir Bcl-2, que posiblemente
detiene la apoptosis, son hitos importantes en la carcinogéne-
sis9. Sin embargo, datos recientes han demostrado que la ex-
presión de Gli 1 en las células basales induce la formación del
carcinoma basocelular (CB)10. Hay pruebas emergentes de
que el gen PTCh muta en el carcinoma epidermoide (CE)11.
Hay también algunos melanomas cutáneos familiares (MM)
que están relacionados con el cromosoma 9, lo que condujo a
la identificación del gen supresor de múltiples tumores
(MTS1). El locus se denomina INK4α, que después se asocia-
rá a una cinasa dependiente de ciclina y actúa como inhibidor
de CDK4 y CDK6. El mecanismo exacto y alcance con los que
los factores ambientales activan esta vía todavía se está diluci-
dando, pero la idea es que los provoca la radiación UVB12.
La comprensión de los mecanismos de la carcinogénesis,
los mecanismos moleculares y las vías de transmisión de se-
ñales crece rápidamente. Es de esperar que con los avances
futuros sea posible corregir estos defectos genéticos y hacer-
lo antes de que se transformen en cáncer. Sin embargo, aho-
ra que se conocen algunos mecanismos de la patogenia del
cáncer, podemos presentar una valoración del riesgo y pre-
decir con algo de certeza la posibilidad de cáncer asociado a
ciertos tratamientos. Por tanto, es importante el conocimien-
to de toda la variedad de tratamientos que puedan causar da-
ños en el ADN para valorar el riesgo de forma adecuada y
para vigilar la salud en general.
TRATAMIENTOS ASOCIADOS AL
AUMENTO DEL RIESGO DE CÁNCER
CUTÁNEO
Se han ligado múltiples tratamientos aconsejados para otros
trastornos médicos a un mayor riesgo de cáncer cutáneo. Es-
tos tratamientos y sus riesgos de cáncer cutáneo asociados se
analizan en la tabla 34.1.
Radiación terapéutica
424 La fotoquimioterapia PUVA es la interacción fotoquímica en-
tre el psoraleno y la radiación ultravioleta A (320 nm a
400 nm). Los psoralenos son compuestos naturales que pro-
vocan una fitofotodermatitis cuando se exponen a la luz so-
lar. Se cree que el tratamiento con PUVA es terapéutico por
mecanismos diferentes: se piensa que suprime la transcrip-
ción genética, lo que afecta a la replicación de la célula; in-
hibe la regulación de ICAM, una molécula de superficie que
aparece en las dermatosis inflamatorias; decrece la expresión
de citocinas inflamatorias y estimula a los melanocitos13,14.
El PUVA tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de la
psoriasis, el vitíligo, ciertas dermatosis neoplásicas, las der-
matosis pruriginosas y algunas dermatosis papuloescamosas,
por nombrar algunos. Muchos estudios clínicos sólidos han
revelado que una dosis elevada de exposición a PUVA
aumenta el riesgo de CE15,16. Otro estudio que ha evaluado a
los pacientes que reciben tratamiento PUVA en Suecia de-
mostró que la exposición a PUVA aumentó el riesgo del CE
cutáneo pero no de MM17. Sin embargo, otro estudio indicó
que hay un incremento del CE y del CB incluso con dosis
acumuladas bajas de PUVA18 (fig. 34.1). Datos recientes sugie-
ren que el mecanismo de la carcinogénesis inducida por PUVA
actúa mutando p53 y Ha-ras19,20. Los datos indican que
PUVA puede intervenir en el desarrollo del MM (fig. 34.2).
Hay muchos estudios que se dirigen a esta cuestión exacta,
pero los estudios epidemiológicos no son concluyentes.
Hubo un estudio cooperativo de 16 centros estadounidenses
que observó un aumento en la incidencia de MM en los pa-
cientes tratados con PUVA que recibieron más de 250 expo-
siciones a PUVA21, y múltiples informes de pacientes en Aus-
tria que presentaron un MM después de la exposición a
PUVA (ninguno de los pacientes tuvo ningún tratamiento con
otros agentes cocancerígenos)22. Los agentes cocancerígenos
de PUVA son: episodios de radiación ionizante previos, trata-
miento con arsénico, xeroderma pigmentoso y antecedente
de cánceres cutáneos (no está contraindicado el metotrexato,
sin embargo hay que ser cauteloso si se administran juntos
ambos tratamientos)18. Es notable observar que hay un incre-
mento relacionado con la dosis en el riesgo de tumores ge-
nitales en varones tratados con PUVA a pesar de la disminu-
ción en la administración de PUVA y el aumento de la pro-
tección genital23.
Figura 34.1
Queratoacantoma y
carcinomas
epidermoides en un
paciente tratado con
PUVA.
 Capítulo 34 • Carcinogénesis cutánea relacionada con tratamientos dermatológicos

Los UVB de banda estrecha son otro tratamiento fotote-
rapéutico más nuevo que se ha desarrollado para el trata-
miento de la psoriasis, el vitíligo, la parapsoriasis en placas
pequeñas, la micosis fungoide, y la dermatitis atópica, por
nombrar algunos. El deseo de usar UVB de banda estrecha
se justifica porque tiene un perfil de eficacia superior al
del UVB de banda ancha y un perfil teórico de seguridad
superior24. Sin embargo, la UVB de banda ancha tiene una
historia larga basada en la seguridad de muchos años de
experiencia. El perfil de seguridad de la UVB de banda es-
trecha no se conocerá completamente durante años, aun-
que hasta ahora los estudios en animales han demostra-
do que su administración provoca el desarrollo de MM25 y
que su tratamiento suberitematógeno puede dar lugar a
cambios en los nevos melanocíticos detectables por der-
moscopia26.

Tabla 34.1 Riesgos cancerígenos terapéuticos

Tratamiento CE CB MM Otros
15 16 18 17
PUVA + (Stern , Stern + (Studinberg ) – (Lindelof ) Aumento de tumores
Lindelof17, Studinberg18, + (Stern19, Stern21, genitales (Stern23)
Kreimer-Erlacher20) Kreimer-Erlacher20
Wolf22)
UVB (de banda Indeterminado Indeterminado + (Robinson25, nota:
estrecha) los estudios se realizaron
en animales)
Radiación ionizante + (Lichter27) + (Lichter27, Karagas28, – (Shore29)
– (Karagas28) Shore29)
Metotrexato El aumento del riesgo de
linfoma se vio que estaba
asociado a VEB (Paul30,
Theate31, Tournadre32
y Abdel Baki33)
Ciclosporina + (Paul36 y Marcil37 pero Aumento del riesgo
los pacientes estudiados de linfoma (Kirbi34
recibían también PUVA) y Koo35)
Mofetil micofenolato + (Silverman-Kitchin38)
– (Epinette39)
Azatioprina + (Bottomley40 y + Sarcoma de Kaposi
Nachbar41) (Vandercam42 y
Halpern43)
+ Linfoma (Ehrenfeld44)
+ Tumor células de
Merkel (Gooptu45)
Hidroxiurea + (Aste46, de Simone47, + (Aste46, de Simone47,
Najean48) Najean48)
Mostaza nitrogenada + (Smith50 destacar
pacientes que también
recibieron tratamiento
con otras modalidades,
p. ej., PUVA)
Arsénico + (Germolac54) + (Boonchai55) + Dermatofibrosarcoma
protuberantes
(Schneidman56)
Alquitrán o sustancias + (Letzel57) + Queratoacantoma
«tipo alquitrán» – (Arnold58) (Letzel57)
Tracolimus/ – (Duncan66, Reitamo67
Pimecrolimus y Wahn68)
Corticoides + (Karagas59) + (Karagas59) + Sarcoma de Kaposi
(Trattner60)
Agentes biológicos + (Smith62, sin embargo, + Linfoma (Brown63)
Etanercept los pacientes estudiados + Linfoma (Brown63)
Infliximab recibían otros
Efalizumab inmunosupresores)
– (Fleishmann61)
– (Lebwohl64 y
Weinberg65) 425
 Cáncer de piel
Figura 34.2
Lentigos por PUVA:
un aumento de la
pigmentación
cutánea causado por
el PUVA.
Se ha observado que la radiación ionizante aumenta el
riesgo de cáncer cutáneo. Se observaron pruebas iniciales
de esto en mineros de uranio, radiólogos y en supervivien-
tes de Hiroshima y Nagasaki. No obstante, no está claro si la
radiación ionizante terapéutica es una causa del cáncer cu-
táneo. Los trastornos en los que se lleva a cabo el trata-
miento de radiación ionizante son: la dermatosis inflamato-
ria (eczema, dermatitis atópica, psoriasis y tiña de la cabeza,
aunque ésta se menciona por rigor histórico) y las neopla-
sias. Otros trastornos en los que se emplea un tratamiento
con radiación ionizante son el bocio, la leucemia linfocítica
aguda y el astrocitoma por nombrar algunos. Se ha observa-
do que la radiación ionizante causa un aumento del riesgo
de CE y CB, sobre todo en áreas del cuerpo que fueron ex-
puestas a la radioterapia (fig. 34.3), y que el riesgo aumenta
en edades más jóvenes al principio del tratamiento27. Otro
informe indica un aumento del CB pero no un aumento del
CE28, y un estudio de seguimiento de niños que recibieron
radiación ionizante por una tiña de la cabeza encontró un
mayor riesgo de CB pero ninguna asociación entre la radia-
ción ionizante y el MM29.
Quimioterapia y fármacos
inmunosupresores
El metotrexato (MTX), un antagonista del ácido fólico, inhibe
irreversiblemente y de modo eficaz la enzima dihidrofolato
reductasa. De este modo, el efecto total del MTX es una in-
hibición de la división celular que es específica de la fase S
del ciclo celular normal. Se piensa que el efecto beneficio-
so del MTX en la dermatología se debe a la supresión de la
proliferación excesiva de los queratinocitos y a los efectos
inmunosupresores que aparecen cuando se inhibe la síntesis
de ADN en las células inmunocompetentes. Los usos tera-
péuticos dermatológicos del MTX son: psoriasis, síndrome
de Sézary, dermatosis proliferativas, pitiriasis rubra pilar,
PLEVA, enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso, der-
426 matitis atópica, sarcoma, pápulas linfomatoides, micosis fun-
goide y enfermedades autoinmunitarias. Los efectos a largo
Figura 34.3 CB en la zona de tratamiento con radiación ionizante
que ocurrió 20 años antes.
plazo del MTX se conocen bien debido a su empleo extenso
y general y por su uso particular en las enfermedades vascu-
lares del colágeno. Se ha publicado que varios pacientes tra-
tados con MTX por diferentes trastornos dermatológicos pre-
sentaron linfomas. Hay que destacar que se descubrió que
muchos de los pacientes que presentaron el linfoma tenían
el virus de Epstein-Barr dentro de la neoplasia. Esta asocia-
ción también se encontró en la psoriasis30, el sarcoma31 y la
dermatomiositis32. En otro estudio de pacientes que tenían
micosis fungoide tratados al mismo tiempo con MTX se en-
contró que mostraban una mayor transformación al linfoma
de células grandes, una neoplasia que confiere un pronósti-
co peor33.
La ciclosporina (CsA), un péptido cíclico neutro com-
puesto por 11 aminoácidos, se descubrió a partir de un hon-
go del suelo en 1970. Se ha pensado que el mecanismo de
acción de la CsA es a través de sus efectos sobre los linfoci-
tos T al inhibir la interleucina-2, lo que reduce el número de
linfocitos CD4 y CD8 activados que posteriormente reducen
su secreción de citocinas proinflamatorias (como IFN-γ). La
CsA tiene muchos usos en dermatología: psoriasis, dermatitis
atópica, liquen plano, dermatosis ampollosas, enfermedades
del tejido conjuntivo autoinmunitarias, trastornos neoplási-
cos, enfermedad de injerto contra huésped, trastornos de la
queratinización y alopecia.
Respecto al uso de la CsA existen algunas preocupacio-
nes en relación a la aparición de los trastornos linfoprolifera-
tivos y de los cánceres cutáneos diferentes a los melanomas.
Hay algunos informes sobre pacientes que han presentado el
linfoma mientras recibían una dosis baja de CsA. En un caso,
cuando se terminó el tratamiento, el linfoma retrocedió y se
resolvió34. No obstante, hay otro caso registrado que presen-
ta a un varón que fue tratado con CsA que presentó un lin-
foma 7 meses más tarde y murió por esta causa35. En un es-
tudio de cohortes de 5 años que examinaba la relación entre
CsA y cáncer se observó que el riesgo de neoplasia, CE prin-
cipalmente, aumentó cuando se usaba con una dosis acumu-
lativa durante más de dos años36. Además, se ha publicado
que el uso concurrente de CsA y PUVA u otros tratamientos
aumentó el riesgo del CE, y por tanto, debe sopesarse frente
a su eficacia37.
El mofetil micofenolato (MMF), un ácido orgánico débil,
actúa como inhibidor de la síntesis de purinas mediante la
inhibición no competitiva de la inosina monofosfato deshi-
drogenasa, un paso importante para las respuestas prolife-
rativas de las células B y T. Se ha publicado que el MMF es
 Capítulo 34 • Carcinogénesis cutánea relacionada con tratamientos dermatológicos
útil en el tratamiento de pioderma gangrenoso, trastornos
ampollosos, psoriasis, eczema dishidrótico y enfermedad
de Crohn metastásica. Hay pruebas a favor y en contra del
desarrollo del cáncer secundario a MMF. En un estudio en
que se trató a los pacientes de psoriasis con MMF hubo tres
pacientes que presentaron cáncer (sin embargo, en otra
evaluación más extensa los pacientes que presentaron cán-
cer tenían otras enfermedades)38. Pero en un estudio de
duración más larga se concluyó que no había ningún
aumento en la incidencia del cáncer en los pacientes trata-
dos con MMF39.
La azatioprina se sintetizó al principio a partir de su
compuesto progenitor en 1959. Se encontró que tenía pro-
piedades inmunosupresoras y antiinflamatorias y por ello
resultó útil a los dermatólogos. Hay tres mecanismos me-
diante los cuales se metaboliza adicionalmente el primer
metabolito de la azatioprina: anabolizado a su forma activa,
un análogo de purina, mediante hipoxantina-guanina fos-
forribosil transferasa (HGPRT); catabolizado por TPMT a
metabolitos inactivos o catabolizado por la xantina oxidasa
a sus metabolitos inactivos. Las vías anabólicas llevan a la
larga a análogos de purina que afectan a la síntesis del ADN
y el ARN. Pero si se inactivan, las vías catabólicas desplaza-
rán más 6-MP a la vía anabólica lo que podría provocar una
mayor inmunosupresión. Las dos vías en la vía catabólica
han demostrado variación genética o variabilidad farmaco-
lógica que puede llevar a una disminución en las concen-
traciones de las enzimas.
El metabolito activo de azatioprina es un análogo de
purinas que inhibe la síntesis del ADN/ARN y finalmente
deprime la actividad de las células T y disminuye la pro-
ducción de células B. Se le ha encontrado utilidad, por
ejemplo, en la psoriasis, la dermatitis atópica, las enferme-
dades ampollosas, las vasculitis, el sarcoma, las enfer-
medades del tejido conjuntivo, el liquen plano y el pioder-
ma gangrenoso.
Hay estudios limitados en dermatología que indican la
incidencia de cánceres secundarios asociados al uso de la
azatioprina. Sin embargo, estos casos descritos recibieron
tratamientos muy intensivos. Dos estudios demostraron una
relación entre la azatioprina y el CE. Un estudio tuvo tres
pacientes que presentaron CE agresivos (aunque hubo ex-
cesivas enfermedades adicionales y se piensa que son se-
cundarios a PUVA)40. El otro estudio reveló un CE anaplási-
co agresivo diez años después de iniciarse el tratamiento
con azatioprina para una esclerodermia localizada41. Otros
dos casos registrados fueron de pacientes no infectados por
el VIH tratados con azatioprina por una dermatitis atópica y
un penfigoide ampolloso que presentaron un sarcoma de
Kaposi (fig. 34.4)42,43.
Con la dosis más baja empleada en dermatología no hay
casos publicados de enfermedades linfoproliferativas por
azatioprina. Sin embargo, hay un número significativo de ca-
sos de linfoma y de tumores de célula de Merkel publicados
en pacientes con artritis reumatoide o pacientes con tras-
plantes tratados con azatioprina44,45.
La hidroxiurea fue sintetizada por primera vez a media-
dos de 1800 y se usó por primera vez en dermatología en
1969. La hidroxiurea afecta a la síntesis, reparación y regula-
ción genética del ADN. Actúa sobre todo a través de la inhi-
bición de la ribonucleótido reductasa, una enzima limitante
de la velocidad de síntesis del ADN. La hidroxiurea se ha
empleado para tratar el CE, el MM, la psoriasis, la policitemia
vera, la crioglobulinemia, el pioderma gangrenoso y otros.
Hay muchas publicaciones de CE y de CB relacionados con
el tratamiento con hidroxiurea para la leucemia y la policite-
mia vera46-48. Es notable, en los estudios mencionados, que
los pacientes tenían una importante exposición solar y se so-
Figura 34.4 Sarcoma de Kaposi: máculas de tipo equimótico que
evolucionan a pápulas, nódulos y tumores que son violáceos, rojos,
rosas u oscuros; puede aparecer en pacientes que reciben
medicamentos inmunosupresores.
metieron a otros agentes quimioterápicos que quizá debilita-
ron sus sistemas inmunitarios y aumentó el número de cán-
ceres. A pesar de todo, deben llevarse a cabo controles cutá-
neos frecuentes de cáncer en estos pacientes tratados con hi-
droxiurea.
La mostaza nitrogenada, un medicamento tópico usado
por primera vez en el año 1950 para tratar el linfoma cutá-
neo de las células T (LCCT), ejerce sus efectos antineoplá-
sicos por medio de la alquilación, en donde un grupo al-
quil se une mediante enlaces covalentes a los componen-
tes celulares inhibiendo principalmente la replicación del
ADN. Estos efectos son mutágenos, cancerígenos y tam-
bién citotóxicos. Un estudio examinó muestras de una
biopsia de micosis fungoide tratadas con nitrógeno tópico
durante un período de 10-76 meses después/durante el tra-
tamiento. Los resultados demostraron una hiperplasia epi-
dérmica con focos de crestas reticulares planas, queratino-
citos atípicos con núcleos extensos, figuras mitósicas su-
prabasales, algunas células disqueratósicas, un aumento en
el número de melanocitos de la unión hipertrofiados, célu-
las endoteliales atípicas y fibroblastos grandes con núcleos
atípicos49.
Hay también pruebas de cierta interacción de la mostaza
nitrogenada con el eje células epidérmicas-células de Langer-
hans-células T. El nitrógeno tópico se usa sobre todo en el tra-
tamiento del LCCT, pero también se ha empleado para tratar la
histiocitosis de Langerhans, la psoriasis, la alopecia areata y el
pioderma gangrenoso.
Se ha demostrado el riesgo a una neoplasia secundaria,
pero es necesario ponerse en perspectiva con respecto al tra-
tamiento y el estadio del LCCT. Hay algún caso publicado
que muestra cánceres muy agresivos secundarios al trata-
miento con mostaza nitrogenada tópica. Un estudio de este
tipo describe a una mujer que presentó cánceres epidermoi-
des después del tratamiento con mostaza nitrogenada tópica
para un LCCT y se trató más tarde con PUVA. Durante el año
siguiente presentó muchos carcinomas epidermoides50. En
un estudio reciente, se advirtió que cuando la mostaza nitro-
genada tópica se usó como monoterapia el riesgo de carci-
nogénesis secundaria fue más bajo y sólo ocurrió en el
1% de los pacientes. Sin embargo, los cánceres secundarios
como el CE y el MM fueron más comunes en pacientes que
recibieron otros tratamientos, es decir, PUVA o un tratamien-
to con haz de electrones además de la mostaza nitrogenada 427
tópica (9%)51.
 Cáncer de piel
El arsénico es un elemento natural que se usó en el pa-
sado para varios abordajes terapéuticos. El arsénico inor-
gánico es mucho más tóxico que el orgánico. Su mecanis-
mo de acción propuesto se cree que es la unión a sulfidri-
los lo que da como resultado la desnaturalización de la
proteína y la subsiguiente inhibición de la actividad de
la enzima, que ejerce efectos citotóxicos y genotóxicos. El
arsénico se usó como tratamiento del LCCT en un prepara-
do conocido como la solución de Fowler. Todavía se usa
hoy en día y se le han encontrado usos nuevos para el tra-
tamiento de la tripanosomiasis africana52, la leucemia y el
linfoma53.
La contaminación arsénica de las reservas de agua es
también una preocupación sanitaria importante que ha pro-
vocado un incremento de la incidencia del cáncer cutáneo
en Asia, Europa, oeste de Estados Unidos y América Central
y del Sur. El arsénico provoca un estímulo crónico de nivel
bajo del factor de crecimiento del queratinocito, induce la
actividad de la ornitina descarboxilasa y altera las zonas de
unión al ADN en los factores de transcripción AP-1 y AP-2,
todos ellos asociados a la proliferación y mayor incidencia
de CE (fig. 34.5)54. Los estudios genéticos han indicado que
hay cambios en los patrones de metilación causados por el
arsénico que pueden llevar a alterar la expresión del gen, y
debido a esto, a una disminución del gen supresor de tumo-
res p53 provocando un aumento del CB cutáneo55. Además,
hay un caso publicado que demuestra la aparición de der-
matofibrosarcoma protuberante después de la exposición al
arsénico56.
El uso de sustancias «alquitranadas» en el tratamiento de
los trastornos dermatológicos fue descrito por primera vez
hace unos dos mil años. El alquitrán se prepara mediante un
proceso llamado destilación destructiva, un proceso que ca-
lienta materiales orgánicos sin oxígeno. El alquitrán ha de-
mostrado efectos antimicóticos y antiinflamatorios, pero se
desconocen sus mecanismos precisos. Los preparados de al-
quitrán son tratamientos tópicos útiles para controlar las en-
fermedades cutáneas inflamatorias, especialmente la psoria-
sis, la dermatitis atópica y la dermatitis seborreica, la tiña ver-
sicolor y el prurito. La seguridad del alquitrán ha sido
materia de debate. Los datos de un estudio comparativo de
606 trabajadores con dermatosis inducida por el alquitrán en
una refinería de alquitrán alemana encontraron una inver-
Figura 34.5 Queratosis arsenical: pápulas hiperqueratósicas
428 suaves definidas en las líneas palmares asociadas a neoplasia
maligna y exposición al arsénico.
sión en la proporción de CE/CB y con ello un aumento en la
incidencia del CE. Además, se encontró un aumento en la in-
cidencia de queratoacantomas (fig. 34.6)57. Pero faltan prue-
bas concluyentes sobre el poder cancerígeno del alquitrán
en la práctica dermatológica. Mientras los productos con al-
quitrán aparecen en la orina y en la sangre, ninguno de los
estudios evaluados demostró un aumento en la incidencia
del cáncer cutáneo58.
Tratamientos antiinflamatorios
Los corticoides se describieron por primera vez en el año
1935 y la primera vez que se usaron para la dermatosis infla-
matoria fue a principios de 1950. Los corticoides tienen efec-
tos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los efectos antiin-
flamatorios son: inhibición de NF-κB y AP-1 dando como re-
sultado una disminución de ciertas citocinas; inducción de
linfocitos y apoptosis de eosinófilos; inhibición de la fosfoli-
pasa A2, los eicosanoides y la COX-2. Los efectos inmunosu-
presores actúan disminuyendo la cantidad de linfocitos B, lin-
focitos T, mastocitos, PMN, monocitos/macrófagos, células de
Langerhans y eosinófilos. Los usos dermatológicos de los cor-
ticoides son: las dermatosis ampollosas, los trastornos autoin-
munitarios, las dermatosis neutrofílicas, las vasculitis, el sarco-
ma, la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica y el liquen
plano, por ejemplo.
Hay un debate sobre si los pacientes que toman corticoi-
des tienen un mayor riesgo de neoplasias cutánea. En un es-
tudio retrospectivo de casos y controles se pensó que el uso
de los esteroides orales aumentó el CE y el CB. En el caso
del CE, el riesgo se elevó más del doble y en del CB el ries-
go fue moderado, pero no claramente, elevado59. Otro estu-
dio registró 10 pacientes que fueron tratados con corticoides
por enfermedades autoinmunitarias, trastornos linfoprolifera-
tivos y otras enfermedades no relacionadas con el sistema in-
munitario. Durante el curso del tratamiento, estos pacientes
presentaron un sarcoma de Kaposi que se consideró asocia-
do a su tratamiento inmunosupresor60.
Figura 34.6
Queratoacantoma:
nódulo en forma de
cúpula a menudo
con un tapón
queratósico central
años después de un
tratamiento con
PUVA o con
alquitrán.
 Capítulo 34 • Carcinogénesis cutánea relacionada con tratamientos dermatológicos
Agentes biológicos
Durante los últimos años se están desarrollando agentes bio-
lógicos nuevos. La mayoría de éstos se dirigen contra la acti-
vidad de los linfocitos T y las citocinas responsables de la
respuesta inflamatoria. Se han registrado asociaciones débi-
les entre algunos de estos agentes y el cáncer cutáneo.
Hay cuatro agentes biológicos que están en la vanguar-
dia: infliximab, etanercept, efalizumab y alefacept. El inflixi-
mab es un anticuerpo monoclonal IgG1 (ratón-humano) qui-
mérico que se une al factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e
inhibe la producción de citocinas proinflamatorias. Se usa
hoy en día para la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad
de Crohn y está en estudios en fase II para su uso en la pso-
riasis. El riesgo de neoplasia no se ha determinado todavía.
El etanercept es un receptor del TNF humano hecho de la
fusión de dos receptores naturales de TNF, lo que le permi-
te unirse al TNF con una afinidad mayor y reduce la activi-
dad inflamatoria. Está aprobado actualmente para el trata-
miento de AR y la artritis psoriásica y se ha probado benefi-
cioso en el tratamiento de la psoriasis pustulosa y la
dermatitis atópica. El etanercept se ha usado con seguridad
durante los últimos años en pacientes con AR y así ha obte-
nido un registro de seguridad muy alto. Hay pruebas que
demuestran que no hay un aumento de las neoplasias con
etanercept61, aunque otro estudio registró varios CE. Muchos
de los pacientes que presentaron cáncer en este estudio ya
tenían antecedentes de cáncer cutáneo antes de empezar el
tratamiento con etanercept y habían sido tratados con otros
fármacos inmunomoduladores (como el MTX)62. Además, se
ha observado que hay un aumento de enfermedades linfo-
proliferativas en los pacientes que reciben tratamiento con
TNF-α, quizá secundario a los efectos inmunosupresores del
fármaco, la patogenia natural de la enfermedad o a causa de
la relación entre los linfomas y el virus de Epstein-Barr
(VEB). Aunque se vio que había un aumento en la inciden-
cia del linfoma (94 casos registrados: 47 debidos a inflixi-
mab, y 47 debidos a etanercept) el mecanismo exacto no se
ha dilucidado63. El efalizumab es un anticuerpo monoclinal
humanizado contra CD11a, una molécula que cumple una
función importante en la activación de los linfocitos T, la mi-
gración y la activación de los linfocitos T citotóxicos. El efa-
lizumab se ha usado sin ningún problema en cerca de
2.000 pacientes64. El alefacept es una proteína recombinante
que se une a CD2 en los linfocitos T de memoria efectores e
inhibe su activación. Hasta la fecha no se ha observado un
incremento de las neoplasias65.
PERSPECTIVAS
La llegada de nuevos tratamientos médicos continuará con-
duciéndonos a posibles efectos adversos nuevos. Algunos de
éstos estarán asociados al cáncer cutáneo. Los médicos de-
ben estar alerta sobre estos usos, analizando con precisión
las circunstancias que conducen al cáncer cutáneo y apren-
diendo a minimizar la probabilidad de que se produzcan
acontecimientos similares en el futuro.
BIBLIOGRAFÍA
1 Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;
100:57–70.
2 Vogelstein B, Lane D, Levine AJ. Surfing the p53 network. Nature 2000;
408:307–310.
3 Carr AM. Piecing together the p53 puzzle. Science 2000;
287:1765–1766.
4 de Gruijl FR, van Kranen HJ, Mullenders LH. UV-induced DNA damage,
repair, mutations and oncogenic pathways in skin cancer. J Photochem
Photobiol B: Biology 2001; 63:19–27.
5 Wikonkal NM, Berg RJ, van Haselen CW, et al. Bcl-2 vs. p53 protein
expression and apoptotic rate in human nonmelanoma skin cancers. Arch
Derm 1997; 133(5):599–602.
6 Sarasin A, Giglia-Mari G. P53 gene mutations in human skin cancers.
Exp Dermatol 2002; 11(1):44–47.
7 Lacour JP. Carcinogenesis of basal cell carcinoma: genetics and
molecular mechanisms. Br J Dermatol 2002; 146(61):17–19.
8 Ruiz I, Altaba A. Gli proteins and hedgehog signaling: development and
cancer. Trends Genet 1999; 15(10):418–425.
9 Fan H and Khavari PA. Sonic hedgehog opposes epithelial cell cycle
arrest. Cell Biol 1999; 147(1):71–76.
10 Dahmane N, Lee J, Robins P, Heller P, Ruiz I, Altaba A. Activation of the
transcription factor Gli1 and the sonic hedgehog signaling pathway in skin
tumours. Nature 1997; 389:876–881.
11 Ping XL, Ratner D, Zhang H, et al. PTCH mutations in squamous cell
carcinoma of the skin. J Invest Derm 2001; 116:614–616.
12 Piepkorn M. The expression of p16ink4a, the product of a
tumor suppressor gene for melanoma, is upregulated in human
melanocytes by UVB irradiation. J Am Acad Derm 2000;
42:741–745.
13 Beissert S, Schwarz T. Role of immunomodulation in diseases
responsive to phototherapy. Methods 2002; 28:138–144.
14 Clingen PH, Berneburg M, Petit-Frere C, et al. Contrasting effects of an
ultraviolet B and an ultraviolet A tanning lamp on interleukin-6, tumor
necrosis factor-α and intercellular adhesion molecule-1 expression. Br J
Dermatol 2001; 145:54–62.
15 Stern RS, Lunder EJ. Risk of squamous cell carcinoma and
methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). Arch Dermatol 1998;
134; 1582–1585.
16 Stern RS, Liebman EJ, Vakeva L. Oral psoralen and ultraviolet-A light
(PUVA) treatment of psoriasis and persistent risk of nonmelanoma skin
cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90(17):1278–1284.
17 Lindelof B, Sigurgeirsson B, Tegner E, et al. Puva and cancer risk: the
Swedish follow-up study. Br J Dermatol 1999; 141:108–112.
18 Studniberg HM and Weller P. PUVA, UVB, psoriasis, and nonmelanoma
skin cancer. J Am Acad Derm 1993; 29:1013–1022.
19 Stern RS, Bolshakov S, Nataraj AJ, Ananthaswamy HN. P53
Mutations in nonmelanoma skin cancers occurring in psoralen
ultraviolet A-treated patients: evidence for heterogeneity and field cancer-
ization. J Invest Derm 2002; 119:522–526.
20 Kreimer-Erlacher H, Seidl H, Back B, Kerl H, Wolf P. High mutation fre-
quency at Ha-ras exons 1–4 in squamous cell carcinoma from PUVA-treat-
ed psoriasis patients. Photochem Photobiol 2001; 74(2):323–330.
21 Stern RS, Nichols KT, Vakeva LH. Malignant melanoma in patients
treated for psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation
(PUVA). N Engl J Med 1997; 336:1041–1045.
22 Wolf P, Schollnast R, Hofer A, Smolle J, Kerl H. Malignant melanoma af-
ter psoralen and ultraviolet A (PUVA) therapy. Br J Dermatol 1998;
138(6):1100–1102.
23 Stern RS, Bagheri S, Nichols K. The persistent risk of genital tumors
among men treated with psoralen plus ultraviolet A (PUVA) for psoriasis. 429
J Am Acad Derm 2002; 47(1):33–39.
 Cáncer de piel
24 Lebwohl M. Should we switch from combination UVA/UVB photothera-
py units to narrowband UVB? Photodermatol Photoimmunol Photomed
2002; 18:44–46.
25 Robinson ES, Hubbard GB, Dooley TP. Metastatic melanoma in an
adult opossum (monodelphis domestica) after short-term intermittent UVB
exposure. Arch Derm Res 2000; 292:469–471.
26 Hofmann-Wellenhof R, Wolf P, Smolle J, Reimann-Weber A, Soyer HP,
Kerl H. Influence of UVB therapy on dermascopic features of acquired
melanocytic nevi. J Am Acad Derm 1997; 37:559–563.
27 Lichter MD, Karagas MR, Mott LA, Spencer SK, Stukel TA, Greenberg
ER. Therapeutic ionizing radiation and the incidence of basal cell carcinoma
and squamous cell carcinoma. Arch Derm 2000; 136:1007–1011.
28 Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER, et al. Risk of basal cell and
squamous cell skin cancers after ionizing radiation therapy.
For the skin cancer prevention study group. J Natl Cancer Inst 1996;
88(24):1848–1853.
29 Shore RE, Moseson M, Xue X, Tse Y, Harley N, Pasternack BS. Skin
cancer after X-ray treatment for scalp ringworm. Radiat Res 2002;
157:410–418.
30 Paul C, Le Tourneau A, Cayuela JM, et al. Epstein–Barr virus-associat-
ed lymphoproliferative disease during methotrexate therapy for psoriasis.
Arch Derm 1997; 133(7):867–871.
31 Theate I, Michaux L, Dardenne S, et al. Epstein–Barr virus-associated
lymphoproliferative disease occurring in a patient with sarcoidosis treated
by methotrexate and methylprednisolone. Eur J Haematol 2002;
69(4):248–253.
32 Tournadre A, D’Incan M, Dubost JJ, et al. Cutaneous lymphoma asso-
ciated with Epstein–Barr virus infection in 2 patients treated with methotrex-
ate. Mayo Clin Proc 2001; 76(8):845–848.
33 Abd-el-Baki J, Demierre MF, Li N, et al. Transformation in mycosis fun-
goides: the role of methotrexate. J Cutan Med Surg 2002; 6(2):109–116.
34 Kirby B, Owen CM, Blewitt RW, Yates VM. Cutaneous T-cell lymphoma
developing in a patient on cyclosporin therapy. J Am Acad Derm 2002;
47:S165–S167.
35 Koo J, Kadonaga JN, Wintroub BV, Lozada-Nur FI. The development of
B-cell lymphoma in a patient with psoriasis treated with cyclosporine.
J Am Acad Derm 1992; 26(5):836–840.
36 Paul CF, Ho VC, McGeown C, et al. Risk of malignancies in psoriasis
patients treated with cyclosporine: a 5y cohort study. J Invest Derm 2003;
120:211–216.
37 Marcil I, Stern RS. Squamous cell cancer of the skin in patients given
PUVA and ciclosporin: nested cohort crossover study. Lancet 2001;
358:1042–1045.
38 Kitchin JE, Pomeranz MK, Pak G, Washenik K, Shupack JL. Rediscov-
ering mycophenolic acid: a review of its mechanism, side effects, and po-
tential uses. J Am Acad Derm 1997; 37(3):445–449.
39 Epinette WW, Parker CM, Jones EL, Greist MC. Mycophenolic acid for
psoriasis. A review of pharmacology, long-term efficacy, and safety. J Am
Acad Derm 1987; 17(6):962–971.
40 Bottomley WW, Ford G, Cunliffe WJ, Cotterill JA. Aggressive squamous
cell cancer developing in patients receiving long term azathioprine.
Br J Dermatol 1995; 133(3):460–462.
41 Nachbar F, Stolz W, Volkenandt M, Meurer M. Squamous cell carcino-
ma in localized scleroderma following immunosuppressive therapy with
azathioprine. Acta Derm Venereol 1993; 73(3):217–219.
42 Vandercam B, Lachapelle JM, Janssens P, Tennstedt D, Lambert M.
430 Kaposis sarcoma during immunosuppressive therapy for atopic dermatitis.
Dermatology 1997; 194(2):180–182.
43 Halpern SM, Parslew R, Cerio R, Kirby JT, Sharpe G. Kaposis sarcoma
associated with immunosuppression for bullous pemphigoid. Br J Dermatol
1997; 137(1):140–143.
44 Ehrenfeld M, Abu-Shakra M, Buskila D, Shoenfeld Y. The dual associa-
tion between lymphoma and autoimmunity. Blood Cells Mol Dis 2001;
27(4):750–756.
45 Gooptu C, Woollons A, Ross J, et al. Merkel cell carcinoma arising after
therapeutic immunosuppression. Br J Derm 2001; 137(4):637–641.
46 Aste N, Fumo G, Biggio P. Multiple squamous epitheliomas during long
term treatment with hydroxyurea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;
15(1):89–90.
47 De Simone C, Guerriero C, Guidi B, Rotoli M, Venier A, Tartaglione R.
Multiple squamous cell carcinomas of the skin during
ong term treatment with hydroxyurea. Eur J Dermatol 1998;
8(2):114–115.
48 Najean Y, Rain JD. Treatment of polycythemia vera: the use of hydrox-
yurea and pipobroman in 292 patients under the age of 65 years. Blood
1997; 90(9):3370–3377.
49 Reddy VB, Ramsay D, Garcia JA, Kamino H. Atypical cutaneous
changes after topical treatment with nitrogen mustard in patients with my-
cosis fungoides. Am J Derm 1996; 18(1):19–23.
50 Smith SP, Konnikov N. Eruptive epidermal cysts and multiple squamous
cell carcinomas after therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad
Derm 1991; 25(5):940–943.
51 Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard
in the management of mycosis fungoides. Arch Derm 2003; 139:165–173.
52 Burri C, Nkunku S, Merolle A, Smith T, Blum J, Brun R. Efficacy of new,
concise schedule for melarsoprol in treatment of sleeping sickness caused
by Trypanosoma brucei gambiense: a randomized trial. Lancet 2000;
355:1419–1425.
53 Novick SC, Warrell RP Jr. Arsenicals in hematological cancers. Semin
Oncol 2000; 27(5):495–501.
54 Germolec DR, Spalding J, Yu HS, et al. Arsenic enhancement of skin
neoplasia by chronic stimulation of growth factors. Am J Pathol 1998;
153(6):1775–1785.
55 Boonchai W, Walsh M, Cummings M, Chenevix-Trench G. Expression
of P53 in arsenic-related and sporadic basal cell carcinoma. Arch Derm
2000; 136:195–198.
56 Shneidman D, Belizaire R. Arsenic exposure followed by the develop-
ment of dermatofibrosarcoma protuberans. Cancer 1986;
58(7):1585–1587.
57 Letzel S, Drexler H. Occupationally related tumors in tar refinery work-
ers. J Am Acad Derm 1998; 39:712–720.
58 Arnold WP. Tar. Clin Dermatol 1997; 15:739–744.
59 Karagas MR, Cushing GL Jr, Greenberg ER, Mott LA, Spencer SK,
Nierenberg DW. Non-melanoma skin cancers and glucocorticoid therapy.
Br J Cancer 2001; 85(5):683–686.
60 Trattner A, Hodak E, David M, Sandbank M. The appearance of Kaposi
sarcoma during corticosteroid therapy. Cancer 1993; 72(5):1779–1783.
61 Fleischmann R, Iqbal I, Nandeshwar P, Quiceno A. Safety and efficacy
of disease-modifying anti-rheumatic agents: focus on the benefits and risks
of etanercept. Drug Saf 2002; 25(3):173–197.
62 Smith KJ, Skelton HG. Rapid onset of cutaneous squamous cell carcinoma
in patients with rheumatoid arthritis after starting tumor necrosis factor α recep-
tor IgG1-Fc fusion complex therapy. J Am Acad Derm 2001; 45:953–956.
 Capítulo 34 • Carcinogénesis cutánea relacionada con tratamientos dermatológicos

63 Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor 66 Duncan JI. Differential inhibition of cutaneous T-cell mediated reactions
necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development. Arthritis and epidermal cell proliferation by cyclosporin A FK506, and rapamycin. J
Rheum 2002; 46(12):3151–3158. Invest Derm 1994; 102:84–88.

67 Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E, et al. Safety and efficacy of

64 Lebwohl M. New developments in the treatment of psoriasis. Arch
1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic
Derm 2002; 138:686–688.
dermatitis. Arch Derm 2000; 136:999–1005.

65 Weinberg JM, Saini R, Tutrone WD. Biologic therapy for psoriasis – The 68 Wahn U, Bos JD, Goodfield M et al. Efficacy and safety of pimecrolimus
first wave: Infliximab, Etanercept, Efalizumab, and Alefacept. J Drugs Derm cream in long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics
2002; 3:303–310. 2002; 110:E2.

431
 PARTE CINCO: Nuevos enfoques diagnósticos
CAPÍTULO
Uso de la dermoscopia en el
35 diagnóstico del cáncer de piel
Robert H. Johr, Giuseppe Argenziano e Iris Zalaudek
Puntos clave
• Se ha demostrado que, con formación y experiencia, la
dermoscopia incrementa la precisión del diagnóstico
clínico del melanoma.
• El análisis del patrón, las reglas ABCD de la dermoscopia,
la lista de 7 puntos de Argenziano y la lista de 11 puntos
de Menzies son los algoritmos establecidos que se usan
para evaluar las lesiones melanocíticas.
• Si el diagnóstico de una lesión por dermoscopia no es
definitivo, debe hacerse una biopsia de la lesión para el
estudio histopatológico.
INTRODUCCIÓN
La dermoscopia es una técnica in vivo no invasiva que
aumenta la piel de tal forma que se hacen visibles el color
y la estructura de la epidermis, la unión dermoepidérmica y
la dermis papilar. La dermoscopia se conoce también como
dermatoscopia, microscopia de la superficie cutánea y mi-
croscopia epiluminiscente (ELM). El término «dermoscopia»
utilizado por primera vez por Friedman y cols. en 1991 dis-
fruta en la actualidad del máximo consenso internacional1.
Esta técnica permite ver las estructuras y colores que no se
pueden ver a simple vista o con las típicas lentes clínicas de
aumento. Se ha identificado una serie completamente nue-
va de características por debajo de la superficie, que pue-
den integrarse en la evaluación diagnóstica de las lesiones
cutáneas2.
Se ha visto que, con formación y experiencia3, la dermos-
copia mejora de modo significativo el diagnóstico clínico de
las lesiones cutáneas melanocíticas, no melanocíticas, pig-
mentadas benignas y malignas y con ello del melanoma4-7.
Se han beneficiado de esta técnica pacientes de todos los fo-
totipos cutáneos.
Los criterios derivados de la dermoscopia deben añadirse
a los antecedentes familiares y personales de los pacientes
y a la anamnesis y aspecto de la lesión o lesiones antes de
tomar la decisión de extirparla o seguirla. La técnica no es
diagnóstica al 100% en ningún trastorno específico benigno
o maligno. Sin embargo, tiene muchas ventajas sobre la eva-
luación clínica realizada por otros métodos usados en la ac-
tualidad (tabla 35.1)8,9.
En 1995, en una encuesta nacional extensa sobre dermos-
copia se descubrió que sólo el 5% de los dermatólogos em-
pleaba esta técnica. En un estudio más reciente de 2002, se
estimó que el 23% de los dermatólogos estadounidenses usa
ahora la dermoscopia10. La dermoscopia es el estándar de la
atención médica en muchos países de todo el mundo y se
está haciendo más popular en Estados Unidos, no sólo entre
los dermatólogos, sino entre los oncólogos, cirujanos, pedia-
tras y médicos generales11.
Existen dos tipos de instrumentos de fácil disposición:
1) los dermoscopios manuales relativamente baratos (es de-
cir, Dermatoscope, Dermlite y Episcopia) y 2) los sistemas
informáticos caros (es decir, MoleMaxII, Dermogenius). Con
el dermatoscopio (aumento ×10) se coloca algún tipo de
aceite o líquido (aceite mineral, aceite de inmersión, gelati-
na K-Y, alcohol o agua) sobre la lesión para examinarla. El
líquido elimina el reflejo de la luz en la superficie y deja
el estrato córneo transparente y así permite la visualización
de los colores que están bajo la superficie y las estructuras.
Después se coloca el dermatoscopio directamente en la le-
sión. Dermlite emplea un sistema de polarización y ya no
precisa el líquido, lo que es muy práctico si se van a evaluar
muchas lesiones. Estos instrumentos manuales demuestran
con claridad todas las características dermoscópicas que es-
tán presentes en una lesión. Disponemos también de siste-
mas informáticos digitales. Algunas ventajas de los sistemas
informáticos sobre los instrumentos manuales se enumeran
en la tabla 35.2.
Artículos recientes presentan datos objetivos que apoyan
el uso de la dermoscopia sobre la mera evaluación clínica
para el estudio de ciertas lesiones cutáneas pigmentadas. En
un estudio en el que no se empleó la dermoscopia, tan sólo
9 de 199 lesiones cutáneas pigmentadas atípicas (usando los
criterios clínicos ABCD) en niños que tenían menos de
18 años eran displásicas en el estudio histológico12. Es posi-
ble que en los pacientes de este grupo de edad con una le-
sión cutánea pigmentada no sea apropiado extirparla antes
de realizar un examen con dermoscopia porque no hay mu-
chas posibilidades de que tengan un trastorno de riesgo alto
y para evitar la cicatriz de la cirugía y otros problemas. En
un estudio de 2.731 lesiones cutáneas pigmentadas extirpa-
das (empleando los criterios clínicos ABCD)13, se comprobó
que la dermoscopia mejoraba mucho el diagnóstico clínico
de las lesiones cutáneas pigmentadas benignas y malignas y
determinaba cuál de ellas biopsiar. Se identificaron un total
de 165 melanomas nuevos con la técnica y 24 fueron lesio-
nes in situ que no se identificaron con el examen clínico
solo. Más recientemente, un metaanálisis de varios artículos
demostró de forma clara los beneficios del diagnóstico por
dermoscopia9.
TÉCNICA
El examen de las lesiones cutáneas pigmentadas con der-
moscopia es un proceso con dos pasos11,14-16. Éste comienza
determinando si la lesión es melanocítica o no. Si aparece
alguno de los criterios siguientes: una red pigmentada, ban-
das ramificadas (que son redes de pigmento engrosadas y
ramificadas en cualquier lugar de la lesión), puntos/glóbu- 433
los, patrones globales homogéneos o paralelos, entonces,
 Cáncer de piel

Tabla 35.1 Beneficios de la dermoscopia

Diferencia de las lesiones melanocícitas de las no melanocíticas

Diferencia las lesiones cutáneas benignas de las malignas
Protegerse de los patólogos inexpertos (correlación
clinicopatológica dermoscópica)
Ayuda a planear la cirugía
Evita la cirugía innecesaria
Seguimiento a los pacientes con nevos displásicos
Da confianza a los pacientes

Figura 35.1 Puntos y glóbulos y red pigmentada identificados

Tabla 35.2 Ventajas de la tecnología digital como una lesión melanocítica.

Mayor ampliación
Captura y almacén de imágenes en la base de datos del
paciente
Comparación una junto a otra de las imágenes dermoscópicas
antiguas y nuevas en un monitor del ordenador
«Mapas de lunares» con comparación una al lado de otra de
las imágenes macroscópicas antiguas y nuevas en un monitor
del ordenador. Se pueden detectar cambios o nuevas lesiones
Análisis automático de las imágenes
Una historia archivada de las lesiones individuales
Realce electrónico de las imágenes
Teleconsulta con centros de experiencia
Los pacientes toman parte en el examen de sus lesiones en el
monitor del ordenador, lo que ofrece otra vía visual de
educación del paciente

Figura 35.2 Aunque no hay una red pigmentada, los puntos y los
glóbulos lo identifican como una lesión melanocítica.
por definición, la lesión es melanocítica (figs. 35.1-35.3).
Una lesión debe considerarse también melanocítica por de-
fecto, si no se identifican los criterios requeridos para diag-
nosticar una lesión no melanocítica, la queratosis seborrei-
ca, el carcinoma basocelular, el hemangioma o el dermato-
fibroma (tabla 35.317-22 y figs. 35.4-35.11). Las correlaciones
histológicas de los resultados dermoscópicos pueden ser *
útiles para apreciar su importancia en el diagnóstico
(tabla 35.4)15,23-25.
Después de determinar que una lesión es melanocítica,
el siguiente paso es ver si es benigna o maligna. Se han
ideado varios métodos de dermoscopia diferentes para lo-
grar esto.

ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS
DERMOSCÓPICOS
En la dermoscopia se han usado varios algoritmos diagnósti-
cos en función del patrón. En un intento de evaluar estos
planteamientos y seleccionar el mejor, se celebró en Internet
en 2000 el Second Consensus Meeting on Dermoscopy11. Se Figura 35.3 Las lesiones melanocíticas, no melanocíticas,
pidió a expertos de todo el mundo que evaluaran lesiones benignas y malignas pueden tener un color negro intenso. La
cutáneas melanocíticas, no melanocíticas, benignas y malig- presencia de bandas ramificadas (asterisco), una red pigmentada
nas empleando el análisis del patrón, las reglas ABCD de la sutil y puntos y glóbulos (flecha) la identifican como una lesión
434 dermoscopia, el método de puntuación de 11 puntos de melanocítica. Cualquiera de los algoritmos revisados lo
Menzie y la lista de 7 puntos. Una de las conclusiones prin- diagnosticará como un melanoma.
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel

Tabla 35.3 Criterios dermoscópicos primarios

Criterios de lesión melanocítica

Red pigmentada
Puntos/glóbulos
Bandas ramificadas (red de pigmentos arborizada y espesa)
Patrones globales homogéneos y paralelos
Criterios de queratosis seborreica17,18
Quistes miliares
Aberturas de tipo comedón
Patrón cerebriforme (crestas y arrugas)
Patrón dedo en huellas digitales
Criterios de carcinoma basocelular19,20
Falta de criterios de la lesión melanocítica
Arborización de los vasos sanguíneos Figura 35.5 Imagen dermoscópica estereotípica de un carcinoma
Áreas de pigmentación sin estructura basocelular. No hay criterios para diagnosticar una lesión
Estructuras en radios de rueda melanocítica y hay una gran ramificación (arborización) de vasos
Criterios de lesión vascular 21,22 sanguíneos. Se han visto muchas variaciones de pigmentación
desestructurada en los carcinomas basocelulares. En este caso,
Lagunas rojas
puede verse un área ovoide blanca-azulada extensa.
Áreas homogéneas rojas-azulada
Criterios de dermatofibroma
Mancha blanca central
Si no se presenta ninguno de estos criterios, se evalúa
como una lesión melanocítica

*
*
* *
*

Figura 35.6 Se pueden ver muchas variaciones en la forma de los

carcinomas basocelulares. Esta lesión muestra una úlcera (círculo) y
* algunos vasos sanguíneos ramificados (flecha). Puede resultar difícil
para la nueva dermoscopia determinar si la pigmentación vista en la
periferia (asteriscos) representa glóbulos, manchas o bandas. Es
importante realizar un diagnóstico diferencial dermoscópico cuando
Figura 35.4 Faltan los criterios empleados para diagnosticar una se evalúan los casos difíciles. Aquí hay un carcinoma basocelular o
lesión melanocítica. La presencia de múltiples quistes miliares un melanoma.
(asteriscos) y las aberturas foliculares (flechas) diagnostican una
queratosis seborreica estereotípica. No hay que confundir la
abertura folicular pigmentada con los glóbulos de las lesiones
melanocíticas.

el trastorno específico. Hay patrones de criterios que su-

cipales de esta reunión fue que los cuatro algoritmos mela-
nocíticos estudiados fueron formas válidas para evaluar las
lesiones cutáneas pigmentadas con dermoscopia23.
ANÁLISIS DEL PATRÓN
La mayoría de los miembros del International Internet Con-
sensus Group (IICG) utilizan el análisis del patrón. Con él,
hay que identificar todos los criterios encontrados en una
lesión que luego se encuadran en los patrones (ta-
bla 35.5)14-16,23,26,27. Hay que correlacionar los patrones con
gieren tipos diferentes de melanoma (de extensión superfi-
cial, nodular, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno y
melanoma amelanótico), tipos distintos de nevos melano-
cíticos (de la unión, compuesto, dérmico, combinado,
azul, displásico y de Spitz) y otros tipos de lesiones cutá-
neas como las lesiones de colisión que están formadas por
dos trastornos completamente distintos, adyacentes uno al
otro o máculas melanocíticas de las mucosas.
Esto es importante para identificar y analizar el mayor nú-
mero de criterios posibles en una lesión antes de realizar un
diagnóstico dermoscópico. Ningún criterio por sí mismo
es diagnóstico del melanoma al 100%, pero hay criterios es-
pecíficos del melanoma. Hay criterios que pueden verse en 435
lesiones benignas y malignas, pero que son más específicos
 Cáncer de piel

Figura 35.7 Imagen dermoscópica de un hemangioma. A veces

estas lesiones son muy oscuras y la dermoscopia podrá realizar el
diagnóstico. Esta lesión tiene puntos y glóbulos rojizos bien
demarcados. Es habitual que los hemangiomas tengan un color
Figura 35.9 Un residente de dermatología pensaba realizar un
blanquecino difuso.
tratamiento destructivo de este angioqueratoma al haberlo
diagnosticado como una verruga. El examen dermoscópico lo
identificó como una lesión vascular lo que evitó un tratamiento
destructivo e inadecuado en un niño.

Figura 35.8 Esta es una variación de la forma vista en los

hemangiomas. Las manchas negras representan trombosis venosas.
(Reproducida con autorización de Johr R y cols. Dermoscopy: The
Essentials. Filadelfia: Elsevier; 2004.)

Figura 35.10 La mancha central de color blanco hueso y la red

en nevos displásicos de alto riesgo o en melanomas. Cuando
se identifican varios criterios específicos del melanoma hay
que considerar la escisión de la lesión (tabla 35.6). Para el
dermoscopista principiante, si una lesión tiene incluso un
solo criterio específico de melanoma bien definido, es mejor
ser demasiado conservador y biopsiar la lesión para hacer un
diagnóstico histopatológico.
Si se identifica una red pigmentada, debe determinarse si
es regular o irregular, prominente o sutil y si disminuye de
forma gradual hacia la periferia o finaliza bruscamente.
Cuanto más prominente y pigmentada sea esta red mayor es
el riesgo de que la lesión sea maligna. Si se presentan puntos
o glóbulos de cualquier color que no sea el rojo (los pun-
tos rosas a rojos y los glóbulos representan un patrón vascu-
lar), es necesario determinar si son regulares o irregulares en
tamaño, forma y distribución en la lesión.
Los criterios simétricos y uniformes favorecen un diag-
nóstico benigno, mientras que los criterios irregulares indi-
436 can un nevo displásico o un melanoma. Todos los posibles
criterios identificables deben analizarse de esta manera para
pigmentada sutil circundante son diagnósticas de un
dermatofibroma, que es una de las pocas lesiones no melanocíticas
que puede tener una red pigmentada.
plantearse un diagnóstico dermoscópico mediante el análisis
del patrón (figs. 35.12 y 35.13)
LA REGLA ABCD
DE LA DERMOSCOPIA
La regla ABCD de la dermoscopia fue el primer intento de
simplificar el proceso diagnóstico14,15,23,28-30. Después de un
análisis multifactorial de 31 criterios dermoscópicos, se en-
contraron cuatro criterios que eran cofactores importantes
para diagnosticar el melanoma. Estos cuatro factores eran la
asimetría (A), los bordes (B), los colores (C) y los compo-
nentes estructurales diferentes (D). Estos cuatro criterios se
definen de la siguiente manera:
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel
Tabla 35.4 Criterios dermoscópicos, correlaciones histopatológicas y significado diagnóstico de las lesiones
cutáneas melanocíticas y no melanocíticas
Criterios Descripción morfológica
Red pigmentada Red de líneas parduzcas sobre un
fondo bronceado difuso
Red regular Red de pigmento marrón con
espacios regulares y estrechos
Red irregular Red negra, marrón o gris con
agujeros irregulares y líneas gruesas
Puntos/glóbulos Estructuras negras, marrones o
grises de redondas a ovales de
tamaño variado distribuídas regular
o irregularmente dentro de la lesión
Bandas Estructuras irregulares y lineales
combinadas de modo confuso con
la red pigmentada que cubre
hasta los márgenes
Velo Pigmentación difusa, irregular
blanco-azulado y confluente gris-azulada a
azul-blanquecina. Puede tener un
aspecto de cristal esmerilado
Estructuras en Áreas blancas (tipo cicatriz),
regresión azules (tipo pimienta) o
combinación de ambas
Patrón de Estructuras lineales y radiales
muchos colores pigmentadas en el borde de
la lesión
Parche blanco Red fina de líneas parduzcas
central con una circundantes con un área
red definida blanca central
Quistes miliares Puntos redondeados,
blanco-amarillentos
Aberturas tipo Estructuras marrones amarillentas,
comedones redondas a ovales o de forma
irregular bien circunscritas
Áreas tipo hoja Parches marrones-grises a
grises-blancos que revelan una
configuración en forma de hoja
Lagunas Áreas dermarcadas claramente
rojas-azules redondas a ovales con una
coloración rojiza, roja-brillante,
o roja-negra
Figura 35.11 Una lesión rosa plana de 1 cm en un paciente con
mucho pelo. No hay criterios para diagnosticar una lesión
melanocítica, una queratosis seborreica, un carcinoma basocelular,
un hemangioma o un dermatofibroma. Por defecto, esto debe
considerarse melanocítico. Es una lesión rosa sin características. Sólo
un índice alto de sospecha lleva a diagnosticarlo como un melanoma
amelanótico in situ.
Correlación histopatológica Diagnóstico
Crestas de red pigmentada Lesión melanocítica
Redes de crestas alargadas Lesión melanócitica benigna
y regulares
Crestas de red ensanchadas Melanoma
e irregulares
Pigmento agregado dentro del estrato Si es regular, lesión
córneo, la epidermis, la unión melanocítica benigna, si es
dermoépidérmica o la dermis papilar irregular, melanoma
Nidos confluentes en la unión de Melanoma
melanocitos Nevos de Spitz
Epidermis acantósica con una Melanoma
hipergranulosis focal sobre capas de Nevos de Spitz
melanocitos muy pigmentados
o melanófagos en la dermis
Dermis papilar más espesa con Melanoma
fibrosis, una cantidad variable de
melanófagos o ambas
Nidos específicos de melanocitos Nevos de Spitz
fusiformes en la unión dentro de Nevos displásicos
la periferia Melanoma
Una cantidad variable de fibrosis Dermatofibroma
en la dermis papilar inmediatamente
bajo la dermis
Glóbulos córneos intraepidérmicos, Queratoris seborreica
también llamados seudoquistes
córneos
Tapones de queratina Queratoris seborreica
situados dentro de las
aberturas foliculares dilatadas
Agregados sólidos y pigmentados Carcinoma basocelular
de células basaloides en la
dermis papilar
Espacios vasculares dilatados Lesión vascular
situados en la parte superior
de la dermis
437
 Cáncer de piel

Tabla 35.5 Criterios para el análisis del patrón

Patrones globales (reticular, globular, empedrado, homogéneo,

paralelo, de muchos colores, con múltiples componentes,
inespecífico)
Red pigmentada
Manchas (pigmentación desestructurada)
Puntos/glóbulos
Bandas (seudópodos/radios)
Estructuras azules y blancas (velo azul-blanco,
despigmentación o ambos)a
Estructuras vasculares
a
A veces, no es posible diferenciar el color blanco de la regre- Figura 35.12 Este melanoma fino de 5 mm de diámetro que se
sión y el velo blanco-azul. Se pueden considerar estos criterios extiende en superficie estaba rodeado de una queratosis seborreica
de aspecto similar. Los puntos y glóbulos lo identifican como una
juntos y llamarlos estructuras blanco-azules. Cualquiera que sea
lesión melanocítica. Hay asimetría del color y la estructura, puntos
su variación, son de riesgo elevado y se ven a menudo en los
irregulares y glóbulos (flechas amarillas), una estructura azul y
melanomas. blanca (flecha azul) y una mancha negra irregular (flecha blanca).
Este patrón de criterios indica un melanoma hasta que se pruebe lo
contrario.

Tabla 35.6 Criterios específicos del melanoma con

análisis de patrones (tronco y extremidades)

Asimetría de color y estructura

Patrón global con múltiples componentes (3 áreas
1
dermoscópicas diferentes en una lesión)
Patrón global inespecífico
Red de pigmento irregular
Puntos/glóbulos irregulares
Bandas irregulares (seudópodos/radios)
Manchas irregulares 2 3
Estructuras blancas y azules
5-6 colores
Patrón vascular atípico
Áreas blanquecino-rojas
Figura 35.13 Este melanoma de extensión superficial con regresión
tiene un patrón global con múltiples componentes (1, 2, 3) y una
asimetría importante de color y estructura. Otros criterios específicos
del melanoma son la red pigmentada irregular (flecha negra), las
bandas sutiles (círculo rojo) y las estructuras azules y blancas (flecha
verde y círculo negro).
Asimetría (A)
Para determinar la puntuación de la asimetría, la lesión se di-
vide visualmente con dos ejes perpendiculares y después se
le asigna una puntuación que empieza en cero para una le-
sión que tiene un contorno, color o estructura completamen- Bordes (B)
te simétricos, un punto para una lesión que es asimétrica en
un eje y hasta una máximo de dos puntos para una lesión Para determinar la puntuación del borde, la lesión se divide
que es asimétrica en los dos ejes. Cuando se imaginan en la visualmente en ocho segmentos en forma de pastel u «octa-
mente los dos ejes, debe hacerse con la idea de crear la me- vos» y después se cuenta el número de segmentos en los
nor puntuación de asimetría posible. cuales hay un corte abrupto en los bordes del patrón pig-
Una forma simple para determinar la simetría de una le- mentado. Puede ser una red pigmentada, bandas ramifica-
sión es ver si cada lado de los ejes es una imagen reflejada das, puntos, glóbulos o pigmentación difusa. No es simple-
del otro en cualquiera de los criterios (contorno, color o es- mente que una lesión bien demarcada obtenga los puntos
tructura). Si no tiene una apariencia simétrica respecto a al- del borde. La puntuación puede oscilar entre cero y ocho.
guno o todos los criterios, deberá considerarse asimétrico en
ese eje y recibir un punto. Los nevos displásicos y los mela-
nomas precoces pueden tener una apariencia simétrica cuan- Colores (C)
do se examinan a simple vista. Sin embargo, las mismas le-
438 siones demuestran a menudo asimetría en el contorno, el co- Los colores que se ven son el rojo, el blanco, el marrón cla-
lor o la estructura si se emplea la dermoscopia. ro u oscuro, el gris azulado y el negro. En general, los dife-
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel
rentes matices de colores no tienen una importancia diag-
nóstica diferencial, pero sí el número de colores. El blanco
debe contarse sólo si es más claro que la piel circundante, y
no hay que confundirlo con la hipopigmentación, que se ve
habitualmente en todos los tipos de lesiones melanocíticas.
Cada color tiene un punto y el alcance de la puntuación to-
tal va de cero a seis. Una lesión con cinco o seis colores bri-
llantes y diferentes es una pista significativa de que podría
ser un melanoma.
Los colores vistos en la dermoscopia dependen de la lo-
calización de la melanina en la piel. El negro significa que
hay mucha melanina en la epidermis, y esto no es siempre
un mal signo porque muchos nevos displásicos o benignos
son a menudo de color negro. Si la melanina está al nivel de
la unión dermoepidérmica tiene un aspecto marrón claro u
oscuro. El gris indica que la melanina está en la dermis pa-
pilar, lo que se puede ver con los melanófagos. Los mela-
nófagos son un diagnóstico por reconocimiento del patrón
con puntos (gránulos) definidos de color marrón, gris o gris
azulado que son de tamaño y forma irregulares y se descri-
ben a menudo como «parecidos a la pimienta». Los melanó-
fagos se ven habitualmente en los melanomas en regresión
(fig. 35.14). Cuanto más se profundiza en la dermis, los co-
lores toman un aspecto gris metalizado o azulado. El color
blanco puede representar una hiperqueratosis o la cicatriz
que se ve durante la regresión. El amarillo puede deberse a
la hiperqueratosis y el rojo indica un proceso inflamatorio
que se suele observar en los nevos displásicos o los mela-
nomas.
Los colores identificados pueden tener aplicaciones clíni-
cas prácticas. Si una lesión negra y plana contiene los colo-
res negro o marrón oscuro y estructuras con la dermoscopia,
es muy probable de que si es un melanoma sea una lesión
invasiva temprana o in situ. Si los colores indican una afecta-
ción más profunda, puede significar un diagnóstico peor31-33.
Diferentes componentes
estructurales (D)
Hay que buscar la red pigmentada, las bandas ramificadas
(redes de pigmento gruesas y ramificadas por toda la lesión,
no sólo en los bordes), las áreas homogéneas o sin estructura
Figura 35.14 Los melanófagos tienen un aspecto dermoscópico
característico. En muchos casos, resulta que una lesión sospechosa
sólo tiene melanófagos, lo que apunta a un diagnóstico de
hiperpigmentación postinflamatoria como en este caso.
(color pero no estructuras como la red pigmentada, las ban-
das ramificadas, los puntos o los glóbulos), los puntos y los
glóbulos. Para hacer el recuento, las áreas sin estructura u
homogéneas deben ocupar más del 10% de la lesión. Las
bandas ramificadas, los puntos y los glóbulos se cuentan sólo
cuando se ven claramente más de dos. La puntuación total
del componente estructural diferente oscila entre uno y cinco.
CÁLCULO DE LA PUNTUACIÓN
DERMOSCÓPICA TOTAL (PDT)
Las reglas ABCD aplican los criterios anteriores a un algorit-
mo que emplea un enfoque matemático semicuantitativo
que da puntos a los criterios identificados en una lesión y
una fórmula para determinar la puntuación dermoscópica
total (PDT) a cada lesión. Cada una de las características
ABCD identificadas se cuantifican y después se calcula el
PDT multiplicando los puntos por los factores de conversión
(A × 1,3 + B × 0,1 + C × 0,5 + D × 0,5 = PDT) (fig. 35.15 y
tabla 35.7). En la mayoría de los casos, un médico con ex-
periencia puede calcular la PDT de una forma relativamente
fácil y rápida34.
Una PDT menor de 4,75 indica en la mayoría de los casos
una lesión que es benigna. Una PDT de 4,80 a 5,45 sugiere,
pero no diagnostica, un melanoma. Una lesión con una pun-
tuación dentro de estos límites puede extirparse o seguirse.
Una PDT mayor de 5,45 es muy sospechosa pero no diag-
nóstica al 100% de un melanoma. No es infrecuente obtener
una puntuación dermoscópica total alta falsa en lesiones be-
nignas (tabla 35.8). Con el desarrollo de los sistemas digita-
les, ahora puede crearse una base de datos con las lesiones
que el médico desee seguir. Se pueden comparar las imáge-
nes basales y de seguimiento una junto a otra en la pantalla
del ordenador y después buscar los cambios dermoscópicos
significativos en el tiempo (fig. 35.16)35-39.
Figura 35.15 Este melanoma de extensión superficial con
regresión tiene un patrón vascular atípico bien desarrollado (flechas
negras). Se diagnostica fácilmente como un melanoma con la regla
ABCD de la dermoscopia.
A = 2 × 1,3 = 2,6
B = 6 × 0,1 = 0,6
C = 5 × 0,5 = 2,5 (marrón claro y oscuro, azul grisáceo, negro,
blanco)
D = 5 × 0,5 = 2,5 (red [círculo negro], áreas desestructuradas
[círculo rojo], puntos y glóbulos [flecha verde])
439
A + B + C + D = PDT de 8,2
 Cáncer de piel

Antes de descartar que una lesión no es benigna después o difusas de color rojizo o blanco, ser monótonas, con un as-
de aplicar la regla ABCD de la dermoscopia, es importante pecto borroso rojizo marrón o puntos y glóbulos borrosos
buscar con atención los criterios sutiles presentes a menudo (fig. 35.15). Estos patrones vasculares no son diagnósticos
en el melanoma como las estructuras blanco-azules o las del melanoma, pero se consideran criterios de alto riesgo.
bandas. Otra pista importante en una lesión con una PDT Cuando en una lesión aparece el color rosa, el índice de sos-
equívoca son los patrones vasculares atípicos (PVA), que pecha aumenta40,41.
contienen vasos rojos lineales irregulares o discontinuos o No deben emplearse las reglas ABCD de la dermoscopia
áreas blanquecinas-rojas. Estas áreas pueden ser localizadas si están presentes ciertas características de patrones. El pa-
trón sacular que se ve en los hemangiomas (figs. 35.7-35.9),
el patrón regular o en empedrado de los nevos compuestos
(fig. 35.17) y el patrón en explosión de color o en diana del
nevo de Spitz (fig. 35.18) son ejemplos de patrones que se
Tabla 35.7 Cálculo de la regla ABCD de la evalúan mejor mediante su análisis directo. Si se aplica la re-
dermoscopia gla ABCD a estas lesiones, el resultado puede ser una pun-
tuación dermoscópica total alta falsa (tabla 35.8).
Puntuación ABCD Hay artículos en la literatura que demuestran las caracte-
(A) Asimetría × 1,3+ rísticas positivas y negativas de este algoritmo. Los miembros
(B) Bordes × 0,1+ del IICG tuvieron la mayoría de los problemas al aplicar las
reglas ABCD de la dermoscopia42-45.
(C) Colores × 0,5+
(D) Componentes
estruturales diferentes × 0,5 = PDT LISTA DE 11 PUNTOS DE MENZIES
Puntuaciones dermoscópicas totales
El algoritmo de Menzies es una variación del análisis del pa-
<4,75 Benigno
trón y es otro intento de simplificar el análisis de los criterios
4,8-5,45 Sospechoso de melanoma vistos con la dermoscopia8,14,15,23,30,46,47. Si una lesión muestra
>5,45 Muy sospechoso de melanoma la simetría del patrón dentro la lesión (no necesariamente la
simetría del contorno) y la presencia de un solo color, en-
tonces en la mayoría de los casos este resultado indica que la
lesión no es un melanoma. Por otro lado, si una lesión de-
Tabla 35.8 Lesiones que pueden tener una puntuación muestra una asimetría del patrón y más de un color, y si se
dermoscópica total (PDT) alta falsa puede identificar una o más de las nueve características po-
Melanocíticas sitivas, entonces la lesión se debe considerar un melanoma
Nevo displásico (tabla 35.9).
Nevo congénito
La simetría del patrón se refiere a la simetría o asimetría
Nevo de Spitz
de los colores, las estructuras o ambos vista en una lesión a
Nevo recurrente
lo largo de cualquier eje trazado a través del centro de la le-
sión. La mayoría de los melanomas invasivos muestran asi-
Dermatofibroma metría de colores y estructuras dentro de la lesión.
Lentigo en mancha de tinta Para desarrollar este sistema se estudiaron 72 característi-
Lentigo actínico cas dermoscópicas en lesiones cutáneas pigmentadas benig-
nas y malignas para identificar criterios que se asociaran rara
Queratosis actínica pigmentada

a b

Figura 35.16 La comparación en el monitor del ordenador de las dos imágenes demostró después de un año cambios importantes en este
melanoma de extensión superficial de 0,4 mm. a) La imagen basal tiene el patrón de un nevo displásico pequeño con hipopigmentación y una
red pigmentada atípica suave. El área blanca no es más clara que la piel circundante, por lo que, por definición, no es un área en regresión.
440 b) En el seguimiento, la lesión se ha rellenado, es más oscura y tiene un foco con una estructura azul y blanca. Son cambios importantes
durante el tiempo que merecen una escisión. (La diferencia en los tamaños de ambas imágenes se debe a la técnica fotográfica.)
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel
Figura 35.17 Cuando una lesión está llena de puntos y glóbulos
se define como un patrón globular benigno. Si los glóbulos son
extensos y angulados deberá llamarse patrón en empedrado. Éste
es el patrón en empedrado estereotípico de un nevo compuesto.
Estos dos patrones se ven de forma habitual en los pacientes
menores de 20 años de edad. Si se encuentra este patrón pero hay
un foco de criterios de riesgo alto en potencia, se biopsiará la
lesión.
Figura 35.18 Esta lesión es «spitzoide» con un patrón de varios
colores en todos los puntos de la periferia de la lesión. Se pueden
ver también puntos y glóbulos. El diagnóstico diferencial de un
patrón spitzoide son los nevos displásicos o de Spitz y el melanoma.
Éste es un nevo de Spitz. En la mayoría de los casos, las lesiones
spitzoides deben escindirse.
y frecuentemente al melanoma. Después los criterios se pro-
baron en 45 melanomas invasivos y en 119 lesiones atípicas
que no eran melanomas y se encontró que tenían una sensi-
bilidad del 92% y una especificidad del 71% en los melano-
mas invasivos con una media de espesor de Breslow de me-
nos de 0,7 mm.
Características positivas (método de
Menzies)
Velo azul-blanco
Esto se refiere a la pigmentación azul desestructurada, con-
fluente e irregular con un aspecto de «vidrio deslustrado» o
Tabla 35.9 Método de puntuación de 11 puntos de
Menzies
Benigno Simetría del patrón y un color
Melanoma Asimetría del patrón, más de un color
y 1–9 características positivas
• Velo azul-blanco
• Múltiples puntos marrones
• Seudópodos
• Radios
• Despigmentación en escamas
• Puntos/glóbulos negros periféricos
• Colores múltiples (5–6)
• Múltiples puntos azul/gris
(«como pimienta»)
• Red de pigmento ancha
borroso. Por definición no puede ocupar la lesión entera (lo
que indica a menudo que la lesión es un nevo azul). A veces,
el IICG encontró que era difícil diferenciar el velo azul-blan-
co del color blanco azulado que se puede ver en las áreas en
regresión.
Múltiples puntos marrones
Se refiere a agrupaciones focales de múltiples puntos marro-
nes oscuros que no hay que confundir con los glóbulos
marrones oscuros, que son más extensos y se encuentran
casi siempre en los nevos benignos. El tamaño y el color de
este criterio están en el ojo del que observa y pueden ser
una fuente probable de errores de interpretación.
Puntos y glóbulos negros periféricos
Los puntos y los glóbulos negros se encuentran dentro o cer-
ca de la periferia de la lesión. Estas estructuras deben ser ne-
gras y no marrones.
Radios y seudópodos (bandas)
Se pueden considerar variaciones del mismo criterio. Son ex-
tensiones digitales orientadas de forma radial o bulbosas de
la red pigmentada en la periferia de una lesión. Pueden sur-
gir de áreas de pigmentación difusa. Por definición, no se
deben puntuar si se ven de forma simétrica alrededor de la
lesión (ésta es una posible causa de melanoma mal diagnos-
ticado porque este criterio se puede ver distribuido de ma-
nera simétrica en algunos melanomas).
Despigmentación cicatricial
Los melanomas que se diseminan de forma superficial tienen
una incidencia alta de regresión. Este criterio se puede ver
como áreas bien definidas blanco hueso o blanco lechoso
que representan una cicatrización real.
Múltiples colores (5-6)
Los colores que se relacionan con la puntuación son negro,
gris, azul, rojo, marrón oscuro y canela (el blanco no está in-
cluido). Dado que la melanina ocupa múltiples niveles en los
melanomas invasivos, la identificación de múltiples colores
suele aumentar el riesgo de que la lesión sea un melanoma
(fig. 35.19)
Puntos azul/gris múltiples
Esto representa melanófagos o melanina libre en la dermis
que se puede ver en las áreas de regresión. Aparecen como
focos en forma de puntos, no de glóbulos, de tamaño irre- 441
gular, azules o grises, pequeños y del «tipo pimienta».
 Cáncer de piel
* Bandas irregulares
* de tamaño variado y distribuidas por la lesión.
Figura 35.19 Si se emplea el algoritmo de Menzies, se diagnostica
fácilmente como un melanoma. Es asimétrico, tiene más de un color
y cuatro características positivas. Un velo azul-blanco (círculo),
puntos marrones (asteriscos), bandas (flecha verde) y una red
ensanchada (flecha negra).
Red ensanchada
Es una red de pigmento localizada en la que los segmentos
lineales son gruesos e irregulares.
Con el algoritmo de Menzies, hay un índice de falso diag-
nóstico negativo del melanoma del 8%. Los problemas pue-
den afectar a los melanomas in situ, hipomelanóticos e inva-
sivos tempranos. Todos los melanomas de Menzies «sin ca-
racterísticas» aparecieron en pacientes que habían notado un
cambio reciente, y ellos pensaron que esto podría ayudar a
aumentar el índice de sospecha de una lesión de riesgo alto,
aunque nosotros tenemos la experiencia de que los pacien-
tes con estos melanomas sin características, hipomelanóticos
o rosas no son conscientes de que sus lesiones hayan cam-
biado de aspecto clínico o incluso de que existan41,48,49. Un
estudio ha demostrado que la lista de 11 puntos de Menzies
puede enseñarse fácilmente a los médicos de atención pri-
maria50.
LA LISTA DE 7 PUNTOS
Este método dermoscópico es otra variación del análisis del
patrón pero incorpora además un sistema de pun-
tos14,15,23,30,51. Hay menos criterios para identificar y analizar
que en el análisis del patrón y el sistema de puntos es menos
complicado que en las reglas ABCD de la dermoscopia.
Criterios principales
Red de pigmento atípica
Línea de segmentos irregulares y gruesos gris, marrón o ne-
gra en cualquier parte de la lesión.
Velo blanco-azul
Pigmentación difusa de gris-azul a blanco-azulado, con-
fluente e irregular que se puede asociar a alteraciones en la
red pigmentada, puntos, glóbulos o bandas. Esto difiere de
la definición de Menzies en la que el color azul debe ser
monótono.
Patrón vascular atípico
442 Vasos rojos irregulares lineales o en forma de puntos que no
se ven en las áreas en regresión.
Criterios secundarios
Se ven en la periferia los seudópodos y la extensión radial
asimétrica.
Pigmentación irregular (manchas)
Áreas monótonas negras, marrones o grises con forma, dis-
tribución o ambas, irregulares.
Puntos/glóbulos irregulares
Estructuras negras, marrones o grises, de redondas a ovales,
Estructuras en regresión
Áreas cicatriciales blancas o áreas blanco-azuladas que pue-
den ser homogéneas o contener múltiples puntos azules-gri-
ses. Con cierta frecuencia, los melanomas pueden tener los
dos patrones de color de regresión en una lesión.
Criterios principales y secundarios
Se deben identificar los criterios principales y secundarios en
una lesión. Los criterios principales reciben dos puntos cada
uno y los criterios secundarios un punto. Una puntuación de
tres o más tiene un 95% de sensibilidad en la detección
de un melanoma (fig. 35.20). La lista de 7 puntos no incluye
criterios que no estén asociados al melanoma, o incluye cri-
terios usados para diagnosticar lesiones cutáneas pigmenta-
das que no son melanocíticas como la queratosis seborreica
o el carcinoma basocelular (tabla 35.10).
LISTA DE 3 PUNTOS
Los resultados del Second Consensus Meeting on Dermos-
copy descubrieron que la asimetría del color y la estructura,
la red pigmentada atípica o irregular y la presencia de es-
tructuras azules-blancas son criterios especialmente impor-
tantes que ayudan al diagnóstico del melanoma. La presen-
cia de alguno de los dos criterios indicó una probabilidad
alta de melanoma. Se realizó un estudio clínico prelimi-
nar52,53 para ver si la lista de 3 puntos la podrían usar como
prueba de detección selectiva dermoscopistas inexpertos.
Después de una clase de una hora, se pidió a seis dermos-
copistas inexpertos que evaluaran 231 lesiones cutáneas
pigmentadas sospechosas. Empleando este método, el gru-
po fue capaz de diagnosticar el melanoma correctamente en
el 96,3% de las ocasiones. Una tercera parte de las lesiones
se diagnosticó correctamente como nevo banal con este al-
goritmo simplificado.
OTRAS CONSIDERACIONES
Nevos displásicos
Algunos nevos displásicos comparten también las mismas
características clínicas que el melanoma, y los criterios clí-
nicos ABCD no pueden diferenciarlos siempre y de modo
perfecto. Existe un problema similar cuando se emplea la
dermoscopia para diagnosticar los nevos displásicos. Con
cualquier método dermoscópico que se emplee, el mela-
noma y los nevos displásicos pueden compartir los mismos
criterios. La intensidad y el número de criterios no se
correlacionan siempre con el aspecto histológico (figs. 35.21
y 35.22).
Cuando se usa el análisis de patrón para diagnosticar un
melanoma, es útil encontrar una asimetría del color y de la
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel

* *

*
*

Figura 35.20 Empleando la lista de 7 puntos, los criterios

principales que se encontraron en esta lesión son una red
pigmentada atípica (flecha) y una estructura azul-blanca (círculo).
Con cuatro puntos está ya en el rango del melanoma. Tiene también
un criterio secundario, un área de regresión (encerrada por los
asteriscos) que añade otro punto. Este melanoma tiene una
puntuación de 5 en la lista de 7 puntos.
Figura 35.21 El negro no es siempre un mal signo. Un esparadrapo
puede a menudo quitar algo del color negro y descubrir criterios
escondidos. La presencia de manchas negras y de una red irregular
puede ser suficiente para aconsejar un diagnóstico histopatológico.
El diagnóstico diferencial de esta lesión es el de nevo displásico
frente a melanoma in situ. En este caso era sólo un nevo levemente
displásico.

Tabla 35.10 Lista de 7 puntos

Puntos
Criterios principales
Red de pigmentado atípica 2
Patrón vascular atípico 2
Velo azul-blanco 2
Criterios secundarios
Bandas irregulares 1
Pigmentación irregular (mancha) 1
Puntos/glóbulos irregulares 1
Áreas en regresión 1
Puntuación total de 7 puntos
<3 No melanoma
≥3 Melanoma

Figura 35.22 Esta lesión rosada sin características resultó ser un

estructura, un patrón global con múltiples componente y cri-
terios específicos del melanoma, como una red pigmentada
irregular, los puntos y glóbulos irregulares o las bandas. Pero
estas características también se pueden ver en los nevos dis-
plásicos y congénitos (fig. 35.23).
Con cierta frecuencia, una lesión que aparenta un riesgo
alto con la dermoscopia puede que no lo sea desde el punto
de vista histopatológico, y lesiones relativamente monótonas
pueden acabar siendo nevos displásicos graves. La hipopig-
mentación multifocal y las variaciones de una red pigmenta-
da irregular se pueden ver a menudo en los nevos displási-
cos (fig. 35.24)54,55.
El acercamiento en forma de «patito feo» como un instru-
mento de detección selectiva del melanoma es también de
gran ayuda cuando se evalúan lesiones cutáneas pigmenta-
das múltiples con la dermoscopia56. Las lesiones que desta-
can en la dermoscopia deberían ser las únicas a biopsiar
para hacer una correlación clinicopatológica dermoscópica.
Se necesita más investigación para identificar los criterios y
patrones que pueden diagnosticar de modo más específico
nevo displásico muy grave.
los nevos displásicos de riesgo alto. La experiencia y las sen-
saciones viscerales son dos factores muy importantes cuando
se evalúa a pacientes con nevos displásicos. Nuestra expe-
riencia es que a menudo puede evitarse una cirugía innece-
saria y que pueden identificarse lesiones de riesgo alto en
este subgrupo de pacientes cuando se les evalúa con der-
moscopia.
Nevos melanocíticos congénitos
La dermoscopia puede ser de gran ayuda para evaluar los
nevos melanocíticos congénitos de cualquier tamaño, lo que
a menudo evita una cirugía innecesaria en el período de re-
cién nacido y en niños pequeños57. La técnica no es tan efi-
caz en las lesiones gruesas y oscuras donde no se pueden 443
evaluar los perfiles dermoscópicos locales.
 Cáncer de piel
Figura 35.23 Puntos y glóbulos en la periferia de este nevo
displásico, que son un signo de lesión activa cambiante y puede
verse en lesiones benignas y malignas. Este patrón debe ser una
indicación importante de escisión.
Figura 35.24 Este es un cuadro dermoscópico clásico de un nevo
displásico con hipopigmentación multifocal, red de pigmento
irregular y puntos y glóbulos irregulares. Si el paciente tiene una
lesión, hay que considerar su escisión. Si hay múltiples lesiones con
un aspecto similar, hay que extirpar una para hacer una correlación
clinicopatológica dermoscópica.
Varios patrones globales se ven con frecuencia en los ne-
vos melanocíticos congénitos. Estas lesiones pueden tener
pigmentación difusa (un patrón global homogéneo), puntos
y glóbulos (patrones en empedrado o globulares), red pig-
mentada (patrón reticular), un patrón con múltiples compo-
nentes con tres o más áreas diferentes o un patrón inespecí-
fico. Con frecuencia se encuentran pelos toscos en estas le-
siones y son un punto importante para el diagnóstico
diferencial.
Otro patrón dermoscópico muy común que se encuen-
tra en los nevos congénitos es el de islas de piel normal o
hipopigmentación e islas con criterios. Los criterios de diag-
nóstico podrían ser la red pigmentada, los puntos y glóbu-
los o las manchas de pigmentación difusa. Cualquier área
que sobresalga del patrón uniforme debe biopsiarse
444 (fig. 35.25). Debido a las irregularidades de la red pigmen-
tada y los nidos de melanocitos más la melanina en niveles
Figura 35.25 La mancha negra y la estructura blanca-azul se
biopsiaron y se vio que se trataba de una atipia celular acentuada en
un nevo melanocítico congénito. El paciente era un varón de 17 años
con 30 lesiones con un aspecto similar que en la dermoscopia tenían
un patrón globular sin manchas negras. La mancha negra era el
«patito feo» que llevó a la biopsia.
Figura 35.26 Melanoma de extensión superficial que aparece en
un nevo melanocítico congénito de un tamaño medio. Tiene el patrón
de islotes de piel normal e islotes con criterio. En este caso, el
criterio fue la irregularidad, que condujo a la biopsia.
diferentes de la piel que crean un esquema de color muy
variado, este trastorno banal puede parecer muy preocu-
pante con la dermoscopia (fig. 35.26). Cuando se duda, hay
que biopsiar la lesión.
Criterios dermoscópicos en lugares
específicos
Hay criterios dermoscópicos específicos en lugares anatómi-
cos que es importante conocer y estudiar para hacer un diag-
nóstico dermoscópico correcto. Esto incluye las lesiones en
las palmas, las plantas, la base de las uñas, la cabeza y el
cuello.
Hay crestas y arrugas en la piel de las palmas y de las
plantas, por lo que las lesiones cutáneas melanocíticas deben
tener lo que se denomina un patrón paralelo de la red pig-
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel
mentada58. Si esto no se ve, debe considerarse como un
diagnóstico de una posible lesión de riesgo alto (nevos dis-
plásicos frente a melanoma).
Se pueden ver dos patrones paralelos. El patrón de
crestas paralelas puede verse in situ en el melanoma inva-
sivo precoz y el patrón de arrugas paralelas es el más co-
mún en el nevo melanocítico acral benigno (figs. 35.27 y
35.28). A veces es difícil separarlos. También puede verse
pigmentación en los ángulos rectos y oblicuos de las crestas
lo que crea otros dos patrones benignos, el patrón en enre-
jado (tipo escala) y el fibrilar. Si las líneas que forman el pa-
trón fibrilar son oscuras y ensanchadas, esto se puede ver
en el melanoma.
El patrón de crestas paralelas tiene a menudo áreas en-
sanchadas de pigmentación que contienen filas de orificios
de glándulas sudoríparas. Aparecen como puntos blancos,
como un «collar de perlas». No siempre se identifican orificios
en las crestas. Otros criterios específicos del melanoma en
las lesiones cutáneas pigmentadas acrales son los puntos o
glóbulos irregulares, las manchas irregulares de pigmenta-
ción y las estructuras azules/blancas.
Figura 35.27 Éste es el patrón de crestas paralelas. En este caso
no se ve el «collar de perlas». Si se añade los puntos y glóbulos
irregulares, se ve como un melanoma hasta que no se demuestre lo
contrario.
Figura 35.28 La pigmentación lineal está en las arrugas de la piel.
El patrón clásico benigno de arrugas paralelas. Se duda sobre la
necesidad de realizar un diagnóstico histopatológico.
En la cabeza y en el cuello puede ser difícil diferenciar
entre los lentigos solares o la queratosis seborreica y el lenti-
go maligno o el melanoma lentigo maligno. Se puede come-
ter un error diagnóstico grave con la dermoscopia si no se
distingue la seudo-red de lesiones melanocíticas de los quis-
tes miliares que se ven en la queratosis seborreica17,18,59,60.
Ambos pueden aparecer como puntos amarillentos o hipo-
pigmentados alrededor de las áreas ovales de diferentes ta-
maños y formas. A veces esta diferenciación es imposible
(fig. 35.29).
Los criterios específicos del melanoma en las lesiones
del cuello y la cabeza son los folículos pigmentados asimé-
tricos (pigmentación irregular que rodea a los orificios), las
estructuras anulares-granulares (múltiples puntos azul-gris
o marrones que circundan el orificio folicular), las seudo-
redes grises (formadas por una confluencia de áreas anula-
res-granulares), las estructuras romboides (pigmentación
gris-marrón o negra que circunda el orificio folicular con
una mancha romboide. Un romboide es un paralelogramo
con ángulos y lados desiguales), puntos o glóbulos irregu-
lares, pigmentación irregular y estructuras azules-blancas
(fig. 35.30). A veces, el lentigo maligno puede ser monóto-
no en la dermoscopia y es importante mirar cuidadosamen-
te la lesión en busca de pistas que sugieran el diagnóstico
correcto.
Valoración dermoscópica de la
pigmentación del aparato ungueal
El melanoma del aparato ungueal (MAU) es un tumor raro
responsable del 1-2% de todos los melanomas de la pobla-
ción de piel clara, y del 15-20% de los melanomas de las per-
sonas de color. Lo habitual es que el melanoma haya alcan-
zado el nivel IV o V de Clark cuando se presenta. El diag-
nóstico diferencial del MAU es extenso, e incluye tumores
benignos y malignos. Lo que hace más difícil el diagnóstico
es el hecho de que más del 30% de estos tumores sea amela-
nótico.
Figura 35.29 Se trata de una lesión melanocítica benigna en la
cara. Los cabellos apuntan a una lesión congénita. Tiene una seudo-
red compuesta de orificios foliculares (flechas) y pigmentación que
forman un cuadro en panal. La red pigmentada vista en el tronco y
las extremidades tiene un aspecto dermoscópico similar pero se
relaciona con redes de crestas pigmentadas alargadas. Es
importante diferenciar los orificios de los quistes miliares que se ven 445
en la queratosis seborreica.
 Cáncer de piel

Figura 35.30 Este lentigo maligno tiene varios criterios específicos

de lugar y de melanoma: folículos con una pigmentación asimétrica
(flecha verde), estructuras granulares anulares (flecha negra), Figura 35.31 El melanoma cutáneo metastásico puede tener
estructuras romboidales bien desarrolladas (círculo) y un color rosa. muchas variantes dermoscópicas morfológicas. Puede ser
pigmentada y amelanótica sin características definidoras.

Es habitual preguntarse si hay que biopsiar o no. La afir-

mación general de que hay que biopsiar cualquier pigmenta-
ción del aparato ungueal ya no es absoluta, sobre todo en
los pacientes pediátricos donde los estudios indican que el
melanoma sería extremadamente raro.
El aspecto clínico del aparato ungueal se aclara con la
dermoscopia61,62. Los posibles criterios de riesgo alto de un
melanoma en el aparato ungueal incluyen un cuadro total de
asimetría del color y la estructura, bandas pigmentadas irre-
gulares, presencia de múltiples colores, puntos y glóbulos
irregulares y un signo de Hutchinson.
Una posible advertencia podría ser la presencia de sangre
en la imagen dermoscópica. Esto puede reconocerse normal-
mente y de forma fácil como un color púrpura amorfo con
algunos puntos y glóbulos púrpura. Puede verse sangre tam-
bién en el MAU y, cuando se encuentra, indica que habría
que ser prudentes y buscar con cuidado otros criterios de
riesgo alto.

PERSPECTIVAS Figura 35.32 Esta mácula rosada pequeña no característica es un

La dermoscopia es un instrumento fácilmente disponible y
muy útil para evaluar las lesiones cutáneas pigmentadas. Sin
embargo, la eficacia de la técnica es limitada. No sirve para
hacer un diagnóstico específico de las lesiones muy o poco
pigmentadas, cuando la enfermedad se localiza en la dermis
profunda, en el melanoma metastásico cutáneo (fig. 35.31),
el melanoma amelanótico o las lesiones rosas pequeñas. Las
máculas o pápulas rosas pequeñas con un aspecto más ino-
cuo podrían ser un melanoma amelanótico invasivo o in situ
(fig. 35.32)41. Un principio dermoscópico muy importante
que es fundamental, de forma especial para los principian-
tes, es que ante cualquier duda hay que biopsiar la lesión
para proceder a su evaluación histopatológica.
Sea cual sea el algoritmo diagnóstico dermoscópico elegi-
do, la dermoscopia nos abre un mundo de colores y estruc-
turas que no se pueden ver a simple vista. Para los médicos
que se mantienen al día y emplean la técnica, es una reali-
dad incontestable63 que aunque la dermoscopia no sea un
100% diagnóstica en las lesiones cutáneas pigmentadas, me-
jora de manera significativa el diagnóstico clínico de las le-
446 siones cutáneas melanocíticas, no melanocíticas, benignas y
malignas y por tanto del melanoma. La integración del análi-
melanoma amelanótico in situ que surge de un nevo displásico. No
hay pistas que indiquen que esta lesión sea grave.
sis digital de la imagen y del diagnóstico informático en la
dermoscopia aumentará su eficacia en el futuro. Cuando
una persona fallece cada hora en EE.UU. a causa de un me-
lanoma, la dermoscopia puede llegar a ser el estándar de
asistencia no sólo en este país, sino en todos los lugares
donde esta enfermedad provoca una morbilidad y mortali-
dad parecidas. Cualquier médico que vea pacientes con le-
siones cutáneas pigmentadas debería considerar el uso de la
dermoscopia.
BIBLIOGRAFÍA
1 Friedman RJ, Rigel DS, Silverman MK, et al. Malignant melanoma in the
1990s: The continued importance of early detection and the role of physi-
cian examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1991;
41:201–226.
 Capítulo 35 • Uso de la dermoscopia en el diagnóstico del cáncer de piel
2 Johr R, Izakovic J. Should you be using epiluminescence microscopy?
Skin Aging 2000; 28–38.
3 Binder M, Schwartz M, Steiner A, et al. Epiluminescence microscopy of
small pigmented skin lesions: short-term formal training improves the diag-
nostic performance of dermatologists. J Am Acad Derm 1997;
37:197–202.
4 Pehamberger H, Binder M, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence
microscopy: improvement of early diagnosis of melanoma. J Invest Derm
1993; 100(Suppl):356–625.
5 Argenziano G, Soyer HP. Dermoscopy of pigmented skin lesions: a valu-
able tool for early diagnosis of melanoma. Lancet Oncol 2001; 2:443–449.
6 Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, Ruocco V. Impact of dermoscopy
on the clinical management of pigmented skin lesions. Clin Derm 2002;
20:200–202.
7 Wolff K. Why is epiluminescence microscopy important? Recent Results
Cancer Res 2002; 160:125–132.
8 Menzies SW, Ingvar C, McCarthy WH. A sensitivity and specificity analy-
sis of the surface microscopy features of invasive melanoma. Melanoma
Res 1996; 6:55–62.
9 Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, et al. Diagnostic accuracy of der-
moscopy. Lancet Oncol 2002; 3:159–165.
10 Tripp JM, Kopf AW, Marghoob AA, et al. Management of dysplastic
nevi: A survey of fellows of the American Academy of Dermatology. J Am
Acad Derm 2002; 46:674–682.
11 Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, et al. Dermoscopy of pigmented
skin lesions: Results of a consensus meeting via the Internet. J Am Acad
Derm 2003; 48:679–693.
12 Haley JC, Hood AF, Chuang TY, et al. The frequency of histologically
dysplastic nevi in 199 pediatric patients. Pediatr Dermatol 2000;
17(4):266–269.
13 Ascierto PA, Palmieri G, Celentanoe, et al. Sensitivity and specificity of
epiluminescence microscopy: evaluation on a sample of 2731 excised cu-
taneous pigmented lesions. Br J Derm 2000; 142:893–898.
14 IICG. Consensus Net Meeting on Dermoscopy. Unifying Concepts of
Dermoscopy, www.dermoscopy.org; 2000.
15 Argenziano G, Soyer HP, DeGiorgi V, et al. Interactive atlas of der-
moscopy: a tutorial. Milan: EDRA Medical Publishing and New Media;
2000.
16 Rabinovitz H, Kopf A, Katz B. Dermoscopy: A Practical Guide. MMM A
Worldwide Group Inc.; 1999.
17 Braun RP, Rabinovitz H, Kopf AW, et al. Dermoscopic diagnosis of seb-
orrheic keratosis. Clin Dermatol 2002; 20:270–272.
18 Argenziano G, Rossiello L, Staibano S, et al. Melanoma simulating seb-
orrheic keratosis: a major dermoscopy pitfall. Arch Derm 2003;
139:389–391.
19 Menzies SW, Westerhoff K, Rabinovitz H, et al. Surface microscopy of
pigmented basal cell carcinoma. Arch Derm 2000; 136:1012–1016.
20 Menzies SW. Dermoscopy of pigmented basal cell carcinoma. Clin Der-
matol 2002; 20:268–269.
21 Wolf I. Dermoscopic diagnosis of vascular lesions. Clin Dermatol 2002;
20:273–275.
22 Kreusch JF. Vascular patterns in skin tumors. Clin Dermatol 2002;
20:248–254.
23 Soyer HP, Argenziano G, Chimenti S, et al. Dermoscopy of pigmented
skin lesions: an atlas based on the Consensus Net Meeting on Dermoscopy
2000. Milan: EDRA Medical Publishing and New Media; 2001.
24 Bauer J, Metzler G, Rassner G, et al. Dermatoscopy turns histopatholo-
gists attention to the suspicious area in melanocytic lesions. Arch Derm
2001; 137:1338–1340.
25 Ferrara G, Argenziano G, Soyer HP, et al. Dermoscopic-pathologic cor-
relation: an atlas of 15 cases. Clin Dermatol 2002; 20:228–235.
26 Steiner A, Binder M, Schemper M, et al. Statistical evaluation of epilu-
minescence microscopic criteria for melanocytic pigmented skin lesions. J
Am Acad Derm 1993; 29:581.
27 Braun RP, Rabinovitz HS, Kopf AW, et al. Pattern analysis: A two-step
procedure for the dermoscopic diagnosis of melanoma. Clin Dermatol
2002; 20:236–239.
28 Nachbar F, Stolz W, Merkel T, et al. The ABCD rule of dermatoscopy:
high prospective value in the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions.
J Am Acad Derm 1994; 30:551–559.
29 Stolz W, Braun-Falco O, Bilek P, et al. Color atlas of dermatoscopy, 2nd
edn. Oxford: Blackwell Science; 2002.
30 Johr RH. Dermoscopy: Alternative melanocytic algorithms – The ABCD
rule of dermatoscopy, Menzies Scoring method, and 7-point checklist. Clin
Dermatol 2002; 20:240–247.
31 Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, et al. Epiluminescence microscopy:
Criteria of cutaneous melanoma progression. J Am Acad Derm 1997;
37:68–74.
32 Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, et al. Clinical and dermatoscopic
criteria for the preoperative evaluation of cutaneous melanoma thickness.
J Am Acad Derm 1999; 40:61–68.
33 Carli P, DeGiorgi V, Palli D, et al. Preoperative assessment of melanoma
thickness by ABCD score of dermatoscopy. J Am Acad Derm 2000;
43:459–466.
34 Binder M, Kittler H, Steiner A, et al. Reevaluation of the ABCD rule for
epiluminescence microscopy. J Am Acad Derm 199(40):171–176.
35 Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, et al. Follow up with melanocytic
skin lesions with digital epiluminescence microscopy: patterns of
modifications observed in early melanoma, atypical nevi, and common nevi.
J Am Acad Derm 2000; 43:467–476.
36 Johr RH, Schachner LA, Izakovic J. Lesson on dermoscopy, No. 8.
Derm Surg 2000; 26(9):893–894.
37 Menzies S, Gutenev A, Avramidis M, et al. Short-term digital surface mi-
croscopic monitoring of atypical or changing melanocytic lesions. Arch
Derm 2001; 137:1583–1589.
38 Kittler H, Seltenheim M, Dawid M, et al. Frequency and characteristics
of enlarging common melanocytic nevi. Arch Derm 2000; 136:316–320.
39 Kittler H, Binder M. Follow-up of melanocytic skin lesions with digital
dermoscopy: risks and benefits. Arch Derm 2002; 138:1379.
40 Johr RH, Stolz W. Lesions in dermoscopy ‘milky-red’ areas. Derm Surg
2002; 28:299–300.
41 Johr RH. Pink lesions. Clin Dermatol 2002; 20:189–296.
42 Feldmann R, Fellenz C, Gschnait F. The ABCD rule in dermatoscopy:
analysis of 500 melanocytic lesions. Hautarzt 1998; 49:473–476.
43 Lorentzen HF, Weismann K, Secher L, et al. The dermatoscopic ABCD
rule does not improve diagnostic accuracy of malignant melanoma. Acta
Derm Venereol 2000; 80:223.
44 Pizzichetta MA, Talamini R, Piccolo D, et al. The ABCD rule of der-
matoscopy does not apply to small melanocytic skin lesions. Arch Derm
2001; 137:1376–1378.
45 Lorentzen HF, Weismann K, Larsen FG. Structural asymmetry as a der-
matoscopic indicator of malignant melanoma: a latent class analysis of sen- 447
sitivity and classification errors. Melanoma Res 2001; 11:495–501.
 Cáncer de piel
46 Menzies SW. A method for the diagnosis of primary cutaneous
melanoma using surface microscopy. Derm Clin 2001; 19:299–305.
47 Menzies SW, Crotty KA, Ingvar C, McCarthy WM. An atlas of surface
microscopy of pigmented skin lesions: dermoscopy. New York, NY: Mc-
Graw-Hill; 2003.
48 Menzies SW, Ingvar C, Crotty KA, et al. Frequency and morphologic
characteristics of invasive melanomas lacking specific surface microscopic
features. Arch Derm 1996; 132:1178–1182.
49 Carli P, Massi D, DeGiorgi V, Giannotti B. Clinically and dermoscopically
featureless melanoma: When prevention fails. J Am Acad Derm 2002;
46:957–959.
50 Westerhoff K, McCarthy WH, Menzies SW. Increase in the sensitivity for
melanoma diagnosis by primary care physicians using skin surface mi-
croscopy. Br J Derm 2000; 143:1016–1020.
51 Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, et al. Epiluminescence microscopy
for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesion: comparison of the
ABCD rule of dermatoscopy and a new 7-point checklist based on pattern
analysis. Arch Derm 1998; 134:1563–1570.
52 Soyer HP, Argenziano G, Zalaudek I, et al. 3-Point Checklist of Der-
moscopy: A new screening method for early detection of melanoma. Der-
matology 2004; 208: 27–31.
53 Johr R, Soyer HP, Argenziano G. Dermoscopy: The Essentials. Philadel-
phia: Elsevier, 2004.
448
54 Salopek TG, Kopf AW, Stetanoto CM, et al. Differentiation of atypical
moles (dysplastic nevi) from early melanoma by dermoscopy. Derm Clin
2001; 19:337–345.
55 Hofmann-Wellenhof R, Blum A, Wolf IH, et al. Dermoscopic
classification of Clark’s nevi (atypical melanocytic nevi). Clin Dermatol 2002;
20:255–258.
56 Grob JJ, Bonerandi JJ. The ‘ugly duckling’ sign: identification of the
common characteristics of nevi in an individual as a basis for melanoma
screening. Arch Derm 1998; 134:103–104.
57 Seidenari S, Pellacani G. Surface microscopy features of congenital
nevi. Clin Dermatol 2002; 20:263–267.
58 Saida T, Oguchi S, Miyazaki A. Dermoscopy for acral-pigmented skin
lesions. Clin Dermatol 2002; 20:279–285.
59 Johr RH, Stolz W. Lentigo maligna and lentigo maligna melanoma.
J Am Acad Derm 1997; 37:512.
60 Stolz W, Schiffner R, Burgdorf W. Dermatoscopy for facial pigmented
lesions. Clin Dermatol 2002; 20:274–278.
61 Johr RH, Izakovic J. Dermatoscopy/ELM for the evaluation of nail-appa-
ratus pigmentation. Derm Surg 2001; 27:315–322.
62 Ronger S, Touzet S, Ligeron C, et al. Dermoscopic examination of nail
pigmentation. Arch Derm 2002; 138:1327–1333.
63 Johr RH. You cannot use what you do not know. Arch Dermatol 2003;
139(6):810–811.
 PARTE CINCO: Nuevos enfoques diagnósticos
CAPÍTULO
Diagnóstico del melanoma cutáneo
36 asistido por ordenador
Steven Q. Wang, Harold Rabinovitz y Margaret Oliviero
Puntos clave
• El diagnóstico del melanoma cutáneo asistido por
ordenador es un campo de investigación emergente y
prometedor que podría ayudar a los médicos a mejorar la
precisión diagnóstica.
• La combinación de una incidencia cada vez mayor
de melanomas y de una necesidad de mejorar la
precisión diagnóstica incitó la investigación en este
campo.
• En la creación de un sistema de análisis asistido por
ordenador hay que llevar a cabo una serie de pasos
secuenciales. Éstos son la adquisición de la imagen, la
segmentación de las lesiones, la extracción de las
características y la clasificación de la lesión. En cada paso
hay varios obstáculos que hay que resolver.
• No hay todavía un planteamiento óptimo para el
diagnóstico asistido por ordenador y los sistemas de
análisis actuales emplean algoritmos y especificaciones
distintas.
• La comparación de los estudios y la precisión diagnóstica
de los diferentes sistemas de análisis de las imágenes es
difícil, y es necesario tener precaución al interpretar sus
resultados.
INTRODUCCIÓN
La incidencia creciente del melanoma maligno cutáneo ha
alcanzado una proporción epidémica en las décadas pasa-
das1,2. Hoy en día, no hay cura para los melanomas cutá-
neos avanzados. Sólo el diagnóstico precoz seguido de
una escisión rápida asegura un buen pronóstico. Los médi-
cos disponen en la actualidad de varios métodos diagnós-
ticos, como las reglas clínicas ABCD3, el seguimiento de
los pacientes con la fotografía cutánea total4 y el uso de la
dermoscopia5-10.
Para conseguir el diagnóstico más preciso varios grupos
de investigación11-26 están ocupados en el desarrollo de equi-
pos y programas informáticos que puedan evaluar y diagnos-
ticar de forma objetiva las lesiones cutáneas pigmentadas (ta-
bla 36.1). Para muchos investigadores el objetivo último es
desarrollar un instrumento diagnóstico acabado y completa-
mente automatizado, con capacidad para diagnosticar las le-
siones cutáneas pigmentadas sin la intervención ni asistencia
de dermatólogos expertos. En este capítulo introduciremos
el concepto y el proceso de estos métodos, actualizaremos el
progreso y subrayaremos las dificultades de este campo de
investigación.
CONCEPTOS Y PROCESOS
Los pasos secuenciales implicados en el análisis asistido por
ordenador son la adquisición de la imagen, la segmentación
de la lesión, la extracción de las características y la clasifica-
ción de la lesión. En primer lugar, hay que adquirir la lesión.
Para el análisis se pueden emplear imágenes clínicas y der-
moscópicas. La mayoría de los investigadores dependen hoy
en día de las imágenes dermoscópicas.
Al principio, las imágenes que se analizaban se obtenían
mediante la digitalización de diapositivas Kodachrome de
35 mm. Como el equipo óptico mejoró mucho con la dispo-
nibilidad de las cámaras electrónicas baratas, la investiga-
ción actual se ha centrado en la adquisición digital directa
de las imágenes. La mayoría de los investigadores ha optado
por calibrar tres cámaras de vídeo CCD (dispositivo de carga
acoplada) para tomar imágenes dermoscópicas de lesiones
cutáneas pigmentadas (fig. 36.1). La ventaja de emplear tres
cámaras CCD es que permite grabar por separado las
tres bandas de color (rojo, verde y azul). La cantidad de ilu-
minación y el espectro de la banda de frecuencia son facto-
res importantes en la calidad total de la imagen.
La técnica de adquisición de la imagen de MelaFind24 y
de SIAscope27 es ligeramente diferente de las otras descritas
anteriormente. Ambos sistemas emplean bandas estrechas
multiespectrales que van desde 400 a 1.000 nm. Para cada
lesión, el sistema de imagen MelaFind obtiene imágenes de
cada 10 bandas espectrales entre 430 y 950 nm. SIAscope
captura las imágenes de una sola lesión y para ello emplea
ocho bandas estrechas entre 400 y 1.000 nm. Sea cual sea el
método de adquisición de la imagen, las imágenes digitali-
zadas finales se archivan en el disco duro del ordenador o
se copian en CD para su análisis.
La lesión que hay en la imagen debe separarse de la piel
circundante sana empleando el proceso de segmentación.
Los algoritmos matemáticos son capaces de realizar el pro-
ceso de diferenciar y demarcar el borde entre la lesión y la
piel circundante. Para obtener la segmentación más adecua-
da hay que cortar casi siempre los pelos que hay dentro y al-
rededor de la lesión antes de tomar las imágenes. Este pro-
ceso constituye un desafío cuando estamos ante una lesión
de colisión, en regresión, o una lesión situada en piel daña-
da por el sol. Muchos de los sistemas de imagen permiten a
los médicos rechazar la segmentación proporcionada de
modo automático por el ordenador o permiten al médico
modificar el borde real de la lesión para facilitar un análisis
más preciso.
Una vez que se segmenta la lesión de forma adecuada se
identifican sus características, que tienen la capacidad de di-
ferenciar entre las lesiones cutáneas pigmentadas malignas y
benignas. Estos rasgos son objetivos y desde el punto de vis-
ta matemático característicos de la morfología de la lesión 449
(p. ej., asimetría, falta de manchas, variación del color, es-
 Cáncer de piel

Tabla 36.1 Sistemas computarizados de análisis de imagen disponibles en el mercado o en desarrollo

Nombre del dispositivo Compañía Página web Bibliografía

DermoGenius Ultra LINOS Photonics Inc. www.dermogenius.de 37
MelaFind Electro-Optical Sciences, Inc. www.melafind.com 27, 31, 32
SIAscope Astron Clinica www.astronclinica.com 30
MoleMax II Derma Instruments L.P. www.derma.co.at/molemax.htm
MicroDerm VisioMED www.zn-ag.com
NevusScan Romedix www.romedix.com
Solarscan Polartechnics Limited www.polartechnics.com.au 36
FotoFinder Derma Edge Systems Corp. www.edgesystem.net
DBDermo-Mips Universidad de Siena www.skinlesions.net 26, 28, 33-35

El funcionamiento diagnóstico del clasificador se puede

mejorar aumentando el número de lesiones en la base de
datos. «Mostrando» al ordenador un número extenso de le-
siones, el sistema puede identificar características más sóli-
das y fiables para incorporarlas al clasificador de modo que
determine qué lesiones deben ser o no biopsiadas. Además,
como el proceso de formación procede con lesiones adicio-
nales, las características del clasificador antiguo pueden vol-
verse obsoletas o irrelevantes a medida que los algoritmos
diagnósticos se ponen al día y las características más nuevas
las reemplazan.

Figura 36.1 Lesión cutánea pigmentada en el antebrazo capturada
por un médico con el uso de un aparato de vídeo (sistema DermoGenius).
tructuras dermoscópicas), lo que convierte la interpretación
cualitativa de las estructuras y patrones dermoscópicos en
valores cuantitativos, y proporciona objetividad al análisis.
Aunque se identifica a menudo un número extenso de ca-
racterísticas, sólo se incorpora al clasificador final un sub-
grupo pequeño.
Combinando un subgrupo de características se crea el
clasificador o red neuronal que pueda diferenciar mejor las
lesiones benignas de las malignas. Dado que el aspecto his-
topatológico es aún «la prueba de referencia» del diagnósti-
co, los resultados de la evaluación inicial de estos sistemas
se prueban en una serie de lesiones con un diagnóstico co-
nocido de la enfermedad. Para probar el funcionamiento del
clasificador es preferible emplear un grupo de lesiones inde-
pendiente. Pero es más frecuente que se emplee el mismo
grupo de lesiones para la formación o construcción del cla-
450 sificador, y que el funcionamiento del clasificador se valide
después con técnicas de sustitución o de «dejar uno fuera».
SISTEMAS DE ANÁLISIS
POR ORDENADOR
Muchos de los sistemas de diagnóstico asistidos por ordena-
dor desarrollados en la actualidad dependen de la dermos-
copia para la entrada de imágenes y datos. La dermoscopia
es una herramienta de diagnóstico no invasiva que permite a
los médicos examinar estructuras bajo la superficie cutánea
que no son visibles normalmente a simple vista. En manos
de usuarios expertos, la dermoscopia puede mejorar la pre-
cisión diagnóstica cinco veces, hasta un 30%5,7-9,28. Pese a su
eficacia clínica, la dermoscopia tiene algunos defectos. La
interpretación y el análisis de las lesiones con la dermosco-
pia constituyen un proceso cualitativo que es complejo y
subjetivo. La curva de aprendizaje para dominar el uso de
esta herramienta es lenta. El diagnóstico exacto depende
estrechamente de la experiencia del operario. Binder y
cols.29 mostraron que la precisión diagnóstica decrece real-
mente con usuarios sin experiencia. La dermoscopia se re-
visó con más profundidad en el capítulo 35. En el momen-
to de escribir este capítulo, sólo el 23% de los dermatólogos
estadounidenses emplean la dermoscopia en su práctica clí-
nica30. El uso de un sistema de ordenador para analizar los
datos dermoscópicos puede dar más solidez a los resulta-
dos diagnósticos.
MelaFind 10024,31 (Electric Optical Sciences Inc., EE.UU.) se
desarrolló con el uso de una base dermoscópica. MelaFind es
un sistema de análisis completamente automático de principio
a fin con la capacidad de adquirir las imágenes, interpretar la
segmentación y clasificar las lesiones en benignas o malignas.
Se usa una sonda de visualización que emplea diez bandas
espectrales distintas, de 430 a 950 nm, para capturar una se-
cuencia de diez imágenes de cada lesión (fig. 36.2). La pe-
netración más profunda de la longitud de onda más larga da
lugar a profundidades de visualización diferentes (fig. 36.3).
 Capítulo 36 • Diagnóstico del melanoma cutáneo asistido por ordenador

El proceso de visualización tarda menos de cinco segun-
dos en completarse. El sistema ha demostrado una precisión
y reproducibilidad altas en la medida y el cálculo de los pa-
rámetros característicos32. En un estudio multicéntrico24 se
examinaron 63 melanomas (33 invasivos y 30 in situ) y 183 ne-
vos melanocíticos (de los cuales 11 eran displásicos). Des-
pués de la segmentación, se identificaron 822 características
o parámetros candidato. Se crearon clasificadores lineales y
no lineales. En el clasificador lineal se eligieron sólo 13 pa-
rámetros que alcanzaron una sensibilidad del 100% con una
especificidad del 85%. En el clasificador no lineal se selec-
cionaron 12 parámetros y se alcanzó una sensibilidad del

Figura 36.2 Imágenes multiespectrales de

una lesión pigmentada tomadas con el sistema
MelaFind que muestran la diferencia en los
datos recopilados con bandas de longitud de
onda diferente.

Superficie
cutánea
430
100

470

500
200
Longitud de onda (nm)

550
Profundidad (μm)

300 600

400 650
500
700
600
700
770

1.000 880

950 Figura 36.3 La adquisición de la imagen

empleando longitudes de onda diferentes varía 451
en profundidad.
 Cáncer de piel

100% con una especificidad del 73%. Este estudio demostró

la viabilidad de MelaFind para diferenciar los melanomas de
las lesiones melanocíticas benignas.
En la actualidad, los investigadores que trabajan en el de-
sarrollo de sistemas están realizando un estudio en 20 cen-
tros que prueba el sistema MelaFind 100. Una sonda manual
con un tamaño ligeramente más grande que el de un teléfo-
no captura las imágenes de la lesión. En los modelos comer-
ciales, la sonda contendrá el programa para la segmentación
de la lesión y la extracción de las características. La informa-
ción cuantitativa de las características seleccionadas se trans-
mitirá a un servidor central a través de internet o de la línea
telefónica. En el servidor, un clasificador determinará si la
puntuación de la lesión está en el ámbito de una lesión be-
nigna o maligna. La puntuación se transmitirá después de
vuelta a la clínica y ayudará a los médicos a decidir si la le-
sión debe o no ser biopsiada.
El sistema DBDermo-Mips23,25,33-35 (Burroni-Dell’Eva Bio-
medical Engineering Group, Siena, Italia) emplea un plan-
teamiento similar. El equipo consiste en una cámara de ví-
deo Broadcast PAL 3CCD con 730 líneas de resolución de la
imagen. La cámara se conecta a un microscopio manual con
una ampliación de 6× a 40×. El campo de visión oscila entre
6 mm y 4 cm. La luz la proporciona una fuente de 150 W.
Las señales de vídeo procedentes de las lesiones se conectan
con una grabadora de imágenes a través de un ordenador
personal. El programa de análisis (DBDermo-Mips) se opera
en el entorno de Microsoft Windows. El sistema opera en di-
recto y proporciona un análisis final a una velocidad muy rá-
pida. Tiene la capacidad de realizar 25 diagnósticos en un
segundo. Para hacer el diagnóstico, el sistema separa la le- Figura 36.4 Sistema SolarScan.
sión de la piel circundante basándose en el filtro de Lapla-
cian y el algoritmo de pasos por cero (zero-crossing). Se
identifican las características importantes, que pertenecen a
cuatro categorías: las geometrías, los colores, las texturas y
las islas de colores. Se usa una red neuronal artificial de per- una sonda que tiene un campo de visión de 24 × 24 mm.
cepción de una capa (ANN) para clasificar las lesiones. Este sistema (fig. 36.5) tarda alrededor de cinco segundos en
En 2002, los investigadores examinaron una serie de 217 adquirir las imágenes y unos 10 segundos adicionales
melanomas (60 in situ) y 371 nevos melanocíticos benignos en procesar los datos y convertir las imágenes en informa-
(incluidos 137 nevos atípicos)35. Se identificaron de forma ción visual. SIAscope permite examinar la distribución, po-
preliminar 48 características o parámetros diferenciadores siciones y cantidad de melanina, sangre y colágeno que hay
cruciales. La ANN sólo necesitó 13 características para dife- dentro de la dermis papilar y la posición de la melanina res-
renciar las lesiones malignas de las benignas, alcanzando pecto a la unión dermoepidérmica. Sin embargo, a diferen-
una precisión diagnóstica del 94%. cia de los otros sistemas mencionados antes, SIAscope no
SolarScan (fig. 36.4) es un sistema desarrollado por Polar- tiene el programa de análisis que identifica de forma auto-
technics Limited (Sydney, Australia). El sistema usa también mática las características y usa clasificadores para identificar
una cámara 3-CCD para capturar imágenes dermoscópicas diagnósticos benignos frente a malignos. Sin embargo, un
de las lesiones. En un estudio36 que empleó una versión an- médico necesita reconocer e interpretar las características
terior del sistema se alcanzó una sensibilidad del 89% y una diagnósticas importantes. En comparación con la interpreta-
especificidad del 80% en la clasificación de 45 melanomas ción tradicional de las características dermoscópicas, los in-
invasivos (espesor medio de Breslow de 0,62 mm) a partir vestigadores sostuvieron que las características de SIAscope
de 176 lesiones cutáneas pigmentadas benignas. Hoy en día, son relativamente más fáciles de identificar27.
el grupo está ocupado en un estudio multicéntrico en Aus- En 2002, el grupo anterior examinó 52 melanomas (seis
tralia y en EE.UU. in situ) y 296 lesiones pigmentadas benignas (incluidos siete
FotoFinder Derma es un sistema desarrollado en Gries- nevos displásicos). Se identificaron en total nueve caracterís-
bach, Alemania. El sistema se diseñó en un principio para ticas SIAscopy: glóbulos de melanina, glóbulos de sangre,
monitorizar las lesiones cutáneas pigmentadas usando imá- desplazamiento de sangre, tono eritematoso, melanina dér-
genes dermoscópicas digitalizadas y hoy en día se está in- mica, glóbulos dérmicos de melanina, haces de colágeno,
vestigando la opción de que proporcione un diagnóstico asimetría y simetría biaxiales. Cuando se combinan con la
automático. A partir de una base de datos de 84 melanomas información clínica (es decir, lesión de un tamaño mayor de
y 753 lesiones cutáneas pigmentadas benignas, un clasifica- 6 mm) y con dos características (es decir, melanina dérmica
dor preliminar fue capaz de alcanzar una sensibilidad del y eritema/desplazamiento) los investigadores alcanzan una
88% con una especificidad del 86%. sensibilidad del 82% y una especificidad del 80% al separar
SIAscope (Astron Clinica, Cambridge, RU), como Mela- las lesiones benignas de las malignas27.
Find, emplea una sonda de visualización que toma imágenes El sistema DermoGenius (fig. 36.6) (Rodenstock Prazi-
multiespectrales de lesiones iluminadas con una longitud de sionsoptik, Munich, Alemania) emplea un equipo que con-
452 onda de 400 a 1.000 nm. Se obtienen ocho imágenes some- siste en un dermoscopio digital manual unido a una cámara
tidas a un filtro espectral de bandas estrechas de la piel con de vídeo 3-CCD con una resolución horizontal de más de
 Capítulo 36 • Diagnóstico del melanoma cutáneo asistido por ordenador
Figura 36.5 Sistema SIAscope.
700 líneas. El sistema incorpora un campo de visión extenso
de 11 × 11 mm y el equipo óptico tiene una ampliación de
20×. Las imágenes digitales captadas en las lesiones cutáne-
as pigmentadas se almacenan en la base de datos del orde-
nador, se segmentan de forma automática y se analizan em-
pleando un clasificador que se basa en el sistema dermoscó-
pico ABCD10. El clasificador automatizado se ha validado
además con 749 lesiones pigmentadas con un estudio histo-
lógico confirmado (incluidos 189 melanomas). A cada lesión
se le asigna una puntuación entre −2,5 y 6. Las lesiones con
puntuaciones altas tienen un riesgo elevado de ser melano-
mas. En 2003, usando este sistema de análisis de la imagen,
Jamora y cols.37 demostraron que este sistema informático
de análisis de la imagen podría identificar melanomas preco-
ces o nevos atípicos con una atipia de moderada a intensa
con un aspecto clínico benigno.
Aparte de los sistemas mencionados antes, NevusScan
(Romedix, Rehovot, Israel), MoleMax II (Derma Instruments)
y microDerm (VisioMED) están trabajando en el desarrollo
de sistemas de análisis asistidos por ordenados similares.
Hay que señalar que los datos de estos grupos no están dis-
ponibles aún en la literatura publicada.
OBSTÁCULOS
La investigación en el diagnóstico asistido por ordenador de
los melanomas cutáneos es emocionante y esperanzadora.
En un metaanálisis reciente en el que se revisaron 30 estu-
dios, Rosado y cols.38 mostraron que el diagnóstico del me-
lanoma cutáneo asistido por ordenador es fiable y tiene una
precisión diagnóstica comparable a la conseguida por los es-
pecialistas médicos. Sin embargo, los autores concluyeron
que es difícil comparar los estudios y que hay que ser cauto
al interpretar sus resultados. Han expresado también las mis-
mas opiniones Menzies39 y Elbaum31.
En la actualidad, la mayoría de los investigadores clínicos
implicados en el desarrollo de los sistemas asistidos por or-
Figura 36.6 Sistema DermoGenius. (Imagen por cortesía de Canfield
Scientific.)
denador son especialistas en el uso de la dermoscopia y en
el estudio de pacientes con lesiones cutáneas pigmentadas.
Ellos tienden a seleccionar lesiones difíciles para la biopsia,
es decir, melanomas in situ e invasivos tempranos y nevos
atípicos con una atipia citológica intensa. Por tanto, de los
estudios se excluyen algunas lesiones benignas habituales
que no se biopsian porque no hay una evaluación histopa-
tológica. Los algoritmos basados en la base de datos de le-
siones clínicas complicadas puede que no reconozcan fácil-
mente lesiones benignas como la queratosis seborreica pig-
mentada y los nevos comunes que se encuentran con
frecuencia en la práctica general. Por tanto, es importante
que los estudios futuros incluyan no sólo las lesiones difíci-
les con las que se puedan encontrar los expertos sino tam-
bién las lesiones benignas habituales que son necesarias
para formar los algoritmos del ordenador. Sin embargo, pue-
de ser poco ético biopsiar lesiones para tales investigaciones
cuando se sabe con certeza que son benignas. Una alternati-
va a la evaluación histopatológica en estos casos puede ser
un diagnóstico concordante de dos dermocopistas expertos
para estos análisis.
Como se señaló antes, los clasificadores diagnósticos ba-
sados en el ordenador dependen de la evaluación histopato-
lógica como prueba de referencia para determinar si una le-
sión debe o no biopsiarse. Sin embargo, incluso la prueba
de referencia puede «contaminarse» algunas veces. Por ejem-
plo, hay una diferencia considerable entre observadores en 453
el diagnóstico histológico de los nevos atípicos. Además, es
 Cáncer de piel
muy difícil a menudo diferenciar los melanomas in situ y los
invasivos precoces de los nevos de Spitz y de los nevos atí-
picos graves. En estos casos, la exactitud y la validez del
diagnóstico histopatológico limitan la capacidad de los siste-
mas de ordenador para determinar si las lesiones deben o
no ser biopsiadas.
El campo de visión pequeño en la mayoría de los siste-
mas de visualización puede plantear también un problema
en el diagnóstico de algunas lesiones clínicas. Hoy en día las
lesiones que son más grandes que el campo de visión desig-
nado se excluyen del análisis en gran medida porque no es
posible segmentar estas lesiones. Debido a esto, no se pue-
den analizar aún muchos nevos melanocíticos, nevos congé-
nitos y lentigos malignos extensos. Además, ciertas localiza-
ciones anatómicas de lesiones, como el pabellón auricular o
el canto medial, pueden impedir el uso de estos dispositivos
de diagnóstico.
Es difícil comparar las precisiones diagnósticas de los sis-
temas disponibles. La tecnología, el equipo y los programas
empleados en cada sistema son únicos. Es más importante
que el clasificador de cada sistema esté entrenado por su
propia base de datos de lesiones. Dado que cada uno con-
tiene números diferentes de melanomas, nevos atípicos y
otras lesiones cutáneas pigmentadas, esto puede dar lugar a
resultados diferentes. Por ejemplo, un clasificador preparado
con una base de datos con un número extenso de melano-
mas invasivos profundos puede que no alcance la misma
precisión diagnóstica en la diferenciación de los melanomas
in situ e invasivos precoces de las lesiones benignas cuando
se compara con uno que usó melanomas más finos para el
desarrollo del clasificador. Lo mejor para comparar la sensi-
bilidad y la especificidad de cada sistema es probar todos los
sistemas con el mismo grupo de lesiones cutáneas pigmen-
tadas siguiendo un diseño ciego.
PERSPECTIVAS
El futuro del diagnóstico asistido por ordenador es promete-
dor. Es muy probable que este tipo de instrumentos de «vi-
sión por máquinas» pueda funcionar como complemento de
las exploraciones dermoscópicas y clínicas para ayudar a los
médicos en el diagnóstico in vivo adecuado de las neoplasias
melanocíticas. Con el avance continuo en la potencia y velo-
cidad de procesamiento de los ordenadores, los investigado-
res pueden buscar bases de datos más grandes con las carac-
terísticas de las lesiones que puedan diferenciar las lesiones
melanocíticas malignas de las benignas. Esto reducirá el tiem-
po necesario para obtener clasificadores más sólidos con una
exactitud diagnóstica mayor. A medida que continúe a pasos
agigantados la innovación de la tecnología electroóptica, los
diseñadores tendrán más opciones y fuentes para miniaturi-
zar el equipo de diagnóstico, y así hacerlo más sencillo de
usar y trasladar. Además, se reducirá el tiempo necesario para
adquirir y procesar las imágenes en directo, lo que hará ga-
nar un tiempo valioso a los médicos con consultas muy ocu-
padas.
En la actualidad, sólo los dermatólogos de los centros
académicos interesados en las lesiones cutáneas pigmenta-
das emplean los sistemas de diagnóstico asistidos por orde-
nador para diagnosticar las lesiones pigmentadas y el mela-
noma. Se prevé que a medida que disminuya el coste de es-
tos sistemas de «visión por máquinas» y aumente su precisión
diagnóstica, los médicos de otros ámbitos (de modo espe-
cial, los de las áreas rurales donde es difícil acceder a un
dermatólogo) desearán incorporar esta tecnología a sus con-
454 sultas para detectar, monitorizar y poder ayudar a diagnosti-
car las neoplasias pigmentadas.
BIBLIOGRAFÍA
1 Koh HK. Cutaneous melanoma. N Engl J Med 1991; 325:171–182.
2 Ernstoff MS. Melanoma. Screening and education. Clin Plast Surg 2000;
27:vii, 317–322.
3 Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant
melanoma: the role of physician examination and self-examination of the
skin. CA Cancer J Clin 1985; 35:130–151.
4 Slue W, Kopf AW, Rivers JK. Total-body photographs of dysplastic nevi.
Arch Derm 1988; 124:1239–1243.
5 Pehamberger H, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence microscopy
of pigmented skin lesions. I. Pattern analysis of pigmented skin lesions.
J Am Acad Derm 1987; 17:571–583.
6 Steiner A, Pehamberger H, Wolff K. In vivo epiluminescence microscopy
of pigmented skin lesions. II. Diagnosis of small pigmented skin lesions and
early detection of malignant melanoma. J Am Acad Derm 1987;
17:584–591.
7 Soyer HP, Smolle J, Kerl H, Stettner H. Early diagnosis of malignant
melanoma by surface microscopy. Lancet 1987; 2:803.
8 Menzies SW. Surface microscopy of pigmented skin tumours. Australas
J Derm 1997; 38(Suppl 1):S40–S43.
9 Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, Giorgi V De, Delfino M. Clinical and
dermatoscopic criteria for the preoperative evaluation of cutaneous
melanoma thickness. J Am Acad Derm 1999; 40:61–68.
10 Nachbar F, Stolz W, Merkle T, et al. The ABCD rule of dermatoscopy.
High prospective value in the diagnosis of doubtful melanocytic skin
lesions. J Am Acad Derm 1994; 30:551–559.
11 Green A, Martin N, McKenzie G, et al. Computer image analysis of
pigmented skin lesions. Melanoma Res 1991; 1:231–236.
12 Green A, Martin N, Pfitzner J, O’Rourke M, Knight N. Computer image
analysis in the diagnosis of melanoma. J Am Acad Derm 1994;
31:958–964.
13 Cascinelli N, Ferrario M, Bufalino R, et al. Results obtained by using a
computerized image analysis system designed as an aid to diagnosis of
cutaneous melanoma. Melanoma Res 1992; 2:163–170.
14 Schindewolf T, Stolz W, Albert R, Abmayr W, Harms H. Classification of
melanocytic lesions with color and texture analysis using digital image
processing. Anal Quant Cytol Histol 1993; 15:1–11.
15 Schindewolf T, Schiffner R, Stolz W, et al. Evaluation of different image
acquisition techniques for a computer vision system in the diagnosis of
malignant melanoma. J Am Acad Derm 1994; 31:33–41.
16 Horsch A, Stolz W, Neiss A, et al. Improving early recognition of
malignant melanomas by digital image analysis in dermatoscopy. Stud
Health Technol Inform 1997; 43:531–535.
17 Seidenari S, Pellacani G, Pepe P. Digital videomicroscopy improves
diagnostic accuracy for melanoma. J Am Acad Derm 1998; 39:175–181.
18 Binder M, Kittler H, Seeber A, et al. Epiluminescence microscopy-
based classification of pigmented skin lesions using computerized image
analysis and an artificial neural network. Melanoma Res 1998; 8:261–266.
19 Binder M, Kittler H, Dreiseitl S, et al. Computer-aided epiluminescence
microscopy of pigmented skin lesions: the value of clinical data for the
classification process. Melanoma Res 2000; 10:556–561.
20 Andreassi L, Perotti R, Rubegni P, et al. Digital dermoscopy analysis for
the differentiation of atypical nevi and early melanoma: a new quantitative
semiology. Arch Derm 1999; 135:1459–1465.
21 Seidenari S, Pellacani G, Giannetti A. Digital videomicroscopy and
image analysis with automatic classification for detection of thin
melanomas. Melanoma Res 1999; 9:163–171.
 Capítulo 36 • Diagnóstico del melanoma cutáneo asistido por ordenador
22 Smith Y, Weinberg A, Klauss S, Soffer D, Ingber A. Improving screening
for melanoma by measuring similarity to pre-classified images. Melanoma
Res 2000; 10:265–272.
23 Bauer P, Cristofolini P, Boi S, et al. Digital epiluminescence microscopy:
usefulness in the differential diagnosis of cutaneous pigmentary lesions. A
statistical comparison between visual and computer inspection. Melanoma
Res 2000; 10:345–349.
24 Elbaum M, Kopf AW, Rabinovitz HS Jr, et al. Automatic differentiation of
melanoma from melanocytic nevi with multispectral digital dermoscopy: a
feasibility study. J Am Acad Derm 2001; 44:207–218.
25 Rubegni P, Ferrari A, Cevenini G, et al. Differentiation between
pigmented Spitz naevus and melanoma by digital dermoscopy
and stepwise logistic discriminant analysis. Melanoma Res 2001;
11:37–44.
26 Kahofer P, Hofmann-Wellenhof R, Smolle J. Tissue counter analysis of
dermatoscopic images of melanocytic skin tumours: preliminary findings.
Melanoma Res 2002; 12:71–75.
27 Moncrieff M, Cotton S, Claridge E, Hall P. Spectrophotometric
intracutaneous analysis: a new technique for imaging pigmented skin
lesions. Br J Derm 2002; 146:448–457.
28 Ascierto PA, Palmieri G, Celentano E, et al. Sensitivity and specificity of
epiluminescence microscopy: evaluation on a sample of 2731 excised
cutaneous pigmented lesions. Melanoma Coop Study. Br J Derm 2000;
142:893–898.
29 Binder M, Schwarz M, Winkler A, et al. Epiluminescence microscopy. A
useful tool for the diagnosis of pigmented skin lesions for formally trained
dermatologists. Arch Derm 1995; 131:286–291.
30 Tripp JM, Kopf AW, Marghoob AA, Bart RS. Management of dysplastic
nevi: a survey of fellows of the American Academy of Dermatology. J Am
Acad Derm 2002; 46:674–682.
31 Elbaum M. Computer-aided melanoma diagnosis. Derm Clin 2002;
20:x–xi, 735–747.
32 Gutkowicz-Krusin D, Elbaum M, Jacobs A, et al. Precision of automatic
measurements of pigmented skin lesion parameters with a MelaFind(TM)
multispectral digital dermoscope. Melanoma Res 2000; 10:563–570.
33 Rubegni P, Burroni M, Dell’eva G, Andreassi L. Digital dermoscopy
analysis for automated diagnosis of pigmented skin lesions. Clin Derm
2002; 20:309–312.
34 Rubegni P, Burroni M, Cevenini G, et al. Digital dermoscopy analysis and
artificial neural network for the differentiation of clinically atypical pigmented
skin lesions: a retrospective study. J Invest Derm 2002; 119:471–474.
35 Rubegni P, Cevenini G, Burroni M, et al. Automated diagnosis of
pigmented skin lesions. Int J Cancer 2002; 101:576–580.
36 Menzies S, Bischof L, Peden G, et al. Automated instrumentation for
the diagnosis of invasive melanoma [abstract]. Skin Res Technol 1997; 3:200.
37 Jamora MJ, Wainwright BD, Meehan SA, Bystryn JC. Improved
identification of potentially dangerous pigmented skin lesions by
computerized image analysis. Arch Derm 2003; 139:195–198.
38 Rosado B, Menzies S, Harbauer A, et al. Accuracy of computer
diagnosis of melanoma: a quantitative meta-analysis. Arch Derm 2003;
139:361–367.
39 Menzies SW. Automated epiluminescence microscopy: human vs
machine in the diagnosis of melanoma. Arch Derm 1999; 135:1538–1540.
455
 PARTE CINCO: Nuevos enfoques diagnósticos
CAPÍTULO
Microscopio confocal y cáncer
37 de piel
Salvador González, Agnieszka Niemeyer y Abel Torres
Puntos clave
• El microscopio confocal por reflexión es una forma no
invasiva de visualizar la piel similar en principio a la
ecografía pero que utiliza la luz reflejada de un láser.
• El microscopio confocal por reflexión permite la
visualización dinámica y estática de la piel por lo que
constituye una modalidad diagnóstica de la enfermedad
que se basa en la forma y también en la actividad de la
enfermedad.
• El microscopio confocal por reflexión se ha mostrado
prometedor como herramienta de diagnóstico, como un
complemento de la cirugía y para la monitorización de
tratamientos invasivos y no invasivos de las afecciones
cutáneas.
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico del cáncer cutáneo depende normalmente de
los análisis microscópicos histopatológicos del tejido escin-
dido y procesado. Éste proporciona un detalle tisular celular
y subcelular de alta resolución. Sin embargo, requiere una
recogida invasiva del tejido cutáneo (biopsia) que puede lle-
var tiempo, ser dolorosa, costosa y acarrear riesgo de cicatri-
zación y de infección. Además, una biopsia sólo proporcio-
na información del tejido escindido, e implica el procesa-
miento y tinción de la muestra, lo que puede provocar la
aparición de artefactos.
Los avances recientes en la visualización cutánea in vivo
de alta resolución no invasiva pueden ayudar a superar al-
gunas limitaciones de las biopsias. Estas novedades son la
tomografía de coherencia óptica (TCO)1, la ecografía de alta
frecuencia2, la resonancia magnética (RM)3 y la microscopia
confocal por reflexión (MCR)4-6. De éstas, la MCR ofrece una
visualización con una resolución alta comparable al estudio
histológico habitual.
PRINCIPIOS DE MICROSCOPIA
CONFOCAL LÁSER POR REFLEXIÓN
El microscopio confocal lo inventó Marvin Minsky en Har-
vard en 1955 mientras trabajaba con una beca posdoctoral7.
Sin embargo, la visualización del tejido in vivo no fue posi-
ble hasta el desarrollo de la fuente de luz y de las tecnolo-
gías de la computarización. Desde los 1980, varios grupos de
investigación han demostrado el uso de la microscopia con-
focal en tándem para visualizar tejido humano y animal in
vivo8-11. En 1995, se publicó por primera vez el uso del mi-
croscopio con láser confocal para visualizar la piel humana
in vivo6. La MCR in vivo ofrece importantes ventajas sobre el
estudio histológico tradicional ya que es no invasiva, no
daña el tejido, es indolora y el tejido no se altera mediante el
procesado, lo que minimiza los artefactos. Los datos se reco-
gen en directo, lo que es más rápido que el estudio histoló-
gico habitual, y la misma zona de la piel puede visualizarse
repetidamente para evaluar cambios dinámicos como la res-
puesta al tratamiento12-16.
En el microscopio confocal por reflexión se usa una fuen-
te de luz puntual para iluminar un pequeño punto dentro del
tejido. La luz reflejada (reflectancia) se visualiza entonces en
un detector después de que haya pasado por un pequeño
agujero (microscopio). El agujero minimiza el foco de luz
que alcanza el detector y sólo se detecta la región de la
muestra que está en el foco (confocal) (fig. 37.1). Para visua-
lizar el eje horizontal completo de una muestra a estudiar, se
explora el haz de la fuente puntual. Esto resulta en una «par-
tición virtual» de un plano de tejido horizontal fino (micros-
copia) in vivo similar a las secciones horizontales producidas
en la cirugía de Mohs o similar a las tomografías de rayos X.
En la resolución de la MCR influye la longitud de onda
empleada, el tamaño del agujero y la abertura numérica de
las lentes del objetivo. Pueden usarse láseres de longitud
de onda diferentes como fuente de luz de la MCR, de ma-
nera que la longitud de onda más larga penetra de forma
más profunda en la piel pero con una resolución lateral me-
nor. Debido a las variaciones locales del índice refractivo en
el tejido y también a la dispersión de la luz cuando una es-
tructura tiene un tamaño similar a la longitud de onda ilu-
minada, se produce una dispersión posterior de la luz.
A pesar de la absorción de melanina en longitudes de onda
cercanas al infrarrojo (800-1.064 nm) hay una fuerte disper-
sión posterior en los melanosomas, porque tienen un índice
refractivo alto respecto a la epidermis circundante y un ta-
maño de estructura similar a la longitud de onda que ilumi-
na. Así, las células que contienen melanina, como los que-
ratinocitos basales y los melanocitos, se visualizan de forma
más brillante, y se obtiene un mayor contraste allí donde la
piel que se visualiza tiene un color más oscuro o es una le-
sión pigmentada.
La MCR comercializada tiene una longitud de onda de
830 nm y objetivos de 30× de NA 0,9 que proporcionan una
resolución axial (espesor de sección) de 3-5 μm y una reso-
lución lateral aproximada de 1 μm. Así, el espesor de la sec-
ción es comparable al de las secciones que se pueden obte-
ner con el análisis histológico habitual. Este sistema permite
visualizar la piel normal a una profundidad de 200-250 μm,
suficiente para ver la epidermis, la dermis papilar y la parte
superior de la dermis reticular. Se pueden llegar a visualizar
las capas más profundas de la piel empleando láseres más
potentes, por encima de los 30 mW que emplea el instru-
mento comercializado. Sin embargo, la potencia 30 mW no
provoca daños en el tejido ni en el ojo mientras que un 457
aumento de la potencia sí los podría producir.
 Cáncer de piel
Detector
Agujero
Lente de enfoque
Fraccionador del haz
Láser
Óptica de exploración
Lente del objetivo
Muestra de tejido
Figura 37.1 Esquema de un microscopio confocal de reflexión que
ilustra una visualización no invasiva de un plano fino de piel. La luz
que se dispersa hacia atrás en lugar de la transmitida la recoge un
detector. La abertura pequeña (agujero pequeño) delante del detector
controla la cantidad de luz recogida que está enfocada, rechazando la
luz que no lo está.
Las capas más profundas pueden visualizarse también si
uno retira las capas más superficiales, como el estrato cór-
neo, con técnicas de denudado con cinta adhesiva. Dado
que el índice refractivo del agua (1,33) es cercano al de la
epidermis (1,34), se utilizan lentes de inmersión en agua
para minimizar las aberraciones esféricas causadas por la
luz que pasa a través de la interfase entre el aire y el teji-
do. Cuando se visualice una lesión descamativa o hiper-
queratósica es posible también usar geles con una base
acuosa como medio de inmersión, dado que el gel se
asienta entre los corneocitos alterados y reduce las irregu-
laridades en la refracción12. Los geles son muy útiles tam-
bién para visualizar zonas de la piel que no son planas,
dado que el gel no corre por la piel de la misma forma que
el agua.
Para reducir el artefacto de movimiento durante la vi-
sualización y contener la interfase de agua o gel, se fija un
anillo de metal cóncavo a la piel de los pacientes con adhe-
sivo y se acopla a la carcasa del microscopio con un imán12.
Moviendo las lentes del objetivo en el eje z (vertical) con
respecto a la piel, el plano focal (punto) se puede mover
cada vez más en mayor profundidad. Es posible visualizar
entonces los diferentes niveles horizontales dentro del teji-
do, lo que proporciona imágenes similares a una tomogra-
fía. Las imágenes se pueden «capturar» para elaborar otras
de secciones cutáneas horizontales estáticas o grabar en
una cinta de vídeo (20-30 Hz) para producir películas que
demuestren acontecimientos dinámicos como el flujo san-
guíneo6,12-16.
A diferencia del estudio histológico normal, las imágenes
obtenidas son horizontales o de cara, en lugar de las seccio-
nes verticales del estudio histológico habitual. A diferencia
de éste, las imágenes carecen de color y son en escala de
grises, similares a las radiografías. El campo de visión de la
MCR varía al del microscopio, pero se sitúa generalmente
458 entre 250 y 500 μm. El nivel visualizado puede determinarse
midiendo la profundidad de la sección empleando un mi-
crómetro asociado al estadio z de las lentes del objetivo, o
interpretando el aspecto morfológico del tejido para estable-
cer una profundidad determinada.
MICROSCOPIA CONFOCAL POR
REFLEXIÓN DE LA PIEL NORMAL
Cuando se visualiza la piel (fig. 37.2a) empezando desde la
superficie, las primeras imágenes cutáneas (capas) que se
obtienen son las del estrato córneo superficial. Esto produce
una imagen con mucho brillo, dado que la diferencia refrac-
tiva en la interfase entre el estrato córneo (1,54) y el agua
del medio de inmersión (1,33) da como resultado una gran
dispersión posterior de luz. Reduciendo la fluencia del láser
se puede minimizar el brillo blanco. La imagen vista consis-
te en queratinocitos poligonales anucleados que miden en-
tre 10-30 μm y están agrupados en «islas» separadas por plie-
gues cutáneos de aspecto oscuro (fig. 37.2b).
A medida que se continúa la visualización desde la su-
perficie hacia la profundidad, la capa siguiente (sección) vi-
sualizada es el estrato granuloso que consta de 2 a 4 capas
de células que miden 25-35 μm. Las células aparecen como
núcleos que tienen un aspecto parecido a los óvalos centra-
les oscuros dentro de la célula rodeados de citoplasma gra-
nulado brillante. El patrón arquitectónico se parece al de un
panal (fig. 37.2c). Progresando en sentido más profundo por
debajo del estrato granuloso, lo siguiente que se visualiza es
el estrato espinoso, que se ve por lo general 20-100 μm por
debajo del estrato córneo. Se conserva el patrón arquitectó-
nico en forma de alambrada o en panal, pero aparece más
estrecho (más compacto) y consta de células menores que
miden entre 15-25 μm con bordes celulares bien demarca-
dos (fig. 37.2d).
La siguiente capa que se visualiza es la capa más profun-
da de la epidermis, la basal. Se conserva el patrón de alam-
brada/panal pero es incluso más estrecho (más compacto),
con aspecto de células agrupadas que miden entre 7-10 μm.
Este aspecto en panal se correlaciona con la diferenciación
normal progresiva de las células epidérmicas, que son pe-
queñas en la capa basal y aumentan y se aplanan a medida
que se diferencian hacia arriba.
Cuando se visualiza cada vez con mayor profundidad, la
placa epidérmica suprapapilar de la unión dermoepidérmi-
ca tiene el aspecto de anillos brillantes que circundan un
área central oscura. El brillo se debe presumiblemente al
aumento de la melanina, lo que aumenta la refracción pre-
sente en las células de la capa celular basal. Los anillos bri-
llantes representan el amontonamiento de estas células más
refractarias en las crestas que rodean las papilas dérmicas
menos refractarias y menos celulares. El que esta zona oval
más oscura dentro de los anillos brillantes represente las
papilas dérmicas está apoyado por el hecho de que a me-
nudo se puede visualizar en estas áreas una zona central
de mayor poder refractario que aparece como un solo cír-
culo brillante y células ovales que se mueven de una ma-
nera fluida en cilindros tortuosos de calibre pequeño com-
patibles con pequeñas asas vasculares de la papila dérmica
(fig. 37.2e).
Visualizando aún con mayor profundidad, se pueden
ver la dermis papilar más profunda y la dermis reticular
compuesta de una red fina de hebras más refractarias, que
nosotros interpretamos como fibras de colágeno. Estas fi-
bras/hebras se entremezclan en un patrón reticulado pare-
cido a un encaje con áreas indefinidas más oscuras que se
correlacionan con los espacios vistos entre los haces de
colágeno y se adscriben a la sustancia de fondo de las pre-
paraciones habituales teñidas con hematoxilina y eosina

d
e Las áreas ovales oscuras corresponden a los
(fig. 37.3). A este nivel pueden visualizarse a menudo va-
sos de sangre de calibre más amplio que se caracterizan
normalmente por cilindros oscuros menos tortuosos de
mayor diámetro con un aumento del flujo de células bri-
llante redondas, pero su calibre suele ser mucho más pe-
queño y suelen tener un flujo menor que el que se ve en
las lesiones neoplásicas.
Otras características, que se pueden observar en la piel
normal, son los conductos ecrinos/sudoríparos que tienen
aspecto de estructuras con un hueco central en espiral a lo
largo de la epidermis y la dermis (fig. 37.4). Los folículos pi-
losos se presentan como estructuras similares arremolinadas,
pero no en espiral, huecas en el centro y capas de células
alargadas elípticas en la circunferencia con un tubo cilíndri-
co largo refractario central (tallo piloso) conectadas a menu-
do con nidos muy refractarios de células uniformes compati-
bles con unidades pilosebáceas (fig. 37.5).
Las imágenes confocales descritas antes demuestran pa-
trones reproducibles uniformes, a los que nosotros nos refe-
rimos como la arquitectura y morfología celular normal de la
piel. Sin embargo, el aspecto de la piel normal variará de
acuerdo con la zona y el color que se visualice, el grado
de daño solar presente y la localización de la piel17. La ex-
puesta al sol o de zonas muy pigmentadas es más refractiva
Capítulo 37 • Microscopio confocal y cáncer de piel
Figura 37.2 Correlación entre la sección
vertical con H-E (a) y las secciones
transversas confocales in vivo de la piel
normal (b-e). En las imágenes confocales, los
queratinocitos del estrato córneo tienen
formas poligonales brillantes (b) y varían en
tamaño entre 10 y 30 μm. Las células
granulares (c) en el estrato granuloso se ven
regularmente a profundidades de 10-15 μm.
núcleos dentro del citoplasma brillante. Los
queratinocitos espinosos (d) en el estrato
espinoso se ven 20-100 μm por debajo del
estrato córneo. En la unión dermoepidérmica,
los queratinocitos basales (e), localizados
alrededor de las papilas dérmicas, son más
brillantes que los queratinocitos de las capas
espinosa (d) y granulosa (c). Se ven además
los vasos sanguíneos (e).
por lo general y de este modo más brillante porque parece
que hay más pigmento en el citoplasma de la capa basilar.
La piel expuesta al sol demuestra también un estrato córneo
más agrietado y más grueso con papilas dérmicas más dis-
puestas al azar y forma más irregular y con una agrupación
del patrón reticulado dérmico, compatible con un aumento
de las fibras elastósicas. La variación en la densidad de los
queratinocitos se ve a menudo relacionada directamente con
el grado de exposición solar, de manera que los lugares pro-
tegidos del sol tienen una densidad celular mayor que los si-
tios expuestos al sol. Por otro lado, estos puntos tienden a
mostrar un pleomorfismo celular y una desorganización ma-
yor de la arquitectura en panal normal.
MICROSCOPIA CONFOCAL POR
REFLEXIÓN DE LAS LESIONES
CUTÁNEAS NEOPLÁSICAS
Carcinoma basocelular
Las características morfológicas en la microscopia confocal
por reflexión del carcinoma basocelular (CB) se han defini- 459
do recientemente en un estudio que investigó las caracterís-
 Cáncer de piel

ticas histológicas principales en el diagnóstico in vivo del

CB18. Se estableció un grupo de cinco criterios principales en
la microscopia confocal que correlacionaba las imágenes
confocales con la biopsia. Estos criterios fueron: presencia
de células tumorales monomórficas con núcleos alargados
(fig. 37.6a); orientación de estos núcleos a lo largo del mis-
mo eje, lo que produce un aspecto polarizado (fig. 37.6a);
pleomorfismo de las células epidérmicas por encima y adya-
centes indicativo de daño actínico (fig. 37.6a); aumento de la
vasculatura con unos vasos sanguíneos superficiales pronun-
ciados, dilatados y tortuosos (fig. 37.6b), y un infiltrado in-
flamatorio prominente entre las células tumorales asociado a
menudo a un flujo más lento de algunas de las células intra-
vasculares, que tienen el aspecto de ser leucocitos adheren-
tes y rodantes a lo largo de la pared endotelial (fig. 37.6c).
Este patrón celular polarizado persiste a lo largo del grosor
de la lesión con la pérdida de la diferencia de tamaño pro-
gresivo normal de las células epidérmicas en proceso de di-
ferenciación, y así, la pérdida del patrón de panal arquitec-
Figura 37.3 Haces de colágeno (flechas) entremezcladas en un tónico normal. Además, hay una pérdida de la arquitectura
patrón reticular en forma de encaje mezclados con áreas oscuras de las papilas dérmicas y de la arquitectura del conducto
indefinidas que se correlacionan con los espacios vistos entre estos
ecrino y folicular (fig. 37.6d). Todos estos cambios son con-
haces y se adscriben a la sustancia de fondo en la tinción habitual con
hematoxilina y eosina. secuentes con la destrucción y sustitución de la epidermis y
la dermis normales por el CB y se pueden usar para diferen-
ciar la piel normal del tumor (tabla 37.1).
Los autores han participado en un estudio extenso para
evaluar la sensibilidad y la especificidad de las característi-
cas que se ven en la MCR para diagnosticar de forma pre-
cisa el CB in vivo19. Se visualizaron con MCR de forma re-
trospectiva imágenes de 152 lesiones cutáneas con varios
diagnósticos benignos y malignos bajo estudios aprobados
por el IRB en cuatro instituciones diferentes. Las 152 lesio-
nes tenían diagnósticos confirmados basados en la explo-
ración clínica o en la biopsia y, de ellas, 83 eran CB. Utili-
zando los cinco criterios para el diagnóstico del CB descri-
tos antes, se realizó un análisis retrospectivo simple ciego
de las imágenes de las 152 lesiones para determinar la sen-
sibilidad (capacidad de los cinco criterios para detectar de
forma correcta la presencia del CB) y la especificidad (ca-
pacidad de los cinco criterios para identificar con precisión
la ausencia del CB) de la MCR para diagnosticar el CB. Los
resultados muestran que la presencia de dos o más crite-
rios tiene una sensibilidad del 100% para el diagnóstico del
CB. Cuando el número de criterios aumenta, la especifici-
dad se incrementa, y así, con cuatro o más criterios pre-
Figura 37.4 Conducto ecrino en espiral.
sentes, la sensibilidad era del 82,9% y la especificidad del
95,7%. El criterio más sensible y específico fue la presencia
de núcleos monomórficos y polarizados, con una sensibili-
dad del 91,6% y una especificidad del 97% (tabla 37.2). Se
encontró que estos resultados tenían una variabilidad pe-
queña en los diferentes lugares del estudio y a través de
los subtipos del CB. La combinación de MCR con predic-
ciones basadas en la fotografía de la probabilidad clínica
del CB mejoró de modo significativo la precisión del diag-
nóstico no invasivo del CB.
En otro estudio, los autores investigaron más el uso de la
MCR para monitorizar de forma no invasiva la respuesta a
imiquimod, un fármaco inmunomodulador tópico20. Este es-
tudio evaluó el valor predictivo negativo (VPN) (capacidad
de la MCR para identificar correctamente la falta de CB) y el
valor predictivo positivo (VPP) (capacidad de la MCR para
identificar de forma correcta la presencia de un tumor) en
24 pacientes cuyo CB se trató con el modificador de la res-
puesta inmunitaria imiquimod durante 6 semanas. Los pa-
cientes se sometieron a una biopsia previa al tratamiento
para identificar la presencia del tumor y a la cirugía de
460 Mohs 2 semanas después del tratamiento para identificar la
Figura 37.5 Tallo piloso. resolución o persistencia del CB. Se investigaron el VPN y el
 Capítulo 37 • Microscopio confocal y cáncer de piel

a b

c d

Figura 37.6 a) Criterios morfológicos de la MCR: células alargadas monomórficas (flechas negras), polarización de las células y pleomorfismo de la
epidermis adyacente (flechas blancas). b) Criterios morfológicos de la MCR: aumento de la vascularidad del CB visualizado como múltiples vasos
tortuosos en la porción superficial de la dermis papilar (flecha). c) Criterios morfológicos de la MCR: aumento de la inflamación y leucocitos rodantes
(flecha). d) Pérdida de la diferenciación normal de la epidermis y pérdida del patrón papilar dérmico.

VPP en todas las imágenes de la MCR sin reparar en su cali-
dad. Los resultados fueron un VPN del 70% y un VPP del
84,6%. Pero si se excluyeran todas las imágenes de MCR de
baja calidad, la correlación entre la capacidad de la MCR
para predecir de forma exacta la presencia o ausencia del
CB antes, durante y después del tratamiento sería del 100%.
Esto indica que la MCR podría llegar a ser una herramienta
útil para el diagnóstico y la monitorización no invasiva del
tratamiento del CB.
Queratosis actínicas y carcinomas
epidermoides
La clave de las características histopatológicas de la MCR en
la queratosis actínica (QA) ha sido ya publicada por Gonzá-
lez y cols.21. Estas características incluyen el aumento nu-
clear de las células epidérmicas con pleomorfismo y para-
queratosis en un patrón de desorganización arquitectónica
(fig. 37.7). De forma similar a las preparaciones histológicas
habituales teñidas con hematoxilina y eosina de las quera-
tosis actínicas, los cambios celulares vistos en la queratosis
actínica con la MCR no tienden a afectar a toda la epidermis
sino principalmente a la unión dermoepidérmica. La obser-
vación de características displásicas en todo el espesor con
la MCR indica un carcinoma epidermoide (CE) (fig. 37.8).
Otros cambios que indican el CE como los patrones vascu-
lares se están evaluando en la actualidad, pero todavía no
se han establecido con firmeza. La penetración superficial
de la MCR impide la visualización precisa de la unión der-
moepidérmica, en particular en las lesiones hiperqueratósi-
cas. Esto, junto con la escasez actual de criterios para dis-
tinguir el CE de la QA, limita actualmente la capacidad de
esta herramienta para hacer una diferenciación precisa en-
tre las dos enfermedades. Pero debido a que los criterios
para la piel normal se han establecido bien como se descri-
bió antes, la MCR podría ser útil para monitorizar la res-
puesta al tratamiento de las QA y del CE. Hoy en día, está
en marcha un estudio que evalúa la respuesta de las QA al
tratamiento fotodinámico y ha demostrado inicialmente la
normalización progresiva de la arquitectura de las lesiones 461
tratadas con éxito22.
 Cáncer de piel

nevos displásicos muestran también una mayor variedad en

Tabla 37.1 Criterios en la MCR de la piel normal el tamaño y la forma del nevomelanocito aunque las células
frente al CB tienden aún a ser más redondeadas u ovales que dendríticas.
Piel normal CB
Morfología Disposición celular Células alargadas Melanoma maligno
en panal y polarizadas
Los melanomas visualizados con la MCR muestran con fre-
Diferenciación Superficie grande No hay
cuencia células brillantes pleomórficas dentro de la epider-
de las células a basilar pequeña diferenciación
mis y la dermis, a menudo con forma estrellada, y que po-
Patrón estructural Estructuras normales Falta de seen procesos dendríticos ramificados y toscos con núcleos
(crestas, papilas) estructuras extensos situados de manera excéntrica (fig. 37.10)25. El es-
Estructuras Asas capilares Vía vascular trato espinoso tiende a exhibir bordes celulares indistintos
vasculares pequeñas grande con partículas granuladas brillantes que alteran el patrón ar-
Capa dérmica Patrón reticulado Patrón amorfo
quitectónico en panal epidérmico normal. En la actualidad,
no es difícil distinguir los nevos benignos de las lesiones me-
Células Sin actividad Adhesión lanocíticas malignas o atípicas, pero es necesario caracterizar
inflamatorias de leucocitos transitoria y probar mejor criterios de diferenciación precisos. Queda
de leucocitos por ver si pueden identificarse con precisión células malig-
nas con cantidades pequeñas de pigmento, aunque se han
publicado en la literatura dos casos de tumores con un as-
pecto clínico amelanótico que tenían melanocitos detecta-
bles, probablemente por la presencia de melanina26.
Tabla 37.2 Sensibilidad y especificidad de los criterios
principales de la MCR para el CB
USO DE LA MICROSCOPIA
Criterios Sensibilidad (%) Especificidad (%) CONFOCAL POR REFLEXIÓN COMO
COMPLEMENTO A LA CIRUGÍA
Núcleos polarizados 92 97
Núcleos monomórficos 100 71 Evaluación del margen
alargados
Aumento de la 88 54 La MCR podría ayudar a delinear los márgenes de la lesión
vascularidad antes o durante el tratamiento quirúrgico. Esto podría ser de
especial ayuda en la evaluación del margen de tumores que
Pleomorfismo 64 64 son difíciles de delinear en la clínica como el lentigo malig-
Infiltrado inflamatorio 83 55 no, los melanomas amelanóticos y los CB esclerosantes. Sin
2 o más criterios 100 54 embargo, la profundidad de penetración limitada de la MCR
dificulta la visualización precisa de niveles situados por de-
3 o más criterios 94 78
bajo de la dermis superficial. La falta de contraste endógeno
4 o más criterios 83 96 como los melanosomas en algunas lesiones puede también
dificultar la visualización. Sin embargo, el uso de ácido acé-
tico al 5% ex vivo y de cloruro de aluminio al 20% o menos
in vivo puede compensar la falta de contraste endógeno
como se describe más adelante27,28. A pesar de estas limita-
LESIONES CUTÁNEAS ciones, la MCR puede ayudar a identificar las lesiones atípi-
PIGMENTADAS cas que necesitan una biopsia, aunque no pueda usarse para
delinear sus márgenes.
Nevos melanocíticos La MCR puede ser útil para establecer con rapidez los
márgenes del tumor en muestras resecadas. Usando ácido
Las lesiones melanocíticas se visualizan bien con la MCR acético al 5% para realzar el contraste e iluminación con luz
dado que su melanina facilita un buen contraste. Las caracte- polarizada en la MCR del tejido no procesado ex vivo, es po-
rísticas en la MCR de los nevos melanocíticos comunes son la sible detectar células neoplásicas, que aparecen como nú-
presencia de células ovales o redondas monomórficas pe- cleos brillantes contra una dermis circundante oscura27. Es
queñas con citoplasma reflexivo brillante y núcleos que, posible examinar también ex vivo el tejido del cáncer cutá-
cuando se visualizan, se sitúan en el centro23,24. En los nevos neo diferente al melanoma durante la cirugía micrográfica
de la unión, estas células se suelen ver agrupadas en la epi- de Mohs sin secciones congeladas, lo que proporciona una
dermis rodeando las papilas dérmicas en la unión dermoepi- visualización más rápida en potencia y buena de los márge-
dérmica (fig. 37.9). En los nevos compuestos se pueden ver nes en comparación con los cortes permanentes, con la ca-
las agrupaciones redondeadas de células en la unión der- pacidad añadida de ser capaz de realizar tinciones especia-
moepidérmica y en la dermis superficial. En ambos se visua- les en el mismo tejido extirpado.
liza la arquitectura normal en la MCR del estrato córneo, gra- También se ha usado la MCR de forma eficaz in vivo du-
nuloso, espinoso y basal, y no cambia. En cambio, los nevos rante la cirugía de Mohs para ayudar a localizar el CB y el
displásicos muestran una pérdida focal de los bordes entre melanoma, pero la visualización escasa de las superficies
un queratinocito y otro en la unión dermoepidérmica y una cóncavas o convexas de la herida, la interferencia con el lí-
mayor variedad en el tamaño y la forma del nevomelanocito, quido de la herida y la penetración limitada de la longitud
aunque las células tienden todavía a ser redondeadas u ova- de onda hacen impracticable en este momento el uso de la
462 les y hay gránulos brillantes y finos dentro de la epidermis MCR in vivo para la cirugía de Mohs28. Es posible que nues-
que representan probablemente cuerpos melanocíticos. Los tra observación reciente de que la solución de cloruro de
 Capítulo 37 • Microscopio confocal y cáncer de piel

d
Figura 37.7 a) Sección de H-E vertical de
queratosis actínica. b) Estrato córneo que
muestra hiperqueratosis irregular y
paraqueratosis (flechas negras). c) Estrato
córneo que muestra queratinocitos uniformes
y anchos dispuestos de forma uniforme. d) El
estrato espinoso y el basal muestran núcleos
pleomórficos grandes con orientación al azar.

a b

Figura 37.8 a) Sección de H-E vertical del

carcinoma epidermoide. b) Estrato córneo
que muestra hiperqueratosis irregular y
paraqueratosis (flechas negras). c) El grosor
completo de la epidermis muestra núcleos
pleomórficos grandes con orientación al azar.

463
 Cáncer de piel
Figura 37.9 Imagen confocal de un nevo benigno. Esta sección de
cara de la capa basal muestra células monomórficas brillantes en nidos
uniformes (flechas).
Figura 37.10 Imágenes confocales de la propagación superficial de
un melanoma maligno. Esta imagen de cara demuestra células
pleomórficas con «forma estrellada», núcleos excéntricos y ramas
dendríticas. Hay una pérdida global de la definición de los bordes de
los queratinocitos y un aspecto granular parecido al polvo, así como
glóbulos pigmentados.
aluminio realza la visualización in vivo de las células ma-
lignas del CB junto a otros perfeccionamientos técnicos de
la MCR pueden hacer más practicable la evaluación in vivo
del margen28.
USO DEL MICROSCOPIO
CONFOCAL POR REFLEXIÓN
PARA EVALUAR LA RESPUESTA
AL TRATAMIENTO TÓPICO
NO INVASIVO
A diferencia de una biopsia, es posible repetir la MCR en el
mismo sitio de la piel de forma reiterada. Esto permite eva-
464 luar la misma área por tiempo indefinido y valorar procesos
dinámicos como la respuesta al tratamiento. La monitoriza-
ción con la MCR de la respuesta al tratamiento con láser del
angioma cereza ha mostrado que después del tratamiento
con un láser de pigmento pulsado, el flujo sanguíneo dentro
de las lesiones cesa con la sustitución por cordones amor-
fos de material refractario brillante y el desarrollo de vasos
pequeños nuevos. A las 3 semanas del tratamiento, la epi-
dermis y la dermis normales reemplazan la lesión15. Por otro
lado, la visualización con MCR del tratamiento con láser de
criptón fue diferente, sin desarrollo de cordones amorfos
sino sólo de espacios oscuros, como un acontecimiento tem-
prano, con una curación y normalización de la arquitectura 4
semanas después del tratamiento. Asimismo, se ha probado
que la MCR establece con precisión la presencia del CB antes
del tratamiento y la sensibilidad de éste a un régimen tera-
péutico con el inmunomodulador no invasivo imiquimod20.
PERSPECTIVAS
La microscopia confocal por reflexión (MCR) promete ser
una herramienta de diagnóstico muy útil, un complemento a
la cirugía del cáncer cutáneo y un medio de monitorizar de
forma no invasiva el tratamiento. Dado que la MCR permite
la interpretación estática de la forma y la visualización diná-
mica de la actividad de la enfermedad cutánea, puede ayu-
dar a cumplir estas tareas futuras abriendo una era médica
nueva mediante la cual los médicos podrán tomar decisiones
basadas en cambios no perceptibles clínicamente en la acti-
vidad de la enfermedad, así como en los parámetros morfo-
lógicos tradicionales.
El uso de la MCR puede proporcionar muchos beneficios,
pero hay también algunas limitaciones presentes que hay
que superar. Los microscopios actuales de la MCR exigen un
proceso de aprendizaje para operar e interpretar las imáge-
nes, son costosos y voluminosos y tienen una profundidad
de penetración limitada, en especial cuando las lesiones son
hiperqueratósicas. Esto debería mejorar con diferentes me-
dios de inmersión y fuentes de iluminación. El aparato de
contacto actual es además engorroso y difícil de usar en una
superficie que no sea plana. Pero pronto dispondremos de
una versión de MCR más fácil de manejar y más pequeña
con un prototipo portátil que pretende facilitar las secciones
tridimensionales y verticales.
La MCR está en su infancia con semejanzas a las primeras
pruebas de imagen con rayos X y ultrasonidos. Queda por
ver si se podrán superar los desafíos técnicos, aunque con
los avances tecnológicos de hoy esto parece muy probable.
Un obstáculo mayor puede ser conseguir el tipo de financia-
ción que ponga en marcha la tecnología que esto requiere.
En el contexto económico actual las perspectivas son in-
quietantes. Con todo, los posibles beneficios son enormes.
En la investigación, la MCR in vivo puede usarse para es-
tudiar de forma no invasiva los procesos fisiopatológicos o
normales, establecer la aparición de un acontecimiento in-
munitario dinámico o guiar la toma de muestras de tejido. La
MCR in vivo permite hacer múltiples pruebas y evaluaciones
en el mismo tejido. En clínica, el tejido ex vivo puede eva-
luarse primero con MCR y, cuando sea necesario, un resulta-
do específico se puede confirmar en el mismo tejido exacto
empleando marcadores o tinciones apropiadas. Además, con
la llegada de tratamientos no invasivos como los inmunomo-
duladores, la MCR no invasiva puede emplearse para esta-
blecer respuestas en tiempo exacto y dosificación al trata-
miento, así como para establecer la eficacia del tratamiento
de una manera no invasiva.
Las posibilidades de la MCR son enormes. La esperanza
es que la fantasía de la medicina de «Star Trek» no esté tan le-
jos, de manera que con un instrumento portátil pequeño

puedan diagnosticarse lesiones cutáneas de forma no invasi-
va y monitorizarse nuevos tratamientos tópicos mínimamen-
te invasivos.
El microscopio confocal por reflexión está disponible ya
en una máquina más fácil de usar y más pequeña, y puede
que esté pronto disponible en una versión manual portá-
til, que debería abrir más posibilidades a estos usos. Si no
llega a ser una herramienta útil para el cuidado del cáncer
cutáneo, la razón quizá tenga que ver más con los aspectos
económicos del desarrollo de las nuevas tecnologías que
con sus propios méritos.
BIBLIOGRAFÍA
1 Tearney GT, Brezinski ME, Southern JF, Bouma BE, Hee MR, Fujimoto
JG. Determination of the refractive index of highly scattering human tissue
by optical coherence tomography. Opt Lett 1995; 20:2258–2260.
2 Mansotti L. Basic principles and advanced technical aspects of
ultrasound imaging. In: Guzzardi R, ed. Physics and Engineering of Medical
Imaging. Boston: Martinus Nijhoff; 1987:263–317.
3 Markisz JA, Aquilia MG. Technical magnetic resonance Imaging.
Stanford, Stamford, CN: Appleton and Lange; 1996.
4 New KC, Petroll WM, Boyde A et al. In vivo imaging of human teeth and
skin using real-time confocal microscopy. Scanning 1991; 13:369–372.
5 Corcuff P, Leveque JL. In vivo vision of the human skin with the Tandem
scanning microscope. Dermatology 1993; 186:50–54.
6 Rajadhyaksha M, Grossman M, Esterowitz D, Webb RH, Anderson RR.
In vivo confocal scanning laser microscopy of human skin: melanin
provides strong contrast. J Invest Derm 1995; 104:946–952.
7 Minsky M. Microscopy apparatus. US Patent No. 3013467,
7 November, 1957.
8 Cavanagh HD, Jester JV, Essepian J, Shields W, Lemp MA. Confocal
microscopy of the living eye. CLAO J 1990; 16(1):65–73.
9 Jester JV, Andrews PM, Petroll WM, Lemp MA, Cavanagh HD. In vivo,
real-time confocal imaging. J Electron Microsc Tech 1991; 18(1):50–60.
10 Andrews PM, Petroll WM, Cavanagh HD, Jester JV. Tandem scanning
confocal microscopy (TSCM) of normal and ischemic living kidneys.
Am J Anat 1991; 191(1):95–102.
11 Masters BR, Thaer AA. In vivo human corneal confocal microscopy of
identical fields of subepithelial nerve plexus, basal epithelial and wing cells
at different times. Microsc Res Tech 1994; 29(5):350–356.
12 Rajadhyaksha M, González S, Zavislan J, Anderson RR, Webb RH. In
vivo confocal scanning laser microscopy of human skin II: Advances in
instrumentation and comparison to histology. J Invest Derm 1999;
113:293–303.
13 González S, White WM, Rajadhyaksha M, Anderson RR, González E.
Confocal imaging of sebaceous gland hyperplasia in vivo to assess efficacy
and mechanism of pulsed dye laser treatment. Lasers Surg Med 1999;
25(1):8–12.
14 González S, Sackstein R, Anderson RR, Rajadhyaksha M. Real-time
evidence of in vivo leukocyte trafficking in human skin by reflectance
confocal microscopy. J Invest Derm 2001; 117(2):384–386.
Capítulo 37 • Microscopio confocal y cáncer de piel
15 Agasshi D, Anderson RR, González S. Time-sequence histologic
imaging of laser-treated cherry angiomas using in vivo confocal
microscopy. J Am Acad Derm 2000; 43:37–41.
16 Agasshi D, González E, Anderson RR, Rajadhyaksha RR, González S.
Elucidating the pulsed dye laser treatment of sebaceous hyperplasia in vivo
using real-time confocal scanning laser microscopy. J Am Acad Derm
2000; 43:49–53.
17 Huzaira M, Rius F, Rajadhyaksha M, Anderson RR, González S.
Topographic variations in normal skin histology, as viewed by in vivo
confocal microscopy. J Invest Derm 2001; 116(6):846–852.
18 González S, Tannous Z. Real-time in vivo confocal reflectance
microscopy of basal cell carcinoma. J Am Acad Derm 2002;
47(6):869–874.
19 Nori S, Swindells K, Rius Diaz F, et al. Sensitivity and specificity of near
infrared reflectance confocal scanning laser microscopy for in vivo
diagnosis of basal cell carcinoma – A multi-center clinical trial (Abstract).
Soc Invest Derm 2002.
20 Torres A, Schanbacher C, Marra D, González S. Imiquimod 5% cream
preceding surgery for BCC monitoring with confocal microscopy (Abstract).
20th World Congress of Dermatology.
21 Agasshi D, Anderson RR, González S. Confocal laser microscopic
imaging of actinic keratoses in vivo: a preliminary report. J Am Acad Derm
2000; 43:42–48.
22 Trehan M, Swindells K, Taylor CR, Racette AL, Gonzalez S. Confocal
microscopy imaging of actinic keratoses post-photodynamic therapy with
5-ALA (Abstract). 20th World Congress of Dermatology.
23 Langley RGB, Rajadhyaksha M, Dwyer PJ, Sober AJ, Flotte TJ,
Anderson RR. Confocal scanning laser microscopy of benign and
malignant melanocytic skin lesions in vivo. J Am Acad Derm 2001;
45:365–376.
24 Busam KJ, Charles C, Lee G, Halpern AC. Morphologic features of
melanocytes, pigmented keratinocytes and melanophages by in vivo
confocal scanning laser microscopy. Mod Pathol 2001; 14(9):862–868.
25 Tannous Z, Mihnn M, Flotte T, González S. In vivo examination of
lentigo maligna, in situ malignant melanoma, lentigo maligna type by near-
infrared confocal microscopy: Comparison of confocal images with
histologic sections. J Am Acad Derm 2002; 46:260–263.
26 Busam KJ, Hester K, Charles C, Sachs DL, Antonescu C, González S,
Halpern A. Detection of clinically amelanotic malignant melanoma and
assessment of its margins by in vivo confocal scanning laser microscopy.
Arch Derm 2001; 137(7):923–929.
27 Rajadhyaksha M, Menaker G, Flotte T, Dwyer P, González S. Confocal
examination of non-melanoma cancers in skin excisions to potentially guide
Mohs micrographic surgery without histopathology. J Invest Dermatol
2001; 117(5):1137–1143.
28 Tannous Z, Torres A, González S. Real-time, in-vivo confocal
reflectance microscopy, a surgical guide for Mohs micrographic surgery
(Abstract). 20th World Congress of Dermatology.
465
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
38 Técnicas de biopsia
Ken K. Lee, Annalisa Gorman y Neil A. Swanson
Puntos clave
• Una biopsia adecuada es fundamental para el diagnóstico
y el tratamiento de los cánceres de piel.
• Las lesiones melanocíticas han de extraerse mediante
biopsia-extirpación, con el fin de que el diagnóstico y los
factores pronósticos sean lo más exactos posibles,
aunque no hay pruebas de que la biopsia por incisión
empeore el pronóstico.
• La mayor parte de las lesiones no melanocíticas puede
extraerse mediante biopsia por afeitado o con otras
técnicas de incisión.
INTRODUCCIÓN
La biopsia es el arranque esencial para el diagnóstico del
cáncer de piel. En general, se define como «el proceso de
extracción de tejido de los pacientes para su estudio diag-
nóstico»1. Por fortuna, la piel es muy accesible, por lo que
el proceso resulta mucho más fácil que en otros órganos.
El médico experto suele identificar visualmente los cánce-
res de piel. No obstante, la biopsia bien realizada es clave
para el diagnóstico y el posterior tratamiento de dichas le-
siones. Existen numerosas técnicas de biopsia, entre las
que destacan la extirpación, la incisión, el afeitado, el afei-
tado profundo y el sacabocados. Cada una de ellas tiene
un fin concreto, y los médicos que tratan cánceres de piel
deben conocerlas y dominarlas. Un ejemplo es la crecien-
te importancia de la toma correcta de las biopsias de las
lesiones pigmentadas, ya que, tras el diagnóstico inicial de
melanoma, existen numerosas ramificaciones. Factores
como la profundidad de la infiltración o el índice mitósico
pueden influir en el pronóstico y el tratamiento. La deci-
sión de introducir nuevas técnicas, tales como la biopsia
del ganglio centinela y los tratamientos adyuvantes sisté-
micos, suele depender de los resultados de la biopsia ini-
cial. Por tanto, es fundamental que el dermatopatólogo
disponga de una muestra adecuada que asegure la posibi-
lidad de llegar a un diagnóstico completo y correcto. Ade-
más, como muchas de las lesiones que se biopsian son be-
nignas, también resulta esencial que el resultado estético
sea el mejor posible. En este capítulo se revisarán los pro-
cesos de decisión y se expondrán con detalle las técnicas
de biopsia y las razones que justifican su uso.
PROCESO DE DECISIÓN:
SELECCIÓN DE LA TÉCNICA
ADECUADA
Existen muchos tipos distintos de cáncer de piel que a me-
nudo se dividen en dos grandes categorías: melanomas y
cánceres cutáneos no melanomas. La razón de esta división
reside en la dificultad relativa y la controversia que rodea al
diagnóstico histológico del melanoma. Esta controversia sur-
ge porque pueden encontrarse melanocitos (las células de la
piel que producen pigmento) aparentemente similares en
nevos benignos, nevos displásicos o atípicos y melanomas
infiltrantes. Además, como el pronóstico y el tratamiento de
los melanomas dependen sobre todo del índice de Breslow
de la profundidad de la infiltración, para realizar el diagnós-
tico es necesario disponer de un margen profundo suficien-
te. Por tanto, para obtener un diagnóstico correcto y caracte-
rizar al melanoma, se revela imprescindible disponer de una
biopsia inicial adecuada. La información requerida se obtie-
ne mejor a partir de la primera biopsia. La flexibilidad en
cuanto a la técnica de la biopsia es mayor en los cánceres
cutáneos no melanomas, en los que la localización, el aspec-
to y el tamaño de la lesión constituyen factores relevantes.
Una biopsia extirpación consiste en la extracción en toto
de la lesión sospechosa, con un margen de tejido normal
desde el punto de vista clínico (v. más adelante). Es el mé-
todo preferido para extraer las lesiones pigmentadas con fi-
nes de estudio histológico.
La biopsia por incisión se utiliza para obtener sólo una
parte de la lesión problema en la que se efectuará el estudio
histológico. Se trata de un método adecuado para las biop-
sias de las lesiones sospechosas de cáncer de piel que no
son melanomas.
La biopsia por afeitado consiste en la resección plana de
una lesión hasta una profundidad limitada a la dermis. Pue-
de hacerse con un bisturí, con diatermia, con una hoja de
afeitar o con tijeras.
El afeitado profundo es una biopsia que se realiza a tra-
vés de la dermis viable hasta el tejido subcutáneo. Se efectúa
colocando un bisturí en un ángulo de alrededor de 45 gra-
dos con la piel, y extrayendo un disco de tejido que incluye
la totalidad o parte de la lesión sospechosa y alcanza clara-
mente la grasa subcutánea.
La biopsia en sacabocados se hace con un instrumento
circular agudo que permite extraer tejido hasta la profundi-
dad de la grasa subcutánea. Por lo general se sutura después.
La elipse fusiforme permite obtener un fragmento de gro-
sor total de la lesión sospechosa, así como un margen de
piel adyacente. Se sutura.
467
 Cáncer de piel

El margen que se extrae con la biopsia se define como el
área de tejido normal en apariencia que rodea la lesión ex-
tirpada, y tiene dos componentes. El margen periférico es la
zona de piel normal que se extiende de modo radial a partir
de la lesión sospechosa, mientras que el margen profundo
es la profundidad hasta la que se penetra en la piel y en el
tejido subcutáneo y que se extirpa con la biopsia.
Instrumental
El equipo necesario para las biopsias no ha de ser complejo,
pero sí debe tener buena calidad, su mantenimiento ha de
ser bueno y debe esterilizarse antes de cada uso.
A continuación se enumeran los instrumentos habituales
(figs. 38.1 y 38.2).
• Bisturí: la hoja más utilizada es la n.º 15.
• Portaagujas: Webster.
• Pinzas: tipo Adson con dientes.
• Tijeras: Iris y Metzenbaum.
• Gancho de piel: con uno o dos dientes.
• Hoja dérmica u hoja de afeitar Gillete azul.
• Sacabocados: 2, 3, 4, 5, 6 y 8 mm.
• Sutural.
• Cloruro de aluminio: 35%.
• Bisturí eléctrico.
• Gasa.
• Torunda.
Para hacer una biopsia hay que tener preparada una bandeja
con todo el instrumental necesario para cada caso concreto.
En la bandeja, o junto a ella, debe colocarse un envase con
formol para la muestra, con la información que identifica al
paciente (fig. 38.3), algo en lo que nunca se insistirá lo sufi-
ciente, ya que hay casos desafortunados de etiquetado erró-
neo de los envases o de pérdida de muestras que se dejaron
en la bandeja con la intención de enviarlas más tarde. En ge-
neral, para practicar la biopsia no se requiere el uso de guan-
tes quirúrgicos estériles, salvo en el caso de la biopsia extir-
pación o por incisión, en las que se han de introducir suturas
absorbibles en planos profundos para cerrar la herida.

c d
b
a
Figura 38.1 Instrumental para biopsia. Algunos de los instrumentos
más utilizados, enumerados de izquierda a derecha: a) portaagujas de
Webster, b) tijeras Metzenbaum pequeñas, c) pinzas de Adson con
dientes, d) mango de bisturí y hoja del n.º 15.
Anestesia
Para la anestesia local, la mezcla típica consiste en lidocaína
al 1% con epinefrina 1:100.000. El efecto es casi inmediato
tras la inyección local, y dura 1-2 horas2, por lo que esta mez-
cla se revela ideal para las intervenciones cortas de toma de
biopsia. Sin embargo, lo mejor es esperar 7-10 minutos tras la
infiltración local para que el efecto vasoconstrictor de la epi-
nefrina sea óptimo. La mezcla de lidocaína y epinefrina pue-
de utilizarse como una fórmula premezclada, o puede hacer-
se a diario. La lidocaína premezclada con epinefrina contiene
conservantes, y su pH es de sólo 3,3-5, lo que hace la inyec-
ción más dolorosa. Resulta preferible usar la solución recién
mezclada, ya que su pH es más neutro (6,5-6,8), lo que redu-
ce el dolor asociado a la infiltración local. Para tamponar la
solución premezclada puede usarse bicarbonato sódico, aña-
diendo 1 ml de HCO3 por cada 10 ml de lidocaína a fin de
neutralizar el pH y amortiguar el dolor de la inyección3.
Los pacientes pueden presentar antecedentes de palpi-
taciones cardíacas o temblores debidos al uso de anestesia

Figura 38.2
Instrumento
desechable para la
biopsia en
sacabocados. Estos
dispositivos tienen
diámetros de 1,5-
10 mm, y los de 2, 3,
468 4, 6 y 8 mm son los Figura 38.3 Bandeja de biopsia. Antes de proceder a la biopsia debe
más usados. prepararse siempre un envase etiquetado para introducir la muestra.

local, que describen como alergia, pero son muy pocos los
que tienen una alergia verdadera a la lidocaína, y lo más
frecuente es que estos síntomas se deban a los efectos
adrenérgicos sistémicos de la epinefrina. Dichos antece-
dentes han de ser valorados con cuidado y, si es necesario,
la epinefrina se diluirá o eliminará. El efecto secundario
más común consiste en una reacción vasovagal que se ma-
nifiesta mediante hipotensión y bradicardia. Los anestési-
cos de tipo amida no producen reacciones cruzadas con
otros fármacos, y las reacciones alérgicas verdaderas son
muy raras. Cuando existe una alergia documentada a la li-
docaína (familia de anestésicos de clase amida), puede re-
currirse a un anestésico de la familia de los ésteres, como
la procainamida. Sin embargo, es más probable la alergia a
los ésteres, los cuales, además, pueden dar reacciones cru-
zadas con el ácido para-amino benzoico, las sulfamidas y
las tiazidas, entre otros fármacos. Por último, en las lesio-
nes pequeñas puede utilizarse una solución de difenhidra-
mina (12,5-25 mg/kg) o suero salino normal4. Cuando los
antecedentes son dudosos, se revela esencial que un aler-
gólogo valore al paciente para determinar el anestésico lo-
cal más seguro.
El anestésico local se inyecta por vía intradérmica, con
una aguja de calibre 30 (fig. 38.4). La introducción rápida
de la aguja a través de la piel y una infiltración más lenta
del anestésico producen menos molestias. Además, a me-
nudo puede reducirse la ansiedad del paciente si se prepa-
ra explicándole la técnica antes de iniciar la inyección. En
los niños y en los adultos muy ansiosos puede aplicarse
una crema anestésica tópica entre 30 minutos y 2 horas an-
tes de la inyección para reducir el dolor del pinchazo y de
la propia infiltración5.
Contraindicaciones de la biopsia
No existen contraindicaciones absolutas para la biopsia de
piel. La principal contraindicación relativa es la posibilidad
de hemorragia. Muchos pacientes que necesitan biopsias
cutáneas son ancianos y reciben tratamiento con anticoa-
gulantes. Aunque el riesgo de hemorragia postoperatoria
resulte a veces elevado, los tratamientos con warfarina o
ácido acetilsalicílico no contraindican estas pequeñas biop-
Figura 38.4 Inyección de la anestesia. El anestésico local más
empleado es la lidocaína al 1% con epinefrina, que se infiltra lentamente
en la dermis con una aguja del calibre 30.
Capítulo 38 • Técnicas de biopsia
sias, aunque en estos casos pueden necesitarse medidas
adicionales, como electrocoagulación y presión para favo-
recer la hemostasia. En los pacientes que siguen tratamien-
to quimioterapéutico o con enfermedades que afectan a las
plaquetas, es deseable que el recuento supere 10.000 célu-
las por ml.
TÉCNICAS DE BIOPSIA ILUSTRADAS
Biopsia por sacabocados
Existen sacabocados de tamaños que oscilan entre 1,5 mm
y 1 cm, y pueden usarse para biopsias tanto de extirpación
como de incisión. Cuando se realiza una biopsia con saca-
bocados hay que seleccionar en primer lugar el tamaño
adecuado, lo que dependerá de si la indicación es de una
biopsia extirpación o de incisión. Para las biopsias con ex-
tirpación, el sacabocados debe ser 1-1,5 mm mayor que el
diámetro de la lesión. Por el contrario, en las biopsias de
incisión suele utilizarse un sacabocados de 4 mm. Tras ad-
ministrar la anestesia necesaria, se aplica tracción a través
de las líneas de tensión de la piel, lo que convierte una re-
gión circular en una zona elíptica (fig. 38-5). Al liberar la
tracción, el defecto elíptico resultante permite un cierre
más fácil y un resultado más estético. Se hace girar el saca-
bocados con un movimiento de vaivén, manteniendo una
presión constante a través del grosor total de la dermis.
Cuando se llega a la grasa subcutánea se aprecia una sen-
sación de falta de resistencia. Se toma cuidadosamente la
muestra sólo por un borde para minimizar el artefacto de
aplastamiento en el estudio histológico. Se corta la base
de la muestra en el plano de la grasa subcutánea. La he-
mostasia suele hacerse con compresión y sutura, y rara vez
se precisa recurrir a la electrocoagulación. Con escasas ex-
cepciones, las biopsias en sacabocados se cierran con un
solo punto de sutura o con puntos de colchonero verticales
para evertir el borde de la herida, a fin de conseguir un
buen resultado estético.
Biopsia por afeitado
La biopsia por afeitado se usa pare extirpar el componente
superficial de una lesión que aparece elevada sobre el pla-
no de la piel adyacente. El plano en el que se realiza el
afeitado es el de la piel adyacente o algo más profundo. En
general, no se intenta extirpar la totalidad de la neoplasia,
sino más bien obtener una muestra representativa para su
estudio histológico. Este tipo de biopsia debe practicarse
tanto para conseguir muestras suficientes como para lograr
un buen resultado estético, esencial sobre todo porque mu-
chas de las lesiones biopsiadas son benignas. La infiltración
del anestésico en la dermis media proporciona un plano rí-
gido y comprime la piel adyacente, con lo que se origina
un plano elevado para el afeitado. En general, se hace una
incisión horizontal plana a través de la lesión con una hoja
de bisturí del n.º 15 o una cuchilla de afeitar, siguiendo el
plano de la piel adyacente, o algo inferior a ella. Para man-
tener la tracción puede utilizarse una pinza (fig. 38.6). La
cuchilla de afeitar permite efectuar una biopsia precisa.
La cuchilla se curva para adaptarse al tamaño de la lesión,
y se desliza a su través con un movimiento de vaivén, has-
ta que se extirpa en su totalidad (fig. 38.7). La hemostasia
se realiza con cloruro de aluminio al 35%. La cicatriz resul-
tante es circular, y de un tamaño similar al de la lesión ini-
cial. Si la incisión se hizo en un plano más profundo podrá 469
dejar una ligera depresión.
 Cáncer de piel

b
a

c d

Figura 38.5 Biopsia en sacabocados. a) Con dos dedos

perpendiculares a las líneas de tensión de la piel relajada, se aplica
tracción para obtener una superficie rígida sobre la que actúa el borde
cortante del aparato. b) A continuación, se empuja el sacabocados a
través de la piel mientras se ejerce un movimiento circular de vaivén.
c) Por un borde se toma con suavidad la muestra, y se corta por el
plano de la grasa subcutánea. d) El defecto resultante, que es elíptico
porque la biopsia circular se hizo bajo tracción, permite un cierre lineal
más fácil. e) Aspecto de la herida cerrada con puntos cuticulares.

Afeitado profundo propagarse, al mismo tiempo que se obtiene tejido adecua-

El afeitado profundo proporciona al dermatopatólogo una
muestra de la extirpación. Se trata de una técnica fácil, que
requiere poco tiempo y que suele ser la preferida por los
pacientes y los médicos para las lesiones situadas en zonas
del cuerpo donde resulta complicado lograr una cicatriz es-
tética. Estas zonas son: la parte superior de la espalda, los
hombros, la parte superior de los brazos y la parte anterior
del tórax, donde las cicatrices se propagan a menudo, se
vuelven hipertróficas o ambas cosas. De forma ocasional,
también puede recurrirse a ella para biopsias de lesiones si-
tuadas en los miembros inferiores o en los pabellones auri-
culares. La clave consiste en que se trate de un verdadero
afeitado profundo, es decir, de una biopsia que incluya el te-
jido subcutáneo. Con esta técnica se consigue una cicatriz
470 más pequeña, más redondeada y estéticamente más acepta-
ble que la de la extirpación, que es mayor, lineal y puede
do para la interpretación histológica. Para efectuarla, se co-
loca una hoja de bisturí del n.º 15 en un ángulo de unos
45 grados con respecto a la superficie cutánea. La incisión se
realiza dejando un margen periférico de 1-2 mm alrededor
de la lesión, que se profundiza tangencialmente, atravesan-
do la dermis hasta llegar a la grasa subcutánea. Se obtiene
así una pieza de tejido con forma de disco o platillo que
abarca la totalidad de la lesión (fig. 38.8). El defecto cicatriza
por segunda intención sin necesidad de sutura.
Elipse fusiforme
La extirpación elíptica fusiforme es la clave de la cirugía cu-
tánea. Es fácil de hacer, sus resultados estéticos son excelen-
tes y proporciona bastante tejido con la profundidad sufi-
ciente para que el dermatopatólogo pueda realizar un diag-

a a
b Figura 38.6
Biopsia por afeitado.
Para afeitar el
componente elevado
de la lesión
sospechosa se utiliza
una hoja de bisturí
del n.º 15. a) Se
comprime la piel
circundante para
obtener un plano
elevado y rígido o
b) se utilizan unas
pinzas para efectuar
una contratracción.
Figura 38.7 Biopsia por afeitado. La Dermblade se flexiona para
adaptarla al tamaño de la lesión, y se desliza por ésta de lado a lado.
nóstico exacto6. Al diseñar la elipse, el eje mayor se orienta,
por lo general, a lo largo de las líneas de tensión de la piel
relajada y del drenaje linfático de la zona. La longitud debe
ser unas tres veces mayor que la anchura, aunque esta rela-
ción puede variar según la localización. El ángulo ideal de
los extremos de la elipse es de 30 grados, con el fin de mini-
mizar el arrugamiento de la piel redundante. Para efectuarla,
se coloca una hoja de bisturí del n.º 15 perpendicular a la su-
perficie cutánea, y se hace la incisión a través de la piel, has-
ta llegar al tejido subcutáneo. La muestra se extrae en su to-
talidad, manteniendo plana la superficie inferior (fig. 38.9).
La elipse fusiforme suele cerrarse de forma lineal por
planos. El defecto se excava en la grasa subcutánea para
Capítulo 38 • Técnicas de biopsia
b
Figura 38.8
Afeitado profundo.
a) La hoja del bisturí
se coloca en un
ángulo de 45
grados. La incisión
se realiza de forma
tangencial para
obtener una muestra
en forma de disco.
b) La muestra se
extirpa a partir del
plano de la grasa.
reducir la tensión y favorecer la eversión de la herida. Tras
efectuar una hemostasia adecuada, se reaproximan con
cuidado los bordes con puntos de sutura dérmica absorbi-
bles aislados profundos. La inserción inicial de la aguja
debe hacerse desde la parte más baja, para que el nudo
quede en una situación profunda, lo que reduce las proba-
bilidades de expulsión de la sutura. La capa superficial o
cuticular suele cerrarse con una sutura monofilamento no
absorbible (fig. 38-10).
DIAGNÓSTICO DEL MELANOMA
Cuando estudia a un paciente con una o varias lesiones sos-
pechosas, el médico suele plantearse la siguiente pregunta:
¿necesito practicar una biopsia?, y, en tal caso, ¿qué técnica
debo elegir? Existen pacientes con factores de riesgo especí-
ficos y características de lesiones concretas que implican un
mayor riesgo de desarrollo de melanoma. Los factores de
riesgo de los pacientes son, entre otros, los antecedentes fa-
miliares o personales de melanoma, la piel clara, la presen-
cia de múltiples nevos o el síndrome de nevos atípicos (dis-
plásicos), los antecedentes de quemaduras solares numero- 471
sas o graves y la edad avanzada. Los factores de riesgo de
 Cáncer de piel
a b
Figura 38.9 Extirpación elíptica fusiforme. a) Se dibuja un margen de 1-2 mm alrededor de la lesión, y se orienta a lo largo de las líneas de tensión
de la piel relajada, de la dirección del drenaje linfático o de ambas maneras. b) La incisión se hace a través de la dermis hasta la grasa. c) Defecto
listo para el cierre por planos.
las lesiones son la aparición reciente, el cambio de tamaño,
textura o forma, los criterios ABCD y el desarrollo de pruri-
to. Los nevos que clínicamente eran asintomáticos y comien-
zan a picar deben alertar tanto al paciente como al médico
para que se preste mayor atención a estas lesiones concre-
tas. El médico debe escuchar al paciente. Si éste cree que se
está produciendo algún cambio o que una lesión concreta
parece distinta, lo mejor será proceder a la biopsia de dicha
lesión. Los médicos con experiencia saben que muchas le-
siones en apariencia benignas que se extirparon sólo porque
así lo pedía el paciente resultaron en realidad melanomas,
aunque no tenían ninguna característica clínica de tales. Por
último, el médico debe sopesar los riesgos de una lesión de-
terminada con la preocupación que el paciente o su familia
(en el caso de los niños) expresan con respecto a la cicatri-
zación que implica toda intervención de toma de biopsia7.
Existen varias técnicas disponibles que ayudan a decidir
si hay que efectuar o no la biopsia de una lesión pigmenta-
da concreta. Estas técnicas son la dermoscopia, la fotografía
de precisión, el «cartografiado de los nevos» con computa-
dora y otras que se encuentran en fase de desarrollo. A lo
largo de su práctica, los clínicos adquieren la experiencia
suficiente para identificar los grupos de pacientes y los tipos
de lesiones que resultan preocupantes con respecto al de-
sarrollo de un melanoma. Si la sospecha es moderada o alta,
las lesiones deberán extirparse de forma sistemática y en-
viarse a un dermatopatólogo para su estudio histológico.
Esta forma de proceder tranquiliza al paciente y al médico,
y a menudo permite diagnosticar los melanomas en estadios
más precoces y menos avanzados. El método más adecuado
para extirpar una lesión pigmentada sospechosa desde el
punto de vista clínico es la biopsia extirpación, que propor-
ciona al dermatopatólogo las máximas posibilidades de
diagnosticar el melanoma en la muestra de biopsia. Si existe
un melanoma, podrá medir su profundidad máxima (índice
de Breslow) y estudiar los restantes criterios histológicos
esenciales que ayudan a definir la magnitud de la cirugía
posterior necesaria.
Cuando practica una biopsia extirpación, el médico debe
explorar primero los ganglios linfáticos de la región de posi-
ble drenaje de la lesión en cuestión. Si luego se demuestra
que la lesión es un melanoma, la inflamación provocada por
el procedimiento de la biopsia podrá generar un ganglio lin-
fático «dermatopático» falsamente positivo. La lámpara de
472 Wood ayuda a valorar el margen completo que, en ocasio-
nes, se extiende más allá del borde clínico aparente de la le-
c
sión. Alrededor de ésta, se marca un margen de 1-1,5 mm, y
la extirpación se lleva hasta el plano de la grasa subcutá-
nea8,9. Si es posible, la biopsia se orientará a lo largo de las
líneas de tensión de la piel relajada y de los linfáticos de dre-
naje de la zona. Lo primero permitirá que la segunda inter-
vención resulte más fácil y estéticamente más aceptable, si
se trata de un melanoma que requiere una reintervención.
Lo segundo ayudará a conseguir una biopsia más exacta del
ganglio centinela, si está indicada.
La biopsia extirpación puede hacerse con un sacaboca-
dos o mediante una extirpación fusiforme (elíptica). Si se
opta por un sacabocados, deberá utilizarse aquél que tenga
un diámetro 1-1,5 mm mayor que el de la lesión para asegu-
rar la exéresis total de ésta con todo su espesor. Este método
es más fácil y más rápido de llevar a cabo, y la cicatriz que
deja es estéticamente aceptable. Si la lesión es mayor o se
encuentra en una zona sensible desde el punto de vista es-
tético, como la cabeza o el cuello, la extirpación fusiforme
(elíptica) con sutura de espesor total proporcionará el tejido
adecuado al patólogo, y su resultado estético será excelente
si la lesión pigmentada es benigna.
Para lograr la biopsia extirpación puede realizarse asimis-
mo un afeitado profundo. También en este caso la clave
consiste en llevar a cabo un verdadero afeitado profundo, es
decir, una exéresis que penetra hasta el tejido subcutáneo,
ya que, como ya se ha mencionado, para la estadificación
del melanoma es necesario valorar su profundidad. Puesto
que en zonas como las citadas las cicatrices suelen propa-
garse o hacerse hipertróficas, a menudo se elige este proce-
dimiento como método para la biopsia. En las lesiones pig-
mentadas no deben emplearse las biopsias superficiales de
afeitado, sobre todo cuando se pretende descartar un mela-
noma. Un corte que pase por la base de la muestra impedi-
rá la interpretación del índice de Breslow.
En las lesiones pigmentadas molestas puede utilizarse
una biopsia incisión para diagnosticar el melanoma. Sin em-
bargo, como en estos casos la muestra no incluye la totalidad
de la lesión, no permitirá un diagnóstico ni un pronóstico tan
exacto como las de tipo extirpación. Las biopsias incisión
pueden efectuarse en las lesiones muy grandes o en regiones
delicadas desde el punto e vista estético (fig. 38.11). La zona
que debe biopsiarse es la más pigmentada o la más sobree-
levada. La biopsia puede hacerse usando un sacabocados,
una elipse fusiforme pequeña o un afeitado profundo hasta
el plano de la grasa subcutánea. Aunque la mayoría de los
expertos admite que la biopsia por incisión no favorece la

a b
c
propagación del tumor ni influye en la supervivencia10, sigue
existiendo el riesgo teórico de que el corte a través del mela-
noma cause la propagación local del tumor. Algunos estu-
dios indican que la realización de biopsias por incisión no
influye en el pronóstico11-14, mientras que otros argumentan
que este tipo de biopsias, sobre todo en los melanomas más
profundos, puede influir de forma negativa en la proporción
de recidivas locales, la supervivencia o ambas15,16.
Cuando se realiza una biopsia por incisión, la muestra
debe cortarse a lo largo del eje longitudinal, para proporcionar
la máxima superficie de corte transversal posible para su estu-
dio histológico. Resulta útil dibujar el esquema de la interven-
ción en la hoja de petición del estudio anatomopatológico.
Capítulo 38 • Técnicas de biopsia
d
Figura 38.10 Cierre de la extirpación elíptica fusiforme. a) Se excava
la herida con un gancho de piel y tijeras Metzenbaum. b) Se inserta la
sutura dérmica desde la parte profunda de la herida y, a continuación,
(c) se pasa desde la superficie a la profundidad a cada lado y (d) se
anuda para crear una herida evertida. e) Aspecto final.
DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER
DE PIEL DISTINTO DEL MELANOMA
Los cánceres de piel distintos del melanoma comprenden un
gran número de neoplasias heterogéneas. Los dos tipos con
mayor prevalencia son el epitelioma basocelular (EB) y el
carcinoma epidermoide (CE), con un número de casos anua-
les en Estados Unidos de 1 millón y 250.000, respectivamen-
te17. Esta cifra tan grande significa que su reconocimiento clí-
nico y el establecimiento de su diagnóstico mediante la
biopsia son esenciales. En todos los pacientes con cáncer de
piel han de practicarse una inspección cuidadosa y una ex- 473
ploración de los ganglios linfáticos correspondientes.
 Cáncer de piel
a
Figura 38.11
Biopsia por incisión.
a) Lesión grande y
mal definida de la
mejilla con
pigmentación
irregular. Pueden
b un vendaje compresivo que se mantiene durante las 24 ho-
tomarse biopsias en
sacabocado de las
zonas más
pigmentadas o (b)
puede hacerse una
elipse a través de las
zonas más
sospechosas. Las
líneas muestran el eje
del corte con el que
se pretende que la
superficie transversal
estudiada por el
dermatopatólogo sea
lo más grande
posible.
Desde el punto de vista morfológico, los cánceres de piel
pueden ser exofíticos, maculares o ulcerados. Pueden ser
puntiformes o afectar a grandes zonas de la cara, el tronco o
una extremidad. Estas diferencias influyen en la elección de
la técnica de biopsia, aunque la biopsia extirpación rara vez
se utiliza en los cánceres de piel distintos del melanoma.
Una lesión exofítica, por ejemplo un EB nodular o un CE
hiperqueratósico, puede biopsiarse mediante una técnica de
afeitado. La extirpación casi completa del componente su-
perficial suele proporcionar una muestra de tejido suficiente
para llegar al diagnóstico correcto. Sin embargo, hay que te-
ner cuidado con las lesiones que poseen un componente hi-
perqueratósico significativo (p. ej., el cuerno cutáneo), ya
que el afeitado a través de este componente del tumor pue-
de no obtener la totalidad de la epidermis, imprescindible
para distinguir el CE de la queratosis actínica. A veces, un
melanoma amelanótico puede manifestarse como una pápu-
la o nódulo cutáneo coloreado. Si se teme que una lesión
pueda no ser un EB o un CE habituales, deberá considerarse
la conveniencia de una biopsia más profunda.
Los epiteliomas basocelulares pueden tener distintos ti-
pos histológicos. En las formas esclerosantes (tipo morfea) e
infiltrantes, una parte considerable del tumor suele hallarse
por debajo del plano de la superficie cutánea, y puede pasar
inadvertida o ser muy sutil (extensión subclínica). Si no hay
un componente elevado o éste es mínimo, estará indicada
una biopsia más profunda, y la de sacabocados suele pro-
porcionar un diagnóstico exacto. No obstante, a veces hay
que realizar varias biopsias en sacabocados de la misma le-
sión, sobre todo en los cánceres recidivantes y en los que
474 afectan a zonas adyacentes o forman parte de una cicatriz
quirúrgica anterior.
Muchas lesiones malignas y no malignas de la piel se ma-
nifiestan como una úlcera y, debido a la densa inflamación
que siempre existe en el lecho ulceroso, ha de tomarse la
biopsia de los bordes para poder llegar al diagnóstico
correcto. Como la mayoría de las úlceras no son cancerosas,
todas las de larga evolución sin una causa evidente deben
hacer sospechar una posible malignidad.
TRATAMIENTO TRAS LA BIOPSIA
Las heridas de biopsia que cicatrizan por segunda intención
han de lavarse a diario con agua y jabón. Deben cicatrizar
en condiciones de humedad y, por tanto, tienen que per-
manecer cubiertas con una pomada antibiótica y un apósi-
to no adhesivo. Las heridas suturadas no necesitan cuida-
dos diarios, pero sí deben mantenerse limpias. Las extirpa-
ciones fusiformes cerradas por planos deben cubrirse con
ras siguientes a la intervención. El dolor postoperatorio
suele tratarse eficazmente con paracetamol. No se reco-
miendan los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ni el
ácido acetilsalicílico, ya que pueden aumentar el riesgo de
hemorragia postoperatoria.
CONCLUSIONES
La elección de una técnica de biopsia adecuada para el es-
tudio de las lesiones cutáneas sospechosas resulta esencial
para establecer el diagnóstico completo y correcto de las
mismas y, en el caso del melanoma, para valorar la máxima
profundidad de la infiltración y otros criterios diagnósticos
que, a su vez, influyen en la amplitud de la cirugía poste-
rior, en el tratamiento adyuvante o en ambos. El médico
debe considerar asimismo el resultado estético, pero nunca
a expensas de la exactitud del diagnóstico. Las biopsias ex-
tirpación deben incluir la grasa subcutánea mediante una
biopsia en sacabocados, de tipo elipse fusiforme o como
afeitado profundo. Las biopsias de tipo incisión son ade-
cuadas para los cánceres de piel distintos al melanoma cu-
táneo, y pueden revelarse idóneas, en circunstancias limi-
tadas, para las lesiones pigmentadas, pero siempre tenien-
do en cuenta que una muestra mal seleccionada puede
impedir el diagnóstico o hacer que la valoración de los cri-
terios diagnósticos resulte inadecuada, como los referidos
a la profundidad.
PERSPECTIVAS
Hoy por hoy, el diagnóstico definitivo sólo puede hacerse
mediante una biopsia cruenta. Sin embargo, en el futuro, las
nuevas tecnologías permitirán el uso de «biopsias» no inva-
soras. Se están desarrollando técnicas de imagen ópticas que
plantean posibilidades interesantes para el diagnóstico en
este campo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Stedman’s Medical Dictionary, 24th edn. Baltimore, MD: Williams &
Wilkins; 1982.
2 Norris RL Jr. Local anesthetics. Emerg Med Clin North Am 1992;
10(4):707–718.
3 Stewart JH, Chinn SE, Cole GW, Klein JA. Neutralized lidocaine with
epinephrine for local anesthesia. J Derm Surg Oncol 1990; 16(9):842–845.

4 Dire DJ, Hogan DE. Double-blinded comparison of diphenhydramine
versus lidocaine as a local anesthetic. Ann Emerg Med 1993;
22(9):1419–1422.
5 Raveh T, Weinberg A, Sibirsky O, Caspi R, Alfie M, Moor EV, et al.
Efficacy of the topical anesthetic cream, EMLA, in alleviating both needle
insertion and injection pain. Ann Plast Surg 1995; 35(6):576–579.
6 Swanson NA. Atlas of Cutaneous Surgery. Boston/Toronto: Little,
Brown; 1987.
7 Swanson NA, Lee KK, Gorman A, Lee HN. Biopsy techniques –
diagnosis of melanoma. Derm Clin 2002; 20:677–680.
8 Brown MD, Johnson TM, Swanson NA. Changing trends in melanoma
treatment and the expanding role of the dermatologist. Derm Clin 1991;
9:657–667.
9 Holmstrom H. Surgical management of primary melanoma. Semin Surg
Oncol 1992; 8:366–369.
10 Penneys NS. Excision of melanoma after initial biopsy. J Am Acad
Derm 1985; 13:995–998.
11 Eldh J. Excisional biopsy and delayed wide excision versus primary
wide excision of malignant melanoma. Scand J Plast Reconstr Surg 1979;
13:341–345.
Capítulo 38 • Técnicas de biopsia
12 Drzewiecki KT, Ladefoged C, Christensen HE. Biopsy and prognosis
for cutaneous malignant melanomas in clinical stage I. Scand J Plast
Reconstr Surg 1980; 14:141–144.
13 Lederman JS, Sober AJ. Does wide excision as the initial diagnostic
procedure improve prognosis in patients with cutaneous melanoma?
J Derm Surg Oncol 1986; 12:697–699.
14 Epstein E, Bragg K, Linden G. Biopsy and prognosis of malignant
melanoma. JAMA 1969; 208:1369–1371.
15 Lees VC, Briggs JC. Effect of initial biopsy procedure on prognosis in
stage 1 invasive cutaneous malignant melanoma: review of 1086 patients.
Br J Surg 1991; 78:1108–1110.
16 Lederman JS, Sober AJ. Does biopsy type influence survival in clinical
Stage I cutaneous melanoma? J Am Acad Derm 1985; 13:983–987.
17 Miller DL, Weinstock MA. Nonmelanoma skin cancer in the United
States: incidence. J Am Acad Dermatol 1994; 30(5):774–778.
475
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
39 Legrado y electrodesecación
Glenn Goldman
Puntos clave
• El legrado con electrodesecación (LE) es un método
adecuado para el tratamiento de muchos cánceres de piel
no melanomas (CPNM).
• Los porcentajes de curación y los resultados estéticos
del LE de los CPNM dependen de la localización y el tipo
de lesión.
• El aspecto más significativo del LE es la elección de la
lesión adecuada.
• Existen modelos para predecir los casos en que son
probables la curación y los fracasos terapéuticos.
• La incorporación cuidadosa de una selección adecuada
de las lesiones y una buena técnica hacen del LE una
técnica terapéutica útil en el tratamiento de los CPNM no
complicados.
INTRODUCCIÓN
El legrado con electrodesecación (LE) es una técnica que
utilizan muchos dermatólogos para destruir las lesiones
cutáneas benignas y determinados casos de cánceres de
piel que no son melanomas (CPNM). Los cirujanos genera-
les suelen extirpar las lesiones malignas. El uso del LE
para el tratamiento de los CPNM ha sido objeto tanto de
amplios elogios como de críticas feroces, y está claro que
dicha técnica tiene tanto virtudes como inconvenientes.
Para aplicar del modo correcto el LE en el tratamiento de
los CPNM es imprescindible conocer sus fundamentos, la
técnica adecuada, la proporción de curaciones que pue-
den lograrse en cada tipo de lesión y el resultado estético
previsible.
El LE, que en su momento fue el tratamiento preferido
por los dermatólogos para muchos cánceres de piel, hoy es
sólo uno más de los distintos métodos que componen un ar-
senal terapéutico creciente. Para utilizarlo de la mejor forma
posible, resulta útil estudiar la técnica con detalle y llegar a
algunas conclusiones meditadas sobre su aplicación a los
pacientes con cánceres de piel. En 2000, Sheridan y Dauber
publicaron una revisión notable, completa y favorable del
legrado y la electrocirugía en el cáncer de piel1. Para todo el
que practique el legrado este artículo debería ser de lectura
obligada. Sin embargo, muchos de los axiomas promulga-
dos por los dermatólogos sobre el LE han de revisarse, y
conviene realizar una valoración completa de las limitacio-
nes de esta técnica para aprovechar sus ventajas de la mejor
manera posible.
HISTORIA DEL LE Y PROPORCIONES
DE CURACIÓN PUBLICADAS
En el pasado, la mayoría de las lesiones malignas de la piel
se extirpaban. Los porcentajes de curación tras la extirpa-
ción de los CPNM con márgenes quirúrgicos estándar son
muy altos en las series publicadas tanto por dermatólogos
como por cirujanos. En la mayor de las series de extirpación
convencional, Lauritzen y cols. obtuvieron una proporción
de curaciones del 96,6% a los 10 años con la extirpación ha-
bitual del epitelioma basocelular (EB), aunque en dicha se-
rie no está clara la verificación del seguimiento de los pa-
cientes2.
La electrodesecación de las lesiones cutáneas se inició en
1911, cuando William Clark observó que el tejido superficial
se secaba o desecaba al aplicar a la piel una corriente de
alto voltaje y baja intensidad con un electrodo monotermi-
nal. Este autor describió el tratamiento de distintas lesiones
cutáneas, entre ellas algunos epiteliomas basocelulares, sólo
con electrodesecación. Casi todas las lesiones permanecían
curadas desde el punto de vista clínico tras seguimientos de
1-2 años, y sólo se registró una recidiva3. La técnica de la
electrodesecación pudo incorporarse a los métodos practi-
cables en la consulta gracias al desarrollo de equipos del
tipo de las primeras unidades de Hyfrecator producidas por
Birtcher Corporation.
La literatura referente a la introducción del legrado es
muy escasa en realidad. El primero en describir el legrado
dérmico fue el Dr. Henry Piffard en 18704. Varios años más
tarde, el Dr. Edward Wigglesworth utilizó esta técnica para
tratar distintas lesiones cutáneas, entre ellas la psoriasis y
los condilomas sifilíticos5. En 1902, el Dr. George Fox intro-
dujo la legra modelo Fox, que llegó a ser el tipo más popu-
lar, y así ha permanecido hasta la fecha6. Durante el de-
sarrollo de la dermatología en las décadas de 1950-1960,
aumentó el número de tumores epiteliales tratados de for-
ma primaria con LE o con legrado solo. En esos años, la for-
mación quirúrgica de muchos dermatólogos era escasa, y el
tratamiento de las lesiones de mayor tamaño consistía en la
extirpación por cirujanos generales o plásticos, o en el uso
de la radioterapia. Cuando los dermatólogos comenzaron a
explorar las posibilidades del tratamiento de los cánceres
cutáneos en la consulta, adoptaron la técnica del LE como
un método eficaz para la eliminación de las lesiones benig-
nas y de los CPNM.
Durante la década de 1960 y los primeros años de la de
1970, se publicaron varias series de gran tamaño en las que
se aludía a la proporción de curaciones de CPNM obteni-
das con LE. En 1960, Knox y cols. comunicaron porcentajes
de curaciones del 96-98% en 765 EB y carcinomas epider-
moides (CE) tratados con LE7, y en 1966 estos mismos auto-
res publicaron índices de curaciones del 98-99% en 1.493 477
tumores8. En las décadas de 1960-1970, otros muchos ex-
 Cáncer de piel
pertos publicaron grandes series con porcentajes de cura-
ciones del 88-100% de los CPNM tratados con LE9-15. Dichos
estudios constituyen la base del LE como método de trata-
miento, aunque han recibido fuertes críticas relativas a los
sesgos de selección y a la falta de seguimiento a largo pla-
zo. A principios y mediados de la década de 1970, Rey-
mann comunicó porcentajes de curación del 92-98% en tres
trabajos distintos de series separadas de EB tratados sólo
con legrado16-18. Con una técnica similar, McDaniel publicó
dos series con porcentajes de curación del 92-93%19,20. Cu-
riosamente, en un estudio posterior con un seguimiento más
largo, Reymann refirió porcentajes de curación del 87-90%
en los mismos grupos de estudio23. Este último artículo arro-
jó luz sobre lo que muchos miembros de la comunidad
quirúrgica defendían desde hacía tiempo, es decir, que con
un seguimiento adecuado la proporción de recidivas des-
pués del tratamiento de los CPNM sería mucho mayor que
lo que indicaban las cifras publicadas en series con 2-5 años
de seguimiento.
TÉCNICA DEL LE EN LOS
CÁNCERES DE PIEL DISTINTOS
DEL MELANOMA
La premisa sobre la que descansa el LE es que el médico
puede distinguir con precisión una enfermedad (un tumor)
de la dermis normal mediante el uso de una legra. Casi to-
dos los EB nodulares superficiales y algunos CE tienen una
textura menos cohesiva que la epidermis y la dermis sanas,
de ahí que puedan separarse del tejido sano mediante el le-
grado. Sturm y Leider observaron que «la mano que empuña
la legra nota las neoplasias cutáneas sólidas como zonas
blandas, que ceden y son fáciles de desalojar, mientras que
el tejido fibroso sano es duro, no cede y es casi imposible de
desalojar si no se corta, algo que la legra en realidad no
hace»22. Aunque así sucede en la mayoría de los EB nodula-
res, muchos CE superficiales son duros y queratósicos. Estas
lesiones pueden tratarse con legrado, pero tienden a salir en
478
trozos que se desgarran de la dermis subyacente y de los te-
jidos epidérmicos adyacentes.
Para extirpar la masa del tumor se utiliza una legra gran-
de o mediana, y las más pequeñas se reservan para eliminar
los focos residuales y limpiar el defecto. Casi todos los de-
fensores del LE recomiendan un legrado enérgico y preciso
antes de proceder a la electrodesecación. Se admite que la
lesión se ha extirpado por completo cuando se observa una
dermis blanca y plana, con folículos pilosos distribuidos de
forma regular y sin tejido epidérmico interpuesto.
Aunque existen muchos tipos de legras (fig. 39.1), la
mayoría de los dermatólogos emplea una combinación de
legras de Fox estándar, de cabezas redondas u ovaladas, o
las legras ovaladas de Cannon con o sin pequeños ángu-
los. La legra de Fox estándar de cabeza redonda tiene un
mango rectangular con una extensión cilíndrica que se
adelgaza poco a poco hacia la cabeza, que es redonda,
con un lado romo más grueso y un lado agudo fino. La le-
gra ovalada de Fox posee un mango similar, pero la cabe-
za es ovalada y su eje mayor sigue el eje longitudinal de la
legra. La legra ovalada angulada de Cannon tiene un man-
go más delicado (más delgado), y la cabeza está ligera-
mente inclinada para facilitar el legrado. Las legras se nu-
meran según su tamaño desde 0 a 8, según el diámetro
aproximado del eje mayor, en mm. Existen algunos tama-
ños especiales, y el de una legra de una «talla dada» puede
variar de unos fabricantes a otros, por lo que resulta con-
veniente comprobarlas. En la figura 39-2 se muestra un
conjunto típico para el LE.
Existen dos técnicas de legrado que pueden utilizarse y
que han sido objeto de revisiones detalladas23. La técnica del
lápiz consiste en sostener la legra con la mano dominante
como si fuera un lápiz mientras se estabiliza la lesión con la
mano no dominante. Es la técnica más usada. La técnica del
pelador de patatas, que se ha defendido para los tumores de
mayor tamaño, consiste en sostener la legra en la articula-
ción interdigital distal de los dedos índice, medio, anular y
meñique. Utilizando el pulgar para sujetar el tejido se pela la
lesión, separándola de la dermis. Es fundamental que la
zona que va a tratarse esté firmemente sujeta para obtener
Figura 39.1 Legras rectas de Fox (izquierda)
y ovaladas anguladas de Cannon (derecha).

una superficie tensa sobre la que efectuar el legrado. En am-
bos casos, éste se lleva a cabo con energía, hasta que, me-
diante el tacto, se aprecia que todo el tumor se ha extirpado
y se reconoce una dermis firme con hemorragias puntifor-
mes (fig. 39.3).
Mucho se ha escrito sobre la sensación del legrado, su
infravaloración relativa e incluso su superioridad con res-
pecto a los márgenes quirúrgicos. En su revisión de 2.000
casos de LE, Sheridan y Dawber observaron que «esta sen-
sación es tanto innegable como fácil de aprender». Por otra
parte, Salsche demostró de forma definitiva que, incluso en
manos muy expertas, en el 12-30% de los EB faciales per-
siste tumor tras el legrado. La «sensación» es claramente más
Capítulo 39 • Legrado y electrodesecación
Figura 39.2 Instrumental para la biopsia y
legrado de varias lesiones.
Figura 39.3 Técnica del lápiz para LE en la
extirpación de un CE in situ de la mejilla.
fiable en el tronco y la parte proximal de los miembros,
donde la dermis se muestra gruesa y firme y la proporción
de recidivas de los CPNM tras el LE es mucho menor que en
otras localizaciones. La «sensación» más débil es la obtenida
en los párpados, las mejillas, que «flotan» durante el legrado,
y la nariz, donde los EB foliculares no producen sensación
en la legra24.
Algunos autores creen que los porcentajes de curación
serán más elevados si se realiza primero la electrodeseca-
ción y después el legrado1, pero los datos sobre los que se
apoyan resultan poco convincentes. Tampoco está claro que
la realización de tres ciclos de LE produzca resultados mu- 479
cho mejores que un solo ciclo. Es evidente que los autores
 Cáncer de piel

que han comunicado los mayores porcentajes de curación

destruyen siempre un margen periférico sustancial alrededor
del legrado inicial, lo que se lleva a cabo con mayor facili-
dad si se hace primero la electrodesecación y luego el legra-
do de un borde de 2 mm a un máximo de 8 mm del tejido
que rodea al defecto inicial7,13. Varios autores recomiendan
extirpar con tijeras la epidermis socavada existente en la pe-
riferia del legrado25.

PORCENTAJES DE CURACIÓN

Diversos autores describen porcentajes de curación excesiva-

mente elevados con el LE de los CPNM. Como ya se dijo, en
todas las grandes series de las décadas de 1960-1970, los por-
centajes eran muy superiores al 90%. Estos artículos dibuja-
ron un panorama resplandeciente de la técnica, exaltando
sus elevados porcentajes de éxito y su superior resultado es-
tético. Al leer estos artículos y considerar las cifras de cura-
ciones comunicadas, uno se ve inclinado a tratar casi todos
los CPNM con LE. Sin embargo, en la mayor parte de estas
series existe un sesgo de selección, y el seguimiento resulta
insuficiente. En 1971, Crissey analizó los 13 estudios de LE
disponibles en ese momento y reunió un porcentaje de cura-
ción acumulativo del 92,6%, si bien comentó que determina-
das lesiones respondían mal al procedimiento. En concreto, Figura 39.4 Las áreas más oscuras corresponden a las localizaciones
observó que el LE no era, en general, adecuado para los car- anatómicas con mayor riesgo. Las áreas de tono intermedio son las de
cinomas cutáneos de grandes dimensiones, para las lesiones riesgo medio, y las más claras las de las localizaciones con un riesgo
nasales mayores de 1 cm, para las del borde de los párpados menor. Entre las localizaciones de bajo riesgo se encuentran el tronco y
y del borde bermellón del labio, para las que afectaban a los las extremidades.
cartílagos y para los epiteliomas esclerosantes26.
En 1977, Kopf y cols. publicaron una revisión exhaustiva
de los datos reunidos en la Universidad de Nueva York. De- 20
pendiendo del lugar, las consultas privadas o un ambiente 17,5%
académico, los porcentajes de curación de los médicos de
15
dicha universidad fueron del 81,8-94,2% con el LE de los 12,9%
Porcentaje

EB27. En un análisis multifactorial de estos mismos datos, la

proporción de recidivas a los 5 años de los EB fue del 26% 10 8,6%
para los tratados en 1955-1969, mientras que descendió al
9,6% cuando el tratamiento consistió en la extirpación qui-
rúrgica o la radioterapia28. Salasche comentó la importancia 5
de este estudio en lo referente a la definición de unos por-
n = 840 n = 784 n = 634
centajes de recidiva realistas para el LE, y afirmó: «a este res- 0
pecto, es de gran importancia la expectativa casi ilusoria de Bajo riesgo Riesgo medio Alto riesgo
un porcentaje de curaciones del 95% en los 5 años siguien-
Riesgo según la localización anatómica
tes a un LE»29.
En 1991, Silverman y cols. publicaron una detallada revi-
sión de los porcentajes de curación tras el LE a lo largo de un Figura 39.5 Porcentajes de recidiva a los 5 años, según las
período de casi 30 años en la Skin and Cancer Unit de la Uni- localizaciones anatómicas de los EB tratados en 1956-1982 (P <0,001).
versidad de Nueva York30. El análisis multifactorial permitió n representa el número de EB. (Nota: se excluyeron 56 lesiones de
identificar localizaciones de riesgo bajo, intermedio y alto de localización anatómica ignorada.)31
recidiva tras el LE de los EB primarios. Se consideraron como
localizaciones de bajo riesgo el cuello, el tronco y las extre-
midades, donde el porcentaje de recidiva a los 5 años fue del LE SEGUIDO DE EXTIRPACIÓN:
8,6%. El cuero cabelludo, los antebrazos y las sienes fueron
EFECTIVIDAD EN LA ERRADICACIÓN
localizaciones de riesgo intermedio, con porcentajes de reci-
diva del 12,9%, mientras que la nariz, los párpados, la barbi- DE LOS TUMORES DE
lla, la mandíbula y los pabellones auriculares fueron los luga- LOCALIZACIONES CONCRETAS
res de mayor riesgo, por porcentajes de recidiva del 17,5%.
Los autores señalaron que, para lograr porcentajes de cura- Todo cirujano oncológico insistirá siempre en que la extirpa-
ción del 95% con el LE en las zonas de riesgo medio, el diá- ción completa del tumor es fundamental para lograr una cu-
metro de las lesiones debía ser inferior a 6 mm. Aunque al- ración efectiva. Desde el punto de vista histórico, el patrón
gunos autores siguen publicando porcentajes de curación oro de la extirpación del cáncer de piel ha sido, y sigue sien-
mucho mayores con el LE, la mayoría cree que los datos de do, la extirpación completa con márgenes negativos fiables.
la NYU reflejan con gran exactitud la realidad del LE en la En la literatura defensora del legrado se ha insistido en que
práctica diaria y que su estratificación del riesgo en alto, in- la «sensación» de un margen negativo equivale al control qui-
480 termedio y bajo ayuda a planificar el tratamiento adecuado rúrgico del mismo, y se ha dicho que «el legrado simple ofre-
de los diversos tumores (figs. 39.4, 39.5 y tabla 39.131). ce una seguridad indudable»22. Con el fin de comprobar la
 Capítulo 39 • Legrado y electrodesecación

Tabla 39.1 Porcentajes de curación del legrado de epiteliomas basocelulares y carcinomas epidermoides

Lesiones Márgenes periféricos Proporción de Seguimiento

Autor Tumor Método tratadas (n) destruidos (%) curaciones (%) de 5 años (%)
Knox y cols.7 EB LE × 2 450 2-4 97 12
Knox y cols.9 EB LE × 2 315 2-4 97 12
Freeman y cols. 31
EB LE × 2 540 2-4 97-100 22
CE LE × 2 407 2-4 96-100 14
Sweet y cols.11 EB LE × 1, cauterización
profunda 497 2-4 88 47
13
Wheelan y cols. EB Electrodesecación seguida
de legrado (varios ciclos) 114 3-8 94 Desconocido
Honeycutt y cols. 14
CE LE × 2 281 2-4 99 Desconocido
Reymann18 EB Sólo legrado 397 NA 90 Desconocido
McDaniel20 EB Sólo legrado 644 NA 92 51
Spiller y cols. 25
EB LE × 1-3 233 3-6 97 100
Kopf y cols.27 EB LE (técnica no aclarada) NA Método de la
Residentes no supervisados 597 81 tabla vital
Residentes supervisados 91 90
Pacientes privados 210 94
Dubin y cols.28 EB LE (residentes) 758 NA 74 Tabla vital
30
Silverman y cols. EB LE 2.314 NA Método de la
Localizaciones de alto riesgo 83 tabla vital
Localizaciones de riesgo medio 87
Localizaciones de bajo riesgo 91

veracidad de estas afirmaciones, se hicieron varios estudios
excelentes en los que se valoró la presencia de tumor resi-
dual tras un legrado definitivo en apariencia, de un LE o de
ambos. En 1983, Salasche llevó a cabo LE (3 ciclos) en EB
seleccionados, y luego extirpó el defecto con un margen de
1 mm. Con el método de cirugía de Mohs, se estudió este te-
jido para detectar la presencia de nidos tumorales. En el 12%
de las lesiones extranasales y en el 30% de las nasales y pa-
ranasales se encontraron restos de EB24. Poco después,
Edens y cols. publicaron un estudio similar, gracias al cual
constataron persistencia del tumor en el 37-45% de los casos
tratados con uno o tres ciclos de LE, respectivamente32. Suhge
d’Aubermont y Bennett confirmaron estas observaciones en
un estudio parecido, en el que hallaron persistencia del tumor
en el 46,6% de los EB de la cabeza tratados con LE, aunque
este porcentaje disminuyó hasta el 8,3% en las lesiones del
tronco tratadas de la misma forma33.
Numerosos autores reconocen la persistencia de tumor
tras el LE, pero señalan que el porcentaje de curación clínica
es mayor de lo que podría esperarse cuando se deja tumor
residual. Una afirmación muy repetida por los defensores
del LE es que la inflamación y la formación de la cicatriz en
el proceso de curación de la zona legrada destruyen los res-
tos de epitelioma basocelular, lo que se traduce en un
aumento del porcentaje de curaciones. En dos estudios re-
cientes se demostró que el EB persiste durante un período
de 1-3 meses y que, lejos de ser erradicado, permanece en el
lugar tratado34,35. Incluso ante las que deben ser considera-
das pruebas relativamente abrumadoras en contra, algunos
dermatólogos de renombre siguen insistiendo en que el tu-
mor que pueda persistir en el tejido cicatricial tras una inter-
vención destructiva acabará por desaparecer. Para reconci-
liar la persistencia del tumor con los porcentajes de curación
clínica, parece más probable que muchas personas sigan vi-
viendo con su tumor residual. Estos tumores pueden ser
muy difíciles de detectar en la clínica, sobre todo cuando se
encuentran en la base de la cicatriz de un legrado. Resulta
bastante evidente que cierto número de personas muere con
EB persistente no detectado o no diagnosticado.
RECIDIVAS TRAS EL LE
Todos los dermatólogos y, sobre todo, los cirujanos derma-
tológicos, conocen bien las recidivas de los CPNM. En la
práctica, la mayoría de los CPNM que recidivan se trataron
en su día como lesiones primarias con LE. Pese a la frecuen-
cia de las recidivas, sobre todo en la nariz, el labio y el pa-
bellón auricular, y de los datos publicados en sentido con-
trario, muchos dermatólogos persisten en citar porcentajes
de curaciones del 95% para el conjunto de los LE en los ca-
sos de EB facial. Algunos tienden también a minimizar las
implicaciones de las recidivas de los CPNM. Por ejemplo, en
su trabajo de 1972, Whelan y Deckers señalaron que «cuan-
do tras la electrodesecación se produce una recidiva, ésta
afecta a la superficie de la cicatriz, se detecta con rapidez y
es posible electrocoagularla de nuevo sin problemas»13. Sin
duda, así sucede en algunos casos de CPNM superficiales y
pequeños del tronco y las extremidades, pero en la cara y el
cuello las recidivas suelen infiltrar los márgenes periféricos o
profundos, a menudo pasan inadvertidas como cicatrices
durante años, y pueden tener consecuencias devastadoras.
Spencer y cols. reconocieron que «si recidiva, un EB prima-
rio relativamente benigno podrá transformarse en una lesión
agresiva, infiltrante y destructiva, mucho más difícil de tra-
tar»35. Además, las recidivas suelen ser multifocales, y para
lograr unos porcentajes de curación adecuados obligan a ex- 481
tirpar la totalidad del lugar tratado con anterioridad36. Inclu-
 Cáncer de piel
so la mayoría de los médicos que acepta el LE como un tipo
de tratamiento primario útil en los CPNM reconoce su inefi-
cacia para tratar las lesiones recidivantes1. El dermatólogo
debe elegir un procedimiento que ofrezca un elevado por-
centaje de curaciones, sobre todo cuando las consecuencias
de la recidiva podrían ser grandes (fig. 39.6).
SUBTIPOS HISTOLÓGICOS
Y EFECTIVIDAD
Existe un acuerdo sobre el hecho de que los epiteliomas ba-
socelulares (tipo morfea y micronodulares) no son fáciles de
tratar con LE, y que es mejor tratarlos con extirpación1. Por
tanto, muchos médicos biopsian estas lesiones y las tratan
más tarde con distintos métodos, según el subtipo histológi-
co identificado en la biopsia. Otros biopsian y destruyen
múltiples lesiones y luego extirpan los tumores que mues-
tran patrones histológicos de infiltración. El problema con
estos sistemas de tratamiento reside en el hecho de que la
histopatología de los CPNM es heterogénea dentro de una
misma lesión. Maloney observó que el 40% de los EB está
formado por más de un tipo histológico, y que el 13% de los
tumores clasificados como EB nodulares en la biopsia tenía
un componente infiltrante37. Sin embargo, incluso con las li-
mitaciones inherentes a una biopsia parcial, es razonable
que las decisiones terapéuticas dependan, el menos en par-
te, del subtipo histológico. Por ejemplo, aunque un diagnós-
tico de EB nodular no garantiza que la lesión pueda tratarse
con legrado en una localización adecuada, el diagnóstico de
EB infiltrante supone una clara contraindicación para esta
forma de tratamiento.
ESTÉTICA
En 1963, Sweet rescribió que los resultados estéticos del le-
grado y electrodesecación eran «tan sorprendentemente bue-
nos que justificarían esta forma de tratamiento incluso aun-
que el porcentaje de recidivas fuera mayor»11. Más tarde,
otros defensores del LE o del legrado sólo han alabado las
virtudes estéticas del legrado en comparación con la extirpa-
ción quirúrgica. En lo relativo al legrado solo, Reymann ob-
servó que «debe insistirse en que después del tratamiento
a b
482 Figura 39.6 EB en una localización del alto riesgo que recidivó tras un LE. Obsérvese el tamaño mayor del defecto necesario para extirpar la lesión
con cirugía de Mohs en relación al tamaño mínimo del tumor.
sólo con legrado las cicatrices son mucho más satisfactorias
que las consecutivas a cualquier otro tipo de tratamiento»17.
Por el contrario, Epstein escribió en 1977 que «la extirpación
quirúrgica produce unos resultados estéticos claramente me-
jores que el LE», y que «la dermatología debe dejar de inten-
tar justificar los resultados estéticos de segunda clase que
pueden obtenerse con el LE y abandonar esta técnica en el
tratamiento de los EB»38. Hasta la fecha, no se han realizado
estudios con diseño ciego en los que se hayan comparado
los resultados estéticos del LE y la extirpación.
Es evidente que los resultados estéticos, tanto del LE
como de la extirpación, dependen de la localización. En el
tronco y en las extremidades, el LE suele dejar una mácula o
parche plano y blanco, pero también puede producir una ci-
catriz ovalada sobreelevada o deprimida o, en ocasiones, un
queloide de larga evolución. Incluso auque el resultado final
resulte satisfactorio, los lugares donde se practica el LE per-
manecen sonrosados y sobreelevados durante varios meses
antes de mejorar. La extirpación quirúrgica en estos lugares
suele producir una línea fina, pero también puede dar lugar
a una cicatriz amplia o queloidea. En la cara, el LE puede cu-
rar dejando un parche o una mácula finos y blancos, produ-
cir una cicatriz amplia o un queloide. Sin embargo, a pesar
de que muchas veces se ha defendido lo contrario, los le-
chos de los LE de la cara suelen quedar deprimidos, en oca-
siones de manera notable, con márgenes a menudo retraí-
dos, lo que puede generar una cicatriz dura en forma de
cuerda, debida a la contracción de la herida. Resulta esencial
señalar que una extirpación quirúrgica facial bien hecha sue-
le producir una cicatriz casi imperceptible, incluso aunque
se mire de cerca, cosa que nunca sucede con el LE. En gene-
ral, la opinión del autor es que la extirpación o la cirugía de
Mohs seguida de una reparación adecuada a menudo produ-
ce mejores resultados estéticos que el LE (figs. 39.7-39-10).
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
Al desarrollar una fórmula dirigida a seleccionar el trata-
miento más adecuado para un CPNM hay que tener en
cuenta muchos factores. El LE es un procedimiento fácil y
adecuado para tratar determinados tipos de CPNM, y puede
utilizarse ampliamente dentro de un conjunto de directrices

Figura 39.7 Aspecto típico de un legrado de la espalda a los dos
meses. Obsérvense la coloración rosada y la elevación. A menudo, la
zona es pruriginosa.
Figura 39.8 Legrado bien cicatrizado, 1 año después de la
intervención. La cicatriz es plana, blanca, blanda y flexible. El resultado
de este caso es excelente, y probablemente superior al que se hubiera
obtenido con una intervención quirúrgica.
definidas. Salvo en los casos aislados de los pacientes de lar-
ga evolución con muchos cánceres cutáneos, se recomienda
biopsiar primero las lesiones y tratarlas en una visita poste-
rior. Incluso lesiones que pueden parecer EB nodulares o
superficiales o CE superficiales a un médico experto, a veces
resultan ser otra cosa cuando se estudian con el microscopio
(p. ej., un melanoma amelanótico). Como el LE puede com-
plicar el tratamiento al «aumentar» la lesión primaria, es razo-
nable posponer el tratamiento definitivo hasta conocer el re-
sultado de la biopsia. Todas las biopsias realizadas para
diagnosticar los CPNM deben ser superficiales o afeitados a
través de la dermis media, para no alterar la capa profunda
de la dermis. Las muestras del legrado son, por su propia na-
turaleza, peores, a causa de la fragmentación y del artefacto
de aplastamiento. Las biopsias en sacabocados, que empu-
jan el subcutis y simulan una extensión profunda del tumor,
dificultan el LE posterior. Si antes de un tratamiento quirúr-
gico se realiza una biopsia en sacabocados, lo mejor será no
optar por el LE. Los tipos histológicos en los que está indica-
do el uso del LE como tratamiento primario son los epitelio-
Capítulo 39 • Legrado y electrodesecación
Figura 39.9 Un mes después de la extirpación quirúrgica y de la
reparación lineal de un EB de 1,5 × 1,55 cm del surco nasofacial. El LE
no puede proporcionar un resultado estético similar en esta localización.
Además, el porcentaje de curaciones sería mucho menor. Obsérvese el
pequeño punto de sutura retenido en la unión entre la mejilla y la nariz.
mas basocelulares nodulares, superficiales o combinados, la
queratosis actínica hipertrófica, los carcinomas epidermoides
in situ sin afectación folicular profunda, y los carcinomas
epidermoides con infiltración superficial de ciertas localiza-
ciones. Los tipos que no son susceptibles de tratamiento con
legrado son los EB infiltrantes y micronodulares y los CE
con invasión profunda.
En la cara, el LE sólo debe utilizarse en las lesiones con
diámetros inferiores a 1 cm, y ha de emplearse con precau-
ción en todos los CPNM de la nariz, la oreja, el labio, el
párpado y el cuero cabelludo con pelo. En el tronco y en
la parte proximal de las extremidades, muchas lesiones pue-
den tratarse con LE. Las truncales fácilmente tratables con
este método son los EB superficiales o nodulares, los CE in
situ y los CE infiltrantes pequeños. Los mejores porcentajes
de curación se obtienen en las lesiones de menos de 1 cm de
diámetro. Cuando el diámetro es mayor de 2 cm, debe op-
tarse, en general, por una intervención quirúrgica.
Cuando se plantea si una lesión se tratará con LE, es fun-
damental valorar su espesor, el carácter y el grosor de la der-
mis subyacente y la carencia o abundancia de folículos pilo-
sos profundos. Las lesiones relativamente amplias y superfi-
ciales localizadas en zonas de dermis gruesa (en especial el
tronco y las extremidades) son las que mejor se adaptan al
LE. En el tronco y las extremidades, las lesiones superficiales
tienden a despegarse de la gruesa dermis subyacente y, en
general, pueden definirse muy bien en la exploración clíni-
ca. En estos lugares, la técnica del LE es, además, mucho
menos agresiva que una extirpación quirúrgica, los cuidados
de la herida son mínimos, y proporciona un porcentaje de
curaciones muy elevado. Por otra parte, y por diversas razo-
nes, parece preferible recurrir a otro método en las lesiones
más profundas de estas regiones. En primer lugar, una heri-
da profunda de LE puede tardar muchas semanas en curar, y
a menudo deja una gran depresión o, paradójicamente, una
cicatriz dura y sobreelevada. En segundo lugar, con la legra
es bastante más difícil determinar los límites de una lesión
profunda. Se ha repetido mucho que si, durante el legrado,
la legra alcanza la grasa subcutánea, la intervención deberá
abandonarse, y tendrá que ser sustituida por una extirpa-
ción. En realidad, siempre que exista una posibilidad real de 483
que la lesión alcance el subcutis deberá evitarse el legrado.
 Cáncer de piel
Figura 39.10 Múltiples legrados en distintas fases de cicatrización.
Se observan cicatrices planas y blancas bien curadas, otras cicatrices
planas y rosadas algo más nuevas, y varias cicatrices rosadas y
sobreelevadas recientes (regiones escapulares). También puede verse la
reparación lineal debida a un tumor infiltrante mucho más grande.
En general, no resulta complicado tomar esta decisión antes
de extirpar el tumor, y es mejor tratar las lesiones nodulares
profundas del tronco y las extremidades con extirpación.
Los EB tratados con LE deben ser bien diferenciados, in-
vadir sólo la superficie y, en general, encontrarse en una re-
gión de dermis firme y gruesa, como la espalda o la porción
proximal de las extremidades. El LE suele ser un tratamiento
óptimo para los CE in situ. Sin embargo, si en la biopsia pre-
via se encuentran signos de afectación folicular profunda, el
tratamiento deberá hacerse con extirpación. No todas las le-
siones in situ son iguales. Muchos de los CE in situ del cue-
ro cabelludo sin pelo, de la frente, el tronco y las extremida-
des sólo afectan al epitelio interfolicular, y pueden ser des-
truidos fácilmente con LE. Sin embargo, los de la parte distal
de la nariz pueden introducirse hasta zonas muy profun-
das de los folículos pilosos, y requieren una cirugía de Mohs
o, al menos, una extirpación de grosor completo, para que
la curación resulte eficaz.
En los CPNM faciales, la decisión de tratar con LE debe
tomarse siempre de manera razonada. Numerosos autores
señalan que las lesiones pequeñas de la cara pueden tratar-
se con legrado, lo que, desde luego, es cierto. Sin embargo,
dichas lesiones son también muy fáciles de extirpar con un
impacto mínimo y una cicatrización más rápida, ya que la
pequeña herida se sutura. En todo caso, el LE puede reve-
larse muy útil en lesiones seleccionadas de la cara. Los EB
muy superficiales y los CE in situ sin afectación folicular
pueden pelarse simplemente, disecándolos de la dermis
subyacente, con lo que se consigue una fácil curación. La es-
casa profundidad del legrado de estos casos hace que la
morbilidad sea muy baja.
Algunos médicos se sienten cómodos tratando con LE los
CPNM nodulares algo mayores o más infiltrantes. Los datos
publicados respaldan esta actitud como parte de la asistencia
habitual, siempre que el procedimiento se realice siguiendo
las directrices adecuadas, mencionadas con anterioridad. Sin
embargo, a medida que los dermatólogos adquieren mayor
experiencia y habilidad para las extirpaciones quirúrgicas,
484 suelen encontrarse a sí mismos utilizando esta técnica con
mayor frecuencia que el LE. Al contrario de lo que opinan
algunos médicos, de que ello ocurre por motivos mercanti-
les, teniendo en cuenta el tiempo y los gastos, la extirpación
es muchos menos productiva que el LE desde el punto de
vista económico. Aunque el coste global de la extirpación es
superior al del LE, la mayor proporción de curaciones obte-
nidas con una extirpación quirúrgica bien planteada puede
reducir los costes de futuras recidivas del tumor.
PERSPECTIVAS
Cuando se trata un CPNM, el objetivo fundamental consiste
en lograr un porcentaje de curaciones de al menos el 90% en
el tronco y las extremidades, y del 95% en la cara. La cre-
ciente disponibilidad de la extirpación y de la cirugía de
Mohs y la verdadera desviación del paradigma que se ha
producido en el tratamiento de los CPNM han dado lugar a
una espectacular reducción del número de recidivas. Los
autores siguen utilizando la técnica del LE avalada por el
tiempo en tumores seleccionados, y con ella logran porcen-
tajes de curación elevados.
En los años próximos, el LE seguirá ocupando un lugar
para los casos idóneos. Sin embargo, es posible que la era
del LE como tratamiento primario más utilizado haya pasa-
do. Conforme los dermatólogos sigan mejorando y perfec-
cionado sus habilidades quirúrgicas, el tratamiento de los
CPNM seguirá evolucionando. Será fundamental seguir
usando las viejas técnicas allí donde estén disponibles. Sin
embargo, igual importancia tendrá definir y reconocer las li-
mitaciones de los tratamientos antiguos y progresar incorpo-
rando las nuevas modalidades terapéuticas ahora existentes.
BIBLIOGRAFÍA
1 Sheridan AT, Dawber RPR. Curettage, electrosurgery and skin cancer.
Australas J Derm 2000; 41:19–30.
2 Lauritzen RT, Johnson RE, Spratt JS. Pattern of recurrence in basal cell
carcinoma. Surgery 1965; 57:813–816.

3 Clark WM. Oscillatory desiccation in the treatment of accessible malig-
nant growths and minor surgical conditions. J Adv Ther 1911; 29:169–183.
4 Piffard HG. Histological contribution. Am J Syph Derm 1870(1):217.
5 Wigglesworth E. The curette in dermal therapeutics. Boston Med Surg J
1876(94):143.
6 Fox GH. Photographic atlas of the diseases of the skin in four volumes.
New York: Kettles Publishing Co; 1905:19.
7 Knox JM, Lyles TW, Shapiro EM, et al. Curettage and electrodesiccation
in the treatment of skin cancer. Arch Derm 1960; 82:197–203.
8 Knox JM, Freeman RG, Duncan WC, et al. Treatment of skin cancer.
South Med J 1967; 60:241–246.
9 Williamson GS, Jackson R. The treatment of basal cell carcinoma by
electrodesiccation and curettage. Can Med J 1962; 86:855.
10 Williamson GS, Jackson R. Treatment of squamous cell carcinoma of
the skin by electrodesiccation and curettage. Can Med J 1964;
90:408–413.
11 Sweet RD. The treatment of basal cell carcinoma by curettage. Brit J
Derm 1963; 75:137–148.
12 Popkin GL. Curettage and electrodesiccation. NY State J Med 1968;
866–868.
13 Whelan CS, Deckers PJ. Electrocoagulation and curettage for carcino-
ma involving the skin of the face, nose, eyelids and ears. Cancer 1973;
31:159–164.
14 Honeycutt WM, Jansen GT. Treatment of squamous cell carcinoma of
the skin. Arch Derm 1973; 108:670–672.
15 Chernosky ME. Squamous cell and basal cell carcinomas: Preliminary
study of 3817 primary skin cancers. South Med J 1978; 71:802–803.
16 Reymann F. Treatment of basal cell carcinoma of the skin with curet-
tage. Arch Derm 1971; 103:623–627.
17 Reymann F. Treatment of basal cell carcinoma of the skin with curet-
tage. A follow-up study. Arch Derm 1973; 108:528–531.
18 Reymann F. Multiple basal cell carcinomas of the skin. Treatment with
curettage. Arch Derm 1975; 111:877–879.
19 McDaniel WE. Surgical therapy for basal cell epitheliomas by curettage
only. Arch Derm 1978; 114:1491–1492.
20 McDaniel WE. Therapy for basal cell epitheliomas by curettage only.
Further study. Arch Derm 1983; 119:901–903.
21 Reymann F. 15 years’ experience with treatment of basal cell carcino-
mas of the skin with curettage. Acta Derm 1985; 120:56–59.
Capítulo 39 • Legrado y electrodesecación
22 Sturm HM, Leider M. An editorial on curettage. J Derm Surg Oncol
1979; 5:532–533.
23 Adam JE. The technic of curettage surgery. J Am Acad Derm 1986;
15:697–702.
24 Salasche SJ. Curettage and electrodesiccation in the treatment of mid-
facial basal cell epithelioma. J Am Acad Derm 1983; 8:496–503.
25 Spiller WF, Spiller RF. Treatment of basal cell epithelioma by curettage
and electrodesiccation. J Am Acad Derm 1984; 11:808–814.
26 Crissey JT. Curettage and electrodesiccation as a method of treatment
for epitheliomas of the skin. J Surg Oncol 1971; 3:287–290.
27 Kopf AW, Bart RS, Schrager D. Curettage-electrodesiccation treatment
of basal cell carcinomas. Arch Derm 1977; 113:439–443.
28 Dubin N, Kopf A. Multivariate risk scores for recurrences of cutaneous
basal cell carcinomas. Arch Derm 1983; 119:373–377.
29 Salasche SJ. Status of curettage and electrodesiccation in the treat-
ment of primary basal cell carcinoma. J Am Acad Derm 1984; 10:285–287.
30 Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, et al. Recurrence rates of treated
basal cell carcinomas. Part 2: Curettage-electrodesiccation. J Derm Surg
Oncol 1991; 17:720–726.
31 Freeman RG, Knox JM, Heaton CL. The treatment of skin cancer. Can-
cer 1964; 17:535–538.
32 Edens BL, Bartlow GA, Haghighi P, et al. Effectiveness of curettage and
electrodesiccation in the removal of basal cell carcinoma. J Am Acad Derm
1983; 9:383–388.
33 Suhge d’Aubermont PC, Bennett RG. Failure of curettage and elec-
trodesiccation for removal of basal cell carcinoma. Arch Derm 1984;
120:1456–1460.
34 Spencer JM, Tannenbaum A, Sloan L, et al. Does inflammation con-
tribute to the eradication of basal cell carcinoma following curettage and
electrodesiccation? Derm Surg 1997; 23:625–631.
35 Nouri K, Spencer JM, Taylor R, et al. Does wound healing contribute to
the eradication of basal cell carcinoma following curettage and electrodes-
iccation. Derm Surg 1999; 25:183–188.
36 Wagner RF, Cottel WI. Multifocal recurrent basal cell carcinoma follow-
ing primary treatment by electrodesiccation and curettage. J Am Acad
Derm 1987; 17:1047–1049.
37 Jones MS, Maloney ME, Billingsly EM. The heterogeneous nature of in
vivo basal cell carcinoma. Derm Surg 1998; 24:881–884.
38 Epstein E. Curettage-electrodesiccation vs surgical excision. Arch
Derm 1977; 113:1729.
485
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
40 Criocirugía
Gloria F. Graham y Christopher M. Scott
Puntos clave
• Criocirugía: una técnica con un siglo de antigüedad.
• Criógeno de elección: nitrógeno líquido.
• Monitorización con par térmico a –50 ºC.
• Esencial: congelación rápida, descongelación lenta.
• Resultado estético bueno en general.
• Proporción de curaciones del 97-98% en lesiones
seleccionadas.
INTRODUCCIÓN
Cuando se pretende elegir un tratamiento definitivo para un
tumor cutáneo, la dicotomía inicial se plantea entre la extirpa-
ción y la destrucción local. Son muchos los factores, tales
como el estado general del paciente, el coste, las expectativas
del enfermo y las características del tumor, los que ayudan a
definir la opción adecuada. La técnica más utilizada para la
ablación de los tumores benignos de la piel es la criocirugía,
que se caracteriza por la introducción de un elemento que re-
duce la temperatura del tejido que va a tratarse por debajo de
su umbral de resistencia. Este procedimiento induce una con-
gelación localizada, que provoca la necrosis y la destrucción
de dicho tejido. Con la llegada de las técnicas de control ade-
cuadas, la utilidad de la criocirugía en el tratamiento de los tu-
mores cutáneos malignos es cada vez mayor, de manera que
hoy es posible tratar con este método epiteliomas basocelula-
res, carcinomas epidermoides, la enfermedad de Bowen (car-
cinoma epidermoide in situ), el lentigo maligno y el sarcoma
de Kaposi. También puede emplearse la aplicación de crióge-
no como tratamiento paliativo del melanoma metastásico. Se
acepta que la criocirugía es el tratamiento de elección para
muchos cuadros cutáneos, y que constituye un complemento
idóneo para otras diversas modalidades terapéuticas, entre
ellas la extirpación, el legrado, la electrocirugía, la quimiociru-
gía, la cirugía con láser y la radioterapia. Los beneficios de la
criocirugía son: su correcta relación coste-efectividad, los bue-
nos resultados estéticos que produce y los elevados porcenta-
jes de curación1. Parece que la criocirugía viene a ocupar el
espacio en el que otros procedimientos muestran deficiencias.
HISTORIA
La primera aplicación documentada de un criógeno médico
procede de los egipcios, que usaban temperaturas frías
como anestesia tópica hace más de 4.000 años. El primero
en utilizarla como tratamiento paliativo de los tumores ma-
lignos fue James Arnott, en 1855, pues con su solución de
salmuera como criógeno logró temperaturas de alrededor de
–24 °C2. En los comienzos del siglo XX, Campbell White uti-
lizó la aplicación de aire líquido con torundas de algodón
para tratar varios cuadros cutáneos, mientras que W.A.
Pursey usó anhídrido carbónico para tratar el acné y los ne-
vos3,4. En 1907, Whitehouse fabricó el primer aparato de
aerosol para administrar un criógeno5. A partir de ese mo-
mento, la criocirugía no ha dejado de emplearse. Hace unos
50 años, H.T. Brodthagen demostró la utilidad de las medi-
ciones del par térmico-barómetro, lo que mejoró la precisión
de los métodos crioquirúrgicos6.
A mediados de la década de 1960, Douglas Torre y Setrag
Zacarian iniciaron la moderna criocirugía cutánea, y sus in-
novaciones facilitaron el uso y la eficacia de la aplicación de
los criógenos. Zacarian diseñó un método de administración
indirecta del nitrógeno líquido, con enfriamiento de cilin-
dros de cobre. Torre desarrolló el primer sistema fiable de
aerosolización del nitrógeno líquido7. Más tarde, Zacarian y
Michael Bryne fabricaron un pequeño aparato manual para
administrar un aerosol de nitrógeno líquido a la superficie
de la piel8. Estos avances hicieron posible la generalización
del uso de la criocirugía y su reconocimiento como método
quirúrgico efectivo y barato.
DESCRIPCIÓN DEL
PROCEDIMIENTO/TRATAMIENTO
Fisiología de la criocirugía
El calor pasa de un objeto caliente a uno frío. Si se coloca un
objeto frío sobre una zona caliente, el calor abandona el te-
jido. La posibilidad de eliminar el calor de un tejido depen-
de del tamaño de la zona, de su composición y de la dife-
rencia de temperatura. La formación de bolas de hielo facili-
ta la conductividad de las temperaturas frías. En las bolas de
hielo resultantes se desarrollan gradientes térmicos que fa-
vorecen la congelación del tejido. Los efectos destructivos
dependen de la velocidad de la caída de la temperatura, de
la velocidad del recalentamiento, de la concentración de so-
lutos, de la duración de la congelación y de la menor tem-
peratura que pueda alcanzar el tejido tratado. Cuando se tra-
tan neoplasias malignas es fundamental considerar todos es-
tos factores, ya que el objetivo es la crioablación completa
del tejido que se va a tratar (fig. 40.1).
El lema «congelación rápida, descongelación lenta» resu-
me los aspectos prácticos de la criocirugía. La velocidad de
enfriamiento del tejido es uno de los factores más significati-
vos. Un enfriamiento rápido del tejido tratado producirá cris-
tales de hielo intracelulares, mientras que con un enfria-
miento más lento los cristales se formarán fuera de las célu-
las. Cuando el agua intracelular se congela, los solutos se
concentran en el tejido. Los cristales de hielo intracelulares
son mucho más destructivos, lo que supone un claro benefi- 487
cio cuando se pretende erradicar un tumor.
 Cáncer de piel
Si se deja que el tejido congelado se descongele lenta-
mente, en su interior se formará un gradiente de solutos. Es-
tas concentraciones químicas alterarán aún más el tejido,
aumentando la potencial de la formación de los cristales de
hielo. Las concentraciones de electrólitos fomentan la recris-
talización y el crecimiento de los granos, lo que potencia al
máximo la lesión de las células.
La impedancia eléctrica confirma que, cuando se tratan
neoplasias malignas, la máxima destrucción se logra gene-
rando temperaturas mínimas de −40 °C a −60 °C9. Aunque el
helio puede lograr este grado de congelación, no es fácil de
conseguir. El único criógeno disponible de forma general
capaz de obtener esta gran profundidad de congelación es
el nitrógeno líquido (tabla 40.1). Como la criocirugía es un
tratamiento de campo, la precisión quirúrgica obliga a esta-
blecer unos criterios principales objetivos. Resulta esencial
cuantificar la profundidad de la congelación y las tempera-
turas que se pretende alcanzar. Un método útil para ello es
el par térmico, con el que puede medirse la temperatura a
una profundidad determinada. La valoración instrumental
habitual consiste en uno o varios pares térmicos fijados a un
pirómetro (fig. 40.2). Las agujas termopares pueden intro-
ducirse en los bordes, o por debajo del tumor (fig. 40.1),
pero su colocación debe ser la adecuada (figs. 40.3-40.6).
Por tanto, la falta de experiencia clínica facilita el error, lo
que obliga a mantener un nivel de calidad clínica para el
tratamiento adecuado.
Aerosol
0,5 cm
Profundidad (mm)
0
1 –120
2 –5 –30
3
4 (fig. 40.7). Dos aparatos de aerosol de uso habitual son los
5 –50
6 –25
Figura 40.1 Desarrollo de las isotermas en el lugar de la criocirugía.
Se necesita un halo de 0,5 cm alrededor de los límites del tumor. La
bola de hielo debe incluir la isoterma de −50 ºC, y la aguja del par
térmico debe registrar −50 ºC. El tiempo de congelación es de
alrededor de 1 minuto, y el de descongelación de 1-1,5 minutos. La
descongelación completa tarda 3-5 minutos en producirse.
Tabla 40.1 Criógenos utilizados históricamente en
cirugía cutánea
Agente Temperatura (°C)
CO2 sólido (nieve carbónica) –79,0
N2O líquido –88,5
He –185
488 N2 líquido –195,8
Una valoración clínica más frecuente es la extensión late-
ral de la congelación y la duración de la descongelación, des-
critos en primer lugar por Torre10. Cuando se trata el centro
de una lesión, la congelación se extiende hacia la periferia, y
puede observarse un halo de congelación alrededor del tu-
mor congelado. La progresión lateral del halo es proporcio-
nal a la profundidad de la congelación (fig. 40.1). En la prác-
tica, una propagación de 6 mm de diámetro en la superficie
equivale aproximadamente a una profundidad de congela-
ción de 6 mm. En la criocirugía de las lesiones benignas o
premalignas debe obtenerse un halo de 1-2 mm, mientras
que, cuando se congelan lesiones malignas, un halo de 5 mm
será una indicación más precisa de la idoneidad del trata-
miento (fig. 40.4). Los grandes epiteliomas basocelulares su-
perficiales pueden necesitar varias sesiones de tratamiento.
Otra forma de valorar si el tratamiento de las lesiones ma-
lignas ha sido adecuado es el tiempo de descongelación del
halo (TDH), que debe ser de 60-90 segundos. Cuando el
TDH es inferior a 30 segundos, la congelación puede no ser
suficiente y deberá repetirse. Si se utiliza una técnica de con-
gelación doble, será preciso esperar a que tanto el halo
como el tumor se descongelen por completo antes de la se-
gunda administración del criógeno. Es fundamental adminis-
trar el criógeno suficiente, pero sin causar una congelación
excesiva (tabla 40.2).
Recuérdese: «congelación rápida, descongelación len-
ta». Una criocirugía eficaz congelará rápidamente el tumor,
y la parte más prolongada de la intervención consistirá en
la descongelación.
Instrumental
Los componentes más elementales de la criocirugía son el
criógeno y el sistema de administración. En su forma más
básica, la criocirugía puede hacerse con nitrógeno líquido
con una copa poliestireno y una torunda de algodón
(fig. 40.7). Como ya se ha mencionado, el criógeno reco-
mendado es el nitrógeno líquido, debido a su disponibili-
dad, su coste y su temperatura (tabla 40.1); puede obtenerse
de la mayor parte de las compañías de soldadura.
El criógeno puede dirigirse hacia la zona que va a tratar-
se con sondas de acero inoxidable y aplicadores de aerosol
manuales Cry-Ac de Brymill Corporation y NitroSpray Plus
de Premier Medical Products (fig. 40.5). En el mercado exis-
ten varios tipos de criosondas y de aplicadores de aerosoles
(fig. 40.6).
Figura 40.2 La aguja del par térmico se introduce por debajo del
tumor y se conecta a un pirómetro para medir la temperatura.
 Capítulo 40 • Criocirugía

a b

Figura 40.3 a) Un epitelioma basocelular en la punta de la nariz de una mujer de 73 años con múltiples problemas médicos. Tras considerar
cuidadosamente las opciones posibles, la paciente optó por la criocirugía. b) La aguja del par térmico se implantó en el cartílago, y se realizaron dos
ciclos de congelación-descongelación a −50 °C. El tiempo de congelación fue de alrededor de 1 minuto, y el de descongelación del halo de
1,5 minutos. c) A los pocos minutos de la congelación aparecieron el edema, el eritema y la vesiculación típicos. d) A los 21 meses de la congelación
se observa una buena cicatrización del lugar de la lesión, aunque con hipopigmentación. (Reproducida con autorización de Graham GF. Cryosurgery
in the management of cutaneous malignancies. Clin Dermatol 2001; 19:321-327.)

Los conos de aislamiento dirigen el enfriamiento hacia
zonas más profundas del tejido que se va a tratar, al mismo
tiempo que respetan los tejidos adyacentes. Además, los co-
nos pueden reducir la administración inadvertida del aero-
sol en los ojos, la nariz o los pabellones auriculares. El dis-
positivo Cryoplate tiene aperturas cónicas de 5, 8 y 10 mm
(fig. 40.7).
En las zonas sensibles puede ser necesario el uso de un
equipo de protección, por ejemplo, protectores oculares,
pero un depresor lingual o una gasa de algodón también
pueden proporcionar la protección adecuada. Cuando se
tratan tumores de los márgenes de los párpados, se reco-
mienda utilizar un separador de Jaegher de plástico.
Cuando se sospecha que la lesión es maligna, se reco-
mienda realizar una biopsia antes del tratamiento, y lo mis-
mo sucede ante cualquier posible duda diagnóstica. En este
último caso, la criocirugía deberá retrasarse hasta que el der-
matopatólogo haya estudiado la biopsia.
Los aparatos de par térmico mejoran la eficacia de la crio-
cirugía de los tumores profundos, sobre todo de los malig-
nos (fig. 40.8). La habilidad del operador es fundamental, ya
que la exactitud de la monitorización depende de la preci-
sión con que se coloca la aguja. La inexperiencia requiere
una monitorización con par térmico. En los tumores de gran
tamaño puede ser necesario colocar varias agujas para valo-
rar con exactitud la congelación. El uso de la ecografía ha
mejorado la exactitud de dicha colocación, pues permite
una visión macroscópica de la profundidad real de los tu-
mores sólidos. La congelación se mantiene hasta que las
agujas marcan −50 °C (fig. 40.1).
Técnicas clínicas
La aplicación de nitrógeno líquido se realiza mediante tres
métodos principales: torundas de algodón, aerosoles y son-
das (fig. 40.7). La torunda de algodón basta para tratar las le-
siones premalignas y los tumores cutáneos benignos superfi-
ciales. Las técnicas de «varilla» congelan sólo hasta una pro-
fundidad de 2-3 mm. Las torundas de algodón pueden
facilitar la transmisión de virus entre distintos pacientes, ya
que estos microorganismos pueden sobrevivir a la congela-
ción con nitrógeno líquido12,13. Por tanto, se recomienda ad-
ministrar el criógeno de forma individual, desechándolo des-
pués de tratar a cada paciente. Las áreas muy sensibles pue-
den tratarse con exactitud con una pinza sumergida en el
criógeno, lo que permite minimizar la lesión de los tejidos
adyacentes14. También en este caso, la profundidad de la
congelación es limitada, por lo que dicha técnica no resulta 489
adecuada para tratar las lesiones malignas.
 Cáncer de piel

El criógeno en aerosol puede aplicarse a todos los tumo-

res, incluidos los malignos, ya que la profundidad de pene- a
tración es suficiente. El criógeno se proyecta desde un con-
tenedor a través de una apertura seleccionada según el teji-
do que se va a tratar. El nitrógeno líquido se aplica
directamente sobre el tumor (fig. 40.3b). Los patrones de
distribución son: el aerosol directo en los tumores menores
de 6 mm, el patrón espiral en los tumores de 5-10 mm y de
lado a lado, o el patrón en «pincel de pintor» en las lesiones
mayores o irregulares. La aplicación intermitente del aerosol
es más eficaz que la continua. El cono de aislamiento permi-
te dirigir el criógeno para obtener una congelación más pro-
funda, lo que resulta útil cuando se tratan lesiones malignas
(fig. 40.7a). Los conos pueden ser de neopreno o de plásti-
co, y no deben emplearse los de metal.

Figura 40.4 Tres métodos distintos de congelación: torunda de

algodón, aerosol y sonda.

Tabla 40.2 Tiempos de congelación aproximados para

las lesiones benignas y malignas más frecuentesa

Lesiones Tiempos de congelación (%)

Verruga plana 2-5
Lentigo 2-5
Queratosis actínica 5-10
Molluscum contagiosum 5-10
Adenoma sebáceo 5-10
Queratosis seborreica 10-15
Verruga vulgar 10-15 Figura 40.5
a) Cry-Ac. (Imagen
Prurigo nodular 15-20 por cortesía de Brymill
Leucoplasia 15-30 Cryogenic Systems,
Ellington, CT.)
Queloide 30 b) NitroSpray Plus.
Dermatofibroma 30-45 (Imagen por cortesía
de Premier Medical
Epitelioma basocelular 60-120b
Products, Plymouth
Carcinoma epidermoide 60-120b Meeting, PA.)
Lentigo maligno 60-120b
a
Utilizando Brymill Cry-Ac con una punta B. Varios factores in-
fluyen en los tiempos de congelación.
490 b
Congelación doble si la profundidad es mayor de 3 mm.

Figura 40.6 Conexiones para sonda y aerosol. (Reproducida con
autorización de Wheeland RG, ed.: Cutaneous Surgery. Filadelfia:
Saunders; 1993.)
b doble, precedida del legrado o de una extirpación profunda
Figura 40.7 a) El cono de aislamiento dirige con mayor precisión el
aerosol hacia la lesión y reduce el tiempo de aplicación en algunos
segundos. b) Cryoplate de Brymill Cryogenic Systems con aberturas de
3, 5, 8 y 10 mm. (Imagen por cortesía de Brymill Cryogenic Systems,
Ellington, CT.)
Capítulo 40 • Criocirugía
Figura 40.8 Monitor de la temperatura de los tejidos con agujas
de par térmico. (Imagen por cortesía de Brymill Cryogenic Systems,
Ellington, CT.)
Aunque la congelación con sondas es más lenta que la
criocirugía con aerosoles, la profundidad de congelación de
la lesión es proporcionalmente mayor que su propagación
lateral15,16. Las sondas se enfrían con el nitrógeno líquido
que circula por su centro hueco, por lo que la exposición
del tejido al criógeno es indirecta. El tamaño y la forma de la
sonda dependen de cada tumor.
La técnica más eficaz es la criocirugía con congelación
mediante afeitado (fig. 40.9). El tratamiento con una sola
congelación es suficiente para las queratosis actínicas y los
tumores de 2-3 mm de profundidad; sin embargo, para
los de mayor tamaño es preferible hacer dos ciclos de con-
gelación. La técnica de criocirugía con congelación doble o
congelación-descongelación-congelación facilita la destruc-
ción del tumor por congelación directa y la lesión de reper-
fusión mediada por las citocinas inflamatorias. La disminu-
ción de la masa tumoral reduce de manera eficaz la profun-
didad del tumor, lo que permite aplicar la criocirugía a
lesiones de un tamaño inferior al que tenía el tumor original.
Además, el legrado puede demostrar mejor la extensión late-
ral del tumor (fig. 49.5). Otra ventaja del afeitado del tumor
es que con el mismo se consigue una muestra para estudio
anatomopatológico (fig. 40.9b). La congelación puede prac-
ticarse justo después de la reducción de masa, ya que la re-
epitelización y la fibrosis dérmica del lugar de la biopsia
pueden alterar el tratamiento futuro (fig. 40.9d).
Cuando se tratan tumores malignos es útil aplicar aneste-
sia local. La vasoconstricción producida por el anestésico
con adrenalina alarga el tiempo de descongelación, y quizá
proporcione un mejor porcentaje de curaciones. La anestesia
debe utilizarse para la reducción de masa o para la biopsia,
a las que, si el diagnóstico es claro, puede seguir de inme- 491
diato la criocirugía.
 Cáncer de piel
a
c
e
Cuidados postoperatorios
Hay que enseñar a los pacientes a lavar a diario el lugar de la
intervención con agua y jabón. Cuando cura la ampolla ini-
cial, deja un apósito biológico natural que reduce las proba-
bilidades de infección. La escara resultante se desprende por
sí sola a las 3-6 semanas. Si un traumatismo desprende la es-
cara antes podrán aplicarse antibióticos tópicos.
Porcentajes de curación
Los porcentajes globales de curación de los cánceres cutá-
492 neos tratados con criocirugía son del orden del 94-99%17-20.
Como ya se ha mencionado, los mejores porcentajes se con-
b
d
Figura 40.9 a) Epitelioma basocelular de la espalda. b) Extirpación
tangencial por afeitado de la porción exofítica del tumor. c) Lugar del
epitelioma basocelular tras el afeitado y el legrado. Se aplicó solución
de Monsel. d) Congelación con un halo de 0,5 cm. e) Un mes
después de la intervención se observa hipopigmentación. (Reproducida
con autorización de Graham GF, Barham K. Cryosurgery. Curr Probl
Dermatol, en prensa.)
siguen cuando se realizan un legrado o una extirpación pro-
funda por afeitado antes de la criocirugía con congelación
doble. Nordin y Stenquist estudiaron el tratamiento de los
tumores preauriculares con una combinación de legrado y
criocirugía. De 100 cánceres cutáneos no melanomas sólo
uno recidivó en los 5 años de seguimiento21. Es fundamental
seleccionar con cuidado a los pacientes. Los tumores recidi-
vantes o de características histológicas muy agresivas deben
tratarse con otros procedimientos. Para obtener el máximo
porcentaje de curaciones resulta esencial conocer los límites
de la criocirugía antes de intentar la congelación. Las varia-
bles que influyen en los índices de curación son: la selec-
ción adecuada de los pacientes, la experiencia del médico,
la modalidad de criocirugía, las técnicas de congelación úni-
ca o doble, el uso de aparatos de monitorización, el empleo

de conos para dirigir la congelación y la valoración prelimi-
nar de la profundidad del tumor.
Al considerar los tumores que responden a la criocirugía,
la variable esencial para determinar el éxito del tratamiento es
la profundidad de la lesión. Se consideran aptos para el trata-
miento con criocirugía casi todos los tumores de hasta 5 mm
de profundidad. El tiempo de congelación depende de la pro-
fundidad de la lesión. Conviene señalar que, en el caso de los
epiteliomas basocelulares y los carcinomas epidermoides, los
mayores porcentajes de curación se han obtenido en los de
mayor tamaño (>24 mm). Es probable que la causa de esta
elevada proporción de éxitos, de hasta el 97,8%, se deba a la
naturaleza superficial de los tumores de gran tamaño. El por-
centaje de curación de los tumores de hasta 5 mm de diáme-
tro es del 96,6%, y la de los que tienen diámetros de 6-12 mm
es del 97,1%. Las proporciones más bajas de curación son las
de las lesiones con diámetros transversales de 13-24 mm
(94,1%). Se están recogiendo nuevos datos, cuyo análisis será
objeto de publicaciones futuras.
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
Ventajas de la criocirugía
Los beneficios de la criocirugía son: su correcta relación cos-
te-efectividad, sus buenos resultados estéticos y sus elevados
porcentajes de curación. Es fundamental la selección de los
tumores. La criocirugía se adapta mejor a los tumores que
afectan a focos de infección, a los del tórax y la espalda, y a
los tumores múltiples y superficiales. Siempre que la profun-
didad del tumor sea de 4-5 mm, la criocirugía podrá revelar-
se muy exacta. En los tumores situados sobre un cartílago la
congelación podría resultar preferible a la extirpación, ya
que el cartílago la tolera bien. Además, determinados tumo-
res de la punta de la nariz, el párpado o la oreja pueden tra-
tarse con criocirugía siempre que tengan unos límites bien
definidos (fig. 40.10). El conducto lagrimal se conserva in-
cluso tras una congelación a −70 °C.
La selección de los pacientes es un aspecto clave en todo
procedimiento quirúrgico. A menudo, los pacientes que no
son buenos candidatos a otro tipo de cirugía se adaptan bien
a la criocirugía (fig. 40.3). El riesgo quirúrgico de una extir-
pación puede ser elevado en los pacientes con problemas
médicos complejos, como los que tienen insuficiencia cardí-
aca congestiva o una neuropatía. Incluso los que han sido
grandes fumadores cicatrizan bien tras la congelación. Los
enfermos anticoagulados o con antecedentes de mala cicatri-
zación de las heridas tras una cirugía cutánea convencional
no tienen mayor riesgo de morbilidad con la criocirugía. Esta
técnica sirve asimismo como tratamiento paliativo de las
lesiones inoperables. Si se prevé un mal cumplimiento del
tratamiento o la pérdida del seguimiento, la criocirugía ofre-
cerá la ventaja de que los cuidados postoperatorios que re-
quiere son mínimos. No obstante, se recomienda un segui-
miento a intervalos de 3-6 meses.
Los pacientes de edad avanzada suelen tolerar la crioci-
rugía sin problemas, pues son relativamente pocas las com-
plicaciones asociadas a la misma.
Contraindicaciones
La criocirugía no es el tratamiento de elección en los tumo-
res que infiltran con profundidad o que se han fijado a las
estructuras subyacentes. En tales casos, se recomienda sobre
todo el tratamiento con la cirugía micrográfica de Mohs o
Capítulo 40 • Criocirugía
con una extirpación amplia. La cirugía de Mohs se revela
ideal para los humores agresivos desde el punto de vista his-
tológico, o para los carcinomas que se encuentran en zonas
con alto riesgo de recidiva, si se hallan en la profundidad del
centro de la lesión original. Sin embargo, las recidivas latera-
les sí pueden tratarse con criocirugía.
Los pacientes con tumores tales como los grandes epite-
liomas basocelulares de tipo morfea o metatípicos y con car-
cinomas epidermoides de nueva aparición no son buenos
candidatos para la criocirugía. Los epiteliomas basocelulares
de tipo morfea tienen un componente fibroso que limita el
legrado adecuado. Estos tumores responden bien a la con-
gelación cuando son menores de 2 cm, pero en los de ma-
yor tamaño es preferible optar por la cirugía de Mohs.
Se admite que unos márgenes mal definidos representan
una contraindicación para la criocirugía. No obstante, algu-
nos márgenes tumorales pueden delimitarse mediante un le-
grado cuidadoso.
Si el área que se va a tratar es extensa, la criocirugía no
deberá usarse en los pacientes con grave intolerancia al frío,
tales como los que sufren un síndrome de Raynaud, una
crioglobulinemia o una criofibrinogenemia. El tratamiento
recomendado del melanoma es la extirpación. Por otra par-
te, la congelación resulta muy eficaz en el lentigo maligno,
sobre todo en las lesiones grandes de los ancianos.
La localización del tumor también influye en la utilidad o
en la peligrosidad de la criocirugía. Como un efecto secunda-
rio frecuente de esta técnica es la alopecia, se prefiere tratar
los tumores del cuero cabelludo con extirpación. Hay que te-
ner un cuidado extremo cuando se congelan los tumores de
los párpados, aunque las lesiones de esta localización pue-
den tratarse con criocirugía. Existen numerosas publicaciones
sobre la efectividad de la congelación de los tumores perio-
culares y de los párpados con márgenes bien definidos.
EFECTOS SECUNDARIOS
Y COMPLICACIONES
Aunque se considera que la criocirugía es muy segura, pue-
de dar lugar a varias complicaciones bien conocidas. En mu-
chos casos estas complicaciones son extensiones o acentua-
ciones de fenómenos fisiológicos normales. El conocimiento
de dichos efectos permite no sólo garantizar que los proce-
dimientos crioquirúrgicos se desarrollan de forma correcta,
sino también la interpretación de las complicaciones y su in-
dividualización de las expectativas normales.
Efectos clínicos inmediatos
Tras la criocirugía son habituales el dolor y el edema agu-
dos. Otros efectos inmediatos menos comunes son la he-
morragia, la insuflación por nitrógeno y el síncope.
En pocos minutos aparecen eritema y urticación
(fig. 40.3c), que van seguidos de edema. Si la congelación
fue superficial se producirán vesículas o ampollas. La conge-
lación más profunda que se utiliza para tratar neoplasias ma-
lignas puede no provocar la formación de ampollas. Los
componentes del estroma son más resistentes a la congela-
ción que las células.
La congelación de las lesiones benignas o precancerosas
es relativamente indolora, pero la congelación profunda ne-
cesaria para las lesiones malignas produce unas molestias
más intensas. Durante el tratamiento el paciente puede apre-
ciar una sensación de quemadura, que aumenta durante el
período de descongelación. El dolor intenso e inmediato 493
suele ceder en los primeros 20-30 minutos. Como el trata-
 Cáncer de piel

a b

c d

Figura 40.10 a) Epitelioma basocelular bien delimitado de la región

e preauricular en un varón de 66 años. b) Tras el afeitado y legrado. c) El
cono rodea el tumor y el algodón protege el conducto auditivo. d) Se
aplicaron dos ciclos de congelación-descongelación de alrededor de
1 minuto cada uno. El tiempo de descongelación del halo fue de
4 minutos, y el de descongelación completa de 5 minutos.
e) Hiperplasia seudoepiteliomatosa observada 1 mes después de la
intervención y que desapareció al cabo de 3 meses. (Reproducida con
autorización de Graham GF. Cryosurgery in the management of
cutaneous malignancies. Clin Dermatol 2001; 19:321-327.)

miento de las neoplasias malignas cutáneas puede ir prece-
dido de una reducción de masa tumoral, lo habitual es ad-
ministrar un anestésico local antes de la incisión y la crioci-
rugía. En estos casos se recomienda un tratamiento previo
con paracetamol o aspirina, que se mantiene durante las
24-48 horas siguientes a la intervención. Hay que tener en
cuenta que las mucosas, la frente, las regiones temporales,
la parte distal de los dedos y la punta de la nariz son más
sensibles al dolor. La congelación de los tumores preauricu-
lares y de las lesiones de la frente o de las sienes puede pro-
vocar una cefalea de tipo jaqueca.
El edema es casi sistemático tras la criocirugía (fig. 40.3c).
La respuesta normal del paciente a las temperaturas frías, la
duración de la aplicación del criógeno, la modalidad de crio-
494 cirugía y la localización de la lesión pueden ayudar a prede-
cir la gravedad del edema resultante, capaz de persistir du-
rante 5-7 días. El edema es más intenso tras la congelación
de una piel laxa, por ejemplo, en los tumores periorbitarios,
la frente, la región mandibular o alrededor de las orejas. El
edema periorbitario puede ser duradero, manteniéndose in-
cluso hasta 5 días, pero los esteroides sistémicos tienden a
suprimirlo. Sin embargo, la administración de esteroides
puede retrasar la cicatrización de la herida22. Las compresas
de agua fría bastan para proporcionar un alivio sintomático.
Si junto a la congelación se realiza una biopsia, podrá
producirse una hemorragia. Además, los tumores ulcerados
o edematosos también pueden sangrar cuando se aplica el
criógeno. Por tanto, es fundamental una hemostasia adecua-
da previa a la cirugía. El cloruro de aluminio o la electro-
coagulación proporcionan una hemostasia muy eficaz tras la
reducción de masa de los tumores malignos o de la toma de
la biopsia. Los fármacos antiinflamatorios que inhiben la ci-

clooxigenasa aumentan las probabilidades de hemorragia
aguda, pero no suele ser necesario interrumpir su adminis-
tración. En casos raros un vaso grande puede romperse por-
que se ha congelado de forma inadvertida.
Los tejidos congelados pueden traumatizarse cuando se
retira el extremo de la sonda adherida del lugar donde se ha
practicado la criocirugía. La aplicación previa de gelatina lu-
bricante a la sonda o el enfriamiento anterior de ésta redu-
cen dicho riesgo.
Cuando el aerosol de criógeno penetra en una abertura
de la superficie cutánea, el lugar de la intervención puede
distenderse de inmediato, a medida que el gas separa los pla-
nos del tejido. La insuflación por nitrógeno gaseoso es una
complicación rara, aunque la práctica de la biopsia actúa
como elemento predisponente. Los tejidos laxos, tales como
los de la región periorbitaria y del dorso de la mano, favore-
cen esta complicación. El tratamiento consiste en la manipu-
lación de la zona para extraer manualmente el nitrógeno de
la herida. Si en la zona intervenida existe una abertura cutá-
nea natural o creada podrá minimizarse el riesgo de insufla-
ción utilizando anillos de presión o un cono que se aplica
con una presión moderada. Tras la reducción de masa tumo-
ral o la toma de la biopsia puede ser recomendable utilizar la
criosonda (fig. 40.4) en lugar del aerosol (fig. 40.4). La tume-
facción cede de forma espontánea antes de 24 horas.
El síncope puede producirse durante la criocirugía o justo
después. Hay que prestar una atención especial a los ancia-
nos y a los casos en que la congelación resultó especialmen-
te molesta. Tras la intervención, los pacientes deben perma-
necer sentados o en decúbito supino. Lo más probable es
que el síncope crioquirúrgico sea una respuesta vasovagal.
La congelación profunda puede provocar un dolor más in-
tenso, que incrementa las probabilidades de esta forma de
reacción. En tales casos suele utilizarse anestesia local. Si se
produce el síncope, se colocará al paciente en decúbito su-
pino o en posición de Trendelenburg hasta que se recupere.
Reacciones iniciales
En los días y semanas siguientes a la criocirugía la zona tra-
tada sigue modificándose, y puede ser difícil distinguir entre
la evolución normal y los cuadros patológicos. Entre las alte-
raciones del tejido congelado se encuentran: formación de
ampollas, infección, hemorragia, desarrollo de un granulo-
ma piogénico o reacciones sistémicas.
La aplicación superficial de criógenos provoca la forma-
ción de ampollas por despegamiento de la unión dermoepi-
dérmica. Las ampollas indican que el tratamiento de las le-
siones superficiales fue satisfactorio. Como los tumores ma-
lignos requieren una congelación más profunda, es menos
probable que en ellos aparezca una reacción de vesicula-
ción. Cuando las ampollas son dolorosas debido a su gran
tamaño o a la presencia de hemorragias en su interior, quizá
se requiera su evacuación. No obstante, las ampollas suelen
curar de forma espontánea y sirven como apósito estéril. Si
se rompiera la barrera a la infección podrían estar indicados
los antibióticos tópicos.
Las costras adheridas y el retraso en la cicatrización de la
herida favorecen la infección. La ectasia venosa o la diabetes
mellitus se asocian a mala cicatrización de las heridas, y obli-
gan a tomar precauciones durante el uso de la criocirugía en
las extremidades inferiores de los pacientes con estos trastor-
nos. En los casos de inmunodepresión o de alto riesgo de in-
fección puede estar indicado un tratamiento profiláctico con
antibióticos sistémicos. La mayor parte de los pacientes sólo
precisa antibióticos cuando desarrolla síntomas. Para distin-
guir si una acumulación de líquido se debe a una exudación
Capítulo 40 • Criocirugía
normal o a una infección puede ser necesario un cultivo. Las
pomadas de antibióticos pueden usarse también cuando la
escara o la ampolla se desprenden de forma accidental.
En raras ocasiones, cuando el tejido del foco quirúrgico
evoluciona, la necrosis puede dar lugar a una hemorragia. El
tumor alterado y friable puede tener un aporte vascular sub-
yacente persistente o una infiltración vascular que se pone
de manifiesto cuando la masa se desprende. La aplicación de
presión manual durante varios minutos en el lugar de la in-
tervención suele dar buenos resultados. En casos extremos
puede requerirse un vendaje compresivo o una sutura.
Los granulomas piogénicos, que son tumores vasculares
benignos, se desarrollan a veces en los lugares de la inter-
vención después de varias semanas. Se ha descrito su apari-
ción tras combinaciones de crioablación y tratamiento con
ácido salicílico de verrugas vulgares23, o tras la criocirugía
sola24. También se ha descrito esa infrecuente complicación
después de aplicar el criógeno a un lago venoso25. Para fo-
mentar la cicatrización de esta lesión es necesario tratarla, lo
que puede hacerse con electrocoagulación y legrado, aplica-
ción de cloruro de aluminio o con legrado y nitrato de plata.
Si el paciente recibe criógeno durante una sesión muy
prolongada o se tratan múltiples lesiones en una sola sesión,
aumentará el riesgo de que desarrolle una reacción febril sis-
témica en las horas siguientes. En estos casos pueden apare-
cer un síndrome de tipo gripal o fiebre, que suelen ceder en
24 horas y que se alivian con antipiréticos.
Reacciones tardías
Una vez cicatrizado el lugar de la intervención pueden pro-
ducirse varias reacciones que afectan a la opinión del pa-
ciente sobre el resultado del tratamiento. Las alteraciones de
la pigmentación son muy comunes, y deben ser tenidas en
cuenta en todos los casos. El miedo a la alopecia o la forma-
ción de cicatrices puede incidir en la decisión de las regio-
nes candidatas a otros tipos de tratamiento. Otros efectos se-
cundarios de la criocirugía menos comunes son la hiperpla-
sia seudoepiteliomatosa, los milia y las lesiones nerviosas.
La criocirugía puede producir tanto hiper como hipopig-
mentación (fig. 40.3d). Los cambios de pigmentación en el
lugar intervenido suelen describirse como una hipopigmen-
tación central con hiperpigmentación periférica. La hiperpig-
mentación postinflamatoria tiende a ceder con el tiempo,
aunque puede persistir más de 12 meses. Los conos de me-
tal favorecen la hiperpigmentación periférica, por lo que no
deben usarse.
Los melanocitos son más sensibles que los queratinocitos
a las temperaturas bajas. Las células productoras de pigmen-
to no sobreviven a temperaturas inferiores a −4 °C o −7 °C .
El tratamiento de los tumores malignos obliga a congelar los
tejidos hasta −40 °C a −60 °C. Por tanto, en la criocirugía de
las neoplasias malignas cutáneas se da siempre cierto grado
de hipopigmentación. Los pacientes deben conocer la posi-
bilidad de alteraciones de la pigmentación, sobre todo los de
piel oscura o los que tienen pecas o telangiectasias en la
zona afectada. La porción distal de la nariz, el tronco y el hé-
lix son las regiones con mayor tendencia a la hipopigmenta-
ción. Muchas veces, el pigmento se regenerará avanzando
desde la periferia y desde algunas zonas profundas del foco
quirúrgico, como los folículos pilosos, pero en otras la hipo-
pigmentación puede ser permanente (fig. 40.3d). Los tumo-
res malignos han de tratarse durante más de 30 segundos y
con varios ciclos de congelación y descongelación. Los me-
jores resultados estéticos se logran con aplicaciones múlti-
ples y breves de congelación-descongelación27, pero este 495
método no es adecuado para el tratamiento del cáncer. Hay
 Cáncer de piel

a b

c d

Figura 40.11 a) Gran epitelioma basocelular en un paciente que rehusó

la cirugía. b) El tumor se delimitó con un rotulador y se congeló durante
e
1 minuto, siguiendo un patrón circular hasta conseguir un halo de 5 mm.
Se utilizó un ciclo doble de congelación-descongelación. c) Una semana
después de la intervención, existía una extensa reacción exudativa. Para
limpiar la zona se usaron agua y jabón. d) Al mes de la intervención existía
cierta hiperplasia seudoepiteliomatosa. e) Aproximadamente 6 meses
después la zona había cicatrizado bien.

496

que saber que un tratamiento corto no elimina la posibilidad
de hipopigmentación local, que puede observarse incluso
con tiempos de congelación de tan sólo 5-10 segundos.
La hiperplasia seudoepiteliomatosa es una reacción infla-
matoria difícil de distinguir de la persistencia de la neoplasia
(fig. 40.11d). Representa una reacción autolimitada consecuti-
va a la criocirugía que aparece a las 3-6 semanas de la inter-
vención. La hiperplasia remeda una recidiva del tumor, pero
no precisa tratamiento, pues suele mejorar en unos 3 meses.
Los milia, quistes subepidérmicos de queratina, pueden
observarse de forma transitoria tras la criocirugía de los tu-
mores malignos. El uso de los conos para aplicar directa-
mente el aerosol y lograr una congelación más profunda fa-
vorece su formación28. Se desarrollan en la periferia de la
lesión, tras la cicatrización de la misma. Los quistes pueden
no tener techo. Los pacientes pueden preocuparse y temer
una recidiva del tumor primario, por lo que hay que tran-
quilizarlos.
Los nervios superficiales pueden resultar dañados duran-
te la criocirugía. Los amielínicos, o de fibras C, son los que
se afectan con mayor frecuencia. Las alteraciones funciona-
les permanentes de los nervios son raras, sobre todo en aso-
ciación con el enfriamiento indirecto durante la criocirugía
cutánea, pero se han descrito casos de pérdida nerviosa per-
manente. Lo más normal es que se produzca una disminu-
ción temporal de la sensibilidad, que vuelve a la normalidad
o a la casi normalidad después de varios meses. Hay que te-
ner especial cuidado cuando se tratan las regiones pre y
postauriculares, los dedos, las regiones laterales de la lengua
y la fosa cubital, ya que en estas localizaciones los nervios
ocupan una posición más superficial. Si no aparece una gran
lesión de la vaina nerviosa la función del nervio se conser-
vará. Cuando se tratan tumores cutáneos en zonas donde se
sabe que existen nervios subyacentes, por ejemplo, en la
fosa cubital, debe manipularse la piel laxa para aislar el cam-
po crioquirúrgico de los nervios subcutáneos o inyectar un
anestésico local o suero salino por debajo del tejido a tratar,
a fin de elevar el campo. Esta maniobra ha recibido el nom-
bre de «balonización».
Toda región con pelo podrá desarrollar una alopecia si el
criógeno destruye los folículos pilosos. Bastan 15-20 segun-
dos de tratamiento para provocar una alopecia local perma-
nente. Los tumores malignos requieren más de 30 segundos
de congelación, y el tumor puede extenderse hacia los fo-
lículos pilosos. Por tanto, la pérdida local de pelo es una
complicación habitual del tratamiento de los tumores malig-
nos de la piel. La posibilidad de perder el pelo puede hacer
que el paciente opte por un tratamiento alternativo.
A medida que se incrementa la profundidad, también lo
hace el riesgo de formación de cicatrices. En la zona de la ci-
catriz quirúrgica se produce siempre cierta atrofia. El trata-
miento específico de un tumor cutáneo destruye la estructura
fibrosa de la dermis, con mayor atrofia y peor resultado esté-
tico. Es fundamental la monitorización adecuada de la con-
gelación, midiendo el tiempo o con ayuda de un aparato de
par térmico. Además, algunas regiones, como el hélix del pa-
bellón auricular y el reborde de las alas nasales, son más sen-
sibles a la criocirugía y tienen mayor tendencia a la atrofia.
Es frecuente que los tumores malignos afecten a los cartí-
lagos nasal y auricular (fig. 40.10a). La congelación de la to-
talidad del espesor de la lesión puede provocar necrosis,
muescas o perforaciones en los cartílagos. La perforación es
rara, y se observó en un caso de epitelioma basocelular de la
parte anterior del pabellón auricular tratado por congelación
al mismo tiempo que un carcinoma epidermoide de la parte
opuesta posterior del pabellón. Este tratamiento se efectuó
ante la insistencia del paciente para que se hiciera a la vez.
No obstante, el paciente quedó satisfecho con el resultado
Capítulo 40 • Criocirugía
terapéutico y las lesiones no recidivaron durante muchos
años de seguimiento.
Una cicatriz lineal y central en el lugar tratado con crioci-
rugía puede corresponder a una cicatrización hipertrófica.
Esta complicación estética se desarrolla 4-6 semanas des-
pués de la intervención. Las cicatrices hipertróficas son más
frecuentes en la espalda, el tórax, la parte lateral de la nariz
y el labio superior. Pueden mejorar con el tiempo, por lo
que rara vez precisan tratamiento. Si se mantienen pasados
6 meses, puede considerarse la posibilidad de realizar inyec-
ciones intralesionales de esteroides.
PERSPECTIVAS
La criocirugía cuenta con una historia centenaria de buenos
resultados en el tratamiento del cáncer de piel. Con el de-
sarrollo de mejores equipos que permiten conservar y apli-
car el nitrógeno líquido en régimen ambulatorio, su uso se
ha extendido por todo el mundo. La medición de la profun-
didad del tumor con ecografía permite colocar mejor la agu-
ja de par térmico, y supone una ventaja para los cirujanos
que disponen de ella.
Todavía no se ha desarrollado un procedimiento perfecto
para tratar de manera eficaz el cáncer de piel. El uso de imi-
quimod y de otros fármacos tópicos similares podría acabar
ocupando el hueco existente en el tratamiento de los tumo-
res más superficiales, y la cirugía de Mohs es, sin duda, la
mejor técnica para los tumores agresivos, profundos y mal
definidos. Sin embargo, los dermatólogos generales y algu-
nos médicos de atención primaria con conocimientos sufi-
cientes seguirán tratando el resto de los cánceres de piel y
utilizarán con gran frecuencia la criocirugía gracias a sus no-
tables perfiles de eficacia y seguridad. Hasta que no se en-
cuentre la cura perfecta del cáncer de piel, la criocirugía se-
guirá siendo un tratamiento que cubre el espacio entre los
métodos tópicos del futuro y las técnicas de extirpación
comprobadas, y se empleará para tratar de una forma eficaz
y barata estos tumores.
Los porcentajes de curación publicados recientemente
por Kuflik en 4.406 epiteliomas basocelulares y carcinomas
epidermoides recidivantes de 2.932 pacientes muestran una
proporción global de curación del 98,6% a los 30 años29. En
la serie de este autor el porcentaje de curación a los 5 años
fue del 99%. Esta serie, junto a otras, demuestra la elevada
proporción de curaciones con criocirugía, y confirma su uti-
lidad en el tratamiento de los cánceres cutáneos.
BIBLIOGRAFÍA
1 Graham GF. Chair’s summary: Cryosurgery. Dermatology: Progress and
Perspectives, 18th World Congress of Dermatology, New York, 12–18 June
1992.
2 Arnott J. On the treatment of cancers by regulated application of an
anaesthetic temperature. Edinburgh, UK: Churchill Livingstone; 1955.
3 White AC. Liquid air in medicine and surgery. Med Rec 56
1899:109–112.
4 Pusey WA. The use of carbon dioxide snow in the treatment of nevi and
other lesions of the skin. JAMA 1907; 49:1354–1356.
5 Whitehouse HH. Liquid air in dermatology: its indications and limitations.
JAMA 1907; 49:371–377.
6 Brodthagen HT. Local freezing of the skin by carbon dioxide snow. Acta
Derm Venereol 1961; 41:9.
497
7 Torre D. Cradle of cryosurgery. NY State J Med 1967; 67:465–467.
 Cáncer de piel
8 Zacarian SA. Cryogenics: The cryolesion and the pathogenesis of
cryonecrosis. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and
Cutaneous Disorders. St. Louis: CV Mosby; 1985:2–3.
9 Le Pivert P. Predictability of cryonecrosis by tissue impedancemetry. Low
Temp Med 1977; 4:129–138.
10 Torre D. Cryosurgical instrumentation and depth dose monitoring. In:
Breitbart E, Dachow-Siwiec E, eds. Clinics in Dermatology: Advances in
Cryosurgery. New York, NY: Elsevier Science; 1990:59.
11 Torre D. Cryosurgery of basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol
1986; 15:917–929.
12 Burke WA, Baden TJ, Wheeler CE, Bowdre JH. Survival of herpes
simplex virus during cryosurgery with liquid nitrogen. J Derm Surg Oncol
1986; 12(10):1033–1035.
13 Jones SK, Darville JM. Transmission of virus by cryotherapy and multi-
use caustic pencils: a problem for dermatologists? Br J Derm 1989;
12:481–486.
14 Biro L. Pediatric cryosurgery. Syllabus for basic cryosurgery course.
Evanston, IL: American Academy of Dermatology; 1990:21.
15 Grimmett R. Liquid nitrogen therapy: histologic observations. Arch
Derm 1961; 83:563–567.
16 Torre D, Lubritz RR, Kuflik EG. Cryobiology. In: Torre D, Lubritz RR,
Kuflik EG, eds. Practical Cutaneous Cryosurgery. Norwalk, CT: Appleton
and Lange; 1988:17.
17 Graham GF, Clark LC. Statistical update in cryosurgery for cancers of
the skin. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and Cutaneous
Disorders. St. Louis: CV Mosby; 1985:298–305.
18 Graham GF, Clark LC. Statistical analysis in cryosurgery of skin cancer.
In: Breitbart E, Dachow-Siwiec E, eds. Clinics in Dermatology. Advances in
Cryosurgery. New York, NY: Elsevier Science; 1990:101–107.
498
19 Kuflik EG, Gage AA. The five-year cure rate achieved by cryosurgery for
skin cancer. J Am Acad Dermatol 1991; 24:1002–1004.
20 Holt PSA. Cryotherapy for skin cancer: results over a five-year period
using liquid nitrogen spray. Cryosurgery 1988; 119:231–240.
21 Nordin P, Stenquist B. Five-year results of curettage-cryosurgery for
100 consecutive auricular non-melanoma skin cancers. J Laryngol Otol
2002; 116:893–898.
22 Kuflik EG, Webb W. Effects of systemic corticosteroids on post-surgical
edema and other manifestations of the inflammatory response.
J Dermatol Surg Oncol 1985; 11:464.
23 Kolbusz RV, O’Donoghue MN. Pyogenic granuloma following treatment
of verruca vulgaris with cryotherapy and Duoplant. Cutis 1991; 47:204.
24 Greer KE, Bishop GE. Pyogenic granuloma as a complication of
cutaneous cryosurgery. Arch Derm 1975; 111:1536–1537.
25 Cecchi R, Giomi A. Pyogenic granuloma as a complication of
cryosurgery for venous lake. Br J Derm 1999; 140(2):373–374.
26 Gage AA, Meenaghan MA, Natiella JR, Greene GW Jr. Sensitivity of
pigmented mucosa and skin to freezing injury. Cryobiology 1979;
16(4):348–361.
27 Lubritz RR. Cryosurgical approach to benign and precancerous tumors
of the skin. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and
Cutaneous Disorders. St. Louis: Mosby; 1985:44–48.
28 Zacarian SA. Cryosurgery for cancer of the skin. In: Zacarian SA, ed.
Cryosurgery for Skin Cancer and Cutaneous Disorders. St. Louis: CV
Mosby; 1985:96–162.
29 Kuflik EG. Cryosurgery for skin cancer: 30-year experience and cure
rates. Dermatol Surg 2004; 30:297–300.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Moduladores inmunitarios en el
41 tratamiento del cáncer de piel
Brian Berman y Adriana M. Villa
Puntos clave
• Los interferones poseen propiedades antiproliferativas,
antiangiógenas e inmunomoduladoras que pueden
utilizarse en el tratamiento de algunos cánceres de piel,
como el melanoma, el sarcoma de Kaposi, el
carcinoma basocelular y el linfoma cutáneo de
linfocitos T (LCLT).
• Los modificadores de la respuesta inmunitaria
estimulan las respuestas inmunitarias tanto innatas
como adquiridas, entre ellas la inducción de los
interferones, de la interleucina-12 (IL-12) y el factor de
necrosis tumoral-α (TNF-α).
• En la actualidad se está utilizando un modificador de la
respuesta inmunitaria de aplicación tópica (imiquimod)
para tratar la queratosis actínica, el carcinoma
basocelular superficial y el lentigo maligno.
• La interleucina-12 se emplea en estudios clínicos como
tratamiento adyuvante del melanoma metastásico y del
LCLT avanzado.
• Se está investigado la posible eficacia de otros
fármacos relacionados con la inmunidad en el
tratamiento del cáncer de piel.
INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario posee diferentes mecanismos efecto-
res responsables de la vigilancia, detección y eliminación
de las células cancerosas (tabla 41-1). In vivo, la importan-
cia de estas funciones se refleja en la aparición de cánceres
cutáneos tras la inmunosupresión a largo plazo que sigue a
los trasplantes. En estos pacientes, la inmunosupresión se
asocia a un aumento espectacular del riesgo de neoplasias
malignas, sobre todo en lo relativo a los linfomas no hodg-
kinianos y al cáncer de piel. Alrededor del 40% de los re-
ceptores de trasplantes desarrolla tumores cutáneos prema-
lignos, carcinomas epidermoides y epiteliomas basocelula-
res en los primeros 5 años de tratamiento inmunosupresor1.
Por otra parte, el cáncer no afecta sólo a pacientes inmu-
nodeprimidos, de lo que se deduce que las células tumora-
les encuentran algún modo de escapar a esta vigilancia in-
munitaria. Los mecanismos que podrían intervenir en la
evasión tumoral al sistema inmunitario se recogen en la ta-
bla 41.22-5.
La importancia del sistema inmunitario en el control del
crecimiento y la propagación metastásica de los tumores
proporciona las bases que permiten el uso, desde los últi-
mos decenios, de la inmunoterapia como método de trata-
Tabla 41.1 Mecanismos antitumorales del sistema
inmunitario
Linfocitos T efectores: reconocen los antígenos presentados
en el contexto de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de clases I y II.
Células asesinas naturales (NK): lisan las células tumorales
de forma no restringida al MHC.
Macrófagos asociados a tumores: estimulan los linfocitos
CD4 colaboradores en el tumor, a través de la expresión de
elevadas concentraciones de antígenos de clase II del MHC.
Los mecanismos de destrucción tumoral comprenden la
secreción de citocinas citotóxicas, como el factor de necrosis
tumoral α (TNF-α), la interleucina 1 (IL-1), el óxido nítrico, las
proteasas y las especies reactivas de oxígeno.
Señales coestimulantes tras la estimulación específica de
antígeno: B7-1 y B7-21 tienen capacidad para estimular el
crecimiento de los linfocitos T.
Citocinas:
La interleucina-2 (IL-2) activa las células NK.
La interleucina-12 (IL-12) estimula las respuestas Th1 a
través de un efecto directo sobre los linfocitos T, induce la
producción de interferón γ (IFN-γ) por las células NK y
aumenta la capacidad citotóxica tanto de éstas como de los
linfocitos T citotóxicos.
Los interferones poseen propiedades antiproliferativas e
inmunomoduladoras.
La apoptosis es un aspecto clave para la homeostasis de los
queratinocitos.
miento antineoplásico. La clave del tratamiento de los mela-
nomas y los demás tipos de cáncer de piel es la cirugía. Sin
embargo, en los pacientes con lesiones múltiples o extensas,
tumores en localizaciones críticas o determinadas genoder-
matosis o estados de inmunosupresión, las intervenciones
quirúrgicas quizá no sean el tratamiento de elección. La in-
munoterapia es una modalidad prometedora de tratamiento
del cáncer de piel en pacientes inmunocompetentes, inmu-
nodeprimidos o inmunosuprimidos.
Desde el punto de vista histórico, la primera inmunote-
rapia utilizada en el tratamiento del cáncer fue la constitui-
da por los interferones. En la actualidad, las intervenciones
terapéuticas diseñadas para potenciar la antigenicidad de
los tumores o para promover la respuesta inmunitaria del
huésped frente a las células tumorales comprende las citoci-
nas recombinantes, los moduladores inmunitarios, la vacu-
nación con antígenos tumorales, la inmunoterapia con lin- 499
focitos T y la terapia génica. Este capítulo se centrará en el
 Cáncer de piel

uso de los moduladores inmunitarios en el tratamiento del

Tabla 41.2 Evasión de los tumores frente al
sistema inmunitario
Secundaria a la actividad tumoral
Puede haber una expresión débil de los antígenos
tumorales; éstos pueden ser reconocidos como «propios»
o pueden mutar.
Las células tumorales pueden no expresar moléculas de
clase I del MHC (o de clase II, en el caso del melanoma).
Las células tumorales pueden secretar moléculas supresoras
de los efectores inmunitarios.
Inmunosupresión de los linfocitos inducida por el tumor: de
algunos estudios recientes se deduce que las especies
reactivas de oxígeno, producidas por los
monocitos/macrófagos que infiltran el tumor, podrían
contribuir al estado de inhibición de los linfocitos presentes
en los tejidos neoplásicos2.
Resistencia de las células cancerosas a la lisis mediada por el
complemento homólogo3.
La liberación del factor transformador del crecimiento B1
(TGF-B1) puede reducir la migración de las células
dendríticas (CD) y su capacidad para madurar hacia células
presentadoras de antígeno (CPA) potentes4.
Expresión por las células tumorales de moléculas de ligando
Fas que interactúa con los receptores Fas de los linfocitos T
y provoca su muerte5.
Secundaria a defectos del sistema inmunitario
Carencia de linfocitos T que reaccionan frente al tumor.
Procesamiento incompleto de antígenos.
La interleucina-10 (IL-10) podría contribuir al desarrollo de
los carcinomas epidermoides de la piel después de un
trasplante renal.6
cáncer de piel. Los retinoides, que se ha defendido poseen
actividades inmunomoduladoras en la profilaxis y el trata-
miento de los cánceres cutáneos, se estudian en otra parte
del texto.
INTERFERONES
Introducción
Los interferones (IFN) son una familia de glucoproteínas
naturales que poseen propiedades antiproliferativas, antivi-
rales e inmunomoduladoras. Estas propiedades, junto con
la disponibilidad de cantidades suficientes gracias a la utili-
zación de las técnicas del ADN recombinante, han fomen-
tado su uso en distintos trastornos clínicos, entre ellos el
cáncer de piel. En función de la estirpe celular y del modo
de inducción, las células humanas producen tres formas
antigénicamente distintas de IFN humano, denominadas en
principio IFN leucocitario (α), IFN fibroblástico (β) e IFN
inmunitario (γ).
Mecanismo de acción
Para desarrollar su actividad, los IFN deben unirse a recep-
tores específicos de la superficie de las células efectoras. No
se conocen con exactitud los acontecimientos intracelulares
que siguen a esa unión con el receptor y que determinan la
expresión de los genes.
Los mecanismos principales que intervienen en la capaci-
dad terapéutica de los IFN en el cáncer de piel son (fig. 41.1):

Célula NK Célula tumoral

Célula 1 A,B
activada 5 E
9 G dendrítica
inmadura 4 B,F

Célula tumoral
2 A,B,C,D
Linfocito T efector
Célula dendrítica
estado intermedio 1 A,B Linfocito T CD4+ Linfocito T
MIC-II
IL-12B2R citotóxico
A,B,C IL-2R 10 D
7 C,D
Linfocito
Inmunidad innata Célula NK IL-1,-6,-8,-12 IL-12,IFN-γ T CD8+
en reposo
IFN-α,TNF-α IL-2 IFN-γ
Inmunidad adquirida 3 5 E
Macrófago
Célula dendrítica Linfocito T
en maduración 3 A,B,C Linfocito de memoria
T virgen
3 A,B,C
Célula dendrítica Linfocito B
8 D
madura

Mecanismo Célula de Langerhans

1 ↑Expresión de CMH I y CMH II
2 Estimulación de células NK
Inmunomoduladores terapéuticos
3 Inducción de IFN-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12
y activación de linfocitos CD4 A IFN-α recombinante humano
4 ↑Apoptosis B Imiquimod Vía de maduración
5 Protección contra oxidación C IL-2 recombinante humana
6 Depresión de oncogenes D IL-12 recombinante humana Estimulación
7 Inducción de IFN-γ y estimulación de la citotoxicidad E Histamina
de los linfocitos CD8 F Inhibidores de COX
8 Prevención de la inhibición de la presentación de G GM-CSF, G-CSF Destrucción de
antígenos por LC tumoral células tumorales
9 Movilización de células dendríticas
10 Activación directa de linfocitos CD4 y CD8

500
Figura 41.1 Mecanismos de acción de los modulares de la respuesta inmunitaria en el tratamiento del cáncer de piel.
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel
• Efectos antiproliferativos: los IFN intervienen en todas las
fases del ciclo celular. Sus mecanismos podrían consistir
en la inducción de la 2’-5’A-sintetasa con sus productos, la
inhibición de la mitosis y de los factores de crecimiento,
la disminución de la expresión de los oncogenes c-myc,
c-fos y determinados c-ras, y la capacidad de los IFN para
inducir la expresión del gen supresor del cáncer p53 y
potenciar la apoptosis.
• Fomento de la actividad del sistema inmunitario de la
piel. En general, el IFN-α y el IFN-β son estimuladores
menos potentes de los antígenos del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) necesarios para las reac-
ciones inmunitarias celulares, en comparación con el
IFN-γ. Los primeros pueden potenciar o inducir la ex-
presión de los antígenos de las clases I, II, o ambas, en
las células inmunocompetentes y en las células tumora-
les. Tras la exposición al IFN, se producen un aumento
del número y de la actividad de las células asesinas na-
turales (NK) y una potenciación del estado de inmuni-
dad.
Indicaciones
Melanoma
La FDA ha aprobado el uso del IFN-α2b para el tratamien-
to de los pacientes con melanoma de alto riesgo, entre los
que se encuentran los que tienen tumores mayores de
4 mm o metástasis ganglionares. En dos estudios7,8 se en-
contró un aumento significativo desde el punto de vista es-
tadístico de la media global de la supervivencia de 1,04 y
1,6 años en los pacientes con melanomas es estadios I y II
tratados con IFN-α2b, en comparación con los controles.
Las mayores respuestas se obtuvieron en los pacientes con
afectación ganglionar. La supervivencia global a los 5 años
de los pacientes con melanoma en estadio IIIb tratados con
IFN-α2b fue del 62%, frente al 36% en los no tratados9. En
los pacientes con enfermedad limitada a la piel y a los gan-
glios linfáticos se confirmó asimismo la utilidad de la com-
binación de isotretinoína e IFN-α (5 de 20 pacientes con
respuesta parcial o completa). Los resultados de dicho es-
tudio respaldaron también el uso de IFN-α2b en los pa-
cientes con invasión de los ganglios linfáticos regionales,
con metástasis en tránsito o con ganglios negativos y mela-
nomas primarios de profundidad superior a 4 mm11. En
conjunto, los protocolos más eficaces son las combinacio-
nes de IFN y fármacos quimioterapéuticos, como la dacar-
bazina y la vindesina12.
De igual manera se ha utilizado el IFN-α intralesional en
el tratamiento de las metástasis de melanomas avanzados.
Así pues, en dos estudios se trató con IFN-α intralesional a
51 pacientes valorables con melanomas histológicamente
confirmados y al menos una metástasis cutánea. En 36 de
ellos se empleó un IFN-α natural muy purificado en dosis
de 6 millones de unidades internacionales (UI) 3 veces por
semana, mientras que en los otros 25 pacientes el trata-
miento consistió en 10 millones UI de IFN-α2b recombi-
nante 3 veces a la semana. Tres de los 51 pacientes desa-
rrollaron una respuesta completa (desaparición de todas
las lesiones durante al menos 1 mes) y 6 lograron una res-
puesta parcial (disminución de más del 50% de la suma de
los diámetros de todas las lesiones mensurables durante al
menos 1 mes). En 7 pacientes la regresión del tumor se
produjo pasado 1 mes de tratamiento. La duración de las
remisiones parciales fue de 2-6 meses. Según los autores,
para aprovechar tanto los efectos locales como los genera-
les del tratamiento con IFN-α en el melanoma, tras la extir-
pación del tumor primario o de los ganglios linfáticos re-
gionales debería considerarse seriamente la conveniencia
de un tratamiento local13.
También recibieron interferón α2b perilesional e intrale-
sional 11 lesiones de lentigo maligno (LM) confirmado por
biopsia en 10 pacientes, cuatro de las cuales habían recidi-
vado después de la cirugía. Las dosis empleadas, que se in-
yectaron 3 veces a la semana, fueron de 3 millones de UI en
las lesiones de LM mayores de 25 mm. Las 11 lesiones de LM
desaparecieron con el tratamiento, sin dejar cicatriz. Estos
resultados satisfactorios justifican la necesidad de realizar es-
tudios controlados para establecer la eficacia y diseñar los
protocolos de utilización del IFN-α2b en el tratamiento del
LM en casos seleccionados en los que no puede recurrirse al
tratamiento quirúrgico.
Sarcoma de Kaposi
El uso del IFN-α2a y del IFN-α2b en el tratamiento del sar-
coma de Kaposi (SK) de los pacientes con síndrome de in-
munodeficiencia adquirida (SK/SIDA) ha sido aprobado por
la FDA.
Los porcentajes globales de repuesta objetiva con ambos
tipos de interferón son equivalentes o superiores a los obte-
nidos con la quimioterapia citotóxica convencional. Las do-
sis recomendadas de IFN-α2a y 2b son, respectivamente, de
36 y 30 millones UI por vía subcutánea, 3 veces por semana.
El porcentaje medio de respuestas del SK a las dosis eleva-
das de IFN-α oscila en torno al 30%. En muchos pacientes
que desarrollan respuestas completas el tumor recidiva en
los 6 meses siguientes al tratamiento, y la respuesta al se-
gundo tratamiento no es fiable, lo que ha llevado a la reco-
mendación actual de continuar el tratamiento de manteni-
miento en tanto el paciente tolere los efectos adversos.
Carcinoma basocelular
Los tipos de tratamiento disponibles y recomendados para el
carcinoma basocelular (CB) son el legrado y la cauteriza-
ción, la extirpación y la criocirugía. Buechner comunicó la
curación completa de CB nodulares en 4 pacientes tras
la administración de dosis bajas (1,5 millones UI de IFN-α)
3 veces a la semana durante 4 semanas16. Los resultados más
recientes de un estudio multicéntrico, aleatorizado y contro-
lado con placebo sobre 172 pacientes con CB demostrado
mediante biopsia confirmaron los hallazgos de los estudios
piloto anteriores en cuanto a que la dosis óptima de IFN-α2b
es de 1,5 millones UI, administradas 3 veces a la semana du-
rante 3 semanas (fig. 41.2). El porcentaje de respuestas com-
pletas conseguido con este protocolo de IFN, incluida la
ausencia de signos histológicos residuales de CB, fue del
86%, mientras que en el grupo placebo fue tan sólo de 29%
(P <0,0001). Los epiteliomas basocelulares nodulares y su-
perficiales se trataron con dosis similares, pero durante 3 se-
manas17. Sin embargo, cuando se utilizaron estas mismas do-
sis para tratar formas de CB más agresivas (recidivantes o de
tipo morfea), el porcentaje de curación completa alcanzó tan
sólo el 27%18.
El porcentaje global de éxitos del IFN-α intralesional
administrado durante un período de 3 semanas varió, en la
mayoría de los estudios, del 60 al 100%, proporción infe-
rior a la obtenida con la extirpación quirúrgica primaria
(95%) o la criocirugía (94-99%)19. Según estos resultados,
el tratamiento del CB con IFN puede considerarse una al-
ternativa a la cirugía en casos seleccionados de pacientes
con CB nodular o superficial. Las directrices actuales sobre
el tratamiento del carcinoma basocelular no incluyen la te-
rapéutica con interferón, pues se considera costosa y pro-
longada. Lo más probable es que constituya una alternati-
va no quirúrgica en casos individuales especiales de bajo 501
riesgo.
 Cáncer de piel
a b
Figura 41.2 IL e interferón α2b en un CB (1,4 × 106 UI en 0,15 ml, 3 veces/semana durante 3 semanas).
Carcinoma epidermoide
El carcinoma epidermoide (CE) de la piel representa el 10-25%
de todos los cánceres cutáneos distintos del melanoma. El tra-
tamiento convencional de estos tumores consiste en la ex-
tirpación quirúrgica o la cirugía de Mohs. El IFN-α2b se
usó para tratar 32 CE confirmados por biopsia y localiza-
dos en zonas de piel expuestas al sol. El protocolo utiliza-
do consistió en 1,5 millones UI de IFN-α2b intralesional 3 ve-
ces por semana durante 3 semanas. Al final del estudio, en
33 de las 34 lesiones no existían signos histológicos de
CE20. En otro estudio se valoraron la efectividad y los re-
sultados estéticos de la administración intralesional de
IFN-α2b recombinante en 27 CE infiltrantes y en 7 intrae-
piteliales (0,5-2 cm de diámetro mayor) en dosis de 1,5 mi-
llones UI, 3 veces a la semana durante 3 semanas21. El por-
centaje de curación, tanto clínica como histológica, fue del
97% a las 18 semanas, con una proporción de curaciones
del 96,2% en las 27 lesiones infiltrantes. Los investigadores
y los pacientes juzgaron, de forma independiente, que los
resultados estéticos habían sido «muy buenos» o «excelen-
tes» en el 93,9% de los casos. El tratamiento con IFM-α2b
puede considerarse una opción viable en los casos espe-
ciales de CE de bajo riesgo en los que no puede recurrirse
a la cirugía.
Queratoacantoma
Se acepta que los queratoacantomas son lesiones precan-
cerosas, y no está claro si son o no CE de bajo grado. Grob
y cols. describieron la regresión de 5 de 6 grandes quera-
toacantomas (mayores de 2 cm de diámetro) tratados con
IFN-α2a intralesional, administrando 9-20 inyecciones por
paciente y con resolución total en 4-7 semanas22. La posi-
bilidad de evitar la cicatriz que deja la cirugía es una ven-
taja del tratamiento con IFN, pero el número de inyeccio-
nes y de visitas podría disuadir de su adopción como trata-
miento alternativo.
Linfoma cutáneo de linfocitos T
El linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), incluidos la mi-
cosis fungoides (MF) y el síndrome de Sézary, es una pro-
liferación maligna de linfocitos T, en general de tipo cola-
borador/inductor (CD4), con presentación cutánea inicial.
Casi todos los datos sobre el uso del IFN-α en el trata-
miento del LCLT proceden de estudios en los que se utili-
zó IFN-α2a recombinante.
En una revisión de la literatura efectuada por Bunn y
cols.23, el porcentaje global de respuestas fue del 55% y el de
respuestas completas del 17%, en un total de 207 pacientes
502 con MF y síndrome de Sézary tratados con IFN-α2a. Utiliza-
do como monoterapia, este tipo de interferón es un fármaco
activo con menos toxicidad cuando se administra en dosis
bajas, y con mayor actividad en los pacientes con enferme-
dad en fase inicial. Según estos autores, los resultados de su
revisión revelan que el tratamiento óptimo consiste en 3 mi-
llones de UI, 2 veces a la semana por vía subcutánea. Su in-
vestigación no descubrió diferencias terapéuticas aparentes
entre los IFN-α2a y α2b.
La eficacia del IFN-α depende del estadio de la enferme-
dad, y es máxima en los casos limitados a la piel; se obtie-
nen mayores porcentajes de remisión de los pacientes en es-
tadio I (50-62% de respuestas completas) que en los estadios
IV (8-16% de respuestas completas)24. La inyección intrale-
sional de 1 millón de UI de IFN-α2b 3 veces a la semana du-
rante 4 semanas en las placas de micosis fungoides produjo
una considerable mejoría clínica e histológica localizada,
con remisión completa de 10-12 placas situadas en los luga-
res donde se inyectó el IFN25.
También se estudió el efecto de la combinación de pso-
raleno ultravioleta A (PUVA) con inyecciones subcutáneas
de IFN-α2a en 63 pacientes con LCLT. Los participantes en el
estudio fueron 42 varones y 21 mujeres, con una media de
edad de 62 años, y con la siguiente distribución de los esta-
dios de la enfermedad: estadio IA, n = 6; IB, n = 37; IIA,
n = 3; IIB, n = 3; III, n = 12, y IVA, n = 2. El IFN-α2a se ad-
ministró por vía subcutánea en dosis máximas de 9-12 millo-
nes de UI, 3 veces a la semana, al mismo tiempo que PUVA
hasta la dosis mínima de eritema. Los tratamientos iniciales
se hicieron 3 veces por semana hasta la limpieza completa
de la piel, y luego una vez cada 2-4 semanas durante un pe-
ríodo indefinido. De los 63 pacientes, 47 (75%) consiguieron
respuestas completas (RC), en 6 hubo respuestas parciales
(RP), 2 se clasificaron como no respondedores, y en 5 la en-
fermedad progresó. La media del intervalo hasta la remisión
fue de 7 meses; la media de la duración de la respuesta glo-
bal fue de 32 meses, con límites de 6-57 meses. Se obtuvie-
ron RC en todos los estadios de la enfermedad. Estos resul-
tados confirman que los porcentajes de RC obtenidos con la
combinación de IFN-α y PUVA son mejores que los descritos
con IFN-α o PUVA solos.
Los resultados de la combinación de IFN-α y retinoides
del receptor del ácido retinoico (RAR) en relación con todos
los estadios del linfoma cutáneo de linfocitos T reflejan una
proporción global de respuestas del 60% con un porcentaje
de RC del 11%, similar al registrado con cada una de estas
modalidades por separado2.
En un estudio prospectivo y controlado recibieron inter-
ferón α2a y fotoquimioterapia extracorpórea (FEC) 14 pa-
cientes con LCLT en estadio II28. La FEC se administró 2 ve-
ces al mes en dos días consecutivos, con 0,5 mg/kg de
peso de 8-metoxipsoraleno oral. El IFN-α2a se inyectó por
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel
vía subcutánea 3 veces a la semana en la dosis máxima to-
lerada de 12-18 millones de unidades. En los pacientes con
enfermedad en estadio IIA, el porcentaje de respuestas fue
del 60%, pero este porcentaje se redujo a sólo el 25% en los
estadios IIb.
Queratosis actínica
En un estudio en el que se compararon las inyecciones de
IFN-α2b intralesional en dosis de 0,5 millones de UI 3 ve-
ces por semana durante 2-3 semanas, con inyecciones de
placebo, se observó una desaparición completa de las le-
siones de queratosis actínica en el 93% de los casos trata-
dos con interferón α2b, pero en ninguna de las tratadas
con placebo29. La utilidad clínica de esta modalidad de tra-
tamiento de la queratosis actínica es muy limitada, debido
a la necesidad de múltiples inyecciones y visitas, que no se
precisan con las demás modalidades terapéuticas disponi-
bles hoy en día.
Hemangiomas de los lactantes
Se ha descrito que tanto el IFN-α2a como el IFN-α2b esti-
mulan la regresión de los hemangiomas de los lactantes. El
primero, administrado en dosis de 3 millones UI/m2 durante
4 meses, produjo la regresión de al menos el 90% del tumor
en el 42% de los pacientes de un estudio. Sin embargo, las
descripciones de anomalías neurológicas en los niños trata-
dos con IFN obligan a reservar este tratamiento a los he-
mangiomas del lactante mortales en potencia, y en los que
no es posible otra terapéutica.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones relativas son las arritmias cardíacas, la
depresión y otros trastornos psiquiátricos, la leucopenia, el
embarazo y un trasplante previo.
Efectos adversos
Los efectos adversos de los interferones son proporciona-
les a las dosis, y en general ceden a medida que avanza el
tratamiento o tras la reducción de la posología. Además,
suelen desaparecer con rapidez cuando se interrumpe su
administración.
• Síntomas seudogripales. Los efectos adversos más fre-
cuentes del tratamiento con IFN son los síntomas seudo-
gripales, con fiebre, escalofríos, mialgias, cefalea y artral-
gias, que pueden controlarse con paracetamol y tienden a
remitir al continuar el tratamiento (taquifilaxia).
• Reacciones cutáneas. Necrosis cutánea en el lugar de la
inyección.
• Rabdomiólisis. Un paciente tratado con IFN-α2b en dosis
altas (20 millones de UI i.v. dos veces al día) sufrió una
rabdomiólisis mortal con insuficiencia multiorgánica31.
• Efectos cardiovasculares. Pueden producirse una hipoten-
sión notable, arritmias o taquicardia (150 latidos minuto).
Se recomienda una vigilancia estrecha de los pacientes con
historia reciente de infarto de miocardio o de arritmias.
• Efectos neurológicos y psiquiátricos. Se han descrito depre-
sión y conducta suicida (ideas suicidas, intentos y consu-
mación de suicidios) asociadas al tratamiento con IFN-α.
• Otros efectos adversos.
• – Trastornos gastrointestinales
• – Los pacientes tratados con IFN-α2a y α2b pueden desa-
rrollar anticuerpos neutralizantes, que parecen específicos
del IFN recombinante, pues no neutralizan el IFN natural.
• – Las complicaciones de tipo inmunitario son poco fre-
cuentes, y las más comunes son las alteraciones del ti-
roides. El espectro clínico de las enfermedades del teji-
do conjuntivo inducidas por el IFN oscila entre el lu-
pus eritematoso típico y la artritis reumatoide. Hay que
identificar a los pacientes con historia anterior de fenó-
menos autoinmunitarios, y si es posible han de tratarse
con fármacos alternativos.
El IFN pegilado (IFN-PEG) es una forma de IFN humano re-
combinante modificada desde el punto de vista químico. Los
primeros datos obtenidos en estudios con animales y de
fase I indican que cuando se inyecta en un sola dosis por se-
mana es superior al IFN humano inyectado 3 veces a la
semana. Parece que la seguridad de esta forma modificada
de IFN es comparable a la del IFN humano34.
Uso durante el embarazo
Con respecto al embarazo, los interferones pertenecen a la ca-
tegoría C y, aunque se desconoce si se excretan con la leche
humana, se demostró que sí aparecen en la leche murina.
Interacciones farmacológicas
El interferón puede inhibir el sistema enzimático del citocro-
mo P-450. Por tanto, se recomienda precaución cuando el
IFN se emplea en combinación con los alcaloides de la vin-
ca, neurotóxicos en potencia.
IMIQUIMOD
Introducción
El imiquimod es un potente estimulador de las respuestas in-
munitarias innatas y celulares, lo que le confiere propieda-
des antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. La justi-
ficación del uso de este fármaco en el tratamiento del cáncer
de piel y en otras enfermedades se basa en la eficacia de los
interferones. La crema de imiquimod al 5% ha sido aprobada
por la FDA para el tratamiento de las verrugas genitales y
perianales externas, pero en la actualidad se considera que
dicho medicamento también constituye una opción terapéu-
tica en determinados tipos de cáncer de piel, sobre todo en
aquéllos en los que no puede recurrirse a la cirugía.
Mecanismo de acción
El imiquimod induce in vitro la producción de citocinas
como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-1, IL-6, IL-8
e IL-12 en las células mononucleares de la sangre periférica
humana (fig. 41.1). Las células generadoras de estas citocinas
son monocitos, macrófagos y células dendríticas plamocitoi-
des que contienen el receptor de tipo Toll 7 (TLR7). El IFN-α
también estimula la inmunidad celular, haciendo que los lin-
focitos T CD4 produzcan el receptor IL-12 β2. El imiquimod
induce la producción de IL-12, que a su vez fomenta la pro-
ducción de IFN-γ por los linfocitos CD4. El IFN-γ estimula los
linfocitos T citotóxicos responsables de la muerte de las célu-
las tumorales e infectadas por virus.
Recientemente se ha comprobado la expresión de FasR
(CD95), un miembro de la familia del receptor de necrosis
tumoral, en las células de los CB después del tratamiento 503
con imiquimod (fig. 41.3). La apoptosis mediada por FasR e
 Cáncer de piel
inducida por imiquimod podría contribuir a la eficacia de la
crema al 5% en el tratamiento del carcinoma basocelular35.
La absorción percutánea de imiquimod a partir de la cre-
ma al 5% es mínima, de forma que la cantidad de radiactivi-
dad recuperada en las heces y en la orina tras la aplicación
de 5 mg del fármaco marcado es inferior al 0,9%. No se co-
noce el lugar del posible metabolismo del compuesto ni su
grado de unión a las proteínas, si es que tiene lugar. A con-
tinuación se expondrá la frecuencia recomendada de aplica-
ción para las indicaciones no aprobadas por la FDA en el
tratamiento del cáncer de piel.
Indicaciones
Queratosis actínica
Las modalidades terapéuticas utilizadas en la actualidad
para erradicar la queratosis actínica (QA), una lesión consi-
derada como un CE in situ, son la destrucción local, la far-
macoterapia y el tratamiento fotodinámico. Stockfleth y
cols. describieron 6 casos de varones con QA que recibie-
ron aplicaciones de imiquimod 3 veces por semana durante
6-8 semanas, con la desaparición de todas las lesiones de
QA sin que se produjeran recidivas (2-12 meses a partir del
tratamiento)36. En un estudio aleatorizado doble ciego37, 36
pacientes con lesiones de QA se trataron, bien con crema
de imiquimod al 5%, bien con el excipiente, 3 veces a la se-
mana durante 12 semanas, o hasta la desaparición clínica de
las lesiones. En el 85% de los participantes se obtuvo una
resolución completa, y en el 8% una resolución parcial. La
confirmación histológica se realizó en las 2 semanas si-
guientes a la última aplicación de imiquimod. El porcentaje
de recidivas clínicas, un año después de concluido el trata-
miento, fue del 10% (2/25), y comparable al de otros méto-
dos. Persaud y cols.38 estudiaron a 22 pacientes con QA en
los que se comparó la crema de imiquimod al 5% con pla-
cebo, ambos aplicados 3 veces a la semana durante 8 sema-
nas o hasta la desaparición total de las lesiones; los autores
constataron una reducción significativa desde el punto de
vista estadístico del número medio de lesiones en el lado
tratado con imiquimod. Salache y cols.39 emplearon imiqui-
mod para tratar a 25 pacientes con QA de la cara y el cuero
a b
CB Linfocito T Linfocito T CB
Linfocito T Carcinoma basocelular
FasR/CD95 FasL
504 Figura 41.3 a) Las células del carcinoma basocelular están protegidas porque no expresan el «receptor de muerte» FasR/CD95; b) expresión de
FasR/CD95 en el EC inducida por imiquimod.
cabelludo. La medicación se aplicó una vez al día en toda el
área, 3 veces a la semana durante 4 semanas, seguidas de
un período de reposo de 4 semanas. Si al final del período
de reposo de 4 semanas existía alguna QA, se volvía a tratar
toda la zona con otro ciclo de 4 semanas, seguido de otro
período de descanso de 4 semanas. Así pues, cada ciclo
duró 8 semanas, y se permitió un máximo de 3 ciclos. La
persistencia de las lesiones de QA al final del tercer ciclo
(24 semanas) se consideró un fracaso terapéutico. Según el
análisis de intención de tratar, 82 de las localizaciones cura-
ron por completo. Los autores señalaron que esta estrategia
de ciclos podría mejorar la aceptación de los pacientes, su
observancia y su satisfacción, y que podría resultar benefi-
ciosa para aquellos casos que alcanzaran la curación com-
pleta con un ciclo, lo que evitaría volver a tratar la zona y el
uso de la medicación durante períodos más largos. En la
reunión anual de 2003 de la American Academy of Derma-
tology, el Dr. Mark Lebwohl presentó los resultados de cua-
tro estudios de fase III, multicéntricos, doble ciego, aleatori-
zados y controlados con excipiente, sobre la seguridad y la
eficacia del compuesto, en los que valoró el tratamiento de
QA de la cara o del cuero cabelludo calvo con crema
de imiquimod al 5%40. En dos de los estudios se llevó a
cabo una distribución aleatoria de los pacientes para recibir
tratamiento con crema de imiquimod al 5% (n = 215) o con
excipiente (n = 221) una vez al día, 2 días a la semana. En
los otros dos, los pacientes se distribuyeron al azar en gru-
pos de tratamiento con crema de imiquimod (n = 242) o
con excipiente (n = 250) una vez al día, 3 días por semana
durante 16 semanas. El porcentaje de erradicación comple-
ta de las lesiones se definió como la ausencia completa de
lesiones de QA visibles en la zona tratada, constatada en la
visita efectuada 8 semanas después de concluido el trata-
miento. La conclusión de los estudios fue que la crema de
imiquimod al 5%, tanto aplicada una vez al día 2 veces por
semana como administrada una vez al día 3 veces por se-
mana, fue mucho mejor que el excipiente, lo que se refiere
al porcentaje de eliminación completa de las lesiones
(P <0,001). El porcentaje de erradicación completa con la
posología de 2 veces a la semana fue del 45%, y el de la po-
sología de 3 veces por semana del 48%, y la media de eli-
minación de las QA fue del 83% con el protocolo de 2 ve-
Célula dendrítica
Carcinoma basocelular
Imiquimod IFNa
FasR/CD95 FasL
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel
ces a la semana. Se comprobó la seguridad de la aplicación
de la crema de imiquimod al 5% en el tratamiento de las
QA. La figura 41.4 corresponde a un paciente con querato-
sis actínicas de la cara tratadas con crema de imiquimod al
5%, tras el fracaso de un tratamiento con crema de 5-FU al 5%.
Recientemente, la FDA aprobó el uso de la crema de imi-
quimod al 5% para el tratamiento de la QA.
Enfermedad de Bowen
En un estudio abierto de fase II, 16 placas de enfermedad de
Bowen confirmadas por biopsia y con diámetros de 1-5,4 cm
se trataron con una aplicación diaria de crema de imiquimod
al 5% durante 16 semanas41. De las 16 lesiones tratadas, 15 se
encontraban en las piernas y una en el hombro. Catorce de
los 15 pacientes (93%, según el análisis de protocolo) no
mostraron tumor residual en las muestras de biopsia obteni-
das a las 6 semanas del tratamiento. Un paciente falleció a
causa de una enfermedad intercurrente no relacionada antes
de que pudiera obtenerse la biopsia. Diez pacientes comple-
taron el ciclo de 16 semanas de tratamiento y 6 lo interrum-
pieron a las semanas 4-8, debido a reacciones cutáneas loca-
les como alteraciones erosivas superficiales asociadas a cos-
tras hemorrágicas. Durante el seguimiento de 6 meses no se
registraron recidivas.
Se han publicado varias descripciones de casos que ilus-
tran la eficacia de imiquimod en el tratamiento de la enfer-
medad de Bowen del pene. Un varón blanco de 65 años
desarrolló un CE in situ en la porción dorsolateral del tallo
del pene que se extendía a la corona y al glande, con afec-
tación de aproximadamente el 45% del tallo. Se aplicó una
crema tópica de imiquimod al 5% todas las noches, hasta
que aparecieron un intenso eritema y vesiculación superfi-
cial en las zonas tratadas. Se realizaron dos ciclos con cre-
ma de imiquimod de 11 y 13 días de duración, separados
por un intervalo de 1 mes. En el mes siguiente a la in-
terrupción del primer ciclo persistían signos de tumor resi-
dual. En una nueva valoración efectuada 1 mes después
a c
b
Figura 41.4 Tratamiento de queratosis actínicas con crema de imiquimod al 5% tras el fracaso de la crema de 5-FU al 5%. a) Aspecto inicial, b) 1 mes
de tratamiento a días alternos, c) 1 mes después del tratamiento.
del segundo ciclo no se encontraron signos clínicos ni his-
tológicos de tumor residual42. Otro caso es el de un varón
de 41 años no circuncidado con un extenso CE in situ del
glande que recibió crema de imiquimod al 5% dos veces al
día, 3 veces por semana durante 12 semanas, tras las cuales
no se encontraron signos histológicos de tumor y el pa-
ciente permaneció libre de enfermedad durante el período
de seguimiento de 14 meses43. Un varón de 50 años positi-
vo para el VIH-1 con un CE in situ perianal recibió crema
de imiquimod al 5% durante 16 semanas, que se aplicaba
por las noches, 3 veces a la semana, en la zona afectada,
mientras que en las noches alternas usaba una crema de
fluorouracilo al 5% en las mismas zonas. El tratamiento se
mantuvo durante 16 semanas; a las 12 semanas sufrió una
infección bacteriana mixta que obligó a administrar anti-
bióticos orales y tópicos. El eritema y las erosiones superfi-
ciales residuales curaron al término del tratamiento. Tres
semanas más tarde se tomaron 4 biopsias de la zona que
no mostraron signos de displasia residual44. Otro caso fue
el de un varón de 52 años con un diagnóstico de enferme-
dad de Bowen en una placa de 2 cm localizada en la parte
media del tallo y en el lado derecho del pene; se sometió a
tratamiento con imiquimod en crema al 5%, 3 veces a la se-
mana durante 3 semanas, tras lo que el paciente experi-
mentó eritema, exudación y erosiones en el lugar de la le-
sión. Un mes después de la interrupción del tratamiento se
comprobó la resolución completa de la lesión, sin que en
los 6 meses siguientes de seguimiento se detectasen signos
de enfermedad residual o recidivante45. También se demos-
tró que imiquimod es eficaz en combinación con fluorou-
racilo (5-FU) al 5% en los pacientes inmunodeprimidos. Se
han publicado cinco casos de pacientes receptores de tras-
plantes renales tratados con imiquimod y 5-FU por enfer-
medad de Bowen46. La crema de imiquimod al 5% se apli-
có a las placas y en un margen de 1 cm alrededor de las
mismas, 3 noches a la semana. Las demás noches y por
las mañanas se empleó la crema de 5-FU. Ambos fármacos
505
 Cáncer de piel
se administraron durante 7-8 semanas en todos los pacien-
tes, es decir, hasta pasadas 2 semanas de la desaparición
clínica de las lesiones. Se hicieron visitas de seguimiento
durante 3-15 meses, sin que se registrasen lesiones residua-
les. La figura 41.5 muestra un caso de enfermedad de Bo-
wen facial que cedió tras la aplicación de imiquimod una
vez al día durante 1 mes.
Papulosis bowenoide
Pese a su evolución benigna, desde un punto de vista histo-
lógico se considera que la papulosis bowenoide es un carci-
noma in situ. Se ha intentado su tratamiento con extirpación
quirúrgica, electrocoagulación, crioterapia y 5-FU, con resul-
tados variables. Una mujer de 38 años con papulosis bowe-
noide recibió crema de imiquimod al 5% en días alternos du-
rante 10 días, hasta que la piel apareció visiblemente irrita-
da. A continuación, la crema se aplicó una vez al día durante
otros 10 días, pero lavando la zona a las 2 horas de su apli-
cación. Tras 8 semanas se comprobó una resolución clínica
completa, y el estudio histológico no reveló enfermedad
persistente o recidivante alguna. La paciente permanecía sin
lesiones clínicas después de más de 18 meses desde la fina-
lización del tratamiento47.
Neoplasias intraepiteliales vulvares
Se ha demostrado que un porcentaje considerable de neo-
plasias epidermoides intraepiteliales (VIN) contiene el virus
del papiloma humano (VPH). Los carcinomas epidermoides
intraepiteliales de la vulva se denominan VIN 3. Se cree que
el imiquimod podría ser un tratamiento beneficioso para las
pacientes con VIN de etiología viral (VPH), debido tanto a
sus propiedades antivirales indirectas como a las antineo-
plásicas. Cuatro casos de VIN 3 se trataron con crema de
imiquimod al 5% 3 veces por semana, hasta la desaparición
de las lesiones y durante un máximo de 16 semanas. En los
4 casos las biopsias realizadas después del tratamiento fue-
ron negativas; una de las pacientes experimentó una recidi-
va durante el tratamiento, y en otra el tumor recidivó al
cabo de un año48. En un estudio prospectivo sobre 15 pa-
cientes con VIH 3 de alto grado se examinaron los efectos
de la crema de imiquimod al 5% autoaplicada a lesiones
vulvares 3 veces a la semana durante 6 semanas. Los efectos
506 Figura 41.5 Enfermedad de Bowen tratada con crema de imiquimod al 5%. a) Una vez al día durante 1 mes, b) 3 semanas después de concluido
el tratamiento.
secundarios locales consistieron en molestias, sensación de
quemadura, eritema, ulceración y ampollas. Una paciente
tuvo que ser hospitalizada, cateterizada y tratada con anal-
gésicos ante la gravedad de los efectos secundarios. De las
13 enfermas que pudieron completar el estudio, 4 mostra-
ron una visible mejoría clínica de sus lesiones, pero la biop-
sia posterior reveló ausencia de signos de VIN sólo en 3 de
ellas. Las demás no respondieron al tratamiento. Las cuatro
que sí lo hicieron desarrollaron recidivas en los 4 meses si-
guientes. Los autores creen que los efectos secundarios li-
mitaron la eficacia de la aplicación de la crema, lo que
pudo contribuir a la falta de respuesta. Una observación in-
teresante fue que las pacientes con resolución histológica
de las lesiones de VIN 3 seguían teniendo coilocitosis como
signo de infección por el VPH, lo que explica la rapidez de
la recidiva neoplásica después del tratamiento49.
Melanoma
El tratamiento recomendado del lentigo maligno (LM) es la
cirugía convencional con márgenes de 5-10 mm, aunque
también se ha utilizado imiquimod tópico al 5%. En un pa-
ciente que rechazó la extirpación quirúrgica de un gran LM
del cuero cabelludo, se obtuvo una resolución aparentemen-
te completa tras 7 meses de aplicación diaria de imiquimod
al 5% en un área de prueba inicial (la más pigmentada) del
interior de la lesión, seguida de 3 meses de aplicación sobre
la totalidad de la superficie afectada. En la biopsia por inci-
sión realizada después del tratamiento no se encontraron
signos de LM, ni se observó recidiva clínica en los 9 meses
de seguimiento50. En la reunión anual de 2003 de la Ame-
rican Academy of Dermatology se presentó un estudio de
30 pacientes con diagnóstico histológico de LM o melanoma
in situ tratados con imiquimod tópico51. Trece pacientes ma-
yores de 18 años con melanomas in situ recibieron una apli-
cación diaria durante 3 meses. Un mes después del fin del
tratamiento se tomaron biopsias de los 4 cuadrantes, así
como en todas las demás localizaciones indicadas por las ob-
servaciones dermoscópicas. Un paciente fue clasificado de
nuevo como estadio 1 y salió del estudio. Otro murió por en-
fermedad pulmonar y diabetes, no relacionadas con el motivo
del estudio. De los 28 pacientes valorables, 26 (93%) desarro-
llaron una respuesta clínica e histológica completa. Diez ne-
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel
cesitaron un período de reposo de más de 2 días, debido a
la gravedad de las reacciones locales ocurridas en las 2-10
semanas, en general después de 7-8 aplicaciones. Dos de los
28 pacientes experimentaron escalofríos, mal estado general
y cefaleas y, aunque en ambos el tratamiento se interrumpió
de forma precoz por aparición de las reacciones locales, los
dos presentaron respuestas completas. Los autores llegaron
a la conclusión de que la crema de imiquimod al 5% es un
tratamiento muy eficaz para el LM (melanoma in situ). En
una publicación reciente en la que se valoró la recomenda-
ción estándar de márgenes de 5 mm para la extirpación del
LM, se constató que ésta sólo es adecuada en menos del 50%
de los casos52. Los autores de este capítulo creen que si es-
tos pacientes permanecen libres de recidivas durante el se-
guimiento a largo plazo y no desarrollan enfermedad en es-
tadio >0, el imiquimod podría representar una alternativa no
quirúrgica para tratar los LM más allá del margen clínico de
5 mm, con resultados terapéuticos y estéticos excelentes.
En un caso de melanoma metastásico cutáneo disemina-
do, con lesiones generalizadas no susceptibles de trata-
miento con extirpación o radioterapia y que no mejoraron
con un ciclo de dacarbazina sola, se aplicó crema de imi-
quimod al 5% 3 veces por semana en combinación con da-
carbazina. Tras 12 semanas de tratamiento con imiquimod,
una segunda biopsia no mostró signos de persistencia de
las metástasis tratadas, y se encontraron células de melano-
ma en la apoptosis53. También se publicó hace poco un es-
tudio sobre dos pacientes con melanoma metastásico cutá-
neo tratado con imiquimod al 5%54. El primero era una mu-
jer de 86 años con antecedentes de melanoma en la rodilla
derecha, que mostraba varias metástasis cutáneas de mela-
noma en la pierna derecha, tratadas primero mediante abla-
ción con láser de anhídrido carbónico. No existían metásta-
sis ganglionares regionales ni viscerales. El otro paciente
era un varón de 49 años, con antecedentes de melanoma
del cuero cabelludo, tratado mediante una resección local
amplia y profunda, y que había desarrollado múltiples reci-
divas locales alrededor de la cicatriz quirúrgica. En princi-
pio estas recidivas se trataron con extirpación, vaporización
con láser de anhídrido carbónico e hipertermia regional.
Los dos pacientes recibieron aplicaciones locales de crema
de imiquimod al 5%, 3 veces a la semana por las noches, in-
cluyendo un margen de 1 cm alrededor de las lesiones. En
la primera paciente el tratamiento duró 4 meses y se cons-
tató una remisión clínica e histológica completa. En el se-
gundo se comprobó la remisión completa de las lesiones
cutáneas a los 8 meses de tratamiento, sin que pudieran de-
tectarse zonas de melanoma residual.
Linfoma cutáneo de linfocitos T
En un caso de linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT) en es-
tadio IA rebelde a las aplicaciones tópicas de esteroides y de
mostazas nitrogenadas y carmustina, se procedió al trata-
miento con imiquimod al 5% durante 4 meses, con lo que se
obtuvo una remisión clínica e histológica sin recidivas du-
rante los 10 meses de seguimiento en el lugar tratado. Los
autores iniciaron un estudio doble ciego y controlado con
placebo para valorar mejor la eficacia de imiquimod en el
tratamiento de estas neoplasias55.
Enfermedad de Paget cutánea
extramamaria
La enfermedad de Paget extramamaria (EPEM) es una neo-
plasia maligna epidérmica infrecuente, con una elevada pro-
porción de recidivas, que se asocia a posibles neoplasias
malignas internas y afecta sobre todo a las regiones anoge-
nital y vulvar. Se han descrito dos casos de EPEM perineal y
genital tratados con crema de imiquimod al 5%, con cura-
ción clínica tras 7,5 y 12 semanas de aplicación del fármaco
en días alternos56. Como muchos de los casos de EPEM afec-
tan a la región anogenital, esta modalidad de tratamiento
ofrece una opción cómoda y no agresiva.
Queilitis actínica
La queilitis actínica puede evolucionar hacia un CE, y las al-
ternativas terapéuticas utilizadas para su tratamiento consis-
ten en métodos destructivos superficiales, fluorouracilo tó-
pico y tratamiento fotodinámico. En una revisión retrospec-
tiva de 15 pacientes con diagnóstico confirmado mediante
biopsia y que fueron tratados con imiquimod tópico como
fármaco único 3 veces a la semana, se observó remisión de
las lesiones en la zona tratada de 6 de ellos pasado un pe-
ríodo de 4 semanas de tratamiento, y en los otros 9 a las 6 se-
manas. La queilitis actínica curó en todos los casos desde el
punto de vista clínico. En 9 pacientes se mantuvo un segui-
miento no inferior a 3 meses, sin que se detectaran signos
de recidiva57.
Carcinoma basocelular
Como ya se ha mencionado en párrafos anteriores de este
capítulo, las inyecciones intralesionales de IFN-α son efica-
ces en el tratamiento del carcinoma basocelular (CB). Los si-
guientes estudios clínicos confirman la eficacia de la crema
de imiquimod al 5%, un inductor del IFN-α, en el tratamien-
to de los CB nodulares o superficiales situados en localiza-
ciones de bajo riesgo. El resultado estético después del trata-
miento tópico de los CB con imiquimod es excelente. El pri-
mer estudio sobre la crema de imiquimod tópica al 5% en
los CB nodulares y superficiales fue un ensayo controlado
con excipiente, de 16 semanas de duración y con dosis va-
riadas58. El porcentaje de curaciones confirmadas por histo-
logía varió en función de la frecuencia de la administración,
pero con una proporción global de respuestas del 83%
(20/24) en el grupo tratado con imiquimod y del 9% (1/11)
en el grupo asignado al excipiente.
Carcinoma basocelular superficial
Los dos primeros estudios de fase II sobre la seguridad y la
eficacia de la aplicación tópica de la crema de imiquimod
al 5% en el tratamiento del CB superficial se resumen en la
tabla 41.358,59. Según estos dos estudios aleatorizados y
multicéntricos, la eficacia de dos aplicaciones diarias de
crema de imiquimod al 5% llegó al 100%. Con una sola do-
sis al día el porcentaje de respuestas fue de alrededor del
88%, inferior a la comprobada con los tratamientos habi-
tuales de los CB primarios (92-96,8%)19. En el estudio doble
ciego de 12 semanas de duración, el porcentaje de pacien-
tes que sufrió reacciones valoradas como graves por el in-
vestigador fue mayor con los protocolos de administración
de una y dos veces al día. En el grupo de 2 administracio-
nes diarias, el 30% de los pacientes desarrolló eritema y
costras graves. En el 10% de los casos se registraron tanto
erosiones graves como excoriaciones/descamaciones gra-
ves. Los autores consideraron que el perfil de seguridad de
este tratamiento de 2 aplicaciones al día durante 12 sema-
nas era inaceptable, debido a las graves reacciones cutá-
neas locales de la zona tratada. De igual forma, en el estu-
dio abierto de 6 semanas de duración se observó un claro
gradiente dosis-respuesta, con la proporción más alta de
reacciones cutáneas locales graves, valoradas por los inves-
tigadores, asociada al protocolo de dos administraciones al
día. En este caso, el 66,7% de los pacientes sufrió reaccio-
nes cutáneas locales graves.
Con los datos disponibles de estos dos estudios multi-
céntricos y aleatorizados, el protocolo más eficaz y con un 507
perfil de seguridad aceptable es el de una aplicación diaria
 Cáncer de piel
Tabla 41.3 Tratamiento del CB superficial con crema de imiquimod al 5%
Duración del Número total
Tipo de estudio tratamiento (semanas) de participantes Pauta
Fase II, aleatorizado, doble 12 128
ciego, controlado con
excipiente, dosis-respuesta58
Distribución (%): tronco 56,
miembros 38, cara/cuello 6
Multicéntrico, aleatorizado, 6 99
abierto, dosis-respuesta59
Distribución (%):
miembros superiores 32,
tronco anterosuperior 14,
tronco posterosuperior 14
o 5 veces a la semana. Parece que, en el caso del CB, el tra-
tamiento durante 6 semanas resulta tan eficaz como el de
12. En la reunión anual de 2003 de la American Academy of
Dermatology, el Dr. Marc Brown presentó los resultados de
4 estudios de fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble
ciego y controlados con excipiente sobre la seguridad y la
eficacia del tratamiento de los epiteliomas basocelulares su-
perficiales con crema de imiquimod al 5% durante 6 sema-
nas61. Los pacientes debían tener un CB primario (no reci-
divado) localizado en las piernas, el tronco (no en la región
anogenital), la cabeza o el cuello, con diámetros variables
de 0,5-2 cm. En dos estudios se hicieron distribuciones
aleatorias de los pacientes para que recibieran tratamiento
con crema de imiquimod al 5% (n = 185) o excipiente
(n = 179) una vez al día, 5 días a la semana. En los otros
dos estudios los pacientes se distribuyeron en grupos de
tratamiento con crema de imiquimod (n = 179) o excipien-
te (n = 181) una vez al día, 7 días a la semana, durante 16 se-
manas. A las 12 semanas de tratamiento se procedió a la ex-
tirpación del tumor. La respuesta completa se definió como
la ausencia de signos clínicos (visuales) de CB, sin signos
histológicos de tumor en la localización diana o con pre-
sencia de signos clínicos de CB, pero ausencia de signos
histológicos en el lugar diana (la revisión de los hallazgos
histológicos explicó la incorrecta valoración clínica). La
conclusión de estos cuatro estudios fue que la crema de
imiquimod al 5% es eficaz en el tratamiento de los CB su-
perficiales primarios en un protocolo de 5 administraciones
semanales, con un porcentaje de respuestas histológicas
completas del 82% (intención de tratar). La administración
de la crema de imiquimod al 5% fue segura tanto cuando se
aplicó 7 veces por semana como cuando se usaron 5 apli-
caciones semanales, y este último protocolo es el más efi-
caz y el mejor tolerado de los dos.
Carcinoma basocelular nodular
Los estudios de fase II realizados para establecer la seguri-
dad y la eficacia de la crema de imiquimod al 5% en el trata-
miento de los CB nodulares se resumen en la tabla 41.461. El
mayor porcentaje de respuestas conseguido con este tipo de
tratamiento en dicha presentación clínica específica del CB
fue del 76% en el grupo tratado 2 veces al día durante 12 se-
508 manas. Los porcentajes de respuestas completas en ambos
estudios no fueron tan altos como en los estudios realizados
Eficacia (intención
n de tratar, %)
Dos veces al día 10 100
Una vez al día 31 87
5 veces por semana 26 81
3 veces por semana 29 52
Excipiente 32 19
Dos veces al día 3 100
Una vez al día 33 88
Dos veces al día, 30 73
3 veces por semana
Diario, 3 veces 33 67
por semana
con CB superficiales tratados con crema de imiquimod al 5%
(tabla 41.3). El grado de eficacia del tratamiento del carcino-
ma basocelular nodular no es comparable con el de la extir-
pación quirúrgica19, por lo que los candidatos a esta modali-
dad terapéutica podrían ser los pacientes en los que no es
posible recurrir a la cirugía, la radioterapia o a la crioterapia.
Casos difíciles de CB múltiples o grandes
Entre los ejemplos especiales de CB tratados con crema de
imiquimod al 5% se encuentra el caso de un gran carcinoma
basocelular superficial (5 × 6 cm)63, un paciente con síndro-
me de nevo de células basales con múltiples CB64, y su ad-
ministración a dos pacientes con xeroderma pigmentoso, en
los que el imiquimod tópico logró reducir el ritmo de la for-
mación de nuevos tumores, lo que permitió a los dermatólo-
gos llevar a cabo con éxito el tratamiento quirúrgico de estas
nuevas lesiones65. Para confirmar la eficacia del imiquimod
en los CB grandes o con patrones de crecimiento agresivos
serán necesarios nuevos estudios.
Hemangiomas del lactante
Un informe sobre la eficacia de la aplicación tópica de imi-
quimod en el tratamiento de dos casos de hemangioma del
lactante de comienzo posnatal en estadio proliferativo revela
la resolución completa de las lesiones, que afectaban al cue-
ro cabelludo, en un plazo de 3-5 meses. Aunque el desarro-
llo de eritema y de costras obligó a establecer períodos de
descanso, en ambos casos se obtuvo una regresión clínica
casi completa sin cicatrización ni anomalías neurológicas. En
la actualidad, los autores han iniciado un estudio clínico más
amplio con correlación anatomopatológica y una investiga-
ción orientada hacia los mecanismos66. Si no se encuentra
asociación entre el uso de imiquimod y el desarrollo de dia-
plejía espástica que, aunque infrecuente, limita el uso de las
inyecciones de interferón, la crema de imiquimod al 5% po-
dría ser un tratamiento no quirúrgico útil para los hemangio-
mas del lactante.
Principales efectos secundarios
Las reacciones adversas más frecuentes a la crema de imiqui-
mod al 5% se limitan al lugar de aplicación, y consisten en
eritema (3%), ulceración (2%), edema (1%), excoriación (1%)
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel

Tabla 41.4 Tratamiento del CB nodular con crema de imiquimod al 5%

Duración del Número total Eficacia (intención

Tipo de estudio tratamiento (semanas) de participantes Pauta n de tratar, %)
Aleatorizado, doble ciego, 12 92 Una vez al día 21 78
controlado con excipiente, Una vez al día, 23 70
dosis-respuesta61 5 veces por semana
Distribución (%): cara/cuello: Una vez al día, 20 60
42, tronco 26, miembros 24 3 veces por semana
Excipiente 24 13
Aleatorizado, abierto, 6 Una vez al día 35 71
dosis-respuesta61 Dos veces al día, 31 42
Distribución (%): cara/cuello 3 veces por semana
33, tronco 31, miembros Una vez al día, 32 59
3 veces por semana

y descamación (1%). Es posible o probable que los efectos Indicaciones

adversos sistémicos relacionados con el tratamiento consistan
en síntomas de tipo seudogripal, fatiga, fiebre, cefalea, diarrea Melanoma
y mialgias (en alrededor del 1-2% de los pacientes). Su actividad como factor de crecimiento (fomentando aún
más la activación y la proliferación de los linfocitos T) ha lle-
vado a investigar el uso de IL-2 en el tratamiento del mela-
Contraindicaciones noma metastásico. La experiencia adquirida sobre esta mo-
dalidad terapéutica indica que sólo en el contexto de un tra-
No se conocen. tamiento en dosis elevadas que, por desgracia aumenta su
toxicidad, es posible lograr el máximo efecto inmunitario67.
En los estudios clínicos se administraron dosis altas de IL-2
Uso en el embarazo intravenosa en cantidades de 600.000-720.000 de UI/kg cada
8 horas en los días 1-5 y 15-19 del ciclo de tratamiento, y se
La crema de imiquimod al 5% pertenece a la categoría B con obtuvieron respuestas objetivas hasta en el 20% de los pa-
respecto al embarazo. Se ignora si la aplicación tópica de la cientes tratados con este protocolo68,69. Cuando se usó la IL-
crema de imiquimod al 5% provoca la excreción del fármaco 2 en combinación con protocolos de quimioterapia con fár-
por la leche. macos únicos o múltiples, el porcentaje más alto de respues-
tas fue del 47% en los pacientes tratados con IL-2, IFN-α,
cisplatino y dacarbazina, con una media de supervivencia de
Interacciones farmacológicas 10 meses. Parece que esta combinación es superior desde el
punto de vista estadístico a la IL-2 sola o a la quimioterapia
No se conocen interacciones farmacológicas con la crema de sola69. Los resultados de los estudios en progreso aclararán
imiquimod al 5%. el verdadero valor de la IL-2 en combinación con la quimio-
terapia, frente a la quimioterapia sola. El uso actual de la his-
tamina (v. más adelante) como complemento de la IL-2 en el
INTERLEUCINA-2 melanoma metastásico y en otras neoplasias malignas podría
prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes con
Características fundamentales metástasis hepáticas de melanoma.

• Citocina tipo Th1. Linfoma cutáneo de linfocitos T

• Se utiliza en estudios clínicos como tratamiento coadyu-
vante del melanoma metastásico y del LCLT avanzado.
• Muy tóxica en dosis terapéuticas.
Introducción
La interleucina-2 secretada por los linfocitos T CD4+ que
han reconocido a un antígeno no tiene efecto directo alguno
sobre las células cancerosas, pues ejerce su actividad antitu-
moral a través de la estimulación de los linfocitos T citotóxi-
cos, las células asesinas naturales y los macrófagos
(fig. 41.1). La interleucina-2 también induce la síntesis de ci-
tocinas específicas, entre ellas el factor de necrosis tumoral,
la IL-1, la IL-6 y el IFN-γ.
Se trató a 7 pacientes con LCLT en fase avanzada (esta-
dio III-IVA) con dosis altas de IL-2 recombinante, en dosis de
20 millones de UI/m2/día en goteo continuo en tres ciclos
con fase de inducción de 30 días y cinco ciclos mensuales
de consolidación. La IL-2 logró RC en 3 pacientes (43%) y RP
en otros 2 (29%). Dos de las remisiones fueron duraderas
(56-62 meses)70. En un estudio in vitro en el que se valora-
ron los efectos inmunológicos de la adición de IL-2 a IL-12
como modelo para superar la falta de respuesta a la IL-12 hu-
mana recombinante en el LCLT, se demostró sinergia, con
aumento de las concentraciones de IFN-γ y de la actividad
de las células asesinas naturales en 19 pacientes con LCLT y
con incremento de la expresión del receptor de IL-12 en la
superficie de los linfocitos T, en comparación con los efectos 509
de la IL-12 o de la IL-2 solas71.
 Cáncer de piel
Contraindicaciones
Pacientes con mal estado general o con enfermedades car-
diovasculares específicas que no pueden tolerar la gravedad
de los efectos adversos de la IL-2.
Efectos secundarios
El tratamiento sistémico con IL-2 en dosis elevadas produce
efectos secundarios tóxicos graves del tipo de toxicidad car-
díaca, trombocitopenia, hipotensión, fiebre y síndrome de
extravasación vascular, similares a las manifestaciones del
shock séptico. Además, también produce toxicidad cardio-
vascular y respiratoria72. La gravedad de los efectos secun-
darios que acompañan a la administración sistémica de IL-2
requiere el ingreso del paciente en una UCI. Pueden de-
sarrollarse asimismo trastornos neurológicos y psiquiátri-
cos73. Debido a los grandes inconvenientes de su adminis-
tración, la IL-2 se ha usado sobre todo para tratar el mela-
noma metastásico, y se han obtenido beneficios clínicos
cuando se administra en dosis altas.
PERSPECTIVAS
Muchos de los tratamientos futuros se están investigando en
este momento, y de algunos se han conseguido ya datos pro-
metedores, procedentes de la experiencia clínica. En esta sec-
ción se considerarán la histamina, la IL-12, el factor estimu-
lador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF y
G-CSF) y los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) como
fármacos que podrían convertirse en instrumentos útiles para
la inmunoterapia contra el cáncer de piel.
Interleucina-12 (IL-12)
La interleucina-12 estimula las respuestas Th1, ejerciendo un
efecto directo sobre los linfocitos T, e induce la producción de
IFN-γ por las células NK. Además, potencia la capacidad cito-
tóxica tanto de las células NK como de los linfocitos T citotó-
xicos. Al parecer, es fundamental para el desarrollo de una
respuesta precoz y óptima frente a los tumores74. La IL-12 evi-
ta los efectos inhibidores del ácido cis-urocánico (cis-UCA)
sobre la presentación de antígenos tumorales por las células
de Langerhans (CL). El cis-UCA podría desempeñar un papel
clave en la fotocarcinogénesis, a través de la inhibición de la
respuesta inmunitaria a los tumores75.
Linfoma cutáneo de linfocitos T
La observación de que el LCLT muestra un notable defecto de
producción de IL-12 provocó la realización de un estudio
de fase I con escalada de dosis de IL-12 humana recombinan-
te (rhIL-12) en pacientes con este tipo de neoplasia76. La po-
blación estudiada consistió en 10 pacientes con diagnóstico
clínico e histológico de LCLT con placas, tumores o eritroder-
mia (estadio T1 = 2 pacientes, estadio T2 = 3 pacientes, esta-
dio T3 = 2 pacientes, estadio T4 = 3 pacientes). La rhIL-12 se
administró en dosis de 50 ng/kg, 100 ng/kg o 300 ng/kg,
2 veces a la semana por vía subcutánea. El tratamiento se
mantuvo durante 24 semanas. La respuesta clínica completa
(RC) se definió como la desaparición total de todas las lesio-
nes mensurables y valorables durante al menos 1 mes y la
respuesta parcial (RP), como la desaparición de al menos el
50% de todas las lesiones cutáneas de LCLT durante al menos
510 1 mes. Todos los pacientes con placas experimentaron una
mejoría clínica mensurable mientras recibieron rhIL-12. Dos
de ellos consiguieron una RC tras 7 y 8 semanas de trata-
miento, y los dos recibían dosis de 100 ng/kg. Un reorde-
namiento del receptor de los linfocitos T detectado con ante-
rioridad en la sangre de un paciente se hizo indetectable en el
momento en que se documentó la RC, y permaneció así hasta
la conclusión del tratamiento. Otros dos pacientes con placas
y tratados con 100 ng/kg y 300 ng/kg, respectivamente, de-
sarrollaron RP. De los 3 pacientes con síndrome de Sézary sólo
uno completó 24 semanas de tratamiento con una RP docu-
mentada. Este paciente inició el tratamiento con 100 ng/kg,
con escalada de las dosis hasta 300 ng/kg a las 4 semanas. Los
dos pacientes en estadio tumoral presentaban una enferme-
dad rápidamente progresiva con numerosos tumores cutá-
neos cuando iniciaron el tratamiento con rhIL-1. Se hizo un
tratamiento intralesional de los tumores, pero, a pesar de ello,
en ambos casos la enfermedad progresó con rapidez, por lo
que el tratamiento se interrumpió. Los efectos adversos fueron
de corta duración (24-36 horas), y consistieron en fatiga, ce-
falea o mialgias. En dos pacientes se observaron elevaciones
transitorias de las enzimas hepáticas. Un enfermo sufrió una
depresión grave que cedió en la semana siguiente al cese de
la rhIL-12. Los resultados de dicho estudio indican que la rhIL-
12 es eficaz y no provoca efectos adversos graves en las dosis
utilizadas y cuando se administra por vía subcutánea. Los au-
tores anunciaban el desarrollo de futuros estudios clínicos de
fase II/III, debido al alto porcentaje de respuestas constatado
en los pacientes con LCLT en fase de placa76.
Histamina
La histamina protege a las células NK y a los linfocitos T fren-
te a la disfunción y la apoptosis provocadas por los radicales
de oxígeno, y también mantiene la activación producida en
estas células por la acción de la IL-2 y de otros activadores de
los linfocitos77. Como complemento de la IL-2, la histamina
prolonga la supervivencia de los pacientes con metástasis he-
páticas de melanoma77. In vitro, su acción es sinérgica con la
de IL-2 e IFN-α, y protege a sus células diana frente a la inhi-
bición oxidativa (fig. 41.1). Se están realizando estudios clíni-
cos con dichos protocolos para el tratamiento del melanoma
metastásico, la leucemia mieloide aguda y el carcinoma re-
nal78. Se espera que los resultados de tales estudios superen
los frustrantes resultados de los ensayos clínicos de inmunote-
rapia con IL-2, IFN-α, o ambos, en el melanoma metastásico.
Inhibidores de la ciclooxigenasa
En varios tipos de tejidos cancerosos humanos se ha com-
probado un aumento de las concentraciones de ciclooxige-
nasa (COX) 2. El consumo habitual de fármacos antiinflama-
torios no esteroideos (AINE) reduce de manera significativa
el riesgo de propagación de algunos cánceres79. Se han ana-
lizado datos epidemiológicos y estudios clínicos, y se han
comparado los resultados de los estudios de tejidos tumora-
les humanos, de modelos animales y de células tumorales
cultivadas. Los resultados de estos análisis demuestran una
elevada expresión de COX-2 (pero no de COX-1) en el carci-
noma de colon humano, el CE de esófago, las células tumo-
rales mamarias murinas metastásicas y el cáncer de piel79,80.
Los oncogenes ras y scr, la IL-1, la hipoxia, el benzo(a)pire-
no, la luz ultravioleta, el factor de crecimiento epidérmico β y
el factor de necrosis tumoral α inducen la formación de
COX-2, que a su vez potencia la síntesis de prostaglandina E2
(PGE2), que estimula a bcl-2, inhibe la apoptosis y produce
la IL-6, favorecedora de la síntesis de haptoglobina. La PEG2
se asocia a metástasis tumorales, la IL-6 a la invasión de las
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel
células cancerosas, y la haptoglobina a la implantación y la
angiogénesis. Algunos datos indican que la expresión de
COX-2 podría contribuir a la resistencia in vitro de las neo-
plasias colorrectales frente a los fármacos81. La inhibición se-
lectiva de la COX-2 es preferible a la inhibición no selectiva
en lo relativo a la reducción de la proliferación de las células
cancerosas, la inducción de la apoptosis (fig. 41.1), la supre-
sión de la angiogénesis75 y la conservación de la citoprotec-
ción del aparato gastrointestinal inducida por la COX-179.
Factor estimulador de las colonias
de granulocitos-macrófagos
y de granulocitos
Los factores estimuladores de las colonias de granulocitos-ma-
crófagos (GM-CSF) y de las colonias de granulocitos (G-CSF)
se han utilizado como tratamiento de rescate en pacientes so-
metidos a tratamiento oncológico. Recientemente se han ob-
tenido pruebas de que su participación en el tratamiento del
cáncer no es de mero sostén, sino que podrían tener efectos
antitumorales e inmunomoduladores (fig. 41.1).
En un estudio de 17 pacientes con tumores sólidos avan-
zados, se analizó la movilización de las células dendríticas
(CD) en los enfermos tratados con factor estimulador de las
colonias de granulocitos y quimioterapia, y se comparó el
número de CD basales con el del grupo control. El trata-
miento consistió en quimioterapia intravenosa con epirrubi-
cina y docetaxel en el día 1 y agmen desde el día 2 hasta la
recuperación de los neutrófilos. Se recogieron muestras de
sangre antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.
Los datos del estudio demostraron que a partir del día 12 de
tratamiento con G-CSF el número de CD circulantes se mul-
tiplicó por 12 en los pacientes con tumores sólidos, en com-
paración con los valores iniciales. El aislamiento de las CD
de los pacientes con cáncer es un aspecto crítico de mu-
chas de las estrategias inmunoterapéuticas actuales, por lo
que la posibilidad de lograr un aumento sustancial de dichas
células durante la quimioterapia convencional con moviliza-
ción de G-CSF podría resultar muy útil82.
El GM-CSF podría aportar un efecto antitumoral que pro-
longase la supervivencia de los pacientes clínicamente libres
de enfermedad con melanomas en estadios II y IV. En un es-
tudio de fase II, 48 pacientes de estas características recibieron
tratamiento con GM-CSF de forma intermitente, crónica y a
largo plazo tras la extirpación quirúrgica de su enfermedad83.
BIBLIOGRAFÍA
1 Stockfleth E, Ulrich C, Meyer T, Christophers E. Epithelial malignancies in
organ transplant patients: Clinical presentation and new methods of
treatment. Recent Results Cancer Res 2002; 160:251–258.
2 Hellstrand C. Histamine in cancer immunotherapy: A preclinical
background. Semin Oncol 2002; 29(3):35–40.
3 Donin N, Jurianz K, Ziporen L, et al. Complement resistance of human
carcinoma cells depends on membrane regulatory proteins, protein kinases
and sialic acid. Clin Exp Immunol 2003; 131:254–263.
4 Halliday GM, Le S. Transforming growth factor-beta produced by
progressor tumor inhibits, while IL-10 produced by regressor tumor enhances,
Langerhans cells migration from skin. Int Immunol 2001; 13:1147–1154.
5 Rabinowich H, Reichert TE, Kashii Y, et al. Lymphocyte apoptosis
induced by Fas ligand-expressing ovarian carcinoma cells. Implications for
altered expression of T cell receptor in tumor-associated lymphocytes.
J Clin Invest 1998; 101:2579–2588.
6 Alamartine E, Berthoux P, Mariat C, Cambazard F, Berhoux F. Interleukin-
10 promoter polymorphisms and susceptibility to skin squamous cell
carcinoma after renal transplantation. J Invest Dermatol 2003; 120:99–103.
7 Rusciani L, Petraglia S, Alotto M, et al. Postsurgical adjuvant therapy for
melanoma. Evaluation of a 3-year randomized trial with recombinant interferon-
alpha after 3 and 5 years of follow-up. Cancer 1997; 79:2354–2360.
8 Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical
adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients
with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995; 13:2776–2783.
9 Doveil GC, Fierro MT, Novelli M, et al. Adjuvant therapy of stage IIIb
melanoma with interferon alfa-2b: clinical and immunological relevance.
Dermatology 1995; 191:234–239.
10 Kirkwood JM, Resnick GD, Cole BF. Efficacy, safety, and risk-benefit
analysis of adjuvant interferon alfa-2b in melanoma. Semin Oncol 1997;
24:16S–23S.
11 Dubois RW, Swetter SM, Atkins M, et al. Developing indications for the
use of sentinel lymph node biopsy and adjuvant high-dose interferon alfa-
2b in melanoma. Arch Derm 2001; 137:1217–1224.
12 Barth A, Morton DL. The role of adjuvant therapy in melanoma
management. Cancer 1995; 75:726S–734S.
13 Wussow P Von, Block B, Hartmann F, Deicher H. Intralesional
interferon-alpha therapy in advanced malignant melanoma. Cancer 1988;
61:1071–1074.
14 Cornejo P, Vanaclocha F, Polimon I Del, Rio R. Intralesional interferon
treatment of lentigo maligna. Arch Dermatol 2000; 136(3):428–430.
15 Krown SE. Interferon and other biological agents for the treatment of
Kaposi’s sarcoma. Hem Oncol Clin N Am 1991; 5:311–322.
16 Buechner S. Intralesional interferon-alpha 2b in the treatment of basal
cell carcinoma. J Am Acad Derm 1991; 24:731–734.
17 Greenway HT, Cornell RC, Tanner DJ, et al. Treatment of basal cell
carcinoma with intralesional interferon. J Am Acad Derm 1986; 15:437–443.
18 Stenquist B, Wennberg AM, Gisslen H, et al. Treatment of aggressive
basal cell carcinoma with intralesional interferon: evaluation of efficacy by
Mohs surgery. J Am Acad Derm 1992; 27:65–69.
19 Telfer NR, Colver GB, Bowers PW. Guidelines for the management of
basal cell carcinoma. British Association of Dermatologists. Br J Dermatol
1999; 141(3):415–423.
20 Ikic D, Padovan I, Pipic N, et al. Interferon therapy for basal cell
carcinoma and squamous cell carcinoma. Int Jour Clin Pharm Ther Toxicol
1991; 29:342–346.
21 Edwards L, Berman B, Rapini RP, et al. Treatment of cutaneous
squamous cell carcinoma by intralesional interferon-alpha 2b therapy. Arch
Derm 1992; 128:1486–1489.
22 Grob JJ, Suzini F, Richard A, et al. Large keratoacanthomas treated
with intralesional interferon-alpha 2a. J Am Acad Derm 1993; 29:237–241.
23 Bunn PA Jr, Hoffman SJ, Norris D, et al. Systemic therapy of cutaneous
T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Ann
Intern Med 1994; 121:592–602.
24 Apisarnthanarax N, Talpur R, Duvic M. Treatment of cutaneous T-cell
lymphoma: current status and future directions. Am J Clin Dermatol 2002;
3(3):193–215.
25 Vonderheid EC, Thompson R, Smiles KA, et al. Recombinant
interferon-2b in plaque-phase mycosis fungoides-intralesional and low-
dose intramuscular therapy. Arch Derm 1987; 123:757–763.
26 Chiarion-Silenu V, Bononi A, Veller Fornasa C, et al. Phase II trial of
interferon-alpha 2a plus psoralen with ultraviolet light A in patients with 511
cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 2002; 95(3):596–604.
 Cáncer de piel
27 Apisarnthanarax N, Talpur R, Duvic M. Treatment of cutaneous T-cell
lymphoma: current status and future directions. Am J Clin Dermatol 2002;
3(3):193–215.
28 Wollina U, Looks A, Meyer J, et al. Treatment of stage II cutaneous
T-cell lymphoma with interferon alfa-2a and extracorporeal
photochemotherapy: a prospective controlled trial. J Am Acad Dermatol
2001; 44(2):253–260.
29 Edwards L, Levine N, Weidner M, et al. Effect of intralesional interferon
in actinic keratoses. Arch Derm 1986; 122:779–782.
30 Greinwald J, Burke D, Bonthius D, et al. An update on the treatment of
hemangiomas in children with interferon alpha-2a. Arch Otolaryngol Head
Neck Surg 1999; 125:21–27.
31 Reinhold U, Hartl C, Hering R, et al: Fatal rhabdomyolysis and multiple
organ failure associated with adjuvant high dose interferon alpha in
malignant melanoma. Lancet 1997; 349:540–541.
32 Barlow CF. Spastic diplegia as a complication of interferon alfa-2a
treatment of hemangiomas of infancy. J Pediatr 1998; 132:527–530.
33 Pia R, Ben-Bassat I. Immune-mediated complications during interferon
therapy in hematological patients. Acta Haematol 2002; 107:133–144.
34 Pehamberger H. Perspectives of pegylated interferon use in
dermatological oncology. Recent Results Cancer Res 2002; 160:158–164.
35 Berman B, Sullivan T, de Araujo T, Nadji M. Expression of fas-receptor
on basal cell carcinoma after treatment with Imiquimod 5% cream or
vehicle. Br J Derm 2003; July.
36 Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Christophers E. Successful
treatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six
cases. Br J Derm 2001; 144(5):1050–1053.
37 Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Salasche S, et al. A randomized,
double-blind, vehicle-controlled study to assess 5% Imiquimod cream for
the treatment of multiple actinic keratoses. Arch Derm 2002; 138:1498–1502.
38 Persaud AN, Shamuelova E, Sherer D, et al. Clinical effect of imiquimod
5% in the treatment of actinic keratoses. J Amer Acad Derm 2002;
47(4):553–556.
39 Salasche SJ, Levine N, Morrison L. Cycle therapy of actinic keratoses
of the face and scalp with 5% topical imiquimod cream: An open label trial.
J Amer Acad Derm 2002; 47(4):571–577.
40 Lebwohl M, Dinehart S, Whiting D, et al. Imiquimod 5% cream for
the treatment of actinic keratosis: results from two phase III, randomized,
double-blind, parallel group, vehicle-controlled trials. J Am Acad Derm
2003; in press.
41 Pehoushek J, Smith KJ. Imiquimod and 5% fluorouracil therapy for anal
and perianal squamous cell carcinoma in situ in an HIV-1-positive man.
Arch Derm 2001; 137(1):14–16.
42 MacKenzie Wood A, Kossard S, deLauney J, Wilkinson B, Owens M.
Imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen’s disease. J Am Acad
Derm 2001; 44:462–470.
43 Schroeder TL, Sengelmann RD. Squamous cell carcinoma in situ of the
penis successfully treated with imiquimod 5% cream. J Amer Acad Derm
2002; 46(4):545–548.
44 Orengo I, Rosen T, Guill C. Treatment of squamous cell carcinoma in
situ of the penis with 5% Imiquimod cream: A case report. J Am Acad
Dermatol 2002; 47:S225–S228.
45 Thai K, Sinclair R. Treatment of Bowen’s disease of the penis with
imiquimod. J Am Acad Derm 2002; 46:470–471.
46 Smith KJ, Germain M, Skelton H. Squamous cell carcinoma in situ
512 (Bowen’s disease) in renal transplant patients treated with 5% imiquimod
and 5% 5-fluorouracil therapy. Derm Surg 2001; 27(6):561–564.
47 Petrow W, Gerdsen R, Uerlich M, Richter O, Bieber T. Successful
topical immunotherapy of bowenoid papulosis with imiquimod. Br J Derm
2001; 145(6):1022–1036.
48 Davis G, Wentworth J, Richard J. Self-administered topical imiquimod
treatment of vulvar intraepithelial neoplasia: a report of four cases.
J Reproduct Med 2000; 45(8):619–623.
49 Todd RW, Etherington IJ, Luesley DM. The effects of 5% imiquimod
cream on high-grade vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2002;
85(1):67–70.
50 Ahmed I, Berth-Jones J. Imiquimod: a novel treatment for lentigo
maligna. Br J Dermatol 2000; 143:843–845.
51 Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, et al. Treatment of lentigo maligna
with topical imiquimod. Br J Dermatol 2003; 149:66–70.
52 Agarwal-Antal N, Bowen G, Gerwls J. Histologic evaluation of lentigo
maligna with permanent sections: Implications regarding current guidelines.
J Am Acad Derm 2002; 47:743–748.
53 Steinmann A, Funk JO, Schuler G, Driesch P von den. Topical
imiquimod treatment of a cutaneous melanoma metastasis. J Amer Acad
Derm 2000; 43(3):555–556.
54 Wolf H, Smolle J, Binder B, et al. Topical imiquimod in the treatment of
metastasis melanoma to the skin. Arch Derm 2003; 139:273–276.
55 Suchin KR, Junkins-Hopkins JM, Rook AH. Treatment of stage Ia
cutaneous T-cell lymphoma with topical application of the immune
response modifier imiquimod. Arch Derm 2002; 138(9):1137–1139.
56 Zampogna JC, Flowers FP, Roth WI, Hassenein A. Treatment of
primary limited cutaneous extramammary Paget’s disease with topical
imiquimod monotherapy. Two case reports. J Amer Acad Derm 2002;
47(4):S229–S235.
57 Smith KJ, Germain M, Yeager J, Skelton H. Topical 5% imiquimod for
the therapy of actinic cheilitis. J Amer Acad Derm 2002; 47(4):497–501.
58 Beutner KR, Geisse JK, Helman D, et al. Therapeutic response of basal
cell carcinoma to the immune response modifier imiquimod 5% cream. J
Am Acad Derm 1999; 41:1002–1007.
59 Geisse J, Rich P, Pandya A, Gross K, et al. Imiquimod 5% cream for
the treatment of superficial basal cell carcinoma: A double-blind,
randomized, vehicle-controlled study. J Am Acad Derm 2002; 47:390–398.
60 Marks R, Gebauer K, Shumack S, et al. Imiquimod 5% cream in the
treatment of superficial basal cell carcinoma: Results of a multicenter
6-week dose-response trial. J Amer Acad Derm 2001; 44(5):807–813.
61 Brown M. AAD meeting, San Francisco, 2003; in press.
62 Shumack S, Robinson J, Kossard S, et al. Efficacy of topical 5%
imiquimod cream for the treatment of nodular basal cell carcinoma:
comparison of dosing regimens. Arch Dermatol 2002; 138(9):1165–1171.
63 Chen TM, Rosen T, Orengo I. Treatment of a large superficial basal cell
carcinoma with 5% Imiquimod: a case report and review of the literature.
Dermatol Surg 2002; 28:344–346.
64 Kagy MK, Amonette R. The use of Imiquimod 5% cream for the
treatment of superficial basal cell carcinomas in a basal cell nevus
syndrome patient. Dermatol Surg 2000; 26:577–579.
65 Weisberg NK, Varghese M. Therapeutic response of a brother and
sister with xeroderma pigmentosum to Imiquimod 5% cream. Dermatol
Surg 2002; 28:518–523.
66 Martinez ML, Sanchez-Carpintero I, North PE, Mihm MC. Infantile
hemangioma. Arch Dermatol 2002; 138:881–884.
67 Atkins M. Interleukin-2: clinical applications. Semin Oncol 29(7):12–17.
 Capítulo 41 • Moduladores inmunitarios en el tratamiento del cáncer de piel
68 Allen I, Kupelnick ZB, Kumashiro M. Efficacy of IL-2 in the treatment of
metastasic melanoma. Cancer Ther 1998; 1:168–173.
69 Allen I, Kupelnick B, Kumashiro M. Efficacy of interleukin-2 in the
treatment of metastasic melanoma – systemic review and meta-analysis.
Cancer Ther 1998; 1:168–173.
70 Baccard M, Marolleau JP, Rybojad M. Middle-term evolution of patients
with advanced cutaneous T-cell lymphoma treated with high dose
recombinant interleukin-2 [letter]. Arch Derm 1997; 133:656.
71 Zaki MH, Wysocka M, Everetts SE, et al. Synergistic enhancement of
cell-mediated immunity by interleukin-12 plus interleukin-2: basis for therapy
of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 2002; 118(2):366–371.
72 Atkins MB. Interleukin-2: clinical applications. Semin Oncol 2002;
29(3):12–17.
73 Helgurea G, Morrison SL, Penichet ML. Antibody-cytokine fusion
proteins: Harnessing the combined power of cytokines and antibodies for
cancer therapy. Clin Immunology 2002; 105(3):233–246.
74 Grufman P, Karre K. Innate and adaptive immunity to tumors: IL-12 is
required for optimal responses. Eur J Immunol 2000; 30(4):1088–1093.
75 Beissert S, Ruhlemann D, Mohammad T, et al. IL-12 prevents the
inhibitory effects of cis-urocanic acid on tumor antigen presentation by
Langerhans cells: implications for photocarcinogenesis. J Immunol 2001;
167(11):6232–6238.
76 Rook AH, Wood GS, Yoo EK, Elenitsas R, et al. Interleukin-12 therapy
of cutaneous T-cell lymphoma induces lesion regression and cytotoxic
T-cell responses. Blood 1999; 94(3):902–908.
77 Hellstrand K, Brune M, Naredi P, et al. Histamine: a novel approach to
cancer immunotherapy. Cancer Invest 2000; 18(4):347–355.
78 Peter N. Histamine as an adjunct to immunotherapy. Semin Oncol
29(7):31–34.
79 Fosslien E. Molecular pathology of cyclooxygenase-2 in neoplasia.
Ann Clin Lab Sci 2000; 30(1):3–21.
80 Kundu N, Smyth MJ, Samsel L, Fulton AM. Cyclooxygenase inhibitors
block cell growth, increase ceramide and inhibit cell cycle. Breast Cancer
Res Treat 2002; 76(1):57–64.
81 Keller JJ, Offerhaus GJ, Drillenburg P, et al. Molecular analysis of
sulindac-resistant adenomas in familial adenomatous polyposis. Clin
Cancer Res 2001; 7:4000–4007.
82 Radcliff F, Caruso D, Koina C, et al. Mobilization of dendritic cells in
cancer patients treated with granulocyte colony-stimulating factor and
chemotherapy. Br J Haematol 2002; 119:204–211.
83 Spitler L, Grossbard M, Ernstoff M, et al. Adjuvant therapy of stage
III and IV malignant melanoma using granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor. J Clin Oncol 2000; 18:1614–1621.
513
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Tratamiento fotodinámico
42 del cáncer de piel
Colin A. Morton
Puntos clave
• El tratamiento fotodinámico (TFD) es una modalidad
terapéutica selectiva y no invasiva.
• El TFD es un tratamiento aprobado para la queratosis
actínica no hiperqueratósica y el carcinoma basocelular,
y tiene además otras indicaciones potenciales.
• El TFD resulta muy ventajoso en las lesiones grandes y en
las situadas en lugares donde los tratamientos
convencionales tropiezan con limitaciones.
• Los resultados estéticos del TFD son a menudo superiores
a los de los tratamientos convencionales.
• El TFD parece seguro y permite repetir los tratamientos.
Si es necesario, se pueden controlar la sensación de
pinchazo y el dolor durante el tratamiento mediante
analgesia o anestesia local.
INTRODUCCIÓN
El tratamiento fotodinámico (TFD) es un método no invasivo
de eficacia demostrada en el cáncer de piel distinto del mela-
noma. Consiste en la activación de un fármaco fotosensibiliza-
dor mediante la luz visible, a fin de producir especies de oxí-
geno activadas en el interior de las células neoplásicas, lo que
provoca su destrucción1. Al principio, los fotosensibilizadores
debían administrarse por vía general, lo que aumentaba la
complejidad del procedimiento y causaba complicaciones aso-
ciadas a una fotosensibilidad generalizada que podía durar va-
rias semanas. Más tarde, el uso local del fármaco ácido 5-ami-
nolevulínico (5-ALA), un precursor del fotosensibilizador en-
dógeno protoporfirina IX (PpIX) que ejerce su actividad por
vía tópica, permitió simplificar el proceso terapéutico2.
El TFD se está convirtiendo en un método terapéutico efi-
caz para varios tumores cutáneos y no cutáneos. La fotosen-
sibilización sistémica y la iluminación endoscópica permiten
tratar muchos tumores de vísceras huecas, por ejemplo, del
esófago, el estómago, los bronquios y la vejiga, con curación
de las lesiones superficiales precoces y paliación de las más
avanzadas. Los estudios basados en la evidencia indican que,
en dermatología, el TFD tópico resulta eficaz frente a las
queratosis actínicas de la cara y el cuello cabelludo, la enfer-
medad de Bowen (carcinoma epidermoide in situ) y los car-
cinomas basocelulares (CB) superficiales, y que quizá pueda
aplicarse asimismo a los CB nodulares (tabla 42.1)3. Diversas
comunicaciones señalan, además, que también podría ser
eficaz en el tratamiento de las placas localizadas de los linfo-
mas cutáneos de linfocitos T. La aprobación del TFD con un
preparado de 5-ALA (Levulan, DUSA, EE.UU.) por la FDA
para las queratosis actínicas, y la aprobación en Europa de
su uso con el éster metilo de 5-ALA (MAL) para las queratosis
actínicas y los carcinomas basocelulares (PhotoCure, Oslo,
Noruega; Galderma, París, Francia), han provocado el paso
del TFD tópico del campo de la investigación al de la prácti-
ca clínica. El TFD tópico ofrece la posibilidad de tratamiento
ambulatorio, práctico, no quirúrgico, que puede hacerse en
la consulta de dermatología. Ante el continuo incremento de
la incidencia de neoplasias malignas cutáneas y el envejeci-
miento de la población en la mayor parte del mundo, el de-
sarrollo de tratamientos seguros, eficaces y cómodos para los
pacientes adquiere una enorme importancia (tabla 42.2).
El TFD puede resultar ventajoso cuando el tamaño, la loca-
lización o el número de las lesiones limitan la eficacia o la
aceptación de los tratamientos convencionales4. Los estudios
sobre el TFD tópico confirman en todos los casos la superiori-
dad de sus resultados estéticos en comparación con tratamien-
tos convencionales como la crioterapia, el 5-fluorouracilo tópi-
co y la cirugía, con una formación mínima o nula de cicatrices.
Además de proporcionar un nuevo método terapéutico,
la fluorescencia emitida por la PpIX inducida por el 5-ALA
puede utilizarse como método de diagnóstico por fluores-
cencia de las lesiones cutáneas, y facilita la delimitación de
los márgenes superficiales del tumor o de las recidivas, cuan-
do su definición clínica resulta complicada5. Aún es necesa-
rio perfeccionar esta técnica, que supone una ventaja adicio-
nal del TFD. La delimitación superficial de los tumores pue-
de visualizarse incluso con una simple lámpara UV de Woods,
antes de iluminar las lesiones con la lámpara de TFD.
El porfimer sódico (Photofrin, Axcan Pharma, Quebec,
Canadá) es el fotosensibilizador sistémico de primera gene-
ración más utilizado, y lo aprobó la FDA de EE.UU. para los
cánceres de esófago y pulmonar precoces. En la actualidad
se emplea también para el tratamiento de cánceres de piel
distintos del melanoma.
HISTORIA
El primero en proponer el término «tratamiento fotodinámi-
co» fue, hace aproximadamente 100 años, von Tappeiner,
después de unos experimentos que realizó en 1903 en los
que usó eosina y una combinación de luz natural y artificial
para tratar el cáncer de piel6. Descubrió que la reacción ne-
cesitaba oxígeno, de ahí que describiese el fenómeno como
una «fotosensibilización dependiente del oxígeno». La obser-
vación posterior de la localización selectiva de porfirinas en
el tumor y la demostración de una acción fotodinámica en la
que intervenía la hematoporfirina de los tumores desperta-
ron el interés por el TFD. Sin embargo, para lograr resultados
se necesitaban grandes cantidades de fotosensibilizador no
purificado, por lo que la fotosensibilización consiguiente li-
mitó el desarrollo del método. La purificación parcial con
producción de un derivado de la hematoporfirina (HpD) vol-
vió a suscitar interés por este tipo de tratamiento, y en 1967
se describió el TFD con HpD en el cáncer humano. El primer 515
estudio se llevó a cabo en 1978, en 25 pacientes con distin-
 Cáncer de piel
Tabla 42.1 Ventajas e inconvenientes del tratamiento fotodinámico tópico
Ventajas
• Tratamiento relativamente selectivo
• Cicatrización mínima o nula
• Conservación funcional del tejido
• Tratamiento de la zona enferma
• No invasivo
• Pueden tratarse al mismo tiempo lesiones múltiples
• Las lesiones grandes pueden tratarse de forma eficaz
• Las localizaciones anatómicas «difíciles» para los
tratamientos convencionales suelen ser idóneas para el TFD
• Menos efectos adversos que los tratamientos convencionales
• La experiencia de 25 años indica que el potencial
carcinógeno es muy bajo
• El tratamiento puede repetirse
• No limita una posterior terapéutica de rescate cuando se
utiliza como método paliativo
• No produce fotosensibilidad generalizada
• El tratamiento ambulatorio supervisado garantiza
el cumplimiento
• Buen porcentaje de curación con ulceraciones muy raras
tas neoplasias malignas, entre ellas carcinomas epidermoides
y carcinomas basocelulares. A partir de ese momento se pu-
blicaron numerosos estudios sobre el uso satisfactorio del
TFD con una forma más purificada de HpD, el porfimer só-
dico, en el tratamiento de distintos tumores malignos. Tanto
la HpD como el porfimer sódico han de administrarse por
vía general, pero en 1990 Kennedy y cols.2 describieron el
uso de un fármaco activo por vía tópica, el ácido 5-aminole-
vulínico (5-ALA), que se convirtió en el centro de una inten-
sa actividad investigadora en la pasada década.
MODO DE ACCIÓN:
EL FOTOSENSIBILIZADOR
La reacción de fotosensibilización consiste en la activación de
los fotosensibilizadores en el tejido que se va a tratar, después
de la absorción de la luz de una longitud de onda determina-
da. Se sabe que, tras la administración sistémica, se produce
un gradiente mal conocido de concentración diferencial del
sensibilizador entre el tumor y el tejido que lo rodea, y que
difiere según el sensibilizador y el tipo de tumor. En los tu-
mores cutáneos, la vía tópica de aplicación del 5-ALA consti-
tuye un método adicional para sensibilizar al tumor, debido a
su captación selectiva a través de la epidermis alterada. El
5-ALA es un precursor en la vía de la biosíntesis del heme de
la protoporfirina IX (PpIX), un fotosensibilizador endógeno
que, en condiciones normales, no se encuentra en los tejidos
en concentraciones útiles desde el punto de vista terapéuti-
co1,7. La administración exógena de 5-ALA puede aumentar la
concentración intracelular de PpIX (fig. 42.1), ya que el 5-ALA
es el primer precursor del heme después del punto de control
de retroalimentación, pues la conversión de la PpIX en heme
es relativamente lenta. La mayor penetración del 5-ALA en so-
lución acuosa a través de la epidermis normal permite la apli-
cación local de esta sustancia, ya que la fotosensibilización se
limita en gran parte al propio tumor. Las células tumorales
que proliferan y que tienen una deficiencia relativa de hierro
acumulan PpIX de forma preferencial, al necesitar el metal
516 para la conversión final de la PpIX en heme. Esta selectividad
del tejido en el tratamiento fotodinámico con 5-ALA puede
Inconvenientes
• Son habituales las sensaciones de pinchazo/picadura/quemadura
durante el tratamiento y justo después
• Una minoría de pacientes necesita analgesia o anestesia local
• Eritema y edema locales después del tratamiento
• Ausencia de confirmación histológica del diagnóstico
y de la curación
• Tratamiento que consume mucho tiempo y que requiere práctica,
espacio y personal
• Costes iniciales elevados en relación con los de otros tratamientos
convencionales (que se compensan con la menor frecuencia
de efectos adversos)
• Los porcentajes de recidivas son variables
• Temor a dejar sin tratar la enfermedad profunda, lo que dificulta
el tratamiento de rescate en determinadas localizaciones
corporales
• Hipo e hiperpigmentación frecuentes después del tratamiento,
pero sólo de forma temporal
• Caída del pelo en las zonas hirsutas, aunque menos marcada
que la asociada a la radioterapia
demostrarse mediante la detección de la fluorescencia induci-
da por la PpIX. La especificidad es algo mayor con el éster
metilo del 5-ALA (MAL) que con la sustancia original, debido
a su mayor lipofilia, con una relación 9:1 en el CB, en com-
paración con la relación 2:1 de la piel normal.
Szeimies y cols. demostraron que la distribución de la fluo-
rescencia de la PpIX en los CB nodulares y superficiales (pero
no en los de tipo morfea) es homogénea, incluidos los lóbulos
tumorales situados en la dermis profunda, a las 12 horas de la
aplicación de ALA al 10%8. Roberts y cols. observaron que, a
las 4 horas de la aplicación de 5-ALA al 20% en la enferme-
dad de Bowen y en los CB superficiales, la distribución de la
PpIX en los CB era más intensa en las regiones del tumor in-
mediatamente adyacentes a la dermis9.
En cuanto a los fotosensibilizadores exógenos (entre
ellos el porfimer sódico) que han de administrarse por vía
general, el mecanismo de la mayor acumulación o retención
en el tumor es poco conocido, y puede que a ello contribu-
yan la vascularización porosa del tumor, el escaso drenaje
linfático y la mayor actividad de endocitosis mediada por la
lipoproteína de baja densidad en las células tumorales1. El
porfimer sódico se administra por vía intravenosa en dosis
de 1 mg/kg, 48-72 horas antes del tratamiento.
Se están estudiando varios fármacos nuevos para el TFD,
entre ellos el derivado monoácido de la benzoporfirina,
meso-tetra-(hidroxifenol)-clorina (mTHPC), la N-aspartil clo-
rina, la etiopurpurina de estaño, el tetrafenilporfina sulfona-
to, la ftalocianina de zinc y las ftalocianinas de aluminio sul-
fonadas10. Estos nuevos fotosensibilizadores son más poten-
tes que el porfimer sódico, y se eliminan con mayor rapidez
tras su administración sistémica.
El meso-tetrafenilporfinesulfonato tetrasódico (mTPPS) y
la mTHPC se han estudiado en aplicación tópica. El primero
eliminó el 94% de 292 CB superficiales con un solo trata-
miento y con un porcentaje de recidivas del 10%. Sin embar-
go, su desarrollo se ha visto limitado por una prolongada fo-
tosensibilidad y por la posibilidad de neurotoxicidad11. En el
único estudio sobre el uso tópico de la mTHPC, sólo se
constató la eliminación histológica de 9 de 28 casos de en-
fermedad de Bowen y de 2 de 7 CB, y se consideró que esta
formulación era problemática12.
 Capítulo 42 • Tratamiento fotodinámico del cáncer de piel

Tabla 42.2 Indicaciones y contraindicaciones del TFD tópico en el cáncer de piel

Pruebas sobre la eficacia Contraindicaciones (según las

Indicaciones con fuerte base Indicaciones con pruebas insuficientes por pruebas disponibles o debido
probatoria de la eficacia anecdóticas de la eficacia el momento a la metodología del TFD)
• Queratosis actínica (no • Queratosis actínica de • Melanoma • Queratosis actínica pigmentada
hiperqueratósica, cara localización acra • Carcinoma epidermoide o hiperqueratósica
y cuero cabelludo)a,b • Eritroplasia de Queyrat • Metástasis cutáneas • Carcinoma basocelular
• Enfermedad de Bowen • Linfoma cutáneo de linfocitos • Sarcoma de Kaposi pigmentado
• CB superficialb T localizado • Enfermedad de Paget • CB de tipo morfea
• CB nodularb (con disminución extramamaria • Xeroderma pigmentoso
del volumen tumoral y • VIN • Porfiria
repetición del tratamiento)
Opinión de los autores sobre el estado actual del TFD tópico según los datos publicados en la literatura. Las indicaciones con pruebas
concluyentes o anecdóticas obligan a considerar el TFD. Las indicaciones con pruebas insuficientes son aquéllas en las que la fuerza
de las pruebas disponibles hoy en día desaconseja el uso del TFD.
a
Indicación aprobada por la FDA para el TFD con ALA. bIndicación aprobada en Europa en 4/03 para el TFD con MAL.

Glicina + succinil CoA Heme

Retroalimentación negativa
ALA sintetasa
Ferroquetolasa
+ hierro

5-ALA/MAL ALA
Protoporfirina IX
tópico
ALA deshidrasa
Protoporfirógeno
Porfobilinógeno oxidasa

Porfobilinógeno Protoporfirinógeno IX
desaminasa Figura 42.1 El ciclo del heme en el TFD con
Coproporfirinógeno MAL/ALA. Regulación de la síntesis del heme;
Uroporfirina II oxidasa la acumulación de protoporfirina IX en las
cosintetasa mitocondrias es un hecho esencial para el
TFD con ALA y MAL. Los mecanismos de
captación celular son distintos con el ALA y el
Uroporfirinógeno III Coproporfirinógeno III MAL, pero la administración exógena actúa
estimulando de modo temporal la
acumulación de PpIX.

Como el 5-ALA es hidrófilo, en la mayoría de los estudios
se utiliza una concentración del 20% en una emulsión de
aceite y agua para facilitar su penetración. Se ha intentado
mejorar el TFD con 5-ALA mediante el uso de un potencia-
dor de la penetración, el dimetil sulfóxido, y los quelantes
del hierro desferrioxamina y ácido etilenediamientetraacético
disódico. Se ha comprobado que estos últimos productos
mejoran los porcentajes de respuesta en el CB nodular13.
Los intervalos típicos de aplicación del 5-ALA son de 3-
8 horas9. Es probable que el intervalo óptimo de preilumina-
ción dependa de cada enfermedad, y puede que en los CB
de 1-2 mm de espesor la aplicación 6 horas antes del trata-
miento produzca mejores resultados que los intervalos de
sólo 4 horas14.
Mecanismo de acción de la luz
Para que el fotosensibilizador se active, el tejido tratado
debe recibir luz de la longitud de onda adecuada. La luz de
635 nm puede penetrar hasta 6 mm (mientras que la de 400-
500 nm sólo penetra 1-2 mm), pero la profundidad máxima
terapéutica eficaz del TFD depende de que la dosis de luz
administrada sea suficiente y de que el tejido disponga de
una cantidad adecuada de fotosensibilizador para que la re-
acción fotodinámica pueda tener lugar. Por tanto, es proba-
ble que la profundidad terapéuticamente eficaz del TFD en
la piel sea menor, de 1-3 mm para una longitud de onda de
635 nm, según el tejido1.
En la mayoría de las aplicaciones clínicas del TFD se uti-
liza la luz roja de unos 630-635 nm para lograr una penetra-
ción adecuada. La fotosensibilidad inducida por el 5-ALA tie-
ne un espectro similar al de la porfirina, con excitación má-
xima a 410 nm y picos menores adicionales a 510, 545, 580 y
635 nm (fig. 42.2)15. Si se utilizaran longitudes de onda más
cortas, se lograría una activación más eficiente de la PpIX, pero
a costa de una menor profundidad del efecto terapéutico.
En los estudios clínicos sobre el TFD en sus aplicaciones
cutáneas se han utilizado distintas fuentes de luz, entre ellas
láser, lámparas de arco/descarga de xenón, lámparas de fila-
mento incandescente y diodos emisores de luz (LED) en esta-
do sólido. El TFD no necesita una luz coherente. El desarrollo
de fuentes de LED de energía eficiente facilitó el desarrollo de 517
fuentes de luz roja de gran superficie, pero portátiles, que
 Cáncer de piel
puede que pasen a ser las más usadas en la práctica clínica.
Se dispone de escasos datos comparativos sobre las distintas
fuentes de luz con longitudes de onda y características de in-
tensidad diferentes, lo que dificulta las comparaciones sobre
los resultados de las dosis únicas empleadas en los distintos
estudios.
Las queratosis actínicas se han tratado con éxito usando
fuentes de luz azul, verde, roja y de banda ancha. Los datos
comparativos son limitados debido al escaso número de pa-
cientes y a los cortos períodos de seguimiento, en general de
3 meses, lo que dificulta mucho la interpretación de los re-
sultados. La FDA aprobó una fuente de luz azul, el Blu-U
para su uso con la presentación de 5-ALA Levulan en las que-
ratosis actínicas. En las lesiones superficiales como las quera-
tosis actínicas no hiperqueratósicas, la luz azul de longitud
de onda corta es la más eficaz. Su longitud de onda se apro-
xima a la de máxima absorción de la PpIX a 410 nm, y pue-
de reducir la sensación de pinchazo y el dolor del TFD. Sin
embargo, en una comparación aleatorizada entre las luces
verde y roja en la enfermedad de Bowen, los resultados de la
luz verde fueron algo inferiores. De ello se deduce que el es-
pesor total de las lesiones (incluidos los anejos dérmicos) de
la enfermedad de Bowen requiere una penetración mayor,
con una luz roja de longitud de onda más larga16.
Por el momento, la dosimetría en el TFD sólo puede defi-
nirse en términos de parámetros explícitos, entre ellos la do-
sis de fotosensibilizador (y de excipiente) administrada, el
intervalo entre el fármaco y la aplicación de la luz y la lon-
gitud de onda o banda, la irradiancia (mW cm-2) y la fluencia
(J cm-2) de la luz. Como método para obtener una dosimetría
más exacta se han propuesto la fluencia total efectiva, te-
niendo en cuenta la irradiancia espectral incidental, la trans-
misión óptica a través del tejido, y la absorción por el foto-
sensibilizador, pero en la práctica la dosificación de la luz
sólo puede calcularse a partir de la fluencia de energía17. Por
tanto, no puede compararse la dosimetría de los distintos es-
tudios, ya que una proporción significativa de la luz que in-
cide puede ser de una longitud de onda relativamente ine-
ficaz.
Las proporciones de fluencia mayores de 150 mW cm-2
pueden provocar una lesión hipertérmica, por lo que deben
evitarse si lo que se pretende es obtener un efecto puro del
TFD. El fraccionamiento (iluminación discontinua) podría
mejorar la respuesta del tumor, al permitir la reoxigenación
del tejido durante los períodos de «oscuridad». El sistema
TFD-MAL se aprobó como tratamiento doble con una sema-
na de intervalo, con la idea de que este fraccionamiento de
1,00
0,9
0,8
Valor normalizado
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
300 350 400 450 500 550
Longitud de onda (nm)
518
«intervalo largo» prepararía el tejido tumoral residual antes de
que se produjeran la reepitelización y el nuevo crecimiento.
Para elegir la fuente de luz hay que considerar su eficien-
cia relativa para el fotosensibilizador que se va a utilizar y
para la indicación propuesta. Un método de comparación
consiste en cartografiar, para cada lámpara, la emisión espec-
tral a la absorción de PpIX, la potencia total, el tamaño del
campo iluminado, la facilidad de aplicación y el coste. Tam-
bién debe tenerse en cuenta la flexibilidad de adaptación al
uso de otros sensibilizadores.
Cómo se consigue el efecto
fotodinámico
La eficacia terapéutica del TFD se explica por la acción citotó-
xica de los productos generados por los fotosensibilizadores
activados1. Cuando un fotosensibilizador absorbe luz de la lon-
gitud de onda adecuada, pasa de un estado neutro estable a un
estado singlete de vida corta, que a su vez puede pasar a
un estado triplete excitado de vida más larga, constituido por
las especies fotoactivas responsables de la generación de pro-
ductos citotóxicos capaces de reaccionar directamente con el
sustrato para captar iones de hidrógeno o para la transferencia
de electrones con formación de radicales libres (reacción de
tipo I); por otra parte, el estado triplete puede transferir su
energía directamente al oxígeno para dar lugar a un singlete de
oxígeno. Este singlete de oxígeno es muy reactivo en los siste-
mas biológicos (reacción de tipo II), y produce fotooxidación y
muerte celular (fig. 42.3). La totalidad del proceso, comprendi-
das la excitación del fotosensibilizador, la transferencia de
energía a través de las encrucijadas intersistemas, la excitación
del oxígeno desde su estado triplete y la posterior extinción del
singlete de oxígeno a través de los mecanismos citotóxicos, tie-
ne lugar en una escala temporal de microsegundos.
El efecto del TFD sobre las células depende de la con-
centración y de la localización del sensibilizador y de su efi-
ciencia en el entorno, de la dosis de luz que llega a la célula
y del suministro de oxígeno. Cuando la distancia de difusión
del singlete de oxígeno en las células es de sólo 0,1 μm, es
probable que la lesión celular se produzca cerca del lugar
donde aquél se genera. En el caso de los fotosensibilizadores
lipófilos, entre ellos Photofrin y protoporfirina IX, el aconte-
cimiento clave de la muerte celular inducida por el TFD po-
dría ser la inhibición de las enzimas mitocondriales.
Se cree que el mecanismo de acción predominante del
TFD es la muerte celular directa. En el caso de los fotosensi-
600 650 700 Figura 42.2 Espectro de absorción de la
protoporfirina, que muestra una excitación
máxima a 410 nm, con picos adicionales a
510, 545, 580 y 635 nm.
 Capítulo 42 • Tratamiento fotodinámico del cáncer de piel
Sensibilizador en estado singlete Iones radicales libres
O-•, HO-, ...
2
Transferencia
Estado de energía
triplete
excitado
Oxígeno singlete
1O2
Sensibilizador en estado neutro
bilizadores que se administran por vía general, la lesión de la
vascularización es un factor adicional de gran importancia
para la destrucción del tumor. Parece que el efecto terapéuti-
co del TFD con ALA tópico se debe a la destrucción directa
de las células tumorales, aunque los efectos inmunológicos,
tales como la eliminación de focos pequeños de células tu-
morales que han escapado a la citotoxicidad inducida por el
TFD, podrían contribuir también al éxito del tratamiento, si
bien en una medida aún no establecida. Es probable que las
células inmunitarias sensibilizadas contra el tumor y la activi-
dad antitumoral de las células inflamatorias contribuyan asi-
mismo a esta respuesta inmunitaria.
EL TFD TÓPICO EN LA PRÁCTICA
La figura 42.4 muestra la secuencia de la preparación de un
paciente que va a recibir un TFD con MAL por extensas que-
ratosis actínicas. No se conoce con seguridad la extensión le-
sional que debe prepararse. Es probable que la eliminación
de las costras y escamas que cubren la lesión con una gasa
empapada en suero salino, con pinzas o mediante un raspa-
do suave sea útil, aunque ningún estudio lo haya confir-
mado. En el caso de los CB nodulares tratados con TFD-MAL
tópico, puede que la necesidad de preparar la lesión sea ma-
yor. El legrado con eliminación de volumen, pero evitando el
borde de la lesión, incrementa la eficacia del tratamiento.
Esta suave eliminación de volumen, a diferencia del legrado
típico, puede hacerse sin anestesia local, y puede que la con-
servación de los bordes y la base de la lesión probablemen-
te mejoren el resultado estético que se logra siempre con el
TFD. Se aplica una fina capa de sensibilizador de un grosor
no superior a 1 mm, con un margen de 5-10 mm alrededor
de los bordes visibles de la lesión. Acto seguido, debe apli-
carse un apósito oclusivo para retener la crema y minimizar
la exposición a la luz ambiental. El paciente puede abando-
nar la consulta y volver 3 horas más tarde (4-6 horas, en el
caso de un TFD convencional con ALA y luz roja), momento
en que se retirará el exceso de crema y podrá comprobarse,
si se desea, la fluorescencia superficial con una lámpara ul-
travioleta de Woods (fig. 42.5), lo que ayudará a confirmar la
producción de PpIX, al menos en la región más superficial
de la lesión. El TFD de la queratosis actínica con Levulan im-
plica la mezcla del polvo de 5-ALA con la solución excipien-
te en el Levulan Kerastick y la aplicación suave de la mezcla
sobre las lesiones, dejándola secar y aplicándola de nuevo.
Tipo I
Figura 42.3 Reacción fotodinámica. El
fotosensibilizador en estado triplete excitado
puede reaccionar directamente con el
sustrato/disolvente para captar un átomo
de hidrógeno o una transferencia de
Tipo II electrones (reacción de tipo I) que, tras la
interacción con el oxígeno, genera productos
oxigenados. Otra posibilidad es que el
sensibilizador transfiera directamente su
energía al oxígeno para formar un singlete
de oxígeno (reacción de tipo II).
Los pacientes abandonan la consulta sin que resulte necesa-
rio aplicar un vendaje oclusivo, pero con la advertencia de
que han de minimizar su exposición a la luz y que no deben
lavar la zona que se va a tratar. Pasadas 14-18 horas, se ad-
ministra una luz azul con una Blu-U durante 100 segundos a
fin de obtener una dosis lumínica de 10 J/cm-2.
Existe la posibilidad de aplicar anestesia tópica antes del
tratamiento, por ejemplo con crema de tetracaína, que se
pone después de retirar el exceso de 5-ALA, 30-45 minutos
antes de la iluminación, o inyectar anestesia local durante la
iluminación, por ejemplo lidocaína al 1-2%. Algunos médicos
defienden la analgesia previa al tratamiento, mientras que
otros recomiendan un ventilador o un sistema de aire frío
para minimizar las sensaciones de pinchazo, quemadura y
picotazo que se producen durante la iluminación, cuya dura-
ción típica es de 15 minutos.
Es fundamental comprobar que se ilumina la totalidad de
la lesión, con un margen de al menos 5 mm, durante todo el
tiempo que dura el tratamiento; en los lugares móviles este
margen debe ser mayor, como sucede en el tórax, donde los
movimientos respiratorios obligan a establecer un margen
generoso en el campo tratado. A continuación se protege el
lugar de la lesión de la luz ambiental durante 24-48 horas. Si
se usa el TFD con MAL, el tratamiento se repetirá 1 semana
más tarde. En el caso de las formulaciones de 5-ALA, lo ha-
bitual es valorar los resultados pasadas 6-8 semanas para de-
terminar si es necesario o no repetir el tratamiento. Por el
momento no existen datos comparativos publicados que per-
mitan recomendar un tratamiento óptimo.
INDICACIONES
Queratosis actínica
El TFD tópico con ALA elimina el 71-100% de todas las que-
ratosis actínicas faciales en una sola sesión (fig. 42.6)3. Una
única sesión de TFD con ALA se reveló tan eficaz como 3 se-
manas de tratamiento tópico con 5-fluorouracilo en pacien-
tes con lesiones amplias que afectaban a las dos manos, re-
gión donde a menudo predominan las queratosis actínicas
gruesas18. El TFD tópico con MAL y la formulación de 5-ALA
Levulan sólo han sido aprobadas para la indicación de que-
ratosis actínica no hiperqueratósica de la cara y el cuero ca-
belludo, pero es probable que las lesiones de grosor escaso 519
o moderado de cualquier otra localización también respon-
 Cáncer de piel
a b
c d
e
dan bien. La similitud del efecto de un solo TFD y del 5-fluo-
rouracilo tópico indica que el primero podría resultar útil en
los pacientes con enfermedad acra extensa. En estos casos,
las queratosis actínicas gruesas residuales dispersas podrían
tratarse con crioterapia/legrado, lo que representaría una es-
trategia terapéutica combinada práctica para un problema de
tratamiento difícil.
En casi todos los estudios se ha valorado la eficacia del
TFD en la piel blanca, pero el TFD con ALA aplicado a que-
ratosis actínicas de pacientes orientales logró un porcentaje
de curación del 82% en las lesiones faciales (aunque se ne-
cesitaron 3-6 tratamientos), de lo que se deduce que la pig-
520 mentación reduce el porcentaje de respuesta a los tratamien-
tos individuales3.
Figura 42.4 Preparación de un paciente con queratosis actínicas
diseminadas en el cuero cabelludo para el TFD con MAL.
a) Eliminación suave de las costras. b) Aplicación de una delgada
capa de ALA o de MAL. c) Oclusión de la crema (seguida de
oclusión de la luz). d) Retirada del exceso de crema. e) Iluminación,
tiempo habitual 15 minutos.
Los resultados de los estudios de fase III en los que se uti-
lizó la formulación Levulan de 5-ALA y luz azul en 241 pa-
cientes con lesiones no hiperqueratósicas de la cabeza mos-
traron el 72% de respuestas completas a las 12 semanas,
frente al 20% en los pacientes tratados con excipiente y
luz12. En una comparación aleatorizada y multicéntrica de
699 queratosis actínicas (de grosor escaso o moderado, el
92% en la cara y el cuero cabelludo) se valoró el TFD con
MAL frente a la crioterapia20. Los porcentajes globales de
respuestas a los 3 meses con una sola sesión de tratamiento
fueron similares en los dos grupos (69% con el TFD y 75%
con la crioterapia), pero el resultado estético fue mejor con
el TFD. En un segundo estudio comparativo entre el TFD
con MAL y la crioterapia en las QA (n = 855), Foley y cols.21
 Capítulo 42 • Tratamiento fotodinámico del cáncer de piel

a b

Figura 42.5 a) Iluminación de la lesión con una lámpara de Woods. b) Intensa fluorescencia de la superficie en un CB del cuero cabelludo
que era difícil de delimitar desde el punto de vista clínico, pero que se perfila con claridad gracias a la lámpara de Woods.

a b

Figura 42.6 Amplia queratosis actínica facial antes y después de un TFD con ALA. a) Antes del TFD. b) Tras el TFD con ALA.

demostraron que el TFD fue más eficaz (91% con el TFD,
68% con la crioterapia a los 3 meses), y también fueron me-
jores los resultados estéticos de aquél. En este último estu-
dio se llevaron a cabo dos sesiones de TFD separadas por
7 días de intervalo. En un estudio norteamericano reciente
sobre el TFD con MAL en las queratosis actínicas, se obtu-
vo el 89% de respuestas completas a los 3 meses con el
TFD y el 38% con placebo, con resultados estéticos buenos
o excelentes en más del 90% de los pacientes del grupo de
TFD22.
Enfermedad de Bowen (carcinoma
epidermoide in situ)
El TFD con ALA es eficaz en el tratamiento de la enfermedad
de Bowen, con porcentajes de curación del 90-100% y con el
0-10% de recidivas (fig. 42.7)3. En la actualidad, no existe
ninguna indicación aprobada para el TFD tópico en la enfer-
medad de Bowen, pero los porcentajes constantemente ele-
vados de respuestas obtenidos en numerosos estudios esti-
mulan su uso en estos casos.
Un estudio aleatorizado reciente demostró que el TFD
con ALA es superior al 5-fluorouracilo tópico en la enfer-
medad de Bowen23. Un conjunto de 40 pacientes con 66 le-
siones recibió tratamiento con 5-fluorouracilo al 5% o con
TFD-ALA. Tras la administración inicial, el TFD limpió el 88%
de las lesiones (29/33), mientras que el 5-fluorouracilo sólo
eliminó el 67% (22/33), con un mayor número de efectos ad-
versos. A los 12 meses, se habían producido 2 recidivas en el
grupo de TFD y 6 en el de 5-fluorouracilo, lo que redujo los
porcentajes de curación al 82 y 48%, respectivamente. El
TFD se reveló mucho más eficaz. En una comparación previa
entre TFD-ALA y crioterapia en la enfermedad de Bowen se
constató la mayor eficacia del primero con una sola sesión
(75% frente al 50%) y menos efectos adversos, incluida la ul-
ceración del 25% de las zonas tratadas con crioterapia4. La
baja incidencia de ulceración tras el TFD es significativa so-
bre todo en los ancianos afectados por la enfermedad de Bo-
wen. El dolor fue más intenso durante la crioterapia que du-
rante el TFD (P = 0,01).
Es probable que la eficacia del TFD con ALA sea similar a
la de los tratamientos habituales actuales de las placas pe-
queñas y únicas de enfermedad de Bowen, pero podría ofre-
cer ventajas especiales en las lesiones grandes y múltiples.
En un estudio de 40 lesiones de gran tamaño (20-55 mm), el
porcentaje de curación inicial después de 1-3 sesiones fue
del 88%, pero disminuyó hasta el 78% a los 12 meses. En
ese mismo estudio, el porcentaje de curación global con
TFD de 10 pacientes, cada uno de ellos con tres o más pla-
cas de enfermedad de Bowen, fue del 89% a los 12 meses.
De nuevo se confirmaron la ausencia de efectos adversos
graves y los buenos resultados estéticos24. También es po- 521
sible tratar con TFD las lesiones digitales y perianales, don-
 Cáncer de piel
a
Figura 42.7 Enfermedad de Bowen de los labios superior e inferior. (a) Antes y (b) la misma localización, 12 meses después de un solo
tratamiento con TFD con ALA.
de ofrece la ventaja de conservar el tejido y evitar la pérdi-
da de función.
Parece que la enfermedad de Bowen responde bien al
TFD cuando se emplean fotosensibilizadores sistémicos, pero
ante los buenos resultados del TFD tópico, no parece necesa-
rio utilizar esta vía para administrar el fotosensibilizador.
Los estudios abiertos con TFD-ALA reflejan amplias varia-
ciones entre los porcentajes de respuesta inicial (54-100%) y
de recidiva (0-69%) en el tratamiento del carcinoma epider-
moide3. Mientras no se disponga de nuevos estudios con se-
guimientos estrictos, parece recomendable no tratar los car-
cinomas epidermoides infiltrantes con TFD tópico. La expe-
riencia con fotosensibilizadores sistémicos en el carcinoma
epidermoide también ha demostrado su eficacia, pero con
porcentajes de recidiva demasiado altos.
Carcinoma basocelular
En una revisión de 12 estudios en los que se trataron 826 CB
superficiales y 208 CB nodulares, los porcentajes de cura-
ción completa tras períodos de seguimiento de 3-36 meses
fueron del 87 y el 53%, respectivamente25. En los tumores
de hasta 1 mm de espesor se han descrito porcentajes de
curación inicial del 81-100% después de 1 o 2 tratamientos
(4-6 horas tras la aplicación de 5-ALA) (fig. 42.8)3. Los da-
tos sobre la profundidad de la respuesta en los CB superfi-
ciales de mayor grosor son limitados, aunque 6 de 6 casos
de hasta 2 mm de espesor, tratados a las 6 horas, habían
curado sin recidiva tras un seguimiento de 6-16 meses. Los
CB de tipo morfea y los pigmentados responden mal al
TFD.
La respuesta de los CB nodulares al TFD con ALA es me-
jor cuando se utilizan potenciadores de la penetración. La
disminución de volumen previa elevó los porcentajes de
erradicación al 90-92%. En un estudio comparativo aleatori-
zado sobre TFD con ALA y la crioterapia en los CB, tanto no-
dulares como superficiales, no se constataron diferencias sig-
nificativas entre los índices de respuesta, pero el TFD se aso-
ció a menos efectos adversos, a tiempos de cicatrización más
cortos y a mejores resultados estéticos4.
La única indicación aprobada hoy en día para el TFD tó-
pico en Europa es el CB nodular o superficial tratado con
TFD con MAL. Para lograr el elevado porcentaje de curación
descrito, parece esencial preparar con cuidado la lesión y re-
522 petir el tratamiento después de 7 días. En fechas recientes se
afirmó que el TFD con MAL resulta tan eficaz como la criote-
b
rapia en los CB superficiales, con porcentajes de curación, a
los 3 meses, del 97 y del 95% después de 1-2 tratamientos
con TFD o crioterapia, respectivamente26. Los resultados es-
téticos del TFD son mejores. En una comparación entre el
TFD con MAL y la cirugía en el CB nodular, los porcentajes
de curación a los 3 meses fueron similares, con cifras del 91
y el 98%, y un número de recidivas a los 12 meses de 2 y 0,
respectivamente. Una vez más, los resultados estéticos fue-
ron mejores con el TFD27.
Los porcentajes de curación inicial conseguidos con el
TFD asociado a fotosensibilizadores sistémicos en el CB,
usando un derivado de la hematoporfirina o Photofrin, han
sido muy variables (52-100%). El TFD tópico sigue siendo
preferible al sistémico, sobre todo en las lesiones únicas,
donde muestra la misma eficacia elevada. Sin embargo, el
TFD sistémico podría aportar beneficios específicos a los pa-
cientes con síndrome de nevo de células basales. El gran nú-
mero de lesiones y la eficacia aparentemente menor del TFD
con ALA hacen pensar que sería posible tratar muchas lesio-
nes superficiales durante una sola visita hospitalaria gracias
al uso de Photofrin. El Roswell Park Group trató 588 CB su-
perficiales y nodulares en 9 pacientes con TFD y Photofrin
en dosis de 1 mg/kg, 48-96 horas antes de la iluminación con
un láser de argón. Los porcentajes de respuesta clínica com-
pleta en los adultos así tratados fueron del 82-98% tras pe-
ríodos de seguimiento de 28 meses28.
Sin embargo, antes de establecer una comparación
completa entre el TFD típico y los tratamientos convencio-
nales del CB, sigue siendo esencial disponer de datos so-
bre seguimientos prolongados. En algunos estudios sobre
el TFD tópico, la elevada proporción de recidivas es moti-
vo de especial preocupación. Los datos de seguimiento a
largo plazo indican un porcentaje de recidivas del 9% a los
45 meses (16-73 meses) con el TFD-ALA en el CB superfi-
cial (fig. 42.9), cifra comparable a la del 7,5-10,1%, registrada
con los tratamientos convencionales de este tipo de tumores
(excluida la cirugía de Mohs)29. En el CB nodular tratado con
TFD con MAL se ha descrito un porcentaje de recidivas simi-
lar, del 11%, en los CB nodulares y superficiales tras un se-
guimiento medio de 35 meses4.
Linfoma cutáneo de linfocitos T
En el TFD tópico de los linfomas cutáneos de linfocitos T
(LCLT) se demostró una captación selectiva de los fotosensi-
bilizadores por los linfocitos, con inhibición de los linfocitos T.
 Capítulo 42 • Tratamiento fotodinámico del cáncer de piel

a b

Figura 42.8 CB de la pierna. a) Antes y (b) después de 6 meses, tras 2 sesiones de TFD con ALA y 1 semana de intervalo.

a b

Figura 42.9 Gran CB superficial, (a) antes del TFD y (b) a los 36 meses de un TFD con ALA (regla de 2 cm apenas visible en la parte
inferior).

Varias descripciones de un número pequeño de casos respal-
dan la eficacia de los tratamientos repetidos con TFD con 5-
ALA en el LCLT localizado, en estadio de placa, aunque pa-
rece menos probable que un solo tratamiento pueda resultar
satisfactorio3. También se ha publicado un caso de desapari-
ción de un nódulo de LCLT tras un TFD con ALA.
Aplicaciones del TFD tópico
en cánceres distintos del melanoma
El uso del TFD en la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN, vul-
var intraepithelial neoplasia) respalda los beneficios de los tra-
tamientos múltiples, que dependen del grado histológico de la
lesión. Parece que el TFD tópico es útil como tratamiento
complementario de la enfermedad de Paget extramamaria. Sin
embargo, en un paciente se demostró la curación de la enfer-
medad recidivante con 5-ALA intralesional y varias sesiones de
tratamiento, lo que sugiere la posibilidad de monoterapia30.
En el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA se estudió el
TFD con Photofrin, y se logró controlar los tumores de hasta
4 cm de diámetro. Cuando se utilizó luz láser, tanto superfi-
cial como intersticial, los resultados fueron mejores.
Se han logrado porcentajes de respuesta global equiva-
lentes a los de otros tratamientos, lo que anima a estudiar
con mayor profundidad este método7. No se ha descrito el
uso del TFD tópico con ALA en el sarcoma de Kaposi, pues
se prevé que su eficacia será escasa.
El tratamiento con TFD de las metástasis cutáneas también
ha sido objeto de amplios estudios, y se han obtenido algu-
nos resultados espectaculares con el uso de Photofrin con y
sin fibras difusoras de la luz intersticial, aunque los porcenta-
jes de respuesta global son imprevisibles. En las metástasis
iniciales pequeñas del cáncer de mama pueden lograrse me-
jorías, pero este tratamiento no parece útil en los casos de en-
fermedad avanzada. Kennedy y cols. utilizaron el TFD con
ALA para tratar a cuatro pacientes con carcinoma de mama
metastásico2 y, aunque consiguieron inducir una fuerte fluo-
rescencia de protoporfirina IX en los nódulos percutáneos,
con iluminación de superficie no obtuvieron efecto alguno.
La experiencia sobre el tratamiento satisfactorio con TFD
de los depósitos metastáticos cutáneos de melanomas es li-
mitada7. La reducida penetración de la luz en las lesiones
pigmentadas hace menos probable la respuesta con los foto-
sensibilizadores actuales. El TFD sistémico logró porcentajes
de respuesta inicial de hasta el 70% en las lesiones tratadas,
pero con una proporción muy elevada de recidivas, incluso
cuando se usaron fibras de luz intersticial. Ocho metástasis
cutáneas de melanoma no respondieron al TFD tópico con
ALA, y sólo se consiguió la necrosis superficial del tumor en
las neoplasias amelanóticas, con ausencia de respuesta en las 523
metástasis melanóticas.
 Cáncer de piel
Efectos adversos
Se ha descrito una fotosensibilidad generalizada que se pro-
longa hasta 6-10 semanas a partir de la inyección de porfi-
mer sódico. Sin embargo, en los estudios clínicos sobre el
TFD tópico no se han observado tales reacciones de fotosen-
sibilidad generalizada. Parece que la PpIX inducida por el
ALA se elimina casi en su totalidad del organismo en las 24 ho-
ras siguientes a su producción.
El dolor y las molestias, a menudo descritas como «que-
maduras», «pinchazos» o «picaduras», se limitan a la zona ilu-
minada, y son habituales en el TFD con ALA3,7. Alcanzan su
máxima intensidad en los minutos siguientes al comienzo
de la exposición a la luz, y es probable que se deban a la
estimulación nerviosa y a la lesión del tejido producidas
por las especies reactivas de oxígeno. En ocasiones estas
molestias llegan a persistir durante horas o, más rara vez,
durante algunos días, aunque con menor intensidad. La
mayoría de los pacientes tolera el TFD con ALA sin aneste-
sia o analgesia. La cara y el cuero cabelludo podrían ser
más sensibles al dolor, y también es más probable que las
lesiones grandes o ulceradas resulten dolorosas. Las estra-
tegias para reducir el dolor consisten en la aplicación tópi-
ca o local de anestesia, la premedicación con benzodiaze-
pinas, los ventiladores de aire frío o el rociado con agua de
las lesiones durante el tratamiento. Como el 5-ALA (pero
no su éster metilo) se une a los transportadores de GABA,
se especula con la posibilidad de que el éster metilo esti-
mule menos las fibras nerviosas, lo que explicaría que pro-
duzca menos dolor.
Justo después del tratamiento son frecuentes el eritema y
el edema, con erosión, formación de costras y cicatrización a
lo largo de 2-6 semanas, pero la ulceración es muy rara. Los
buenos resultados estéticos del TFD con ALA son amplia-
mente conocidos. En ocasiones puede aparecer hiperpig-
mentación o hipopigmentación en las zonas tratadas, si bien
suelen resolverse en un plazo de 6 meses. También se ha
descrito una pérdida permanente de pelo tras el TFD con
ALA, pero su intensidad es muy inferior a la que produce la
radioterapia.
El TFD puede dar lugar a efectos genotóxicos, con induc-
ción de roturas de la cadena de ADN, aberraciones cromosó-
micas y alquilación del ADN. Sin embargo, las moléculas de
porfirina también poseen propiedades antimutágenas. El
TFD con ALA retrasa la fotocarcinogénesis en el ratón. En
conjunto, los datos disponibles parecen indicar que el riesgo
de cáncer asociado al TFD es bajo, pero, teniendo en cuenta
el período de latencia de la carcinogénesis, se recomienda
comunicar sin falta todos los casos de transformación malig-
na en localizaciones sometidas a un TFD.
PERSPECTIVAS
El TFD es un método atractivo porque permite repetir el tra-
tamiento selectivo de un tumor con mínima formación de ci-
catrices y escasa toxicidad sistémica. El potencial del TFD tó-
pico está limitado hoy en día por la profundidad del efecto
terapéutico. El uso de longitudes de onda más largas y de
nuevos fotosensibilizadores y la introducción de la luz inters-
ticial podrían ampliar dicha profundidad.
En este momento se están realizando estudios para valo-
rar el potencial del TFD tópico como tratamiento preventivo
del cáncer, mediante tratamientos periódicos de los pacien-
tes de alto riesgo, por ejemplo receptores de trasplantes re-
nales, a fin de establecer si el tratamiento de las enfermeda-
524 des subclínicas puede reducir la incidencia del desarrollo
posterior del cáncer de piel.
La posibilidad de utilizar los beneficios clínicos del diag-
nóstico con fluorescencia amplía el atractivo del tratamiento
fotodinámico. La delimitación de la enfermedad subclínica
mediante fluorescencia, seguida del tratamiento de las «man-
chas calientes», podría aportar beneficios sustanciales a los
pacientes de alto riesgo que en la actualidad han de soportar
múltiples extirpaciones quirúrgicas, a veces con injertos.
Los tratamientos tópicos domiciliarios emergentes tam-
bién ofrecen muchas ventajas, pero la consecución de los
elevados índices de eficacia descritos depende de la obser-
vancia del tratamiento con medicaciones irritantes. El TFD
ofrece la ventaja de ser un tratamiento ambulatorio supervi-
sado, aplicable típicamente a la población de pacientes an-
cianos que desarrollan tumores malignos cutáneos, lo que
garantizaría un elevado cumplimiento.
El dolor asociado al tratamiento es un aspecto muy discu-
tido en relación con el TFD. Quizá sea un hecho desafortu-
nado que los primeros estudios buscaran minimizar la anes-
tesia con el fin de estudiar con detalle el efecto del TFD. La
experiencia indica que alguna forma de analgesia o anestesia
local podría ser razonable cuando las zonas afectadas son
grandes o múltiples, sobre todo en la región facial. Sin em-
bargo, para una sola lesión breve, los datos de muchos estu-
dios con TFD (incluidos los recientes con MAL) revelan que
rara vez es necesario aliviar el dolor. En la actualidad se es-
tudia la forma de combatir las molestias y el dolor del TFD.
El TFD se ha estudiado en otras muchas indicaciones dis-
tintas al cáncer, y, aunque la experiencia con este método es
todavía limitada en la mayoría de las aplicaciones, se ha
prestado gran atención a los estudios que respaldan su efica-
cia contra las verrugas víricas, el acné y la soriasis30. La posi-
bilidad de que el TFD llegue a ser una herramienta más en
manos de los dermatólogos estimulará los esfuerzos para po-
tenciar su uso al máximo en las enfermedades cutáneas rela-
cionadas con la oncología.
BIBLIOGRAFÍA
1 Henderson BW, Dougherty TJ. How does photodynamic therapy work?
Photochem Photobiol 1992; 55:145–157.
2 Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. Photodynamic therapy with
endogenous protoporphyrin IX: Basic principles and present clinical
experience. J Photochem Photobiol B Biol 1990; 6:143–148.
3 Morton CA, Brown SB, Collins C, et al. Guidelines for topical
photodynamic therapy: report of a workshop of the British
Photodermatology Group. Br J Derm 2002; 146:552–567.
4 Morton CA. The emerging role of 5-ALA-PDT in dermatology: is PDT
superior to standard treatments? J Dermatol Treat 2002; 13(1):S25–S29.
5 Fritsch C, Lang K, Neuse W, Ruzicka T, Lehmann P. Photodynamic
diagnosis and therapy in dermatology. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol
1998; 11:358–373.
6 Daniell MD, Hill JS. A history of photodynamic therapy. Aust NZ J Surg
1991; 61:340–348.
7 Kalka K, Merk H, Mukhtar H. Photodynamic therapy in dermatology.
J Am Acad Derm 2000; 42:389–413.
8 Szeimies RM, Sassy T, Landthaler M. Penetration potency of topical
applied 5-aminolaevulinic acid for photodynamic therapy of basal cell
carcinoma. Photochem Photobiol 1994; 59:73–76.
9 Roberts DJH, Cairnduff F. Photodynamic therapy of primary skin cancer:
a review. Br J Plast Surg 1995; 48:360–370.
10 Sternberg ED, Dolphin D. Second generation photodynamic agents: a
review. J Clin Laser Med Surg 1993; 11(5):233–241.
 Capítulo 42 • Tratamiento fotodinámico del cáncer de piel
11 Santoro O, Banieramonte G, Melloni E, et al. Photodynamic therapy by
topical meso-tetraphenylporphinesulfonate tetrasodium salt administration
in superficial basal cell carcinomas. Cancer Res 1990; 50:4501–4503.
12 Gupta G, Morton CA, Whitehurst C, et al. Photodynamic therapy with
meso-tetra(hydroxyphenyl)chlorin in the topical treatment of Bowen’s
disease and basal cell carcinoma. Br J Derm 1999; 141:385–386.
13 Warloe T, Heyerdahl H, Peng Q, Giercksky K-E. Photodynamic therapy
with 5-aminolaevulinic acid induced porphyrins and skin penetration
enhancer for basal cell carcinoma. SPIE 1994; 2371:226–235.
14 Morton CA, MacKie RM, Whitehurst C, et al. Photodynamic therapy for
basal cell carcinoma: effect of tumor thickness and duration of
photosensitizer application on response. Arch Derm 1998; 134:248–249.
15 Pottier RH, Chow YFA, LaPlante JP, et al. Non-invasive technique for
obtaining fluorescence excitation and emission spectra in vivo. Photochem
Photobiol 1986; 44:679–687.
16 Morton CA, Whitehurst C, Moore JV, MacKie RM. Comparison of red
and green light in the treatment of Bowen’s disease by photodynamic
therapy. Br J Derm 2000; 143:767–772.
17 Moseley H. Total effective fluence: a useful concept in photodynamic
therapy. Lasers Med Sci 1996; 11:139–143.
18 Kurwa HA, Yong-Gee SA, Seed PT, et al. A randomized paired
comparison of photodynamic therapy and topical 5-fluorouracil in the
treatment of actinic keratoses. J Am Acad Derm 1999; 41:414–418.
19 Ormrod D, Jarvis B. Topical aminolevulinic acid HCL photodynamic
therapy. Am J Clin Derm 2000; 1(2):133–139.
20 Szeimies M, Karrer S, Radakovic-Fijan S, et al. Photodynamic therapy
using topical methyl-5-aminolevulinate compared with cryotherapy for
actinic keratosis: A prospective, randomized study. J Am Acad Derm 2002;
47:258–262.
21 Foley P, Freeman M, Vinciullo C, et al. A comparison of photodynamic
therapy using Metvix with cryotherapy in actinic keratosis. J Eur Acad Derm
Venereol 2001; 15(2):223.
22 Pariser DM, Lowe NJ, Stewart DM, et al. Photodynamic therapy with
topical methyl aminolevulinate for actinic keratoses: results of a prospective
randomized multicenter trial. J Am Acad Derm 2003; 48:227–232.
23 Salim A, Leman JA, McColl JH, et al. Randomized comparison trial of
photodynamic therapy with topical 5-fluorouracil in Bowen’s disease.
Br J Derm 2003; 148:539–543.
24 Morton CA, Whitehurst C, McColl JH, et al. Photodynamic therapy for
large or multiple patches of Bowen’s disease and basal cell carcinoma.
Arch Dermatol. 2001; 137:319–324.
25 Peng Q, Warloe T, Berg K, et al. 5-ALA based photodynamic therapy.
Cancer 1997; 79(12):2282–2308.
26 Basset-Sequin N, Ibbotson S, Emtestam L, et al. Photodynamic
therapy using Metvix is as efficacious as cryotherapy in BCC, with better
cosmetic results. J Eur Acad Derm Venereol 2001; 15(2):226.
27 Rhodes LE, Rie M De, Enstrom Y, et al. A randomized comparison of
excision surgery and PDT using methyl aminolevulinate in nodular basal cell
carcinoma. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of
Dermatology, San Francisco, USA, 2003.
28 Buscaglia DA, Wilson BD, Shanler SD, et al. Photodynamic therapy
with Photofrin successfully treats basal cell carcinomas in patients with
basal cell nevus syndrome. Presented at the 5th International
Photodynamic Association Meeting, Amelia Island, Florida, 1994.
29 Leman JA, Morton CA, MacKie RM. Treatment of superficial basal cell
carcinomas with topical photodynamic therapy; recurrence rates and
outcome. Br J Derm 2001; 145(59):17.
30 Ibbotson SH. Topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy for
the treatment of skin conditions other than non-melanoma skin cancer.
Br J Derm 2002; 146:178–188.
525
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Cirugía con láser del cáncer
43 de piel
Laurie Jacobson y Roy Geronemus
Puntos clave
• Algunas neoplasias premalignas y malignas de la piel
pueden tratarse de manera eficaz mediante cirugía con
láser, tratamiento fotodinámico o tratamiento fotodinámico
ayudado con láser.
• Los láseres más utilizados en el tratamiento de las
neoplasias cutáneas son el de anhídrido carbónico y los
láseres de colorante pulsados.
• Muchos pacientes que no son buenos candidatos para la
cirugía (enfermos con marcapasos, con diátesis
hemorrágica, etc.) pueden tratarse sin peligro mediante la
cirugía con láser. Además, en quienes tienen carcinomas
múltiples (p. ej., los enfermos con síndrome de nevo de
células basales), el tratamiento con láser representa una
excelente opción terapéutica.
• El tratamiento fotodinámico ayudado con láser es una
herramienta en rápido desarrollo que se emplea en el
tratamiento de la queratosis y la queilitis actínicas, sin
necesidad de largos períodos de recuperación ni
molestias.
• En general, los láseres no deben emplearse para tratar el
melanoma maligno, salvo que la cirugía esté
contraindicada.
INTRODUCCIÓN E HISTORIA
El término LASER fue propuesto en 1960 por Maiman, y
corresponde al acrónimo de light amplification by stimulated
emission of radiation (amplificación de la luz por emisión es-
timulada de radiación). La tecnología láser tiene grandes
aplicaciones en medicina, gracias a sus propiedades peculia-
res: monocromatismo, coherencia espacial e intensa brillan-
tez. El monocromatismo se refiere a la emisión de luz de una
sola longitud de onda, lo que terapéuticamente se traduce en
la absorción selectiva de su energía por un cromóforo (sus-
tancia que absorbe luz) específico. La coherencia espacial
permite enfocar la radiación en una zona muy pequeña, lo
que facilita la administración de alta energía y la capacidad
de actuar sobre componentes celulares pequeños. Debido al
proceso de amplificación, los láseres generan una luz inten-
sa, mayor que la procedente de cualquier fuente natural1. Al-
gunos de los primeros estudios sobre el uso del láser en me-
dicina se hicieron sobre la piel, a causa de la accesibilidad de
este órgano. Gracias a la rápida evolución de la tecnología
láser, hoy es posible erradicar con eficacia la mayoría de las
neoplasias premalignas y malignas cutáneas mediante cirugía
con láser, tratamiento fotodinámico o tratamiento fotodiná-
mico ayudado por láser.
Los componentes principales de todo sistema láser son
una fuente de energía, un medio de ganancia y resonadores
ópticos. La fuente de energía bombea átomos de movimien-
to aleatorio que pasan a un estado de excitación debido al
uso de energía eléctrica, lo que aumenta con gran eficacia la
frecuencia de la emisión estimulada. La emisión estimulada
tiene lugar cuando un electrón en estado excitado es estimu-
lado por otro fotón de longitud de onda y frecuencia equiva-
lentes. Cuando vuelve a su estado de reposo, este átomo
puede emitir dos fotones de energía luminosa de la misma
frecuencia y longitud de onda, que viajan en la misma direc-
ción en las fases espacial y temporal. Los resonadores ópti-
cos son un par de espejos situados a cada extremo de la ca-
vidad del láser, que amplifican la emisión estimulada. Los fo-
tones cargados de energía viajan en uno y otro sentido, y en
un extremo del láser la reflexión en uno de los espejos es
sólo parcial, lo que permite la emisión de la luz láser. El
componente más variable de un láser es el medio de ganan-
cia, que consiste en los átomos o moléculas a los que se es-
timula hasta el estado excitado. Este medio puede ser gaseo-
so (argón, anhídrido carbónico o helio con neón), sólido (un
cristal simple, rubí o alexandrita, o un elemento activo soste-
nido por el cristal, Nd:Yag) o un semiconductor (diodo). El
medio de ganancia es el que determina la longitud de onda
de la luz emitida.
Según la ley física de Grothus-Draper, sólo podrá produ-
cirse una reacción fotoquímica en un tejido si éste absorbe
energía lumínica. La piel contiene tres cromóforos (sustan-
cias que absorben la luz) que permiten dichas reacciones: la
hemoglobina, el agua y la melanina, cada una de ellas con su
propio pico de absorción de longitud de onda específico. La
longitud de onda de la luz emitida por un láser determina el
cromóforo biológico afectado y, en último término, su po-
tencial terapéutico. La luz láser puede emitirse en la banda
ultravioleta (100-400 nm), en la banda visible (400-720 nm),
cerca de la banda infrarroja (720-1.000 nm) o en la banda in-
frarroja media o lejana (1.000-10.000 nm). La energía láser
amarillo-naranja (530-595 nm) puede destruir lesiones vascu-
lares gracias a su estrecha proximidad con el pico de absor-
ción de la oxihemoglobina. Los láseres que emiten en la ban-
da infrarroja son absorbidos sobre todo por el agua, lo que
significa que producen una destrucción no selectiva del teji-
do. Las energías láser de la banda roja o cercana a la in-
frarroja (630-755 nm) no se absorben con tanta intensidad en
la sangre, y pueden destruir lesiones pigmentadas, ya que
son absorbidas por la melanina.
Además de la longitud de onda de la luz emitida por un
láser, el otro parámetro del que depende su efecto sobre el
tejido es la duración de la exposición de la superficie cutá-
nea al láser. La luz láser puede emitirse de forma continua,
en pulsaciones o en modo q-switch («factor Q»). La potencia
de salida de los láseres de onda continua en el tiempo no va-
ría, o lo hace en muy escasa medida, pero la emisión puede
sintonizarse para producir pulsaciones, de duración variable 527
entre 0,01 a varios segundos. En general, estos láseres pro-
 Cáncer de piel
ducen lesiones de localización menos específica que los lá-
seres pulsados. El láser pulsado emite pulsos luminosos muy
breves, pero de alta energía, en general mucho más cortos
que los proporcionados por el láser de onda continua sinto-
nizado. La energía no es constante sino que crece, alcanza
un máximo y disminuye en menos de un milisegundo. Los
láseres q-switch proporcionan pulsos de una intensidad muy
alta, y de nanosegundos de duración. Un interruptor electro-
magnético en una cavidad láser permite que la energía se
acumule durante la mayor parte del tiempo de pulsación na-
tural, a lo que sigue su liberación en un impulso breve y
muy potente.
DESCRIPCIÓN DEL
PROCEDIMIENTO/TRATAMIENTO
Láseres utilizados en el tratamiento de
las lesiones cutáneas precancerosas
y cancerosas
Rubí
Aunque el uso actual del láser de rubí en el tratamiento de
los cánceres cutáneos es limitado, fue el primero en de-
sarrollarse y usarse con este fin. En la piel, son los cromófo-
ros melanina y, en menor medida, la hemoglobina, los que
absorben la luz del láser de rubí, que emite energía en una
longitud de onda de 694 nm. El medio activo son los crista-
les de rubí (óxido de aluminio) revestidos por iones de cro-
mo. En sus estudios iniciales, Goldman utilizó el láser de
rubí en modo normal (pulsación de milisegundos de dura-
ción) para tratar el carcinoma basocelular, el carcinoma epi-
dermoide, el melanoma, el sarcoma de Kaposi, la micosis
fungoide y el cáncer de mama, y demostró tanto la capaci-
dad del láser para producir una necrosis coagulativa como
el hecho de que la reacción era más profunda en las le-
siones pigmentadas. El actual láser de rubí q-switch emite
mayor energía en pulsos con una duración de nanosegun-
dos, lo que permite destruir de manera selectiva los melano-
somas.
Argón
El láser de argón se usó para tratar el lentigo maligno, el sar-
coma de Kaposi, la enfermedad de Bowen y la papulosis
bowenoide. Este láser emite energía de seis longitudes de
onda diferentes, con emisiones máximas a 488 y 514 nm. Sus
cromóforos hísticos principales son la melanina y la hemo-
globina, y su medio activo es el gas argón. El tratamiento del
cáncer con este sistema es limitado, ya que la profundad má-
xima de coagulación es de 1 mm.
Neodimio:itrio-aluminio-granate (Nd:Yag)
El láser Nd:Yag se usó para tratar el carcinoma basocelular, el
lentigo maligno, el carcinoma epidermoide, la papulosis bo-
wenoide, la queratosis actínica, la leucoplasia y la enferme-
dad de Bowen. Este láser emite energía en la proximidad del
espectro infrarrojo, a 1.064 nm, no tiene un cromóforo cutá-
neo específico, y es absorbido a 532 nm tanto por la hemo-
globina como por la melanina. Debido a la ausencia de un
cromóforo a 1.064 nm, el tratamiento con esta longitud de
onda penetra 6 mm en la piel2. Esta mayor penetración hace
que pueda utilizarse para tratar tumores sólidos más profun-
dos, pero a menudo a expensas de cicatrices hipertróficas y
atróficas.
Anhídrido carbónico
528 El láser de anhídrido carbónico tiene la peculiaridad de
que puede usarse en modo enfocado para extirpar un teji-
do sin hemorragia, o en modo desenfocado para vaporizar
el tejido. Con la emisión de luz infrarroja a 10.600 nm, el
agua del tejido absorbe gran parte de su energía, y es qui-
zá el láser más utilizado para el tratamiento de las lesiones
precancerosas y cancerosas. Como el 80% de la piel se
compone de agua y la vaporización es un proceso rápido,
la lesión térmica del tejido adyacente suele limitarse a
unos 600 μm o menos. Al no ser visible la luz infrarroja, el
haz del láser se monta de forma coaxial con un láser de
helio-neón que emite una luz roja de baja intensidad a
632,8 nm.
La versatilidad de este láser reside en su capacidad para
cambiar el foco del haz. Si la pieza manual del láser se man-
tiene a menos de 2,5 cm de la piel (modo enfocado), se
creará una mancha de pequeño tamaño, elevada densidad
de potencia y alta temperatura del tejido que permitirá cor-
tarlo. Por el contrario, si la pieza manual se separa de la
piel, el resultado será una mancha de mayor tamaño y me-
nor densidad de energía que generará menos temperatura y
permitirá vaporizar el tejido. Los beneficios del modo enfo-
cado para la extirpación consisten en la posibilidad de tratar
tumores muy vascularizados o a pacientes que toman anti-
coagulantes, portadores de marcapasos o que sufren una
diátesis hemorrágica. Un gran inconveniente de este modo
consiste en la lesión térmica de los márgenes de la extirpa-
ción, que puede impedir el estudio histológico. Esta circuns-
tancia debe ser tenida en cuenta cuando se usa el láser en la
cirugía micrográfica de Mohs, ya que los cortes histológicos
han de hacerse en zonas más profundas del bloque, donde
el tejido no está alterado, lo que puede dar lugar a resulta-
dos positivos falsos. También en relación con la cirugía de
Mohs, es posible que los cortes deshidratados obtenidos tras
la extirpación con láser no se adhieran bien a los portaobje-
tos, lo que puede evitarse utilizando albúmina como adhesi-
vo para el tejido. La lesión térmica y la posterior deshidrata-
ción que se producen en las extirpaciones con láser pueden
poner en peligro la viabilidad de los injertos de piel o el
cierre de las heridas.
Este sistema de láser tiene muchas ventajas sobre la ci-
rugía tradicional con bisturí en la extirpación de las lesio-
nes cancerosas. En el modo enfocado, proporciona hemos-
tasia, pues sella los vasos sanguíneos de 0,5 mm de diáme-
tro o inferiores, mientras que en el modo desenfocado
permite sellar y coagular los vasos mayores, consiguiendo
un campo quirúrgico exangüe. Los láseres de anhídrido
carbónico proporcionan un método alternativo viable para
tratar a los pacientes con marcapasos, ya que es el propio
láser el que efectúa la hemostasia, y no es necesario usar
corrientes eléctricas de alta frecuencia (electrocoagulación);
además, minimiza el dolor y el edema postoperatorios gra-
cias al sellado de las terminaciones nerviosas y los vasos
linfáticos. El láser no entra en contacto con el campo qui-
rúrgico, lo que reduce los riesgos de infección postoperato-
ria y de transferencia de células malignas. En comparación
con las técnicas que dependen de la destrucción térmica, la
lesión del tejido adyacente asociada al láser de anhídrido
carbónico es mínima, lo que también ayuda a reducir la for-
mación de cicatrices.
Un inconveniente considerable de esta modalidad de
tratamiento es el humo que genera la vaporización del teji-
do, aunque los efectos desagradables pueden reducirse con
el uso de un extractor y de mascarillas protectoras, gafas y
filtros, pese a que existe un riesgo real de inhalación de
partículas víricas en aerosol. Este riesgo es preocupante so-
bre todo cuando se emplea el láser para tratar la papulosis
bowenoide o el carcinoma verrucoso (Buschke-Loewens-
tein), lesiones que contienen partículas del virus del papi-
loma humano.

Colorante pulsado
Los láseres de colorante pulsado emiten luz en la banda
amarilla del espectro visible, y se utilizan en el tratamiento
de la queratosis actínica con tratamiento fotodinámico. El
medio activo del láser es el colorante rodamina, un sólido
anaranjado disperso en un disolvente que se bombea con
una lámpara de destello para llegar al tejido a través de una
fibra óptica. Sus principales cromóforos son la oxihemoglo-
bina y, en mucho menor medida, la melanina.
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
Lesiones cutáneas precancerosas y
cancerosas tratadas con laserterapia
Queratosis actínica y queilitis actínica
La queratosis y la queilitis actínicas son lesiones premalignas
limitadas a la epidermis, pero que pueden evolucionar a
carcinomas epidermoides infiltrantes. Se dispone de una
amplia variedad de opciones terapéuticas, como la criotera-
pia, la quimioterapia tópica, la electrocoagulación y el legra-
do, la exfoliación química y, con un desarrollo más reciente,
el tratamiento fotodinámico y el láser. Los riesgos y limita-
ciones potenciales de los tratamientos de ablación (criotera-
pia, electrocoagulación y legrado, exfoliación química de
profundidad media) son la hipopigmentación, la formación
de cicatrices, el largo tiempo de cicatrización, las molestias
durante el tratamiento y la imposibilidad de tratar grandes
superficies corporales en una sola sesión. Por su parte, el
uso de la quimioterapia tópica, por ejemplo con 5-fluoroura-
cilo, produce un gran eritema y formación de costras, foto-
sensibilidad y molestias, y el tiempo de recuperación es
largo. A menudo, los pacientes tienen problemas de cumpli-
miento con este tipo de tratamiento, debido a la considera-
ble y poco estética respuesta inflamatoria que provoca la
medicación.
El tratamiento fotodinámico (TFD) consiste en la aplica-
ción de fármacos fotosensibilizadores que se absorben de
forma preferente y se concentran en los tumores y tejidos
que proliferan de forma exagerada. A continuación, una
fuente de luz láser del espectro visible activa al fotosensibili-
zador, lo que provoca la formación de especies activas de
oxígeno. El fotosensibilizador tópico más utilizado es el áci-
do 5-aminolevulínico (5-ALA), un precursor en la vía de bio-
síntesis del heme, que genera un metabolito de la porfirina,
la protoporfirina IX. La activación de la protoporfirina IX fo-
torreactiva por la luz visible produce singletes de oxígeno,
que oxidan los tumores y los tejidos hiperproliferativos y
causan la necrosis de sus células.
Desde el punto de vista histórico, las fuentes de luz utili-
zadas en el TFD son las de luz coherente, como la del láser
de colorante de argón (630 nm), el láser de vapor de oro
(628 nm), los láseres de diodo y los Nd:Yag, así como fuen-
tes de luz incoherente como la proporcionada por un pro-
yector de diapositivas modificado o por lámparas de alta pre-
sión. En la práctica actual, la fuente más popular es la de luz
azul incoherente, si bien puede emplearse cualquier fuente
de luz que emita cerca de la máxima absorción del fotosen-
sibilizador3. La absorción máxima de los derivados de la he-
matoporfirina, tales como la protoporfirina IX, se sitúa en 505,
540, 585 o 630 nm3,4. Los inconvenientes del TFD son el dolor
durante los 15 minutos del período de iluminación, el eritema
posterior al tratamiento y las costras, que pueden durar se-
manas, la fotosensibilidad y el período de 14-16 horas que
debe transcurrir entre la aplicación del fotosensibilizador y el
tratamiento propiamente dicho.
Capítulo 43 • Cirugía con láser del cáncer de piel
Foley y cols.4 valoraron la eficacia y los resultados estéticos
de las queratosis actínicas tratadas con crioterapia en compa-
ración con las tratadas con TFD. En su estudio en fase III, es-
tos autores utilizaron ácido 5-aminolevulínico metilado y una
iluminación con luz roja. Hicieron su valoración a los 3 meses
de tratamiento de un total de 200 pacientes con 855 querato-
sis actínicas, y comprobaron que la desaparición de las que-
ratosis actínicas era mayor con el TFD, que también produjo
mejores resultados estéticos, de forma que si bien el 83% de
los pacientes consideró que el TFD proporcionaba resulta-
dos estéticos excelentes, sólo el 51% valoró del mismo modo
el tratamiento con crioterapia.
En 1999, Karrer y cols.5 demostraron la eficacia de una
fuente de luz láser pulsada en el tratamiento fotodinámico de
las queratosis actínicas. Antes de dicho estudio, las fuentes
de luz que se habían utilizado en estos casos eran las de
onda continua. Practicaron TFD con ácido 5-aminolevulínico
tópico en queratosis actínicas de la cabeza de 24 pacientes.
Estos se dividieron en dos grupos de tratamiento, uno ilumi-
nado con una fuente de luz incoherente (160 mW/cm2, 60-
160 J/cm2) y otro en el que se utilizó un láser de colorante de
pulsación larga (585 nm, 18 J/cm2). En los pacientes tratados
con luz incoherente, desapareció el 84% de las lesiones,
mientras que en los tratados con láser de colorante de pulsa-
ción larga, este porcentaje fue del 79%.
Debe señalarse que el estudio de Karrer y cols. no sólo
demostró la eficacia del láser de colorante de pulsación lar-
ga, sino que también reveló que su perfil de efectos secun-
darios era menor que el asociado a la fuente de luz incohe-
rente en el tratamiento de la queratosis actínica. En lugar del
período de 15 minutos de iluminación con molestias del TFD
convencional, el tiempo se redujo a 1,5 mseg por campo (lo
que permitió tratar la totalidad de la cara en menos de 5 mi-
nutos). Sin embargo, la contrapartida de este tratamiento fue
una respuesta purpúrica de 2 semanas de duración.
Más recientemente, Alexiades y cols.6 describieron un tra-
tamiento eficaz de la queratosis actínica que no produce púr-
pura, usando como fuente de luz un láser de colorante de
pulsación larga a 595 nm para el tratamiento fotodinámico
(figs. 43.1-43.3). Aplicaron ácido 5-aminolevulínico a más de
3.000 queratosis actínicas durante 3 horas o toda la noche
(14-16 horas), y después trataron cada lesión con 1-4 pulsos
no superpuestos a 7,5 J/cm2, con una duración de la pul-
sación de 6-10 mseg, un tamaño de campo de 10 mm y un
aerosol de criógeno de 30 mseg, seguido de un intervalo de
30 mseg antes de la siguiente pulsación del láser.
El tratamiento fotodinámico ayudado por láser de las que-
ratosis actínicas utilizando un láser de 595 nm parece una
opción prometedora, con menos efectos secundarios y mejo-
res resultados estéticos que los asociados a las demás opcio-
nes terapéuticas. Tras un seguimiento de 8 meses, el 90% de
las lesiones tratadas en la cabeza mostraba un aspecto lim-
pio. En un subgrupo de pacientes que no respondió al trata-
miento, se realizaron biopsias, y se comprobó que el 73% de
estas 30 lesiones eran neoplasias y no queratosis actínicas, lo
que indica que la proporción de curaciones es aún mayor que
la registrada. Lo que permite evitar la fea púrpura asociada a
los demás sistemas de TFD con láser es la opción de ampli-
tud de pulsación variable (1,5-40 mseg) del láser de 595 nm.
La púrpura podrá evitarse si se utilizan amplitudes de pulsa-
ción de 6-40 mseg. Su aparato de enfriamiento dinámico
produce un aerosol protector de criógeno líquido (tetrafluo-
roetano) que reduce las molestias asociadas a los tratamien-
tos con láser de colorante pulsado7. Otras ventajas son la po-
sibilidad de tratar grandes superficies (60 lesiones por minu-
to con 1 Hz y tamaños de campo grandes), y el hecho de
que sólo produce un eritema leve o moderado que cede en 529
unos 10 días. Estos autores también pudieron demostrar la
 Cáncer de piel
Figura 43.1 Queratosis actínica en la parte derecha de la frente,
antes del tratamiento.
Figura 43.2 Queratosis actínica justo después del tratamiento
fotodinámico ayudado con láser, que muestra un aumento del
eritema.
Figura 43.3 Un mes después del tratamiento, la desaparición de
las lesiones es evidente.
ausencia de diferencias en la eliminación de las lesiones
cuando se aplica 5-ALA durante 3 horas o durante toda la no-
che, lo que hace posible que los pacientes permanezcan en
la consulta durante el intervalo entre la aplicación del foto-
sensibilizador y el tratamiento.
El láser de anhídrido carbónico es asimismo una fuente
de luz utilizada con buenos resultados en el tratamiento de
la queratosis actínica, y también en la queilitis actínica. En
1997, Trimas y cols.8 trataron a 14 pacientes con extensas
queratosis actínicas, y crearon una nueva superficie con lá-
ser de anhídrido carbónico sin que se produjeran recidivas
en el período de seguimiento de 6-24 meses. En 1999, Mas-
530 sey y Eliezeri9 trataron a dos pacientes con extensas quera-
tosis actínicas y antecedentes de neoplasias cutáneas, trata-
Figura 43.4 Queilitis actínica difusa del labio inferior antes del
tratamiento. (De Geronemus, Dover, Arndt y Alora, Illustrated
Cutaneous and Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton
& Lange.)
dos también con creación de nuevas superficies. Las zonas
no tratadas o tratadas de modo superficial desarrollaron cán-
cer de piel, mientras que las zonas tratadas permanecieron
libres de cáncer y de queratosis durante el período de se-
guimiento (33 y 52 meses a partir del tratamiento). Sin em-
bargo, conviene señalar que Stratigos y cols.10 describieron
dos casos de pacientes que no presentaban signos de que-
ratosis actínica antes de la creación de la nueva superficie
pero que acabaron desarrollando cánceres cutáneos distin-
tos al melanoma en los 6 meses siguientes a la intervención.
No obstante, los autores llegaron a la conclusión de que es
probable que estos tumores existieran antes de la creación
de la nueva superficie, aunque no fuesen evidentes desde el
punto de vista clínico. Como las queratosis actínicas se limi-
tan a la epidermis y, por otra parte, se admite que las neo-
plasias se originan a partir de células progenitoras de los fo-
lículos pilosos, es posible que la creación de una nueva su-
perficie pueda tratar de forma satisfactoria a las primeras,
pero que no proporcione una profilaxis adecuada de las le-
siones cancerosas.
La queilitis actínica requiere un tratamiento rápido y efi-
caz, ya que puede progresar a un carcinoma epidermoide
del labio, lesión con mayor capacidad de producir metástasis
que las que afectan a otras zonas de la cara. Las opciones de
tratamiento son la extirpación del bermellón, el 5-fluoroura-
cilo, la crioterapia, la electrocoagulación y la creación de una
nueva superficie con láser de anhídrido carbónico. Dichos
estudios demostraron la eficacia del láser de anhídrido car-
bónico en la queilitis actínica11-13 (figs. 43.4-43.8), tratamien-
to que a menudo se asocia a menos formación de cicatriz,
mejor resultado estético y menos dolor. Se ha descrito que la
cicatrización de los labios tratados de este modo sólo precisa
1-3 semanas11. En un estudio de 1992 se valoró el número de
pasos necesarios para erradicar de manera eficaz la queilitis
actínica con el láser de anhídrido carbónico14. El estudio his-
tológico de 23 biopsias de 14 pacientes demostró una des-
trucción completa de la epidermis, con independencia del
número de sesiones. En 3 pacientes con queilitis se realizó
un TFD satisfactorio con luz incoherente y sin recidiva tras un
año de seguimiento15. Los primeros estudios del tratamiento
fotodinámico ayudado con láser de colorante pulsado tam-
bién han resultado prometedores en el tratamiento de estas
lesiones (Alexiades-Armenakas y cols., datos no publicados)
(figs. 43.9 y 43.10).
 Capítulo 43 • Cirugía con láser del cáncer de piel

Figura 43.5 Borde del bermellón marcado con tinta violeta. (De Figura 43.8 A las 6 semanas del tratamiento, el labio inferior está
Geronemus, Dover, Arndt y Alora, Illustrated Cutaneous and completamente cicatrizado. (De Geronemus, Dover, Arndt y Alora,
Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton & Lange.) Illustrated Cutaneous and Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton
& Lange.)

Figura 43.6 Coagulación difusa del labio con láser de CO2

desenfocado a 10 W de potencia. Las distintas zonas carbonizadas
corresponden a vaporizaciones focales. (De Geronemus, Dover, Figura 43.9 Antes del tratamiento: placa de queilitis actínica
Arndt y Alora, Illustrated Cutaneous and Aesthetic Laser Surgery confluente con eritema y descamación, en el labio inferior.
[2000]; Appleton & Lange.)

Figura 43.7 Una semana después del tratamiento, se observan

costas hemorrágicas en el labio inferior sin edema residual. (De Figura 43.10 Después del tratamiento: 1 mes después del
Geronemus, Dover, Arndt y Alora, Illustrated Cutaneous and tratamiento fotodinámico ayudado con láser se observa una notable 531
Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton & Lange.) desaparición de las lesiones.
 Cáncer de piel
Carcinoma basocelular
El carcinoma basocelular (CB) es el tumor más frecuente
en el ser humano, con una incidencia de alrededor de
900.000 casos anuales en EE.UU. Auque la inmensa mayo-
ría de los CB se trata con extirpación, cirugía micrográfica
de Mohs o electrodesecación y legrado, también el láser de
CO2 y el tratamiento fotodinámico permiten erradicarlo
con eficacia. El tratamiento con láser o con TFD podría de-
mostrar su máxima utilidad en los pacientes con CB super-
ficiales múltiples, como los portadores del síndrome de
nevo de células basales, o en los que no son buenos can-
didatos a la cirugía.
El láser de anhídrido carbónico puede producir una le-
sión superficial del tejido en una gran superficie cuando la
pieza manual se separa de la piel, o en el modo desenfoca-
do o de vaporización. Aunque los primeros estudios realiza-
dos a finales de la década de 1970 revelaron porcentajes de
eliminación del CB de tan sólo el 50% con el láser de CO216,
publicaciones recientes proporcionan datos mucho más pro-
metedores. Wheeland y cols.17 combinaron el legrado tradi-
cional con la vaporización con anhídrido carbónico en 370 CB
superficiales, y no observaron recidivas tras períodos de se-
guimiento de 6-65 meses. Iyer y cols.18 trataron con láser ul-
trapulsado de CO2 y un total de 2-8 pases 61 CB superficiales
y nodulares con un margen de tejido sano de 4-6 mm. El nú-
mero de pases dependió de la eliminación clínica del tumor.
En un seguimiento medio de 40 meses se produjeron 3 re-
cidivas.
Campolmi y cols.19 vaporizaron satisfactoriamente con
CO2 CB pequeños, con estudio intraoperatorio del tejido y
seguimiento clínico. Trataron a un total de 140 pacientes
con CB nodulares o superficiales menores de 1,5 cm con
CO2 surperpulsado (tamaño del campo 1-3 mm, duración de
la pulsación 2-3 mseg). En tres momentos, antes del trata-
miento, cuando era visible la dermis papilar, y tras la vapo-
rización de la lesión, se tomaron muestras de raspado para
citología o biopsia de piel. En las muestras obtenidas antes
y durante el tratamiento se observó CB que, sin embargo,
no se detectó en ninguna de las obtenidas después del tra-
tamiento. Además, en el seguimiento de 3 años no se pro-
dujeron recidivas. En un trabajo similar, Horlock y cols.20 es-
tudiaron a 35 pacientes con 51 CB tratados con el láser de
anhídrido carbónico seguido de extirpación y estudio histo-
lógico del lecho tumoral después del tratamiento. Los CB
desaparecieron satisfactoriamente siempre que la aplicación
del láser alcanzó la parte media de la dermis. Por el contra-
rio, en el caso de los CB nodulares, sólo se eliminaron los
que medían menos de 10 mm de diámetro y el tratamiento
alcanzó la parte inferior de la dermis. Humphrey y cols.21
comprobaron que era posible tratar de forma satisfactoria
los CB siempre que se usaran 3 pases y se eliminase un mar-
gen de 4 mm de tejido normal.
Las ventajas del tratamiento de los CB con láser de an-
hídrido carbónico son la rapidez del proceso, la pronta re-
cuperación (7-10 días), la escasa formación de cicatriz, la
ausencia de hemorragia en el campo quirúrgico, la ausencia
casi completa de dolor postoperatorio, y un resultado esté-
tico aceptable. Aunque está claro que no es el tratamiento
de elección de los CB infiltrantes, de tipo morfea y nodula-
res de gran tamaño, la vaporización constituye una opción
viable para los pacientes con CB múltiples o que no toleran
la cirugía (portadores de marcapasos, alérgicos a la lidocaí-
na, etc.).
La vaporización con anhídrido carbónico podría ser la
mejor opción terapéutica en los pacientes con síndrome de
nevo de células basales y en los que tienen CB múltiples que
532 deben tratarse en una sola sesión. El síndrome de nevo de
células basales (síndrome de Gorlin) es una enfermedad he-
reditaria autosómica dominante caracterizada por anomalías
del sistema nervioso central y del esqueleto y CB múltiples
cuyo tratamiento simultáneo plantea un difícil problema. La
criocirugía o la electrodesecación y legrado suelen producir
heridas que curan lentamente y dan lugar a amplias cicatri-
ces e hipopigmentación. Los estudios realizados por Nouri y
cols.22, por Grobbelaar y cols.23 y por Krunic y cols.24 confir-
maron la erradicación satisfactoria de CB múltiples en una
sola sesión con mínima cicatrización postoperatoria, conser-
vación del tejido normal adyacente, rapidez en el tratamien-
to y escaso dolor postoperatorio.
El tratamiento fotodinámico representa otra opción en
el carcinoma basocelular. Marmur y cols.25 realizaron una
revisión de la literatura y encontraron algunos estudios con
más de 10 pacientes en los que se investigó el uso del TFD
para el tratamiento de los CB. El período de seguimiento
de dichos estudios fue de 6-35 meses, con porcentajes de
recidiva del 10-30%. Los autores propusieron que el TFD
debe reservarse sólo para los pacientes que no pueden ser
tratados con cirugía. Fritsh y cols.26 siguieron a 35 pacien-
tes con 100 CB, de los cuales, los mayores de 4 cm res-
pondieron mal, a pesar de tres sesiones de tratamiento con
TFD-ALA. Por su parte, Morton y cols.27 defendieron que
el TFD debe usarse como tratamiento de primera línea en
los pacientes con CB grandes o múltiples. Con entre una y
tres sesiones de TFD con ALA en 40 pacientes con CB de
gran tamaño, el porcentaje de eliminación fue del 88%,
mientras que en 3 pacientes con CB múltiples dicho por-
centaje fue del 90%.
Wang y cols.28 compararon la eficacia del tratamiento con
crioterapia y TFD en los CB superficiales y nodulares. Tras
un año de seguimiento, de los 44 pacientes tratados con
TFD-ALA, el 25% tenía recidivas demostradas desde el pun-
to de vista histológico, y lo mismo sucedió en el 15% de los
39 tratados con crioterapia. Además, el 30% de las lesiones
del grupo tratado con TFD precisó un tratamiento adicional.
El tiempo medio de cicatrización fue menor, y los resultados
estéticos fueron mejores en el grupo tratado con TFD, mien-
tras que el dolor fue similar en los dos grupos. Está claro
que, si bien el TFD no es el tratamiento de elección para los
CB en este momento, sí constituye un campo de investiga-
ción muy prometedor y en rápido desarrollo.
Carcinoma epidermoide/enfermedad
de Bowen/eritroplasia de Queyrat
El carcinoma epidermoide es el segundo tumor más fre-
cuente en el ser humano. Debido a su capacidad para me-
tastatizar, los CE infiltrantes deben tratarse de manera defi-
nitiva con extirpación o cirugía micrográfrica de Mohs, mé-
todos con los que puede valorarse el control de los
márgenes. A su vez, el CE in situ, también llamado enfer-
medad de Bowen, es una lesión superficial limitada a la
capa epidérmica de la piel, que puede tratarse de manera
eficaz con métodos no quirúrgicos tales como la criotera-
pia, la electrocoagulación y legrado, la radioterapia, los lá-
seres o el tratamiento fotodinámico. Estos tratamientos no
quirúrgicos son útiles sobre todo cuando la extirpación de
la lesión provocaría pérdida de función o desfiguraciones o
cicatrices graves.
La papulosis bowenoide es una erupción de pápulas o
placas en los genitales que no muestran atipia en todo el
grosor del epitelio, pero que sí tienen queratinocitos displá-
sicos salpicados29. Se debe a la infección por el virus del
papiloma humano y, en algunos casos, puede evolucionar
hacia la enfermedad de Bowen o a un CE infiltrante. En
1986, Landthaler y cols.30 publicaron resultados satisfacto-
rios en 6 pacientes con papulosis bowenoide y en 2 con
enfermedad de Bowen vulvar tratados con láseres de ar-
 Capítulo 43 • Cirugía con láser del cáncer de piel

gón, Nd:Yag y anhídrido carbónico (figs. 43.11 y 43.12). pecial consideración, ya que el tratamiento quirúrgico habi-
Como el láser de argón sólo provoca coagulación hasta una tual de estas lesiones es la falectomía parcial o completa (la
profundidad de 1 mm y sus cromóforos principales son la amputación se asocia a un porcentaje de recidivas del 19%).
hemoglobina y la melanina, estos autores opinaron que La cirugía con láser permite la conservación de la función se-
sólo debería usarse en las lesiones de tipo mácula eritema- xual y ofrece un resultado estético excelente. Van Bezooijen
tosa o en las pápulas planas pigmentadas, y consideraron y cols.31 describieron el tratamiento de 19 casos con un mar-
que no es un tratamiento adecuado para las lesiones blan- gen de 2 mm, en los que se utilizaron láseres de anhídrido
quecinas de tipo leucoplásico o de mayor grosor. Estos últi- carbónico o Nd:Yag (figs. 43.13-43.15). En 3 casos hubo que
mos tipos de lesiones se tratarían mejor con láseres Nd:Yag repetir el tratamiento a los 2 meses de seguimiento, por erra-
o de anhídrido carbónico. dicación incompleta de la lesión. Además, 5 pacientes de-
El tratamiento no quirúrgico, incluido el láser, de la eri- sarrollaron una recidiva verdadera tras una media de 25 me-
troplasia de Queyrat o del CE in situ del pene merece una es- ses a partir del tratamiento; todos estos casos se trataron con
láser de anhídrido carbónico, con el que permanecieron li-
bres de enfermedad durante un seguimiento de 5 años. Sólo
un paciente, que estaba libre de enfermedad a los 5 años,
presentó un CE infiltrante del pene a los 6 años. Los autores
concluyeron que, a la luz de los porcentajes de recidivas
constatados, podrían estar indicados el uso de márgenes am-
plios (5-8 mm) y un seguimiento estricto. También defendie-
ron que el láser de elección para estas lesiones debe ser el
de anhídrido carbónico, ya que el Nd:Yag provoca una coa-
gulación profunda del tejido, no corta bien y crea defectos
de mayor tamaño.
En un estudio similar, Tietjen y Malek32 revisaron el trata-
miento de 52 varones con lesiones que oscilaban entre neo-
plasia intraepitelial peneana premaligna displásica (PENIN,
dysplastic premalignant penile intraepithelial neoplasia) y
CE infiltrante, pasando por el CE in situ, y que fueron trata-
das con láseres de anhídrido carbónico, Nd:Yag o KTP (po-
tasio-titanio-fósforo). No sólo se trataron las lesiones visibles
macroscópicamente, sino también las que se pusieron de
manifiesto, blanqueándolas con ácido acético. Después del
tratamiento, las zonas afectadas no fueron dolorosas, a pesar
de su aspecto, y los resultados estéticos fueron excelentes.
Las complicaciones consistieron en dolor secundario a infec-
ción en un paciente con diabetes y un linfedema en otro. Las
recidivas afectaron a un total de 5 pacientes, entre ellos uno
con PENIN, uno con CE in situ, dos con CE infiltrantes T1 y
Figura 43.11 uno con CE infiltrante T2. Los autores defendieron el uso del
Papulosis bowenoide láser para todas estas lesiones, salvo en los pacientes con
antes del tratamiento. carcinomas infiltrantes profundos (estadio T2) o anteceden-
tes de diabetes, inmunosupresión o tratamiento con anticoa-
gulantes.
El tratamiento con láser también ha dado buenos resul-
tados en la enfermedad de Bowen de los dedos. Esta loca-
lización requiere asimismo la conservación de la función y
un buen resultado estético, por lo que debe considerarse la
posibilidad de evitar la cirugía y los riesgos asociados de
contractura. En 1996, Gordon y Robinson33,34 publicaron 5 ca-
sos de enfermedad de Bowen de los dedos, de los que 4 fue-
ron tratados con éxito mediante vaporización con anhídri-
do carbónico, usando márgenes de 2 mm. Ninguno de
estos pacientes desarrolló cicatrices ni contracturas proble-
máticas. Señalaron que el tratamiento hasta el plano de los
folículos pilosos probablemente requeriría una vaporiza-
ción más profunda, con el consiguiente aumento del riesgo
de tejido cicatricial, pero como los dedos tienen pocos fo-
lículos pilosos, quizá no sea necesario este tipo de trata-
Figura 43.12 miento. Asimismo, propusieron que para tratar cualquier
Eliminación de las zona del pliegue ungueal debe arrancarse la uña, a fin de
lesiones mediante el exponer la zona afectada y poder aplicar un tratamiento su-
tratamiento con láser ficiente.
de CO2. (De
Geronemus, Dover, Lentigo maligno
Arndt y Alora,
Illustrated Cutaneous El lentigo maligno o melanoma in situ suele afectar a las re-
and Aesthetic Laser giones de la cabeza y el cuello expuestas al sol de los ancia-
Surgery [2000]; nos. El tratamiento tradicional es la extirpación quirúrgica lo- 533
Appleton & Lange.) cal con márgenes de 5-10 mm de piel normal. En la actuali-
 Cáncer de piel
Figura 43.13 Carcinoma epidermoide de la parte distal del tallo del
pene y del glande, antes del tratamiento. (De Geronemus, Dover,
Arndt y Alora, Illustrated Cutaneous and Aesthetic Laser Surgery
[2000]; Appleton & Lange.)
Figura 43.14 Se vaporizaron el tejido anormal visible y los
márgenes de piel normal mediante un láser de CO2 desenfocado a
20 W de potencia. (De Geronemus, Dover, Arndt y Alora, Illustrated
Cutaneous and Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton & Lange.)
Figura 43.15 Alrededor de 6 semanas después del tratamiento, el
534 tumor ha desaparecido por completo y se observa una cicatriz
flexible residual, con despigmentación focal.
dad, el patrón oro del tratamiento es la extirpación definitiva,
debido al riesgo de progresión hacia el melanoma infiltrante.
Las limitaciones de este tipo de tratamiento son la extirpa-
ción de un tejido funcional que puede no estar afectado y el
retraso de la valoración de los márgenes, con la posibilidad
de que se precise una segunda intervención. Aunque sigue
siendo una opción discutida, muchos casos se tratan ahora
con cirugía micrográfica de Mohs. Sus detractores creen que
la valoración de las lesiones melanocíticas en cortes en con-
gelación teñidos con hematoxilina-eosina resulta especial-
mente compleja. Las alternativas no quirúrgicas son la crioci-
rugía, la irradiación y la laserterapia. Aunque el tratamiento
del lentigo maligno con métodos no quirúrgicos es tentador,
no existen pruebas concluyentes de que el uso del láser en
estas lesiones sea adecuado, salvo en los casos en que no
pueda recurrirse a la cirugía.
Algunos casos aislados de lentigo maligno se han trata-
do con láseres de argón, q-switch, anhídrido carbónico o
Nd:Yag, con resultados contradictorios. En un informe pu-
blicado en 1984, Arndt describió el tratamiento satisfacto-
rio de un lentigo maligno con láser de argón35 (14,5 J/cm2,
50 mseg). Ocho meses después del tratamiento, no sólo se
constató un resultado estético excelente, sino que la lesión
había desaparecido, tanto en la exploración clínica como en
el estudio histológico. Sin embargo, Arndt refirió un lentigo
maligno confirmado contiguo a la localización anterior que
apareció después de 4 años de seguimiento (figs. 43.16-
43.19)36. Este autor describió asimismo el tratamiento satis-
factorio de otras dos lesiones de lentigo maligno con láser de
argón. Las publicaciones referentes a la utilización de láser
de rubí q-switch con buenos resultados son la de Thissen37,
con seguimiento de un solo paciente durante 1 año sin sig-
nos de recidiva, y la de Geronemus38, en la que 3 de 4 pa-
cientes permanecían libres de lesión tras 6-24 meses. Por el
contrario, Lee y cols.39 comunicaron dos casos de lentigo so-
lar de aspecto atípico tratados con láser de rubí que recidiva-
ron en forma de lentigo maligno tras 1 y 2 años de segui-
miento.
En 4 pacientes con lentigo maligno se empleó el láser de
CO2 con buenos resultados40. Kopera y cols. trataron a sus
pacientes con dos pases en modo desenfocado con unos re-
sultados estéticos excelentes y sin signos de recidiva después
de 11-20 meses de seguimiento. Sin embargo, los resultados de
Orten y cols.41 en LM tratados con láser q-switch y Nd:Yag
fueron irregulares. En 2 de 5 pacientes tratados con longitu-
des de onda de 532 nm y 1.064 nm, constataron resultados
satisfactorios tras 3,5 años de seguimiento. Sin embargo, los
pacientes tratados con 532 nm o con 1.064 nm desarrollaron
recidivas o presentaron erradicación incompleta de lesión.
Melanoma maligno
El tratamiento de elección del melanoma cutáneo sigue sien-
do la extirpación quirúrgica con márgenes amplios. El uso
del láser no se recomienda en estas neoplasias, pues dificul-
ta el estudio histológico del tejido extirpado, debido a la le-
sión térmica de los márgenes de la pieza. Grob43 publicó la
extirpación de una lesión eritematosa con láser de anhídrido
carbónico que recidivó 1 año después en forma de melano-
ma amelanótico.
Por otra parte, las lesiones metastásicas de los melanomas
sí se han tratado de forma paliativa con láser de anhídrido
carbónico43-46. Strobbe y cols.43 revisaron el tratamiento de
469 lesiones en tránsito o satélites en 15 pacientes. Aunque
la realización del tratamiento fue fácil y las heridas curaron
con rapidez, la incidencia de recidivas fue elevada. Según es-
tos autores, cuando el número de lesiones es bajo, la opción
preferible sería la extirpación, mientras que cuando las lesio-
nes son muy numerosas, podría recomendarse el uso del lá-

Figura 43.16 Lentigo maligno de la nariz en un varón de edad
avanzada antes del tratamiento. (De Geronemus, Dover, Arndt y
Alora, Illustrated Cutaneous and Aesthetic Laser Surgery [2000];
Appleton & Lange.)
Figura 43.17 Justo después del tratamiento con láser de argón, en
haz continuo, con un campo de 1 mm y una potencia de 10 W. (De
Geronemus, Dover, Arndt y Alora, Illustrated Cutaneous and
Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton & Lange.)
Figura 43.18 Alrededor de 6 semanas después del tratamiento, se
observa una cicatrización completa con desaparición total de la
lesión. (De Geronemus, Dover, Arndt y Alora, Illustrated Cutaneous
and Aesthetic Laser Surgery [2000]; Appleton & Lange.)
Capítulo 43 • Cirugía con láser del cáncer de piel
Figura 43.19 El lentigo maligno reapareció 4 años después cerca
del margen inferior de la lesión previa. (Reproducida con
autorización de Arndt KA, New pigmented macules appearing 4
years after visible ligth CW and quasi-CW laser treatment of lentigo
maligna. J Am Acad Dermatol 1986; 14:1092.)
ser de anhídrido carbónico. Lingam44 describió la erradica-
ción satisfactoria de lesiones metastásicas en 8 de 14 pacien-
tes en los que la perfusión aislada del miembro había fraca-
sado.
PERSPECTIVAS
Aunque los láseres no suelen ser el tratamiento de elección
en la mayoría de las neoplasias cutáneas, constituyen una
modalidad terapéutica eficaz en las lesiones precancerosas
como la queratosis y la queilitis actínicas y proporcionan una
alternativa en los pacientes que no son buenos candidatos
para la cirugía. Este tipo de tratamiento se adapta sobre todo
a los casos en que resulta esencial la conservación funcional
y estética del tejido. Gracias a la rápida evolución de la tec-
nología láser, es probable que aparezcan nuevos tipos y técni-
cas de láser que mejoren las posibilidades de tratar el cáncer
de piel en el futuro.
BIBLIOGRAFÍA
1 Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al. Fitzpatrick’s dermatology in
general medicine. New York, NY: McGraw-Hill; 1999:2901–2921.
2 Anderson RR, Margolis RJ, Watanabe S, et al. Selective
photothermolysis of cutaneous pigmentation by Q-switched Nd:Yag laser
pulses at 1064, 532, and 355 nm. J Invest Derm 1989; 93:28–32.
3 Fritsch C, Goerz G, Ruzicka T. Photodynamic therapy in dermatology.
Arch Derm 1998; 134:207–214.
4 Foley P, Freeman M, Vinciullo C, et al. A comparison of photodynamic
therapy with Metvix and cryotherapy in actinic keratosis. Eur Acad Dermatol
Venerol 2001; 15(2):223.
5 Karrer S, Baumler W, Abels C, et al. Long-pulse dye laser for
photodynamic therapy: investigations in vitro and in vivo. Surg Med 1999;
25:51–59.
6 Alexiades-Armenakas M, Bernstein L, Mafong E, Geronemus R.
Laser-assisted photodynamic therapy of actinic keratoses. Arch Dermatol 535
2003; 139:1313–1320.
 Cáncer de piel

7 Waldorf HA, Alster TS, McMillan K, et al. Effect of dynamic cooling on 27 Morton CA, Whitehurst C, McColl JH, Moore JV, MacKie RM.
585-nm pulsed dye treatment of port-wine stain birthmarks. Derm Surg Photodynamic therapy for large or multiple patches of Bowen’s disease and
1997; 23:657–662. basal cell carcinoma. Arch Derm 2001; 137(3):319–324.

8 Trimas SJ, Ellis DA, Metz RD. The carbon dioxide laser. An alternative for 28 Wang I, Bendsoe N, Klinteberg CA, et al. Photodynamic therapy vs.
the treatment of actinically damaged skin. Derm Surg 1997; cryosurgery of basal cell carcinoma results of a phase III clinical trial.
23(10):885–889. Br J Derm 2001; 144(4):832–840.

9 Massey RA, Eliezri YD. A case report of laser resurfacing as a skin 29 Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al. Fitzpatrick’s dermatology in
cancer prophylaxis. Derm Surg 1999; 25(6):513–516. general medicine. New York, NY: McGraw-Hill; 1999:823–839.

10 Stratigos AJ, Tahan S, Dover JS. Rapid development of 30 Landthaler M, Haina D, Brunner R, Waidelich W, Braun-Falco O. Laser
nonmelanoma skin cancer after CO2 laser resurfacing. Arch Derm 2002; therapy of bowenoid papulosis and Bowen’s disease. J Derm Surg Oncol
138(5):696–697. 1986; 12(12):1253–1257.

11 David LM. Laser vermilion ablation for actinic cheilitis. J Derm Surg 31 Bezooijen BPJ van, Horenblas S, Meinhardt W, Newling DWW. Laser
Oncol 1985; 11(6):605–608. therapy for carcinoma in situ of the penis. J Urol 2001; 166(5):1670–1671.

12 Dufresne RG Jr, Garrett AB, Bailin PL, Ratz JL. Carbon dioxide laser 32 Tietjen DN, Malek RS. Laser therapy of squamous cell dysplasia and
treatment of chronic actinic cheilitis. J Am Acad Derm 1988; 19:876–878. carcinoma of the penis. Urology 1998; 52(4):559–565.

13 Zelickson BD, Roenigk RK. Actinic cheilitis. Treatment with the carbon 33 Gordon KB, Robinson J. Carbon dioxide laser vaporization for Bowen’s
dioxide laser. Cancer 1990; 65(6):1307–1311. disease of the finger. Arch Derm 1994; 130(10):1250–1252.

14 Johnson TM, Sebastien TS, Lowe L, Nelson BR. Carbon dioxide laser 34 Gordon KB, Garden JM, Robinson JK. Bowen’s disease of the distal
treatment of actinic cheilitis. Clinicohistopathologic correlation to determine digit. Outcome of treatment with carbon dioxide laser vaporization. Derm
the optimal depth of destruction. J Am Acad Derm 1992; 27:737–740. Surg 1996; 22(8):723–728.

15 Stender IM, Wulf HC. Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid 35 Arndt KA. Argon laser treatment of lentigo maligna. J Am Acad Derm
in the treatment of actinic cheilitis. Br J Derm 1996; 135:454–456. 1984; 10:953–957.

16 Adams EL, Price NM. Treatment of basal cell carcinomas with a 36 Arndt KA. New pigmented macule appearing 4 years after argon laser
carbon-dioxide laser. J Derm Surg Onc 1979; 5(10):803–806. treatment of lentigo maligna. J Am Acad Derm 1986; 14(6):1092.

17 Wheeland RG, Bailin PL, Ratz JL, Roenigk RK. Carbon dioxide laser 37 Thissen M, Westerhof W. Lentigo maligna treated with ruby laser. Acta
vaporization and curettage in the treatment of large or multiple superficial Derm Venereol 1997; 77(2):163.
basal cell carcinomas. J Derm Surg Onc 1987; 13(2):119–125.
38 Kauvar ANB, Geronemus RB. Treatment of lentigo maligna with the
18 Iyer S, Bowes L, Kricorian G, Friedli A, Fitzpatrick R. Treatment of basal Q-switched ruby laser. Lasers Surg Med 1995; Suppl 7:48.
cell carcinoma with the pulsed carbon dioxide laser. Dermatol Surg, in
39 Lee PK, Rosenberg CN, Tsao H, Sober AJ. Failure of Q-switched ruby
press.
laser to eradicate atypical-appearing solar lentigo: report of two cases
19 Campolmi P, Brazzini B, Urso C, et al. Superpulsed CO2 laser treatment 1998; 38:314–317.
of basal cell carcinoma with intraoperatory histopathologic and cytologic
40 Kopera D. Treatment of lentigo maligna with the carbon dioxide laser.
examination. Derm Surg 2002; 28(10):909–911.
Arch Derm 1995; 131(6):735–736.
20 Horlock N, Grobbelaar AO, Gault DT. Can the carbon dioxide laser
41 Orten SS, Waner M, Dinehart SM, Bardales RH, Flock ST. Q-switched
completely ablate basal cell carcinomas? A histologic study. Br J Plast Surg
neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser treatment of lentigo maligna.
2000; 53:286–293.
Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120(3):296–302.
21 Humphreys TR, Malhotra R, Scharf MJ, et al. Treatment of superficial
42 Grob M, Senti G, Dummer R. Delay of the diagnosis of an amelanotic
basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in situ with a
melanoma due to CO2 laser treatment–case report and discussion.
high-energy pulsed carbon dioxide laser. Arch Derm 1998;
Schweiz Rundsch Med Prax 1999; 88(37):1491–1494.
134(10):1247–1252.
43 Strobbe LJ, Nieweg OE, Kroon BB. Carbon dioxide laser for cutaneous
22 Nouri K, Chang A, Trent JT, Jimenez GP. Ultrapulse CO2 used for the
melanoma metastases: indications and limitations. Eur J Surg Oncol 1997;
successful treatment of basal cell carcinomas found in patients with basal
23(5):435–438.
cell nevus syndrome. Derm Surg 2002; 28(3):287–290.
44 Lingam MK, McKay AJ. Carbon dioxide laser ablation as an alternative
23 Grobbelaar AO, Horlock N, Gault DT. Gorlin’s syndrome: the role of the
treatment for cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg
carbon dioxide laser in patient management. Ann Plast Surg 1997;
1995; 82(10):1346–1348.
39(4):366–373.
45 Hill S, Thomas JM. Use of the carbon dioxide laser to manage
24 Krunic AL, Viehman GE, Madani S, Clark RE. Microscopically controlled
cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg 1996;
surgical excision combined with ultrapulse CO2 vaporization in the
83(4):509–512.
management of a patient with the nevoid basal cell carcinoma syndrome. J
Derm 1998; 25(1):10–12. 46 Waters RA, Clement RM, Thomas JM. Carbon dioxide laser ablation of
cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg 1991;
25 Marmur E, Schmults CD, Goldberg DJ. Photodynamic therapy for
78(4):493–494.
non-melanoma skin cancer. Surg Med 2003; 47:S15.

26 Fritsch C, Goerz G, Ruzicka T. Photodynamic therapy in dermatology.

Arch Derm 1998; 134:207–214.

536
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Cirugía de Mohs: espectro
44 completo de aplicación
Gregory M. Bricca y David Brodland
Puntos clave
• La cirugía micrográfica de Mohs (CMM) es la mejor
solución para la dicotomía entre la extirpación completa
del cáncer de piel y la conservación del tejido.
• La extirpación es eficaz para eliminar el cáncer cutáneo
primario no metastásico, pero no está indicada en la
enfermedad metastásica. Por tanto, los márgenes de la
extirpación, controlados o no por métodos
microscópicos, deben ser delimitados en las neoplasias
malignas primarias, pero no en las metástasis.
• Se ha demostrado que la CMM es muy eficaz en el
tratamiento de los carcinomas basocelulares (CB) y los
carcinomas epidermoides (CE) y un cúmulo creciente
de conocimientos confirma esta eficacia en muchos
otros tipos de neoplasias cutáneas.
• El perfeccionamiento de la CMM ha mejorado su
eficacia y su comodidad, tanto para el paciente como
para el cirujano.
• Las indicaciones de la CMM se determinan mejor en
cada caso concreto y con la premisa de que este
método es el que proporciona el mayor porcentaje de
curaciones, combinado con la máxima conservación de
tejido.
INTRODUCCIÓN
Cuando un cirujano trata a un paciente con un cáncer de
piel, ha de enfrentarse a dos preceptos aparentemente con-
tradictorios. El primero y fundamental es la extirpación com-
pleta de la neoplasia. Todos los métodos de extirpación y
de tratamiento destructivo mejoran las probabilidades de
lograr este objetivo, ampliando y profundizando el tejido
extirpado.
El otro precepto, el de la conservación del tejido, modera
la tentación de ampliar y profundizar la extirpación o des-
truir tejido más allá de lo necesario. ¿Por qué están reñidos
los objetivos de extirpación completa del cáncer y de la con-
servación del tejido? La respuesta es que incluso el ojo más
experto en la identificación de los márgenes tumorales es
demasiado inexacto. Cada milímetro de margen de piel clíni-
camente libre de tumor y extirpado por el cirujano aumenta
la probabilidad estadística de eliminación de las extensiones
sutiles u ocultas del tumor. Por desgracia, cada milímetro de
incremento del margen libre de tumor produce un aumento
al cuadrado del área de piel extirpada. Como es lógico, esta
consideración es fundamental en determinadas áreas sensi-
bles del cuerpo.
El Dr. Frederick Mohs observó en 1936, cuando comenzó
a realizar quimiocirugía en casos de tumores cutáneos, que
la confirmación microscópica de los márgenes libres de tu-
mor era más exacta que la valoración visual1. Se convenció
de que esta confirmación microscópica mejoraba el porcen-
taje de eliminación del cáncer, en comparación con la prácti-
ca convencional de visualización de dichos márgenes a sim-
ple vista, con la posterior extirpación del tumor más un bor-
de de piel clínicamente libre del mismo. Mediante registros
meticulosos, el Dr. Mohs confirmó las mejores proporciones
de curación así conseguidas, incluso en los cánceres de piel
más difíciles2. La incorporación de la técnica del tejido en
fresco a la cirugía de Mohs hizo factible en mayor medida la
posibilidad de extirpar márgenes más pequeños de piel nor-
mal, al mismo tiempo que se mantenía un elevado porcenta-
je de curaciones3.
En la actualidad, la cirugía micrográfica de Mohs (CMM)
elimina prácticamente la vieja dicotomía entre la extirpación
completa del cáncer y la conservación del tejido. La técnica
ha seguido evolucionando, por lo que hoy su uso es más
práctico, su duración menor y resulta más cómoda tanto para
el paciente como para el médico. Un gran número de estu-
dios han confirmado una y otra vez unos porcentajes de cu-
ración del CB y del CE nunca alcanzados antes y que se
mantienen siempre en un 98 o 99%4-8.
Estudios recientes han comenzado a confirmar la eficacia
de la CMM también en otros tipos de tumores. En un princi-
pio, los cirujanos dudaban en utilizar este método en la ex-
tirpación de tumores distintos al CB o al CE, debido a su fal-
ta de familiaridad con esos tumores más raros o por miedo a
una eficacia menor en las neoplasias con potencial metastáti-
co. Estos temores no arredraron al Dr. Mohs, que durante
toda su carrera trató neoplasias que todavía hoy podrían ser
consideradas muy poco convencionales, por ejemplo cánce-
res de mama o tiroides, tumores del suelo de la boca y neo-
plasias cutáneas como melanomas, dermatofibrosarcomas,
sarcomas de tejidos blandos, etc.9.
DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO
La técnica original del Dr. Mohs con tejido fijado consistía en
la aplicación directa en la piel de una pasta fijadora de clo-
ruro de zinc. Se permitía que la pasta se fijara en el tejido du-
rante un período variable, en general una noche. El paciente
volvía a la mañana siguiente para someterse a la ablación del
tejido fijado, que se procesaba sobre un portaobjetos. Algu-
nos cirujanos siguen utilizando la quimiocirugía de Mohs,
pero la larga duración del procedimiento la hace claramente
menos cómoda para el paciente y el médico.
La técnica de CMM más utilizada en la actualidad es la de
tejido fresco. Consiste en la congelación de la pieza extirpa-
da, el aplanamiento del borde de la misma en un plano bidi-
mensional liso y su corte seriado en un criostato; a continua- 537
ción, los cortes se colocan en un portaobjetos y se tiñen.
 Cáncer de piel
Todo el proceso puede llevarse a cabo en un plazo de 15 a
30 minutos, según la complejidad del tejido y la habilidad
del técnico del laboratorio.
La CMM comprende cuatro pasos fundamentales (fig. 44.1).
El primero es la identificación y delimitación de los márge-
nes del tumor. A menudo, el único margen que puede valo-
rarse es el lateral. Sin embargo, las extensiones profundas
dérmicas o subcutáneas se palpan a veces mejor de lo que se
ven. A continuación, se marcan los márgenes identificados
clínicamente.
El segundo paso es la extirpación del tumor. Lo habitual
es eliminar la mayor parte de la masa mediante extirpación
con bisturí del tumor obvio o mediante un legrado. Aunque
se trata de un método poco fino para determinar la extensión
del tumor, a veces ayuda a valorar si es superficial o profundo.
Se extirpa a continuación la primera muestra de tejido, con un
margen de piel que supera los bordes laterales clínicamente
evidentes. Este margen varía entre menos de 1 mm en los CB
o CE pequeños y bien definidos hasta 6-10 mm en los tumo-
res de mayor tamaño, más agresivos o peor definidos,
como el melanoma, el tumor de Merkel, el dermatofibrosar-
coma, el fibrohistiocitoma maligno, etc. Los ángulos de la
incisión oscilan entre 15 y 30 grados respecto a la perpen-
dicular a la piel, según la profundidad de extirpación de-
seada. En el proceso de resección del tejido, se hacen mar-
cas en la piel perpendiculares y transversales a la línea de
1 2
3
4 mapa mapa
mapa
6 para valorar todos los márgenes de una extirpación, de for-
5 ma que ésta sea completa. Tradicionalmente se ha pensado
7 mapa
8 cáncer donde fuera necesario lograr una proporción eleva-
márgenes libres
Figura 44.1 Técnica de la CMM. 1) Primer paso. Exploración física
cuidadosa con buena luz y delimitación y marcado de los bordes del
tumor. 2) Segundo paso. Extirpación del tumor. 3) Tercer paso.
Marcado del tejido con colorantes. Se hace un mapa de dicho tejido
con distintos colores. 4) Cuarto paso. Estudio microscópico de las
preparaciones e identificación del tumor residual. Realización de las
marcas correspondientes sobre el dibujo. 5-7) Repetición de los
538 pasos 2, 3 y 4 hasta conseguir unos márgenes histológicamente
libres de tumor. 8) Reconstrucción del defecto.
incisión. Lo habitual es situarlas a las 3, 6, 9 y 12 horas del
reloj cuando la incisión es circular. En los tumores más
grandes y de formas más completas puede ser necesario
hacer más de 4 marcas.
A continuación, se divide con cuidado el tejido en piezas
lo suficientemente pequeñas como para que sea fácil apla-
narlas y colocarlas sobre un portaobjetos. Los bordes de la
herida cortados, las marcas o ambos se tiñen con colorantes
histológicos visibles con el microscopio, para permitir la
identificación y orientación exactas del tejido. Se hace un di-
bujo del mismo, registrando las divisiones y los colores utili-
zados en cada lugar, y se envía la pieza al laboratorio. Los
cortes se aplanan y se montan con un medio adecuado en
un microtomo. Se hacen cortes de 2 a 6 μm de grosor, se co-
locan sobre portaobjetos y se tiñen, por lo general con he-
matoxilina y eosina o con azul de toluidina.
Una vez teñidos y cubiertos, los cortes pueden estudiarse
con un microscopio. El cirujano los valora buscando el posi-
ble tumor residual. Primero comprobará si los cortes son
buenos y completos. Si existen partes del tejido que apare-
cen incompletas o no son valorables por defectos de la téc-
nica de corte, se pedirán nuevas muestras, con el fin de va-
lorar el 100% de los márgenes. Luego, se estudia el tejido y,
si se identifica tumor residual, se indica en el dibujo.
Si los márgenes son positivos, se devuelve el dibujo al lu-
gar donde se encuentra el paciente y se usa para identificar
con precisión la localización del tumor persistente. Se extirpa
una nueva pieza, asegurándose de extraer la totalidad del
margen que debería contener el tumor residual. Sin embar-
go, el tejido no afectado por dicho tumor residual se deja in-
tacto. Se hace un dibujo del tejido de esta segunda fase una
vez teñido y se devuelve al laboratorio, para su procesa-
miento y estudio microscópico.
El proceso se repite hasta conseguir la confirmación mi-
croscópica de que el plano está libre de tumor. Una vez ase-
gurada la extirpación completa del mismo, puede valorarse
la herida para ver si cicatrizará bien por segunda intención,
si necesita reconstrucción o si hay que derivar al paciente a
otro especialista.
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
La CMM es la técnica más meticulosa de que se dispone
que la CMM estaba indicada en los casos de recidivas tumo-
rales, de cáncer localizado en áreas de alto riesgo como la
piel de las regiones periocular, nasal, perioral o auricular,
en tumores mayores de 2 cm y en los que tienen caracterís-
ticas histológicas asociadas a un comportamiento agresivo10.
Entre las indicaciones relativas se incluiría cualquier tipo de
da de curaciones o conservar el máximo de tejido normal
posible.
Se ha planteado cierta controversia sobre si la CMM es o
no adecuada para determinados tipos de cánceres de piel,
sobre todo los pequeños y/o muy superficiales. La conside-
ración de si resulta correcto utilizar la CMM plantea la cues-
tión de cuándo no es apropiado comprobar de manera cui-
dadosa y completa todo el margen de la extirpación. Dicho
de otra forma, plantea cuándo se considera correcto extirpar
un tumor maligno sin confirmar histológicamente que la
ablación ha sido completa o cuándo utilizar un método me-
nos concienzudo que el estudio microscópico. Todos los tu-
mores, incluso los pequeños, pueden tener límites mal defi-
nidos. Por tanto, lo que parece una lesión pequeña puede
 Capítulo 44 • Cirugía de Mohs: espectro completo de aplicación
ser, en realidad, una sustancialmente mayor (fig. 44.2). Así
pues, cuando el médico decide proceder a la resección qui-
rúrgica convencional de un tumor, es lo bastante prudente
como para extirpar un margen de piel aparentemente nor-
mal en torno al tumor identificable. En algunos estudios se
ha intentado establecer directrices para dichos márgenes de
extirpación sin control micrográfico11-14. Cuando es fácil op-
tar por extirpar un tumor clínico más un margen de seguri-
dad que estadísticamente proporcione al menos un 95% de
probabilidades de que los límites de la pieza estén libres
de tumor en el estudio histológico, la extirpación conven-
cional es una opción muy aceptable. Sin embargo, dada la
posibilidad de hacer una resección controlada con medios
micrográficos, debe considerarse que un porcentaje de cura-
ción del 95% ha de ser la regla en el tratamiento de la ma-
yoría de los tumores, sobre todo de los más frecuentes,
como el CB y el CE.
Otra cuestión planteada a menudo es si la CMM resulta o
no adecuada para los tumores con potencial metastásico. En
resumen, siempre que sea razonable intentar curar un tumor
con dicho potencial mediante su extirpación, la técnica qui-
rúrgica de Mohs es, sin duda, una opción terapéutica válida.
Dicho con otras palabras, si la extirpación con márgenes clí-
nicamente libres de tumor apoyada por el estudio histológi-
co parcial de los bordes es un tratamiento aceptable, ¿cómo
puede argumentarse que la resección con una confirmación
microscópica más completa no es un tratamiento lógico?
Se han planteado dos argumentos contra el uso de la
CMM en los tumores con potencial metastásico. El primero
es que el empleo de los cortes por congelación no es ade-
cuado para la identificación de los bordes positivos. El se-
gundo consiste en que cuando la técnica de Mohs se utiliza
y se extirpan límites clínicamente libres de tumor más estre-
chos de los recomendados para las ablaciones más amplias
de estos tumores, se coloca a los pacientes en una situación de
mayor riesgo de recidivas o de metástasis.
En varios estudios se ha confirmado que la técnica de
los cortes en congelación permite identificar con exactitud los
márgenes positivos15. Además, en las comparaciones de
los porcentajes de curación con CMM y con la extirpación
amplia convencional de tumores con potencial metastásico,
se ha demostrado que la eficacia de ambas es al menos
equivalente. Una vez dicho esto, no todos los médicos que
utilizan la CMM confían lo suficiente en su capacidad para
identificar histológicamente algunos de los tumores menos
a b
Figura 44.2 a) Fotografía preoperatoria de un CB al parecer pequeño en la parte anterior del hombro derecho. b) Fotografía postoperatoria,
después de tres ciclos de CMM. El tumor clínicamente oculto hizo que el defecto fuera mayor de lo esperado.
frecuentes y poder tratarlos con este tipo de cirugía micro-
gráfica. Este aspecto subraya lo fundamental que es un
aprendizaje de alta calidad cuando se tratan tumores con po-
tencialidad metastásica y resulta doblemente necesario que
el médico adquiera su competencia en la realización de la ci-
rugía micrográfica mediante el aprendizaje completo conse-
guido con un gran volumen de casos de cada tipo de tumor.
Otro temor acerca de la CMM en lo que se refiere a los tu-
mores con potencial metastásico es que las probabilidades
de «recidivas locales» sean mayores cuando los márgenes se
definen con cirugía micrográfica que si se establecen límites
convencionales de 1 a 3 cm. Conviene recordar que el prin-
cipio terapéutico fundamental aplicable a los tumores malig-
nos en los que no existen pruebas de metástasis es la elimi-
nación del tumor primario, con la esperanza de que éstas
aún no se hayan producido. Nunca se ha demostrado que la
probabilidad de que aparezcan metástasis sea menor con las
extirpaciones más amplias de dicho tumor primario. En estos
casos, el inconveniente básico y el deber fundamental del ci-
rujano en el tratamiento del tumor primario consisten en
confirmar que lo ha extirpado en su totalidad. Si esto no se
consigue, la enfermedad persistirá y por tanto también lo
hará el riesgo de metástasis a partir del tumor residual. Por
otra parte, nunca se ha demostrado de forma convincente
que aumentar la profundidad del margen quirúrgico en un
intento de tratar un tumor oculto no contiguo al visible (me-
tástasis en el tejido vecino) proporcione beneficio alguno en
cuanto a la supervivencia. Por tanto, la atención del cirujano
no debe centrarse en los centímetros de margen libre de tu-
mor que serán suficientes, sino más bien en la magnitud de
la extensión contigua subclínica del tumor primario.
Como en muchos estudios sobre la eficacia de la ampli-
tud de los márgenes se clasifica como «recidiva local» a cual-
quier tumor surgido a una distancia determinada de la línea
de incisión (p. ej., a 2 cm en el caso del melanoma), es im-
posible establecer una distinción entre el tumor primario re-
sidual no extirpado y las lesiones satélites o metástasis en
tránsito. Cuando sí se distingue entre estas distintas lesiones,
es de esperar que la persistencia dentro de los márgenes de
extirpación sea baja, tanto con la cirugía micrográfica como
con las extirpaciones realizadas con márgenes amplios de te-
jido aparentemente normal. Sin embargo, las razones que
justifican esta escasa persistencia en los márgenes son distin-
tas con una o con las otras. En el caso de la extirpación am-
plia sin confirmación histológica completa de los márgenes
539
 Cáncer de piel
libres de tumor, un borde amplio de tejido normal incremen-
tará las probabilidades de que la extirpación haya sido com-
pleta. Por su parte, la CMM confirma la resección completa
del tumor primario mediante un estudio histológico meticu-
loso y cuidadoso de todos los márgenes de tejido. Si la extir-
pación es incompleta, esta técnica permitirá la localización
precisa del tumor residual gracias al procedimiento del carto-
grafiado.
Por el momento no se dispone de estudios controlados,
aleatorizados y paralelos que comparen la eficacia de la re-
sección con márgenes libres predeterminados clínicamente y
la CMM en los tumores con potencial metastásico. Las valo-
raciones de los porcentajes de curación con los dos métodos
en muchos de estos tumores se han efectuado de forma in-
dependiente. Una comparación de las tasas de curación de
estos estudios indicaría, probablemente, que las de la CMM
no son peores que las de las técnicas de extirpación amplia
habituales.
La posición de la CMM como «patrón oro» en la extirpa-
ción de los CB y los CE está bien establecida5,6, habiéndose
confirmado su eficacia en cuanto a los porcentajes de cura-
ción, la conservación del tejido y la posibilidad de llevar a
cabo la técnica incluso en tumores difíciles. El resto del capí-
tulo se dedica a la revisión de la literatura sobre el uso de la
CMM en un amplio espectro de tumores malignos cutáneos.
MELANOMA
La CMM en los casos de melanoma ha sido objeto de am-
plios estudios. Parecería que, al igual que sucede con las de-
más formas de extirpación, el tratamiento del melanoma con
CMM antes de que se produzcan metástasis es muy eficaz.
Sin embargo, existen otros aspectos que han dado lugar a al-
gunas dudas sobre si es mejor el tratamiento de estos pa-
cientes con CMM o con extirpación amplia.
Las presentaciones clínicas del melanoma son muy va-
riadas. En general, los melanomas in situ tienden a producir
lesiones en forma de mácula o parche, mientras que los in-
filtrantes suelen ser nodulares o en forma de placa. Ade-
más, el melanoma puede mostrar una gran variedad de co-
lores y, aunque no siempre se observan cambios en su super-
ficie, ésta puede estar erosionada, ulcerada o con costras, o
mostrar pérdida de anejos. El melanoma puede ser muy
agresivo y a menudo se asocia a metástasis precoces en los
ganglios linfáticos regionales o a distancia. Una vez que se
han producido metástasis, los porcentajes de supervivencia
caen a plomo, con independencia del tratamiento que se
lleve a cabo.
El melanoma es un tumor de origen melanocítico y pue-
de dividirse en dos grupos: in situ e infiltrante. El melanoma
in situ (MIS) se caracteriza por una proliferación de melano-
citos atípicos que se disponen en hilera o en nidos, distribui-
dos en todos los planos de la epidermis. El MIS puede afec-
tar a las estructuras anexiales, pero las células concretas no
superan la unión dermoepidérmica. En el melanoma infil-
trante se observan en la dermis melanocitos atípicos que
pueden ser epitelioides, fusiformes o de aspecto névico. Es-
tas células no maduran cuando profundizan en la dermis y
tienden a disponerse en haces o en sábanas sólidas. A me-
nudo, las células concretas muestran núcleos hipercromáti-
cos, nucléolos destacados y frecuentes mitosis.
Dada la tendencia de los melanomas a la invasión histo-
lógica y a las metástasis, las mejores probabilidades de cura-
ción dependen de su diagnóstico precoz y de su extirpación
completa. Fue Frederick Mohs el primero que propuso utili-
540 zar la CMM para el tratamiento del melanoma, y con ese fin
se basó en una revisión que llevó a cabo en 1950 sobre sus
primeros 20 pacientes16. En 1989 se revisaron 200 casos de
melanomas tratados con la técnica del tejido fijado de Mohs
y, tras su estratificación según los niveles de Clark, se obser-
vó que los porcentajes de curación con CMM eran similares a
los de la extirpación local amplia (ELA), con el beneficio
añadido de una mayor conservación del tejido17. En un estu-
dio posterior en el que se empleó la técnica de tejido en fres-
co en 103 pacientes con melanoma consecutivos (77 someti-
dos a seguimiento durante 2,5 años y 26 durante 5 años) se
comprobó que los porcentajes de supervivencia y de recidi-
vas eran al menos tan buenos como los registrados con
ELA17. El estudio más completo publicado hasta la fecha, en
el que se comparó la CMM con la ELA en el tratamiento del
melanoma, abarcó a 535 pacientes con un seguimiento de al
menos 5 años en el 99,5% de ellos14. Tras la estratificación
según el índice de Breslow, se demostró que los porcentajes
de recidivas locales, de metástasis y de supervivencia a los
5 años según el método de Kaplan-Meier eran similares o
mejores en el grupo de pacientes tratados con CMM. En este
estudio se describió un 83% de melanomas extirpados por
completo con márgenes de 6 mm, un 95% con márgenes de
9 mm y un 99% con márgenes de 15 mm. Los tumores más
grandes y los localizados en la cabeza, el cuello, las manos y
los pies necesitaron márgenes más amplios.
El margen inicial de piel normal extirpada en el estudio
aludido fue de 6 mm. Los márgenes positivos identificados
en el análisis microscópico se cartografiaron e identificaron
con precisión para una nueva resección, adaptando el defec-
to quirúrgico para que sólo afectara a la piel con tumor. Los
márgenes relativamente pequeños utilizados para eliminar el
melanoma en la CMM contrastan con la creencia histórica de
que los límites más amplios se asocian a mayores porcenta-
jes de curación. Datos más recientes demuestran que se pro-
ducen resultados similares con márgenes más estrechos18. Es-
tos resultados dan fe de la utilidad de la CMM con estudio de
la totalidad del tejido en lugar de apoyar la extirpación am-
plia de la piel clínicamente normal.
A menudo, los pacientes con melanomas que van a some-
terse a CMM tienen gran ansiedad respecto a su diagnóstico y
pronóstico. Antes de realizar la intervención, se debe explicar
con detalle el pronóstico y las opciones terapéuticas de cada
tumor. Los pacientes suelen confiar en los médicos que dedi-
can tiempo a responder a sus preguntas con datos específicos
y estadísticas. Deben recogerse los antecedentes familiares y
personales pertinentes y se necesita realizar una revisión por
órganos y aparatos, buscando signos de enfermedad metastá-
sica. Hay que hacer una exploración completa de la piel y de
los ganglios linfáticos. En algún momento de la relación con el
paciente puede estar indicado comentar el riesgo de desarro-
llar un melanoma que corren sus familiares.
La extirpación del melanoma con CMM se hace valorando
primero los bordes visibles del tumor. Algunos cirujanos optan
por utilizar una lámpara de Woods para delimitar el perímetro.
La zona de tratamiento se marca con un lápiz de piel y a con-
tinuación se anestesia. Es aconsejable aplicar la inyección fue-
ra del perímetro del tumor evidente. Se practica la extirpación
con los márgenes previstos de piel clínicamente normal y has-
ta la profundidad del tejido subcutáneo. No se ha demostrado
que la extirpación hasta la aponeurosis aporte beneficios adi-
cionales19. Se marca el tejido extirpado, se hace el dibujo del
mismo y se envía para su procesamiento histológico.
Sigue debatiéndose acerca del mejor método para proce-
sar el tejido en los casos de melanomas. Tanto cuando se uti-
liza la congelación del material fresco como cuando se usa el
tejido incluido en parafina, es imprescindible que el técnico
realice cortes finos (entre 2 y 4 μm), teñidos de manera uni-
forme y sin artefactos. Aunque algunos autores creen que los
cortes por congelación no son fiables para la valoración del
 Capítulo 44 • Cirugía de Mohs: espectro completo de aplicación
melanoma, en un estudio se constató una sensibilidad del 100%
y una especificidad del 90% de estos cortes (n= 221 muestras)15.
La adición de inmunotinciones resalta aún más el melano-
ma, tanto en los cortes incluidos en parafina como en los de
congelación. En comparación con los marcadores S-100 y
HMB-45, la sensibilidad de MART-1 para el melanoma en los
cortes en congelación es mayor, por lo que está pasando a
ser el marcador de elección para estos casos. Su elevada
sensibilidad para todos los melanocitos ayuda a resolver
uno de los desafíos más significativos en el estudio de las
lesiones melanocíticas, que es la distinción entre una densi-
dad normal de melanocitos, la hiperplasia de éstos en la piel
expuesta al sol, los melanocitos atípicos aislados y el mela-
noma.
La disección de los ganglios linfáticos, la quimioterapia, la
radioterapia y la inmunoterapia son otras modalidades tera-
péuticas del melanoma que están siendo objeto de estudio,
pero que aún no han demostrado beneficios reproducibles
en cuanto a la supervivencia específica. Su utilización es dis-
cutible. En muchos centros, la biopsia del ganglio centinela
es hoy parte habitual de la asistencia y, aunque es un méto-
do que no ofrece beneficios reproducibles en cuanto a la su-
pervivencia, sí aporta información sobre el pronóstico y pue-
de ser un requisito para la inclusión en ensayos de trata-
mientos complementarios. Por otro lado, en los pacientes
con adenopatías palpables tras la CMM, la disección ganglio-
nar terapéutica podría mejorar la supervivencia libre de en-
fermedad y la calidad de vida20.
TUMORES DE CÉLULAS
FUSIFORMES
Dermatofibrosarcoma protuberans
El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) se manifiesta
como uno o varios nódulos o placas duros y eritematosos.
Casi todos los casos se desarrollan en el tronco, pero tam-
bién son frecuentes en la cabeza y el cuello. El DFSP es un
tumor dérmico raro, con tendencia a la infiltración profunda
y a una propagación subclínica extensa. Las lesiones de larga
evolución pueden infiltrar el tejido subcutáneo, el músculo,
la fascia y el hueso, pero las metástasis son raras. Su creci-
miento sutil e insidioso característico, combinado con su lo-
calización dérmica-subcutánea suele retrasar el diagnóstico y
hace que muchos tumores se manifiesten cuando ya han ad-
quirido un gran tamaño. La CMM es un tratamiento ideal
para los DFSP, porque el rastreo microscópico del tumor per-
mite su extirpación completa incluso cuando la propagación
subclínica es amplia.
El DFSP es un tumor contiguo que se cree procede de los
fibroblastos. Es fácil de identificar en los cortes por congela-
ción y en los de tejido incluido en parafina. Para estudiar los
DFSP profundos puede ser necesaria una preparación meti-
culosa de la grasa subcutánea, el músculo, el cartílago o el
hueso. Tanto en los cortes por congelación como en los de
parafina se utiliza la inmunotinción con CD34 para diferen-
ciar los DFSP de otros tumores de células fusiformes y de los
fibroblastos benignos. A menudo, la tinción inmunohistoquí-
mica es más útil en la periferia del DFSP, donde la celulari-
dad tiende a ser menor.
Los porcentajes descritos de recidivas de estos tumores
tras el tratamiento con CMM son de un 1,6% (n = 64, segui-
miento de 5 a 96 meses), mientras que los asociados al tra-
tamiento con ELA oscilan en torno a un 20% (n = 489, segui-
miento de 1 a 360 meses)21. La predilección de estos tumores
por la amplia propagación subclínica dificulta el estableci-
miento previo de los márgenes de extirpación. Parker y Zite-
lli13 revisaron los casos de 20 pacientes, todos con márgenes
periféricos de 2,5 cm libres de tumor en el estudio microscó-
pico, mientras que en otro caso descrito por Ratner y cols.22
un paciente seguía teniendo afectación microscópica del
margen tras una extirpación de 12 cm. Esta amplia variación
entre los márgenes clínicos y los microscópicos necesarios
para una extirpación correcta del DFSP ilustra las grandes
posibilidades no sólo de conservación del tejido en los tu-
mores asimétricos, sino también de reducción global de los
fracasos terapéuticos. Incluso aunque los márgenes libres de
tumor obtenidos con la CMM sean significativamente inferio-
res a los recomendados para la ELA convencional, la primera
fase de la extirpación practicada por la mayoría de los ciruja-
nos que utilizan la CMM comprende márgenes de 5 a 10 mm.
Las fases posteriores de la resección se hacen con márgenes
de 3 a 5 mm. La palpación preoperatoria del tumor permite
en ocasiones identificar extensiones tumorales sutiles dérmi-
cas o subcutáneas, por lo que es un aspecto esencial de la
exploración.
Casi todas las recidivas de los DFSP ocurren en los 3 años
siguientes a la extirpación quirúrgica primaria23, y algunos ci-
rujanos optan por retrasar el cierre del defecto quirúrgico
hasta que transcurra un período de observación. Aunque
muchos pacientes están muy pendientes de cualquier cam-
bio en su piel tras el diagnóstico de DFSP, debe realizarse
una exploración sistemática y completa de la piel dos veces
al año durante los primeros 5 años. En los pacientes con tu-
mores de larga evolución o muy infiltrantes hay que explorar
también los ganglios linfáticos ya que, aunque sean poco co-
munes, puede haber metástasis ganglionares. Las metástasis
viscerales o a distancia son muy raras, por lo que los estu-
dios de imagen con TC o RM no están justificados.
Fibroxantoma atípico
El fibroxantoma atípico (FXA) es un tumor intradérmico de
células fusiformes de origen mesenquimatoso y que se loca-
liza sobre todo en la cabeza y el cuello. Suele manifestarse
como un nódulo pequeño y duro de superficie erosionada o
costrosa, y lo habitual es que su potencial maligno sea leve
o moderado, por lo que en la mayoría de los casos las reci-
divas se deben a una extirpación incompleta.
El fibroxantoma atípico es fácil de identificar en los cortes
por congelación. Las células fusiformes polimórficas y pleo-
mórficas suelen limitarse a la dermis, aunque en ocasiones
se extienden al tejido subcutáneo. Estas células tienden a ser
más escasas cerca de la periferia del tumor, lo que obliga a
un estudio cuidadoso de la misma y a obtener preparaciones
de congelación de buena calidad. En muy pocas ocasiones hay
que recurrir a tinciones especiales para identificar los FXA
con el microscopio.
Davis y cols.24 no encontraron recidivas en los pacien-
tes tratados con CMM que estudiaron (n = 19, con un se-
guimiento medio de 29,6 meses), mientras que Fretzin y
Helwig25 hallaron un porcentaje de recidivas del 9% (n = 101,
con un seguimiento medio de 4,1 años) en pacientes someti-
dos a ELA. No es probable que esta diferencia entre los por-
centajes de recidivas se deba a la desigual duración del se-
guimiento, ya que la inmensa mayoría de dichas recidivas se
producen en los 24 primeros meses24. El estudio meticuloso
de los márgenes de la extirpación propio de la CMM es la ex-
plicación más racional para la diferencia entre los porcenta-
jes de recidivas, y los datos disponibles indican que la efica-
cia de la CMM es al menos equivalente a la de la ELA en el
tratamiento de los FXA.
El seguimiento debe consistir en una exploración comple- 541
ta de la piel. Las metástasis regionales son raras, pero tienden
 Cáncer de piel
a manifestarse como grandes lesiones ulceradas en zonas
previamente radiadas o en pacientes inmunodeprimidos24. En
dichos enfermos de alto riesgo deben hacerse exploraciones
periódicas de los ganglios linfáticos, pero no se ha confirma-
do la utilidad de los estudios de imagen con RM o TC.
Histiocitoma fibroso maligno
El histiocitoma fibroso maligno (HFM) es el sarcoma más fre-
cuente de los tejidos blandos en los adultos de edad avanza-
da, y se trata de un tumor de células fusiformes, agresivo, que
afecta a los tejidos profundos26. Suele manifestarse como una
tumoración indolora y expansiva de varios meses de evolu-
ción. Las localizaciones más comunes son las extremidades y
el retroperitoneo. El HFM se propaga por los planos aponeu-
róticos, extendiéndose a lo largo de distancias considerables
entre las fibras musculares27. El tratamiento es fundamental-
mente quirúrgico, pero por el momento no se han establecido
directrices especificas sobre los márgenes periféricos óptimos
para la extirpación. Tampoco está claro el lugar que debe ocu-
par el tratamiento complementario, sobre todo debido a la ra-
reza de estas neoplasias. Su elevado porcentaje de recidivas y
la posibilidad de invasión local y de propagación metastásica
hacen que la extirpación completa del tumor primario sea
esencial, una vez descartada la existencia de metástasis.
El HFM se divide en cuatro subtipos histológicos, de los
que el más frecuente es la variante arremolinada-pleomórfi-
ca. Se cree más probable que el tumor proceda de células
mesenquimatosas o de fibroblastos que de histiocitos27. A me-
nudo se considera que el HFM es una variante profunda del
FXA, pero en el momento del diagnóstico también puede
confundirse con otros tumores de células fusiformes como el
DFSP o las variantes pleomórficas del liposarcoma o el rab-
domiosarcoma. Una vez confirmado el diagnóstico, pueden
utilizarse las preparaciones de congelación o de cortes in-
cluidos en parafina para la valoración histológica de los már-
genes quirúrgicos. La identificación microscópica del HFM es
fácil y rara vez obliga a recurrir a técnicas especiales para es-
tablecer los márgenes quirúrgicos.
Brown y Swanson28 confirmaron la eficacia de la CMM en
el tratamiento del HFM, con un porcentaje de recidivas del
9% (n = 22, seguimiento medio de 3 años). Su estudio com-
prendía también cinco casos de FXA; no obstante, los auto-
res no especificaron en qué tipo de tumores se habían pro-
ducido las recidivas. Heuther y cols.29 describieron un por-
centaje de recidivas del 43% (n = 7, seguimiento medio de
3,8 años) tras la CMM, y Weiss y Enzinger26 registraron reci-
divas en el 44% de sus pacientes (n = 196, con un segui-
miento de 2 a 15 años) tras la ELA. Los márgenes de extirpa-
ción propuestos para la ELA pueden ser muy extensos y a
veces se considera necesaria la amputación, cuando se trata
de tumores de las extremidades muy avanzados. Los márge-
nes iniciales de la extirpación con CMM son más estrechos,
aunque es típico que tengan al menos 5-10 mm, es decir, que
sean superiores a los habituales en tumores como el CB o el
CE. Los porcentajes de recidivas con la CMM son equipara-
bles a los de la extirpación local amplia convencional.
Las metástasis afectan al 40-50% de los pacientes más o
menos, y los pulmones y los ganglios linfáticos son las zonas
más frecuentes. Parece que el riesgo de metástasis es pro-
porcional al tamaño y a la profundidad del tumor primario26.
En los casos avanzados, la radioterapia desempeña un papel
significativo y puede utilizarse en combinación con la cirugía
para mejorar el control local, sobre todo en las lesiones de
alto grado y en los casos con márgenes quirúrgicos positivos
542 tras una extirpación local amplia. En los tumores inopera-
bles, la CMM permite determinar los márgenes que siguen
siendo positivos en el estudio microscópico, lo que puede
ayudar a dirigir la radioterapia complementaria sobre el tu-
mor residual luego de la extirpación quirúrgica. La quimiote-
rapia como complemento en el tratamiento sigue siendo un
campo de investigación.
Es probable que la extirpación quirúrgica completa en el
momento del diagnóstico sea el método que proporcione
mejores oportunidades de supervivencia sin enfermedad. La
CMM permite una valoración completa y cuidadosa de los
márgenes en los tumores que, como el HFM, tienden a pre-
sentar una amplia propagación subclínica. Dada la naturale-
za agresiva del HFM, el tratamiento quirúrgico óptimo sigue
siendo dudoso, pero los porcentajes de recidivas con la CMM
son comparables a los de la ELA tradicional y la primera
ofrece el posible beneficio añadido de una mayor conserva-
ción del tejido.
Leiomiosarcoma
El leiomiosarcoma (LMS) superficial puede dividirse según
proceda del músculo liso arrector del pelo en la dermis
(LMS cutáneo primario) o del músculo liso de las paredes
de los vasos subcutáneos. Los tumores que nacen en los
músculos arrectores del pelo tienen mejor pronóstico que
los más profundos, pero no siempre es posible distinguirlos,
pues las células tumorales pueden infiltrar tanto la dermis
como el tejido subcutáneo.
El diagnóstico de LMS a partir de cortes de tejido incluido
en parafina puede requerir tinciones especiales que permitan
su distinción de otros tumores de células fusifomes, como el
fibrosarcoma, el HFM, el FXA y el DFSP. La desmina, la vi-
mentina, la actina específica del músculo y el marcador S-100
pueden ser útiles en estos casos30. Los LMS confirmados me-
diante biopsia no son difíciles de identificar en los cortes de
congelación y no es frecuente utilizar tinciones especiales
durante la CMM.
El LMS cutáneo es un tumor localmente infiltrante y su
tratamiento de elección es la extirpación quirúrgica. Su esca-
sa frecuencia ha impedido el desarrollo de directrices tera-
péuticas de aceptación general. La resección local es el trata-
miento tradicional y con ella los porcentajes de recidivas os-
cilan entre el 14% (n = 21, con un seguimiento de 1 a más de
10 años)31 y el 40% (n = 65, seguimiento de 2 a 360 meses)32.
La CMM se ha empleado en el LMS cutáneo primario con bue-
nos resultados. Huether, Zitelli y Brodland29 publicaron una
proporción de recidivas del 14% (n = 7, seguimiento medio de
4,3 años). El único paciente que desarrolló una recidiva tenía
ya un tumor recidivante en el momento de la CMM inicial.
La rareza de este tumor impide establecer protocolos de
seguimiento específicos. Dicho seguimiento debe hacerse a
largo plazo, pues se han descrito recidivas incluso transcurri-
dos 5 años desde la intervención32. El LMS es un tumor rela-
tivamente resistente a la radioterapia y a la quimioterapia.
Por tanto, es imprescindible mejorar al máximo las probabili-
dades de una resección completa ya en el momento del
diagnóstico. Pese al pequeño número de pacientes estudia-
dos, parece que los resultados de la CMM son comparables a
los de la extirpación local amplia en el tratamiento de los
LMS cutáneos primarios.
TUMORES DE CÉLULAS FUSIFORMES
DE TIPO INDETERMINADO
El tumor de células fusiformes de tipo indeterminado (TCF-TI)
fue descrito por Heuther y cols.29 como un tumor dérmico en
el que no puede establecerse un diagnóstico definitivo. Las
 Capítulo 44 • Cirugía de Mohs: espectro completo de aplicación
células fusiformes en estos casos adoptan patrones y arquitec-
turas que suelen simular a los de los DFSP, HFM, melanomas,
CE o FXA, pero los resultados de su estudio inmunohistoquí-
mico son indefinidos o incompletos. En una serie de 15 pa-
cientes29 tratados con CMM no se produjeron recidivas tras
un seguimiento medio de 4,6 años.
FIBROMATOSIS DIGITAL
DEL LACTANTE
El fibroma digital del lactante (FDL) es un tumor raro que
suele aparecer en los dedos de niños pequeños y que puede
crecer de forma rápida e infiltrante, permanecer sin cambios
durante amplios períodos de tiempo o resolverse de manera
espontánea. El FDL es un tumor dérmico no encapsulado,
formado en gran parte por miofibroblastos con cuerpos de
inclusión en el citoplasma, que se tiñen con técnicas para fi-
lamentos de actina. Los FDL pueden identificarse en cortes
de congelación sometidos a tinción de hematoxilina y eosi-
na, tricrómica de Masson o inmunotinción para actina30.
En un caso de FDL, se interrumpió la intervención me-
diante CMM antes de llegar a los márgenes libres de tumor. El
motivo fue evitar una lesión del espacio articular subyacente.
Aunque los márgenes fueron positivos tras la CMM, luego de
2 años de seguimiento no se habían detectado nuevos creci-
mientos tumorales33. Es frecuente que los márgenes profun-
dos del tumor infiltren la fascia, lo que dificulta la limpieza de
la zona sin provocar lesiones estructurales o funcionales.
Aún se debate acerca del tratamiento de elección para los
FDL, pero a menudo se recurre a la cirugía en los casos agre-
sivos o cuando la ansiedad de los padres es significativa. En
estos casos, estaría justificado un estudio más detallado del
tratamiento de los FDL con CMM, para determinar así la pro-
porción de recidivas.
CARCINOMA ANEXIAL
MICROQUÍSTICO
El carcinoma anexial microquístico (CAM) suele manifestarse
en forma de placas mal delimitadas y muy infiltrantes, que a
menudo afectan a regiones periorales, perinasales o periocu-
lares, o al cuero cabelludo. El CAM presenta un patrón de
crecimiento por contigüidad y suele invadir los nervios; los
tumores persistentes o de larga evolución invaden también la
grasa subcutánea, el músculo, el cartílago, el hueso, las glán-
dulas salivales y los ganglios linfáticos34,35. El tumor suele en-
tremezclarse con la piel adyacente normal, dificultando la
identificación clínica de los bordes. El diagnóstico clínico es
erróneo en un 30% de los casos36 más o menos, y a pesar de
su lento crecimiento, el CAM suele haber alcanzado un ta-
maño considerable cuando se diagnostica. Este tumor se ori-
gina a menudo en lugares previamente radiados. El trata-
miento del acné con rayos X35 y la radiación terapéutica de
un rabdomiosarcoma periocular37 son dos ejemplos descri-
tos. Existen pruebas de que en los pacientes inmunodeprimi-
dos pueden encontrarse patrones de crecimiento más agresi-
vos y una morbilidad mayor38. La combinación con la afecta-
ción de una zona estructuralmente sensible, la posibilidad de
invasión profunda y los bordes tumorales poco marcados ha-
cen de la CMM el tratamiento ideal de los CAM.
Parece que el carcinoma anexial microquístico surge a
partir de queratinocitos multipotenciales capaces de diferen-
ciarse en folículos pilosos o conductos sudoríparos. El tumor
puede identificarse en los cortes de congelación teñidos con
hematoxilina y eosina o con azul de toluidina, en los que
muestra los típicos nidos y bandas celulares de pequeño ta-
maño, con diferenciación en conductos variable. Se confun-
de fácilmente con el siringoma, el tricoepitelioma desmoplá-
sico o el CB esclerosante. La presencia de invasión perineu-
ral respalda el diagnóstico de CAM. Aunque su localización
inicial es la dermis, el tumor puede invadir el tejido subcutá-
neo, sobre todo cuando produce infiltración perineural. La
calidad de los cortes histológicos debe ser excelente y los
pequeños nidos de CAM subcutáneo pueden ser la única pis-
ta de que, para eliminar por completo el tumor, hay que ha-
cer una extirpación más amplia. Cuando no les es posible
conseguir cortes excelentes, algunos cirujanos recurren al es-
tudio de cortes incluidos en parafina tras la extirpación.
A menudo, la resección de los CAM con CMM sorprende
incluso a los cirujanos más expertos, ya que estos tumores
suelen mostrar una significativa extensión subclínica, lo que
da lugar a defectos considerables. En un estudio se demostró
que el tamaño medio del defecto después de la extirpación
controlada microscópicamente era cuatro veces mayor que el
de la lesión visible en la clínica36. El porcentaje de recidivas de
los CAM tratados con CMM es inferior al 5% (n = 25, segui-
miento de 2 a 67 meses) mientras que en los sometidos a ex-
tirpación tradicional oscila en torno al 41% (n = 29, segui-
miento de 6 a 360 meses)38. El mayor porcentaje de recidivas
con la ELA se debe, sin lugar a dudas, a la dificultad para vi-
sualizar los bordes periféricos del tumor y a la imposibilidad
de estudiar microscópicamente el 100% de los márgenes de
la extirpación. Por el contrario, la mayor proporción de cura-
ciones con la CMM se traduce en un menor número de con-
sultas y en una mejor rentabilidad.
Se ha descrito que las recidivas del tumor pueden apare-
cer incluso 30 años después de la extirpación inicial34, por lo
que es necesario mantener un cuidadoso seguimiento duran-
te muchos años después del tratamiento de un CAM con
CMM, sobre todo en los pacientes de alto riesgo. El CAM no
tiende a metastatizar y la radioterapia complementaria y la
disección de los ganglios linfáticos se han utilizado sólo en
un número limitado de casos. Rara vez se emplea el trata-
miento complementario tras la extirpación con CMM.
CARCINOMA DE CÉLULAS
DE MERKEL
El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor agresi-
vo que tiende a producir metástasis precoces en tránsito, en
los ganglios linfáticos regionales y a distancia39. La supervi-
vencia a los 2 años es tan sólo del 30%40. La distribución de los
casos es similar en los varones y mujeres de raza blanca. El
tumor suele ser un nódulo rojizo que aparece muchas veces
en las zonas expuestas a la luz solar de la cabeza y el cuello,
aunque también puede afectar a las extremidades o al tronco.
Estos tumores no suelen ser dolorosos a la palpación y su rá-
pido crecimiento hace que alcancen un gran tamaño antes de
que se realice una biopsia o se aplique un tratamiento.
Las células de Merkel son de tipo neuroendocrino y resi-
den en la capa basal de la epidermis. Son probablemente las
que dan origen a este tumor. En el estudio microscópico, el
CCM aparece en forma de nidos sólidos o sábanas de células
pequeñas, ovaladas y uniformes. Para su estudio adecuado
es necesario disponer de preparaciones finas y bien teñidas.
Existen varias técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos
que permiten la identificación específica de las células de
Merkel, como son las de cromogranina, la enolasa neuronal
específica y la citoqueratina.
El CCM metastatiza con facilidad, lo que plantea el pro-
blema de cuál es el mejor tratamiento de los tumores prima-
rios que se encuentran en un estadio clínico I. Los estudios 543
comparativos sobre la CMM y la extirpación local amplia
 Cáncer de piel
convencional en lo que se refiere a la persistencia del tumor
y a las recidivas en los ganglios linfáticos regionales tras la
cirugía indican que los porcentajes de curación son similares
con los dos métodos. En una revisión retrospectiva de sus
pacientes, O’Connor y cols.41 describieron un porcentaje de
persistencia en los márgenes del 8,3% (n = 12, seguimiento
medio de 36 meses) tras la CMM y del 31,7% (n = 41, segui-
miento medio de 60 meses) luego de la ELA. Boyer y cols.42
encontraron metástasis en los ganglios linfáticos regionales en
el 15,6% de los casos (n = 45, seguimiento medio de 27,8 me-
ses) con la CMM, mientras que Allen y cols.43 las observaron
en el 39,2% (n = 102, seguimiento medio de 35 meses) con la
ELA. Los porcentajes de metástasis a distancia tras la CMM
son bajos (entre el 1 y el 2%)46 mientras que en la ELA se han
descrito cifras de hasta un 25,4%43.
La ELA depende de la capacidad del cirujano para identi-
ficar con exactitud el margen del tumor en la exploración fí-
sica previa a la ablación. En un estudio reciente sobre 18 pa-
cientes no se pudo demostrar que unos márgenes más am-
plios clínicamente libres de tumor se asociaran a diferencia
estadística alguna respecto a la supervivencia específica de la
enfermedad o a los porcentajes de recidivas44. Estos resulta-
dos no sólo ilustran la inexactitud inherente a la identifica-
ción clínica de los límites del tumor, sino que también de-
muestran que la ampliación de los márgenes de extirpación
no es el factor determinante de la supervivencia. La disminu-
ción de la persistencia y de los porcentajes de recidivas loca-
les asociados a la CMM dependen, sin duda alguna, de la ca-
pacidad para estudiar con el microscopio el 100% de los
márgenes extirpados.
El CCM es muy sensible a la radiación, pero sigue discu-
tiéndose la utilización de la radioterapia complementaria tras
su extirpación. Cuando se emplea junto a la CMM, la radio-
terapia postoperatoria puede mejorar el control local39,41,42, lo
que es especialmente aplicable en los casos de tumores pri-
marios grandes y/o de recidivas y cuando no es posible lo-
grar una limpieza microscópica de los márgenes del tumor.
Pese a la mejoría a corto plazo del tamaño del tumor y el re-
traso de la propagación a los ganglios linfáticos, no se ha
constatado que la radioterapia postoperatoria favorezca la
supervivencia a largo plazo.
Son pocos los datos publicados sobre la disección gan-
glionar completa tras la CMM. Asociada a la ELA, la linfade-
nectomía mejora la supervivencia libre de enfermedad, pero
no la supervivencia global43. La biopsia del ganglio centinela
es menos agresiva que la disección completa de toda la ca-
dena ganglionar y, por tanto, su morbilidad es menor. Zei-
touni y cols.45 describieron dos casos en que dicha biopsia se
utilizó antes y durante la CMM. En uno de ellos, el ganglio
fue positivo y por tanto se procedió a la disección completa
de la cadena ganglionar. La biopsia del ganglio centinela
puede proporcionar una valiosa información pronóstica y
hacer más selectiva la linfadenectomía de la totalidad de la
cadena implicada. No se dispone de datos constantes y re-
producibles sobre los posibles beneficios para la superviven-
cia gracias a dicha biopsia del ganglio centinela o a la disec-
ción completa de la cadena ganglionar43,46,47.
También son escasos los datos sobre el uso de la quimio-
terapia en combinación con la CMM. En una revisión de pa-
cientes con CCM avanzado sometidos a una extirpación con-
vencional, Voog y cols.48 obtuvieron un 60% de respuestas
(un 69% para la enfermedad locorregional y un 57% para las
metástasis a distancia). La mediana de la supervivencia glo-
bal a partir del inicio de la quimioterapia fue de 9 meses, lo
que apoya la teoría actual de que los porcentajes de res-
puesta son relativamente altos, pero sin que dichas respues-
544 tas sean duraderas. Se debate sobre el valor de la quimiote-
rapia en el tratamiento del CCM avanzado, pero los datos
disponibles parecen indicar que no debe ocupar un lugar
principal en los casos no diseminados.
En una gran mayoría de los pacientes, la enfermedad per-
siste, ha recidivado o ha metastatizado en un intervalo de
24 meses43. Como el CCM tiende a mostrar un crecimiento
agresivo y a producir metástasis, es prudente hacer explora-
ciones cuidadosas de la piel y de los ganglios linfáticos du-
rante los años siguientes a la extirpación primaria. En la
CMM se adapta el tratamiento a cada caso para proporcionar
porcentajes de curación similares, al mismo tiempo que se
puede respetar el tejido normal en áreas estética y estructu-
ralmente sensibles. El CCM ha sido comparado al melanoma
en cuanto a su capacidad invasiva y de metastatizar en fases
precoces. Como sucede en el melanoma, la persistencia lo-
cal, la propagación regional y las metástasis a distancia son
factores que predicen un mal pronóstico. El diagnóstico pre-
coz y la extirpación completa de la lesión primaria con CMM
es una opción terapéutica eficaz en el CCM.
CARCINOMA SEBÁCEO
El carcinoma sebáceo (CS) es un raro tumor infiltrante que
afecta sobre todo a los párpados superiores. Suele manifes-
tarse como un nódulo o una placa amarillento e indoloro,
que a menudo se confunde con procesos inflamatorios cró-
nicos como un chalazión o una blefaroconjuntivitis. También
el CB puede simular un CS, pero el primero es más frecuen-
te en el párpado inferior. Otro diagnóstico diferencial de este
tumor se realiza con el CE. El CS es agresivo e invade con
frecuencia las estructuras orbitarias o los ganglios regionales;
se calcula que en estos últimos ocurren metástasis en un 17-
28% de los casos49. También se han descrito metástasis en los
músculos, el hígado, el bazo, otras vísceras y el encéfalo.
Las glándulas de Meibomio son anejos oculares que se
concentran en los párpados superiores, localización de la
mayor parte de los CS. Otros posibles lugares de origen son
las demás glándulas sebáceas habituales en esta región: las
glándulas de Zeis de las pestañas, las sebáceas de las cejas,
las de la carúncula y las de los folículos pilosos en la super-
ficie de los párpados3. Los CS pueden encontrarse en locali-
zaciones extraoculares, pero todos ellos, con independencia
de su situación, pueden tratarse satisfactoriamente con CMM.
En una revisión, se calculó que sólo en el 22,5% de los
casos de CS se había realizado un diagnóstico correcto a par-
tir de los cortes histológicos permanentes iniciales50. Los
errores diagnósticos anatomopatológicos en el CS pueden
deberse a su rareza y a su similitud microscópica con el CB
de diferenciación sebácea. La distinción entre este último y
el CS puede ser difícil y las características microscópicas que
apoyan el diagnóstico de CS son la vacuolización de los cito-
plasmas celulares, un elevado índice de mitosis, una fuerte
tinción con los colorantes para grasas y, a veces, la observa-
ción de una propagación pagetoide difusa. Otras característi-
cas destacadas son las células basofílicas, los núcleos vesicu-
losos, los nucléolos prominentes y la vacuolización del ci-
toplasma. La presencia de extensión pagetoide, la escasa
diferenciación y el patrón de crecimiento infiltrante fueron
características histológicas indicativas de mal pronóstico en
una revisión de 104 casos de CS51. El CS puede identificarse
en cortes de congelación meticulosos y, según Doxanas y
cols.50, el control con estos cortes en presencia de propaga-
ción pagetoide puede permitir la conservación de la conjun-
tiva y del borde del párpado. Otros autores consideran que
los cortes efectuados en bloques de parafina proporcionan
mejores imágenes y permiten una valoración más exacta y,
por tanto, un mejor control52. El patrón de crecimiento agre-
sivo y la ausencia de especificidad en los diagnósticos clíni-
 Capítulo 44 • Cirugía de Mohs: espectro completo de aplicación
co e histológico suelen hacer que cuando se planifica el tra-
tamiento inicial la lesión esté ya avanzada.
Pese a las dificultades para un diagnóstico exacto del CS,
la CMM se ha usado de forma muy eficaz como tratamiento
de los tumores primarios de este tipo. Spencer y cols.53 pu-
blicaron porcentajes de recidivas del 11,1% (n = 18, segui-
miento medio de 37 meses) tras el tratamiento con CMM,
mientras que las tasas de recidivas a los 5 años con la extir-
pación tradicional oscilan alrededor del 32%49,54. Además de
unas cifras de recidivas comparables, la CMM permite con-
servar mejor el tejido normal en estas zonas estructuralmen-
te sensibles que las técnicas de resección tradicionales.
El tratamiento postoperatorio de los pacientes con CS debe
consistir en una exploración meticulosa de la piel. Ratz y cols.49
propusieron un seguimiento posquirúrgico a los 1, 3 y 6 meses
de la intervención, después cada 3 meses en el año siguiente,
cada 6 en el año posterior y una vez al año a partir de enton-
ces. La radioterapia complementaria, la quimioterapia y la lin-
fadenectomía no suelen utilizarse en los casos tratados con
CMM. La radioterapia debe reservarse para los tumores reci-
divantes, metastáticos o no extirpables. No se ha demostrado
de forma constante que la quimioterapia o la linfadenectomía
proporcionen beneficios en cuanto a la supervivencia sin en-
fermedad tras el tratamiento del CS con CMM.
ANGIOSARCOMA
El angiosarcoma (AS) es un tumor muy agresivo, con unas ta-
sas de supervivencia a los 5 años de tan sólo un 12%55. Sus
manifestaciones clínicas son muy variadas, desde manchas o
placas oscuras y mal definidas hasta tumores ulcerados. Las
lesiones en mancha o placa suelen entremezclarse de forma
imperceptible con la piel normal adyacente y, por lo general,
son ya grandes en el momento del diagnóstico. La mayor pro-
porción de recidivas y las menores tasas de supervivencia de
este subtipo podrían deberse a un mayor retraso en el diag-
nóstico o a la dificultad para su identificación microscópica.
El AS es un tumor dérmico derivado de las células del en-
dotelio que suele infiltrar los tejidos subcutáneos. Sus carac-
terísticas microscópicas pueden abarcar varios grados de di-
ferenciación y es posible que el tumor sea multicéntrico y
muestre zonas sutiles de extensión. Los casos peor diferen-
ciados suelen ser más difíciles de estudiar con el microsco-
pio, pues se tiñen con menos intensidad que los bien dife-
renciados. Cuando existen varios focos y extensiones gráci-
les, la valoración microscópica de los tumores clínicamente
mal definidos puede resultar inexacta. En el tratamiento del
AS con CMM se han utilizado tanto los cortes de congelación
como los de bloques incluidos en parafina.
En la literatura sólo existen algunas series pequeñas y ca-
sos aislados en los que se ha usado la CMM para extirpar AS
cutáneos primarios de la cabeza y el cuello56-58, y parece que
los porcentajes de recidivas y la supervivencia son compara-
bles a los obtenidos con la extirpación convencional. Sin em-
bargo, como la rareza de este tumor limita el tamaño de los
estudios, no existen comparaciones definitivas entre estos
dos métodos quirúrgicos. Las pautas de tratamiento se basan
en series pequeñas de casos. Algunos cirujanos optan por to-
mar muestras del perímetro del tumor con biopsias preope-
ratorias en sacabocados, método que, si se realiza en forma
de cuadrícula, ayuda a establecer los bordes de la lesión. Bu-
llen y cols.56 propusieron el siguiente algoritmo de trata-
miento para el AS: en los tumores de tamaño inferior a 5 cm,
se considerará la CMM asociada a radioterapia y, en los ma-
yores de 5 cm, se planteará la valoración del margen perifé-
rico, con posterior radiación o tratamiento con haz de elec-
trones. En comparación con la extirpación convencional, la
CMM ofrece la posible ventaja de la identificación exacta de
los márgenes periféricos sin necesidad del paso adicional
de las biopsias en sacabocados. En los tumores no extirpa-
bles, la CMM también permite determinar los márgenes que
siguen siendo microscópicamente positivos, lo que puede
ayudar a dirigir la radioterapia complementaria del tumor re-
sidual después de la extirpación quirúrgica.
El AS es un tumor muy agresivo que en la gran mayoría
de los casos persiste y produce metástasis ganglionares re-
gionales y a distancia, que se manifiestan en los 2 años si-
guientes a la extirpación primaria. En todos los pacientes
debe realizarse un seguimiento frecuente. Cuando la cirugía
no logra controlar el tumor, puede utilizarse la radioterapia
en combinación con IL-2 o como único tratamiento paliativo.
Por otra parte, no se ha demostrado que la quimioterapia sea
eficaz, por lo que no se utiliza de forma sistemática en com-
binación con la CMM. El lugar que ocupa la CMM en el tra-
tamiento del AS sigue evolucionando.
ENFERMEDAD DE PAGET
EXTRAMAMARIA
La enfermedad de Paget extramamaria (EPEM) suele mani-
festarse como una placa rojiza y persistente en áreas donde
se concentran grandes cantidades de glándulas apocrinas.
Estas zonas son la vulva en las mujeres, el escroto en los va-
rones y la zona perianal en ambos sexos. Con frecuencia, la
EPEM se confunde clínicamente con algún tipo de dermatitis
crónica, por ejemplo la psoriasis, el liquen simple crónico o
la dermatofitosis. La EPEM contiene células que se extienden
de manera imperceptible e impredecible en sentido periféri-
co a largas distancias, más allá de los bordes de la piel afec-
tada en la clínica. Por tanto, la CMM es un tratamiento de
elección lógico en este cáncer de piel con capacidad infil-
trante, que se desarrolla en zonas estructuralmente sensibles.
La EPEM puede identificarse en los cortes de congelación.
Las células de Paget tienen un citoplasma pálido y abundan-
te y grandes núcleos pleomórficos. Se disponen de forma
aislada o en pequeños grupos en las regiones basal y para-
basal, y a menudo muestran mitosis. Las extensiones sutiles
del tumor pueden identificarse mediante inmunotinción para
el CEA. En otros protocolos de cortes de tejido congelado se
utilizan las técnicas de mucicarmín y PAS30. Algunos grupos
proponen emplear la extirpación quirúrgica de Mohs con
técnicas de cortes horizontales incluidos en parafina.
La EPEM puede dividirse en enfermedad epidérmica e in-
filtrante. La epidérmica está limitada por la membrana basal,
mientras que la infiltrante consiste en la extensión directa o
asociada a un tumor maligno interno subyacente. Se acepta a
nivel general que la enfermedad asociada a una neoplasia
maligna interna se disemina con rapidez y tiene mal pronós-
tico. La enfermedad infiltrante sólo afecta a algunos pacien-
tes, en porcentajes que se calculan entre el 0 y el 45%59-62. En
una revisión de 73 casos, la proporción global de recidivas
tras la extirpación fue del 44%. En términos más específicos,
la EPEM limitada a la epidermis en este estudio sólo mostra-
ba unas tasas de recidivas del 36%, mientras que la asociada
a enfermedad infiltrante producía la reaparición del tumor en
el 67% de los casos63.
Como los bordes clínicos son difíciles de definir, se ha
propuesto aplicar 5-FU durante 10 días antes de la extirpa-
ción o realizar biopsias en sacabocados de la zona adyacen-
te para calcular el perímetro del tumor64. Los bordes mal de-
limitados del tumor hacen que sólo en casos raros pueda
extirparse por completo la EPEM en una sola capa. Coldiron
y cols.65 describieron porcentajes de recidivas del 23% (n = 48, 545
seguimiento medio de 39 meses) en los casos de EPEM tra-
 Cáncer de piel
tados con CMM, y del 33% (n = 112, seguimiento medio de
54 meses) en los sometidos a extirpación quirúrgica con-
vencional. Fanning y cols.66 encontraron porcentajes de
recidivas del 31% (n = 58) en las pacientes a las que se rea-
lizó una vulvectomía radical y del 43% (n = 32) en las tra-
tadas con extirpación amplia, tras una mediana de segui-
miento de 7 años.
Los porcentajes de recidivas tras la CMM de la EPEM son
similares a los descritos con la extirpación convencional, lo
que podría deberse a la dificultad del estudio histológico, a
una propagación sutil a los anejos y al gran tamaño de la le-
sión, que implica un mayor riesgo de errores médicos. Una
ventaja potencial de la CMM en relación con la extirpación
convencional en el tratamiento de la EPEM es el ahorro. Con
la CMM existe la posibilidad de usar anestesia local y de una
práctica ambulatoria, mientras que la otra modalidad de ex-
tirpación suele precisar anestesia general y el uso del quiró-
fano.
CASOS AISLADOS DE TUMORES
RAROS
Los hidradenomas son tumores raros que pueden aparecer
en cualquier zona del cuerpo. A veces se hacen grandes y
puede resultar difícil diferenciar, mediante el estudio micros-
cópico, las lesiones benignas de las que han sufrido una
transformación maligna. Un grupo trató mediante CMM un
gran hidradenoma de larga evolución y consiguió un perío-
do de seguimiento libre de enfermedad de 1,5 años67. Otro
grupo propuso la CMM como tratamiento de elección para
los hidradenomas grandes o recidivantes68.
La separación de los tumores de células granulosas be-
nignos de los malignos también puede ser difícil y a me-
nudo los últimos sólo se diagnostican por las metástasis.
Dzubow y Kramer69 recomendaron la CMM para el trata-
miento de estos tumores de células granulosas de compor-
tamiento clínico maligno. Otros autores han utilizado la
CMM para dichos tumores en zonas estructuralmente sensi-
bles, como la corona del pene, por su capacidad para con-
servar el tejido70.
El porocarcinoma ecrino es un tumor agresivo con un
porcentaje de recidivas del 20%. Sólo se ha descrito un caso
de tratamiento con CMM en tal tipo de tumores, y el resulta-
do fue satisfactorio71. En este trabajo, los autores propusieron
utilizar las inmunotinciones de CEA, EMA, citoqueratina y S-
100 para identificar las células tumorales en los cortes de
congelación.
Casi todos los carcinomas mucinosos de la piel son me-
tastáticos, pero cuando se descarta esta posibilidad, los casos
primarios pueden tratarse con CMM. Se han descrito dos ca-
sos sometidos a dicho tratamiento, sin recidivas luego de 4 y
5 años de seguimiento72.
La mayoría de los cilindromas son benignos, pero en al-
gunos casos raros pueden producirse transformaciones ma-
lignas, con un mayor número de mitosis, anaplasia, infiltra-
ción del estroma y necrosis focal. Un caso de cilindroma ma-
ligno necesitó dos tratamientos con CMM antes de lograr una
supervivencia sin recidivas de 4 años73.
El schwannoma maligno, también llamado tumor maligno
de la vaina del nervio periférico, es una entidad rara que
afecta sobre todo a adultos jóvenes y de mediana edad en la
región proximal de los miembros. Padilla y Shimazu74 publi-
caron un caso de schwannoma maligno tratado con CMM,
sin recidivas tras 5 años de seguimiento.
Los adenomas ecrinos papilares suelen ser tumores mal
546 definidos y se han comunicado recidivas tras su extirpación
incompleta. Jackson y Cook75 describieron un caso de ade-
noma ecrino papilar persistente tratado mediante la técnica
de Mohs con tejido en fresco.
El adenocarcinoma apocrino es un tumor cutáneo prima-
rio agresivo, que tiende a recidivar localmente tras la extir-
pación quirúrgica, aunque no se han descrito casos de múlti-
ples focos, fenómenos de salto ni invasiones directas de los
vasos sanguíneos. Dhawan y cols.76 recomendaron la extir-
pación de los adenocarcinomas apocrinos con CMM.
El adenocarcinoma ecrino es difícil de distinguir en la
clínica del adenoma ecrino. Las características histológicas
que indican malignidad son un aumento del número de mi-
tosis, las atipias celulares, la invasión perineural, linfática o
vascular y la extensión a los tejidos profundos. Como el
adenocarcinoma ecrino no crece según un patrón continuo,
Dzubow y cols.77 defendieron la CMM para eliminar el grue-
so del tumor, con una posterior extirpación marginal con-
servadora y linfadenectomía, cuando exista justificación clí-
nica.
Los carcinomas adenoides quísticos primarios de la piel
se caracterizan por frecuentes recidivas locales y metástasis
infrecuentes tras la extirpación primaria. Los islotes cribifor-
mes del tumor producen abundante mucina. Chesser y
cols.78 recomendaron el tratamiento de estos tumores con
CMM. La técnica de azul de toluidina podría ser preferible a
la de hematoxilina y eosina, pues produce la tinción meta-
cromática de la mucina.
La valoración de la eficacia de la CMM en el tratamiento
de los tumores con patrones de crecimiento contiguo re-
quiere estudios más amplios. Toda lesión que precise una
extirpación con márgenes quirúrgicos libres es candidata
potencial a esta técnica. No todos los tumores extirpados
con CMM han aparecido publicados como casos clínicos en
la literatura. Además de los descritos antes (excluidos los
casos aislados de tumores raros), los autores han tratado
mediante CMM los siguientes tumores: tricoepiteliomas des-
moplásicos, tricoepiteliomas, tricofoliculomas, tricoade-
nomas, nevos de Spitz, nevos penetrantes profundos, cilin-
dromas, espiradenomas ecrinos, poromas ecrinos, acrospi-
romas ecrinos, pilomatricomas, siringomas condroides,
cistadenomas, adenomas sebáceos, metástasis cutáneas de
carcinomas mioepiteliales de la glándula parótida, acanto-
mas de células claras, tumores de células granulosas y tu-
mores glómicos.
PERSPECTIVAS
En teoría, la CMM debe permitir a los médicos extirpar de
manera satisfactoria todos los tumores cutáneos que crecen
por contigüidad. Las limitaciones del procedimiento residen
en la capacidad del cirujano para identificar con exactitud las
células neoplásicas en los cortes de congelación, y en la difi-
cultad que encuentra el técnico de histología para preparar
sistemáticamente cortes completos y sin artefactos. En algu-
nos casos, las reacciones inflamatorias pueden enmascarar
un tumor subyacente. Los nidos pequeños o las células aisla-
das de tumores como el melanoma, el de células de Merkel
o el DFSP pueden ser muy difíciles de identificar.
Con el fin de mejorar el porcentaje de curaciones de la
CMM, deben establecerse criterios aceptados que ayuden a
determinar las células displásicas presentes en los cortes de
congelación. Es necesario definir las características histológi-
cas que diferencian a las células normales de las displásicas,
tanto cuando se recurre a tinciones especiales como si dichas
células se observan en preparaciones convencionales. Debe
prestarse atención al perfeccionamiento de la técnica del cor-
te de congelación, para que incluso técnicos menos expertos
puedan obtener cortes completos y fiables.
 Capítulo 44 • Cirugía de Mohs: espectro completo de aplicación
Si mejora la capacidad para identificar las displasias inclu-
so mínimas y la calidad de las preparaciones de las muestras
se aproxima a la perfección, la técnica de Mohs se acercará
aún más al porcentaje de curación ideal del 100% en los tu-
mores de crecimiento contiguo. Sólo entonces la aplicación
práctica del procedimiento alcanzará el grado de exactitud
implícito en los conceptos desarrollados hace ya mucho
tiempo por el Dr. Mohs.
BIBLIOGRAFÍA
1 Brodland DG, Amonette R, Hanke CW, Robbins P. The history and
evolution of Mohs micrographic surgery. Derm Surg 2000; 26(4):303–307.
2 Chemosurgery MFE. A microscopically controlled method of cancer
excision. Arch Surg 1941; 42:279.
3 Tromovitch TA, Stegeman SJ. Microscopically controlled excision of skin
tumors: chemosurgery (Mohs): fresh tissue technique. Arch Derm 1974;
110:231–232.
4 Swanson NA, Taylor WB, Tromovitch TA. The evolution of Mohs surgery.
J Derm Surg Oncol 1982; 8:650–654.
5 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Prognostic factors for local recurrence,
metastasis and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear
and lip: implications for treatment modality selection. J Am Acad Derm
1992; 26:976–990.
6 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Long term recurrence rates in previously
untreated (primary) basal cell carcinoma: implications for patient follow-up.
J Derm Surg Oncol 1989; 15:315–328.
7 Robins P. Chemosurgery: My 15 years of experience. J Derm Surg Oncol
1981; 7(10):779–789.
8 Miller PK, Roenigk RK, Brodland DG, Randle HW. Cutaneous
micrographic surgery: Mohs procedure. Mayo Clin Proc 1992; 67:971–980.
9 Mohs FE. Chemosurgery in Skin Cancer, Gangrene and Infections.
Springfield, Ill: Charles C. Thomas; 1956.
10 Roenigk RK, Roenigk HH Jr. Dermatologic Surgery: Principles
& Practice. New York, NY: Marcel Dekker; 1996.
11 Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Derm
1987; 123:213–215.
12 Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for excision of primary cuta-
neous squamous cell carcinoma. J Am Acad Derm 1992; 27:2241–2248.
13 Parker TL, Zitelli JA. Surgical margins for excision of
dermatofibrosarcoma protuberans. J Am Acad Derm 1995; 32:233–236.
14 Zitelli JA, Brown CD, Hanusa BH. Surgical margins for the excision of
primary cutaneous melanoma. J Am Acad Derm 1997; 37:422–429.
15 Zitelli JA, Moy RL, Abell EA. The reliability of frozen sections for evalua-
tion of surgical margins of melanoma. J Am Acad Derm 1991; 24:102–106.
16 Mohs FE. Chemosurgical treatment of melanoma: a microscopically
controlled method of excision. Arch Derm 1950; 62:269–279.
17 Zitelli JA, Mohs FE, Larson P, et al. Mohs micrographic surgery for
melanoma. Derm Clin 1989; 7:833–843.
18 Balch C, Soong S-J, Smith T. Long-term results of a prospective
surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients
with 1–4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001; 8:101–108.
19 Kenady DE, Brown BW, McBride CM. Excision of underlying fascia with
a primary malignant melanoma: effect on recurrence and survival rates.
Surgery 1982; 92(4):615–618.
20 Karakousis CP. Therapeutic node dissections in malignant melanoma.
Ann Surg Oncol 1998; 5:473–482.
21 Gloster HM, Harris KR, Roenigk RK. A comparison between Mohs
micrographic surgery and wide surgical excision for the treatment of
dermatofibrosarcoma protuberans. J Am Acad Derm 1996; 35:82–87.
22 Ratner D, Thomas CO, Johnson TM, et al. Mohs micrographic surgery
for the treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. J Am Acad Derm
1997; 37:600–613.
23 Pack GT, Tabah EF. Dermatofibrosarcoma protuberans: a report of
thirty-nine cases. Arch Surg 1951; 62:391–411.
24 Davis JL, Randle HW, Zalla MJ, et al. A comparison of Mohs
micrographic surgery and wide excision for the treatment of atypical
fibroxanthoma. Derm Surg 1997; 23:105–110.
25 Fretzin DF, Helwig EB. Atypical fibroxanthoma of the skin. A
clinicopathologic study of 140 cases. Cancer 1973; 31:1541–1552.
26 Weiss SW, Enzinger FM. Malignant fibrous histiocytoma – an analysis of
200 cases. Cancer 1978; 41:2250–2266.
27 Enzinger FM. Weiss SM. Soft Tissue Tumors: Malignant Fibrohistiocytic
Tumors. St Louis, MO: Mosby; 1988:273.
28 Brown MC, Swanson NA. Treatment of malignant fibrous histiocytoma
and atypical fibrous xanthomas with micrographic surgery. J Derm Surg
Oncol 1989; 15:1287–1292.
29 Huether MJ, Zitelli JA, Brodland DG. Mohs micrographic surgery for the
treatment of spindle cell tumors of the skin. J Am Acad Derm 2001;
44:656–659.
30 Weedon D. Skin Pathology. San Francisco: Harcourt Publishers Limited;
1998.
31 Bernstein SC, Roenigk RK. Leiomyosarcoma of the skin: treatment of
34 cases. Derm Surg 1996; 22:631–635.
32 Fields JP, Helwig EB. Leiomyosarcoma of the skin and subcutis. Cancer
1981; 47:156–159.
33 Albertini JG, Welsch MJ, Conger LA, et al. Infantile digital fibroma
treated with Mohs micrographic surgery. Derm Surg 2002; 28:959–961.
34 Burns MK, Chen SP, Goldberg LH. Microcystic adnexal carcinoma: ten
cases treated by Mohs micrographic surgery. J Derm Surg Oncol 1994;
20:429–434.
35 Cooper PH, Mills SE. Microcystic adnexal carcinoma. J Am Acad Derm
1984; 10:908–914.
36 Chiller K, Passaro D, Scheuller M, et al. Microcystic adnexal carcinoma:
forty-eight cases, their treatment and their outcome. Arch Derm 2000;
136:1355–1359.
37 Antley CA, Carney M, Smoller BR. Microcystic adnexal carcinoma
arising in the setting of previous radiation therapy. J Cutan Pathol 1999;
26:48–50.
38 Carroll P, Goldstein GD, Brown CW. Metastatic microcystic adnexal
carcinoma in an immunocompromised patient. Derm Surg 2000;
26:531–534.
39 Gollard R, Weber R, Kosty MP, et al. Merkel cell carcinoma: review of
22 cases with surgical, pathologic and therapeutic considerations. Cancer
2000; 88:1842–1851.
40 Linjawi A, Jamison WB, Meterissian S. Merkel cell carcinoma: important
aspects of diagnosis and management. Am Surg 2001; 67:943–947.
41 O’Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma:
comparison of Mohs micrographic surgery and wide local excision in
eighty-six patients. Derm Surg 1997; 23:929–933.
42 Boyer JD, Zitelli JA, Brodland D, et al. Local control of primary Merkel
cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs micrographic
surgery with and without adjuvant radiation. J Am Acad Derm 2002; 547
47:885–892.
 Cáncer de piel
43 Allen PJ, Zhang ZF, Coit DG. Surgical management of Merkel cell
carcinoma. Ann Surg 1999; 229:97–105.
44 Gillenwater AM, Hessel AC, Morrison WH, et al. Merkel cell carcinoma
of the head and neck: effect of surgical excision and radiation of
recurrence and survival. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;
127:149–154.
45 Zeitouni NC, Cheney RT, Delacure MD. Lymphoscintigraphy, sentinel
lymph node biopsy and Mohs micrographic surgery in the treatment of
Merkel cell carcinoma. Derm Surg 2000; 26:12–18.
46 Wasserberg N, Schachter J, Fenig E, et al. Applicability of the sentinel
node technique to Merkel cell carcinoma. Derm Surg 2000; 26:138–141.
47 Hill ADK, Brady MS, Coit DG. Intraoperative lymphatic mapping and
sentinel lymph node biopsy for Merkel cell carcinoma. Br J Surg 1999;
86:518–521.
48 Voog E, Biron P, Martin J-P. Chemotherapy for patients with locally ad-
vanced or metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer 1999; 85:2589–2595.
49 Ratz JL, Luu-Duong S, Kulwin DR. Sebaceous carcinoma of the eyelid
treated with Mohs’ surgery. J Am Acad Derm 1986; 14:668–673.
50 Doxanas MT, Green R. Sebaceous gland carcinoma: review of 40
cases. Arch Ophthalmol 1984; 102:245–249.
51 Rao NA, Jidoyat AA, McLean IW, et al. Sebaceous carcinoma of the
ocular adnexa: a clinicopathologic study of 104 patients with 5-year
follow-up data. Hum Path 1982; 13:113–122.
52 Yount AB, Bylund D, Pratt SG, et al. Mohs micrographic excision of se-
baceous carcinoma of the eyelids. J Derm Surg Oncol 1994; 20:523–529.
53 Spencer JM, Nossa R, Tse DT, et al. Sebaceous carcinoma of the
eyelid treated with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Derm 2001;
44:1004–1009.
54 Dixon RS, Mikhail GR, Slater HC. Sebaceous carcinoma of the eyelid.
J Am Acad Dermatol 1980; 3:241–243.
55 Holden C, Spittle M, Jones E. Angiosarcoma of the face and scalp,
prognosis and treatment. Cancer 1987; 59:1046–1057.
56 Bullen R, Larson PO, Landeck TE, et al. Angiosarcoma of the head and
neck managed by a combination of multiple biopsies to determine tumor
margin and radiation therapy: report of three cases and review of the litera-
ture. Derm Surg 1998; 24:1105–1110.
57 Clayton BD, Leshin B, Hitchcock MG, et al. Utility of rush paraffin-
embedded tangential sections in the management of cutaneous
neoplasms. Derm Surg 2000; 26:671–678.
58 Goldberg DJ, Kim YA. Angiosarcoma of the scalp treated with Mohs
micrographic surgery. J Derm Surg Oncol 1993; 19:156–158.
59 Helwig EB. Graham JH. Anogenital (extramammary) Paget’s disease: a
clinicopathologic study. Cancer 1963; 16:387–403.
60 Fenn ME, Morley GW, Abell MR. Paget’s disease of the vulva. Obstet
Gynecol 1971; 38:660–670.
548
61 Chanda J. Extramammary Paget’s disease: prognosis and relationship
to internal malignancy. J Am Acad Derm 1985; 13:1009–1014.
62 Jones RE, Austin C, Ackerman AB. Extramammary Paget’s disease.
A critical reexamination. Am J Derm 1979; 1:101–132.
63 Mohs FE, Blanchard L. Microscopically controlled surgery for
extramammary Paget’s disease. Arch Derm 1979; 115:706–708.
64 Eliezri YD, Silvers DN, Horan DB. Role of preoperative topical
5-fluorouracil in preparation for Mohs micrographic surgery of
extramammary Paget’s disease. J Am Acad Derm 1987; 17:497–505.
65 Coldiron BM, Goldsmith BA, Robinson JK. Surgical treatment of
extramammary Paget’s disease: a report of six cases and a reexamination
of Mohs micrographic surgery compared with conventional surgical
excision. Cancer 1991; 67:933–938.
66 Fanning J, Lambert HCL, Hale TM, et al. Paget’s disease of the vulva:
prevalence of associated vulvar adenocarcinoma, invasive Paget’s disease
and recurrence after surgical excision. Am J Obstet Gynecol 1999;
180:24–27.
67 House NS, Helm KF, Maloney ME. Management of a hidradenoma with
Mohs micrographic surgery. J Derm Surg Oncol 1994; 20:619–622.
68 Will R, Coldiron B. Recurrent clear cell hidradenoma of the foot. Derm
Surg 2000; 26:685–686.
69 Dzubow LM, Kramer EM. Treatment of a large, ulcerating, granular-cell
tumor by microscopically controlled excision. J Derm Surg Oncol 1985;
11:392–395.
70 Gardner ES, Goldberg LH. Granular cell tumor treated with Mohs
micrographic surgery: report of a case and review of the literature. Derm
Surg 2001; 27:772–774.
71 Snow SN, Reizner GT. Eccrine porocarcinoma of the face. J Am Acad
Derm 1992; 27:306–311.
72 Weber PJ, Hevia O, Gretzula JC, et al. Primary mucinous carcinoma.
J Dermatol Surg Oncol 1988; 14:170–172.
73 Lo JS, Peschen M, Snow SN, et al. Malignant cylindroma of the scalp.
J Derm Surg Oncol 1991; 17:897–901.
74 Padilla RS, Shimazu C. Malignant schwannoma treated by Mohs
surgical excision. J Derm Surg Oncol 1991; 17:793–796.
75 Jackson EM, Cook J. Mohs micrographic surgery of a papillary eccrine
adenoma. Derm Surg 2002; 28:1168–1172.
76 Dhawan SS, Nanda VS, Grekin S, et al. Apocrine adenocarcinoma: case
report and review of the literature. J Derm Surg Oncol 1990; 16:468–470.
77 Dzubow LM, Grossman DJ, Johnson B. Chemosurgical report: eccrine
adenocarcinoma – report of a case, treatment with Mohs surgery. J Derm
Surg Oncol 1986; 12:1049–1053.
78 Chesser RS, Bertler DE, Fitzpatrick JE, et al. Primary cutaneous
adenoid cystic carcinoma treated with Mohs micrographic surgery toluidine
blue technique. J Derm Surg Oncol 1992; 18:175–176.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Escisión quirúrgica del cáncer
45 de piel
Daihung V. Do, Niels Krejci-Papa y Gary S. Rogers
Puntos clave
• La escisión o extirpación quirúrgica es la piedra angular
del tratamiento quirúrgico en la mayoría de las
neoplasias cutáneas.
• Todas las muestras de extirpación deben enviarse al
laboratorio para su estudio histológico y la valoración de
los márgenes, aspecto relevante tanto para el
diagnóstico como para el pronóstico.
• En ausencia de características de alto riesgo, los
cánceres de piel distintos del melanoma de la cabeza y
el cuello y con menos de 2 cm de diámetro pueden
tratarse mediante una extirpación conservadora con
escaso peligro de recidivas.
• Siempre que sea posible, las lesiones sospechosas de
melanoma deben someterse a biopsia in toto con una
técnica de escisión en la que el eje mayor de la pieza
siga las líneas del drenaje linfático.
• El tratamiento inicial del melanoma debe consistir en
una resección con márgenes de 5 mm en las lesiones in
situ, de 1 cm en los tumores con invasión de 0,01 a
2 mm, de 1 a 2 cm en los tumores que muestren una
invasión mayor de 2 mm y hasta la aponeurosis, con
posibilidad de realizar una biopsia del ganglio centinela,
si se cumplen los criterios adecuados.
INTRODUCCIÓN
La extirpación quirúrgica es la estrategia fundamental para el
tratamiento de las neoplasias cutáneas. En general, el objetivo
consiste en eliminar por completo el tumor y efectuar su es-
tudio histológico para establecer su diagnóstico y pronóstico.
El conocimiento detallado de la anatomía subyacente, de las
complicaciones quirúrgicas y de los porcentajes de recidivas
locales y unos márgenes de resección adecuados son ele-
mentos esenciales para un tratamiento óptimo, con la erradi-
cación completa del tumor y buenos resultados estéticos.
HISTORIA
El tratamiento quirúrgico del melanoma y de otras neoplasias
cutáneas ha progresado mucho desde la descripción inicial
de la enfermedad «melanoma», realizada por Laennec en
18061. William Norris, en 1857, fue el primero que defendió
la extirpación quirúrgica con márgenes para reducir la pro-
porción de recidivas locales. Partiendo de su estudio post
mórtem de un solo paciente con melanoma avanzado, Wi-
lliam Sampson Handley recomendó la escisión local amplia,
la linfadenectomía regional e incluso la amputación en 1907.
En los 50 años siguientes, esta recomendación fue la base
del tratamiento del melanoma. El progreso en los conoci-
mientos sobre el pronóstico de los tumores y su biología y
en la tecnología quirúrgica ayudaron a eliminar la cirugía ra-
dical para el melanoma y otros cánceres de piel. En la actua-
lidad, el tratamiento quirúrgico tanto del melanoma como de
los demás tumores cutáneos puede hacerse, en la inmensa
mayoría de los casos, con anestesia local y en la consulta, y
se tiende a una postura más conservadora en cuanto a los
márgenes de resección y a emplear técnicas quirúrgicas me-
nos agresivas.
CONSIDERACIONES
PREOPERATORIAS
Antibióticos
A menudo se considera que la profilaxis con antibióticos re-
duce el riesgo de complicaciones postoperatorias, como in-
fecciones de las heridas o endocarditis. Los antibióticos no
deben utilizarse para compensar una mala técnica de asep-
sia. En actividades habituales, como la limpieza de los dien-
tes o la masticación, tienen lugar con frecuencia bacteriemias
transitorias, pero sólo las causadas por microorganismos pa-
tógenos cuentan con probabilidades de provocar complica-
ciones. Se produce bacteriemia en el 0,7% de los pacientes
inmunocompetentes sometidos a cirugía cutánea2, porcenta-
je equivalente al de los adultos sanos normales sin signos de
infecciones focales3.
Las infecciones postoperatorias de las heridas tienen dis-
tintas consecuencias, que varían desde un mero resultado es-
tético defectuoso de la cicatriz resultante hasta el riesgo para
la vida del paciente. Las intervenciones dermatológicas más
frecuentes, que implican heridas limpias o limpias-contami-
nadas y en las que el riesgo de infecciones es bajo, no preci-
san profilaxis4. En las intervenciones con mayor riesgo de in-
fecciones de las heridas (cerca de la nariz, la boca, los con-
ductos auditivos externos, el periné, la ingle, etc.) puede
considerarse la conveniencia de administrar antibióticos pro-
filácticos. Por ejemplo se puede utilizar cefalexina, dicloxaci-
lina, clindamicina o ciprofloxacino por vía oral una hora an-
tes del comienzo de la operación, según las bacterias pató-
genas que puedan existir. Otros autores recomiendan añadir
dicloxacilina o clindamicina a la solución de lidocaína que se
utiliza para la anestesia local5.
La endocarditis infecciosa se debe a la invasión bacteria-
na del endocardio del corazón y puede ser mortal. Los pa-
cientes con alteraciones estructurales cardíacas corren riesgo
de desarrollar endocarditis secundaria a una intervención
quirúrgica. Habitualmente se administran antibióticos como
profilaxis de la endocarditis, aunque no existen estudios alea-
torizados y controlados que demuestren una reducción de la 549
proporción de este trastorno en los pacientes con riesgo de
 Cáncer de piel
desarrollarlo. Es necesario ponderar los beneficios de los an-
tibióticos con sus posibles efectos adversos, como reacciones
alérgicas, interacciones con otros fármacos (p. ej., warfarina),
desarrollo de resistencias bacterianas y un alto coste. No se
han definido con claridad las indicaciones de la profilaxis
frente a la endocarditis en los pacientes sometidos a cirugía
cutánea. Las directrices de la American Heart Association
(AHA) para dicha profilaxis6 (tabla 45.1) no contemplan di-
rectamente que se aplique en los pacientes de cirugía der-
matológica. Estas normas indican que es poco probable una
bacteriemia clínicamente significativa tras las intervenciones
que se efectúan sobre «piel preparada quirúrgicamente». Sin
embargo, no se proporciona la definición de lo que es dicha
piel preparada quirúrgicamente ni de los métodos de ade-
cuación cutánea que permiten aplicar esta calificación.
Los factores que influyen en la decisión de administrar o
no una profilaxis antibiótica pueden dividirse en específicos
de la localización y específicos del huésped. Los primeros
consisten en la localización de la lesión y su potencial de
contaminación bacteriana, así como en consideraciones so-
bre si la piel del campo quirúrgico está intacta. Las heridas
cercanas a la nariz, a la boca, al conducto auditivo externo, a
los genitales y al ano tienen mayores probabilidades de con-
tener una elevada carga bacteriana antes de la cirugía y son
más difíciles de descontaminar. Además, durante el período
postoperatorio, es más probable que se contaminen debido
a la abundante flora bacteriana endógena. Una piel no intac-
ta permite la entrada preoperatoria de microorganismos pa-
tógenos, que pueden persistir en la zona perioperatoria por
debajo de la superficie cutánea. No es de esperar que la pre-
Tabla 45.1 Protocolos de antibióticos para la profilaxis
de la endocarditis en la cirugía cutánea6
Situación Protocolo
Habitual Amoxicilina
Adultos: 2 g v.o. × 1
Niños: 50 mg/kg v.o. × 1
Alergia a la penicilina Clindamicina
Adultos: 600 mg v.o. × 1
Niños: 20 mg/kg v.o. × 1
Cefalexina/cefadroxil
Adultos: 2 g v.o. × 1
Niños. 50 mg/kg v.o. × 1
Azitromicina/claritromicina
Adultos: 500 mg v.o. × 1
Niños:15 mg/kg v.o. × 1
Imposibilidad de tomar Ampicilina
medicación oral Adultos: 2 g i.m./i.v. × 1
Niños. 50 mg/kg i.m./i.v. × 1
Incapacidad para tomar Clindamicina
medicación oral Adultos: 600 mg i.v. × 1
y alergia a la penicilina Niños: 20 mg/kg i.v. × 1
Cefazolina
Adultos: 1 g i.m./i.v. × 1
Niños: 25 mg/kg i.m./i.v. × 1
Todos los antibióticos orales deben administrase 1 hora antes de
la intervención, mientras que los intravenosos han de
administrarse en los 30 minutos anteriores a la misma. Las
cefalosporinas no deben usarse en pacientes con antecedentes
de reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas de tipo
550 inmediato, como urticaria, angioedema o anafilaxia.
paración limpie el campo quirúrgico de estos microorganis-
mos. Los factores específicos del huésped son los anteceden-
tes de valvulopatías cardíacas, la presencia de prótesis valvu-
lares y articulares y los antecedentes de endocarditis. En ge-
neral, los pacientes pueden clasificarse en grupos de riesgo
bajo, moderado y alto, siguiendo las definiciones de la Ame-
rican Heart Association (AHA) (tabla 45.2).
Teniendo en cuenta la escasa incidencia de bacteriemia
en los pacientes sometidos a cirugía cutánea en lugares que
pueden prepararse razonablemente bien con povidona yo-
dada o clorhexidina, la profilaxis sistemática frente a la en-
docarditis es innecesaria en los pacientes de bajo riesgo.
Los protocolos profilácticos recomendados por la AHA se
recogen en la tabla 45.1. En general, deberá administrarse
amoxicilina, a menos que el paciente sea alérgico a las peni-
cilinas, en cuyo caso se recurrirá a la clindamicina, las cefa-
losporinas o la azitromicina/claritromicina. En los pacientes
alérgicos a la penicilina con antecedentes de reacciones de
hipersensibilidad inmediata se deben evitar las cefalospori-
nas. Cuando el enfermo no pueda tomar la medicación por
vía oral, la ampicilina se administrará por vía intramuscular o
intravenosa. En los pacientes alérgicos a la penicilina que no
pueden tomar medicaciones orales, se debe administrar clin-
damicina o cefazolina por vía intravenosa. Lo ideal es identi-
Tabla 45.2 Grupos de riesgo de endocarditis según
la definición de la American Heart Association6
Categoría Factores específicos
de riesgo del huésped
Alto • Prótesis valvulares cardíacas
• Antecedentes de endocarditis bacteriana
• Cardiopatías congénitas cianóticas
complejas (ventrículo único, transposición
de las grandes arterias, tetralogía de
Fallot)
• Derivaciones o conductos sistémico-
pulmonares quirúrgicos
Moderado • La mayoría de las demás cardiopatías
congénitas (distintas de las enumeradas
en los apartados anteriores y siguientes)
• Disfunción valvular adquirida
(p. ej., cardiopatía reumática)
• Miocardiopatía hipertrófica
• Prolapso de la válvula mitral con insuficiencia
valvular y/o engrosamiento de las valvas
Bajo • Comunicación interauricular aislada de tipo
secundum
• Reparación quirúrgica de una comunicación
interauricular o interventricular o de un
conducto arterioso persistente (sin
residuos después de 6 meses)
• Cirugía previa de injerto-derivación de la
arteria coronaria
• Prolapso de la válvula mitral sin insuficiencia
valvular
• Soplos cardíacos fisiológicos, funcionales
o inocentes
• Enfermedad de Kawasaki o fiebre reumática
previas sin disfunción valvular
• Marcapasos cardíacos (intravasculares
y epicárdicos) y desfibriladores
implantables

ficar a los enfermos que necesitan profilaxis antibiótica en la
consulta inicial y proporcionarles una prescripción del anti-
biótico adecuado, con instrucciones para que lo tomen una
hora antes de la intervención.
Anticoagulantes
Un grupo pequeño pero creciente de enfermos que han de
ser sometidos a cirugía cutánea usa anticoagulantes. Debido
al riesgo teórico de complicaciones hemorrágicas en estos ca-
sos, se acostumbra a suspender la administración de estos fár-
macos antes de la intervención. La toma de ácido acetilsalicí-
lico suele interrumpirse de 5 a 10 días antes de la cirugía. La
warfarina se retira de 3 a 7 días antes de la operación en la
mayoría de los casos. La indicación para la anticoagulación
es un factor significativo para determinar si hay que in-
terrumpir su administración o no. Se observó que el ácido
acetilsalicílico reducía de manera significativa el riesgo de in-
farto de miocardio7, y algunos autores consideran que su uti-
lización es un índice de la calidad de la asistencia en un sis-
tema sanitario. La suspensión de los anticoagulantes orales
en los pacientes con prótesis valvulares mecánicas es peli-
grosa, pues puede asociarse a un riesgo excesivamente alto
de complicaciones trombóticas.
Aunque por el momento son pocos los estudios en los
que se ha investigado el mecanismo de la coagulación en la
cirugía cutánea, las pruebas existentes no apoyan la in-
terrupción breve de la anticoagulación antes de la cirugía. El
riesgo de complicaciones hemorrágicas graves en los pacien-
tes que toman anticoagulantes es bajo (del 0 al 1,6%)8-10, si-
milar al de los pacientes sin anticoagulación. Además, el ries-
go de hemorragias graves perioperatorias no disminuye
cuando se interrumpe la anticoagulación durante un período
breve8. En consonancia con estas observaciones, se demos-
tró que los cirujanos dermatológicos son incapaces de esta-
blecer el estado de anticoagulación de un paciente sólo a
partir de la inspección visual intraoperatoria11.
Se ha calculado que las complicaciones trombóticas afectan
a 1 de cada 13.000 intervenciones en las que se interrumpe la
anticoagulación en el proceso de la cirugía12, aunque no se han
hecho comparaciones con los pacientes en los que no se sus-
pende el tratamiento anticoagulante. Si bien estas complica-
ciones son mucho menos frecuentes que las hemorrágicas, es
más probable que amenacen la vida del paciente y que pro-
duzcan una morbilidad y mortalidad significativas. Por tanto,
las recomendaciones actuales indican que no debe interrum-
pirse la anticoagulación con ácido acetilsalicílico o warfarina
en el período perioperatorio, salvo que la intervención afecte
a la grasa orbitaria, donde una hemorragia retrobulbar puede
provocar ceguera. En los pacientes tratados con warfarina,
puede ser prudente comprobar el tiempo de protrombina an-
tes de la intervención para confirmar que se mantiene dentro
de los límites terapéuticos, ya que puede ser más probable
que un tiempo de protrombina supraterapéutico dé lugar a
complicaciones hemorrágicas. No se han estudiado bien otros
anticoagulantes como el clopidrogel o la enoxaparina y, por el
momento, no se han publicado recomendaciones sobre su
uso en los pacientes sometidos a cirugía cutánea.
Marcapasos
En las extirpaciones quirúrgicas se utiliza a menudo instru-
mental electroquirúrgico para la hemostasia, y estos aparatos
pueden interferir en el funcionamiento de los marcapasos y
de los cardioversores-desfibriladores implantables (CDI). Las
interferencias en el circuito sensor de los marcapasos a de-
Capítulo 45 • Escisión quirúrgica del cáncer de piel
manda pueden hacer que se desencadenen impulsos inade-
cuados o una desprogramación del aparato13. Las interferen-
cias electroquirúrgicas con los CDI pueden provocar choques
intracardíacos innecesarios. En los pacientes sometidos a ex-
tirpaciones en localizaciones distintas a la del aparato implan-
tado, pueden usarse instrumentos electroquirúrgicos bipola-
res como pinzas de coagulación, ya que con ellos es menos
probable que la corriente producida entre los dos electrodos
interfiera en otros sensores situados en zonas alejadas. Cuan-
do se interviene en lugares próximos a los aparatos cardíacos,
debe usarse el electrocauterio, pues no introduce corriente en
el cuerpo del paciente. Otras opciones que pueden tomarse
en consideración son una consulta con el cardiólogo, la in-
versión temporal de la frecuencia fijada en el marcapasos y la
desactivación de los CDI antes de la intervención13.
Alergias
En la consulta inicial y desde luego antes de iniciar la inter-
vención hay que preguntar a los pacientes sobre sus alergias.
Se ha de hacer todo lo posible para evitar el uso de medica-
mentos o sustancias en los pacientes con alergia conocida a
ellos. La lidocaína es un anestésico de tipo amida y la alergia
verdadera frente a ella es rara. Resulta mucho más frecuente
que las reacciones adversas se deban a un efecto directo de
la lidocaína o al de un conservante añadido. Los envases
de gran tamaño de lidocaína con adrenalina contienen metil-
parabenos como conservante y, si un paciente sensibilizado
a los parabenos recibe este anestésico, puede sufrir una re-
acción cutánea. La lidocaína al 2% sin adrenalina no tiene
parabenos, por lo que puede usarse sin peligro en estos en-
fermos. La preparación de los pacientes con alergia al yodo
debe hacerse con clorhexidina o alcohol al 70% en lugar de
con povidona yodada. Los profesionales sanitarios deben lle-
var guantes que no sean de látex cuando tratan a pacientes
con alergia a este compuesto.
Consideraciones médicas
Antes de proceder a la extirpación quirúrgica, es necesario
recoger una anamnesis detallada y hacer una exploración fí-
sica completa. Hay que prever los factores que pueden in-
fluir de manera negativa en el resultado, tomando las medi-
das adecuadas para evitarlos, de forma que la intervención
pueda realizarse sin problemas. Se debe determinar si será
necesaria la anestesia general a causa de la ansiedad del pa-
ciente (niños, pacientes con antecedentes psiquiátricos). Se
ha de valorar la dependencia del oxígeno durante la inter-
vención, sobre todo en los procedimientos cercanos a la
boca o la nariz en los que se necesitan instrumentos electro-
quirúrgicos para conseguir la hemostasia.
TÉCNICAS DE ESCISIÓN
El tratamiento del cáncer de piel por métodos quirúrgicos
suele implicar 1) la obtención de un diagnóstico histológico
para dirigir la actuación terapéutica y 2) la erradicación com-
pleta del tumor. En general, el diagnóstico histológico debe
realizarse antes de proceder al tratamiento quirúrgico defini-
tivo de la lesión. Las biopsias para confirmar dicho diagnós-
tico pueden hacerse por escisión o por incisión.
Las biopsias por escisión consisten en la extracción de la
totalidad de la lesión (fig. 45.1a), que se envía al laboratorio
para su estudio anatomopatológico. Es el método de elección 551
en las lesiones melanocíticas sospechosas de melanoma.
 Cáncer de piel
Como el anatomopatólogo dispone de la totalidad de la le-
sión para su estudio, se evita el error de la selección de mues-
tras. Además, este sistema permite valorar la profundidad de
la lesión y los demás factores pertinentes, que son vitales
para el tratamiento posterior del paciente en lo que se refiere
a la biopsia de ganglio linfático centinela, la administración
de interferón, la extirpación local amplia y el pronóstico glo-
bal. Por último, las biopsias por escisión tienen la ventaja de
eliminar por completo el tumor primario, lo que puede ser re-
levante para el diagnóstico en los casos en que la lesión su-
ponga un desafío para la habilidad del dermatopatólogo.
En algunos casos, el tamaño o la localización anatómica
de una lesión pueden hacer que su extirpación completa con
cierre primario sea poco práctica o imposible. En estas situa-
ciones, puede ser preferible una biopsia por incisión, en la
que se extrae una parte de la lesión (fig. 45.1b). En el caso
de las neoplasias melanocíticas, hay que tener cuidado para
que la muestra obtenida comprenda la parte de la lesión con
más probabilidades de proporcionar un diagnóstico (p. ej., la
zona más oscura o sobresaliente de una lesión). El tema de
los procedimientos de biopsia se trata con mayor detalle en
otra parte de este volumen.
Una vez obtenido el diagnóstico del tejido, hay que pres-
tar atención al tratamiento más adecuado del cáncer del pa-
ciente. En casos aislados, la «mejor» opción es la ausencia de
tratamiento, a menudo la decisión más difícil que debe tomar
el médico en relación con su paciente y que debe reservarse
para los casos extremos. En muchos cánceres de piel, sobre
todo en los carcinomas basocelulares (CB) y carcinomas epi-
dermoides (CE), el dermatólogo dispone de una amplia va-
riedad de opciones terapéuticas, que dependen de los facto-
res propios del paciente (p. ej., localización anatómica del
a b
Figura 45.1 Biopsias por escisión y por incisión. a) Biopsia por
escisión de una lesión sospechosa de melanoma. La elipse dibujada
contiene la totalidad de dicha lesión. b) Biopsia por incisión de otra
552 lesión sospechosa de melanoma. Como la resección completa sería
difícil, sólo se extirpa una parte de la misma.
tumor, edad, enfermedades coincidentes, etc.) y de las carac-
terísticas del tumor (p. ej., primario o recidiva, características
histológicas u otros criterios). La mejor opción terapéutica es
la que considera no sólo el riesgo de recidiva a largo plazo,
sino también los riesgos del tratamiento, las enfermedades
coincidentes, la comodidad del paciente y un conocimiento
completo de sus necesidades y expectativas.
En los casos de algunos tumores (p. ej., melanomas), la
resección quirúrgica es la opción terapéutica fundamental y,
si se opta por otro tipo de tratamiento, tiene que haber razo-
nes claras y convincentes para ello. El tema de cuál debe ser
la amplitud y la profundidad de la resección cuando se trata
un melanoma primario ha sido objeto de un largo debate,
que se revisará más adelante en este capítulo.
Forma y orientación de la escisión
La forma de la escisión planeada depende de la localización
del tumor y de la dirección de las líneas de tensión de la piel
relajada en la zona a tratar (fig. 45.2). Lo más frecuente es que
las lesiones se extirpen mediante una elipse fusiforme con
dos ejes (fig. 45.3a). Aunque técnicamente no se trata de una
elipse con dos radios distintos y sin ángulos agudos, la extir-
pación fusiforme se denomina elipse en la literatura quirúrgica
debido a su parecido con esta figura geométrica. Las extirpa-
ciones con esta forma son las más utilizadas en las zonas don-
de las líneas de tensión de la piel relajada son rectas (fig. 45.3)
y en los lugares en que el cierre primario es el más adecuado.
La relación entre longitud y anchura debe ser de 3-4:1, y los
ángulos de los extremos deben medir alrededor de 30°, para
evitar la producción de conos sobresalientes de tejido, las lla-
madas «orejas de perro», en los extremos.
Una vez extirpado el tumor, se excavan los bordes de la
herida para reducir la tensión a través de ella y permitir la ever-
Figura 45.2 Orientación de las escisiones teniendo en cuenta las
líneas de tensión de la piel relajada (líneas de Langer).

a. Elipse fusiforme
30º
b. Semilunar c. Plastia en S
d. Plastia en M e. Circunferencial
sión de aquellos. A continuación, se realiza un cierre prima-
rio del defecto, es decir, una sutura de los bordes de manera
que formen una línea. En general, para eliminar el espacio
muerto, estabilizar los bordes de la herida y reducir la ten-
sión de la sutura en ésta, se colocan unos puntos profundos
absorbibles. Por último, se hace la sutura cutánea, de forma
que dichos bordes de la herida queden bien adosados y con
una ligera eversión, que facilita la cicatrización y mejora la
estética de la cicatriz. Los cierres primarios son los más fáci-
les de realizar y a menudo consiguen cicatrices más peque-
ñas. En los pacientes de edad avanzada, una buena planifi-
cación de la extirpación suele permitir que la cicatriz quede
oculta en las arrugas.
Capítulo 45 • Escisión quirúrgica del cáncer de piel
Figura 45.3 Formas de escisión. a) Elipse
fusiforme. Obsérvese que el ángulo formado
por los extremos mide alrededor de 30°, lo
que permite una aposición óptima de los
bordes de la herida y minimiza la posibilidad
de redundancias en los extremos.
b) Semilunar. c) Plastia en S. d) Plastia en M.
e) Circunferencial.
Figura 45.4 Cierre siguiendo la regla de
las mitades.
Una estrategia alternativa consiste en utilizar extirpacio-
nes en forma de media luna o de «C», compuestas por una lí-
nea y un arco o por dos arcos en la misma dirección, uno de
ellos con mayor curvatura que el otro (fig. 45.3b). En las re-
giones anatómicas donde las líneas de tensión de la piel rela-
jada son curvas, como sucede en la zona preauricular o en la
de la mejilla lateral al pliegue nasolabial, las extirpaciones en
media luna pueden producir mejores resultados estéticos
que las elipses fusiformes, pues la cicatriz resultante sigue
mejor estas líneas curvas.
En las extirpaciones en media luna siempre se producen
redundancias de tejido en el lado de mayor curvatura, debi- 553
do a su mayor longitud. La mejor forma de cerrar estos de-
 Cáncer de piel
a b
fectos es seguir la regla de las mitades, para distribuir por
igual el exceso de tejido a lo largo del defecto (fig. 45.4).
Para ello, se coloca un punto profundo en el centro. A conti-
nuación, se realiza otro entre el primero y uno de los extre-
mos. Los puntos adicionales se van colocando en la zona
central del defecto restante, hasta que los bordes de la heri-
da quedan bien adosados.
Cuando las líneas de tensión de la piel siguen direcciones
opuestas en los bordes de la elipse o en las superficies con-
vexas, se utiliza una extirpación en forma de «S» o de conve-
xidad doble (fig. 45.3c). La cicatriz resultante puede llamar
menos la atención debido a su forma curva, en lugar de recta.
Las extirpaciones en forma de «M» se emplean para dismi-
nuir la longitud total de una cicatriz o para evitar una marca
anatómica relevante. La base es una elipse fusiforme en la
que la parte media de la «M» descansa en el borde del defec-
to circular (fig. 45.3d). La cicatriz resultante tiene forma de Y.
Las extirpaciones circulares (fig. 45.3e) se efectúan alre-
dedor de la circunferencia de una lesión, añadiendo los már-
genes deseados, y son las que sacrifican menos piel normal
adyacente. Se utilizan en situaciones en las que se ha pla-
neado un cierre en bolsa de tabaco (v. más adelante) o una
cicatrización por segunda intención. También pueden utili-
zarse en situaciones donde no es posible determinar con fia-
bilidad las líneas de tensión de la piel relajada antes de la in-
tervención. Cuando se extirpan lesiones circulares, el eje ma-
yor del defecto de forma ovalada resultante quedará paralelo
a dichas líneas de tensión de la piel relajada. Tras el cierre
del óvalo a lo largo de su eje mayor, pueden corregirse las
redundancias de tejido en los extremos de la herida. Las ex-
tirpaciones circunferenciales ofrecen la ventaja añadida de
que la interrupción del drenaje linfático es mínima, factor
significativo si se planea la biopsia posterior del ganglio lin-
fático centinela.
Para cerrar los defectos circunferenciales pueden usarse
las suturas en bolsa de tabaco (fig. 45.5). Alrededor del perí-
metro del defecto y en situación intradérmica se realiza una
sutura con monofilamento absorbible y se tira de sus extre-
mos, que se enlazan con un nudo de cirujano. La herida cerra-
da resultante muestra múltiples pliegues debidos a la redun-
dancia del tejido a lo largo de la circunferencia de menor ta-
maño que queda cuando se aprieta la sutura de la bolsa.
Estos pliegues pueden persistir incluso de 1 a 3 meses. Para
reducir aún más el tamaño del defecto pueden colocarse
puntos de sutura superficiales, teniendo cuidado para evitar
el desgarro inadvertido de los intracuticulares previamente
colocados. Los puntos superficiales pueden quitarse en un
plazo de 2 a 4 semanas. Las suturas en bolsa de tabaco tie-
nen varias ventajas. La cicatriz que dejan es mucho menor
que la que produciría una extirpación fusiforme. La calidad
de dicha cicatriz suele ser buena, con una textura y un color
554 mucho más parecidos al de la piel que los conseguidos con
injertos. La realización de la técnica es rápida y puede usarse
Figura 45.5 Cierre en bolsa de tabaco.
a) Defecto circular en la sien derecha.
b) Defecto cerrado con una sutura en bolsa
de tabaco. Se producen pliegues cutáneos
que, sin embargo, desaparecerán en algunos
meses. La cicatriz final es mucho menor que
el defecto original y resulta preferible a la gran
cicatriz lineal que se produciría tras un cierre
primario lineal. Se observan los puntos
aislados superficiales de hilo de polipropileno
que se utilizan para aproximar
cuidadosamente los bordes de la piel.
para cerrar temporalmente las heridas mientras se estudian
los márgenes de resección en cortes incluidos en parafina.
Hay diversas variaciones de este tipo de sutura. Como se for-
man pliegues en las zonas de piel situadas entre los puntos,
si en los extremos del eje mayor del defecto ovalado se in-
troducen zonas de salto más amplias, el defecto cerrado re-
sultante será más lineal que circular (fig. 45.6a). En los pa-
cientes con una dermis fina y friable en los que se teme que
la sutura pueda causar desgarros, es posible añadir puntos
subcuticulares (fig. 45.6b).
Orientación de la escisión
En los tumores con un riesgo significativo de propagación
por vía linfática, como el melanoma y el carcinoma de célu-
las de Merkel, es deseable orientar el eje mayor de la elipse
fusiforme a lo largo de la línea del drenaje linfático, más que
siguiendo las líneas de tensión de la piel relajada (fig. 45.7).
Las extirpaciones realizadas de esta forma tienen la posible
ventaja de eliminar las metástasis microsatélites en el trayec-
to hacia la cadena ganglionar de drenaje. Si los márgenes es-
tán afectados, la nueva resección producirá una cicatriz de
menor tamaño que si el tumor primario se extirpara con una
elipse que siguiera las líneas de tensión de la piel relajada.
INDICACIONES
Y CONSIDERACIONES
Carcinoma basocelular y carcinoma
epidermoide
En general, la extirpación quirúrgica es un método excelente
para tratar los CB y los CE cuando sus bordes están bien de-
finidos, es posible obtener márgenes adecuados, puede ha-
cerse un cierre primario sin provocar una distorsión anatómi-
ca significativa y las probabilidades de recidivas son bajas.
Cuando se elige un tipo de tratamiento para estos tumores,
las consideraciones sobre la posibilidad de recidivas locales
son fundamentales. La ventaja principal de la extirpación so-
bre las modalidades destructivas como la crioterapia o el le-
grado y la electrocoagulación es la posibilidad de valorar his-
tológicamente los márgenes.
Un comité de expertos de la National Comprehensive
Cancer Network ha establecido directrices para la extirpa-
ción de los CB y los CE a partir de una revisión de la litera-
tura disponible14. Los tumores se clasifican según sus proba-
bilidades de recidiva. Los de bajo riesgo son los que afectan
al tronco y a las extremidades, con un diámetro inferior a 2 cm,
y los localizados en la cabeza y el cuello, fuera de la zona H
de la cara (fig. 45.8), es decir en las mejillas, la frente, el cue-
llo y el cuero cabelludo.

Área libre Área libre
a máximo control local posible. Alrededor del 50% de los pa-
b
Figura 45.6 Variantes de la sutura en bolsa de tabaco. a) Las
áreas libres que se introducen en los extremos de la elipse hacen
que el cierre sea más lineal. La piel de estas zonas forma pliegues
mayores cuando se aprieta la sutura. b) Variación subcuticular. Esta
variante de la bolsa es útil en lugares donde la dermis es fina y frágil.
Las suturas tienen un componente cutáneo, que evita que desgarren
la dermis más débil.
La zona H o región de la máscara de la cara comprende
las zonas anatómicas donde hay una proporción de recidivas
elevada15. Los tumores en estas áreas tienden a aparecer cer-
ca de bordes libres, en los que la conservación del tejido es
primordial. Los cánceres de estas regiones deben tratarse con
cirugía micrográfica de Mohs o con radioterapia, métodos
con los que el porcentaje de recidivas es menor y que pro-
ducen mejores resultados estéticos.
Si el borde clínico está mal definido, son mayores las pro-
babilidades de que el tejido extirpado alrededor del tumor
sea demasiado escaso, lo que se traducirá en una resección
incompleta y, por tanto, en una mayor proporción de recidi-
vas; también es posible que se extirpe demasiado tejido, con
unos márgenes innecesariamente grandes. Lo mejor es tratar
estos tumores con cirugía de Mohs, en la que se puede reali-
zar una valoración histológica intraoperatoria de los márge-
nes y definir de forma adecuada los bordes del tumor.
En algunos casos, tanto los CB como los CE pueden pro-
pagarse a lo largo de los nervios (neurotropismo). Cuando
un tumor infiltra el nervio, la extensión a lo largo del peri-
neuro puede dar lugar a recidivas relativamente distantes del
tumor primario. Este tipo de infiltración suele ser imprevisi-
ble, porque cuando el tumor progresa en sentido proximal y
llega a un ganglio nervioso, puede propagarse a lo largo del
trayecto de otro nervio o penetrar en la cavidad craneal. Es
posible que los pacientes permanezcan asintomáticos duran-
te años antes de desarrollar disestesias, dolor, entumecimien-
to o deficiencias motoras, según el tipo de nervio afectado16.
Capítulo 45 • Escisión quirúrgica del cáncer de piel
La incidencia de neurotropismo se acerca al 4% en los CE17.
Los factores asociados al neurotropismo son un tamaño tu-
moral mayor de 2 cm, la localización en la frente y el trata-
miento previo18. El porcentaje de recidivas locales tras la ex-
tirpación quirúrgica de los CE con neurotropismo es del
47,2%, mientras que en los casos tratados con cirugía micro-
gráfica de Mohs es de sólo un 1%17. A menudo, el neurotro-
pismo se descubre en el estudio histológico de una pieza ex-
tirpada. En estos casos, debe considerarse la posibilidad de
tratamiento con cirugía micrográfica de Mohs para lograr el
cientes con síntomas debidos a la propagación neurotrópica
del tumor presentan signos de enfermedad perineural en los
estudios con TC o RM16. Quizá debido a la mayor masa tu-
moral, los signos radiológicos de propagación perineural se
asocian a un pronóstico peor16.
Márgenes
Como los tumores suelen extenderse más allá de los bordes
clínicos, para asegurarse de realizar una resección completa
es necesario extirpar un pequeño margen de piel de aspecto
normal alrededor de la lesión. Las recomendaciones actuales
son que los tumores del tronco y las extremidades menores
de 2 cm de diámetro se extirpen con un margen de 4 mm en
el caso de los CB19 y de 4-6 mm en el de los CE20. Cuando
estos últimos están bien diferenciados deben extirparse con
márgenes de 4 mm, mientras que los bordes han de medir
6 mm en los CE de diferenciación moderada o escasa20. Los
tumores con diámetros superiores a 2 cm deben extirparse
con un margen de al menos 10 mm19.
A menudo se utiliza el legrado antes de la extirpación, ya
que con ello se definen mejor los márgenes del tumor. Esta
valoración más precisa del borde tumoral permite que la ex-
tirpación posterior obtenga los márgenes adecuados. De he-
cho, se demostró que en el caso de los CB, el legrado pre-
vio a la extirpación reducía en un 24% el porcentaje de fra-
casos quirúrgicos (resección incompleta), en comparación
con la extirpación sin esta técnica21. Sin embargo, en los CE
no se observó un beneficio similar gracias al legrado ante-
rior a la escisión, lo que probablemente se debe a la mayor
consistencia de estos tumores o a mecanismos propios de
esos tejidos (con mayor contenido de queratina), similares a
los de la piel normal, que hacen que el legrado sea menos
adecuado.
Tratamiento de las escisiones
incompletas
En los CB con bordes bien definidos sometidos a extirpación
con márgenes de 3 mm, el porcentaje de resecciones incom-
pletas (es decir, de casos en que el tumor alcanza el margen
de la pieza de extirpación quirúrgica) es del 4%22. Al menos
del 30 al 50% de los CB extirpados de manera incompleta re-
cidivan clínicamente23-25. Las recidivas pueden manifestarse
con una sensación de prurito u hormigueo, con ulceración o
formación de costras, pápulas próximas a la cicatriz de la in-
cisión, exudado o hemorragia, o con un edema indurado en
la zona de la intervención26. Cuando el CB recidiva, suele ha-
cerlo en una localización más profunda y posee un carácter
más agresivo, por lo que necesita una cirugía más amplia,
sobre todo si para reparar el defecto original se utilizaron
colgajos25.
Como las recidivas de los CB pueden ser difíciles de diag-
nosticar en la clínica y tienden a ser más agresivas en cuanto 555
a la infiltración del tejido, en los casos de resección quirúrgi-
 Cáncer de piel
ca incompleta se recomienda proceder a la extirpación in-
mediata del tumor residual, en lugar de esperar a que apa-
rezcan signos y síntomas clínicos de recidiva26. Sin embargo,
en determinadas situaciones, por ejemplo en pacientes an-
cianos o debilitados con tumores en localizaciones no críti-
cas, podría estar justificada una espera vigilante con un es-
trecho seguimiento clínico. En los pacientes con múltiples
problemas y enfermedades simultáneas, puede ser aceptable
retrasar la intervención quirúrgica. Cuando los CB superficia-
les se encuentran en cualquier lugar excepto en la parte cen-
tral de la cara o en los pabellones auriculares, miden menos
de 1 cm de diámetro y el tumor extirpado de forma incom-
pleta afecta a menos del 4% del margen, el riesgo de recidi-
vas clínicas ocultas es escaso. En estos casos, puede mante-
nerse el seguimiento clínico en espera de que aparezcan sig-
nos de recidiva27.
Recidivas
Los porcentajes de recidivas pueden comunicarse como ta-
blas vitales brutas, estrictas o modificadas28. Como el creci-
miento de los CB y los CE es lento, el parámetro más utiliza-
do para juzgar la eficacia del tratamiento es el porcentaje de
recidivas a los 5 años. Las tasas de recidivas a los 2 y 5 años
a partir de la extirpación quirúrgica son del 2,8 y del 10,1%
para estos tumores, respectivamente29. Son porcentajes pare-
cidos a los que se registran con el legrado y la electrocoagu-
lación (4,7 y 7,7%), la radioterapia (5,3 y 8,7%) y la criotera-
pia (3,7 y 7,5%).
El porcentaje de recidivas a los 5 años de los CB del cue-
llo, el tronco y las extremidades es bajo, del 0,7%15. En cuan-
to a los CB de la cabeza, su frecuencia de recidivas es pro-
porcional al tamaño. Así, en los tumores pequeños, menores
de 6 mm de diámetro, la tasa de recidivas a los 5 años de la
extirpación quirúrgica es del 3,2%, mientras que en los ma-
yores de 6 mm asciende a un 8 o 9%15.
Tras la extirpación quirúrgica, la proporción de recidivas
de los CE a los 5 años es del 8,1%17. La de los CE recidivantes
tratados con extirpación quirúrgica es del 23,3% a los 5 años17.
556 El tipo histológico del tumor también puede influir en la
tendencia a las recidivas tras la extirpación y, por ejemplo,
Figura 45.7 Escisión orientada a lo largo de
la vía de drenaje linfático, determinada
mediante linfogammagrafía o según las líneas
de Sappy. En esta paciente, los linfáticos
drenan en la dirección que señalan las
flechas. Alrededor de la lesión se dibujó una
elipse fusiforme con un margen más estrecho
de 1 cm en torno al tumor y con su eje mayor
paralelo a las flechas (línea continua). La
resección así orientada extirpa conjuntamente
los conductos linfáticos de drenaje, que
transcurren por la grasa superficial. Una
elipse fusiforme orientada a lo largo de las
líneas de tensión de la piel relajada (línea de
puntos) cortaría los conductos linfáticos de
drenaje y alteraría el flujo de la linfa. Si los
márgenes de la pieza extirpada están
afectados, la nueva escisión producirá un
defecto considerablemente mayor, pues será
necesario extirpar la totalidad de la cicatriz y
un margen adicional (línea discontinua).
los CB superficiales y nodulares se asocian a un escaso ries-
go. Por el contrario, los CB de los tipos morfea, esclerosante,
infiltrante y micronodular suelen tener bordes mal definidos,
por lo que en muchos casos lo mejor es tratarlos con cirugía
micrográfica de Mohs o con radioterapia, si no pueden obte-
nerse unos márgenes quirúrgicos adecuados14,15.
La proporción de recidivas locales de los CE bien diferen-
ciados es baja y, si se producen, pueden someterse a extir-
pación quirúrgica siempre que existan unos bordes clínicos
definidos. Los CE moderadamente o poco diferenciados pue-
den necesitar márgenes quirúrgicos más amplios o tratamien-
to con cirugía micrográfica de Mohs17. Los tumores que reci-
divan después de un tratamiento destructivo como el legrado
y la electrocoagulación o la crioterapia pueden extirparse sin
peligro si cumplen los criterios antes enunciados de tamaño
y localización14,15,17.
El porcentaje de recidivas a los 5 años de los CB que re-
aparecen y son tratados mediante una nueva extirpación
quirúrgica es del 17,4%30. En cambio, dicho porcentaje a los
5 años cuando estos tumores son sometidos a cirugía micro-
gráfica de Mohs se reduce hasta un 5,6%30. Por tanto, en es-
tos casos conviene considerar la posibilidad de recurrir a di-
cha cirugía.
Melanoma
La clave del tratamiento del melanoma es la extirpación qui-
rúrgica. En la mayoría de los casos de enfermedad en esta-
dios I y II, la escisión por sí sola proporciona al paciente una
supervivencia sin enfermedad a largo plazo. Los enfermos
con riesgo de metástasis ganglionares (con tumores de espe-
sor considerable o presencia de ulceración) se deben some-
ter a una biopsia del ganglio centinela y, si es necesario, a
una linfadenectomía. En los melanomas avanzados, la estra-
tegia terapéutica ha de ser multidisciplinar.
Técnica de la escisión
En la práctica, se recomienda delimitar primero la cicatriz de
la biopsia o, si aún hay restos de una lesión pigmentada, per-

filar la zona con ayuda de una lámpara de Woods. A conti-
nuación, se dibujan los márgenes adecuados alrededor de
este perfil. Todo ello debe hacerse antes de la administración
de la anestesia local, ya que ésta puede distorsionar los teji-
dos y borrar unos márgenes sutiles. Antes de la extirpación,
debe prestarse atención al grosor del melanoma y a la posi-
bilidad de que pueda extirparse el ganglio centinela, si está
indicado, al mismo tiempo que el tumor, lo que reduce el
número de intervenciones quirúrgicas. No se dispone de da-
tos concluyentes sobre la profundidad de la extirpación del
melanoma, pero por lo general la escisión alcanza hasta la
mitad de la grasa en los melanomas in situ y hasta la apo-
neurosis muscular en los infiltrantes.
Los márgenes de resección del melanoma primario han
sido objeto de amplia controversia. Las primeras recomenda-
ciones publicadas fueron las de William Sampson Handley,
que partiendo del estudio autópsico de un solo paciente con
melanoma metastático en los ganglios linfáticos, recomendó
la extirpación con grandes márgenes laterales y en profundi-
dad31. En su trabajo de 1962, Petersen defendió la necesidad
de conseguir márgenes laterales de 5 cm32. En su opinión,
para evitar las recidivas locales y las metástasis en tránsito,
que son signos de pronóstico ominoso y que se asocian a
una escasa supervivencia, debía realizarse una extirpación
agresiva. Por último, en 1977, Breslow y Macht33 demostra-
ron que el pronóstico dependía más del espesor del tumor
que de la amplitud de los márgenes de resección.
Estudios prospectivos más recientes han demostrado que
unos márgenes quirúrgicos estrechos de 1-2 cm proporcio-
nan resultados similares que otros más amplios de 3-4 cm
en lo que se refiere a la supervivencia y al control local34-37.
En un estudio aleatorizado y prospectivo realizado en Mi-
lán38 se compararon márgenes de resección de 1 y 3 cm en
612 pacientes con melanoma en estadio I, y se constató que
la proporción de desarrollo posterior de metástasis y la su-
pervivencia libre de enfermedad eran similares. Las reco-
mendaciones actuales de la American Academy of Dermato-
logy consisten en dejar márgenes de resección de 0,5 cm
para el melanoma in situ, de 1 cm para los melanomas de
espesor inferior a 2 mm y de 2 cm para los de grosor su-
perior39.
Ackerman argumenta que un tumor extirpado con márge-
nes incluso microscópicos de tejido sano en toda la periferia
está, en esencia, erradicado, y que no debe sacrificarse más
tejido sano40. En un estudio prospectivo, Kelly y cols. com-
Capítulo 45 • Escisión quirúrgica del cáncer de piel
Figura 45.8 Zona H de la cara (violeta),
correspondiente a las regiones con mayor
riesgo de recidivas de los CB y los CE.
probaron que las recidivas del melanoma de extensión su-
perficial in situ eran más frecuentes en los casos con márge-
nes de 0,5 cm o inferiores41.
Un motivo que explica la persistencia de esta controversia
es la imprecisión de la nomenclatura en relación a las recidi-
vas locales. Las diferencias esenciales se refieren a la «persis-
tencia del tumor» en el margen de resección y a las metásta-
sis locales o «satelitosis» en los 5 cm que rodean a la cicatriz
quirúrgica. Estas dos situaciones se han denominado «mela-
noma recidivante». La persistencia del tumor es más frecuen-
te en los pacientes con melanomas de tipo lentigo maligno
mal definidos, en los que consideraciones estéticas obligan a
respetar márgenes estrechos. Las recidivas en estos casos se
deben a una extirpación incompleta del tumor original, es
decir, a la presencia de enfermedad in situ en el margen, por
lo que el pronóstico es idéntico al del tumor primitivo42,43.
Por el contrario, las recidivas que aparecen junto a la cicatriz
y que se manifiestan a menudo como pápulas dérmicas (o
subcutáneas) corresponden a metástasis satélite. Las metásta-
sis epidermotrópicas pueden «anidar» en las cicatrices. El
anatomopatólogo con frecuencia puede diferenciar esta for-
ma de satelitosis de la extirpación incompleta. La satelitosis
es un episodio metastático, cuyo impacto sobre el pronósti-
co es equivalente al de las metástasis ganglionares o viscera-
les43. Debido a este neto contraste entre los pronósticos, se
debe hacer todo lo posible para comprobar a cuál de estas
categorías de recidivas locales corresponde cada caso.
Lentigo maligno
El lentigo maligno merece una consideración especial. Si no
recibe tratamiento, termina por infiltrar la dermis y, a partir
de ese momento, se acepta que su comportamiento es tan
agresivo como el de los demás melanomas. En un estudio de
Zitelli42, los márgenes de resección parecían insuficientes en
la mayoría de los casos tratados según las directrices quirúr-
gicas habituales para los melanomas in situ de la cabeza y el
cuello. Este porcentaje se incluye dentro de los límites publi-
cados para las tasas de recidivas locales de los melanomas
de la cabeza y el cuello43. Además, la cara es la zona estéti-
camente más sensible del cuerpo y una diferencia de pocos
milímetros en los márgenes de resección puede exigir un
tipo de cierre del defecto muy diferente, con resultados esté- 557
ticos variables. Esta es la razón del interés suscitado por la ci-
 Cáncer de piel
rugía micrográfica de Mohs en el lentigo maligno de la cabe-
za y el cuello44.
Otras neoplasias cutáneas
Otros tumores de la piel también pueden tratarse mediante
escisión quirúrgica, pero en general los porcentajes de
recidivas locales son menores con la cirugía micrográfica
de Mohs.
Carcinoma de células de Merkel
En los pacientes con enfermedad en estadio I (afección local
sin signos de implicación ganglionar ni metástasis) es acep-
table la escisión local amplia. Los márgenes de 3 cm o supe-
riores proporcionan mejor control local, pero en lo que se
refiere a la supervivencia no suponen diferencias con res-
pecto a extirpaciones de márgenes más estrechos45. Se ha de-
mostrado que el porcentaje de recidivas es menor con la ci-
rugía de Mohs (8,3%) que con la extirpación quirúrgica am-
plia (31,7%)46.
Carcinoma sebáceo
La resección quirúrgica con control histológico mediante cor-
tes de congelación en ausencia de afectación orbitaria mues-
tra un porcentaje de recidivas a los 5 años entre el 9 y el
36%47 y una mortalidad a los 5 años del 18 al 30%48. Cuando
la órbita está afectada, se recomienda la exenteración. En un
pequeño número de pacientes con este raro tumor se ha uti-
lizado la cirugía de Mohs, con una proporción de recidivas
locales a los 3 años del 11,1%49, resultado que parece pro-
metedor. Como algunos carcinomas sebáceos muestran un
crecimiento discontinuo, varios autores defienden, además
de la realización de biopsias periféricas, que se deje una
«capa de seguridad» de Mohs de otros 4-5 mm, para extirpar
así los pequeños focos tumorales discontinuos que sobrepa-
san el borde del defecto de Mohs50.
Carcinoma anexial microquístico
La extirpación simple del carcinoma anexial microquístico se
asocia a un elevado porcentaje de recidivas, que alcanza el
47%51. Las resecciones múltiples con valoración postoperato-
ria del margen hasta que éste quede limpio dan lugar a un
15% de recidivas por persona y año52. Los resultados de la ci-
rugía micrográfica de Mohs en cuanto a las recidivas locales
son igualmente favorables, pero además se reduce el núme-
ro de intervenciones que ha de sufrir el paciente51,52.
Sarcomas de los tejidos blandos
El porcentaje de recidivas locales tras la extirpación quirúrgi-
ca de los leiomiosarcomas cutáneos es del 32%53. Debido a
su potencial de reaparición, la escisión de estos tumores
debe ser amplia, con márgenes de 3 a 5 cm en profundidad
e incluyendo la aponeurosis54. En algunos pacientes se ha
utilizado la cirugía de Mohs, con resultados prometedores55.
La extirpación local amplia del dermatofibrosarcoma pro-
tuberans con un margen de al menos 3 cm se asocia a un
porcentaje de recidivas del 20 al 54%54. La frecuencia de re-
558 cidivas locales en el margen profundo ha llevado a recomen-
dar la inclusión de la fascia en la extirpación. La cirugía de
Mohs se está convirtiendo en el tratamiento de elección de
los DFSP, pues ofrece porcentajes de recidivas locales del 0
al 2,3%56.
COMPLICACIONES
Las hemorragias postoperatorias pueden ser complicacio-
nes significativas de la extirpación quirúrgica y, en general,
se manifiestan por un sangrado en la incisión quirúrgica,
equimosis o la formación de hematomas. En la mayoría de
los casos, la hemorragia puede controlarse aplicando una
presión firme durante al menos 15 minutos. Las hemorra-
gias graves se producen cuando la hemostasia operatoria
no ha sido adecuada, el enfermo padece un trastorno he-
matológico o sus concentraciones de anticoagulantes supe-
ran los límites terapéuticos. Los hematomas que se expan-
den pueden ejercer presión sobre la línea de la incisión y
provocar necrosis de los bordes del colgajo y dehiscencia
de la herida.
Las infecciones de las heridas pueden deberse a descui-
dos intraoperatorios con respecto a la asepsia, a la introduc-
ción de bacterias procedentes de la nariz o la boca durante
la intervención o a la orina o las heces después de una in-
tervención en la zona del periné. Hay que destacar que los
hematomas y la necrosis del tejido en los bordes de las he-
ridas predisponen a las infecciones de éstas, pues propor-
cionan un medio muy favorable para el crecimiento bacte-
riano.
Algunos factores relacionados con la cirugía, como una
mala elección del material de sutura, el cierre de la herida
con una tensión excesiva, la retirada prematura de los pun-
tos o los traumatismos postoperatorios pueden provocar la
dehiscencia de la herida. Otros factores que también pre-
disponen a esta complicación son específicos del paciente
y consisten en malnutrición, debilidad crónica o edad avan-
zada.
Las cicatrices tienden a contraerse con el tiempo. Si la ex-
tirpación no se planifica de manera adecuada, la contractura
de la cicatriz puede dar lugar a defectos funcionales como
una disminución del arco de movimiento, si está situada cer-
ca o sobre una articulación, o a ectropión, si el eje de la con-
tractura es perpendicular al borde libre del párpado. Cuando
la contracción de la cicatriz produce asimetría o se desarrolla
un queloide, pueden aparecer defectos estéticos. La clave
para evitar estas complicaciones es una planificación preo-
peratoria adecuada y un tratamiento postoperatorio correcto,
en el que si es necesaria la revisión de la cicatriz se realice lo
antes posible.
CONCLUSIÓN
La clave del tratamiento en la mayoría de los cánceres de
piel es la escisión quirúrgica. En los últimos decenios, los
márgenes quirúrgicos se han ido reduciendo, pasándose de
las extirpaciones radicales a otras más conservadoras. Al pla-
nificar la cirugía en el tratamiento del cáncer de piel, el mé-
dico debe conocer a fondo los antecedentes médicos del pa-
ciente y las características del tumor. Antes de practicar la in-
tervención, debe revisar los riesgos quirúrgicos y las
alternativas. Dentro de lo posible, los márgenes de la extir-
pación han de establecerse siguiendo las directrices aproba-
das, y la técnica del cierre de la herida tiene que deter-
minarse antes de iniciar la operación. Todos los tejidos ex-
tirpados deben enviarse al laboratorio para su estudio
histológico. Una planificación cuidadosa, el tratamiento pre-
coz de las complicaciones y la revisión del cuidado de la he-

rida con el paciente son aspectos esenciales para lograr un
buen resultado.
PERSPECTIVAS
Se está valorando el uso de los modificadores de la res-
puesta inmunitaria como complemento del tratamiento
quirúrgico, tanto antes como después de la intervención.
El imiquimod tópico se ha utilizado para tratar pequeños
CB nodulares y superficiales. En teoría, la respuesta de los
tumores de mayor tamaño al tratamiento tópico puede no
ser tan buena, debido a lo limitado de su penetración. Sin
embargo, dicho tratamiento tópico puede reducir el tama-
ño de los tumores más grandes, haciendo que la interven-
ción quirúrgica sea menos cruenta, lo que puede ser útil
en los tumores localizados en regiones estéticamente sen-
sibles.
El imiquimod se ha usado para el tratamiento del lentigo
maligno en un número limitado de pacientes que no eran
candidatos a la cirugía. Además, el empleo de este fármaco
luego de la resección de un lentigo maligno podría ser be-
neficioso como tratamiento complementario. En primer lu-
gar, el imiquimod puede inducir la destrucción de células
residuales de melanoma no extirpadas. En segundo lugar,
es capaz de inducir la destrucción de la hiperplasia me-
lanocítica atípica que suele rodear al lentigo maligno y que
a veces rodea también al campo operatorio. Esta hiper-
plasia melanocítica puede corresponder a precursores
premalignos que han desarrollado muchas, pero no todas,
las mutaciones somáticas necesarias para adquirir un feno-
tipo neoplásico. Su destrucción podría reducir la incidencia
de segundos melanomas primarios, gracias a un efecto de
campo.
El desarrollo de instrumental adecuado para la visualiza-
ción no invasiva de los márgenes de los tumores permitirá
reducir los límites quirúrgicos en la extirpación del cáncer.
La microscopia confocal in vivo proporciona imágenes con
una elevada resolución y en tiempo real del tejido vivo, sin
necesidad de fijación ni de procesamiento. Ciertos instru-
mentos casi infrarrojos permiten visualizar detalles subcelu-
lares entre 200 y 350 μm. Con este tipo de imágenes se han
descrito varias características diagnósticas útiles para valorar
los márgenes de los CB57 y los melanomas58. Aunque no se
han establecido la sensibilidad ni la especificidad de estos
criterios, la microscopia confocal podría permitir a los ciru-
janos una definición preoperatoria más exacta de los bordes
del tumor y, por tanto, contribuir a una reducción aún ma-
yor de los márgenes quirúrgicos y de los porcentajes de re-
cidivas locales.
BIBLIOGRAFÍA
1 Balch CM, Milton GW, Shaw HM, Soong SJ. Cutaneous melanoma:
Clinical management and treatment results worldwide. Philadelphia, PA: JB
Lippincott; 1985.
2 Carmichael AJ, Flanagan PG, Holt PJ, Duerden BI. The occurrence of
bacteraemia with skin surgery. Br J Derm 1996; 134:120–122.
3 Wilson WR, Scoy RE Van, Washington JA 2nd. Incidence of bacteremia
in adults without infection. J Clin Microbiol 1976; 2:94–95.
4 Haas AF, Grekin RC. Antibiotic prophylaxis in dermatologic surgery.
J Am Acad Derm 1995; 32:155–180.
5 Huether MJ, Griego RD, Brodland DG, Zitelli JA. Clindamycin for
intraincisional antibiotic prophylaxis in dermatologic surgery. Arch Derm
2002; 138:1145–1148.
Capítulo 45 • Escisión quirúrgica del cáncer de piel
6 Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, et al. Prevention of bacterial
endocarditis. Recommendations by the American Heart Association
[comment]. JAMA 1997; 277:1794–1801.
7 Roncaglioni MC. Low-dose aspirin and vitamin E in people at
cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001;
357:89–95.
8 Otley CC, Fewkes JL, Frank W, Olbricht SM. Complications of cutaneous
surgery in patients who are taking warfarin, aspirin, or nonsteroidal anti-
inflammatory drugs. Arch Derm 1996; 132:161–166.
9 Alcalay J. Cutaneous surgery in patients receiving warfarin therapy. Derm
Surg 2001; 27:756–758.
10 Bartlett GR. Does aspirin affect the outcome of minor cutaneous
surgery? Br J Plast Surg 1999; 52:214–216.
11 West SW, Otley CC, Nguyen TH, et al. Cutaneous surgeons cannot
predict blood-thinner status by intraoperative visual inspection. Plast
Reconstr Surg 2002; 110:98–103.
12 Kovich O, Otley CC. Thrombotic complications related to
discontinuation of warfarin and aspirin therapy perioperatively for cutaneous
operation. J Am Acad Derm 2003; 48:233–237.
13 LeVasseur JG, Kennard CD, Finley EM, Muse RK. Dermatologic
electrosurgery in patients with implantable cardioverter-defibrillators and
pacemakers. Derm Surg 1998; 24:233–240.
14 Network NCCN. NCCN Practice Guidelines for Nonmelanoma Skin
Cancer. NC: NCNN; 2002.
15 Silverman MK, Kopf AW, Bart RS, Grin CM, Levenstein MS. Recurrence
rates of treated basal cell carcinomas. Part 3: Surgical excision. J Derm
Surg Oncol 1992; 18:471–476.
16 Williams LS, Mancuso AA, Mendenhall WM. Perineural spread of
cutaneous squamous and basal cell carcinoma: CT and MR detection and
its impact on patient management and prognosis. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2001; 49:1061–1069.
17 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Prognostic factors for local recurrence,
metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear,
and lip. Implications for treatment modality selection. J Am Acad Derm
1992; 26:976–990.
18 Lawrence N, Cottel WI. Squamous cell carcinoma of skin with
perineural invasion. J Am Acad Derm 1994; 31:30–33.
19 Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Derm
1987; 123:340–344.
20 Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for excision of primary
cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Derm 1992; 27:241–248.
21 Chiller K, Passaro D, McCalmont T, Vin-Christian K. Efficacy of
curettage before excision in clearing surgical margins of nonmelanoma skin
cancer. Arch Dermatol 2000; 136:1327–1332.
22 Bisson MA, Dunkin CS, Suvarna SK, Griffiths RW. Do plastic surgeons
resect basal cell carcinomas too widely? A prospective study comparing
surgical and histological margins. Br J Plast Surg 2002; 55:293–297.
23 Gooding CA, White G, Yatsuhashi M. Significance of marginal extension
in excised basal-cell carcinoma. N Engl J Med 1965; 273:923–924.
24 Silva SP De, Dellon AL. Recurrence rate of positive margin basal cell
carcinoma: results of a five-year prospective study. J Surg Oncol 1985;
28:72–74.
25 Richmond JD, Davie RM. The significance of incomplete excision in
patients with basal cell carcinoma. Br J Plast Surg 1987; 40:63–67.
26 Robinson JK, Fisher SG. Recurrent basal cell carcinoma after 559
incomplete resection. Arch Dermatol 2000; 136:1318–1324.
 Cáncer de piel
27 Berlin J, Katz KH, Helm KF, Maloney ME. The significance of tumor
persistence after incomplete excision of basal cell carcinoma [comment].
J Am Acad Dermatol 2002; 46:549–553.
28 Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, Bart RS, Levenstein MJ. Recurrence
rates of treated basal cell carcinomas. Part 1: Overview.
J Derm Surg Oncol 1991; 17:713–718.
29 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL, Jr. Long-term recurrence rates in
previously untreated (primary) basal cell carcinoma: implications for patient
follow-up. J Derm Surg Oncol 1989; 15:315–328.
30 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL, Jr. Mohs surgery is the treatment of
choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma. J Derm Surg
Oncol 1989; 15:424–431.
31 Handley WW. The pathology of melanotic growths in relation to their
operative treatment. Lancet 1907; 1:996–1003.
32 Petersen NC, Bodenham DD, Lloyd OC. Malignant melanomas of the
skin. Br J Plast Surg 1962; 15:49–92.
33 Breslow A, Macht SD. Optimal size of resection margin for thin
cutaneous melanoma. Surg Gynecol Obstet 1977; 145:691–692.
34 Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical
margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a
multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993; 218:262–269.
35 Karakousis CP, Balch CM, Urist MM, et al. Local recurrence in
malignant melanoma: long-term results of the multi-institutional randomized
surgical trial. Ann Surg Oncol 1996; 3:446–452.
36 Bono A, Bartoli C, Clemente C, et al. Ambulatory narrow excision for
thin melanoma (< or = 2 mm): results of a prospective study. Eur J Cancer
1997; 33:1330–1332.
37 Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al. Surgical margins and
prognostic factors in patients with thick (>4 mm) primary melanoma. Ann
Surg Oncol 1998; 5:322–328.
38 Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I primary
cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of
1 or 3 cm. N Engl J Med 1988; 318:1159–1162.
39 Sober AJ, Chuang TY, Duvic M, et al. Guidelines of care for primary
cutaneous melanoma. J Am Acad Derm 2001; 45:579–586.
40 Ackerman AB, Sheiner AM. How wide and deep is wide and deep
enough? A critique of surgical practice in excisions of primary cutaneous
malignant melanoma. Hum Pathol 1983; 14:743–744.
41 Kelly JW, Sagebiel RW, Calderon W, et al. The frequency of local
recurrence and microsatellites as a guide to reexcision margins for
cutaneous malignant melanoma. Ann Surg 1984; 200:759–763.
42 Zitelli JA, Brown CD, Hanusa BH. Surgical margins for excision of
primary cutaneous melanoma. J Am Acad Derm 1997; 37:422–429.
560
43 Brown CD. Surgical guidelines for malignant melanoma. Curr Probl
Dermatol 2001; 13:114–118.
44 Kaufmann R. Surgical management of primary melanoma. Clin Exp
Derm 2000; 25:476–481.
45 Goessling W, McKee PH, Mayer RJ. Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol
2002; 20:588–598.
46 O’Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma.
Comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision in eighty-six
patients. Derm Surg 1997; 23:929–933.
47 Nelson BR, Hamlet KR, Gillard M, Railan D, Johnson TM. Sebaceous
carcinoma. J Am Acad Derm 1995; 33:1–18.
48 Doxanas MT, Green WR. Sebaceous gland carcinoma. Review of
40 cases. Arch Ophthalmol 1984; 102:245–249.
49 Spencer JM, Nossa R, Tse DT, Sequeira M. Sebaceous carcinoma of
the eyelid treated with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Derm 2001;
44:1004–1009.
50 Snow SN, Larson PO, Lucarelli MJ, Lemke BN, Madjar DD.
Sebaceous carcinoma of the eyelids treated by Mohs micrographic
surgery: report of nine cases with review of the literature. Derm Surg
2002; 28:623–631.
51 Friedman PM, Friedman RH, Jiang SB, et al. Microcystic adnexal
carcinoma: collaborative series review and update. J Am Acad Derm 1999;
41:225–231.
52 Chiller K, Passaro D, Scheuller M, et al. Microcystic adnexal carcinoma:
forty-eight cases, their treatment, and their outcome. Arch Derm 2000;
136:1355–1359.
53 Fields JP, Helwig EB. Leiomyosarcoma of the skin and subcutaneous
tissue. Cancer 1981; 47:156–169.
54 Fish FS. Soft tissue sarcomas in dermatology. Derm Surg 1996;
22:268–273.
55 Holst VA, Junkins-Hopkins JM, Elenitsas R. Cutaneous smooth muscle
neoplasms: clinical features, histologic findings, and treatment options.
J Am Acad Derm 2002; 46:474–491.
56 Nouri K, Lodha R, Jimenez G, Robins P. Mohs micrographic surgery for
dermatofibrosarcoma protuberans: University of Miami and NYU
experience. Derm Surg 2002; 28:1060–1064.
57 Gonzalez S, Tannous Z. Real-time, in vivo confocal reflectance
microscopy of basal cell carcinoma. J Am Acad Derm 2002; 47:869–874.
58 Langley RG, Rajadhyaksha M, Dwyer PJ, et al. Confocal scanning laser
microscopy of benign and malignant melanocytic skin lesions in vivo. J Am
Acad Derm 2001; 45:365–376.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Cirugía de los ganglios linfáticos
46 regionales en el melanoma maligno
James Jakub, Solange Pendas y Douglas S. Reintgen
Puntos clave
• El mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático
centinela se han convertido en el método estándar para
la estadificación ganglionar de los pacientes con
melanoma.
• El American Joint Committee on Cancer Melanoma
Staging Committee establece que, para determinar el
estadio anatomopatológico de un paciente con
melanoma, son necesarias tanto la
microestadificación del tumor primario como la
estadificación ganglionar.
• La información obtenida con el método del mapeo
linfático identifica a los pacientes candidatos a una
linfadenectomía completa y al tratamiento
complementario con interferón alfa.
• El mapeo linfático y la biopsia del ganglio centinela
requieren un enfoque multidisciplinar, de colaboración
entre la medicina nuclear, la cirugía y la anatomía
patológica, para efectuar la técnica y llegar a una
estadificación ganglionar adecuada.
• Se están efectuando estudios clínicos para averiguar si
la estrategia quirúrgica de la linfadenectomía regional
mejora la supervivencia de los pacientes con
melanoma.
INTRODUCCIÓN
La incidencia del melanoma está aumentando1. Este tumor
afecta a personas jóvenes en los años más productivos de sus
vidas, por lo que constituye un problema significativo de salud
pública. Desde principios de la década de 1990, el tratamien-
to de los pacientes con melanoma ha experimentado un
cambio espectacular, gracias al desarrollo de nuevas técnicas
de mapeo linfático, que reducen los costes y la morbilidad de
la estadificación ganglionar, a la aparición de métodos más
sensibles para detectar las metástasis ocultas y a la identifi-
cación del interferón alfa-2b como un tratamiento com-
plementario eficaz para los pacientes con melanoma con un
riesgo de recidivas elevado.
El desarrollo del mapeo linfático intraoperatorio y de la
linfadenectomía selectiva ha permitido establecer el flujo lin-
fático desde un tumor primario e identificar el llamado gan-
glio linfático centinela (GLC) o varios de ellos en la cadena
ganglionar. La integración de esta técnica con un estudio
anatomopatológico detallado del GLC en el tratamiento qui-
rúrgico del melanoma abre la posibilidad del desarrollo de
intervenciones quirúrgicas más conservadoras, que no sólo
reducen la morbilidad, sino que también mejoran la exacti-
tud de la estadificación.
FUNDAMENTOS
Se conocen muchos factores predictivos del riesgo de enfer-
medad metastásica en los pacientes con melanoma. Cuando
se valoran los diversos tratamientos de este tumor, es im-
prescindible tener presentes los factores pronósticos que cla-
sifican con exactitud a los pacientes en los distintos grupos
de riesgo de metástasis. Si no se hace así, resulta difícil esta-
blecer si las diferencias entre los protocolos terapéuticos se
deben a los tratamientos propiamente dichos o son un mero
reflejo de los desequilibrios entre los factores pronósticos.
La presencia o ausencia de metástasis ganglionares es el
factor predictivo aislado más potente en relación con las re-
cidivas y la supervivencia de los pacientes con melanomas:
la tasa de supervivencia a los 5 años es un 40% inferior más
o menos en los afectados por metástasis ganglionares. Se
ha dedicado mucho tiempo y esfuerzo a identificar los fac-
tores pronósticos que dependen de variables propias del
tumor primario (p. ej., espesor del tumor según Breslow,
ulceración, localización primaria o sexo). Sin embargo, los
análisis de regresión múltiple efectuados en muchas pobla-
ciones y recogidos por la literatura indican que cuando el
melanoma ha metastatizado ya en los ganglios linfáticos re-
gionales, la contribución de los factores pronósticos del tu-
mor primario al modelo pronóstico es escasa, en compara-
ción con la del estado de los ganglios linfáticos. Esta obser-
vación indica que muchos pacientes con melanomas
podrían beneficiarse de un procedimiento exacto de estadi-
ficación ganglionar.
ESTADIFICACIÓN GANGLIONAR
Linfadenectomía programada
La linfadenectomía programada (LP) ha pasado a ser la pieza
clave del arsenal de que dispone el cirujano para la estadifi-
cación ganglionar de los pacientes con melanoma. La LP
consiste en la resección de ganglios clínicamente negativos,
por oposición a la linfadenectomía terapéutica, en la que se
extirpan los ganglios con afectación tumoral macroscópica
palpable. Hay opiniones diversas entre los que piensan que
la LP mejora realmente la supervivencia y los que la conside-
ran sólo un procedimiento de estadificación. Dos estudios
prospectivos y aleatorizados no pudieron demostrar una me-
jora de la supervivencia en los pacientes con melanoma tra-
tados con LP, en comparación con los sometidos sólo a esci-
sión local amplia (ELA) como terapia quirúrgica primaria2,3.
De los estudios retrospectivos en los que se utilizaron gran-
des bases de datos se deduce la existencia de subpoblacio-
nes de pacientes con melanoma que sí obtuvieron beneficios
con la LP4.
Los resultados del Intergroup Melanoma Trial, el primer
estudio aleatorizado que demostró un aumento de la super- 561
vivencia tras el tratamiento quirúrgico de melanomas metas-
 Cáncer de piel
tásicos clínicamente ocultos, podrían haber acabado con la
controversia. Para este estudio sólo se elegía a los pacientes
con melanomas de grosor intermedio (de 1 a 4 mm). Ade-
más, el Intergroup Melanoma Trial fue el primer ensayo
prospectivo en el que se requirió la linfogammagrafía pre-
operatoria para identificar y extirpar todas las cadenas linfáti-
cas con riesgo de metástasis. Sin una linfogammagrafía preo-
peratoria que proporcione un mapa al cirujano, la LP puede
seguir una dirección errónea en más de 50% de las diseccio-
nes realizadas en la cabeza y el cuello y en el tronco5. Ade-
más, los llamados ganglios en tránsito (definidos como gan-
glios linfáticos localizados fuera de las cadenas anatómicas
clásicas y situados entre la localización primaria y los gan-
glios regionales), que tienen el mismo riesgo de metástasis,
pueden pasar inadvertidos en el 5% de los pacientes6.
En el Intergroup Melanoma Trial, la supervivencia global
no fue significativamente mayor en los pacientes sometidos a
ELA y LP que en los tratados con ELA de la localización pri-
maria y observación de las cadenas regionales. Sin embargo,
en el grupo de LP se establecieron dos subgrupos bien defi-
nidos que mostraron un aumento significativo de la supervi-
vencia global: los pacientes con melanomas de grosor com-
prendido entre 1,1 y 2 mm y los menores de 60 años7. La es-
tratificación del espesor del tumor formaba parte del diseño
original del estudio, pero el beneficio relacionado con la
edad sólo se hizo evidente en el análisis retrospectivo de los
subgrupos. Ahora, con el seguimiento ampliado a 10 años,
Balch ha constatado en este estudio que las curvas de super-
vivencia de los dos grupos han seguido separándose, debido
a las recidivas tardías y a los fallecimientos ocurridos en el
grupo tratado sólo con ELA. Además, el valor de P de las di-
ferencias en la supervivencia de la totalidad del estudio ha
disminuido de 0,25 a 0,09 con el aumento del seguimiento,
lo que indica que podría existir un beneficio de cara a la su-
pervivencia asociado a la propia cirugía y a la de la cadena
ganglionar regional8.
Teniendo en cuenta estos resultados y los de tres estudios
nacionales, prospectivos y aleatorizados en los que se inves-
tigó el tratamiento complementario con interferón alfa-2b,
puede argumentarse con una firme base que cuando el ries-
go de metástasis ganglionar alcanza un umbral definido,
debe hacerse una intervención de estadificación ganglionar.
Entre dichos 3 estudios se incluyó el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 1684 inicial, que fue el que impul-
só a la FDA a aprobar el interferón alfa-2b como primer tra-
tamiento complementario eficaz9 de los melanomas con alto
riesgo de recidiva. En el Lakeland Regional Cancer Center
(Lakeland, Florida), se considera que el umbral para realizar
la estadificación ganglionar es un espesor de 0,76 mm o ma-
yor. La intervención quirúrgica que se recomienda y se prac-
tica para dicha estadificación ganglionar es el mapeo linfáti-
co y la biopsia del GLC.
MAPEO LINFÁTICO
INTRAOPERATORIO
Y LINFADENECTOMÍA SELECTIVA
El mapeo linfático intraoperatorio y la linfadenectomía se-
lectiva se desarrollaron como método para valorar el estado
de los ganglios linfáticos regionales con una exactitud supe-
rior a la conseguida con la LP y con una reducción simultá-
nea tanto de la morbilidad como del coste. Esta técnica se
basa en dos conceptos. El primero es que las distintas regio-
nes de la piel tienen patrones específicos de drenaje linfáti-
co hacia las cadenas ganglionares regionales; según el se-
562 gundo, para cada región cutánea determinada existen uno o
varios ganglios linfáticos específicos (los GLC) en la cadena
correspondiente, definidos por ser los primeros en los que
desembocan los conductos linfáticos. Estos conceptos sur-
gieron a partir de la investigación en animales, con el uso
del colorante azul vital10 o un radiocoloide11 (que según se
demostró define las mismas vías linfáticas y marca los mis-
mos ganglios que el azul vital). Los primeros en proponer el
mapeo linfático y la linfadenectomía selectiva fueron Mor-
ton y cols.12,13, que usaron el método del colorante azul vi-
tal. Estos investigadores demostraron los GLC son los prime-
ros ganglios de la cadena en los que el melanoma primario
drena de forma constante (aunque no necesariamente sean
los más cercanos al tumor). También propusieron que la
ausencia de metástasis en el GLC reflejaría el estado de los
ganglios más altos (es decir, los más alejados en la vía del
drenaje linfático o de segunda fila). Trabajos posteriores so-
bre el mapeo intraoperatorio y la linfadenectomía selectiva
confirmaron que los GLC son las primeras localizaciones de
enfermedad metastásica, y que si son histológicamente ne-
gativos, los restantes ganglios de la cadena también14,15. Es-
tas observaciones indican que a los pacientes con melano-
ma se les puede realizar una estadificación con exactitud
mediante métodos menos agresivos que la linfadenectomía
completa.
Los GLC pueden definirse a partir de las distintas localiza-
ciones primarias del tumor y, dependiendo de la situación,
en una misma cadena puede haber más de un ganglio que
actúe como centinela. Los conductos linfáticos dérmicos de
pequeño calibre se reúnen para formar varios troncos linfáti-
cos mayores, que acaban drenando en la cadena ganglionar
regional. Como los conductos linfáticos cutáneos convergen,
es posible hacer un mapeo intraoperatorio de distintas zonas
de la piel y encontrar sólo uno o dos GLC en la cadena. El
pequeño número de muestras facilita un estudio anatomopa-
tológico detallado, ya que en el laboratorio se pueden efec-
tuar cortes seriados de los ganglios linfáticos y usar métodos
inmunohistoquímicos para buscar la enfermedad metastási-
ca. Parece que un estudio intensivo de uno o dos GLC per-
mite identificar a los pacientes con micrometástasis ganglio-
nares con mayor exactitud que el análisis habitual de todos
los ganglios linfáticos regionales.
Patrones de drenaje poco frecuentes o ambiguos. Para ma-
pear los patrones de drenaje linfático de varias localizaciones
cutáneas primarias se ha utilizado la linfogammagrafía. Las
primeras valoraciones de los patrones del flujo linfático,
como las efectuadas por el investigador de la anatomía Sap-
pey16 a principios del siglo XIX, dependían de disecciones
anatómicas de cadáveres y no reflejaban con exactitud di-
chos patrones en el ser humano vivo. Las líneas divisorias
del cuerpo son mucho más amplias que las descritas origi-
nalmente por Sappey y no es posible prever en la clínica los
flujos linfáticos de un melanoma si no está localizado a 10 cm
de la línea media o de una línea de Sappey (que puede tra-
zarse entre el ombligo y L2 en la espalda). Además, toda la
región de la cabeza y el cuello es un área divisoria. A menu-
do, la localización anatómica no permite prever la dirección
del flujo linfático y las zonas de flujo ambiguo o multidirec-
cional son significativamente más amplias de lo que prede-
cían las descripciones clásicas17.
El trabajo de la Sydney Melanoma Unit en Australia defi-
nió varios patrones y vías de drenaje cutáneo poco habitua-
les17. Así, el 26% de los melanomas de la espalda drenaban
en un ganglio de tránsito situado cerca de la escápula, en el
espacio intermuscular; el 20% de los cercanos al ombligo lo
hacían en un ganglio de la cadena mamaria interna; algu-
nos melanomas de la parte posterior del cuero cabelludo
drenaban en ganglios linfáticos de la base del cuello; y al
menos uno situado en el antebrazo drenaba directamente
en un ganglio linfático de la parte ipsolateral del cuello.
 Capítulo 46 • Cirugía de los ganglios linfáticos regionales en el melanoma maligno
Krag y cols.18,19 también describieron algunos patrones
poco habituales de drenaje linfático: un melanoma en la
parte superior derecha de la espalda drenaba directamente
en un ganglio del espacio medioescapular derecho, casi en
el vértice del pulmón derecho. Otro tumor localizado en la
parte inferior de la espalda lo hacía en un GLC situado en
el haz vasculonervioso por debajo de la 12.ª costilla, y dos
melanomas de miembros inferiores lo hacían en GLC de la
fosa poplítea.
SELECCIÓN DE LOS PACIENTES
En la actualidad se está valorando la linfadenectomía selecti-
va con biopsia del GLC en un estudio aleatorizado patroci-
nado por el National Cancer Institute de EE.UU., con el obje-
to de determinar si esta estrategia quirúrgica mejora, por sí
misma, la supervivencia de los pacientes con melanomas. In-
cluso aunque el estudio demostrara que no produce un be-
neficio inherente en la supervivencia, existen otras conside-
raciones que respaldan el uso de este procedimiento en
determinadas poblaciones de pacientes. Los datos de los es-
tudios sobre el interferón alfa-2b antes citados9 revelan que
todos los pacientes con melanomas de grosor superior a
0,75 mm deben someterse a una estadificación ganglionar
para que la administración del tratamiento complementario
pueda hacerse de forma selectiva. Si se eliminan del aná-
lisis los pacientes con tumores en estadio T4N0 y sólo se
consideran los que tienen metástasis ganglionares, la su-
pervivencia libre de enfermedad (SLE) aumenta en un 82%
(P = 0,0006) con el tratamiento complementario y la super-
vivencia global lo hace en un 24% (P = 0,006). Dada esta di-
ferencia tanto en la SLE como en la supervivencia global, se-
ría deseable ofrecer a estos pacientes el tratamiento con in-
terferón alfa-2b, lo que obligaría a identificar a los que tienen
metástasis ganglionares y que, por tanto, podrían beneficiar-
se del mismo. El mapeo linfático y la biopsia del GLC consti-
tuyen la forma menos agresiva y más rentable para determi-
nar cuáles son los pacientes con melanomas que tienen me-
tástasis ganglionares.
En las mujeres con melanomas de espesor inferior a
0,76 mm, el riesgo de metástasis ganglionar es menor del
1%, por lo que en esta población no está indicada la biopsia
del GLC. Sin embargo, en los varones con tumores primarios
localizados en el tronco, la incidencia de metástasis ganglio-
nares ocultas podría llegar al 9%. Por ello, se puede conside-
rar la conveniencia del mapeo linfático en esta población, in-
cluso aunque el grosor de la lesión primaria sea inferior a
0,76 mm.
En los tumores de grosor comprendido entre 0,76 y 1 mm,
el riesgo de metástasis ganglionares es inferior al 6%, de
modo que el procedimiento puede ofrecerse como una op-
ción. Según la experiencia de los autores, estos pacientes
suelen elegir la biopsia del GLC, a pesar de su bajo riesgo
de metástasis ganglionares ocultas. La morbilidad de la in-
tervención es baja y el hallazgo de un GLC positivo puede
influir de manera radical en las decisiones terapéuticas
posteriores. En los pacientes con un GLC positivo, la reco-
mendación estándar consiste en volver al quirófano para
realizar una linfadenectomía completa (LC) y ofrecer el tra-
tamiento complementario con interferón alfa-2b. Se ha
constatado que varios factores pronósticos ayudan a iden-
tificar a los pacientes con melanomas de profundidad es-
casa pero con riesgo elevado (alrededor de un 10%) de
metástasis y muerte en los 5 años siguientes. Estos casos
corresponden a tumores en el nivel III de Clark o superior,
tumores primarios ulcerados, lesiones en regresión, pa-
cientes de sexo masculino y melanomas axiales20. En los
enfermos con 4 o 5 de estos factores, el tratamiento debe
ser igual que si tuvieran tumores más gruesos, y deben es-
tudiarse sus GLC incluso aunque el espesor de la lesión
primaria sea menor de 0,76 mm.
Es probable que los pacientes más beneficiados por el
mapeo linfático y la biopsia del GLC sean los que tienen le-
siones de espesor intermedio (entre 1 y 4 mm). Este método
puede utilizarse para su estadificación, con el fin de ofrecer
un tratamiento complementario de forma selectiva, y podría
contribuir a mejorar la supervivencia de estos pacientes,
como demostró el seguimiento a largo plazo del estudio In-
tergroup8.
En los pacientes con melanomas gruesos (>4 mm), la pro-
porción de metástasis sistémicas ocultas es del 70% y la de
ganglionares ocultas varía del 60 al 70%. Por eso, en el pa-
sado no se recomendaba la extirpación de los ganglios lin-
fáticos (p. ej., con LP), pues no aportaba beneficio alguno
para la supervivencia. Sin embargo, ahora que se dispone
de un tratamiento complementario eficaz, hay que ofrecer el
mapeo linfático y la biopsia del GLC como método de esta-
dificación a estos pacientes. En los afectados por melano-
mas gruesos y con metástasis ganglionares microscópicas
confirmadas, la supervivencia es menor que en los que no
tienen signos de afectación ganglionar21. Por tanto, algunos
oncólogos se limitan a observar a los pacientes en estadio
T4, salvo que confirmen la presencia de una metástasis gan-
glionar.
Una cuestión esencial que está por responder se refiere a
la norma del tratamiento quirúrgico en los pacientes con
melanomas de espesor superior a 0,75 mm. Como en más
de 25 estudios publicados se ha demostrado que la histolo-
gía del GLC es representativa de la del resto de los ganglios
de la cadena, se llega a la conclusión de que si el cirujano
dispone de un apoyo suficiente de los servicios de medicina
nuclear y anatomía patológica, no es necesario que realice
una LP. Si no tiene ese apoyo y no puede hacer un mapeo
intraoperatorio (como sucede, quizá, cuando ya se ha efec-
tuado una ELA del tumor primario) o si sus resultados son
equívocos, se han de seguir las directrices del Intergroup
Melanoma Surgical Trial7 para la LP. Si se opta por esta estra-
tegia, la LP debe basarse en la linfogammagrafía preoperato-
ria, para identificar y disecar todas las cadenas con riesgo de
metástasis.
Por último, una cirugía previa amplia en la localización
primaria es una contraindicación técnica general para el
mapeo linfático. Los pacientes sometidos previamente a un
cierre con colgajo de rotación o a una reconstrucción con
plastia en Z no son elegibles para este procedimiento.
DEFINICIÓN DE UN GLC
Se considera que un ganglio es centinela si cumple uno de
los tres criterios siguientes:
• Se tiñe de azul.
• Tiene un conducto linfático aferente teñido de azul que
llega hasta él. A veces, el ganglio está totalmente ocupa-
do por el tumor y muestra un vaso linfático dilatado y te-
ñido de azul que desemboca en él, pero sin que el propio
ganglio se tiña o esté ocupado por el radiocoloide. Estos
casos son frecuentes durante la intervención quirúrgica,
porque el ganglio está duro a la palpación directa. A pe-
sar de la ausencia de captación de la sustancia utilizada
en el mapeo, estos ganglios deben considerarse GLC.
• Tiene un cociente de actividad in vivo (radiactividad en el
GLC/ganglios próximos pero no centinelas) de 3:1 o una 563
relación de actividad ex vivo de 10:1.
 Cáncer de piel
Esta definición es puramente anatómica, en el sentido de
que cualquier ganglio linfático que esté conectado con la
localización primaria mediante un linfático aferente debe
ser considerado un GLC. Por tanto, los GLC no son los gan-
glios más cercanos a la localización primaria en la cadena
regional ni los más calientes de dicha cadena, y no son sólo
los azules. Los GLC son los ganglios de la cadena regional
que cumplen los criterios mencionados. Un ganglio no acu-
mulará colorante azul suficiente como para que el cirujano
lo vea ni radiocoloide bastante para producir la radiactivi-
dad adecuada a menos que esté conectado directamente
con la localización primaria. Y si el ganglio de la cadena re-
gional posee esta conexión directa, también tiene riesgo de
contener una metástasis, por lo que es necesario identifi-
carlo y extraerlo.
TÉCNICA
La técnica del mapeo intraoperatorio varía mucho de unos
centros a otros. Aquí se describirá la empleada en el Lake-
land Regional Cancer Center (LRCC), detallando los pasos
necesarios para conseguir un resultado satisfactorio. Nunca
se insistirá bastante en que un mapeo intraoperatorio satis-
factorio del GLC exige una estrecha colaboración entre el
cirujano, el especialista en medicina nuclear y el anatomo-
patólogo, ya que cada uno de ellos desempeña un papel
esencial.
Existe una precaución inicial respecto al momento de la
intervención en relación con la ELA. Los datos del LRCC in-
dican que cuando el mapeo linfático se realiza después de la
ELA, la disección tiende a ser mayor de lo que debería. Se
extirpan más GLC y se disecan más cadenas regionales que
si dicho mapeo se hiciera antes de la ELA. Además, parece
haber un aumento del número de las llamadas metástasis «en
salto» detectadas. El mapeo linfático y la biopsia del GLC se
están estableciendo como método terapéutico estándar en
EE.UU. para la estadificación ganglionar y la identificación
de los pacientes con melanoma candidatos a un tratamiento
complementario, que pueden obtener beneficios en cuanto a
su supervivencia. Por ello, se hace imprescindible evitar que
una cirugía amplia en la localización primaria antes del ma-
peo ponga el peligro el resultado.
Paso 1: Linfogammagrafía
preoperatoria
Los pacientes acuden al servicio de medicina nuclear a pri-
meras horas del día de la intervención o la tarde anterior a la
misma, para someterse a una linfogammagrafía preoperato-
ria, con la inyección de 450 μCi en 1 ml de azufre coloidal
marcado con tecnecio 99 y filtrado (99mTc-AC). A los 5-10 mi-
nutos de la inyección, se realiza un estudio dinámico para
localizar el GLC en la cadena, y se marca con un tatuaje in-
tradérmico. Se identifican y marcan para su extracción todos
los ganglios linfáticos de las cadenas regionales con riesgo
de afectación metastásica, los ganglios en tránsito y los GLC.
Como ejemplo, se describirá el caso típico de un paciente
con un melanoma primario de espesor intermedio en el pie
derecho.
La linfogammagrafía preoperatoria se utiliza para propor-
cionar al cirujano un «mapa de carreteras» de los patrones del
flujo linfático cutáneo a partir del melanoma primario. La in-
formación que aporta ese estudio es la siguiente:
564 • Identificación de todas las cadenas ganglionares con ries-
go de enfermedad metastásica. Esto es fundamental en
los melanomas del tronco o de la cabeza y el cuello, don-
de no es posible prever los patrones de drenaje linfático
sólo a partir de los datos clínicos o de las descripciones
anatómicas clásicas.
• Identificación de todos los ganglios linfáticos en tránsito
que el radiólogo nuclear pueda marcar para su posterior
extirpación. Dichos ganglios en tránsito son los que se
encuentran en cualquier punto situado entre la localiza-
ción primaria y la cadena regional, pero situados fuera de
las marcas anatómicas clásicas de la cadena.
• Determinación de la localización del GLC en relación
con el resto de los ganglios de la cadena22. Como esta si-
tuación puede variar, es necesario marcar la posición del
GLC en referencia a los demás ganglios, de forma que
pueda extirparse con anestesia local a través de una inci-
sión mínima. La linfogammagrafía preoperatoria permite
realizar esta tarea muy bien, sobre todo en la ingle y en
la región de la cabeza y el cuello, donde los ganglios lin-
fáticos son más superficiales. La axila es la zona más di-
fícil de mapear y en ella la linfogammagrafía preopera-
toria sólo permite determinar si el ganglio se encuentra
en la parte anterior, posterior, superior o inferior. El uso
de sondas manuales durante el mapeo de los GLC redu-
ce la necesidad de marcar las localizaciones de todos
ellos durante la linfogammagrafía preoperatoria. Sin em-
bargo, el tatuaje intradérmico para marcar el GLC confir-
ma el lugar, haciendo que la intervención quirúrgica sea
más eficaz.
• Cálculo del número de GLC que deben extirparse en la
cadena regional.
El momento de la inyección del reactivo es relevante para
que el resultado del estudio sea satisfactorio. Así como el
colorante de azul vital llega a la cadena ganglionar en cues-
tión de minutos, la mayoría de los radiocoloides se concen-
tran en el GLC a lo largo de varias horas. Los cocientes de
actividad (de radiactividad entre el GLC y el tejido adyacen-
GLC de la ingle
D I
476 μCi de 99mTc AZUFRE
Punto
inyección
ANT.I1
Figura 46.1 Paciente con un melanoma de grosor intermedio en la
parte lateral del pie derecho. Alrededor de la lesión se inyectan
450 μCi de azufre coloidal marcado con tecnecio. A los 10 minutos,
se obtienen imágenes para visualizar la emigración del radiocoloide
inyectado hacia la ingle derecha, donde se detectan varios ganglios
linfáticos centinela (GLC).
 Capítulo 46 • Cirugía de los ganglios linfáticos regionales en el melanoma maligno
te o los ganglios no centinelas) para 99mTc-AC alcanzan su
valor máximo entre 2 y 6 horas después de la inyección, lo
que ayuda al cirujano en tres aspectos. En primer lugar, los
cocientes más altos facilitan la localización del GLC. En se-
gundo lugar, el radiólogo nuclear puede inyectar el radioco-
loide horas antes de la intervención y el cirujano no necesi-
ta un permiso especial para manipular radioactividad. Por
último, el intervalo de 2 a 24 horas durante el cual puede
hacerse el mapeo intraoperatorio facilita la programación de
las intervenciones. Otros grupos han demostrado que es po-
sible realizar un mapeo linfático eficaz del melanoma al día
siguiente de la inyección del radiocoloide (de 16 a 24 horas
después). El recuento disminuye debido a la corta semivida
del tecnecio (6 horas), pero las «manchas calientes» del ra-
diocoloide concentrado en el GLC pueden detectarse aún,
gracias a que una vez que la sustancia penetra en el ganglio
linfático, queda atrapada en él por las células dendríticas y
es muy poca la cantidad que pasa a los ganglios de la se-
gunda fila23.
En el caso ilustrado, puede verse que el melanoma del
pie derecho drena hacia la ingle derecha (fig. 46.1, las fle-
chas marcan la localización primaria y el GLC). No existe ac-
tividad en tránsito en el espacio poplíteo.
Paso 2: Mapeo linfático
intraoperatorio e identificación
del GLC
El paciente pasa al quirófano de 2 a 24 horas después y re-
cibe una inyección de 1 ml de una solución de colorante
azul isosulfán al 1% alrededor de la localización primaria y
en la dirección del drenaje. Si la piel es fina, podrá verse el
trayecto de los conductos linfáticos aferentes que salen del
lugar primario (fig. 46.2). La localización primaria y la cade-
na regional se preparan y cubren, y se espera 10 minutos
para que el colorante azul vital llegue al GLC. A continua-
ción, la atención se dirige a la cadena ganglionar. Se identi-
Figura 46.2 A continuación, el paciente es trasladado al
quirófano, donde se le administra anestesia general. En la
localización primaria del pie derecho se inyecta un colorante azul
vital para el mapeo. La piel «fina» del paciente permite ver el
colorante azul captado por los vasos linfáticos que se dirigen hacia
la pierna. Dicho colorante azul emigra hasta la cadena regional
(ingle derecha), haciendo que el GLC se tiña y ofrezca al cirujano
un indicio visual para localizarlo.
fica la mancha caliente de radiactividad con la sonda gamma
manual y se registra el cociente de actividad in vivo. Cuan-
do la actividad procedente de la localización primaria resul-
ta problemática, puede procederse primero a la ELA. Se rea-
liza una incisión sobre la mancha caliente y se crean col-
gajos pequeños en todas las direcciones para permitir la
identificación de los vasos linfáticos aferentes teñidos de
azul. La visualización de estos vasos teñidos que llegan has-
ta el ganglio también azul y el uso de la sonda gamma ma-
nual para dirigir la disección hasta el GLC facilitan el abor-
daje quirúrgico del ganglio. Si, como sucede a veces, existe
confusión sobre las partes proximal y distal del conducto
linfático aferente, puede usarse la sonda para dirigir la di-
sección. En el caso ilustrado, como para cerrar el defecto
previsto en la localización primaria se necesitaba un injerto
de piel, se obtuvo uno de grosor total de la región donde se
realizó la biopsia del GLC. De esta forma se ahorra al pa-
ciente otras heridas, que son necesarias si el injerto se toma
de otra localización (fig. 46.3). En la figura 46.4 se observa
la ingle derecha abierta sobre la «mancha caliente» identifi-
cada con la sonda gamma manual, y los linfáticos aferentes
que llegan al GLC aparecen como haces de canales teñidos
de azul.
Las técnicas de mapeo con radiocoloide y con colorante
azul son complementarias y no hay razón para no utilizarlas
de forma simultánea a fin de mejorar las probabilidades de
localizar con éxito el GLC. En un caso concreto, cualquiera
de ellas puede ser fundamental, dependiendo de la localiza-
ción del ganglio primario en relación con la cadena regional.
Si la localización primaria está cerca, en línea directa o su-
perpuesta a la cadena, de forma que es probable que la son-
da gamma tropiece con un brillo de fondo, el uso del colo-
rante azul vital podría ser la única técnica que permitiera el
mapeo correcto. Sólo del 1 al 5% de la dosis de radiocoloide
inyectada llega a la cadena regional. Por tanto, incluso aun-
que la realización previa de la ELA reduzca la radiactividad
procedente de la localización primaria, con la difusión de la
sustancia inyectada dicho lugar puede contener la radiactivi-
Figura 46.3 Tras dejar que el colorante azul y el radiocoloide
lleguen a la cadena regional (en la ingle derecha), se obtiene una
elipse de piel sobre la región del GLC, que más tarde se usará como
injerto de piel de grosor total para cubrir el defecto cutáneo de la
escisión local amplia en el pie derecho. De esta forma, el paciente
no tiene que someterse a una tercera incisión, con una tercera herida
que deba cicatrizar. 565
 Cáncer de piel

como el GLC. Así pues, en general no se encuentran ganglios

que no sean el centinela teñidos de azul o que muestren co-
cientes de actividad in vivo de 3:1 o ex vivo de 10:1. Cuando
el radiocoloide sobrepasa al GLC, se distribuye entre varios
ganglios superiores, lo que contribuye a elevar el nivel de ra-
Linfáticos aferentes diactividad del fondo. Sin embargo, no se concentra en me-
dida suficiente en ninguno de estos ganglios linfáticos más
altos.

Paso 3: Extirpación del GLC

Una vez identificado el GLC, se extirpa en su totalidad me-

diante disección con bisturí o electrocauterio. Los vasos lin-
fáticos aferentes y eferentes que penetran o salen del GLC,
de los cuales los primeros están teñidos de azul, se controlan
con pinzas de hemostasia, ya que el electrocauterio no los
sella. Esta medida reduce el riesgo de formación de seromas
postoperatorios en la herida. Si se presenta la oportunidad
Figura 46.4 Tras abrir la piel sobre la «mancha caliente» de la de extirpar ganglios vecinos no centinelas sin aumento del
ingle, detectada con la sonda manual, se observan los haces de riesgo de morbilidad, puede hacerse para obtener un con-
vasos linfáticos aferentes teñidos de azul que penetran en el GLC.
trol interno y calcular el cociente de actividad ex vivo. En el
caso ilustrado, se disecaron dos GLC teñidos de azul que
eran los únicos conectados con el tejido subyacente por los
linfáticos aferentes procedentes de la parte inferior de la
dad suficiente para aumentar el nivel basal en la cadena pierna (fig. 46.5).
hasta un punto que haga imposible el mapeo sólo con el ra- Con la sonda gamma manual se comprueba el nivel de
diocoloide. Por otra parte, cuando se mapean una axila con radioactividad del GLC extirpado para confirmar que se
grasa o la región de la cabeza y el cuello, puede ser imposi- identificó correctamente como tal (fig. 46.6). A continua-
ble seguir un haz de vasos linfáticos aferentes teñidos de ción, se comprueba la radiactividad residual en la cadena
azul hasta el GLC. Se deben evitar los colgajos de gran ta- para verificar que se hayan extraído todos los GLC. Si la ra-
maño en la región de la cabeza y el cuello, debido a la rele- diactividad no ha caído al nivel basal, debe usarse la sonda
vancia de las estructuras adyacentes. En estos casos, la ca-
pacidad de la sonda gamma para localizar la mancha calien-
te a través de la piel antes de hacer la incisión supone una
gran ventaja.
Un aspecto clave del mapeo intraoperatorio con radioco-
loide es la forma de definir el GLC en cuanto a la radiactivi-
dad acumulada. Para ello, el médico debe utilizar los llama-
dos cocientes (o localizaciones) de actividad. La medición
de un valor absoluto de radiactividad en un ganglio linfático Linfáticos aferentes GLC
no basta, porque en cada uno de los extirpados existen di-
versas variables fundamentales: las dosis inyectadas en la lo-
calización primaria son diferentes; a veces la inyección se
distribuye de forma irregular en dicha localización; el inter-
valo entre la inyección y la extirpación no es constante; la
distancia entre la localización primaria y la cadena regional
varía; y pueden encontrarse grados distintos de radiactivi-
dad procedente del tejido adyacente. La determinación del
cociente de actividad in vivo (es decir, la relación entre la
radiactividad en el GLC y la de los tejidos adyacentes) per-
mite eliminar los efectos de estas variables. La radiactividad
in vivo se mide en recuentos por cada 10 segundos con el
GLC totalmente expuesto. El nivel basal se calcula haciendo
recuentos en cuatro zonas de la cadena equidistantes del lu-
gar de la inyección y separadas del GLC. Quizá el parámetro Figura 46.5 Puede verse que los vasos linfáticos aferentes teñidos
más útil sea el cociente de actividad ex vivo (es decir, la re- de azul penetran en dos ganglios igualmente teñidos. Éstos son
lación entre la radiactividad del GLC extirpado y la de los también «calientes» en comparación con los ganglios y el tejido
ganglios vecinos resecados que no son el GLC), ya que per- adyacentes, debido a la emigración del radiocoloide hacia los GLC.
mite eliminar toda la actividad transmitida. En el LRCC se Para asegurarse de que en la intervención inicial se extirpan todos
define el GLC como aquél cuyo cociente de actividad in los GLC, se emplea una combinación de técnicas de mapeo
(colorante azul y radiocoloide), ya que todos ellos tienen el mismo
vivo es de 3:1 o superior, o de 10:1 o superior ex vivo. Se-
riesgo de albergar metástasis. El número medio de GLC extirpados
gún la experiencia de los autores, el 98% de los GLC ofrecen en los casos de melanoma es de dos por cadena. Muchas veces, los
estos cocientes. melanomas localizados en el tronco y la región de la cabeza y el
En ocasiones, el colorante azul o el radiocoloide pasan a cuello drenan en varias direcciones y a distintas cadenas
través del ganglio centinela y siguen su camino, pero es muy ganglionares. En estos casos, hay que disecar y extirpar los GLC de
566 raro, si es que sucede alguna vez, que este efecto provoque todas las cadenas identificadas con riesgo para la propagación del
la identificación errónea de un ganglio situado más arriba tumor.
 Capítulo 46 • Cirugía de los ganglios linfáticos regionales en el melanoma maligno
para dirigir la disección adicional y extraer más GLC. Un
beneficio adicional del mapeo con radiocoloide es la posi-
bilidad de comprobar de inmediato que se han extirpado
todos los GLC de la cadena ganglionar. Si realmente ha sido
así, la radiactividad de la zona debe volver a los niveles ba-
sales. Cuando sólo se utiliza el colorante azul vital, a menu-
do es necesario proseguir la disección (lo que se traducirá
en la creación de más colgajos) para localizar los demás lin-
fáticos teñidos de azul y comprobar que se han extirpado
todos los GLC.
Además, como ya se dijo (v. más arriba, Paso 1: Linfo-
gammagrafía preoperatoria), el tiempo de retención del ra-
diocoloide es mucho mayor que el del colorante y aquél
tiende a concentrarse en el GLC. Cuando se extraen los
ganglios de 2 a 24 horas después de la inyección, los co-
cientes de actividad son el doble que cuando el mapeo se
hace inmediatamente después de ésta24. Desde el punto de
vista del cirujano, la prolongación del intervalo entre la in-
yección del radiocoloide y la extirpación tiene el inconve-
niente de que la semivida del tecnecio es de sólo 6 horas.
Si la extirpación se realiza al día siguiente, los recuentos de
radiactividad pueden haber caído a la mitad 2 o 3 veces.
Paso 4: Estudio anatomopatológico
del GLC
Una vez obtenido el GLC, se envía al laboratorio para su es-
tudio anatomopatológico detallado. Este estudio puede con-
sistir en cortes seriados, tinciones inmunohistoquímicas con
anticuerpos monoclonales S-100, melanina A y/o HMB-45, y
quizá en un análisis mediante reacción en cadena de la poli-
merasa con transcriptasa inversa (RT-PCR).
COMPLICACIONES
Las complicaciones del mapeo linfático son raras. Todas las
extirpaciones de GLC se realizan sin drenaje postoperatorio,
lo que contribuye a su baja morbilidad. En alrededor del
10% de los casos se produce un seroma, pero es fácil de tra-
tar con aspiración percútanea. Las infecciones del campo
GLC teñido de azul
Figura 46.6 Una vez extirpado, el GLC teñido de azul se estudia
con la sonda gamma para confirmar que también es «caliente» y
que su cociente de radiactividad es el adecuado (de 10:1 entre el
GLC y los ganglios no centinelas o el tejido adyacentes).
quirúrgico son raras y la cicatrización de la herida es mejor
que en la LP, ya que la disección no precisa grandes colga-
jos. Los investigadores del SunBelt Melanoma Trial han pu-
blicado recientemente el porcentaje de complicaciones del
mapeo linfático en los 1.202 pacientes participantes en su
estudio, y lo han comparado con el de los 277 pacientes
que necesitaron una LC como parte del estudio. La inciden-
cia de seromas fue de un 3% frente a un 7,9%, la de linfe-
demas de un 0,7% frente a un 9,8% y la de problemas de la
herida, de un 1,7% frente a un 11,9%. Todas estas diferen-
cias fueron significativas y favorables al grupo sometido
sólo a la disección del GLC24.
RESULTADOS PUBLICADOS
En el trabajo inicial de Morton y cols.12, que sólo realizaron
el mapeo con colorante azul vital, se identificaron satisfac-
toriamente los GLC de 194 de 237 cadenas linfáticas y
40 (un 21%) de estas 194 piezas tenían metástasis de mela-
noma detectadas en el estudio histológico habitual con he-
matoxilina-eosina (12%) o sólo con tinción inmunohis-
toquímica (9%). En 47 de 259 GLC (un 18%) existían me-
tástasis, mientras que sólo 2 de los 3.079 ganglios no
centinelas procedentes de las 194 linfadenectomías conte-
nían tumor, con una proporción de falsos negativos del 1%
(tomando como unidad de análisis los ganglios y no los
pacientes).
Como el mapeo linfático sólo puede valorarse en pacien-
tes con enfermedad metastásica, ya que son los únicos en
los que podrían documentarse metástasis «en salto» (es decir,
con un GLC negativo y ganglios histológicamente positivos
más alejados en la vía de drenaje), las observaciones de los
investigadores sobre ellos tienen un interés considerable.
De 40 pacientes que tenían ganglios histológicamente posi-
tivos, el mapeo del GLC identificó a 38, lo que supone un
porcentaje de falsos negativos del 5%. En el 72% de las ca-
denas, un tumor primario concreto drenaba en un solo GLC,
en el 20% en dos GLC, y en el 8% en tres o más GLC. Los ci-
rujanos identificaron satisfactoriamente los GLC en el 72-
96% de los intentos, dependiendo de la posición que ocu-
para cada cirujano en la curva de aprendizaje. En conjunto,
los de más éxito resultaron ser los mapeos inguinales (89%
de resultados satisfactorios), si bien los axilares en general
también funcionaron de forma conveniente (78% de éxitos
en la identificación del GLC). Los autores llegaron a la con-
clusión de que sería necesaria una curva de aprendizaje de
60 casos, lo que significaba que la intervención quedaría
restringida a los centros médicos principales que trataban a
un gran número de pacientes con melanomas. Pese a este
obstáculo, resultó claro que la nueva técnica era capaz de
identificar con exactitud a los pacientes con metástasis gan-
glionares ocultas que podían beneficiarse de una linfade-
nectomía radical12,13.
Estudios quirúrgicos llevados a cabo en otras intitucio-
nes11,14,15,18,19 confirmaron dos aspectos esenciales. En pri-
mer lugar, las metástasis ganglionares procedentes de loca-
lizaciones primarias cutáneas siguen un patrón ordenado,
progresivo y no aleatorio. En segundo lugar, los GLC de las
cadenas ganglionares pueden identificarse de forma indivi-
dualizada y su estado refleja la presencia o ausencia de
metástasis de melanoma en los demás ganglios de la cade-
na. En un estudio inicial sobre 42 pacientes con melano-
mas de espesor intermedio realizado en el Moffitt Cancer
Center (MCC, Tampa, Florida)14, después de la extirpación
del GLC se realizó una linfadenectomía completa para con-
firmar la baja incidencia de metástasis discontinuas en esta 567
población de enfermos. Ninguno de los pacientes de este
 Cáncer de piel
estudio tenía este tipo de metástasis: en 8 de ellos, el GLC
era positivo, y ése constituía el único sitio de enfermedad
en siete de los ocho, y en 34 el GLC era negativo, con el
resto de los ganglios de la cadena igualmente negativos. El
análisis de los resultados demostró que el GLC era la pri-
mera y más favorecida localización de enfermedad metas-
tásica. En este estudio, se empleó la linfogammagrafía pre-
operatoria para definir todas las cadenas con riesgo de me-
tástasis, y el mapeo intraoperatorio se llevó a cabo sólo
con colorante azul de isosulfán. La proporción de fracasos
técnicos fue de un 10%.
En un estudio de la Universidad de Vermont se utilizó ra-
diocoloide para el mapeo intraoperatorio, después de haber
establecido que en algunos casos era difícil o imposible utili-
zar el colorante azul vital11,18. Los investigadores estudiaron a
100 pacientes con melanomas de localizaciones primarias
muy diversas. En todos ellos, las linfogammagrafías se hicie-
ron de 1 a 24 horas antes del mapeo intraoperatorio y la ex-
tirpación del GLC. Para facilitar la identificación exacta y la
resección del GLC se utilizó una sonda gamma manual. Las
incisiones se realizaron directamente sobre la mancha calien-
te para minimizar la disección y, cuando se consideró nece-
saria, se efectuó una disección posterior dirigida por la son-
da. En el 98% de los pacientes se pudo identificar de forma
satisfactoria el GLC, un resultado notablemente mejor que
los obtenidos en trabajos anteriores.
Más adelante, este mismo grupo publicó una actualiza-
ción de sus observaciones19. Entre febrero de 1993 y octubre
de 1994, 121 pacientes con melanomas infiltrantes y gan-
glios clínicamente negativos fueron incluidos en un estudio
donde se compararon dos estrategias diferentes de mapeo
intraoperatorio. En un grupo (64% de los pacientes), el ma-
peo se hizo sólo con la inyección de un radiocoloide (99mTc-
AC no filtrado, 99mTc-albúmina sérica humana [99mTc-ASH])
alrededor de la localización primaria y con el uso de una
sonda gamma manual. El GLC se identificó de forma satis-
factoria en el 97,6% de los pacientes de este grupo. En el
otro grupo (36% de los pacientes) se utilizaron colorante
azul vital y radiocoloide. Todos los GLC teñidos de azul
correspondían también a las manchas calientes de radiactivi-
dad, y en 4 casos no se identificó el colorante azul en nin-
gún ganglio linfático, lo que significaba que el mapeo no
habría sido satisfactorio si sólo se hubiera empleado el colo-
rante vital. En el 93% de los pacientes se hicieron linfo-
gammagrafías preoperatorias, con un porcentaje de fracasos
técnicos del 10%. En estos 12 pacientes no se logró un mar-
caje preoperatorio satisfactorio de los GLC, pero con la ayu-
da de la sonda gamma manual, dichos ganglios se identifi-
caron durante la intervención. Los resultados indican que la
sonda gamma manual es más sensible que la cámara de
centelleo para la identificación de los GLC. El motivo podría
ser que la sonda acumula datos estudiando la cadena en se-
gundos, mientras que la cámara necesita de 5 a 10 minutos
para producir imágenes. Es probable que esta diferencia ex-
plique también por qué a veces se obtienen imágenes de
varios ganglios en la linfogammagrafía operatoria, cuando
entre la inyección del radiocoloide y la obtención de la ima-
gen transcurren 1 o 2 horas. Por otra parte, el mapeo intra-
operatorio identifica con facilidad al o a los GLC, pero no
los a los ganglios de segunda línea, simplemente porque és-
tos no acumulan radiocoloide suficiente como para conver-
tirse en «calientes», con cocientes de actividad adecuados.
Esta observación es cierta cuando se utiliza el azufre coloi-
dal marcado con tecnecio y no la albúmina sérica humana
como agente marcador25. En 15 (el 12,4%) de los 121 pa-
cientes estudiados existían micrometástasis, y el GLC fue la
568 única localización metastásica en 10 de estos 15 casos. Tras
un seguimiento mínimo de 220 días, se observó una recidi-
va ganglionar regional en un paciente que tenía un GLC ne-
gativo.
La adición de la radiolinfogammagrafía intraoperatoria al
mapeo linfático con colorante azul vital facilitó la identifica-
ción de los GLC y mejoró su aplicabilidad26. El primer estu-
dio publicado sobre la combinación de ambas técnicas de
mapeo procedió del MCC. En dicho estudio se sometió a ma-
peo linfático con colorante azul vital y radiocoloide a 106 pa-
cientes consecutivos con melanomas cutáneos de espesor
superior a 0,75 mm, en todo tipo de localizaciones prima-
rias26. Se obtuvieron un total de 200 GLC y 142 ganglios no
centinelas vecinos procedentes de 129 cadenas. El porcenta-
je de GLC teñidos de azul fue del 70%, mientras que el 84%
se identificaron como manchas calientes radiactivas. Al utili-
zar ambas técnicas de mapeo de manera conjunta, pudieron
identificarse los GLC en el 96% de las cadenas linfáticas in-
vestigadas. El estudio histológico habitual halló GLC con mi-
crometástasis en el 15% de los pacientes y en 2 de ellos, és-
tas se encontraron en ganglios que no se habían teñido de
azul. Los datos indican que la localización con radiocoloide
identifica un número mayor de GLC, algunos de los cuales
son clínicamente significativos porque contienen enferme-
dad micrometastásica.
En otro estudio se utilizó una combinación de colorante
azul vital y radiocoloide (99mTc-ASH) en una serie de 30 pa-
cientes con melanomas de distintas localizaciones27. El GLC se
tiñó de azul y fue el lugar con mayor radiactividad en 27 pa-
cientes (el 90%). En 5 de 13 enfermos que se sometieron a
disección inguinal, la radiolinfogammagrafía identificó dos
GLC en la cadena de drenaje. En todos los casos, fue la exis-
tencia de una elevada radiactividad residual tras la extirpa-
ción del primer ganglio y no el colorante azul lo que indicó
la presencia de un segundo GLC inguinal. La radiactividad
disminuyó a valores basales tras la extirpación del segundo
ganglio. Los investigadores llegaron a la conclusión de que la
radiolinfogammagrafía puede utilizarse no sólo para confir-
mar la identificación mediante colorante azul de un GLC ini-
cial, sino también para detectar otros que no son fáciles de
hallar sólo con el colorante.
En un estudio posterior del MCC, en el que se emplearon
colorante azul isosulfán y 99mTc-AC como sustancias marca-
doras26, sólo se procedió a la linfadenectomía completa de
los pacientes con un GLC positivo. Después de 3 años de se-
guimiento, se registraron 2 recidivas en las cadenas regiona-
les en pacientes cuya biopsia del GLC había sido negativa. Ni
los cortes seriados ni las tinciones inmunohistoquímicas del
bloque del GLC demostraron la presencia de células anorma-
les. Sin embargo, los GLC de estos dos pacientes fueron po-
sitivos para el ARN mensajero (ARNm) del gen de la tirosi-
na28 en la RT-PCR, lo que indica la presencia de una enfer-
medad micrometastásica que técnicas más convencionales
no pudieron poner de manifiesto.
En otro estudio, la Sydney Melanoma Unit describió un
porcentaje de buenos resultados del 87% en la identificación
de los GLC29, con una curva de aprendizaje pronunciada, ya
que la proporción ascendió al 97% en los 100 últimos pa-
cientes. En 800 afectados por melanomas se realizó una lin-
fogammagrafía cutánea, que se utilizó como guía para la ob-
tención posterior del GLC. Se encontraron micrometástasis
en el 23% de los pacientes. Al principio, se hicieron cortes de
congelación de los GLC para detectar las metástasis ocultas,
pero el porcentaje de falsos negativos del 9% provocó que se
cambiara al estudio en cortes permanentes, una estrategia
que permitía a los patólogos realizar un estudio detallado en
un plazo de 2 a 5 días. Los pacientes con GLC positivos vol-
vieron al quirófano para una linfadenectomía completa.
Cuando tras la linfogammagrafía preoperatoria se realizaba
un mapeo intraoperatorio mediante tinción con azul vital
 Capítulo 46 • Cirugía de los ganglios linfáticos regionales en el melanoma maligno
junto con inyección de radiocoloide (99mTc-ATS) y una son-
da gamma manual, la proporción de falsos negativos era de
un 1,9%.
Por último, es de esperar que los resultados del estudio
prospectivo patrocinado por el NCI que se está llevando a
cabo sean prometedores (v. Protocolos nacionales, más ade-
lante). No es probable que los datos de supervivencia de
este estudio estén disponibles antes de 2005.
Trabajos recientes indicarían que el procedimiento del
mapeo linfático puede aplicarse a todas las localizaciones
primarias del cuerpo, incluida la región de la cabeza y el
cuello, que probablemente es la zona técnicamente más difí-
cil30,31. Estos estudios ilustran la necesidad de utilizar técnicas
combinadas de mapeo, recurriendo tanto al colorante azul
vital como al coloide. Los porcentajes de biopsias de los GLC
falsas negativas son ligeramente más altos (10% frente a 1-
2%) que en los mapeos linfáticos de los melanomas del tron-
co y las extremidades. Sin embargo, estos porcentajes son lo
suficientemente bajos como para que el proceso pueda ofre-
cerse a los pacientes con melanomas en la región de cabeza
y cuello, dado que es la única alternativa para obtener infor-
mación sobre la estadificación ganglionar frente a la LC, más
radical y con mayor morbilidad.
PATRONES DE FRACASO TRAS
UNA BIOPSIA DEL GLC NEGATIVA
En varios de los primeros estudios se constató que en el ma-
peo del GLC presentaba un porcentaje de resultados falsos
negativos (definidos como GLC negativos en presencia de
ganglios de niveles más altos positivos) inferior al 4%, según
la disección concomitante formal de las cadenas linfáticas12-15.
Sin embargo, en estos estudios no se estableció con claridad
el riesgo a largo plazo de fracaso del análisis sobre la cadena
ganglionar tras encontrar sólo un GLC negativo. Para tratar
este aspecto, en un estudio conjunto del MCC y el M. D. An-
derson Cancer Center (Houston, Texas)32 se consideraron
elegibles para el mapeo y la biopsia del GLC los pacientes
con melanomas cutáneos de 1 mm o más de espesor, clasifi-
cados con un nivel IV de Clark o mayor. En todos los casos se
realizaron linfogammagrafías preoperatorias, pero sólo se pro-
cedió a la linfadenectomía completa en los pacientes que te-
nían GLC positivos comprobados histológicamente. En 618
pacientes, el mapeo permitió identificar al menos un GLC,
que era negativo en 518 de ellos. Tras un seguimiento míni-
mo de 3 meses y con una mediana de seguimiento de 18 me-
ses, 32 (el 6%) de los 518 enfermos desarrollaron recidivas y
en 9 (el 1,7%) de los 518, la primera de ellas afectó a la ca-
dena en la que el GLC había resultado negativo. En los pa-
cientes con GLC histológicamente negativos, el intervalo li-
bre de enfermedad y la supervivencia sin enfermedad fue-
ron mejores (P <0,001 y P <0,001, respectivamente) que en
los enfermos con GLC positivos a nivel histológico. Cuando
se volvieron a estudiar mediante cortes seriados o tinciones
inmunohistoquímicas los GLC de los 9 pacientes en los que
no se observaron signos de metástasis en el estudio inicial,
se encontraron metástasis ocultas en 7 (el 77%) de los 9. Es-
tos datos establecieron la exactitud duradera a largo plazo
del mapeo linfático y la biopsia del GLC.
La estadificación óptima de los ganglios no sólo requiere
una identificación exacta del GLC, sino también un estudio
cuidadoso de éste con técnicas histológicas especiales. Es
probable que muchos resultados falsos negativos de las
biopsias de GLC no correspondan realmente a verdaderas
metástasis discontinuas, sino que se deban a micrometástasis
no diagnosticadas mediante el análisis anatomopatológico
habitual. Del estudio citado se deduce, dadas las recidivas
posteriores, que las micrometástasis no diagnosticadas corres-
pondían a una afectación clínicamente significativa. Estas re-
cidivas podrían haberse evitado si el estudio histológico de
los GLC se hubiera hecho con mayor detalle en un principio,
se hubieran encontrado las micrometástasis y efectuado una
linfadenectomía completa.
Para explicar los resultados falsos negativos de las biop-
sias de los GLC se han propuesto otras teorías. Una es que,
tras una biopsia negativa del GLC, las células metastásicas
procedentes de metástasis en tránsito o recidivas locales in-
vaden la cadena regional. Las metástasis en tránsito afectan a
un 2-3% de los pacientes y podrían ser el origen de las me-
tástasis discontinuas.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
La información generada por estos estudios se usó para cam-
biar las normas del tratamiento quirúrgico del melanoma,
por lo que, en este momento, sólo en los pacientes con evi-
dencias de metástasis ganglionares está indicada la linfade-
nectomía completa, con la morbilidad y el gasto que entra-
ña24,33. Los trabajos iniciales demostraron la utilidad del ma-
peo linfático con colorante azul vital o radiocoloide para
conseguir esta información. Sin embargo, ahora se sabe que
el porcentaje de buenos resultados en la identificación de los
GLC aumenta de manera notable cuando se utilizan los dos
sistemas combinados como se ha descrito. Con este método
pueden identificarse los GLC con mayor exactitud y de forma
más completa; además, permite la extracción de más GLC, lo
que se traduce en una menor incidencia de ganglios positi-
vos en la linfadenectomía completa (LC) posterior.
En el 85-94% de los pacientes con melanoma, el GLC es
el único lugar de metástasis. En el MCC y en el LRCC no se
han registrado casos de melanomas de espesor inferior a
2,8 mm en los que ganglios linfáticos distintos a los GLC
hayan tenido metástasis. Se ha planteado la hipótesis de
que un melanoma ha de alcanzar un espesor determinado
antes de que de él se desprendan células suficientes para
afectar a ganglios posteriores al GLC, hipótesis que los da-
tos del M. D. Anderson Cancer Center parecen confirmar.
Estos datos demuestran la ausencia de ganglios linfáticos
más altos positivos tras una biopsia positiva del GLC en pa-
cientes con melanomas de espesor inferior a 2,5 mm. Pare-
ce que las células metastásicas se concentran en el GLC de
una forma muy parecida a como lo hacen el colorante azul
vital y el radiocoloide. Por tanto, en muchos pacientes con
melanomas (en concreto, en los que tienen tumores que no
alcanzan el espesor crítico aludido), la localización del GLC
sirve en esencia para definir el límite de la propagación me-
tastásica. Así pues, el mapeo linfático, al identificar los GLC
(y definir, por tanto, la extensión de la enfermedad) con un
elevado margen de exactitud, puede ser muy útil para los
clínicos a la hora de tomar decisiones terapéuticas con más
información (p. ej., en lo que se refiere a la elegibilidad
para un tratamiento complementario o a la posibilidad de
una LC posterior). Partiendo de estos datos, se está reali-
zando un estudio multicéntrico regional (el Florida Melano-
ma Trial II), en el que los enfermos con GLC positivos en el
estudio histológico se distribuyen aleatoriamente para reci-
bir tratamiento complementario solo o junto con LC. Con
este estudio se intenta responder a la cuestión del papel de
la LC en los pacientes con metástasis poco voluminosas en
la cadena ganglionar regional. También será el primer estu-
dio donde se usarán procedimientos moleculares de estadi-
ficación (RT-PCR) para definir los GLC positivos y tomar las
decisiones terapéuticas oportunas según el estadio a nivel 569
molecular.
 Cáncer de piel
Los resultados de los estudios antes citados demostraron
que el mapeo linfático intraoperatorio y la biopsia del GLC
proporcionan una estadificación anatomopatológica exacta,
no reducen la calidad asistencial, disminuyen la morbilidad
(p. ej., no se producen casi casos de linfedema y se facilita
una reanudación más temprana de las actividades normales
y del trabajo), permiten el establecimiento de estrategias
quirúrgicas y médicas complementarias más racionales y
menos agresivas y reducen los costes33. Un informe de una
base de datos completa, reunida por el comité de estadifi-
cación del melanoma de la AJCC a partir de los centros
principales de tratamiento del melanoma en todo el mun-
do, ilustra la potencia de esta nueva técnica en lo que se re-
fiere a la estadificación de los pacientes con melanomas.
Con más de 25.000 casos de melanomas en la base de da-
tos, el estudio demostró que cuando una exploración clíni-
ca clasificaba a los pacientes con tumores de espesor igual
o superior a 1 mm en el apartado de ganglios negativos, la
supervivencia a los 5 años era del 65%. En los afectados por
tumores a partir de 1 mm de espesor con ganglios negativos
tras una LP, la supervivencia ascendía al 75%. Sin embargo,
este porcentaje era del 90% en los casos en que la estadifi-
cación del melanoma estableció la negatividad de los gan-
glios con el método de mapeo linfático y la biopsia del
GLC34. Estas diferencias en la supervivencia fueron estadís-
ticamente significativas y subrayan el hecho de que la omi-
sión del diagnóstico de enfermedad micrometastásica es
menos frecuente con la técnica del mapeo linfático que con
la exploración clínica de la cadena ganglionar o con la LP. El
informe establece con claridad que el procedimiento del
mapeo linfático es el método de elección para la estadifica-
ción de los pacientes con melanoma, ya que permite identi-
ficar a una población más uniforme de enfermos con gan-
glios verdaderamente negativos. Con la exploración clínica
de la cadena regional e incluso con la LP para estadificar los
ganglios regionales quedan sin diagnosticar casos de micro-
metástasis. El mapeo linfático y la biopsia del GLC constitu-
yen el método más exacto para determinar el estadio de los
pacientes con melanoma, según sus ganglios sean positivos
o negativos.
PROTOCOLOS NACIONALES
El primer estudio multicéntrico nacional en que se ha inves-
tigado el mapeo linfático es el Multicenter Selective Lympha-
denectomy Trial (investigador principal, Donald Morton),
que se inició en 1993 y está patrocinado por el NCI (Subven-
ción n.º PO1 CA29605-12). Este estudio se centra en el efec-
to del mapeo linfático y la biopsia del GLC sobre la supervi-
vencia. Se seleccionaron de forma aleatoria pacientes con
melanomas de espesor intermedio (1 mm) para un trata-
miento con ELA más observación de la cadena regional o
ELA más extirpación del GLC. Este estudio se ha diferencia-
do de otros anteriores con LP en que sólo algunos de los pa-
cientes se sometieron a una LC (los que tenían GLC positi-
vos). Si en el estudio se demostrara un beneficio en cuanto a
la supervivencia, existirían dos buenas razones en apoyo
de la biopsia del GLC: 1) la extracción del ganglio con mayor
riesgo de metástasis, de forma que se pueda realizar una LC
para contribuir a un beneficio de la supervivencia y 2) la
identificación de los pacientes candidatos a un tratamiento
complementario.
El segundo estudio nacional para investigar el papel de
este nuevo método de tratamiento de los melanomas es el
Sunbelt Melanoma Trial, financiado por la industria y en el que
570 participan 60 instituciones de todo el país, divididas por igual
entre centros universitarios y hospitales generales. En este
estudio se realiza un mapeo linfático con extirpación del
GLC a los pacientes con tumores de al menos 1 mm de es-
pesor. Los GLC se estudian con análisis histológicos habitua-
les, cortes seriados y tinciones inmunohistoquímicas. Si el GLC
es negativo en el estudio inicial, se realiza un análisis de RT-
PCR con un panel de cuatro marcadores específicos de mela-
noma (de los cuales al menos dos deben ser positivos para
considerar que el ganglio tiene metástasis). Los pacientes con
GLC negativos en el estudio histológico y en la RT-PCR se
mantienen en observación. Los que muestran GLC negativos
a nivel histológico y positivo en la RT-PCR se distribuyen de
manera aleatoria para someterse a observación, LC o LC más
tratamiento complementario con interferón alfa-2b. Es vero-
símil que en los pacientes del segundo grupo el tamaño del
tumor limitado al GLC sea muy pequeño, por lo que la ex-
tracción del GLC debería ser curativa, evitando así los efectos
secundarios de una LC o del tratamiento complementario
con interferón. Otra rama del estudio se ha diseñado para
centrarse en el efecto del interferón alfa-2b en los pacientes
con metástasis ganglionares microscópicas. En el estudio del
grupo cooperativo que observó que el interferón alfa-2b era
eficaz como tratamiento complementario9, el 85% de los pa-
cientes tenían metástasis ganglionares macroscópicas. Queda
por determinar si los afectados por una enfermedad mínima
en la cadena regional (es decir, los que tienen sólo un GLC
positivo en el estudio microscópico) podrían beneficiarse
asimismo de este tratamiento complementario. Desde princi-
pios de 2003, han entrado en el estudio más de 2.500 pa-
cientes.
También se ha puesto en marcha un ensayo regional (el
Florida Melanoma Trial II, investigador principal, Douglas
Reintgen, MD), consistente en la distribución aleatoria de pa-
cientes con melanomas y GLC positivos para someterse a la
observación del resto de los ganglios de la cadena más trata-
miento complementario con interferón alfa-2b en dosis altas
o a LC más tratamiento complementario. Los datos obtenidos
indican que el GLC es el único lugar afectado por el tumor
en el 80-94% de los casos (según la obtención inicial del GLC
se haya utilizado un solo método o una combinación de téc-
nicas de mapeo). Por tanto, el objetivo central de este estu-
dio sería definir el papel de la LC en los pacientes con enfer-
medad microscópica en estadio III, corroborada por la biop-
sia del GLC. Es también el primer estudio nacional en el que
se usará la estadificación molecular (análisis mediante RT-
PCR) para determinar el estado del GLC.
PERSPECTIVAS
El mapeo linfático y la biopsia del GLC han cambiado las
normas de calidad asistencial de los pacientes con melano-
ma. Se ha demostrado que esta técnica produce menos mor-
bilidad que otros métodos más antiguos de estadificación
ganglionar, como la linfadenectomía programada. Además, la
posibilidad de realizar un estudio más detallado de los GLC
permite un proceso más exacto. Esta estadificación ganglio-
nar seguirá mejorando con la introducción de los análisis
moleculares para la enfermedad metastásica.
Se están desarrollando pruebas, en gran parte basadas en
la RT-PCR muy sensibles incluso para la identificación de
una célula anormal de melanoma sobre un fondo de un mi-
llón de linfocitos normales. Esta sensibilidad es superior en
dos órdenes de magnitud a la conseguida mediante el estu-
dio con el microscopio óptico. En el futuro, existirá la posi-
bilidad de una «ultra-estadificación», en la que se estudiarán
los GLC, la sangre periférica y la médula ósea para acercarse
aún más a la identificación de los pacientes curados de su
enfermedad tras el tratamiento quirúrgico. De esta forma, los
 Capítulo 46 • Cirugía de los ganglios linfáticos regionales en el melanoma maligno
pacientes con las características ganglionares adecuadas po-
drán ahorrarse los efectos secundarios de la cirugía ganglio-
nar radical o la toxicidad del tratamiento complementario.
BIBLIOGRAFÍA
1 Jemal A, Murray T, Samuels A, Ghafoor A, Ward E, Thun M. Cancer
statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004, January; 54:8–29.
2 Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Inefficacy of immediate node
dissection in stage I melanoma of the limbs. N Engl J Med 1977; 297:627–630.
3 Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, et al. Lymphadenectomy in the
management of stage I malignant melanoma: a prospective randomized
study. Mayo Clin Proc 1986; 61:697–705.
4 Reintgen DS, Cox EB, McCarthy KS, et al. Efficacy of elective lymph
node dissection in patients with intermediate thickness primary melanoma.
Ann Surg 1983; 198:379–385.
5 Norman J, Cruse CW, Wells K, et al. A redefinition of skin lymphatic
drainage by lymphoscintigraphy for malignant melanoma. Am J Surg 1991;
162:432–437.
6 Tanabe KK. Lymphatic mapping and epitrochlear node dissection for
melanoma. Surgery 1997; 121:102–104.
7 Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al. Efficacy of an elective regional
lymph node dissection of 1–4 mm thick melanoma for patients
60 years of age or younger. Ann Surg 1996; 224:255–268.
8 Balch C, Soong S-J, Ross MI, et al. Long-term results of a multi-
institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical
results for intermediate thickness melanomas (0.0 to 4.0 mm). Ann Surg
Oncol 2000; 7:87–97.
9 Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Adjuvant therapy of
high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative
Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14:7–17.
10 Wong JH, Cagle LA, Morton D. Lymphatic drainage of skin to a sentinel
lymph node in a feline model. Ann Surg 1991; 214:637–641.
11 Alex JC, Krag DN. Gamma-probe-guided localization of lymph nodes.
Surg Oncol 1993; 2:137–143.
12 Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative
lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992; 127:392–399.
13 Morton DL, Wen DR, Cochran AJ. Management of early-stage melanoma
by intraoperative lymphatic mapping and selective lymphadenectomy or
‘watch and wait’. Surg Oncol Clin North Am 1992; 1:247.
14 Reintgen DS, Cruse CW, Berman C, et al. An orderly progression of
melanoma nodal metastases. Ann Surg 1994; 220:759–767.
15 Ross M, Reintgen DS, Balch C. Selective lymphadenectomy: emerging
role of lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the management of
early stage melanoma. Semin Surg Oncol 1993; 9:219–223.
16 Sappey MPC. Injection, preparation et conservation des vaisseaux
lymphatiques. Thèse pour le doctorat en médecine, No. 241. Paris,
Rignoux Imprimeur de la Faculté de Médecine, 1843.
17 Uren RF, Hoffman-Giles RB, Shaw HM, et al. Lymphoscintigraphy in
high-risk melanoma of the trunk: predicting draining node groups, defining
lymphatic channels and locating the sentinel node. J Nucl Med 1993;
34:1435–1440.
18 Krag DN, Meijer SJ, Weaver DL, et al. Minimal-access surgery for
staging of melanoma. Arch Surg 1995; 130:654–658.
19 Krag D, Meijer S, Weaver D, et al. Minimal access surgery for staging
regional nodes in malignant melanoma (abstract). The 48th Cancer
Symposium, Society of Surgical Oncology, Boston, 1995.
20 Slingluff C, Vollmer R, Reintgen D, et al. Lethal thin malignant
melanoma. Ann Surg 1988; 208:150–161.
21 Ross M, Reintgen DS, Gershenwald J, et al. The margin of resection for
deep (> 4.0 mm) primary melanoma. J Clin Oncol, in press.
22 Reintgen DS, Albertini J, Berman C, et al. Accurate nodal staging of
malignant melanoma. Cancer Control. J Moffitt Cancer Center 1995; 2:405.
23 Hung JC, Wiseman GA, Wahner HW, et al. Filtered technetium-99m-
sulfur colloid evaluated for lymphoscintigraphy. J Nucl Med 1995;
36:1895–1901.
24 Wrightson WR, Reintgen DS, Edwards M, et al. Morbidity of sentinel
lymph node biopsy (Abstract). 54th Annual Cancer Symposium, Society of
Surgical Oncology, Washington, DC, 15–18 March 2001.
25 Meyer CM, Lecklitner ML, Logie JR, et al. Technetium-99m sulfur-
colloid cutaneous lymphoscintigraphy in the management of truncal
melanoma. Radiology 1979; 131:205–209.
26 Albertini J, Cruse CW, Rapaport D, et al. Intraoperative radiolym-
phoscintigraphy improves sentinel lymph node identification in melanoma
patients. Ann Surg 1996; 223:217–224.
27 Essner R, Foshag L, Morton D. Intraoperative radiolymphoscintigraphy:
a useful adjunct to intraoperative lymphatic mapping and selective lymph-
adenectomy in patients with clinical stage 1 melanoma (abstract). The 47th
Cancer Symposium, Society of Surgical Oncology, Houston, Texas, 1994.
28 Wang X, Heller R, VanVoorhis N, et al. Detection of submicroscopic
metastases with polymerase chain reaction in patients with malignant
melanoma. Ann Surg 1994; 220:768–774.
29 Thompson JF, McCarthy WH, Robinson E, et al. Sentinel lymph node
biopsy in 102 patients with clinical stage 1 melanoma undergoing elective
lymph node dissection (abstract). The 47th Cancer Symposium, Society of
Surgical Oncology, Houston, Texas, 1994.
30 Byrd D, Nason K, Eary J, Young R. Utility of sentinel lymph node
dissection in patients with head and neck melanoma (Abstract). The 54th
Annual Cancer Symposium, Society of Surgical Oncology, Washington, DC,
15–18 March 2001.
31 Medina-Franco H, Beenken S, Heslin M, Urist M. Sentinel lymph node
biopsy for cutaneous melanoma of the head and neck (Abstract). The 54th
Annual Cancer Symposium, Society of Surgical Oncology, Washington, DC,
15–18 March 2001.
32 Gershenwald J, Thompson W, Mansfield P, et al. Patterns of failure in
melanoma patients after successful lymphatic mapping and negative
sentinel node biopsy (abstract). The 49th Cancer Symposium, Society of
Surgical Oncology, Atlanta, Georgia, 1996.
33 Reintgen DS, Einstein A. The role of research in cost containment.
Cancer Control: J Moffitt Cancer Center 1995; 2:429.
34 Dessureault S, Soong S, Ross M, et al. Improved survival for node-
negative patients with intermediate-to-thick melanomas (>1.0 mm) staged
with sentinel lymph node (SLN) biopsy. 54th Annual Cancer Symposium,
Society of Surgical Oncology, Washington, DC, 15–18 March 2001.
571
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Cirugía reconstructiva del cáncer
47 de piel
Shan R. Baker
Puntos clave
• La mejor clasificación de los colgajos atiende a su
modo de transferencia. Las formas más frecuentes de
movimiento del tejido son de avance, pivotante y de
bisagra.
• Los colgajos pivotantes son de rotación, transposición
o interpolación.
• Los colgajos de avance requieren estiramiento de la piel
y son más adecuados para áreas de una cierta
elasticidad cutánea.
• Se debe centrar la atención en las unidades y límites
estéticos. Las cicatrices deben situarse siempre que
sea posible en las uniones estéticas, sin que los
colgajos crucen sus límites.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de piel es la más frecuente de las neoplasias malig-
nas que afecta al hombre y aparece en la cara en la mayoría
de los casos. Los factores de riesgo más importantes asocia-
dos al desarrollo de neoplasias cutáneas malignas son: piel
clara, pelo claro, ojos azules o verdes, piel tipo I de Fitzpa-
trick (propensión a quemarse y nunca broncearse), ocupa-
ción al aire libre y antepasados de origen celta. Muchos de
estos factores son variables colineales.
La incidencia de las neoplasias cutáneas malignas está
aumentando bruscamente y este crecimiento del número de
personas que desarrollan cáncer de piel se traduce en una
demanda creciente de cirujanos faciales, plásticos y derma-
tólogos, entrenados en la reparación de defectos faciales.
Este capítulo se centrará en la reconstrucción después de
extirpar el cáncer de piel utilizando injertos y colgajos loca-
les. En un solo capítulo no se puede conseguir un análisis
completo de colgajos cutáneos. Sin embargo, dado que la
mayoría de los cánceres cutáneos aparecen en la cara, se
intenta responder a la pregunta más importante: ¿cuál es el
mejor colgajo local para un defecto en una zona dada en la
cara?
CLASIFICACIÓN DE LOS COLGAJOS
LOCALES
El autor define un colgajo cutáneo local como aquél que se
diseña inmediatamente al lado o cerca de la zona del defec-
to. Hay varios métodos para clasificar los colgajos locales:
por la naturaleza de su irrigación (aleatoria frente a arte-
rial), por configuración (romboide, bilobulado, etc.), por su
localización (frente, mejilla, labio) y por el modo de trasladar
el colgajo. Este último método, que indica el modo en que se
mueve el tejido, es la forma más conveniente de analizarlos
en relación con su uso en la reparación de defectos cutáneos
faciales (tabla 47.1)1-3. Esta clasificación divide los colgajos
locales en pivotantes, de avance y bisagra. Los colgajos bisa-
gra tienen unas indicaciones limitadas y específicas y no se
tratarán en este capítulo. El avance en la mayoría de las si-
tuaciones depende del estiramiento del colgajo de piel en la
dirección del movimiento del colgajo. Este tipo de colgajos
está sujeto a un aumento de la tensión de cierre de la herida.
En contraste, los colgajos pivotantes rotan en un punto de la
base y, en su forma pura, no se estiran. Por tanto, no depen-
den del aumento en la tensión de cierre de la herida. Sin em-
bargo, en la gran mayoría de las situaciones en las que se uti-
lizan colgajos pivotantes, el movimiento del tejido se consi-
gue a través de una combinación de giro y avance. Así pues,
el movimiento de la mayoría de los colgajos fundamentales
se basa en el estiramiento (avance) del colgajo cutáneo. Los
cirujanos denominan con frecuencia los mecanismos combi-
nados de movimiento del tejido como «colgajo de rotación y
avance». Para simplificar, el mecanismo principal del traslado
del tejido debería describir un colgajo en particular, a menos
que los dos mecanismos sean aproximadamente igual de im-
portantes.
Colgajos pivotantes
Hay tres tipos de colgajos pivotantes: de rotación, de trans-
posición e interpolados. Todos ellos se mueven hacia el de-
fecto rotando la base del colgajo alrededor de un punto pi-
votante. Excepto los colgajos en isla, que han sido reducidos
hasta el nivel de los vasos nutrientes, cuanto mayor es el pi-
vote más corta es la longitud efectiva del colgajo. Esta reduc-
ción de la longitud efectiva ha de tenerse en cuenta al dise-
ñar colgajos pivotantes (fig. 47.1). Cuando el colgajo gira en
arco alrededor de un punto pivotante relativamente fijo, apa-
rece en la base tejido sobrante, que se conoce como defor-
midad cutánea permanente (oreja de perro).
Colgajos de rotación
Los colgajos de rotación son colgajos pivotantes con una
configuración curvilínea. Se realizan junto al defecto y se
utilizan preferentemente para cerrar defectos triangulares.
En esos casos, el defecto triangular se cubre con una por-
ción de la deformidad cutánea permanente, facilitando así
el movimiento pivotante del colgajo (fig. 47.2). Este colgajo
habitualmente utiliza cierto avance, y cuando lo hace, el
vector que soporta la mayor tensión de cierre de la herida
sigue una línea que va desde la base del colgajo a un pun-
to distal del borde curvilíneo (fig. 47.3). Un corte posterior 573
en la base del colgajo cambia la posición del punto pivo-
 Cáncer de piel

Tabla 47.1 Clasificación de los colgajos cutáneos

locales por su método de transferencia
Pivotante
Rotación
Transposición
Interpolado
Avance
Unipediculado
Bipediculado
Arco Arco
V-Y
Colgajo pivotante Colgajo pivotante real verdadero
De bisagra antes del pivotaje después del pivotaje

Figura 47.1 Los colgajos pivotantes se mueven sobre un punto

pivotante. Su longitud efectiva disminuye conforme el colgajo
pivota.

tante, y en consecuencia el vector de tensión de cierre de la

herida y la localización de la deformidad cutánea perma-
nente.
Un defecto primario es el defecto de piel que el cirujano
desea reparar. Un defecto secundario se crea en la zona
donante del colgajo utilizado para reparar el defecto prima-
rio. En los colgajos de rotación la longitud del borde del
colgajo es desigual en comparación con el ancho del defec-
to primario y secundario. Para ajustar esta diferencia, puede
ser necesario extirpar un triángulo igualador de Bürow en
algún punto a lo largo de la periferia curvilínea de la inci-
sión. Éste triángulo debería tener el mismo ancho que el
ancho del defecto primario y su función sería la de igualar
las longitudes de los dos lados de la incisión. Otra solución,
que evita la necesidad de un triángulo igualador, es cam- a
biar el movimiento del colgajo, pasando de giro a giro y Triángulo de Bürow
avance. Estirar el colgajo básicamente alarga su borde peri-
férico, de forma que se aproxima al ancho de la suma del
defecto primario y secundario. Como regla general, cuando
se diseñan colgajos de rotación en la cara, la longitud de la
incisión debería ser cuatro veces el ancho del defecto. Con
esta proporción 4:1, no es necesaria la extirpación de un
triángulo de Bürow. Para evitar una deformidad cutánea
permanente en la base del colgajo, la forma del defecto de-
bería tener una configuración triangular con una propor-
ción de altura a la base de 2:1. Además, si el arco de la in-
cisión del colgajo fuera una curva completamente simétrica,
la altura del defecto triangular debería ser de 0,5 a 1 veces b
el radio de la curva del colgajo.
El colgajo de rotación presenta varias ventajas. Por una
Figura 47.2 Los colgajos de rotación son colgajos pivotantes con
parte, tiene sólo dos lados; de este modo se tiende a colocar una configuración curvilínea. Son útiles en el cierre de (a) defectos
un lado en un borde entre regiones estéticas de la cara. Por de forma triangular. b) La extirpación del triángulo de Bürow facilita
otra, el colgajo tiene una base ancha y por ello su vasculari- la transferencia del colgajo.
zación tiende a ser fiable. Además son muy flexibles tanto el
diseño como el posicionamiento del colgajo. Siempre que
sea posible, el colgajo debería situarse con la base inferior-
mente, lo que favorece el drenaje linfático y minimiza el
edema. vascularización del colgajo. A veces es necesaria una segun-
Las desventajas del colgajo de rotación son relativamente da revisión en la que se extirpe la deformidad cutánea per-
pocas. El defecto debe ser triangular o tiene que modificarse manente.
quitando tejido sano para crear un defecto triangular. La con-
figuración del colgajo conlleva un ángulo recto en la punta
distal y el cirujano debe cuidar el posicionamiento de ésta Colgajos de transposición
para que no esté sujeta a una tensión excesiva que impida el
cierre de la herida y suponga un compromiso vascular. La in- En contraste con los colgajos de rotación, de configuración
cisión curvilínea necesaria para crear el colgajo, no suele curvilínea, los colgajos de transposición tienen una configu-
coincidir con las líneas de tensión de la piel relajada (RSTL). ración lineal. Ambos son colgajos pivotantes que se mueven
Como con todos los colgajos pivotantes, los colgajos de rota- alrededor de un punto oscilante, y su longitud efectiva dis-
574 ción desarrollan una deformidad cutánea permanente en su minuye conforme giran (fig. 47.1). Esta reducción de la lon-
base, que puede no ser fácil de extirpar sin comprometer la gitud efectiva debe tenerse en cuenta cuando se diseñan di-

Máxima tensión
de cierre de la herida
Corte
posterior
Figura 47.3 El vector de máxima tensión de cierre de la herida va
desde el punto pivotante a un punto en el borde periférico. Un corte
posterior mueve la posición del punto pivotante, reduce la tensión de
cierre de la herida y altera la localización de la deformidad cutánea
permanente.
chos colgajos. Los colgajos de rotación tienen que plantear-
se de forma que un borde del colgajo sea también un borde
del defecto que intenta reparar. De igual manera, los colga-
jos de transposición pueden estar diseñados de forma que
un borde del colgajo sea también un borde del defecto, sin
embargo, también pueden realizarse con bordes extirpados
del defecto (fig. 47.4). En este caso sólo la base del colgajo
es contigua al defecto. Si el colgajo se estira mientras gira, la
mayor tensión de cierre de la herida discurre como un vec-
tor desde el punto pivotante hasta el borde más periférico
del colgajo.
La posibilidad de construir un colgajo a cierta distancia
del defecto con un eje independiente del eje lineal del de-
fecto es una de las mayores ventajas de los colgajos de
transposición. Este hecho permite al cirujano tomar piel a
distancias variables del defecto, seleccionando áreas de
máxima elasticidad de la piel o con más cantidad de piel
extra como zonas donantes. Además, esta posibilidad de
seleccionar el sitio de donde tomar el colgajo puede per-
mitir la selección del sitio más adecuado para la cicatriz
donante.
La transposición es el método más frecuente de transfe-
rir colgajos locales a defectos de piel de cabeza y cuello. El
colgajo de transposición es una opción reconstructiva para
defectos pequeños o medianos de casi cualquier localiza-
ción o configuración, y el más útil de los colgajos locales en
la reconstrucción de cabeza y cuello. Dos colgajos frecuen-
tes son los romboidales y los bilobulados. Los colgajos romboi-
dales dependen del avance para una parte de su movimiento,
pero la mayoría del movimiento es pivotante (fig. 47.5). Un
rombo es un paralelogramo equilátero. Un defecto romboi-
dal consiste en dos triángulos equiláteros puestos base con
base para formar un rombo con ángulos adyacentes de 60° y
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
a. Colgajo de transposición
Defecto
Punto primario
pivotante
b. Defecto secundario
Deformidad
Defecto cutánea
secundario permanente
c. Zona donante cerrada
Máxima
tensión
de cierre de
la herida
Figura 47.4 Los colgajos de transposición (a) son colgajos
pivotantes con configuración lineal. El colgajo puede construirse a
cierta distancia del defecto (b) con su eje independiente del eje del
defecto. La base del colgajo tiene que ser contigua al defecto (c).
120°. Todos los lados y la diagonal menor del defecto deben
ser iguales en el defecto romboidal de 60° a 120° y en el col-
gajo. Una vez que se ha creado el defecto romboidal de 60°
a 120° con todos los lados iguales, el colgajo se diseña direc-
tamente extendiendo la diagonal menor. Esto crea el primer
lado del colgajo y debería abarcar una distancia igual al res-
to de los lados. El segundo lado del colgajo, también igual a
los otros, se dibuja paralelo a uno de los bordes adyacentes
del defecto4.
La mayor tensión de cierre de la herida cuando se utiliza
un colgajo romboidal se produce en la zona donante y se ha
calculado que se encuentra a 20° de la línea de la diagonal
menor desde la base del colgajo4. Un despegamiento amplio
del tejido circundante tiene poco efecto en la tensión de cierre
de la herida. Por tanto, cuando se diseña un colgajo, son im-
portantes la movilidad y extensibilidad de la piel. La com-
prensión del vector de tensión de cierre de la herida es fun-
damental para evitar la distorsión de las estructuras cir-
cundantes. Para todo defecto romboidal pueden diseñarse
cuatro colgajos diferentes. El cirujano puede visualizar rápi-
damente cuál sería la cicatriz resultante y el vector aproxima-
do de máxima tensión de cierre de la herida dibujando el
colgajo y cubriendo después con los dedos los dos lados pa-
ralelos del colgajo.
El diseño del colgajo romboidal es más complejo que el
resto de los colgajos cutáneos faciales por su geometría y
porque puede colocarse en cuatro posiciones diferentes alre- 575
dedor del defecto romboidal. El autor no suele utilizar el col-
 Cáncer de piel
a b
c d
gajo romboidal o sus variantes, sobre todo porque aproxima-
damente la mitad de la longitud total de la cicatriz que resul-
ta de dicha reparación no queda paralela o no cae sobre las
RSTL. Esta desventaja es más importante en el área de la
frente y sien, donde los pliegues cutáneos son más promi-
nentes. Sin embargo, las RSTL son menos importantes en la
mejilla, donde los pliegues sobresalen menos, la piel es más
fina y la cicatriz resultante de un colgajo romboidal tiende a
armonizar mejor con la piel adyacente.
El colgajo bilobulado es un colgajo de doble transposi-
576 ción que comparte una base única. Cada lóbulo del colgajo
tiene un punto pivotante independiente y por tanto cada uno
Figura 47.5 Una parte del movimiento de
los colgajos romboidales depende del
avance, pero la mayor parte es pivotante.
a) Lentigo maligno marcado con suturas.
Diseño de colgajo romboidal. b) Lesión
extirpada e incisión del colgajo. c) El colgajo
colocado. d) 7 meses después de la
operación.
tiene una deformidad cutánea permanente5. Originariamente
se diseñó para la reparación de defectos nasales, pero tam-
bién se ha utilizado frecuentemente para reconstruir defectos
en las mejillas. En el diseño clásico de colgajos bilobulados,
el eje de los lóbulos primario y secundario, así como el de-
fecto, estaban separados por un ángulo de 90° (180° en to-
tal). Este diseño transfería la tensión de cierre de la herida a
través de un arco de 90°, que es más que el pivotaje habitual
de 45° a 60° de un colgajo simple de transposición. Este ma-
yor movimiento alrededor de un punto pivotante ayuda a
minimizar la tensión de cierre de la herida de los defectos
primario y secundario.

La principal desventaja del colgajo bilobulado es que la
mayor parte de la incisión que se realiza para crear los dos
lóbulos del colgajo produce unas cicatrices que no son pa-
ralelas a las RSTL y que además son largas, puesto que re-
quieren elevar dos lóbulos.
El colgajo interpolado
El colgajo interpolado, como el colgajo de transposición, es
un colgajo pivotante que tiene una configuración lineal pero
se diferencia de los colgajos de transposición en que su
base no es contigua al defecto. De este modo, el pedículo
tiene que cruzar por encima o por debajo del tejido inter-
medio (fig. 47.6). Si el pedículo pasa por encima del tejido
intermedio, el colgajo tiene que ser posteriormente separa-
do en una segunda intervención quirúrgica. Esta es la mayor
desventaja de estos colgajos. En ocasiones, el pedículo pue-
de ser desepitelizado o reducido sólo a tejido subcutáneo y
llevado por debajo de la piel intermedia para permitir la re-
construcción en una sola etapa. Pasar los colgajos por un tú-
nel subcutáneo puede comprometer la vascularización del
pedículo o crear una deformidad en el contorno a lo largo
del trayecto.
El colgajo frontal paramedial utilizado para reparar gran-
des defectos de la nariz es el tipo arqueado de colgajo in-
terpolado. Es extremadamente fiable por su diseño axial ba-
sado en la arteria y vena supratrocleares. Un colgajo axial
a b
c d
Figura 47.6 Los colgajos interpolados son colgajos pivotantes con
configuración lineal. a, b) El pedículo pasa sobre el tejido intermedio.
c, d) Dichos colgajos requieren una división posterior de su pedículo
y colocación del colgajo.
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
es el que tiene una arteria y vena con nombre incorporadas
a la base del colgajo. Éste está diseñado de forma que los
vasos se extiendan a lo largo del eje, permitiendo un am-
plio aporte de sangre a la piel. Cuando dichos vasos no
forman parte del colgajo local, se dice que el colgajo tiene
un aporte aleatorio de sangre. La base del colgajo frontal
paramedial se localiza en la región glabelar y se centra en
la arteria y vena supratrocleares del mismo lado que la ma-
yor parte del defecto nasal. El origen de la arteria supratro-
clear se encuentra de forma consistente a 1,7-2,2 cm a un
lado de la línea media6 y habitualmente se corresponde con
una línea que representa la tangente vertical del borde me-
dial de la ceja. Los vasos salen de la órbita atravesando el
septo orbitario y pasando bajo el músculo orbicular del ojo
y sobre el músculo corrugador superciliar. A la altura de la
ceja, la arteria pasa a través del músculo orbicular y frontal
y continúa hacia arriba verticalmente en un plano subcutá-
neo. Por ello, la porción cefálica del colgajo que se en-
cuentra sobre la ceja y se extiende hacia la línea de im-
plantación del pelo, puede separarse de su músculo frontal
y de la mayor parte del tejido subcutáneo sin dañar la irri-
gación de la piel del colgajo7.
De igual forma que el colgajo interpolado frontal parame-
dial utilizado para la reconstrucción nasal, el colgajo interpo-
lado nasogeniano transferido de la mejilla a la nariz es ade-
cuado para reconstruir defectos alares. Al contrario que el
colgajo frontal, el colgajo malar tiene una irrigación aleatoria
y no puede limpiarse tanto de tejido subcutáneo como el
frontal. Los colgajos interpolados tienen la ventaja de cruzar
sobre el tejido intermedio entre la zona donante del colgajo
y el defecto, de forma que no distorsionan las líneas entre re-
giones estéticas de la cara. Esto asegura un borde de apa-
riencia completamente normal entre la mejilla o la frente y la
nariz. Otra ventaja del colgajo interpolado es que puede to-
marse de regiones de tejido abundante, en zonas alejadas del
área inmediata del defecto.
Colgajos de avance
Los colgajos de avance tienen una configuración lineal y se
mueven deslizándolos hacia el defecto. Esto implica estirar
la piel del colgajo y por ello funcionan mejor en las zonas
de mayor elasticidad de la piel. El colgajo de avance más bá-
sico es el cierre simple lineal, que supone fundamentalmen-
te el despegamiento y avance directo del tejido de lado a
lado para cerrar el defecto. Este cierre no crea defecto se-
cundario y sólo se hacen incisiones adicionales para quitar
deformidades cutáneas permanentes. Sin embargo, el térmi-
no colgajo de avance habitualmente se refiere a un colgajo
creado por incisiones que permiten un «deslizamiento» del
tejido. Este traslado se consigue moviendo el colgajo y su
pedículo a través de un solo vector. Los colgajos de avance
pueden clasificarse como con pedículo único, bipediculados
o en V-Y.
Colgajos de avance con un solo
pedículo
Un colgajo de avance de un pedículo se crea por incisiones
paralelas, que permiten un movimiento de «deslizamiento»
del tejido a través de un único vector hacia el defecto. El mo-
vimiento se realiza en una sola dirección y el colgajo avanza
directamente sobre el defecto. Como consecuencia, el colga-
jo tiene que producirse junto al defecto, de tal modo que
uno de los bordes del defecto se convierte en el primer bor- 577
de del colgajo. La reparación con un colgajo de avance im-
 Cáncer de piel
Triángulo de Bürow
Movimiento primario
Movimiento secundario
Triángulo de Bürow
a b
plica el movimiento primario y secundario del tejido (fig. 47.7).
En el movimiento primario, el colgajo inciso se desliza hacia
el defecto estirando la piel. El movimiento secundario de la
piel circundante y el tejido blando inmediatamente adyacen-
te al defecto se lleva a cabo en dirección opuesta a la del
movimiento del borde que avanza del colgajo. Este movi-
miento secundario puede ayudar a reparar, aportando menos
tensión de cierre de la herida, o puede ser perjudicial, des-
plazando lo márgenes libres de las estructuras faciales. El
despegamiento completo del colgajo de avance y de la piel y
tejido blando que rodea al pedículo es importante para me-
jorar el movimiento del tejido. En contraste con los colgajos
pivotantes, que forman una única deformidad cutánea per-
manente, todos los colgajos de avance de un solo pedículo
provocan dos deformidades, que pueden requerir su extirpa-
ción. La extirpación de defectos cutáneos permanentes
(triángulos de Bürow) puede también facilitar el movimiento
del colgajo (fig. 47.7).
Al contrario que el colgajo pivotante, en el que hay que
manejar la deformidad cutánea permanente en la base, las
deformidades que aparecen en los colgajos de avance se
pueden extirpar en cualquier punto del colgajo y no nece-
sariamente junto a la base, debido al mecanismo de movi-
miento del tejido. Se recomienda realizar la extirpación de
las deformidades cutáneas permanentes de los colgajos de
avance en el lugar óptimo de la resección. Generalmente las
extirpaciones se localizan en las RSTL o en bordes entre re-
giones estéticas de la cara. Cuando el colgajo es lo suficien-
temente largo, la deformidad cutánea permanente puede
subdividirse en múltiples arrugas de tejido que no necesitan
ser extirpadas y pueden ser simplemente «cosidas directa-
mente».
En ciertas localizaciones de la cara, los colgajos de avan-
ce de un solo pedículo funcionan particularmente bien: la
frente (en particular cerca de la ceja), el borde del hélix, los
párpados superior e inferior y el malar medial. Los colgajos
de avance de mucosas son útiles para la reconstrucción de la
mucosa labial.
Los colgajos de avance bilaterales con frecuencia se com-
binan para cerrar varios defectos, resultando reparaciones
en forma de H o T dependiendo de la configuración del de-
fecto. La reparación de esta forma con frecuencia se llama
H-plastia o T-plastia (figs. 47.8 y 47.9). En ambos casos, los
colgajos de avance se diseñan en lados opuestos del defec-
to y avanzan el uno hacia el otro. Cada colgajo es responsa-
ble de cubrir una porción del defecto. Las deformidades cu-
táneas permanentes resultantes suelen extirparse en parte
en el área del defecto y en parte a lo largo de los ejes linea-
578 res del defecto. Ambos colgajos no tienen que ser necesa-
riamente de la misma longitud, ya que ésta depende princi-
Figura 47.7 Un colgajo de avance de un
pedículo se crea mediante incisiones
paralelas que permiten un «deslizamiento».
a) Movimiento primario de tejido sobre un
vector hacia el defecto. b) El movimiento
secundario de la piel circundante
inmediatamente adyacente al defecto se
produce en dirección opuesta al movimiento
primario.
palmente de la elasticidad o abundancia del tejido en la
zona donante.
Colgajo de avance en V-Y
El colgajo de avance en V-Y es el único en el que el colgajo
en V no se estira o tira hacia la zona receptora, sino que más
bien logra su avance mediante retroceso o siendo empujado
hacia adelante. De este modo, el colgajo puede moverse ha-
cia la zona receptora casi sin tensión. El defecto triangular
donante secundario se cierra entonces con tensión de cierre
de la herida, avanzando los dos bordes de la herida restante
el uno hacia el otro. Haciéndolo así, la línea de sutura de
cierre de la herida toma una forma en Y, en la que el brazo
común de la Y lo constituye la línea de sutura resultante del
cierre del defecto secundario (fig. 47.10). El colgajo se dise-
ña de forma que dicho brazo común cae en el límite de re-
giones estéticas vecinas o coincide con un surco natural,
pliegue o arruga.
El avance en V-Y es particularmente útil cuando una es-
tructura o región requiere alargamiento o relajación de un
estado contraído, como por ejemplo en la relajación de ci-
catrices contraídas que están distorsionando las estructuras
adyacentes, como la mucosa labial o los párpados. El área
de la mucosa labial o párpado distorsionada se incorpora al
colgajo en forma de V y se la hace avanzar hacia el labio o
el ojo para restaurar la topografía normal (fig. 47.11). Los
bordes de la piel adyacentes a ambos lados del defecto se-
cundario se dirigen el uno hacia el otro y son suturados. La
línea de sutura se convierte en el brazo común o vertical de
la Y. El colgajo de avance en V-Y puede también diseñarse
con un pedículo subcutáneo. En este caso el colgajo se esti-
ra hacia el defecto más que permitir el retroceso (fig. 47.12),
tal y como se expondrá con detalle más adelante en este
mismo capítulo.
Colgajos de avance bipediculados
Los colgajos de avance bipediculados se utilizan fundamen-
talmente para reparar grandes defectos del cuero cabelludo.
El colgajo se diseña junto al defecto y se avanza hacia él en
ángulo recto respecto al eje lineal del colgajo. Esto crea un
defecto secundario que habitualmente tiene que repararse
con un injerto laminar de piel y, como consecuencia, estos
colgajos bipediculados raramente se utilizan para la recons-
trucción de la cara y el cuello excepto en el caso de colgajos
de avance bipediculados para realinear pequeños defectos
nasales de grosor completo de la hemipunta o ala, que ten-

Figura 47.8 Los colgajos de avance bilaterales pueden
combinarse resultando una reparación en forma de H. La extirpación
de la piel adyacente al defecto puede facilitar la disposición de las
cicatrices a lo largo de los bordes estéticos (p. ej., la ceja).
gan una altura vertical de no más de 1 cm. El colgajo consis-
te en piel y mucosa vestibular con base medial en el septo y
lateralmente en el suelo de la fosa nasal. Se hace una amplia
incisión intercartilaginosa, se eleva el colgajo de la superficie
del cartílago alar y se moviliza inferiormente para realinear el
ala o la hemi-punta. La zona donante de la parte interna del
cartílago se cubre con un injerto de piel total fino. El colgajo
bipediculado es fino y aporta material fisiológico natural al
interior del pasaje nasal, con vascularización suficiente para
soportar el uso concomitante de injertos de cartílago libre so-
bre el colgajo, que sirven de soporte estructural de la cons-
trucción8.
ANÁLISIS DEL DEFECTO
La cara se divide en regiones estéticas, que comprenden:
frente, párpados, mejillas, nariz, labios, mentón y orejas
(fig. 47.13). Además, estas regiones estéticas pueden subdi-
vidirse en una serie de componentes anatómicos separados
por límites. Los más destacados son los siguientes: frontal,
supraorbitario, orbitario, infraorbitario, cigomático, bucal,
parotídeo, masetérico, mentoniano, labial, nasal, temporal y
auricular9. La nariz se compone además de diversas unida-
des estéticas: dorso nasal, paredes laterales, punta, colum-
nela y ala10. Las regiones estéticas y unidades de la cara y la
nariz se definen por límites anatómicos y presentan varia-
ciones topográficas y diferencias regionales de color, grosor
y textura de la piel. Siempre que sea posible, es importante
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
Figura 47.9 La T-plastia se produce cuando se crean colgajos de
avance opuestos, haciendo una incisión para cada uno. Las
deformidades cutáneas permanentes del avance se extirpan en el
sitio del defecto y la reparación se cierra en forma de T.
posicionar las incisiones en los bordes de las regiones (bor-
des estéticos) o de las unidades para camuflar mejor las ci-
catrices. Además, cuando se pueda, conviene utilizar un
colgajo tomado de la misma región facial donde se localiza
el defecto, de forma que se asegure el reemplazamiento de
tejido con piel que tenga el mismo patrón de crecimiento
de pelo, textura y color que la extirpada. Cuando un defec-
to ocupa dos regiones faciales adyacentes, se prefiere usar
colgajos diferentes para reparar la porción del defecto que
ocupa cada una de las regiones faciales dadas. Esto asegu-
ra una mejor conservación de la topografía entre las regio-
nes y posicionará la mayoría de las cicatrices en los bordes
estéticos.
Al evaluar defectos faciales, el cirujano debe determinar
el método más apropiado de reconstrucción1. Hay varios
puntos que considerar en el proceso de toma de decisión. En
primer lugar, el cierre no puede tener restos tumorales, de
forma que el cirujano pueda sentirse seguro de la fiabilidad
del método de extirpación. En segundo lugar, hay que calcu-
lar el riesgo de recurrencia de tumor puesto que el método
de elección de reconstrucción puede alterarse por esta con-
sideración. Finalmente, teniendo en cuenta estos factores, el
cirujano debe seleccionar la técnica que le proporcione el me-
jor resultado estético y funcional.
Al analizar un defecto, el cirujano deberá evaluar su
complejidad en cuanto a las capas de tejido que faltan, to-
pografía y afectación de regiones/unidades estéticas. Entre
las consideraciones iniciales, el cirujano estudiará la aplica- 579
bilidad de una reconstrucción inmediata frente a una tardía11.
 Cáncer de piel

Figura 47.10 El colgajo de avance en V-Y no se estira hacia la

zona receptora, sino que consigue el movimiento por retroceso o
siendo empujado hacia adelante. El sitio donante se reconstruye por
avance de los bordes opuestos del defecto secundario, creando una
reparación en forma de Y.

Figura 47.12 El colgajo de avance en V-Y puede tomarse sobre un

pedículo subcutáneo. En esas circunstancias, el colgajo se estira
hacia el defecto más que permitir el retroceso.

Figura 47.11 El colgajo de avance en V-Y es útil cuando una

estructura (mucosa del labio) requiere relajación de un estado
contraído.

Las opciones para la reparación cutánea comprenden: cura-

ción por segunda intención (granulación), cierre primario
de la herida con o sin M-plastia, injerto de piel y reparación
con colgajo local o distante (tabla 47.2). Cuando sea posible,
el defecto cutáneo debería ser cerrado con piel de similar
grosor, color y textura que los de la piel ausente; el cartíla-
go debería ser repuesto por cartílago apropiadamente escul-
pido, contorneado y posicionado; mientras que la mucosa
Figura 47.13 Regiones estéticas faciales.
debería ser reparada con tejido mucoso adyacente. El crite-
rio quirúrgico es crítico en el proceso de toma de decisión,
pero el ámbito de este capítulo se limita a exponer los col-
580 gajos locales e injertos para la reparación de defectos cutá-
neos faciales.
 Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel

Tabla 47.2 Opciones para la reparación de defectos

cutáneos faciales
Curar por granulación
Cierre primario de la herida
Colgajos locales
Colgajos regionales y distantes
Colgajos microvasculares
Injertos de composite
Injertos de piel total
Injertos de espesor parcial

Injertos de piel

Los injertos de espesor parcial de piel generalmente no se

utilizan para la reconstrucción facial, excepto de manera
transitoria, por la marcada contracción que producen y la
fuerte desigualdad de color, grosor y textura con respecto
a los tejidos vecinos. Excepcionalmente se realizan repara-
ciones de grandes defectos del cuero cabelludo o por la
extirpación de tumores profundamente invasivos o con
márgenes quirúrgicos no fiables, en cuyo caso es especial-
mente importante un estrecho seguimiento postoperatorio
del área de resección. En contraste con los injertos de es- Figura 47.14 Sitios donantes frecuentes para injertos de piel de
grosor total.
pesor parcial de piel, los injertos de piel de grosor total
(IPGT) disfrutan de gran aceptación en la reparación de
heridas relativamente superficiales y bien delimitadas de la
cara, especialmente de la nariz. Las regiones pre y postau-
ricular, la piel supraclavicular, y a veces el pliegue nasoge- El tamaño del defecto es el otro factor importante en la
niano son sitios apropiados y discretos para tomar estos in- selección del colgajo local preferido. Por ejemplo, los posi-
jertos (fig. 47.14). Con IPGT se toma el grosor total de la bles sitios donantes para un colgajo deben aportar la su-
epidermis y dermis y posteriormente se trasplanta. Se retira ficiente piel como para cerrar el defecto y además lograr un
el tejido subcutáneo del injerto. Los anejos cutáneos gene- cierre posterior de la zona donante. Los grandes defectos de
ralmente se mantienen, de forma que el pelo del injerto tie- cabeza y cuello pueden ser difíciles de cerrar con colgajos
ne posibilidad de crecer. Como los IPGT son más gruesos locales sin afectar a su forma o su función. En dichas cir-
que los injertos de espesor parcial, se produce menos con- cunstancias, el cirujano debe seleccionar un colgajo regional
tracción y los injertos resultan menos atróficos. Los IPGT o un injerto de piel que puede ser menos agradecido estéti-
son también más resistentes a los traumatismos que los la- camente pero que quizá aporte una reparación más funcio-
minares. Son especialmente útiles en el cierre de defectos nal. Estas decisiones vienen determinadas por el criterio clí-
que afectan a la punta de la nariz, la superficie lateral de la nico. El tamaño del defecto además influirá en el grado de
oreja y los párpados (fig. 47.15). La apariencia de los injertos movimiento posterior del tejido que puede resultar y esto
cutáneos en ocasiones puede mejorarse con dermoabrasión puede después afectar a los márgenes libres de las estructu-
del injerto y la piel adyacente 6-8 semanas después del ras faciales adyacentes.
prendimiento con éxito del injerto.

COLGAJOS PREFERIDOS
Un defecto cutáneo se puede resolver con diferentes dise-
ños de colgajos. Sin embargo, en la mayoría de los casos,
se prefieren uno o dos diseños y esto se debe a una gran
cantidad de factores. La localización y el tamaño del defec-
to facial son los dos factores más importantes en la selec-
ción de un determinado colgajo local. La región de la cara
donde se localiza el defecto es importante porque la piel
de cada zona tiene ciertas propiedades intrínsecas. Las más
importantes de estas propiedades son la elasticidad y
abundancia; cada una de ellas puede influir en el método
de reparación. La elección de la región facial también de-
termina las estructuras faciales adyacentes que pueden dis-
torsionarse o sufrir pérdida de función tras la reparación
del defecto.
Cuero cabelludo
Los defectos de gran tamaño (≥6 cm) de cuero cabelludo de
grosor parcial se reparan preferentemente con injertos de piel
total. La aponeurosis galea limita gravemente el movimiento
de los tejidos haciendo que la reparación con colgajo sea di-
fícil incluso en pequeños defectos. El método preferido de re-
construcción de defectos de tamaño entre pequeño y media-
no (definidos como los que pueden ser reparados con el teji-
do restante del cuero cabelludo) es la utilización de dos o
más colgajos de rotación. Los colgajos de rotación tienen con-
figuraciones curvilíneas y, como tales, son ideales para contor-
nos esféricos como es el cuero cabelludo. Los colgajos de ro-
tación se transfieren por un movimiento pivotante en vez de
depender del estiramiento del colgajo para moverse, como
requieren los colgajos de avance. Éstos no son adecuados 581
para el cuero cabelludo por la falta de elasticidad del tejido.
 Cáncer de piel
a b
En general, es preferible la utilización de varios colgajos
en lugar de uno solo para la reconstrucción del cuero cabe-
lludo. Cada colgajo está diseñado para pivotar sobre un pun-
to independiente. Cuando se utilizan dos colgajos de rota-
ción, éstos pueden concebirse para pivotar en direcciones
opuestas creando una configuración O-T de la reparación de
la herida, o en la misma dirección, como reparación en O-Z
(fig. 47.16)12. Es conveniente utilizar más de un colgajo de
rotación porque se toma tejido de diferentes zonas del cuero
cabelludo. En general, cuanto mayor es el número de colga-
jos utilizados, más difuso es el reclutamiento del tejido. De
esta forma, la carga de la reparación del defecto secundario
es compartida por el número de colgajos utilizados. En la
mayoría de los defectos del cuero cabelludo funcionan mejor
dos o tres colgajos de rotación. Cuando se utilizan tres, cada
582 uno es responsable de la reparación de un tercio de la su-
perficie del defecto. El cierre de la herida se logra pivotando
Figura 47.15 Los injertos de piel de
grosor total pueden utilizarse para
renovación cutánea de defectos en la oreja.
a) Carcinoma basocelular de la oreja.
b) Tras la resección tumoral, se abren
ventanas a través del cartílago como puerta
al crecimiento de vasos sanguíneos para
nutrir el injerto cutáneo. c) Injerto de piel de
grosor total colocado. d) 6 meses después
de la operación.
los tres colgajos en la misma dirección y la reparación del
defecto tiene una apariencia de pezonera, y la configuración
del cierre de la herida se parece al cierre de la lente de una
cámara12.
Cuando se utiliza un único colgajo de rotación, el pará-
metro del arco del colgajo debe ser al menos cuatro veces el
diámetro del defecto del cuero cabelludo. A veces son nece-
sarios uno o dos cortes hacia atrás en la base del colgajo
para reducir la tensión de cierre de la herida. En raras oca-
siones, el defecto secundario tiene que ser cubierto con un
injerto o se deja cerrar por segunda intención. No se extir-
pan las deformidades cutáneas permanentes en la base de
los colgajos en el cuero cabelludo en el momento de la
transferencia, porque la extirpación provoca la reducción
del ancho de la base del colgajo y puede disminuir la vas-
cularización. Además, las deformidades tienden a aplanarse
en un intervalo de 4-6 semanas. Habitualmente, después de

6 semanas cualquier deformidad que permanezca puede ex-
tirparse de forma segura porque la vascularización del sitio
receptor es ya suficiente para mantener la viabilidad del col-
gajo.
Frente
La técnica más efectiva en la reconstrucción de la frente in-
cluye habitualmente uno o más colgajos de avance. A pesar
de la poca elasticidad relativa de la piel de la frente, es pre-
ferible el uso de colgajos de avance frente a colgajos pivo-
tantes porque suelen proporcionar los mejores resultados es-
téticos. Esto es debido a que las incisiones necesarias para
los colgajos de avance pueden localizarse en los pliegues
horizontales de la frente o a lo largo del borde de la ceja, de-
a Dada la poca elasticidad de la piel de la frente, se diseñan
b
Figura 47.16 La O-Z plastia es útil en la reparación de defectos del
cuero cabelludo. a) Defecto del vértex del cuero cabelludo de grosor
total de 4 cm. Colgajos de rotación diseñados para girar en la misma
dirección (sentido de las agujas del reloj). b) La reparación toma un
cierre en forma de Z.
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
pendiendo de la localización del defecto. Los colgajos de
transposición funcionan bien en la región de la sien, pero es
difícil cerrar el sitio donante cuando se utilizan dichos colga-
jos más cerca de la línea media de la frente.
Dividir la frente en tres zonas (medial, paramedial y late-
ral) ayuda a planear la reconstrucción. A pesar de proporcio-
nar una cicatriz de cierre de herida perpendicular a las líneas
de tensión de la piel relajada, los defectos del tercio central de
la frente pueden ser reparados en orientación vertical con un
buen resultado estético predecible (fig. 47.17), debido pro-
bablemente a la atenuación natural del músculo frontal en
esta parte de la frente. Por el contrario, los defectos localiza-
dos exclusivamente en las zonas paramedial y lateral de la
frente se reparan preferentemente con cierres orientados en
un eje horizontal.
Los colgajos de avance deberían diseñarse con orientacio-
nes horizontales que faciliten el camuflaje de la cicatriz y mi-
nimicen cualquier componente vertical de la reparación. Las
cicatrices verticales en las zonas paramediales y laterales de
la frente son perpendiculares a los pliegues de la frente y su
apariencia se acentúa con la contracción del músculo frontal.
colgajos de avance bilaterales en lados opuestos del defecto.
Esta distribución reduce el grado de movimiento del tejido
b
Figura 47.17 Los defectos centrales de la frente pueden repararse
siguiendo una orientación vertical con buenos resultados estéticos
predecibles. a) Un defecto de piel de 3,5 cm × 3,0 cm de la región
frontal media reparado por cierre directo. Las áreas marcadas para
la extirpación representan las deformidades cutáneas permanentes. 583
b) 10 meses después de la operación.
 Cáncer de piel

requerido en comparación con el uso de un colgajo único.

a
Además, dos colgajos de avance opuestos toman tejido de
dos áreas separadas de la frente, con la consiguiente reduc-
ción de la tensión de cierre de la herida (fig. 47.18). Excepto
en la línea media de la frente, los colgajos de avance deben
elevarse en el plano subcutáneo para preservar los nervios
supraorbitario y supratroclear. Los defectos en la línea media
se cierran mejor sin hacer incisiones horizontales. Es preferi-
ble que se traten como un cierre primario utilizando el avan-
ce al disecar en un plano subgalea, puesto que todos los ner-
vios sensitivos son superficiales a este plano de disección. Si
el defecto no puede cerrarse completamente por oposición
primaria de los márgenes de la herida, la porción restante de
ésta se deja cerrar por segunda intención.

Mejilla medial

El cirujano tiene muchas opciones a la hora de reparar de-

fectos cutáneos de la región malar medial, gracias a la elasti- b
cidad de la piel en esta área y a la relativa abundancia de
piel. El método habitualmente preferido de reparación con
colgajo es el colgajo de transposición o de avance. Los col-
gajos de avance pueden diseñarse con un pedículo cutáneo
o subcutáneo. Cuando se concibe sólo sobre un pedículo
subcutáneo se conoce como colgajo pediculado en isla. Los
colgajos de transposición utilizados para la reparación de
defectos malares mediales se diseñan mejor si la zona do-
nante está cerca de la parte inferior del carrillo (fig. 47.19),
puesto que es el área de mayor piel extra facial. En pacientes
mayores, esta piel extra puede servir para crear un gran col-
gajo y permitir incluso el cierre primario de la zona donante.
Los colgajos habitualmente tienen la base en la parte supe-
rior y, siempre que sea posible, el cierre del sitio donante
debe diseñarse para caer en el surco nasogeniano y labial
mandibular. La deformidad cutánea permanente se extirpa
justo junto al borde superior del defecto.
El colgajo de avance en isla con pedículo subcutáneo en
V-Y es una opción para la reparación de defectos de piel ma-
lar medial a la altura de las alas nasales o por debajo13. El col-
gajo es particularmente adecuado para defectos cutáneos lo-
calizados inmediatamente adyacentes al ala nasal (figs. 47.12
y 47.20). Se dibuja una isla en forma de V con su borde an-
terior formado por el borde inferior del defecto. Si es posi-
ble, el vector del avance del colgajo se diseña en paralelo al
surco nasogeniano. La anchura de la isla de piel debe ser c
igual que el punto más ancho del defecto. La longitud de la
isla de piel generalmente debe ser el doble de la altura del
defecto. La mitad de la isla que se desplaza termina en pun-
ta para facilitar el cierre de la zona donante en forma V-Y, si-
guiendo el avance del colgajo. La isla de piel puede exten-
derse hasta el borde inferior de la mandíbula si es necesario
y el posicionamiento de la punta inferior de la isla de piel di-
rectamente en el surco nasogeniano disimula la cicatriz de la
zona donante. En la medida de lo posible, las incisiones de-
ben realizarse de forma que sus cicatrices queden en los bor-
des de las regiones estéticas.
Se corta perímetro de la isla de piel hasta el nivel del te-
jido subcutáneo superficial. En este nivel se realiza un des-
pegamiento de la piel facial adyacente hasta 2 cm de distan-
cia. Entonces se realiza la disección roma y precisa del teji-
Figura 47.18 Los colgajos de avance bilaterales son los preferidos
do subcutáneo que rodea la isla de piel, biselando
para la reparación de defectos paramediales y laterales de la frente.
levemente desde la isla hacia abajo, al nivel de la fascia que Excepto en la línea media, los colgajos de avance deben elevarse en
cubre los músculos faciales. Este procedimiento libera el pe- el plano subcutáneo para preservar los nervios supraorbitario y
dículo elástico subcutáneo de sus adhesiones fibrosas a la supratroclear. a) Los márgenes del lentigo maligno marcados con
grasa de la mejilla de alrededor, manteniendo su aporte vas- suturas. b) Diseño de colgajos de avance bilaterales. Los triángulos
584 cular, que deriva de sus adhesiones profundas. Entonces se sombreados representan los triángulos de Bürow que se extirpan.
mueve la isla de piel hacia el defecto colocando un gancho c) 5 meses después de la operación.
 Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel

a b c

d e f

Figura 47.19 Los colgajos de transposición utilizados para reparar defectos malares mediales se diseñan preferentemente de forma que la
zona donante esté junto a la parte inferior de los carrillos. a, b) Vista preliminar de melanoma in situ. Los márgenes han sido despejados
mediante análisis histológico de tiras de piel que rodean al melanoma. c) Diseño del colgajo de transposición tomando piel de la parte inferior
del carrillo. d) Cierre de la herida. La deformidad cutánea permanente extirpada de la zona superolateral del defecto. e, f) 6 meses después de
la operación.

de piel en el borde anterior. En este punto el pedículo puede
estrecharse para facilitar el avance del colgajo. Esto se
acompaña de un corte hacia atrás de los bordes periféricos
del colgajo en un plano subcutáneo de hasta un tercio de la
superficie total del colgajo, dejando un tercio (el tercio cen-
tral) adherido al tejido subcutáneo subyacente. Puede afi-
narse después el tejido subcutáneo subyacente a la porción
despegada del colgajo para igualar apropiadamente el gro-
sor entre el borde anterior del colgajo y la zona receptora.
Un pedículo central de un tercio de la superficie total de
piel de la isla la irrigará adecuadamente. Es posible que con
posterioridad se requiera un despegamiento de la piel peri-
férica al colgajo si se produce arrugamiento de la piel facial
adyacente, en cuyo caso también se produce despegamien-
to subcutáneo en la zona receptora. Además, la profundidad
y la forma de la zona receptora pueden modificarse extir-
pando piel y tejido subcutáneo, de forma que las cicatrices
queden a lo largo de las líneas de límites estéticos y así el
defecto se acomodará mejor al grosor del colgajo de avance. 585
El primer borde de la isla de piel se fija en su lugar y la he-
 Cáncer de piel

a b c

d e f

Figura 47.20 Los colgajos de avance en isla en V-Y son particularmente útiles para reparar los defectos malares adyacentes al ala.
a, b) Defecto cutáneo de 4 × 3,5 cm de labio y mejilla. Se diseña un colgajo pediculado en isla en V-Y. La piel que queda del labio superior
lateral marcada para su extirpación. c, d) Colgajo colocado. e, f) Dos años y ocho meses después de la cirugía.

rida que queda alrededor del perímetro se cierra después,
de modo que la tensión de cierre de la herida se distribuya
igualmente por toda la longitud del colgajo. El sitio do-
nante se cierra de forma V-Y, teniendo cuidado de com-
pensar cualquier diferencia en la longitud de los márgenes
opuestos.
Los colgajos cutáneos de avance pediculados son proba-
blemente los menos útiles de los tres tipos preferidos para la
reparación de defectos mediales de la mejilla. Cuando se uti-
586 liza el avance del tejido para la reparación malar medial, con
frecuencia toma la forma de un cierre primario. Si es posible
las deformidades cutáneas permanentes se extirpan en los lí-
mites estéticos (fig. 47.21). Si se necesitan incisiones para
crear un colgajo, se diseñan para que se localicen en las lí-
neas naturales de la cara. Se hacen dos incisiones paralelas o
levemente divergentes adyacentes al defecto, se eleva el col-
gajo en el plano subcutáneo y se le hace avanzar hacia el de-
fecto. Si el colgajo no se estira suficientemente, puede ser
necesario extirpar triángulos de Bürow en ambos lados de la
base del colgajo. Estas escisiones triangulares ayudan a igua-
lar la distancia entre los lados del colgajo y los bordes de la
herida.

c
Mejilla lateral
La piel de la mejilla lateral tiene menos grasa subcutánea y
está más adherida a la fascia subyacente que la piel de la me-
jilla medial. Por esta razón, los colgajos de avance en isla pe-
diculados subcutáneos funcionan peor aquí, puesto que ne-
cesitan mucho tejido subcutáneo para su movimiento. El col-
gajo preferido para pequeños defectos de la región malar
lateral es el de transposición. Los defectos más grandes se re-
paran mejor con colgajos de avance y rotación diseñados para
obtener piel cervical alta (fig. 47.22). Los colgajos de trans-
posición generalmente tienen la base en la parte superior y
la piel que se encuentra inmediatamente sobre el ángulo de
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
Figura 47.21 Los colgajos de avance en la mejilla con frecuencia
toman la forma de un cierre primario con extirpación de las
deformidades cutáneas permanentes. a) Defecto cutáneo de 2 ×
1,5 cm de la mejilla medial, reparado mediante avance de la piel
de la mejilla. Se marcan las deformidades cutáneas permanentes
para su extirpación en el borde estético entre mejilla y nariz.
b) Herida cerrada. c) 3 meses después de la cirugía.
la mandíbula sirve de tejido donante, ya que la piel de la me-
jilla inferior y posterior es más abundante y más movible en
comparación con la piel localizada en la zona posterosupe-
rior de la mejilla, cerca de la sien. La mayor movilidad se atri-
buye a la presencia del músculo platisma que cubre la man-
díbula.
Los grandes defectos (>3-4 cm) localizados en la mejilla
lateral se reconstruyen más fácilmente con colgajos de
avance y rotación. Desde el borde lateral inferior del defec-
to se extiende una incisión curvilínea hacia abajo y poste-
riormente bajo el lóbulo de la oreja y luego hacia atrás a la
línea posterior del pelo. Desde allí, la incisión se extiende 587
inferiormente a lo largo del borde posterior del músculo es-
 Cáncer de piel

a c

Figura 47.22 Los grandes defectos de la parte inferior de la mejilla y de la parte superior del cuello pueden repararse mediante colgajos
cervicales de rotación y avance. a) Defecto cutáneo tras la extirpación de un carcinoma espinocelular. Se diseñan colgajos cervicales
bilaterales de rotación y avance para reclutar piel cervical superior para la reparación. b) Herida cerrada. c) 3 meses después de la cirugía.

a b

Figura 47.23 Los defectos de los labios pueden repararse con

c frecuencia mediante extirpaciones de grosor total del labio en el área
del defecto seguido de cierre primario. a) Defectos cutáneos y de
partes blandas de los labios superior e inferior. b) Ambos defectos
convertidos en grosor total, extirpando músculo y mucosa. El defecto
del labio inferior reparado en forma de W-plastia. El defecto del labio
superior reparado con cierre primario. c) 7 meses después de la
cirugía.

588

a b
c d
ternocleidomastoideo. Los colgajos tienen base medial e in-
ferior y pueden aportar un medio flexible para transferir
grandes áreas de piel de la mejilla y la región cervical su-
perior.
Labio central
Dependiendo de la laxitud de los labios, los defectos cutá-
neos de cerca de un tercio del ancho del labio pueden con-
vertirse en extirpaciones de grosor completo del labio se-
guidas de un cierre primario (fig. 47.23). La mayoría de los
defectos de piel centrales de los labios superior e inferior
que no pueden cerrarse primariamente pueden repararse
más favorablemente utilizando colgajos de avance bilatera-
les. Para el labio superior, las incisiones para colgajos de
avance opuestos se hacen a lo largo del borde mucocutáneo
e inmediatamente debajo del borde nasal (fig. 47.24). Para
el labio inferior, las incisiones se localizan en el borde mu-
cocutáneo y el surco mentoniano. Aunque la piel de los la-
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
Figura 47.24 Los defectos cutáneos centrales de los labios
superior e inferior que no pueden cerrarse primariamente, se
reparan favorablemente utilizando colgajos de avance bilaterales.
a) Defecto cutáneo de 3 × 2,5 cm del labio superior. b) Se diseñan
colgajos de avance bilaterales de forma que las incisiones queden
en el borde muco-cutáneo labial y adyacente al borde nasal inferior.
Se marcan triángulos de Bürow en los surcos alares faciales
bilateralmente. Herida cerrada. c) Las deformidades cutáneas
permanentes bilaterales han sido extirpadas de la mucosa labial
abajo y del surco alar facial arriba. d) 8 meses después de la
cirugía.
bios es elástica, está fuertemente adherida al músculo sub-
cutáneo y tiene que ser disecada del músculo orbicular de la
boca, puesto que existe poco tejido subcutáneo. Habitual-
mente es necesario extirpar un triángulo de Bürow de la
mucosa labial para prevenir fruncimiento excesivo cuando
se aproximan los bordes opuestos de los dos colgajos de
avance.
Labio lateral
Los defectos cutáneos del lateral de los labios superior e in-
ferior se reparan mejor utilizando colgajos de rotación o col-
gajos de avance en isla subcutáneos pediculados (fig. 47.25).
La piel se obtiene del área perioral adyacente. En general, no
deben usarse los colgajos de la mejilla medial porque atra-
viesan por necesidad el surco nasogeniano y cortan este im-
portante límite estético. Deben diseñarse colgajos de rota-
ción en los que la incisión del colgajo caiga sobre el surco 589
nasogeniano o paralelo a éste. El colgajo de piel se levanta
 Cáncer de piel

a b c

d Figura 47.25 Los defectos cutáneos del labio superior lateral pueden
repararse con un colgajo de avance en isla en V-Y. a) Defecto cutáneo
del labio superior lateral. Colgajo de avance pediculado en isla en V-Y
diseñado para la reparación. La piel del labio se marca para su
extirpación, con intención de colocar la cicatriz en el borde
mucocutáneo labial. b) El colgajo recluta piel del área perioral.
c) 3 meses después de la cirugía.

a b

Figura 47.26 Un colgajo nasal bilobulado

es el mejor método para reparar defectos
cutáneos de 1,5 cm o menos en la punta
nasal central. a) Defecto cutáneo de la
590 punta nasal. b) 2 meses tras la reparación
del defecto con colgajo nasal bilobulado.

a b
Figura 47.27 Aunque los colgajos nasales bilobulados funcionan mejor para reparar defectos de la punta nasal central, pueden utilizarse
para reparar defectos laterales de la punta. a) Defecto cutáneo de 2 × 2 cm de la punta nasal lateral. b) Colgajo nasal bilobulado diseñado para la
reparación. c) Colgajo colocado. Deformidad cutánea permanente extirpada del surco alar izquierdo.
del músculo orbicular de la boca y tiene la base en el amplio
tejido graso subcutáneo localizado inmediatamente al lado
de la comisura. En el caso de defectos del labio superior,
puede ser necesario un corte hacia atrás debajo del nivel de
la comisura para facilitar suficiente movimiento de tejido.
Cuando el colgajo pivota se produce una deformidad cutá-
nea permanente y debe ser extirpada a lo largo del borde de
la mucosa labial para prevenir que el colgajo distorsione la
mucosa labial.
Los colgajos de avance en isla subcutáneos pediculados
son especialmente adecuados para reparar los defectos late-
rales de piel del labio superior, pero no funcionan igual de
bien para defectos en el labio inferior. Como se comentó an-
teriormente, este diseño de colgajo es también ideal para de-
fectos de la mejilla medial adyacente a las alas nasales. El
colgajo se diseca de forma similar al método analizado para
reparar defectos malares mediales.
Nariz
Los dos colgajos locales más frecuentemente utilizados para
reparar defectos cutáneos de la nariz y en los que la zona
donante está confinada a la nariz son los colgajos de avance
en isla subcutáneos pediculados y los colgajos bilobulados14.
El colgajo en isla se usa para reparar los defectos localizados
en la zona anterior del surco alar. El bilobulado se utiliza
para arreglar pequeños defectos cutáneos de la punta nasal y
dorso caudal.
Los pequeños defectos (1,5 cm o menos de tamaño) loca-
lizados en la región del surco alar anterior, entre el ala y la
punta, pueden repararse eficazmente con un colgajo de
avance en isla subcutáneo pediculado, cuya base se toma del
tejido subcutáneo y porciones del músculo transverso de la
nariz. Se diseña un colgajo triangular cuya base tapa el bor-
de cefálico del defecto y con el ápice colocado lateralmente.
Capítulo 47 • Cirugía reconstructiva del cáncer de piel
c
El borde posterior del colgajo descansa en el surco alar. El
borde anterior se extiende cefálicamente y algo medial al de-
fecto para reclutar piel de la pared lateral de la nariz. El bor-
de anterior se arquea entonces lateralmente para encontrar el
borde posterior en el surco alar facial. El colgajo se corta has-
ta el nivel del pericondrio de los cartílagos nasales. La piel
nasal adyacente se despega ampliamente y el tercio proximal
y distal del colgajo se levanta en el plano subcutáneo, mien-
tras que el tercio central del colgajo permanece pediculado
en el tejido subcutáneo. Se hace avanzar el colgajo y se ase-
gura primero en la zona receptora y luego la zona donante
se cierra creando una configuración en V-Y para la repa-
ración.
Los colgajos nasales bilobulados son los más adecuados
para reparar defectos cutáneos de 1-1,5 cm de la punta cen-
tral o del dorso caudal (fig. 47.26)14, y también pueden usar-
se en la punta nasal lateral (fig. 47.27). Sin embargo, cuando
el defecto invade el borde de la fosa nasal, hay más probabi-
lidad de que éste se eleve al curar la herida. Se mide una dis-
tancia igual al radio del defecto desde el borde lateral del de-
fecto hasta el punto pivotante de los dos lóbulos del colgajo
bilobulado (fig. 47.28). Se dibujan dos arcos con sus centros
en el punto pivotante, un arco pasa por el centro y el otro
tangencial al borde distal del defecto. La base de ambos ló-
bulos del colgajo surge del primer arco. La altura del primer
lóbulo se extiende hasta el segundo arco, mientras que la al-
tura del segundo lóbulo es el doble de la del primero y ter-
mina en punta. El ancho del primer lóbulo es igual al ancho
del defecto y el ancho del segundo lóbulo puede ser un 25%
menor que el del primero. El eje del defecto y el de los dos
lóbulos del colgajo están separados aproximadamente 45°,
con un total de 90-110°. La zona donante del segundo lóbu-
lo se cierra primero. Se transpone el primer lóbulo y se extir-
pa la deformidad cutánea permanente. Luego se traslada el
segundo lóbulo y se recorta para que se adecue de forma 591
precisa, sin tensión de cierre de la herida.
 Cáncer de piel
a b
r satisfacción del paciente y el médico.
45º
c d
Recortar al final
Cerrar
primero
r 4 Bray DA. Rhombic flaps. In: Baker SR, Swanson NA eds. Local Flaps in
Cerrar en
Tercero:
segundo lugar
extirpar
Figura 47.28 Diseño de colgajo nasal bilobulado. a) Se dibujan
dos arcos con sus centros en el punto pivotante a un radio del borde
lateral del defecto. La base de ambos lóbulos descansa en un arco
más pequeño. La altura del primer lóbulo se extiende al segundo
arco. La altura del segundo lóbulo es el doble de la del primero y es
triangular. b) Los ejes del defecto y los dos lóbulos están separados
aproximadamente a 45°, con un movimiento pivotante total del tejido
de 90 a 110°. c, d) La zona donante del segundo lóbulo cerrada en
primer lugar. Se traspone el primer lóbulo y se extirpa la deformidad
cutánea permanente en el surco alar. Entonces se recorta el
segundo lóbulo para que encaje exactamente con la zona donante
del primer lóbulo.
PERSPECTIVAS
La misión de la reconstrucción es un intento de restaurar la
«normalidad» tras una cirugía anterior que dejó secuelas. He-
mos progresado considerablemente desde simplemente «relle-
nar el agujero» o «parchear la herida». Los esfuerzos futuros
irán dirigidos a alcanzar una mayor comprensión de los sutiles
componentes estéticos que determinan visualmente una cara
«normal», así como de los que nos alejan de esa impresión.
592
Conforme evoluciona la creatividad, surgirán nuevos diseños
de colgajos. Asimismo, el desarrollo de las técnicas del mane-
jo de las heridas y cicatrices ayudarán también a alcanzar unos
resultados más «naturales». Se está investigando activamente
nuevos métodos para favorecer la supervivencia del colgajo.
La reconstrucción es una mezcla de arte, habilidad técni-
ca y ciencia. La integración de estas tres áreas garantizará la
BIBLIOGRAFÍA
1 Clevens RA, Baker SR. Defect analysis and options for reconstruction.
Otolaryngol Clin N Amer 1997; 30(4):495–517.
2 Baker SR. Reconstruction of facial defects. In: Krause CJ, ed.
Otolaryngol Head Neck Surg, 3rd edn., Philadelphia, PA: Mosby;
1998:527–559.
3 Baker SR. Local cutaneous flaps in soft tissue augmentation and
reconstruction in the head and neck. Otolaryngol Clin North Am 1994;
27:139–159.
Facial Reconstruction. St. Louis, MO: Mosby; 1995:151–163.
5 Zitelli JA. Bilobe flaps. In: Baker SR, Swanson NA eds. Local Flaps in
Facial Reconstruction. St. Louis, MO: Mosby; 1995:165–180.
6 Baker SR, Alford EL. Mid-forehead flaps. Oper Tech Otolaryngol Head
Neck Surg 1993; 4:24–30.
7 Menick FJ. Aesthetic refinements in use of the forehead flap for nasal
reconstruction: the paramedian forehead flap. Clin Plast Surg 1990;
17:607–622.
8 Baker SR. Internal lining flaps. In: Baker SR, ed. Principles of Nasal
Reconstruction. St. Louis, MO: Mosby; 2002:31–47.
9 Cook TA, Guida RA. Soft tissue technique. In: Papel ID, Nachlas NE,
eds. Facial Plastic and Reconstructive Surgery. St. Louis, MO: Mosby;
1992:2.
10 Burget GC, Menick FJ. Subunit principle in nasal reconstruction. Plast
Reconstr Surg 1985; 76:239–247.
11 Thomas JR, Frost TW. Immediate versus delayed repair of skin defects
following resection of carcinoma. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26:203.
12 Baker SR. Options for reconstruction in head and neck surgery. In:
Cummings CW, Fredrickson JM, eds. Otolaryngology Head and Neck
Surgery, Update 1. St. Louis, MO: Mosby; 1989:192–248.
13 Rustad TJ, Hartshorn DO, Cleven RA, et al. The subcutaneous pedicle
in melolabial reconstruction. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;
124:1163–1166.
14 Baker SR. Nasal cutaneous flap. In: Baker SR ed. Principles of Nasal
Reconstruction. St. Louis, MO: Mosby; 2002:103–121.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Radioterapia como tratamiento
48 del cáncer de piel
Jay S. Cooper
Puntos clave
• La radioterapia debe aprovecharse tanto de los factores
físicos como de los radiobiológicos para tratar los
tumores de la mejor forma posible.
• La radioterapia es curativa en >90% de los carcinomas
basocelulares y epidermoides de la piel como
primera terapia; el aspecto estético años después
depende de la forma en que se fracciona el curso del
tratamiento.
• Los melanomas malignos son el tipo de tumores de
piel menos sensibles; sin embargo, el 25% de los
melanomas malignos metastatizantes se erradican
completamente tras la radioterapia. La radiación
electiva de los lechos tumorales de alto riesgo mejora
sustancialmente el control locorregional de la
enfermedad.
• Los sarcomas de Kaposi responden universalmente a la
radioterapia en todas sus presentaciones clínicas. El
papel y la naturaleza de la radioterapia dependen del
estado de salud global del paciente.
• El papel y la respuesta de la radioterapia en la micosis
fungoide depende del estadio de la enfermedad. Tanto
la terapia de «radiación spot» como el baño de
electrones de toda la piel realizan su función y ofrecen
beneficios.
INTRODUCCIÓN
Hace aproximadamente 100 años la exposición continua y
descontrolada a las recientemente descubiertas radiogra-
fías (rayos X) produjo en un principio irritaciones y ampo-
llas en la piel a los investigadores. Pronto los médicos em-
pezaron a utilizar estos efectos para destruir tumores, a lo
que siguieron muchas décadas de uso exitoso de la radio-
terapia para el tratamiento de los tumores cutáneos. Sin
embargo, en la actualidad la radioterapia para el tratamien-
to de cánceres de piel se emplea mucho menos a menudo
que años atrás. Esto demuestra en parte la creciente diver-
sidad de terapias efectivas alternativas para el cáncer de
piel, pero quizá se ha ido demasiado lejos. Una encuesta
reciente revelaba que la radioterapia se utilizaba como un
tratamiento de primera línea sólo en el 8% de los carcinomas
basocelulares tratados en el Reino Unido y sólo en el 2% en
los Países Bajos. Ciertamente la radioterapia no es el mejor
tratamiento para todos los tipos de cánceres de piel, pero
sí representa una alternativa efectiva para muchos de ellos.
Esperemos que este capitulo ofrezca la suficiente informa-
ción para 1) familiarizar al lector con los conceptos de ra-
dioterapia moderna, 2) explicar por qué dos regímenes di-
ferentes de radiación pueden producir exactamente los
mismos resultados a corto plazo (como el control del tu-
mor), pero unos efectos enormemente diferentes a largo
plazo (como la apariencia estética) y 3) sugerir la radio-
terapia como un tratamiento posible en situaciones donde
ofrece una mejor alternativa que otras formas de trata-
miento.
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA
Factores biológicos
Los cambios celulares como respuesta a la radioterapia
muestran la influencia tanto de procesos biológicos como fí-
sicos en el resultado del tratamiento. No todos los tejidos se
dañan o destruyen de igual manera con la misma dosis de ra-
diación cuando sus células están en fases específicas del ci-
clo celular (células en S, G1 y principios de G2 son menos
sensibles), cuando hay menos oxígeno, cuando tienen un
tiempo relativamente largo para reparar el daño inducido
por la radiación antes de ser dañadas de nuevo y cuando
han tenido tiempo suficiente para crecer y dividirse entre las
fases del tratamiento. Las cuatro erres de radiobiología (Re-
clasificación, Reoxigenación, Reparación, y Repoblación)
ayudan a explicar por qué la radioterapia generalmente es
más efectiva cuando se utiliza en régimen fraccionado. Hace
tiempo Regaud y Ferroux2 realizaron una serie de experi-
mentos sobre el fraccionamiento de la radiación, examinan-
do su efecto en la piel del escroto y en la función testicular.
Cuando se administraba la radiación en una única fracción,
no existía una dosis que pudiera ser administrada a los tes-
tículos de un conejo que fuera suficiente para causar esterili-
dad sin producir asimismo reacciones intolerables en la piel
del escroto. Por el contrario, cuando la radiación se adminis-
traba de forma fraccionada, era posible esterilizar a los ani-
males sin causarles complicaciones en la piel irradiada. Por
tanto, para entender la literatura, el lector debe comprender
las implicaciones precisas del modelo de dosis fraccionada
empleado.
Para la mayoría de las neoplasias humanas, la radiotera-
pia externa con intención curativa se administra en una frac-
ción por día, 180-200 cGy por fracción, 5 días a la semana
hasta un total de dosis de 5.000-7.000 cGy. (La radiación se
mide actualmente en «Gray» o en unidades de 1/100, centi-
gray [cGy]. Un cGy equivale numéricamente a un rad, ante-
rior dosis estándar.) Sin embargo, cuando se descubren los
tumores de piel están entre las más pequeñas de las neopla-
sias y son tan superficiales que es relativamente fácil prote-
ger los tejidos normales próximos. Por consiguiente, uno
puede disponer de una amplia variedad de regímenes que
no hubieran sido tolerados en otra parte de la anatomía, y de
hecho se han utilizado muchas más variaciones para el trata- 593
miento radioterapéutico de los tumores cutáneos de las que
 Cáncer de piel
se pudieran utilizar para tumores de otros tejidos del cuerpo.
Cada una de estas variedades posee una influencia predeci-
ble en el resultado del tratamiento (tanto a corto como a lar-
go plazo).
El concepto de dosis equivalente
Puesto que la dosis total no es independiente de la manera
en que se administra, sería útil tener un número de dosis
biológica equivalente que comparase los diferentes modelos
de fraccionamiento, si pudiera definirse con precisión. Es
posible exponer trozos de piel a diferentes cursos de radia-
ción y definir la «dosis equivalente» dando un valor al grado
de daño agudo (corto plazo) producido poco tiempo des-
pués del tratamiento. De la realización de este tipo de expe-
rimentos queda claro que a medida que la duración total de
un curso de tratamiento aumentaba, se necesitaba una ma-
yor dosis total numérica para producir una reacción equi-
valente.
Ellis llevó este concepto un paso adelante al definir una
fórmula matemática que relacionaba la dosis total numéri-
ca, el número de fracciones y el tiempo total de un curso
de tratamiento con un único número denominado dosis es-
tándar nominal (DSN). (En la ecuación de la DSN, la in-
fluencia del número de fracciones excede a la influencia
del tiempo total. La forma generalmente citada de la ecua-
ción es D = DSN × N0,24 × T0,11 donde D representa la dosis
total numérica, N el número de fracciones, y T es el núme-
ro total de días del curso de la radiación.) Con posteriori-
dad Orton y Ellis3 simplificaron los problemas al publicar
un conjunto de tablas derivadas, escritas en unidades TDF
(tiempo-dosis-fraccionamiento), que permitían a los médi-
cos buscar las respuestas agudas equivalentes basadas en la
dosis diaria, el número de fracciones por semana y el nú-
mero total de fracciones. Desgraciadamente, ahora se sabe
que la cantidad de daño que es evidente de la fase aguda
de una reacción no predice exactamente lo que pasará a
largo plazo.
Aunque las leyes radiobiológicas que gobiernan la pro-
ducción del daño no se conocen todavía completamente, pa-
rece estar claro que el daño tiene al menos dos componen-
tes, denominados alpha (α) y beta (β). Algunas células se
destruyen con una simple interacción (destrucción α). El nú-
mero de células destruidas de esta manera es directamente
proporcional a la dosis por fracción. Sin embargo, otras célu-
las se destruyen menos. Dichas células parece que tienen
más de un punto que necesita ser eliminado para que la ra-
diación sea letal (destrucción β). La destrucción de estas cé-
lulas por radiación es proporcional al cuadrado de la dosis
por fracción.
Este concepto tiene muchas implicaciones para la apli-
cación clínica de la radioterapia. (El cociente de destruc-
ción de α y el de β parece ser una propiedad intrínseca de
los tejidos individuales. Para muchos tejidos que se divi-
den rápidamente, incluyendo los tumores, el cociente α/β
es de alrededor de 10. Para tejidos de crecimiento más len-
to, como los tejidos conectivos normales, el cociente α/β
está más próximo a 3. Las complicaciones tardías empeo-
ran con mayores dosis por fracción puesto que se cree que
aparecen en tejidos normales de proliferación lenta. Una
fórmula normalmente definida del modelo alfa-beta es E =
n[αd + βd2], donde E es la destrucción celular [medida en
logs], n es el número de fracciones y d es la dosis en Gray
de una única fracción de radiación.) Según la argumenta-
ción actual, el concepto predice que para una cantidad
equivalente de daño a corto plazo, mayores fracciones dia-
rias producirían mayor daño a largo plazo, porque las cé-
594
lulas implicadas en el daño a largo plazo se ven despro-
porcionadamente afectadas con la destrucción beta. En la
práctica, este concepto implica que dos diferentes regíme-
nes de radiación pueden ser igualmente efectivos en el
control de los carcinomas cutáneos (y pueden producir si-
milares cambios estéticos a corto plazo), pero utilizar la
mayor dosis por fracción para conseguir la misma dosis to-
tal conllevará inevitablemente a una apariencia estética de
peor calidad a largo plazo.
Factores físicos
Radiación por rayos X de calidad superficial
Los rayos X son paquetes electromagnéticos de energía, sin
masa ni carga, que se generan cuando los electrones produ-
cidos por un filamento incitado eléctricamente y acelerado a
través de un potencial eléctrico interactúan con un objetivo
de metal pesado. Puesto que algunos de los rayos X resul-
tantes son de relativamente baja energía, se suele colocar un
filtro en el rayo para absorber los rayos que penetran menos.
Es habitual la filtración de 2 mm de aluminio para una má-
quina de rayos X de «calidad superficial» de aproximadamen-
te 100 kV de energía pico (kVp). La cantidad de filtración
elegida representa un equilibrio entre la necesidad de «endu-
recer» (es decir aumentar la energía media) del rayo sin dis-
minuir de manera intolerable su intensidad (tasa de dosis).
Por consiguiente, la cantidad precisa de penetración de un
rayo de calidad superficial depende de la energía de los elec-
trones progenitores (kVp del tubo) y de la consiguiente fil-
tración del rayo.
Los rayos X de calidad superficial, independientemente
de cuánto han sido filtrados, no pueden penetrar demasia-
do lejos en el tejido porque se atenúan rápidamente por
las interacciones con los átomos en los tejidos atravesados.
Bajo condiciones normales, la intensidad de un rayo X de
100 kVp de calidad superficial disminuye un 90% (es decir
pierde el 10%) de su energía máxima depositada (dosis de
superficie) después de atravesar sólo 0,5 cm de tejido. (Los
rayos X superficiales interactúan de forma máxima con los
tejidos tan pronto como los tocan, y por ello están muy in-
dicados para el tratamiento de lesiones relativamente del-
gadas, próximas o comprendidas en la superficie de un te-
jido.) A los 2 cm, baja a un 50% de su densidad máxima.
Como la mayoría de los tumores cutáneos se encuentran a
unos pocos milímetros de la superficie de la piel, los rayos X
de calidad superficial penetran más que adecuadamente
dichas neoplasias. No obstante, existen algunos tumores
demasiado gruesos para poder ser irradiados de esta ma-
nera.
Radiación por haz de electrones
Los aceleradores lineares de haces de electrones son mu-
cho más habituales que las unidades que producen rayos X
de calidad superficial. En cierto modo un rayo electrón de
relativamente baja energía (p. ej., 6 MeV [millones de elec-
trones voltio]) y un rayo de calidad superficial (p. ej., 100 kVp)
son similares. Por su masa y carga, los electrones pueden
penetrar únicamente distancias limitadas a través de tejidos
antes de interactuar y despedir toda su energía. Cuanto
mayor sea la energía inicial el electrón, más lejos viajará a
través del tejido, pero siempre disipará su energía en un
tramo mucho más corto del que lo hará un fotón de la mis-
ma energía. Por ejemplo, un rayo electrón de 6 millones de
voltios irradiará de manera homogénea (<10% de varianza)
los primeros 2 cm que se encuentre. Sin embrago, no pe-
 Capítulo 48 • Radioterapia como tratamiento del cáncer de piel
netrará de manera eficaz más de 3 cm. Puesto que puede
ser ventajoso, particularmente en el tratamiento de neo-
plasias cutáneas, tener un haz que penetre una distancia
fija y limitada dentro del tejido, los aceleradores lineares
con frecuencia se diseñan para permitir que los electrones
sean utilizados directamente para el tratamiento. De he-
cho, la mayoría de los aceleradores ofrecen la posibilidad
de producir electrones a varias energías diferentes, permi-
tiéndole al médico seleccionar la energía (y profundidad
de penetración) que se ajuste más a las necesidades del
paciente. Sin embargo, los haces de electrones de rele-
vancia dermatológica tienen la suficiente energía como
para, si no se modifican, pasar respetando los primeros po-
cos milímetros de tejido que atraviesan. Por tanto, durante
el tratamiento generalmente se coloca un material equiva-
lente de tejido (bolo) sobre la lesión para asegurar una
«dosis completa» en la superficie del tumor, y al mismo
tiempo disminuir la penetración del haz a tejidos más in-
ternos.
Tamaño del campo
A veces se denigra la radioterapia porque no permite el
examen histológico de los márgenes del área tratada tal
como lo hace la cirugía. Por consiguiente, los márgenes de
tejidos aparentemente sanos tienen que ser algo mayores
que los que se dejan para la cirugía. Aunque afortunada-
mente esto se puede conseguir sin grandes consecuencias
para el paciente, no obstante los márgenes deben seleccio-
narse sabiendo que el efecto biológico de la dosis se ve in-
fluido por el volumen de tejido irradiado; cuanto mayor
sea el volumen de tejido irradiado, mayor será también el
efecto biológico de dosis de radiación físicamente idén-
ticas. La experiencia y el buen juicio son necesarios, por
tanto, para elegir el margen de «tejido normal» óptimo para
ser irradiado. Para una lesión típica bien demarcada es
adecuado un margen de 0,5 a 1 cm. Los tumores grandes y
los que presentan bordes peor definidos pueden requerir
márgenes de hasta 2 cm. Los tumores poco definidos nor-
malmente se tratan mejor con cirugía de Mohs; en los raros
casos en los que se elige la radioterapia, se pueden utilizar
biopsias mediante sacabocados para localizar los bordes
del tumor, y se debe aplicar un amplio margen más allá de
éstos.
Localizaciones anatómicas
La naturaleza de los tejidos de las distintas zonas anatómicas
influye también en la respuesta a la radiación. La piel que
está sujeta a un trauma físico tiende a formar ampolla y/o a
ulcerarse tras la radioterapia. Por consiguiente, existen relati-
vamente pocas situaciones en las que un carcinoma basoce-
lular de los brazos, piernas o tronco no se trate mejor con
otras modalidades alternativas. Por el contrario, las superfi-
cies mucosas toleran bien la radioterapia. Los carcinomas
epidermoides del labio suelen ser buenos candidatos para el
tratamiento con radioterapia.
Algunos sitios son muy adecuados para el tratamiento
con radioterapia. Los tumores en los párpados o en la pun-
ta de la nariz tienden a dar mejor resultado estético cuando
se tratan con un régimen bien fraccionado de radioterapia
que con cirugía. Sin embargo, cuando se tratan tumores en
los párpados, hay que anestesiar los ojos y se debe colocar
un protector directamente sobre el globo, debajo del párpa-
do, para preservar el cristalino de una radiación innecesaria,
ya que dosis de sólo pocos cGy, incluso aplicadas muy
fraccionadamente, pueden ser suficientes para producir ca-
taratas.
Forma y perfil del rayo
La técnica más sencilla de radiación de una pequeña lesión
cutánea utiliza sólo un rayo en face y un recorte de plomo
hecho a medida para demarcar un único campo. Para los ra-
yos X superficiales, el recorte (aproximadamente 1 mm de
plomo o equivalente, dependiendo de la energía y filtración
del rayo superficial utilizado) se coloca directamente sobre la
piel, bajo el final del cono de la unidad de rayos X utilizada
para producir un campo de radiación de forma irregular que
coincida con la forma del tumor más un margen uniforme de
tejido sano. Sin embargo, el recorte para un haz de electrón
se coloca normalmente en una funda dentro del «cono de
electrones» del acelerador, a aproximadamente 50 cm de la
piel del paciente, y tiende a ser fabricado de una aleación
equivalente al plomo (que pueda ser derretido y vertido para
ajustarse a cualquier forma), que debe ser de 1 cm de grosor
aproximadamente.
Existe otra diferencia entre los rayos X superficiales y
los haces de electrones que debe comentarse. Las áreas en
sección transversa irradiadas por los haces de electrones
no divergen al penetrar en los tejidos de la misma manera
que lo hacen los rayos X. Es decir, un área dermatológica-
mente relevante tratada por un haz de electrones se estre-
cha (frente al rayo X) conforme el haz alcanza su máxima
profundidad. Por tanto, para alcanzar la base de algunos
tumores de la misma manera que los rayos X, será necesa-
rio que el haz de electrones irradie un área un poco mayor
de piel.
Aunque la mayoría de los tumores de la piel son relativa-
mente finos, planos o de tamaño limitado, para lesiones
grandes, gruesas, que estén en una superficie curva o junto a
localizaciones anatómicas críticas pueden requerirse técnicas
más complejas que un campo simple de forma irregular, en
face de rayos X o haz de electrones. Por ejemplo, se requie-
ren técnicas complejas para la irradiación cutánea total con
haz de electrones (o baño de haz de electrones) en el linfo-
ma cutáneo.
En algunas circunstancias, es preferible irradiar los tumo-
res colocando materiales radioactivos en ellos (braquiterapia
de implante) o adyacentes a ellos (braquiterapia de molde
superficial), protegiendo así relativamente al tejido circun-
dante. Estas técnicas precisan que el tumor sea relativamente
pequeño y accesible. Los tumores que se irradian de esta
forma son expuestos a tratamiento continuo y, al menos en
teoría, esto elimina la preocupación de recrecimiento entre
fracciones. El patrón de depositar la dosis en la braquiterapia
difiere tanto de la radioterapia externa que es más difícil
equiparar dichos tratamientos que comparar dos regímenes
diferentes de radioterapia externa.
TRATAMIENTO DE LOS
CARCINOMAS BASOCELULARES
Y EPIDERMOIDES
Los carcinomas basocelulares y epidermoides pueden tratar-
se de forma eficaz con varias técnicas diferentes y la selec-
ción de la radioterapia para un carcinoma basocelular o epi-
dermoide depende menos de la probabilidad de control del
tumor que de los resultados estéticos y funcionales espera-
dos. Estas consideraciones tienden a favorecer la radiotera-
pia como tratamiento para lesiones que aparecen en o cerca
de los párpados, nariz, orejas y labios. Raramente existen ra-
zones en favor de la radioterapia en otras localizaciones del
cuerpo, si la lesión puede extirparse sin consecuencias sus-
tanciales, estéticas o funcionales.
595
 Cáncer de piel
La opinión frente a la medicina basada
en la evidencia
En los últimos años, algunos dermatólogos han abandonado
la radioterapia como «una modalidad antigua». La revisión
de 2002 de Kuijpers y cols. titulada «Carcinoma basocelular:
opciones de tratamiento y pronóstico, un acercamiento
científico a una neoplasia común»4 es ilustrativa de esta ten-
dencia. Los autores realizan una «extensa revisión de la lite-
ratura» buscando una justificación «basada en la evidencia»
para la selección del tratamiento de tumores, como conti-
nuación de su trabajo de 1999 titulado «Una revisión siste-
matizada de las modalidades de tratamiento para los carci-
nomas basocelulares primarios»5. Ambos análisis se basan
casi exclusivamente en un manuscrito (de Silverman y
cols.6) para realizar su análisis de la radioterapia y la com-
paran con diferentes modalidades de tratamiento principal-
mente en función de los índices de recidivas. A pesar de cal-
cular un 7% de recidivas tras la radioterapia de carcinomas
basocelulares, la radioterapia se consideró una elección se-
cundaria como tratamiento, tras concluir que «no se pudie-
ron desarrollar pautas basadas en la evidencia». Se pide por
ello al lector que lea atentamente la literatura y llegue a sus
propias conclusiones.
¿Responden igual los carcinomas
basocelulares y los epidermoides
a la radiación?
Los carcinomas basocelulares y epidermoides derivados de
la piel responden de forma similar a la radioterapia y lógica-
mente se estudian juntos. Esto no implica que sean idénticos
y varias series sugieren que se produce un índice mayor de
recurrencias en los carcinomas epidermoides que en los car-
cinomas basocelulares tratados de forma idéntica (v. más
adelante). Sin embargo, los carcinomas basocelulares y epi-
dermoides derivados de la piel son lesiones relativamente ra-
diosensibles y ambos tipos pueden ser erradicados con las
mismas dosis de radioterapia. Esta verdad refleja en parte su
respuesta inherente y en parte la naturaleza superficial de los
tumores cutáneos, así como los pequeños tamaños de cam-
po necesarios para abarcarlos, que permite a los médicos in-
fligir en pequeñas áreas de piel reacciones cutáneas que se-
rían intolerables sobre grandes volúmenes o en zonas pro-
fundas del cuerpo, y curarlas con relativamente pocas
dificultades. Esto puede explicar la tendencia actual a tratar
los carcinomas basocelulares y epidermoides con dosis frac-
cionadas que son considerablemente mayores que las utiliza-
das normalmente para otras neoplasias. Algunos de estos es-
quemas fraccionados han resultado eficaces para controlar
dichas lesiones, pero no hay un estándar universal. Algunos
médicos modifican su tratamiento basándose en el tamaño
de la lesión, mientras que otros lo hacen en función de la
histología. No existe evidencia convincente que demuestre
que alguno de estos esquemas valorados a largo plazo erra-
dique un carcinoma basocelular o epidermoide de forma
más eficaz que otro régimen alternativo. Si todos estos regí-
menes aceptados son tan buenos erradicando estos tumores,
quizá debamos plantearnos si no son demasiado agresivos,
puesto que no hay problema en eliminar tumores, siempre
que eso no conlleve efectos adversos innecesarios.
Dosis, tiempo, fraccionamiento
596 La Skin and Cancer Unit de la Universidad de Nueva York
optó hace tiempo por adoptar esquemas estandarizados de
fraccionamiento de la dosis basándose en la histología y el
deseo de encontrar esquemas que pudieran aplicarse a la
mayoría de las lesiones tratadas por los dermatólogos. Todos
los carcinomas basocelulares recibieron 680 cGy dos veces
en semana hasta un total de dos semanas y media, mientras
que los carcinomas epidermoides recibieron 680 CGy dos
veces en semana durante cuatro semanas.
Es más frecuente, sin embargo, que los carcinomas baso-
celulares y epidermoides se traten según una escala gradua-
da conforme al tamaño, de forma que las lesiones más gran-
des reciben dosis totales mayores, aplicadas en fracciones
diarias menores. Por ejemplo, Solan y cols.7 recomiendan
4.000 cGy administradas en 10 a 16 fracciones para las pe-
queñas lesiones y desde 4.500 cGy en 15 a 18 fracciones has-
ta 6.000 cGy en 20 a 30 fracciones para las lesiones de mayor
tamaño.
Control del tumor: índices
y modificadores
Silverman y cols.6 revisaron el resultado de 862 carcinomas
basocelulares tratados uniformemente con 680 cGy en 5 frac-
ciones durante dos semanas y media entre 1955 y 1982. El
índice de recurrencia a los 5 años fue de 7,4% y el tamaño
del tumor fue el único factor independiente que se corre-
lacionaba con la recidiva local. Petrovich y cols.8 comuni-
caron el resultado de 646 pacientes que tenían carcinomas
en los párpados, raíz nasal, o la nariz (72% carcinomas ba-
socelulares, 18% epidermoides y 10% mixtos). Utilizando
una filosofía basada en el tamaño, observaron índices de
control a los 5, 10 y 20 años de 99, 98 y 98% respectiva-
mente para tumores de menos de 2 cm de diámetro. Para tu-
mores mayores, entre 2 y 5 cm de diámetro, los índices de
control a los 5 y 10 años bajaron a 92 y 79% respectivamen-
te y para tumores aún mayores, 60% a los 5 años y 53% a los
8 años.
Parece haber un índice de recidiva local algo más alto en
los carcinomas epidermoides en comparación con los basoce-
lulares. Solon y cols.7 comunicaron que el 96% (426/444) de
los carcinomas basocelulares y el 92% (144/156) de los carci-
nomas epidermoides se podrían controlar al menos 4 años
tras la radioterapia. Lovett y cols.9 observaron que, indepen-
dientemente del tamaño, los carcinomas basocelulares se do-
minaban mejor tras la radioterapia: las lesiones de menos de
1 cm no recidivaban en un 97% (86/89) frente a un 91%
(21/23) en las epidermoides; los tumores basocelulares de 1-
5 cm se controlaban en el 87% (13/15) frente al 56% (9/16)
de los carcinomas epidermoides.
La utilización de la radioterapia en determinadas localiza-
ciones anatómicas específicas se relaciona más con la dificul-
tad de aplicar otras formas de tratamiento y/o las implicacio-
nes estéticas que con la radiocurabilidad de los tumores que
aparecen en estas localizaciones. Sea cual sea el tamaño, no
parecen existir diferencias en la respuesta de lesiones situa-
das en distintas localizaciones anatómicas. Las malformacio-
nes cercanas a los planos de fusión embrionarios tienden a
extenderse bastante en profundidad y requieren terapias que
penetren más (radiación u otras). Las lesiones de los párpa-
dos pueden curarse con frecuencia sin necesidad de recurrir
a reparaciones plásticas complejas. La órbita medial puede
irradiarse conservando el funcionamiento del conducto lagri-
mal. Los tumores adyacentes al cartílago, que antes se pen-
saba que no eran apropiadas para la radioterapia por el ries-
go de condronecrosis posterior, ahora se sabe que son aptas
para la radioterapia fraccionada.
El índice de éxito de la radioterapia depende también
de saber cuándo tratar a un paciente por medios alternati-
 Capítulo 48 • Radioterapia como tratamiento del cáncer de piel
vos. Las lesiones que surgen en la piel que está sujeta a
traumas continuos generalmente no suelen tratarse con ra-
dioterapia. Por esta razón, las lesiones en las extremidades
(en particular las manos, piernas y pies) habitualmente res-
ponden mejor con cirugía. Las lesiones en el tronco nor-
malmente se extirpan y el defecto se cierra en una sesión.
Para esos pacientes es un inconveniente innecesario asistir
a fracciones repetidas de radiación. Además, las considera-
ciones estéticas no son tan importantes en el tronco como
lo son en la cara. Esto no quiere decir que dichas lesiones
no puedan ser tratadas con radioterapia, sino simplemente
que la radioterapia habitualmente no es el tratamiento de
elección.
Aspectos técnicos del tratamiento
Aunque vaya más allá del ámbito de este capítulo el discu-
tir detalles técnicos de la radioterapia en general, pueden
ser útiles algunos comentarios sobre los principios básicos
para las lesiones más típicas. El portal de tratamiento de las
lesiones bien definidas debe comprender unos márgenes
radiales de 0,5-1 cm de piel aparentemente sana. En las le-
siones mal definidas parece prudente un margen adicional
de 0,5 cm.
Los márgenes deben aplicarse también a la profundidad
del tumor. Debido a la penetración continua de un rayo X
superficial más allá de la profundidad de un tumor, siempre
se irradia algo de «tejido aparentemente sano» a casi la mis-
ma dosis que la base del tumor. Para administrar la dosis de-
seada en la base del tumor, algunos autores10 abogan por
seleccionar un rayo de tratamiento que tenga una profundi-
dad media (D1/2) igual a la base del tumor (en los rayos X
superficiales, la dosis máxima se aplica en la superficie de la
piel, «la profundidad media», también conocida como «la pro-
fundidad de dosis media», representa la profundidad del te-
jido que recibe una dosis numéricamente igual a la mitad de
la dosis de la superficie). En la práctica clínica, pueden ob-
tenerse varias profundidades medias utilizando máquinas de
diferente energía (conforme aumenta el kilovoltaje, aumen-
ta la profundidad media) y/o filtración (conforme aumenta
la filtración, la intensidad del haz disminuye, pero los rayos
X que pasan a través del filtro son de energía media mayor,
alcanzando una mayor profundidad media). Otros tres fac-
tores afectan a la dosis en profundidad, aunque en menor
grado: 1) el tamaño del campo (aumentar el tamaño del
campo aumenta la dispersión y la dosis en profundidad), 2) el
tipo de tejido (tejidos densos disminuyen la dosis en pro-
fundidad) y 3) la distancia de la fuente a la piel (aumentan-
do la distancia de la fuente a la piel aumenta la dosis en
profundidad).
Un uso adecuado de la radioterapia siempre persigue ad-
ministrar la dosis requerida sobre la lesión, aplicando la mí-
nima dosis posible a los tejidos circundantes o subyacentes.
Ajustar la profundidad media al grosor de la lesión represen-
ta una estrategia que intencionadamente sólo dirige el 50% de
la dosis de superficie a la base de la lesión, para respetar así
los tejidos más profundos. Es decir, se administra el doble de
la dosis requerida tanto a la superficie del tumor como a los
tejidos sanos adyacentes.
Existe un enfoque alternativo que intenta tratar todo el
tumor a la misma dosis aproximadamente. Según esta teo-
ría, la base del tumor debe recibir al menos el 90% de la
dosis de superficie y el tumor completo recibe una dosis
con menos de un 10% de variación. En términos prácticos,
para los tumores finos, un haz de rayos X superficiales de
aproximadamente 100 kV habitualmente cumplirá este ob-
jetivo. El tratamiento de tumores con rayos X según esta fi-
losofía dirige inevitablemente más radiación a los tejidos
sanos subyacentes, en comparación con las técnicas D1/2.
Suponiendo que todas las células tumorales recibieran una
dosis suficiente, la diferencia entre tratar con una filosofía
D1/2 y con la isodosis del 90% supone la elección entre co-
locar la radiación «extra» en la superficie del tejido sano (fi-
losofía D1/2) o en la del subyacente (filosofía isodosis del
90%).
En la gran mayoría de los carcinomas cutáneos la radia-
ción electiva de los lechos linfáticos ganglionares regionales
es innecesaria; sin embargo, debe considerarse en el caso de
carcinomas epidermoides muy grandes, ulcerados o recidi-
vantes.
Consideraciones estéticas
Los comentarios previos sobre la eficacia de la radioterapia
no serían importantes (a la luz de las alternativas de trata-
miento) si la apariencia estética de algunas lesiones ra-
diadas fuera comparable a las tratadas con cirugía. La abun-
dancia de alternativas eficaces de tratamiento para los
carcinomas basocelulares y epidermoides permite a los mé-
dicos compararlos tanto por su eficacia como por sus efec-
tos estéticos.
Como se ha comentado previamente, es probable que
la radioterapia en grandes dosis por fracción años después
no dé resultados óptimos en la apariencia estética. Esto no
debe interpretarse como que la terapia en grandes dosis
por fracción es inherentemente mala: para el anciano que
está al aire libre, al que no le preocupa la apariencia de su
piel puede ser ideal, sin embargo para pacientes más jóve-
nes, preocupados por su apariencia estética no es aconse-
jable.
Generalmente se reconoce que el resultado estético de
lesiones irradiadas poco después del tratamiento es excelen-
te. En particular, en las lesiones en los párpados, nariz y ore-
jas, tratadas con radioterapia la apariencia a corto plazo ge-
neralmente excede de la alcanzable por la cirugía (figs. 48.1
a 48.3). Más problemático es su aspecto años después del
tratamiento. Existen pocas dudas en cuanto a que los cam-
bios de coloración y afinamiento de la piel pueden volverse
evidentes a largo plazo. En algunos pacientes, este cambio
puede ser pronunciado y las telangiectasias asociadas pue-
den darle un aspecto antiestético. Lo que no está claro es
cuántas veces exactamente se vuelve inaceptable la aparien-
cia estética.
Bart y cols.11 comunicaron esta tendencia general de los
resultados estéticos a deteriorarse con el tiempo. En el pri-
mer año del tratamiento, el 74% de los pacientes tuvieron re-
sultados estéticos buenos o excelentes (siguiendo su esque-
ma estandarizado de fracciones de altas dosis), mientras que
entre los 3 y 5 años el porcentaje correspondiente era del
68%, y entre 9 y 12 años, del 49%. Esto llevó a los autores a
recomendar no utilizar la radioterapia en pacientes menores
de 40 años.
Curiosamente, existen muy pocos informes que descri-
ban diferencias en los resultados estéticos basados en el
fraccionamiento de la dosis. Brennan y cols.12 intentaron in-
vestigar la apariencia de los tejidos tras tres esquemas dife-
rentes de fraccionamiento de la dosis. Los pacientes fueron
asignados aleatoriamente para recibir tres fracciones de
987 cGy cada una (dosis total 2.961), siete fracciones
de 513 cGy cada una (dosis total 3.591 cGy), o 10 fraccio-
nes de 380 cGy cada una (dosis total de 3.870 cGy). Los tres
esquemas produjeron una dosis equivalente DSN. Cuando
se medía a los 2 años, no existía diferencia en el índice de 597
curación o en el resultado estético obtenido por cualquiera
 Cáncer de piel

a b

Figura 48.1 (a) Carcinoma basocelular del párpado inferior antes del tratamiento. (b) El mismo paciente 2 meses después de completar la
radioterapia. El paciente fue tratado con rayos X de calidad superficial, una figura recortable a medida y una pantalla ocular.

a b

Figura 48.2 a) Carcinoma basocelular

infiltrativo de tipo terebrante antes del
tratamiento. b) El mismo paciente 3 meses
después de la radioterapia. Debido a la
naturaleza altamente infiltrativa del tumor, el
paciente fue tratado con cobaltoterapia y
bolo.

de estos esquemas de fraccionamiento de la dosis. Aún que-
da por probar si un seguimiento a más largo plazo o frac-
ciones más pequeñas, de 180-200 cGy, por ejemplo, como
son habituales en las lesiones no cutáneas, hubieran produ-
cido resultados diferentes.
Un reciente ensayo clínico aleatorio comunicado por Av-
ril y cols.13 y Petit y cols.14 ha sido interpretado por algunos
como prueba de que la radioterapia produce resultados es-
téticos peores que la cirugía. Sin embargo, creo que este
complejo ensayo no puede llevar a conclusiones tan senci-
llas. Aunque el 93% de las lesiones eran iguales o menores a
2 cm, la cirugía no fue tan sencilla como puede asumirse: se
realizó una valoración en cortes congelados de los bordes
del tumor en el 91% de los pacientes y el 39% requirieron
598 extirpación adicional. Tras el examen histológico de la pieza
tumoral permanente, un 3% de los pacientes necesitó resec-
ción adicional de la enfermedad residual, otro 3% requirió
cirugía adicional para mejorar el aspecto de la cicatriz o co-
rregir el ectropión y el 1% necesitó radioterapia. La radiote-
rapia también difiere sustancialmente de los rayos X superfi-
ciales de 100 kV aproximadamente o los electrones equiva-
lentes, que son analizados en este capítulo: el 55% de los
tumores fueron tratados por implantación de fuentes radiac-
tivas intersticiales (braquiterapia); el 33% con radioterapia
de contacto de rayos X de 50 kV, repartidos en dos grandes
fracciones de 1.800 a 2.000 cGy cada una, espaciadas 2 se-
manas (tratamiento que previsiblemente dará peores resulta-
dos estéticos que un régimen de fracciones individuales más
pequeñas) y sólo el 12% fueron tratados con una terapia
más convencional de 85 a 250 kV, de 200-400 cGy por frac-
 Capítulo 48 • Radioterapia como tratamiento del cáncer de piel
a b
ción, 3-4 veces en semana, hasta 6.000 cGy. Los resultados
del ensayo clínico se describieron como «cirugía» y «radiote-
rapia», independientemente del tratamiento específico admi-
nistrado. A pesar de esto, tras 24 y 36 meses, las diferencias
observadas eran relativamente pequeñas. Sin embargo, tras
48 meses, el 69% de los pacientes consideraban «buena» su
apariencia estética tras la radioterapia frente al 87% tras la
cirugía; el 8% de los pacientes consideraron malos sus resul-
tados tras la radioterapia frente al 2% tras la cirugía. La ciru-
gía no fue mejor en todas las localizaciones anatómicas: el
porcentaje de buenos resultados estéticos fue igual para los
tumores de la nariz. Este estudio demuestra mejores resulta-
dos estéticos con la cirugía sólo si se compara con la radio-
terapia utilizada de la misma manera que en el ensayo clíni-
co..., un método no muy recomendable cuando es impor-
tante un buen resultado estético.
Una parte de nuestros pacientes15 radiados hace 10 años
o más según una escala de tratamiento graduada basada en
el tamaño de las lesiones, se encontraban muy satisfechos
con el aspecto de sus lesiones. El 50% valoraron la aparien-
cia de la región radiada como «excelente». Los datos dados
a conocer recientemente por Locke y cols.16 llevan a la mis-
ma conclusión. El esquema de fraccionamiento más frecuen-
te que utilizaron (en el 68% de sus pacientes) administraba
dosis diarias de no más de 300 cGy y dosis totales de 4.001 a
6.000 cGy. Con estos regímenes el 53% de sus pacientes ob-
tuvieron excelentes resultados estéticos y el 94% fueron bue-
nos o excelentes.
Radioterapia de rescate
La radioterapia puede utilizarse en ocasiones para erradicar los
carcinomas basocelulares o epidermoides que han recidivado
tras la cirugía. Caccialanza y cols.17 revisaron retrospectivamen-
te el resultado de la radioterapia de rescate de 249 lesiones que
habían vuelto a aparecer tras una variedad de tratamiento no
radiológicos. El índice de curación a los 5 años fue del 83 y se
Figura 48.3 a) Carcinoma basocelular
ulcerado en el centro de la parte posterior
del hélix de la oreja. b) El mismo paciente
2 meses después de la radioterapia con
rayos X superficiales. La lesión se curó
completamente y no apareció condritis.
observaron resultados estéticos «buenos» o «aceptables» en el
92,6% de las lesiones que se controlaron.
Resumen y perspectivas
de los no melanomas
Se ha comprobado que son numerosos los esquemas de
fraccionamiento de dosis que pueden curar los carcinomas
basocelulares y epidermoides en un alto porcentaje de los
casos, de forma similar a otros métodos de tratamiento. La
cuestión de si debe utilizarse el tamaño o la histología para
la selección de la dosis adecuada para un paciente indivi-
dual constituye una pregunta arcaica; ambos deberían in-
fluir en la elección. La selección de la radioterapia como
tratamiento de elección debe basarse en las necesidades y
deseos del paciente individual. Los pacientes que son ma-
los candidatos para la cirugía debido a su estado de salud,
pueden ser buenos candidatos para la radioterapia. Para los
pacientes que pueden tolerar la cirugía, el tratamiento ópti-
mo refleja el equilibrio entre el resultado estético apropiado
para el paciente, la falta de toxicidad y conveniencia para el
paciente. Si la apariencia resulta importante y si se elige la
radioterapia, es preferible un régimen que se base en dosis
relativamente pequeñas por fracción y que minimice la do-
sis administrada a la superficie cutánea adyacente.
TRATAMIENTO DEL MELANOMA
MALIGNO
Al contrario que otros tumores incluidos en este capítulo,
el melanoma maligno no es muy radiosensible. De hecho,
durante muchos años se creía que el melanoma maligno
era «inmune» a la radiación, hasta que los datos demostra-
ron que la radioterapia paliaba los signos y síntomas an-
gustiosos de la enfermedad metastásica en más del 50% de
los pacientes. Sin embargo, parece haber una diferencia 599
 Cáncer de piel
biológica en la forma en que algunos melanomas respon-
den a la radioterapia, en comparación con otros tipos de
neoplasias.
Radioterapia de grandes dosis
por fracción
Parece que algunos melanomas toleran mejor que la media
el daño infligido en una sola dosis y se recuperan de parte
o todo el daño. Algunos grupos han publicado datos que
relacionan las mejores respuestas con fracciones individua-
les de mayor tamaño, y no con la dosis total. Por ejemplo,
Habermalz y Fisher18 no observaron respuesta alguna en
11 lesiones tratadas con fracciones de dosis individuales de
200-500 cGy, mientras que 29 de 33 lesiones tratadas con
600 cGy o más por fracción reincidieron. Sin embargo,
otros han dado a conocer índices de respuesta para mela-
nomas malignos tratados con técnicas de fraccionamiento
convencionales que parecían igual de buenos, mientras
que otros argumentan que las técnicas de altas dosis por
fracción inducen probablemente más regresión tumoral a
corto plazo, pero son inferiores a las técnicas convencio-
nales cuando se mide su capacidad de producir control lo-
cal a largo plazo.
Para clarificar la situación, el Radiation Therapy Onco-
logy Group (RTOG) realizó un ensayo clínico prospectivo19
y aleatorio para melanomas malignos metastásicos compa-
rando 800 cGy administrados cuatro veces en semana a in-
tervalos semanales («terapia de altas dosis por fracción»)
frente a 250 cGy diarios en 20 fracciones durante 26-28 días
(«terapia de dosis convencional por fracción»). (Calculando
la DSN, estos regímenes deberían de producir una respuesta
aguda aproximadamente equivalente.) Los resultados no
mostraron ninguna diferencia en los índices de respuesta en-
tre las técnicas. Hubo un índice del 24,2% de respuesta com-
pleta (más un 35,5% de respuesta parcial) para las lesiones
tratadas con terapia de altas dosis por fracción frente al
23,4% de respuestas completas (más el 34,4% de índice de
respuesta parcial) tras la radiación convencional. Por ello,
para el melanoma maligno típico, no parece haber una di-
ferencia sustancial entre las respuestas a los dos regímenes.
Por otro lado, este ensayo demuestra claramente que los
melanomas malignos metastásicos responden a radioterapia
y que puede esperarse una respuesta completa en aproxi-
madamente un 25% de los casos.
Radioterapia potencialmente curativa
Aunque la cirugía se considera de forma general el trata-
miento de elección del lentigo maligno y del lentigo maligno
melanoma, también se ha utilizado la radiación para estas le-
siones, particularmente en Europa. Normalmente, se admi-
nistran dosis de 8.000-10.000 cGy en el curso de cuatro o
cinco fracciones con un aparato de rayos X de energía muy
baja (10-20 kV) (la técnica de Miescher). Dichos rayos pier-
den el 50% de su intensidad inicial con sólo 1 mm de tejido,
y por ello la técnica de Miescher puede verse más como ra-
diocauterización superficial que como radioterapia. No hay
duda, sin embargo, de que controla el lentigo maligno en el
95% de los casos.
La principal y enorme limitación de la técnica de Mies-
cher se relaciona con su incapacidad para tratar lesiones de
cualquier grosor sustancial. Para resolver este problema, Har-
wood y Cummings20 utilizaron radiaciones más penetrantes,
600 desde 100 kV a 280 kV, y bajaron sus dosis al rango de la ra-
dioterapia (no de radiocauterización). En general, trataron
lentigos malignos y lentigos malignos melanomas con dosis
similares a las utilizadas para los carcinomas basocelulares.
Las lesiones menores de 2 cm generalmente recibían dosis
de 3.250 cGy en 5 fracciones durante una semana, mientras
que lesiones de 2-5 cm recibían 4.500 cGy en 10 fracciones
durante dos semanas. Con un seguimiento de 1,5 a 13 años,
15 de 17 lentigos malignos y 21 de 23 lentigos malignos me-
lanomas se controlaron con la radioterapia inicial. De forma
similar, Panizzon21 utilizó terapia con rayos X superficiales y
comunicó un índice de curación del 100% para el lentigo
maligno y del 89% para el lentigo maligno melanoma tras
7,5 años de seguimiento.
Incluso lesiones más gruesas se pueden tratar a veces efi-
cazmente. Harwood y cols.22 radiaron 37 melanomas de ex-
tensión superficial y nodulares en cabeza y cuello. A seis de
estos pacientes sólo se les había hecho una biopsia incisional
y se encontró mucho daño residual; 15 habían sufrido una
amplia extirpación quirúrgica, pero en 11 de ellos el examen
histológico mostraba que existía tumor en los márgenes de la
extirpación; y 16 presentaban una amplia recurrencia local o
regional tras la cirugía. Cuatro de las seis lesiones tratadas
tras la biopsia se controlaron localmente, así como 14 de las
15 lesiones tratadas por enfermedad residual, presuntamente
microscópica. Sin embargo, sólo dos de los 16 melanomas
recurrentes pudieron dominarse de forma local. A pesar de
esto, la radioterapia no ha ganado gran aceptación como tra-
tamiento curativo de la enfermedad de tamaño macroscópi-
co y se sigue cuestionando el papel de la radioterapia en es-
tas situaciones.
Tratamiento electivo de melanomas
de alto riesgo
Muy recientemente, la radioterapia se ha aplicado de forma
electiva en situaciones donde existe un alto riesgo de recidi-
va a pesar de realizarse cirugía (p. ej., tras la resección de
tumores primarios agresivos, extirpación de enfermedad lo-
calmente recidivante y extirpación de metástasis en los
ganglios linfáticos regionales). Por ejemplo, Lee y cols.23
comunicaron un índice del 30% de recidivas ganglionares
regionales tras la extirpación de ganglios linfáticos afecta-
dos histológicamente y relacionaron algunos factores ante-
riores al tratamiento con un riesgo aún mayor: extensión
extracapsular de la enfermedad (63%), múltiples ganglios
invadidos por el tumor (46% de 4-10 ganglios y 63% para
>10 ganglios), y afectación de los ganglios linfáticos cervi-
cales (43%).
El riesgo de recidiva locorregional en estas situaciones
de alto riesgo puede reducirse sustancialmente con la ra-
dioterapia electiva. Tras la cirugía, Ang y cols.24 radiaron
electivamente a 174 pacientes con melanomas malignos de
alto riesgo. De éstos, 79 pacientes tenían lesiones de al
menos 1,5 mm de grosor, 32 presentaban una afectación
clínicamente detectable de los ganglios linfáticos y 63 pa-
cientes tenían recidiva de la enfermedad previamente ex-
tirpada. El tratamiento consistía en un total de 3.000 cGy
administrados en 5 fracciones durante dos semanas y me-
dia. Tras un seguimiento medio de 35 meses, sólo seis
pacientes presentaron recurrencia locorregional aislada,
nueve tuvieron tanto recurrencias locorregionales como a
distancia y 58 desarrollaron únicamente enfermedad me-
tastásica a distancia. En total, el índice de actuaciones del
control locorregional a los 5 años fue del 88%, cifra que
excedía ampliamente la experiencia histórica habida en la
misma ,
institución.
O Brien y cols.25 comunicaron de forma similar una
comparación no aleatoria de pacientes que tenían melano-
 Capítulo 48 • Radioterapia como tratamiento del cáncer de piel
mas malignos de alto riesgo tratados con o sin radiación
electiva. Cuarenta y cinco pacientes (el 65% con al menos
dos ganglios linfáticos afectados y el 48% con extensión ex-
tracapsular [EEC]) recibieron seis fracciones de 5,5 Gy cada
una y sólo un 6,5% presentaron fracaso locorregional. Un
total de 107 pacientes (el 40% con dos ganglios afectados al
menos y el 19% con EEC) no recibieron radioterapia y pre-
sentaron un índice de fracaso locorregional del 18,7%. Los
respectivos índices de supervivencia a los 5 años fueron del
40 y 35%.
Corry y cols.26 utilizaron radioterapia electiva fracciona-
da convencional (normalmente 5.000-6.000 cGy adminis-
tradas a 200 cGy por día) en 42 melanomas malignos de
alto riesgo. Tras 5 años de seguimiento, el primer fracaso
de tratamiento fue sólo ganglionar en el 20%; un 2% adi-
cional experimentó recidiva simultánea ganglionar y a dis-
tancia. En esta serie el índice de supervivencia global a los
5 años fue del 33%; el 52% desarrolló metástasis a dis-
tancia, a pesar de continuar libres de enfermedad locorre-
gional.
Nosotros27 también hemos utilizado radioterapia de
elección de altas dosis por fracción para melanomas malig-
nos de alto riesgo. Nuestros pacientes mostraban múltiples
ganglios linfáticos afectados (21 pacientes), márgenes qui-
rúrgicos próximos o histológicamente afectados (nueve pa-
cientes), extensión extracapsular de la enfermedad (seis
pacientes), enfermedad recidivada tras extirpación (tres pa-
cientes) y/o tumores primarios de más de 4 mm (cuatro
pacientes). En general, si el melanoma se consideraba de
alto riesgo por una característica del tumor primario o reci-
diva local, el lecho tumoral primario, el lecho ganglionar
regional y los caminos en tránsito se incluyeron en el por-
tal de tratamiento, asumiendo que los portales de trata-
miento resultantes no eran excesivamente grandes. Si la ca-
racterística de alto riesgo relacionada con el lecho ganglio-
nar y con el tumor primario no se consideraba de alto
riesgo o se extirpó años antes y el lecho estaba libre de re-
cidivas, no se irradió el lecho tumoral primario. Nuestros
pacientes presentaron un índice de control locorregional
del 84% a los 5 años. Desgraciadamente, la naturaleza de
alto riesgo de los tumores que identificaba a nuestros pa-
cientes como aptos para radioterapia electiva parece haber-
a
Figura 48.4 a) Sarcoma de Kaposi clásico de tipo exofítico del cuarto dedo del pie. b) El mismo paciente 1 mes después del tratamiento.
Debido a la naturaleza voluminosa de este tumor, el paciente recibió cobaltoterapia con bolo.
les hecho tender a desarrollar metástasis a distancia que
presumiblemente se diseminaron desde las localizaciones
del tumor primario antes de ser radiado. En consecuencia,
nuestros pacientes tenían un índice de supervivencia sólo
del 39% a los 5 años.
De esta forma, la literatura reciente sugiere que la radia-
ción por elección de los melanomas malignos de alto riesgo
mejora el índice de control locorregional, sin mejorar desgra-
ciadamente la supervivencia global.
La radiación electiva debe también considerarse en el tra-
tamiento posquirúrgico de los melanomas desmoplásicos.
Esta variante poco frecuente es propensa a un crecimiento
infiltrativo, extensión perineural y recidivas locales con una
probabilidad relativamente menor de metástasis locorregio-
nales o a distancia. Estas características sugieren que la ra-
dioterapia electiva debe ser útil en su tratamiento y algunos
grupos abogan por la radiación posquirúrgica de rutina de
los melanomas desmoplásicos. Sin embargo, actualmente no
existen datos de ensayos clínicos prospectivos controlados
para apoyar o refutar esta práctica.
TRATAMIENTO DEL SARCOMA
DE KAPOSI
El sarcoma de Kaposi (SK) aparece en cuatro manifestacio-
nes clínicas diferentes (SK «clásico», SK africano «epidémico»,
SK relacionado con transplante y SK «epidémico» relaciona-
do con SIDA), pero es altamente radiosensible en cualquie-
ra de ellas (figs. 48.4 y 48.5). De hecho, probablemente no
exista diferencia sustancial entre las variantes de esta enfer-
medad en cuanto a la radiosensibilidad y los resultados de
tratamiento son extraordinariamente sólidos en todo el
mundo. Por ejemplo, el trabajo de Stein y cols.28 del Hospi-
tal General de Johannesburgo en Sudáfrica, comparaba las
respuestas a la radiación en los cuatro grupos y concluía «el
sarcoma de Kaposi mostró un índice muy alto de respuesta
a la radioterapia, independientemente de la variante, de la
modalidad de radiación o del esquema». Sin embargo, el be-
neficio de la radioterapia varía: cuanto más localizada esté la
enfermedad, mayor es la contribución potencial de la radio-
terapia.
b
601
 Cáncer de piel
Figura 48.5 a) Sarcoma de Kaposi epidémico de la nariz. b) El mismo paciente 4 meses después del tratamiento con rayos X
superficiales.
Sarcoma de Kaposi «clásico»
Puesto que el sarcoma de Kaposi clásico tiende a ser una en-
fermedad lentamente progresiva que permanece en las pier-
nas durante muchos años, la naturaleza altamente radiosen-
sible de las lesiones con frecuencia hace que la radioterapia
sea el tratamiento de elección. La radioterapia generalmente
se administra sólo a las áreas afectadas de la piel, más un pe-
queño borde de tejido aparentemente sano, aunque se ha
abogado por la radiación electiva de las áreas adyacentes no
afectadas clínicamente.
Fenig y cols.29 revisaron el resultado de la radioterapia en
123 pacientes israelíes que tenían SK clásico. La radioterapia
produjo un índice objetivo del 88% de respuesta (completa
[RC] y parcial [RP]) y un alivio sintomático en el 95% de los
pacientes. De forma similar, Tombolini y cols.30, utilizando do-
sis desde 800 cGy en una fracción hasta 3.000 cGy en 10 frac-
ciones, observaron un índice de respuesta objetiva del 92%
(54% de respuesta completa y 38% de respuesta parcial) y re-
misión completa de los síntomas en todos los pacientes.
Nuestra propia experiencia31,32 en el tratamiento de 82 sar-
comas de Kaposi clásicos en Nueva York con dosis desde
650 cGy en una fracción hasta 3.500 cGy en 10 fracciones,
demostró que más del 50% de las lesiones desaparecieron
completamente y no recidivaron durante un período mínimo
de 10 años de seguimiento. Además pudimos correlacionar
la intensidad del tratamiento y la probabilidad de respuesta
a largo plazo. Dosis de 2.750 cGy o más, administradas en
10 fracciones durante 2 semanas, o su equivalente, se asocia-
ban significativamente con un mejor control local a largo pla-
zo. Una dosis de 3.000 cGy en 10 fracciones durante 2 sema-
nas parecía aportar un equilibrio óptimo entre control tumo-
ral y la rapidez de tratamiento.
Debido al potencial de afectación multicéntrica del sar-
coma de Kaposi, Holecek y Harwood33 exploraron un enfo-
que alternativo utilizando radioterapia de campo ampliada,
abarcando al menos medio miembro e incluyendo como mí-
nimo 15 cm de piel clínicamente normal próxima a la lesión
clínica más cercana. Comunicaron que 10 pacientes de 12 tra-
tados así experimentaron una respuesta completa que per-
sistió de 1 a 10 años. Compararon esto con pacientes tratados
602 únicamente en los campos afectados en los años anteriores
en la misma institución. Se trató un total de 337 lesiones en
16 pacientes (dos pacientes desarrollaron SK durante el tra-
tamiento inmunosupresor tras un transplante renal). Veinti-
cuatro de las lesiones no fueron «evaluables», 249 se erradi-
caron completamente y 64 parcialmente. Aunque se utiliza-
ron rutinariamente 800 cGy en una fracción única para la
terapia de campo ampliada, se usaron dosis variables para
la radioterapia local. Como algunas lesiones tratadas con ra-
dioterapia local (las que alcanzaron sólo respuesta parcial)
fueron tratadas con dosis tan bajas como 300 cGy en una
sola fracción, es difícil separar la influencia del tamaño del
campo frente a la dosis a la hora de evaluar la eficacia
del método.
Harwood34 comunicó posteriormente los resultados de la
radioterapia de campo ampliada para el sarcoma de Kaposi
en un total de 30 pacientes (incluyendo los 12 previamente
descritos) que no estaban recibiendo tratamiento inmunosu-
presor. Veintitrés de estos pacientes recibieron sólo una frac-
ción única de 800 cGy, 19 de los cuales obtuvieron una re-
misión completa tras entre tres meses y cinco años después
de la radioterapia. A siete pacientes se les administró radio-
terapia de campo ampliada fraccionada, cinco de los cuales
alcanzaron la remisión completa entre 2 y 14 años después
del tratamiento.
SK relacionado con SIDA
Tras la explosión «epidémica» inicial, la incidencia del sarco-
ma de Kaposi relacionado con SIDA ha descendido drástica-
mente en respuesta al tratamiento antirretroviral de gran acti-
vidad (TARGA). Aún más, la naturaleza diseminada del SK
epidémico suele requerir un enfoque más amplio que el que
puede aportar la radioterapia para paliar las lesiones. Por
ello, el papel actual de la radioterapia ha disminuido consi-
derablemente comparado con el que tenía hace una década.
Sin embargo, aún existen determinados pacientes que
pueden beneficiarse de la radioterapia y las lesiones indivi-
duales siguen siendo tan radiosensibles como las del sarco-
ma de Kaposi clásico. Los índices objetivos de respuesta a la
radioterapia (respuesta completa y parcial) con frecuencia
exceden el 90% aunque persiste una pigmentación residual
benigna en el 20-40%, variando los índices inversamente con
la dosis administrada.
 Capítulo 48 • Radioterapia como tratamiento del cáncer de piel
Como en el SK clásico, parece haber una relación dosis-
respuesta en el SK relacionado con el SIDA. Stelzer y Griffin35
condujeron un famoso ensayo clínico aleatorio que probaba
tres regímenes diferentes de dosis en sarcomas de Kaposi epi-
démicos: 800 cGy en una fracción, 2.000 cGy en 10 fracciones
o 4.000 cGy en 20 fracciones. La respuesta completa se consi-
guió en el 50% de los tumores tratados con 800 cGy, el 79%
de los tratados con 2.000 cGy y el 83% de los tratados con
4.000 cGy. Además, en el grupo de 4.000 cGy las recidivas
eran menos frecuentes, el tiempo medio de recidiva era más
largo y la pigmentación violácea residual tenía menos proba-
bilidades de ser evidente.
Saran y cols.36 sugirieron también que la probabilidad de
una respuesta completa es aproximadamente un 40% menor
cuando se comparan dosis totales por debajo de 2.000 cGy
con dosis mayores. Sin embargo, la dosis ideal para cual-
quier lesión debe ser aquella que cubre las necesidades del
paciente; no todos los pacientes necesitan la dosis máxima
tolerada. Harrison y cols.37 concluyeron: «una fracción única
de 8 Gy es un tratamiento apropiado para obtener una res-
puesta aceptable y una pigmentación normal de la piel en
un grupo de pacientes en los que la esperanza media de
vida es limitada». De forma similar, de Wit y cols.38 exponen:
«una dosis única de 800 cGy es un tratamiento eficaz para
pacientes con una supervivencia predeterminada sólo de
unos meses».
La selección de la dosis debe reflejar también la proba-
bilidad de toxicidad inducida en una localización anatómi-
ca dada. Belembaogo y cols. y Kirova y cols.39,40 radiaron a
643 pacientes con dosis desde 1.000 hasta 3.000 cGy y ob-
servaron respuestas objetivas en el 92% de las lesiones cutá-
neas con toxicidad «aceptable» (7% grado I, 70% grado II y
23% grado III). Las reacciones de la mucosa oral fueron
frecuentes tras dosis relativamente bajas, lo que llevó a los
autores a recomendar 3.000 cGy en dosis fraccionadas para
el SKE (en campos locales pequeños), 2.000 cGy para lesio-
nes en los párpados, conjuntiva y genitales y 1.500 cGy para
lesiones orales.
Figura 48.6 a) Micosis fungoide en estadio nodular en la barbilla antes del tratamiento. b) El mismo paciente 1 mes después del tratamiento
con haz de electrones. Obsérvese la aparición de nuevas lesiones en la mejilla derecha.
Conill y cols.41 trataron 251 lesiones cutáneas con dosis
desde 800 cGy en una fracción (68% de los tumores radia-
dos) hasta 3.000 cGy en diez fracciones (27% de los tumores
radiados) y concluyeron que la radioterapia aporta «un ex-
celente control local con mínima toxicidad». Basándose en
su experiencia, Stein y cols.42 concluyen: «la radioterapia
puede ser un paliativo entre bueno y excelente con efectos
colaterales mínimos, y que produce un impacto menor en
los sistemas hematológico e inmunológico que la quimio-
terapia».
TRATAMIENTO DE LA MICOSIS
FUNGOIDE (CTCL)
La micosis fungoide, como la mayor parte de los linfomas, es
muy sensible a la radiación ionizada. Tanto las placas como
los nódulos tumorales normalmente desaparecen de forma
completa tras dosis modestas de radioterapia. Dado el núme-
ro relativamente grande de tratamientos que pueden inducir
regresión de la micosis fungoide, la radioterapia puede utili-
zarse como adyuvante a otras terapias (radioterapia «spot») o
como la terapia principal (irradiación cutánea total con haz
de electrones [ICTHE] o baño de electrones) con o sin otros
tratamientos (fig. 48.6).
Dosis y respuesta
Las dosis de fracción única de unos pocos centenares de
cGy pueden ser suficientes para controlar lesiones indivi-
duales; sin embargo, suele preferirse la radioterapia fraccio-
nada porque ofrece unos resultados estéticos muy superio-
res. Cotter y cols.43 revisaron la respuesta de 191 lesiones en
20 pacientes que recibieron radiación fraccionada para la
micosis fungoide. Se observó una respuesta completa al tra-
tamiento en todas las lesiones que recibieron más de un to-
tal numérico de 2.000 cGy. Desgraciadamente, se produjo
603
 Cáncer de piel
recidiva local, a pesar de una respuesta inicial completa,
cuando se utilizaron dosis relativamente pequeñas. El índice
de recidiva dentro del campo fue del 42% en pacientes que
recibieron 1.000 cGy o menos, del 32% en pacientes que re-
cibieron 1.001-2.000 cGy, del 21% en pacientes que recibie-
ron 2.001-3.000 cGy y del 0% en pacientes que recibieron
más de 3.000 cGy. Esto llevó a los autores a recomendar do-
sis tumorales equivalentes a al menos 3.000 cGy administra-
das en fracciones de 200 cGy, cinco fracciones semanales,
para obtener un control local a largo plazo. Y la intención
de obtener control a largo plazo parece apropiada; en con-
traste con los tiempos de supervivencia relativamente largos
asociados a la micosis fungoide, los autores observaron que
el 83% de las recidivas locales se volvían evidentes en el pri-
mer año del tratamiento y todas ellas en los dos primeros
años.
Aspectos técnicos
La técnica más adecuada de radiación de la micosis fungoide
depende mucho de la presentación de la enfermedad. Las
placas y nódulos aislados pueden tratarse con radioterapia
«spot», administrada por su potencial paliativo. Las placas fi-
nas evolucionan bien tanto con rayos X superficiales como
con haces de electrones de relativamente baja energía y
bolo. Conforme las placas se hacen más gruesas, son preferi-
bles los haces de electrones. Los nódulos tumorales requie-
ren habitualmente haces de electrones de energía moderada
(haces de 8 o 10 MeV radiarán eficazmente 2,5-3,5 cm dentro
del tejido). Los grandes nódulos que envuelven superficies
curvas, como el lateral de la pared torácica o de una extre-
midad, en ocasiones se tratan mejor con haces de rayos X di-
rigidos tangencialmente con técnicas de compensación de
tejido y/o bolo.
El desarrollo técnico del acelerador lineal ha aportado un
medio que permite la radiación superficial de segmentos
muy grandes de piel. Administrando el tratamiento a distan-
cias relativamente grandes de la fuente, puede abarcarse el
cuerpo entero. Cada acelerador tiene sus características
propias que requieren detalladas mediciones dosimétricas
individuales, pero en general se utilizan rayos de electro-
nes de aproximadamente 4 MeV (es posible degradar un
haz de electrones de energía mayor interponiendo un «de-
flector» de plástico en el rayo). Esto radia eficazmente un
borde de 1 cm de tejido. Debido a la intensidad relativamen-
te grande de los haces que puede producir un acelerador li-
neal moderno, el índice de dosis en la superficie de la piel es
aceptable a pesar de la reducción de la dosis en función de
la distancia. Sin embargo, debe medirse cuidadosamente la
contaminación de fotones del rayo; la médula ósea no debe
recibir más de 70 cGy durante todo el curso de tratamiento
para evitar toxicidad hematológica.
Parece haber un pequeño subgrupo de pacientes (aproxi-
madamente el 5%) que en el momento de la presentación
tienen una enfermedad muy limitada (estado IA «mínimo») y
son tratados eficazmente con radioterapia superficial locali-
zada44,45. La recidiva parece ser muy rara, la extensión de la
enfermedad a otras localizaciones anatómicas no es frecuen-
te (y cuando ésta ocurre es dócil a otras terapias) y la super-
vivencia a los 10 años está asegurada.
Desgraciadamente, la mayoría de los pacientes tienen
una afectación mucho más amplia de la piel en la presenta-
ción y cuando se elige la radioterapia como modalidad de
tratamiento primario todas las superficies cutáneas tienen
que ser radiadas de forma relativamente homogénea. Re-
604 cientemente, la European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) ha publicado unas guías de
consenso para la radioterapia de baño de electrones de la
piel total en la micosis fungoide46. A aquellos pacientes que
tienen placas o placas infiltradas limitadas que no han sido
tratadas previamente (más que la enfermedad «mínima»
pero menos del 10% de la superficie corporal afectada, con
o sin ganglios linfáticos clínicamente grandes, pero sin afec-
tación histológica), la ICTHE o baño de electrones ofrece la
posibilidad de supervivencia sin progresión de la enferme-
dad a largo plazo. Aproximadamente el 95% de los pacien-
tes experimentarán respuesta completa de la enfermedad y
el 50% sobrevivirá al menos 10 años sin evolución de la en-
fermedad. Si las placas y/o las placas infiltradas afectan a
más del 10% de la piel, se debe considerar aplicar la ICT-
HE más una terapia complementaria, como PUVA. Aproxi-
madamente el 90% de los pacientes experimentarán una
respuesta completa a la ICTHE, pero su supervivencia sin
progresión de la enfermedad a los 10 años es probablemen-
te de menos del 20%. Una vez que se han formado los nó-
dulos tumorales (con o sin ganglios linfáticos clínicamente
grandes, pero sin afectación histológica), la ICTHE puede
constituir un «paliativo eficaz», pero generalmente se requie-
ren combinaciones de terapias. Los pacientes que tienen
sus tumores confinados a un área relativamente limitada
cuentan con un índice de supervivencia libre de evolución
de la enfermedad a los 5 años de aproximadamente el 45%,
pero con una enfermedad más extensa no suelen sobrevivir
5 años sin que se reproduzca. La eritrodermia generalizada
puede controlarse generalmente (en torno al 75%) con baño
de electrones. Los ganglios linfáticos afectados histológica-
mente requieren radioterapia de haces de fotones para su
tratamiento.
La radioterapia también puede ser útil tras la recidiva de
la enfermedad. Después de otras terapias, las placas o placas
infiltradas recidivantes limitadas siguen siendo adecuadas
para ICTHE con un potencial de supervivencia a largo plazo
sin evolución. La enfermedad recidivante más avanzada se
suele tratar mejor con terapia combinada. Aquellos tumores
recurrentes tras ICTHE, en los que produjo una respuesta
completa o parcial sustancial parece ser adecuado un curso
repetido de ICTHE con dosis algo atenuadas. Este segundo
curso de ICTHE es tolerable y puede producir de nuevo res-
puestas beneficiosas47.
Las revisiones recientes del resultado del baño de electro-
nes (con o sin PUVA o mostaza nitrogenada) de Creteil
(Francia)48, Dijon (Francia)49, New Haven (Connecticut)50 y
Stanford (Califormia)52 demuestran el carácter universal de
los resultados a pesar de las diferencias en la forma precisa
de administración de la ICTHE.
PERSPECTIVAS
La radioterapia proporciona ya una terapia altamente eficaz y
poco tóxica para una amplia variedad de tumores. Los últi-
mos años han sido testigos de un cambio de tendencia des-
de la cirugía ablativa hacia la radioterapia (con o sin quimio-
terapia) para tumores de la cabeza y el cuello, mama, esó-
fago, próstata y ano. ¿Por qué deben ser diferentes los
cánceres que surgen en la piel? Más aún, se están desarro-
llando o están ya en ensayos clínicos varios fármacos radio-
sensibilizantes y radioprotectores que cambian la sensibili-
dad relativa de los tumores a la del tejido sano adyacente
(bien haciendo el tumor más sensible o el tejido sano más
resistente al daño) y ofrecen un tratamiento aún más eficaz.
Además, cuando se desarrollen terapias sistémicas más efica-
ces para los melanomas malignos, el valor de la radiación
electiva de lechos tumorales de alto riesgo aumentará. Los
médicos que ignoran la larga y provechosa historia de la ra-
 Capítulo 48 • Radioterapia como tratamiento del cáncer de piel
dioterapia dermatológica y la consideran pasada de moda
pueden verse muy sorprendidos en el futuro.
BIBLIOGRAFÍA
1 Thissen MR, Neumann HAM, Berretty PJM, et al. De behandeling van
patienten met basalecelcarcinomen door dermatologen in Nederland. Ned
Tijdschr Geneeskd 1998; 142:1563–1567.
2 Regaud C, Ferroux R. Discordance des effets des rayons X, d’une part
dans la peau, d’autre part dans les testicule par he fractionement de la
dose: diminution de l’efficacite dans le peau, maintien de h’efficacite dans
le testicule. Compt Rend Soc Biol 1927; 97:431–434.
3 Orton CG, Ellis F. A simplification in the use of the NSD concept in
practical radiotherapy. Br J Radiol 1973; 46:529–537.
4 Kuijpers D, Thissen M. Neumann M. Basal cell carcinoma: treatment
options and prognosis: a scientific approach to a common malignancy. Am
J Clin Derm 2002; 3(4):247–259.
5 Thissen M, Neumann M, Schouten L. A systemic review of treatment
modalities for primary basal cell carcinomas. Arch Derm 1999;
135:1177–1183.
6 Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, et al. Recurrence rates of treated
basal cell carcinomas, Part 4: X-ray therapy. J Derm Surg Oncol 1992;
18(7):549–554.
7 Solan MJ, Brady LW, Binnick SA, et al. Skin. In: Perez CA, Brady LW,
eds. Principles and Practice of Radiation Oncology, 3rd edn. Philadelphia,
PA: Lippincott-Raven; 1997:723–744.
8 Petrovich Z, Kuisk H, Langholz B, et al. Treatment results and patterns of
failure in 646 patients with carcinoma of the eyelids, pinna, and nose. Am J
Surg 1987; 154(4):447–450.
9 Lovett RD, Perez CA, Shapiro SJ, et al. External irradiation of epithelial
skin cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19(2):235–242.
10 Goldschmidt H., ed. Treatment planning. In: Goldschmidt, H., ed. Physical
Modalities in Dermatologic Therapy. New York, NY: Springer; 1978:68.
11 Bart PS, Kopf AW, Petratos MA. X-ray Therapy of Skin Cancer:
Evaluation of a ‘Standardized’ Method for Treating Basal-Cell Epitheliomas.
The 6th National Cancer Conference Proceedings, 1970.
12 Brennan D, Young CM, Hopewell JW, et al. The effects of varied
numbers of dose fractions on the tolerance of normal human skin. Clin
Radiol 1976; 27(1):27–32.
13 Avril MF, Auperin A, Margulis A, et al. Basal cell carcinoma of the face:
surgery or radiotherapy? Results of a randomized study. Br J Cancer 1997;
76:100–106.
14 Petit JY, Avril MF, Margulis A, et al. Evaluation of cosmetic results of a
randomized trial comparing surgery and radiotherapy in the treatment of
basal cell carcinoma of the face. Plast Reconstr Surg 2000; 105:2544–2551.
15 Cooper JS. Patients’ perceptions of their cosmetic appearance more
than ten years after radiotherapy for basal cell carcinoma. Radiat Med
1988; 6:285–288.
16 Locke J, Karimpour S, Young G, et al. Radiotherapy for epithelial skin
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51(3):748–755.
17 Caccialanza M, Piccinno R, Grammatica A. Radiotherapy of recurrent
basal and squamous cell skin carcinomas: a study of 249 re-treated carci-
nomas in 229 patients. Eur J Derm 2001; 11(1):25–28.
18 Habermalz HI, Fischer JJ. Radiation therapy of malignant melanoma.
Cancer 1976; 38:2258–2262.
19 Sause WT, Cooper JS, Rush S, et al. Fraction size in external beam
radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1991; 20:429–432.
20 Harwood AR, Cummings B. Radiotherapy for malignant melanoma: A
re-appraisal. Cancer Treat Rev 1981; 8:271–282.
21 Panizzon RG. Die roentgenweichstrahlentherapie als alternative bei
alteren patienten. In: Burg G, Hartmann AA, Konz B, eds. Onkologische
Dermatologie. Fortschritte der dermatologischen und onkologischen
dermatologie, BAND 7. Heidelberg: Springer; 1992:263–267.
22 Harwood AR, Dancuart F, Fitzpatrick P, et al. Radiotherapy in
nonlentiginous melanoma of the head and neck. Cancer 1981;
48:2599–2605.
23 Lee RJ, Gibbs JF, Proulx GM, et al. Nodal basin recurrence following
lymph node dissection for melanoma: implications for adjuvant
radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46(2):467–474.
24 Ang KK, Peters LJ, Weber RS, et al. Postoperative radiotherapy for
cutaneous melanoma of the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1994; 30(4):795–798.
25 O’Brien CJ, Petersen-Schaefer K, Stevens GN, et al. Adjuvant
radiotherapy following neck dissection and parotidectomy for metastatic
malignant melanoma. Head Neck 1997; 19(7):589–594.
26 Corry J, Smith JG, Bishop M, et al. Nodal radiation therapy for
metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;
44(5):1065–1069.
27 Cooper JS, Chang WS, Oratz R, et al. Elective radiation therapy for
local-regional control of resected high-risk malignant melanomas. Cancer J
2001; 7:498–502.
28 Stein ME, Lachter J, Spencer D, et al. Variants of Kaposi’s sarcoma in
Southern Africa. A retrospective analysis (1980–1992). Acta Oncol 1996;
35(2):193–199.
29 Fenig E, Brenner B, Rakowsky E, et al. Classic Kaposi sarcoma:
experience at Rabin Medical Center in Israel. Am J Clin Oncol 1998;
21(5):498–500.
30 Tombolini V, Osti MF, Bonanni A, et al. Radiotherapy in classic Kaposi’s
sarcoma (CKS): experience of the Institute of Radiology of University ‘La
Sapienza’ of Rome. Anticancer Res 1999; 19:4539–4544.
31 Cooper JS. The influence of dose on the long-term control of classic
(non-AIDS associated) Kaposi’s sarcoma by radiotherapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1988; 15(5):1141–1146.
32 Cooper JS, Sacco J, Newall J. The duration of local control of classic
(non-AIDS-associated) Kaposi’s sarcoma by radiotherapy. J Am Acad Derm
1988; 19:59–66.
33 Holecek MI, Harwood AR. Radiotherapy of Kaposi’s sarcoma. Cancer
1978; 41:1733–1738.
34 Harwood AR. Kaposi’s sarcoma. Arch Derm 1981; 117:775–778.
35 Stelzer KJ, Griffin TW. A randomized prospective trial of radiation
therapy for AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1993; 27(5):1057–1061.
36 Saran F, Adamietz IA, Mose S, et al. The value of conventionally
fractionated radiotherapy in the local treatment of HIV-related Kaposi’s
sarcoma. Strahlenther Onkol 1995; 171(10):594–599.
37 Harrison M, Harrington KJ, Tomlinson DR, et al. Response and
cosmetic outcome of two fractionation regimens for AIDS-related Kaposi’s
sarcoma. Radiother Oncol 1998; 46(1):23–28.
38 Wit R de, Smit WG, Veenhof KH, et al. Palliative radiation therapy for
AIDS-associated Kaposi’s sarcoma by using a single fraction of 800 cGy.
Radiother Oncol 1990; 19(2):131–136.
39 Belembaogo E, Kirova Y, Frikha H, et al. Radiotherapy of epidemic
Kaposi’s sarcoma: the experience of the Henri-Mondor Hospital. Cancer 605
Radiother 1998; 2(1):49–52.
 Cáncer de piel

40 Kirova YM, Belembaogo E, Frikha H, et al. Radiotherapy in the 47 Becker M, Hoppe RT, Knox SJ. Multiple courses of high-dose total skin
management of epidemic Kaposi’s sarcoma: a retrospective study of 643 electron beam therapy in the management of mycosis fungoides. Int J
cases. Radiother Oncol 1998; 46(1):19–22. Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1445–1449.

41 Conill C, Alsina M, Verger E, et al. Radiation therapy in AIDS-related 48 Kirova YM, Piedbois Y, Haddad E, et al. Radiotherapy in the
cutaneous Kaposi’s sarcoma. Dermatology 1997; 195(1):40–42. management of mycosis fungoides: indications, results, prognosis. Twenty
years experience. Radiother Oncol 1999; 51(2):147–151.
42 Stein ME, Spencer D, Kantor A, et al. Epidemic AIDS-related Kaposi’s
sarcoma in southern Africa: experience at the Johannesburg General 49 Maingon P, Truc G, Dalac S, et al. Radiotherapy of advanced mycosis
Hospital (1980–1990). Trans R Soc Trop Med Hyg 1994; 88(4):434–436. fungoides: indications and results of total skin electron beam and photon
beam irradiation. Radiother Oncol 2000; 54(1):73–78.
43 Cotter GW, Baglan RJ, Wasserman TH, et al. Palliative radiation
treatment of cutaneous mycosis fungoides – a dose response. Int J Rad 50 Quiros PA, Jones GW, Kacinski BM, et al. Total skin electron beam
Oncol Biol Phys 1983; 9:1477–1480. therapy followed by adjuvant psoralen/ultraviolet-A light in the management
of patients with T1 and T2 cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides).
44 Micaily B, Miyamoto C, Kantor G, et al. Radiotherapy for unilesional
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38(5):1027–1035.
mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42(2):361–364.
51 Chinn DM, Chow S, Kim YH, et al. Total skin electron beam therapy
45 Wilson LD, Kacinski BM, Jones GW. Local superficial radiotherapy in
with or without adjuvant topical nitrogen mustard or nitrogen mustard alone
the management of minimal stage IA cutaneous T-cell lymphoma (mycosis
as initial treatment of T2 and T3 mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol
fungoides). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40(1):109–115.
Phys 1999; 43(5):951–958.
46 Jones GW, Kacinski BM, Wilson LD, et al. Total skin electron radiation in
the management of mycosis fungoides: Consensus of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneous
Lymphoma Project Group. J Am Acad Derm 2002; 47(3):364–370.

606
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Tratamiento del melanoma
49 con vacunas
Jean-Claude Bystryn y Sandra R. Reynolds
Puntos clave
• Las vacunas son un tratamiento prometedor, pero aún
experimental para el melanoma.
• Las vacunas estimulan la respuesta inmunitaria frente al
melanoma y así aumentan la resistencia a este tumor.
• Se están desarrollando numerosas vacunas para el
melanoma, pero se ignora cuál es la más eficaz.
• Cuantos más antígenos de melanoma contenga una
vacuna, mayor probabilidad habrá de que resulte
eficaz.
• Todas las vacunas se administran con un adyuvante, que
incrementa su potencia.
• Las vacunas se suelen emplear para tratar melanomas
resecados en estadios IIb y III. Algunos estudios sugieren
que también resultan eficaces en enfermedad limitada en
estadio IV.
• Las vacunas de melanoma han resultado eficaces en el
ámbito clínico en dos ensayos aleatorizados, uno de ellos
doble ciego.
• Las vacunas son mucho menos tóxicas que otros
tratamientos del melanoma.
INTRODUCCIÓN
Existe una necesidad imperiosa de mejorar los tratamientos
de melanomas con alto riesgo de recidiva tras la resección
quirúrgica. El único tratamiento disponible y aprobado por la
FDA es el interferón alfa 2b (IFNα2b), que sin embargo ado-
lece de una eficacia limitada con frecuentes efectos secunda-
rios. Las vacunas constituyen un tratamiento novedoso para
el melanoma, pero siguen en fase experimental. Se trata de
una opción atractiva porque pueden permitir una destruc-
ción selectiva y segura de las células del melanoma. Por eso
actualmente el desarrollo de este tipo de vacunas es el cen-
tro de un gran esfuerzo por parte de la comunidad científica
y la industria farmacéutica. A continuación se resumen los
motivos por los cuales se considera que las vacunas para el
melanoma pueden ser eficaces, las ventajas y desventajas de
las distintas alternativas disponibles para su elaboración y los
resultados obtenidos hasta este momento.
FUNDAMENTOS DE LAS VACUNAS
PARA EL MELANOMA
Existen múltiples motivos para considerar que la progresión
del melanoma en el ser humano está condicionada por fac-
tores inmunológicos1 y que la estimulación de estos factores
por parte de las vacunas puede incrementar en gran medida
la resistencia a este tipo de cáncer. Las dos observaciones
que sustentan esta idea son:
• Existen mecanismos de defensa en el ser humano que
matan a las células de melanoma y que pueden hacerlo
de forma selectiva, sin lesiones a los melanocitos norma-
les. Estos efectos se ponen de manifiesto en la regresión
parcial del tumor observada en el 15-20% de los melano-
mas primarios2,3 y en las infrecuentes, aunque espectacu-
lares, regresiones espontáneas y completas de melanomas
avanzados4. La regresión parcial de un melanoma prima-
rio se pone de relieve a ojo desnudo como zonas de des-
pigmentación blancas dentro del tumor (de las que se
muestra un ejemplo en la fig. 49.1). Este fenómeno justifi-
ca que el melanoma se haya descrito como rojo, azul o
blanco. Las áreas blancas se deben a la destrucción de las
células del melanoma. El hecho de que estos fenómenos
regresivos se produzcan de forma espontánea y sin trata-
miento indica que el ser humano dispone de mecanismos
protectores con capacidad de destruir las células del me-
lanoma. Estos mecanismos defensivos son muy selectivos,
ya que destruyen las células del melanoma sin dañar a los
melanocitos normales adyacentes. Esto resulta evidente
en las zonas de piel adyacentes a la de regresión de un
melanoma primario, cuya pigmentación se conserva nor-
mal (fig. 49.1), lo que indica que los melanocitos no ma-
lignos no se ven agredidos por el proceso que destruye a
las células malignas. La selectividad de este proceso nos
orienta hacia un proceso inmunológico, dado que sólo el
sistema inmunitario muestra una capacidad exquisita de
reconocer la diferencia entre células malignas y células
normales. Las vacunas tienen como objetivo potenciar las
defensas inmunitarias.
• Además, en los ratones las vacunas pueden aumentar de
forma notable la resistencia al melanoma. El melanoma
B16 murino es mortal de forma invariable y rápida cuan-
do se inyecta en ratones. Sin embargo, la mayoría de los
ratones preinmunizados con vacunas para el melanoma
sobrevive a la inyección de una dosis letal de células de
melanoma, que destruye la vida de todos los animales no
inmunizados5, según se muestra en la figura 49.2. La pro-
tección es específica para el melanoma. Los ratones vacu-
nados frente al melanoma no quedan protegidos para tu-
mores no relacionados, lo que indica que los mecanismos
protectores son de naturaleza inmunológica.
Una serie de observaciones adicionales confirman que los me-
canismos inmunológicos intervienen de forma importante en
retrasar la progresión del melanoma. Entre ellos destaca la
existencia de antígenos en las células del melanoma que son
únicos o que aparecen en mayor cantidad que en los melano-
citos normales, la capacidad de estos antígenos de estimular
una respuesta de anticuerpos, asociada o no con respuestas
de linfocitos T en los enfermos con melanoma, y la infiltra- 607
ción de los nódulos de melanoma por linfocitos en los pa-
 Cáncer de piel
Figura 49.1 Regresión parcial de un melanoma primario. Las áreas
blancas de este melanoma primario cutáneo son regiones de regresión
tumoral, lo que indica que los seres humanos disponen de mecanismos
de defensa que destruyen las células del melanoma. Obsérvese que la
piel adyacente a las áreas de regresión tiene una pigmentación normal.
Esto demuestra que la respuesta defensiva ataca de forma selectiva a
las células malignas. (Imagen por cortesía del New York University
Department of Dermatology.)
cientes tratados con vacunas6. Existen correlaciones entre la
aparición de una respuesta inmunitaria y un mejor pronóstico
clínico, lo que indica que esta respuesta está implicada de for-
ma activa en el control de la progresión del melanoma7-11.
Por tanto, hay motivos teóricos para creer que las vacunas
producen resistencia al melanoma en animales y en seres
humanos, y observaciones prácticas de que en realidad lo
hacen en animales. Nuestro reto consiste en desarrollar va-
cunas que resulten eficaces en el ser humano.
REQUISITOS PARA QUE UNA
VACUNA RESULTE EFICAZ
Las vacunas de melanoma tratan de estimular el sistema in-
munitario del paciente para que reaccione con mayor inten-
sidad y eficacia frente a su propio melanoma y así pueda
destruirlo o retrasar su progresión. Para conseguirlo, las va-
cunas deben cumplir una serie de requisitos, de los cuales
los más importantes son:
• La vacuna debe contener el antígeno (o antígenos) capaz
de estimular las respuestas inmunitarias defensivas ante el
tumor.
• Algunos de estos antígenos deben ser presentados sobre
el propio tumor del enfermo, porque de otro modo la res-
puesta inmunitaria inducida por la vacuna no podría re-
conocerlo ni atacarlo.
Se debe cumplir otra serie de requisitos para que una vacuna
sea eficaz a nivel clínico y práctica para uso, como se co-
menta más adelante. Además, las vacunas han de ser seguras
en su uso, tener una composición bien definida y un proce-
so de fabricación reproducible. Para conseguir un tratamien-
to eficaz, las vacunas deben ser preparadas y administradas
con facilidad.
Un tratamiento eficaz requiere que las respuestas inmuni-
tarias inducidas por las vacunas sean potentes. Por este mo-
tivo, todas las vacunas de melanoma se componen en este
momento de dos elementos: 1) los antígenos tumorales, que
608 estimulan las respuestas inmunitarias frente al tumor y 2) un
adyuvante, que trata de potenciar estas respuestas. Es nece-
100
Supervivencia (%)
50
PBS
CFA
Vacuna + CFA
Vacuna + PBS
0
0 10 20 30 40 50 60
Días tras la provocación con melanoma
Figura 49.2 Prevención del melanoma en ratones mediante
inmunización con vacunas. Se inmunizó a grupos de 10 ratones
singénicos C57BL/6J con una vacuna de células de melanoma
irradiadas por completo B16 mezcladas con salino (PBS) o con
adyuvante de Freund (CFA) o se les administró salino o adyuvante solos.
Una semana después de las inmunizaciones durante 5 semanas, todos
los ratones fueron expuestos a una dosis letal de células de melanoma
B16. Obsérvese que, un mes más tarde, el 90% de los ratones
inmunizados con vacuna estaban vivos, lo que contrasta con todos los
ratones controles, que habían muerto.
sario un adyuvante, que se emplea en todas las vacunas,
porque la respuesta inmunitaria inducida por el antígeno tu-
moral solo es débil. Cada uno de estos componentes se co-
mentan por separado.
RETOS EN EL DISEÑO DE
LAS VACUNAS DE MELANOMA
Sin embargo, existen problemas para cumplir cada uno de
los criterios antes especificados.
Selección de antígenos
para la elaboración de la vacuna
A la hora de construir una vacuna para el cáncer, éste es el
problema más importante: para poder funcionar, la vacuna
debe contener antígenos que estimulen la inmunidad protec-
tora frente al tumor. Por desgracia, se desconoce cuáles son
estos antígenos. Se han descrito y en algunos casos purifica-
do muchos antígenos asociados con el melanoma (tabla 49-
1)12-31. Sin embargo, no se sabe si alguno de ellos es el que
estimula la inmunidad protectora frente al tumor y resulta di-
fícil comprobarlo, ya que sería preciso realizar un ensayo en
fase III aleatorizado a gran escala con cada uno de los antí-
genos para demostrar de forma objetiva si puede retrasar la
progresión del melanoma. Si se tiene en cuenta el número
de antígenos candidatos, el tamaño y el coste de los ensayos
en fase III, así como el número limitado de enfermos con
melanoma, este proceso no resultaría práctico para analizar
todos los antígenos conocidos y los que se puedan descubrir
en el futuro.
Heterogeneidad antigénica
de los tumores
Otra complicación a la hora de seleccionar las vacunas con-
siste en determinar si el tumor que se quiere tratar expresa al-
guno de los antígenos que estimula la respuesta inmunitaria.
 Capítulo 49 • Tratamiento del melanoma con vacunas

Tabla 49.1 Vacunas de melanoma en ensayo clínico

Vacuna Adyuvante Investigador/empresa Fase del ensayo

No purificada
Células completas (Canvaxin)a BCG CancerVax12 III
b 14
Células completas (M-Vax) DNP / BCG Avax III
a 17
Células completas IL-2 Viral transducido Belli I
b 18
Células completas IFN-γ Viral transducido Chiron I
b 19
Células completas GM-CSF Viral transducido Parmiani I
Células completasb IL-7 Viral transducido Schadendorf20 I
Células completasa IL-4 Viral transducido Sanatonio21 I
Lisado celular (Melacine)a Detox Sondak13 III
Lisado celulara Oncolisado dendríticas Wallack15 III
Lisado celulara Oncolisado dendríticas Hurley16 III
Lisado celularb Células dendríticas Chang31 I
Semi-puro
Antígenos desprendidosa Alum, liposomas-IL-2 Bystryn29 II/III
Oncófagob Complejos de proteínas Antigenics30 III
del shock térmico
Puro o definido
Gangliósido GM2 KLH + QS21 Progenics26 III
27
Anti-idiotipo GD3 BCG, QS-21 Chapman I
GD2 anti-idiotopo (TriGem) QS-21 Titan28 I/II
gp100, tirosinasac IFA,GM-CSF Weber22 I/II
c 23
gp100 QS-21, Montanide ISA-51 Slingluff I
MART-1, MAGE-3, gp100c Células dendríticas Banchereau24 I
Tirosinasa, gp100c Células dendríticas Weber25 I
a
Alogénicas
b
Autólogas
c
Péptido

Por desgracia, la expresión de antígenos tumorales por los
melanomas es heterogénea. El patrón de los antígenos expre-
sados por el melanoma en distintos individuos, entre los dife-
rentes nódulos tumorales del mismo individuo e incluso entre
las distintas células del melanoma del mismo nódulo tumoral
es variable32-34. Este problema resulta especialmente grave
porque se ignora qué antígenos expresan las células residua-
les del melanoma en un paciente concreto a la hora de em-
pezar el tratamiento. Una solución que se ha propuesto para
evitar este problema es elaborar vacunas autólogas del propio
tumor del enfermo. Sin embargo, esto no logra resolver de
forma satisfactoria el problema porque no existen garantías
de que los antígenos existentes en el tejido tumoral empleado
en la elaboración de la vacuna sean los mismos que hay en el
tumor residual que precisa tratamiento.
nológicas que actúan de una forma análoga a la que genera
la aparición de resistencias farmacológicas en las bacterias.
Las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas destruyen
las células tumorales que expresan el antígeno diana, lo que
determina la selección y expansión de las células supervi-
vientes que no expresan el antígeno diana y que serán resis-
tentes a la acción de la vacuna.
Por tanto, no se sabe qué antígenos se deben emplear
para fabricar la vacuna para el melanoma, si estos antígenos
se expresan en el tumor que se desea tratar ni si se seguirán
expresando en el momento de empezar el tratamiento.
Restricción HLA de las respuestas
inmunitarias inducidas por vacunas

Algunas respuestas inmunitarias, que juegan un papel impor-

Modulación antigénica
El patrón de antígenos expresado por las células tumorales
cambia durante la progresión del tumor35. En parte esto re-
fleja los cambios morfológicos y funcionales que suceden
cuando el tumor metastatiza y se debe a las presiones inmu-
tante en la inmunidad protectora frente al tumor, como las
respuestas de linfocitos T CD8+ y CD4+ están restringidas
por HLA. Un antígeno sólo inducirá estas respuestas en los
pacientes que expresen un antígeno HLA específico. Esto se
explica por la necesidad de cumplir dos requisitos para que 609
se activen los linfocitos T: 1) el antígeno debe estar ligado o
 Cáncer de piel
ser presentado como péptido por una molécula HLA de la
superficie de la célula presentadora de antígeno y 2) los lin-
focitos T deben ser capaces de reconocer el péptido unido.
Normalmente cada péptido se une sólo a un tipo de molécu-
la HLA. Como existe una gran cantidad de moléculas HLA y
su expresión varía de un individuo a otro, sólo una minoría
de los enfermos expresará la molécula HLA necesaria para
unirse a un péptido concreto. Incluso la molécula HLA más
frecuente (HLA-A*O2) es expresada sólo en el 40% de las
personas de raza blanca, que son las que tienen más riesgo
de sufrir melanomas. Muchas moléculas de HLA se expresan
sólo en un pequeño porcentaje de los pacientes que se de-
ben tratar.
Como consecuencia de las restricciones HLA sobre la ca-
pacidad de los antígenos tumorales de estimular la respuesta
inmunitaria y la variable expresión de antígenos en las célu-
las del melanoma, el porcentaje de pacientes que se podrían
beneficiar en teoría de las vacunas preparadas con un solo
antígeno es pequeño. Aunque este antígeno se expresara de
forma universal en todas las células de melanoma y fuera
presentado por los fenotipos HLA más frecuentes, nunca más
del 40% de la población de riesgo podría ser candidata al tra-
tamiento con este antígeno. Conforme disminuye la frecuen-
cia de expresión del antígeno en los tumores y de expresión
de las moléculas HLA (en la población), también lo hará el
porcentaje de pacientes que se puede beneficiar del trata-
miento.
Heterogeneidad no relacionada con HLA
en la capacidad del paciente para
desarrollar una respuesta inmunitaria
frente al mismo antígeno
Además, también existe heterogeneidad independiente de la
restricción de HLA en la capacidad de los distintos pacientes
para desarrollar respuestas inmunitarias de anticuerpos y ce-
lulares frente a los antígenos36. Distintos pacientes que ex-
presan el mismo fenotipo HLA y reciben la misma inmuniza-
ción con el mismo antígeno pueden mostrar una capacidad
distinta de generar una respuesta inmune celular frente al
mismo. Esto no se debe a la falta de competencia inmunita-
ria de los pacientes, ya que los que no responden a un antí-
geno pueden mostrar una buena respuesta frente a otro an-
tígeno presentado por la misma molécula HLA, en tanto que
los pacientes que respondieron al primer antígeno pueden
no hacerlo frente al segundo. Se produce una heterogenei-
dad parecida en la capacidad de los individuos para generar
respuestas de anticuerpos37, como se muestra en la figu-
ra 49.3. Esto limita aún más el porcentaje de pacientes que
pueden generar respuestas inmunitarias eficaces frente al tu-
mor con un solo antígeno.
Número de antígenos necesarios para
inducir una inmunidad protectora eficaz
No se sabe si es posible inducir una inmunidad protectora
frente al tumor eficaz mediante la inmunización con un solo
antígeno o si es necesario utilizar múltiples antígenos para
destruir las células cancerosas e impedir su replicación. Aun-
que las respuestas inmunitarias frente a un solo antígeno
pueden matar las células del melanoma, parece lógico que
las respuestas estimuladas frente a muchos antígenos lo ha-
gan de forma más eficaz. Por tanto, cuanto mayor sea el nú-
mero de antígenos en una vacuna, mejor debería ser su efec-
610 to. Sin embargo, hay que pagar un precio por aumentar el
número de antígenos en una vacuna.
Figura 49.3 Heterogeneidad de un paciente a otro en la respuesta de
anticuerpos frente a la inmunización con vacunas. La figura muestra las
respuestas de anticuerpos frente a los antígenos de tejido de melanoma
en fresco medidas por inmunotransferencia antes (carriles a) y después
(carriles b) del tratamiento con una vacuna polivalente frente al
melanoma. Obsérvese que los anticuerpos inducidos por la vacunación
en los tres pacientes estaban dirigidos a un patrón distinto de antígenos.
(Imagen por cortesía del New York University Department of Dermatology.)
FUNDAMENTOS DE LAS VACUNAS
POLIVALENTES
Una estrategia que puede reducir los problemas antes co-
mentados consiste en elaborar vacunas polivalentes, que con-
tengan un gran número de distintos antígenos asociados al
tumor. Resulta evidente que cuanto mayor sea el número de
antígenos en una vacuna, mayor será la probabilidad de que
contenga los antígenos desconocidos que estimulan la inmu-
nidad protectora frente al tumor. Además, también aumentará
la probabilidad de que al menos alguno de estos antígenos
sea expresado por el propio tumor del enfermo y de que los
antígenos puedan estimular la respuesta inmunitaria desea-
da. Por otra parte, la estimulación de la respuesta inmunita-
ria frente a múltiples dianas en las células del melanoma
debe incrementar las probabilidades de destrucción de las
mismas. Como reflejo de esta estrategia en evolución, el
campo de las vacunas para el melanoma se ha orientado ha-
cia la elaboración de vacunas polivalentes durante el último
año, lo que contrasta con la tendencia previa a desarrollar
vacunas a partir de un único antígeno purificado.
ESTRATEGIAS PARA LA FABRICACIÓN
DE VACUNAS POLIVALENTES CON
SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS
RELATIVAS
Se puede emplear una de tres estrategias a la hora de elabo-
rar vacunas polivalentes para el cáncer que contengan mu-
chos antígenos tumorales. Las tres se distinguen en la pureza
y en el número de antígeno(s) tumoral(es) empleado(s) para
fabricar la vacuna. Los antígenos pueden ser: 1) no purifica-
dos, 2) parcialmente purificados o 3) puros. Ninguna de es-
tas estrategias resulta satisfactoria por completo y todas
muestran ciertas ventajas y desventajas que se recogen en la
tabla 49.2 y se comentan más adelante. En este momento no
se dispone de un sistema ideal de fabricación de vacunas
para el cáncer y la decisión sobre cuál de estas estrategias
ofrece más ventajas resulta algo subjetiva.

Tabla 49.2 Estrategias de diseño de vacunas
para el cáncer
Pureza de antígeno(s)
empleado para Ventajas
elaborar las vacunas y desventajas
No purificado Incluye todos los antígenos
importantes; el grueso de la
vacuna es material irrelevante
Parcialmente puro Incluye la mayor parte de los
antígenos importantes y excluye la
mayor parte de los irrelevantes
Puro Incluye sólo antígeno(s) puro(s). Se
ignora la importancia clínica del
antígeno
La diferencia esencial entre estas tres estrategias de dise-
ño de vacunas radica en el número y concentración de los
antígenos tumorales en las mismas. Las vacunas no purifica-
das contienen un mayor número de antígenos tumorales,
por lo que existe mayor probabilidad de que contengan an-
tígenos relevantes, pero éstos representarán sólo un peque-
ño porcentaje del material de la vacuna, de la cual la mayor
parte resulta irrelevante. Por el contrario, las vacunas prepa-
radas con antígenos puros contienen una elevada concen-
tración del antígeno, pero como el número de antígenos dis-
ponibles para fabricarlas es muy limitado, no se sabe con
certeza si los antígenos elegidos son los «correctos» para es-
timular la inmunidad protectora. Las vacunas parcialmente
purificadas representan una alternativa intermedia entre las
otras dos.
Vacunas no purificadas o celulares
El método tradicional de fabricar vacunas para el cáncer
consiste en emplear células tumorales completas o extractos
no purificados de las mismas. Las células tumorales se sue-
len obtener de distintos donantes con el fin de aumentar el
número de antígenos tumorales dentro de la vacuna. Ejem-
plos de este tipo de vacuna, que en la actualidad se en-
cuentran en ensayos clínicos avanzados, son Canvaxin, una
vacuna polivalente elaborada a partir de tres líneas de célu-
las de melanoma intactas irradiadas, combinadas con BCG
como adyuvante12; Melacine, un lisado mecánico de dos lí-
neas celulares de melanoma que incluye Detox como adyu-
vante13; células completas de melanoma autólogo conju-
gadas con un hapteno14, y lisados de células infectadas por
virus de la vacuna u otros no patógenos15-16. Las células tu-
morales también se pueden elaborar genéticamente para ex-
presar algunas citocinas, como GM-CSF, u otras moléculas o
antígenos que puedan aumentar la capacidad de inducir la
respuesta inmunitaria buscada17-21. Las vacunas genéticas
elaboradas a partir del ADN o ARN extraído de las células
tumorales también se incluye en el grupo de vacunas no pu-
rificadas, ya que el ADN que se administra como vacuna co-
difica otras moléculas distintas de las que se consideran de
interés.
Las vacunas celulares se pueden elaborar a partir de las
propias células tumorales del paciente (vacunas autólogas) o
de las de otros enfermos (vacunas alogénicas). Se dice que
las vacunas autólogas muestran un perfil antigénico más pa-
recido al que existe en el tejido tumoral persistente en el en-
fermo. Sin embargo esta afirmación no está clara, porque el
Capítulo 49 • Tratamiento del melanoma con vacunas
perfil de los antígenos expresados por las células del mela-
noma entre los distintos nódulos tumorales del mismo pa-
ciente, e incluso dentro del mismo, es heterogéneo. Además,
estas vacunas se limitan a pacientes con enfermedad avanza-
da, que tienen una cantidad de tumor suficiente como para
preparar las vacunas. Estas vacunas son caras y obligan a re-
alizar una a medida para cada paciente.
¿Cuál es la principal ventaja de las vacunas no purifica-
das? Contienen la máxima variedad de antígenos tumorales,
de forma que aumenta la probabilidad de que incluyan los
antígenos todavía no identificados que resultan esenciales
para conseguir actividad de la vacuna, y además evitan la
necesidad de identificar y purificar cada uno de estos antí-
genos de forma individual. Dado que estas vacunas contie-
nen un amplio espectro de antígenos tumorales, sobre todo
cuando se elaboran a partir de un agregado de células tu-
morales, también aumenta la probabilidad de que contentan
antígenos relevantes expresados por el tumor concreto que
se desea tratar. Por la misma razón, estas vacunas tienen
más probabilidad de contener los antígenos reconocidos
por el haplotipo HLA del enfermo y los que pueden ocasio-
nar la respuesta inmunitaria en un paciente concreto. Las
vacunas elaboradas a partir de células tumorales completas
pueden ser más inmunogénicas de forma inherente, porque
los antígenos tienden a perder potencia al ser purificados.
Además, los múltiples antígenos de las vacunas no purifica-
das pueden estimular respuestas inmunitarias frente a múlti-
ples dianas en las células tumorales, lo que aumentaría la
probabilidad de que las células se destruyan y de conseguir
eficacia clínica.
La principal desventaja de esta opción es que los antíge-
nos activos representan sólo una pequeña fracción del mate-
rial de la vacuna. La inmensa mayoría de la misma es irrele-
vante y diluye la concentración del antígeno importante, lo
que aumenta la dificultad técnica de elaborar fórmulas de va-
cuna reproducibles y bien caracterizadas. Además, el mate-
rial no antigénico de la vacuna puede reducir su eficacia por
existencia de factores supresores o inhibidores de la inmuni-
dad38, o por la estimulación de respuestas inmunitarias com-
petitivas frente a antígenos no relacionados, con el consi-
guiente riesgo de toxicidad. La preocupación acerca de la di-
ficultad para medir las respuestas inmunitarias generadas se
ha resuelto gracias al desarrollo de ensayos que permiten
medir la respuesta de anticuerpos37 y linfocitos T36 frente a
los antígenos individuales de cada vacuna.
Vacunas elaboradas a partir
de antígenos puros definidos
El abordaje contrapuesto consiste en elaborar vacunas poli-
valentes a partir de cócteles de antígenos purificados22-28.
Esta opción ha resultado posible tras la identificación y pu-
rificación de los antígenos asociados al melanoma y reco-
nocidos por los anticuerpos o linfocitos T39. El uso de pép-
tidos reconocidos por los linfocitos T y derivados de los an-
tígenos asociados al melanoma resulta especialmente
favorable porque se pueden identificar y fabricar con facili-
dad. Estos aminoácidos pueden sustituirse para aumentar
su afinidad de unión por HLA y potenciar así su capacidad
inmunogénica40,41.
Las principales ventajas de esta alternativa son: las vacu-
nas antigénicas puras se caracterizan con mayor facilidad y
se pueden elaborar de forma reproducible, y la concentra-
ción del antígeno en las mismas es alta. Se cree que las res-
puestas inmunitarias que desencadenan se pueden medir
con mayor facilidad, aunque en este momento existen 611
pruebas para medir la respuesta frente a los antígenos indi-
 Cáncer de piel
viduales inducida por las vacunas que contienen múltiples
antígenos. Esta opción aprovecha nuestros conocimientos
más recientes sobre la inmunología del melanoma, de for-
ma que resulta una alternativa atractiva para los científicos.
Sin embargo, también se asocia con una serie de desventa-
jas. La principal es que los antígenos que estimulan la in-
munidad protectora frente al tumor y que deberían ser uti-
lizados para elaborar la vacuna todavía no se conocen. Las
vacunas se elaboran a partir de los antígenos disponibles,
que no son necesariamente los que se deben emplear. Mu-
chos antígenos empleados para estas vacunas intentan esti-
mular la respuesta de linfocitos T CD8+, por lo que están
restringidos para HLA. Este hecho, asociado a una expre-
sión menos universal de estos antígenos en los distintos
melanomas, implica que estas vacunas no se pueden utili-
zar en muchos de los pacientes. El número de antígenos en
estas vacunas también queda limitado de forma estricta al
pequeño número identificado y secuenciado. Este número
se restringe aún más por los derechos de propiedad inte-
lectual, que dificultan la obtención de permisos para el uso
de muchos de ellos.
La vacuna purificada que se encuentra en la fase más
avanzada de estudio clínico es una vacuna de gangliósidos
elaborada con GM2 conjugado con KLH y administrada con
el adyuvante QS-2126. Otras vacunas de antígenos purifica-
dos están aún en fases iniciales de desarrollo clínico. La ma-
yoría de ellas se ha elaborado a partir de péptidos derivados
de los antígenos asociados al melanoma MAGE-1, MAGE-3,
Melan A/Mart-1, tirosinasa o gp100, que son reconocidos por
los linfocitos T CD8+22-25. Algunas vacunas están preparadas
a partir de los anticuerpos frente a los gangliósidos GD2 y
GD3. El uso de anticuerpos monoclonales anti-idiotipo de
esta clase constituye una alternativa para estimular la res-
puesta inmunitaria frente a estos tumores con una proteína
purificada27,28,42.
Vacunas preparadas a partir
de antígenos parcialmente
purificados
La tercera opción para el diseño de vacunas equilibra las
ventajas y desventajas de las otras dos antes descritas. Para
ello prepara las vacunas a partir de extractos de células tu-
morales, enriquecidos en los elementos celulares que con
mayor probabilidad contienen antígenos tumorales impor-
tantes para el tratamiento con vacunas y en los que se elimi-
na el material que se considera irrelevante.
Las ventajas de esta alternativa son: 1) conserva los ele-
mentos fundamentales para que la vacuna resulte eficaz (es
decir, las vacunas contienen un amplio cóctel de antígenos
tumorales) y 2) son mucho más puras que las vacunas ela-
boradas a partir de células tumorales completas o extractos
de las mismas. Las vacunas parcialmente purificadas contie-
nen menos antígenos que las celulares, pero muchos más
que las elaboradas a partir de cócteles de antígenos purifi-
cados. Aunque no son tan puras como las últimas vacunas,
tienen mucho menos material irrelevante que las vacunas
celulares.
Dos ejemplos de esta opción están en fase de ensayo clí-
nico. Uno es la vacuna polivalente fabricada a partir de los
antígenos que liberan las células del melanoma hacia el me-
dio de cultivo29. Esta vacuna utiliza el fenómeno natural de
la rápida liberación del material de superficie por las células
en cultivo. Como este material se libera con mucha más ra-
pidez que el material celular no relacionado, que supone un
612 volumen mayor y que se encuentra en el citoplasma y el nú-
cleo, se puede considerar purificada y enriquecida en antí-
genos de superficie. Para aumentar la representación de los
antígenos del melanoma en la vacuna, las líneas celulares
empleadas para la producción de las vacunas se seleccionan
en función de que cada una exprese patrones distintos y
complementarios de antígenos asociados al melanoma. Esta
vacuna contiene múltiples antígenos del melanoma, como
MAGE-1, MAGE-3, Melan A/Mart-1, tirosinasa, gp100, S100,
TRP-1 y numerosos antígenos inmunogénicos cuyo PM osci-
la entre 30 y 150 kD y que son expresados por el melanoma
in vivo36,43. La vacuna se elabora a partir de líneas celulares
de melanoma alogénico que se mantienen en bancos celula-
res centrales y de trabajo para que sea posible producir una
vacuna genética que se pueda administrar a todos los pa-
cientes.
La otra opción para conseguir vacunas parcialmente puri-
ficadas consiste en prepararlas a partir de las proteínas del
shock térmico autólogas (HSP)30,44. Las HSP son una familia
de proteínas que se elaboran en respuesta al estrés. Las más
utilizadas en la producción de vacunas son HSP70 y gp96.
Funcionan como chaperonas, que transportan péptidos den-
tro de las células. La HSP purificada constituye una fuente de
múltiples péptidos procesados, que incluyen tanto autopép-
tidos normales como péptidos derivados de antígenos tumo-
rales30,44. Estos péptidos pueden ser enriquecidos con los
que son capaces de unirse a HLA de clase I. La vacuna de
HSP en una fase más avanzada de desarrollo es Oncophage,
que se basa en HSP gp96 purificado30. No se dispone de in-
formación comparativa sobre el espectro de antígenos de
melanoma presentes en las vacunas de HSP comparadas con
las de antígenos virales descamados. Las vacunas de HSP se
elaboran a partir de las propias células tumorales del enfer-
mo, lo que limita su uso, igual que el de todas las vacunas
autólogas, a pacientes con un melanoma de volumen sufi-
ciente como para conseguir material que se utilice en la fa-
bricación de las vacunas. Las vacunas de HSP se deben indi-
vidualizar para cada enfemo30.
ADYUVANTES
Las respuestas inmunitarias inducidas por antígenos tumora-
les son débiles y con frecuencia de corta duración. Por tanto,
un elemento esencial de todas las vacunas para el cáncer son
los adyuvantes, que se emplean con el fin de aumentar la ca-
pacidad de generar respuestas inmunitarias intensas. Se dis-
pone de un gran número de adyuvantes y cada vez se están
desarrollando más. Queda fuera del alcance de esta obra dis-
cutir las estrategias de estos adyuvantes, pero podemos resu-
mirlas de forma breve:
• Modificaciones de las propiedades físicas o bioquímicas
de los antígenos45.
• Varios tipos de emulsiones o extractos bacterianos, como
alum.
• Adyuvante de Freund incompleto, BCG, QS21 o Detox.
• Vehículos de liberación lenta, como los liposomas.
• Inmunomoduladores, como IL-2, IL-4, IL-7, IFN-8,
GMCSF.
• Epítopos de linfocitos T colaboradores23.
• Uso de células presentadoras de antígenos, como las cé-
lulas dendríticas24,25,31.
• Acoplamiento del antígeno con moléculas muy inmuno-
génicas, como KLH46 o un hapteno14.
• Unión del antígeno a la superficie de cuentas inertes u
otras estructuras, como ISCOM.
• Utilización de técnicas recombinantes para expresar el
antígeno de interés en virus, como la vacuna o los ade-
novirus47.

• Transfección de las células tumorales para que expresen
moléculas que pueden aumentar su inmunogenicidad17-21.
La selección del adyuvante apropiado resulta complicada
porque, aunque todos ellos pueden aumentar la inmunoge-
nicidad de las vacunas, se sabe poco sobre su eficacia relati-
va. Otra complicación a la hora de seleccionar el adyuvante
es que las distintas sustancias potencian las respuestas inmu-
nitarias humorales y celulares de forma diferencial y su efec-
to varía en función del antígeno al que se acopla el adyu-
vante. Por tanto, los resultados que se obtienen con una
combinación vacuna-adyuvante no son necesariamente los
mismos cuando se combina el mismo adyuvante con otra va-
cuna.
Una de las estrategias adyuvantes de mayor eficacia con-
siste en presentar el antígeno sobre las células dendríticas
(CD). Estas células son presentadoras de antígeno profesio-
nales, con una potencia máxima para iniciar la inmunidad
por linfocitos T24,25,31,48. Existen distintas alternativas para
cargar el antígeno o antígenos en las CD, pero no se sabe
con exactitud cuál da lugar a la vacuna más eficaz. Los pri-
meros ensayos clínicos con CD cargadas con péptidos de
melanoma han demostrado respuestas inmunitarias y algu-
nas respuestas clínicas49. Esta alternativa se ve limitada por
la necesidad de obtener CD del paciente que se va a tratar,
de forma que hay que elaborar una vacuna a medida para
cada persona, lo que incrementa el coste y el tiempo nece-
sario.
Otra opción prometedora consiste en encapsular la vacu-
na dentro de liposomas junto con una pequeña cantidad de
una citocina, como IL-2 o GM-CSF, que pueden regular al
alza la respuesta inmunitaria. Esta opción tiene la ventaja de
prolongar la semivida de la citocina y de administrarla junto
con el antígeno(s) vacunal a los ganglios linfáticos de drena-
je, en los que sucede la estimulación de la respuesta inmuni-
taria. Se ha demostrado que esta alternativa aumenta en gran
medida las respuestas celulares inducidas por la vacuna para
el melanoma en el ser humano50.
En resumen, los adyuvantes son necesarios para mejorar
la eficacia de las vacunas para el melanoma. Aunque existen
muchas alternativas, no se sabe cuál es mejor. Sin embargo,
estas elecciones complican todavía más la selección de la va-
cuna que se debe emplear para tratar a cada paciente.
RESULTADOS DE ENSAYOS
CLÍNICOS
Como existen muchas alternativas para la preparación del
componente antigénico de las vacunas y numerosos adyu-
vantes, cada vez más abundantes, para potenciar su activi-
dad, actualmente se están realizando ensayos clínicos sobre
muchas vacunas para el melanoma. La tabla 49.1 presenta
una lista parcial de las mismas. Sin embargo, se dispone de
poca información fiable acerca de la eficacia clínica de la
mayor parte de estas vacunas, ya que la inmensa mayoría se
encuentra en estudios precoces en fase I o II.
Se aplican tres criterios para valorar la actividad clínica de
las vacunas para tumores: seguridad, actividad inmunológica
(capacidad de estimular las respuestas inmunitarias al mela-
noma) y eficacia clínica (capacidad de retrasar la progresión
del melanoma).
ACTIVIDAD INMUNOLÓGICA
La actividad inmunológica es el principal parámetro que se
emplea en la actualidad a la hora de determinar la actividad
Capítulo 49 • Tratamiento del melanoma con vacunas
de las vacunas para el cáncer. Se trata de un parámetro im-
portante dado que las vacunas no serán útiles salvo que
puedan estimular respuestas anti-tumorales eficaces y po-
tentes a nivel clínico. Por desgracia, resulta difícil utilizar
este parámetro para comparar la actividad de las distintas
vacunas. Los resultados dependen del tipo de respuestas in-
munitarias que se miden, de la forma de medirlas y del mo-
mento en que se lleva a cabo la medida. Para complicar aún
más el problema, los ensayos que se emplean para medir
estas respuestas no están estandarizados. Además, la impor-
tancia clínica de los distintos tipos de respuestas inmunita-
rias inducidas por vacunas para tumores no se conoce con
exactitud.
La frecuencia con la que las vacunas inducen respuestas
inmunitarias frente al tumor y el tipo de dicha respuesta de-
penden de la naturaleza de la vacuna y de la forma de admi-
nistración. Por ejemplo, resulta difícil demostrar respuesta de
anticuerpos tras administrar vacunas basadas en péptidos,
mientras que las vacunas de gangliósidos generan anticuer-
pos, pero no una respuesta celular, y las vacunas celulares y
proteicas estimulan ambos tipos de respuesta. Los adyuvan-
tes potentes aumentan considerablemente la frecuencia con
la que la misma vacuna estimula las respuestas de anticuer-
pos, celular o ambas.
Importancia clínica de los distintos
tipos de respuestas inmunitarias
inducidas por vacunas
El tratamiento con vacunas puede inducir una respuesta in-
munitaria de tipo celular y de anticuerpos al melanoma7-11,51-54.
No se sabe cuál es el mediador más importante de la inmu-
nidad protectora ni cuál es el parámetro de eficacia que se
debe emplear. La teoría basada en los estudios con animales
indica que la respuesta celular es más importante. Sin em-
bargo, en el ser humano muchos estudios han demostrado
una buena correlación entre la respuesta de anticuerpos in-
ducidos por la vacuna y la mejoría del pronóstico clínico7-9,51,
así como la respuesta de linfocitos T10,11,52-54. Posiblemente
ambos tipos de respuesta tengan importancia y la importan-
cia relativa dependa de la naturaleza exacta de la misma, de
los antígenos frente a los cuales se dirige y del estadio de la
enfermedad. La valoración crítica de este tema resulta difícil,
ya que pocos ensayos clínicos han analizado ambos tipos de
respuesta de forma simultánea y las demás correlaciones se
basan en el estudio de pocos pacientes.
Efecto del tipo de ensayo en la
valoración de las respuestas
inmunitarias inducidas por vacunas
Se utilizan distintos ensayos para medir las respuestas celula-
res y de anticuerpos con las vacunas. Estos ensayos se dis-
tinguen no sólo en el tipo de respuesta que analizan, sino
también en la especificidad de la respuesta que miden, e in-
cluyen:
• El antígeno frente al cual se dirige la respuesta.
• La importancia funcional de la respuesta, es decir, si es ca-
paz de destruir las células tumorales o por el contrario
bloquear su destrucción.
• La sensibilidad del ensayo (por ejemplo, la preincubación
de los linfocitos T con el antígeno antes del ensayo incre-
menta en gran medida la sensibilidad del mismo, pero
con el precio de reducir la capacidad de cuantificar la 613
magnitud de la respuesta). En este momento se están rea-
 Cáncer de piel

cientes, ya que la potencia y fiabilidad de estos análisis son

Tabla 49.3 Métodos para medir la respuesta inducida limitadas.
por las vacunas específica para el antígeno Recientemente se ha demostrado que los marcadores
de linfocitos T CD8+ moleculares del melanoma pueden aparecer en la sangre de
los enfermos, incluso tras la resección de la enfermedad.
Sensibilidad
Los marcadores incluyen células de melanoma en la san-
Método Dificultad (%) Reproducibilidad
gre57 y proteínas y antígenos individuales, como LDH, S100,
Análisis ++++ +++ + actividad inhibidora de melanoma58 y niveles totales de gan-
de limitación gliósidos en el suero. Resulta interesante que la presencia
ELISPOT ++ 0,001–0,01 +++ de estos marcadores puede disminuir en pacientes tratados
con vacunas para el melanoma y que puede existir correla-
Ensayo ++ 0,01–0,0125 ++ ción entre la disminución de estos niveles y un mejor pro-
tetramérico
nóstico clínico. Por ejemplo, en un estudio reciente58, el
Citometría ++ 0,01–0,1 ++ porcentaje de pacientes con células de melanoma circulan-
de flujo de tes se redujo más del 55% tras el tratamiento con una vacu-
citocinas na polivalente y la supervivencia libre de enfermedad de los
pacientes en los que desaparecieron las células de melano-
ma circulantes durante la vacunación fue significativamente
más larga que en pacientes en los que seguían existiendo,
como se puede observar en la figura 49.457. La eliminación
lizando esfuerzos para desarrollar una serie de pruebas de estos marcadores de la sangre con el tratamiento indica
inmunitarias convencionales que simplifiquen la compa- que las vacunas son eficaces a nivel clínico y que también
ración de los resultados de distintos ensayos55. Este es- podrían estar eliminando los depósitos de tumor de otras
fuerzo ha progresado más en el caso de las pruebas para partes del cuerpo, opción que parece confirmarse por esta
medir la respuesta de linfocitos T CD8+, ámbito en el que mejoría de la evolución clínica de los pacientes cuyos mar-
existe un acuerdo cada vez mayor acerca de que las me- cadores disminuyen en comparación con los que muestran
jores pruebas son ELISPOT, citometría de flujo para citoci- marcadores estables57.
nas y el ensayo de tetrámeros (tabla 49.3). Parece que las vacunas también son eficaces para au-
mentar la supervivencia comparadas con controles históri-
cos. Los datos más convincentes derivan de estudios con
Influencia del momento de realización gran número de enfermos y dos son especialmente atracti-
del ensayo en la detección de las vos. El grupo de Morton observó en un análisis de muestras
respuestas inmunitarias inducidas pareadas de 107 pacientes con melanomas estadio IV rese-
por la vacuna cados tratados con vacuna de células completas una super-
vivencia a los 5 años del 39% frente al 19% en el grupo con-
La frecuencia y la magnitud de la respuesta inducida por la trol12. Bystryn y cols.59 observaron que la supervivencia glo-
vacuna también se ven condicionadas por el tiempo que
transcurre desde el momento de la inmunización y por el nú-
mero de las mismas. Las respuestas aumentan con el tiempo
hasta alcanzar un nivel óptimo, y también lo hace con el nú-
mero de inmunizaciones. Sin embargo, una inmunización 1,0
demasiado intensiva termina generando tolerancia.
0,9

0,8
EFICACIA CLÍNICA
Porcentaje libre de recidivas

0,7
Cada vez se dispone de más evidencias acerca de que las
0,6
vacunas del melanoma pueden ser eficaces a nivel clínico,
por cuatro grupos de observaciones: 1) correlaciones entre 0,5
las respuestas inmunitarias inducidas por las vacunas y me-
jora del pronóstico clínico, 2) el efecto del tratamiento con 0,4
vacuna sobre marcadores intermedios de pronóstico clínico,
0,3
3) comparaciones de supervivencia frente a controles históri-
cos y 4) resultados de ensayos aleatorizados, que son los 0,2 – a – (n = 56)
más convincentes. + a – (n = 22)
P = 0,03
Las correlaciones entre las respuestas inmunitarias indu- 0,1 – a + (n = 17)
cidas por la vacuna y la mejor evolución clínica se han
0
descrito en múltiples estudios. Esta mejora de la evolución 5 10 15 20
se ha observado en enfermos con respuesta de anticuer-
pos7-9,51,56 o de linfocitos T10,11,52-54, de forma que parece que Supervivencia libre de recidivas (meses)
ambos tipos de respuestas tienen importancia. La existencia
o no de correlación dependería del antígeno frente al cual
Figura 49.4 Análisis de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de
se elabora la respuesta. Por eso, en un estudio reciente se recidiva en función de los cambios asociados con la vacuna en las células
encontró una correlación entre la respuesta de linfocitos T de melanoma circulantes. Pacientes sin células de melanoma circulantes al
CD8+ inducida por la vacuna frente al antígeno MAGE-3 y principio y al final del tratamiento con la vacuna (línea verde), pacientes con
una mejor evolución clínica, pero no cuando se analizó la res- células de melanoma basales, pero sin evidencia de las mismas tras el
614 puesta frente a tirosinasa10. Se debe tener cuidado a la hora tratamiento con la vacuna (línea roja), que presentaron células circulantes
de interpretar las correlaciones en estudios con pocos pa- durante el tratamiento con la vacuna (línea azul).

bal de 94 pacientes tratados con vacunas por melanomas es-
tadio IV era de dos a cuatro veces más prolongada que en
controles históricos de muestras pareadas en función de la
localización de la enfermedad metastásica y de la presencia
de enfermedad medible, que son los dos factores de riesgo
más importantes en el melanoma estadio IV. Resulta espe-
cialmente sorprendente que un 35% de los pacientes con
enfermedad resecada no visceral sobrevivieron 5 años fren-
te a 13% de los controles históricos. El grupo de Morton ob-
tuvo resultados parecidos con pacientes en estadio IV de la
enfermedad12.
Se ha descrito que una serie de vacunas inducen una re-
gresión parcial o completa de tumores establecidos. Se ob-
serva una frecuencia de remisión parecida por casi todas las
demás modalidades terapéuticas empleadas en el melano-
ma, por lo que no se conoce la importancia de esta obser-
vación.
Se han realizado dos ensayos aleatorizados, controlados,
en los cuales los pacientes tratados con vacuna para el me-
lanoma mostraron una supervivencia más prolongada que el
grupo control. Uno es un ensayo doble ciego controlado
con placebo sobre una vacuna polivalente de antígenos des-
prendidos desarrollado por Brystyn. La vacuna contiene
múltiples antígenos asociados al melanoma, como MAGE-1,
MAGE-3, Melan A/Mart-1, gp100, S100, tirosinasa, TRP-1,
TRP-2 y otra serie de antígenos, cuyos pesos moleculares os-
cilan entre 30 y 150 kD. Estimula la respuesta de anticuerpos
frente a múltiples antígenos asociados al melanoma, que se
expresan in vivo por el melanoma43, la respuesta celular
frente al propio melanoma del paciente in vivo6 y la res-
puesta de linfocitos T CD8+ frente a múltiples péptidos deri-
vados de MAGE-1, MAGE-3, MART-1, tirosinasa y TRP-1, que
se presentan en los fenotipos HLA de clase I, más frecuentes
entre los enfermos con melanoma36. La supervivencia libre
de enfermedad y la supervivencia global de los pacientes
con enfermedad en estadio III tratados con esta vacuna fue
un 50% más prolongada60, mientras que en los enfermos en
estadio IV fue de dos a cuatro veces más prolongada que en
1,0
0,9
0,8
Porcentaje libre de recidivas
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Vacuna de melanoma
P = 0,03 Vacuna de placebo
0,1
0 zado en pacientes con melanomas resecados de alto riesgo
0 5 10 15 20 25 30 35
Supervivencia libre de recidivas (meses)
Figura 49.5 Supervivencia libre de recidiva en pacientes con un
melanoma estadio IIIB resecado, inmunizados con una vacuna de
melanoma polivalente o vacuna de placebo en un ensayo doble ciego
(n = 38). Se observó una diferencia significativa entre los dos grupos29.
Capítulo 49 • Tratamiento del melanoma con vacunas
controles históricos59. En un ensayo doble ciego controla-
do con placebo de enfermos en estadio IIIb de ASCC, la su-
pervivencia libre de enfermedad fue más del doble que en
pacientes tratados con vacuna placebo39, como puede obser-
varse en la figura 49.5. Esta diferencia alcanzó significación
estadística tras el análisis multivariable de Cox (P = 0,03),
pero los resultados se deben interpretar con cuidado, ya que
se basan en pocos enfermos.
El otro ensayo aleatorizado prometedor se ha realizado
con Melacine, una vacuna preparada con el lisado de dos lí-
neas celulares de melanoma y que emplea Detox como ad-
yuvante. La vacuna fue desarrollada por Mitchell y se co-
mercializa por Corixa. La frecuencia de respuesta y la super-
vivencia mediana de los enfermos con melanomas en
estadio IV tratados con vacuna o con quimioterapia conven-
cional según el régimen de Dartmouth fue similar, pero la
toxicidad de la vacuna fue menor, lo que se tradujo en una
mejor calidad de vida61. Se ha realizado un ensayo alea-
torizado de esta vacuna en 689 pacientes con melanomas en
estadio II resecados por el SWOG13. En general no se en-
contraron diferencias en la supervivencia libre de enferme-
dad entre el grupo tratado con la vacuna y el grupo de con-
trol sólo sometido a observación. Sin embargo, un análisis
planificado desde el principio de subgrupos demostró que
la supervivencia libre de enfermedad era significativamente
mayor en enfermos positivos para HLA-A2 o C313. Estos da-
tos indican que el tipo de HLA puede condicionar los resul-
tados de la vacunación. Esta vacuna está aprobada para su
venta en Canadá, pero todavía no ha sido admitida por la
FDA de EE.UU.
Otra vacuna en fase avanzada de ensayo es la Canvaxin,
una vacuna de células completas de melanoma no irradiadas
y polivalente desarrollada por Morton y cols. en el John Way-
ne Cancer Center (Santa Mónica, CA), y que en este momen-
to se comercializa por CancerVax. En un estudio de casos y
controles la supervivencia libre de enfermedad y la supervi-
vencia global de los pacientes en estadios III y IV tratados
con esta vacuna fueron más prolongadas que en los pacien-
tes históricos de características parecidas tratados por el mis-
mo investigador12. Esta vacuna se está sometiendo actual-
mente a dos grandes ensayos en fase III, cuyos resultados to-
davía no están disponibles.
También se está realizando un ensayo clínico aleatorizado
a gran escala sobre una vacuna de gangliósidos purificados
GM-2. Se realizó un ensayo aleatorizado inicial sobre 122 pa-
cientes con melanoma en estadio III de la AJCC resecado in-
munizados con vacuna + BCG o BCG sola62. No se observa-
ron diferencias significativas en la supervivencia libre de en-
fermedad entre los dos grupos, pero el pronóstico fue
significativamente mejor en los enfermos con respuesta de an-
ticuerpos frente a la vacuna62. Se elaboró una vacuna de GM2
todavía mejor conjugando el GM2 con KLH y utilizando QS-21
como adyuvante, lo que aumenta de forma significativa la
respuesta de anticuerpos. Sin embargo, en un estudio multi-
céntrico esta vacuna GM2 resultó menos eficaz que el inter-
ferón alfa26. A pesar de todo, puede que este ensayo se haya
interrumpido demasiado pronto, antes de haber podido de-
mostrar los beneficios de la vacuna. Otros dos grandes ensa-
yos aleatorizados sobre vacunas de melanoma se han reali-
40 de recidiva. En ambos casos, el tratamiento consistió en li-
sados de células de melanoma sobre virus vacuna15,16. Nin-
guno de los dos ensayos demostró diferencias pronósticas
entre los grupos tratados y controles.
Otras muchas vacunas para el melanoma están en fase de
ensayo en EE.UU. y en Europa (v. tabla 49.1, en la que se
presenta una lista parcial). Es posible obtener un listado de 615
las vacunas para el melanoma sometidas a ensayos clínicos
 Cáncer de piel
activos y los criterios de inclusión en el National Cancer Ins-
titute a través de www.nci.nih.gov.
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
Indicaciones
Las vacunas continúan en fase experimental. Sin embargo,
dada la limitada eficacia de los tratamientos convencionales
del melanoma y la gran toxicidad que producen, el trata-
miento experimental se considera el convencional en pa-
cientes con melanomas resecados de alto riesgo de recidi-
va63,64. Las vacunas de melanoma se pueden ofrecer a todos
los enfermos que sean candidatos a recibirlas. Como estas
vacunas son experimentales, sólo se pueden administrar en
ensayos clínicos.
No existe un criterio común para decidir si un paciente es
candidato a recibir una vacuna o no. Los criterios de elección
y exclusión son determinados por los investigadores respon-
sables de cada ensayo concreto, de forma que hay que con-
tactar con ellos para conocerlos. En general, el tipo de pa-
ciente que se suele tratar es un enfermo con un melanoma
resecado de alto riesgo de recidiva, es decir, estadios IIB de
la AJCC (lesiones primarias de 4 mm de espesor o más) o en
estadio III (metástasis en ganglios linfáticos regionales). Se
están realizando pocos ensayos en pacientes con melanomas
primarios menos gruesos (lesiones de 1,5-4 mm de espesor)
y en enfermos con tumores diseminados en estadio IV, rese-
cados o con una carga tumoral limitada. Aunque se cree que
las vacunas no son eficaces en pacientes con enfermedad
avanzada, dos grandes estudios con controles históricos indi-
can que sí resultan eficaces en esta situación12,59.
Contraindicaciones
Existen pocas contraindicaciones para las vacunas, entre las
que destacan la enfermedad muy diseminada, las alergias co-
nocidas a algunos de los componentes empleados en la ela-
boración, la administración simultánea de otros inmunosu-
presores o trastornos médicos de base que constituyan una
contraindicación para el uso del adyuvante empleado en esa
vacuna.
Posibles riesgos
Las vacunas de melanoma han resultado muy seguras. De
momento se ha producido poca toxicidad en miles de pa-
cientes tratados. La toxicidad se debió más al adyuvante que
a la propia vacuna.
Los dos efectos secundarios más frecuentes son reaccio-
nes locales en el lugar de la inyección, como induración, tu-
mefacción o dolor. Pueden producirse induraciones si se uti-
lizan adyuvantes con capacidad irritante, como BCG o Detox.
Otras toxicidades posibles son la tumefacción de ganglios
linfáticos, escalofríos, fiebre e infecciones. Los efectos secun-
darios más graves se deben al adyuvante en general y de-
penden del empleado. Varían desde reacciones de tipo trans-
fusional autolimitadas en el caso de las vacunas de células
dendríticas hasta toxicidad sistémica grave en pacientes que
reciben altas dosis de citocinas, como IL-2.
Existen dos efectos secundarios teóricos, pero posible-
mente graves. Uno es la estimulación del crecimiento tumo-
616 ral, que podría ocurrir si la vacuna indujera una respuesta in-
munitaria equivocada. Este problema puede presentarse en
animales y se ha descrito en pocos pacientes tratados con va-
cuna con enfermedad avanzada, en los que no se ha podido
determinar si el rápido crecimiento del tumor se debió a la
vacuna o al comportamiento natural de un melanoma avan-
zado. En la inmensa mayoría de los ensayos sobre vacuna
para el melanoma no se han descrito efectos adversos sobre
la progresión del tumor. Como se ha comentado antes, la
evidencia indica que la vacuna sirve, no que empeora las co-
sas. La otra preocupación es que, al inducir autoinmunidad,
sobre todo frente a los melanocitos normales, pueda ocasio-
nar uveítis o vitíligo. Estos cambios no se han asociado con
alteraciones funcionales ni con inducción de autoinmunidad
frente a otros órganos. Sin embargo, la autoinmunidad pue-
de llegar a ser un problema importante si se emplean adyu-
vantes de mayor potencia para facilitar la inmunogenicidad
de las vacunas.
Por último, la FDA exige ahora que los pacientes reciban
información sobre el extremadamente poco probable riesgo
de contraer la enfermedad de Creutzfeld-Jakob o encefalopa-
tía espongiforme bovina si cualquiera de los reactivos em-
pleados en la fabricación de la vacuna (como el suero de ter-
nera fetal o la tripsina utilizadas para elaborar vacunas de cé-
lulas completas, o bien los aminoácidos empleados para
preparar las vacunas peptídicas) son de origen rumiante o
humano.
Como sucede con todos los tratamientos oncológicos,
existe una toxicidad, pero el problema no radica en si existe
sino en si es más frecuente o grave que con otros tratamien-
tos. Las vacunas son mucho menos tóxicas que los trata-
mientos aprobados por la FDA para los melanomas reseca-
dos con alto riesgo de recidiva. Este tratamiento es el interfe-
rón alfa-2b, que produce toxicidad grave (grados 3 o 4) en
dos terceras partes de los pacientes65. Por el contrario, se ob-
serva menos de 1% de toxicidad de grado 3 y ningún caso de
grado 4 en los más de 200 pacientes tratados con vacuna de
antígenos desprendidos. Por tanto, cualquiera que sea la uti-
lidad del tratamiento vacunal, consigue ventajas en la calidad
de vida.
PREVENCIÓN DEL CÁNCER
CON VACUNAS
No se debe terminar ninguna discusión sobre las vacunas
para el cáncer sin mencionar su aplicación única y posible-
mente más importante: la utilización en la prevención del
cáncer en personas normales. Varias observaciones indican
que esto puede llegar a ser posible. Está bien documenta-
do que las vacunas para el cáncer pueden evitar los tumores
en animales5,66. También está claro en estudios sobre anima-
les que las vacunas resultan más eficaces para prevenir el
cáncer que para tratarlo cuando ya está desarrollado. Como
se ha comentado antes, las vacunas para el cáncer parecen
eficaces a nivel clínico en algunos enfermos. Por tanto, la ló-
gica derivada de estudios animales indica que podrían em-
plearse vacunas en la prevención del cáncer en las personas
y que esto podría resultar más sencillo que tratar a los enfer-
mos que ya padecen la enfermedad.
PERSPECTIVAS
En el futuro habrá que valorar dos problemas fundamentales
para poder avanzar en el tratamiento con vacunas del mela-
noma. Se deberán realizar ensayos clínicos a gran escala
aleatorizados para determinar de forma objetiva si cualquie-
ra de las prometedoras vacunas que actualmente se encuen-
tran en fases I o II de desarrollo pueden retrasar de verdad

la progresión del melanoma. Se deben realizar esfuerzos
continuados para mejorar las fórmulas de las vacunas, de
manera que puedan estimular una respuesta inmunitaria más
potente y protectora frente al tumor. Se han de valorar dos
problemas fundamentales en este sentido. El principal con-
siste en desarrollar una mezcla de antígenos asociados al
melanoma que puedan estimular la respuesta inmunitaria
frente al tumor beneficiosa desde el punto de vista clínico.
El segundo radica en generar adyuvantes potentes que pue-
dan potenciar de forma segura, fácil y eficaz la magnitud y
frecuencia de estas respuestas. Existen más estrategias para
conseguir estos objetivos, que posiblemente se evaluarán en
ensayos clínicos, y elegir entre ellas resultará una tarea apa-
sionante.
AGRADECIMIENTOS
Financiado en parte por una beca NIH n.º 1 R01 CA89270 y
por becas de Rose M. Badgeley Residual Trust y Catherine
and Henry Gaisman Foundation.
BIBLIOGRAFÍA
1 Bystryn J-C, Shapiro RL, Oratz R. Cancer vaccines: Clinical applications:
Partially purified tumor antigen vaccines. In: V DeVita, S Hellman, and SA
Rosenberg, eds. Biologic Therapy of Cancer, 2nd Edition. Philadelphia, PA:
JB Lippincott; 1995:668–679.
2 Gromet MA, Epstein WL, Blois MS. The regressing thin melanoma. A
distinctive lesson with metastatic potential. Cancer 1978; 42:2282–2292.
3 Balso M, Schiavon M, Cicogna PA, et al. Spontaneous regression of
subcutaneous metastasis of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
1992; 90:1073–1076.
4 Kopf AW. Host defense against melanoma. Hosp Pr 1971; 6:116.
5 Bystryn J-C. Antibody response and tumor growth in syngeneic mice
immunized to partially purified B16 melanoma associated antigens.
J Immunol 1978; 120:96–101.
6 Oratz R, Cockerall C, Speyer JL, et al. Induction of tumor-infiltrating
lymphocytes in human malignant melanoma metastases by immunization to
melanoma antigen vaccine. J Biol Response Modif 1989; 8:355–358.
7 Hsueh EC, Gupta RK, Qi K, et al. Correlation of specific immune responses
with survival in melanoma patients with distant metastases receiving polyvalent
melanoma cell vaccine. J Clin Oncol 1998; 16:2913–2920.
8 Livingston PO, Wong GY, Adluri S, et al. Improved survival in stage III
melanoma patients with GM2 antibodies: a randomized trial of adjuvant
vaccination with GM2 ganglioside. J Clin Oncol 1994; 12:1036–1044.
9 Miller K, Abeless G, Oratz R, et al. Improved survival of patients with
melanoma with an antibody response to immunization to a polyvalent
melanoma vaccine. Cancer 1995; 75:495–502.
10 Reynolds SR, Zeleniuch-Jacquotte A, Shapiro RL, et al. Vaccine-
induced CD8+ T cell responses to MAGE-3 correlate with clinical outcome
in patients with melanoma. Clin Can Res 2003; 9:657–662.
11 Jäger E, Gnjatic S, Nagata Y, et al. Induction of primary NY-ESO-1
immunity: CD8+ T lymphocyte and antibody responses in peptide-vaccinated
patients with NY-ESO-1+ cancers. Proc Natl Acad Sci 2000; 97:12198–12203.
12 Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, et al. Prolonged survival after
complete resection of disseminated melanoma and active immunotherapy
with a therapeutic cancer vaccine. J Clin Oncol 2002; 20:4549–4554.
13 Sosman JA, Unger JM, Liu PY, et al. Adjuvant immunotherapy of
resected, intermediate-thickness, node-negative melanoma with an
allogeneic tumor vaccine: impact of HLA class I antigen expression on
outcome. J Clin Oncol 2002; 20:2067–2075.
Capítulo 49 • Tratamiento del melanoma con vacunas
14 Berd D. M-Vax: an autologous, hapten-modified vaccine for human
cancer. Expert Opin Biol Ther 2002; 2:335–342.
15 Wallack MK, Sivanandham M, Blach CM, et al. Surgical adjuvant active
specific immunotherapy for patients with stage III melanoma: The final
analysis of data from a phase III, randomized, double-blind, multicenter
vaccinia melanoma oncolysate trial. J Am Coll Surg 1998; 187:69–79.
16 Hersey P, Coates AS, McCarthy WH, et al. Adjuvant immunotherapy of
patients with high-risk melanoma using vaccinia viral lysates of melanoma:
results of a randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20:4181–4190.
17 Belli F, Arienti F, Sule-Soso J, et al. Active immunization of metastatic
melanoma patients with interleukin-2 transduced allogeneic melanoma
cells: evaluation of efficacy and tolerability. Cancer Immunol Immunother
1997; 44:197–203.
18 Abdel-Wahab Z, Weltz C, Hester D, et al. A phase I clinical trial of
immunotherapy with interferon-γ gene-modified autologous melanoma
cells. Cancer 1997; 80:401–412.
19 Soiffer R, Lynch T, Mihm M, et al. Vaccination with irradiated autologous
melanoma cells engineered to secrete human granulocyte-macrophage colony
stimulating factor generates potent anti-tumor immunity in patients with
metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:13141–13146.
20 Moller P, Sun Y, Dorbic T, et al. Vaccine with IL-7 gene-modified
autologous melanoma cells can enhance the anti-melanoma lytic activity in
peripheral blood of patients with a good clinical performance status: a
clinical phase I study. Brit J Can 1998; 77:1907–1916.
21 Arienti F, Belli F, Napolitano F, et al. Vaccination of melanoma patients
with interleukin 4 gene-transduced allogeneic melanoma cells. Hum Gene
Ther 1999; 10:2907–2916.
22 Weber J, Sondak VK, Scotland R, et al. Granulocyte-macrophage-
colony-stimulating factor added to a multipeptide vaccine for resected
stage II melanoma. Cancer 2003; 97:186–200.
23 Slingluff CL Jr, Yamshchikov G, Neese P, et al. Phase I trial of a melanoma
vaccine with gp100(280–288) peptide and tetanus helper peptide in adjuvant:
immunologic and clinical outcomes. Clin Can Res 2001; 7:3012–3024.
24 Banchereau J, Palucka AK, Dhodapkar M, et al. Immune and clinical
response in patients with metastatic melanoma to CD34+ progenitor
derived dendritic cell vaccine. Can Res 2001; 61:6451–6458.
25 Lau R, Wang F, Jeffery G, et al. Phase I trial of intravenous peptide-pulsed
dendritic cells in patients with metastatic melanoma. J Immunotherapy 2001;
24:66–78.
26 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-
2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with
GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma:
results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;
19:2370–2380.
27 McCaffery M, Yao TJ, Williams L, et al. Immunization of melanoma
patients with BEC2 anti-idiotypic monoclonal antibody that mimics GD3
ganglioside: enhanced immunogenicity when combined with adjuvant. Clin
Can Res 1996; 2:679–686.
28 Foon KA, Lutzky J, Baral RN, et al. Clinical and immune responses in
advanced melanoma patients immunized with an anti-idiotype antibody
mimicking disialoganglioside GD2. J Clin Oncol 2000; 18:376–384.
29 Bystryn J-C, Zeleniuch-Jacquotte A, Oratz R, et al. Double-blind trial of
a polyvalent, shed-antigen, melanoma vaccine. Clin Cancer Res 2001;
7:1882–1887.
30 Belli F, Testori A, Rivoltini L, et al. Vaccination of metastatic melanoma
patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide
complexes: clinical and immunologic findings. J Clin Oncol 2002;
20:4169–4180.
31 Chang AE, Redman BG, Whitfield JR, et al. A phase I trial of tumor
lysate-pulsed dendritic cells in the treatment of advanced cancer. Clin Can 617
Res 2002; 8:1021–1032.
 Cáncer de piel
32 Albino AP, Lloyd KO, Houghton AN, et al. Heterogeneity in surface
antigen and glycoprotein expression of cell lines derived from different
melanoma metastases of the same patient. J Exp Med 1981;
154:1764–1778.
33 Bystryn JC, Bernstein P, Liu P, et al. Immunophenotype of human
melanoma cells in different metastases. Cancer Res 1985;
45:1772–1777.
34 Yeh MY, Hellstrom I, Hellstrom KE. Clonal variation in expression of a
human melanoma antigen defined by monoclonal antibody. J Immunol
1981; 126:1312–1317.
35 Kageshita T, Hirai S, Ono T, et al. Down-regulation of HLA Class I
antigen-processing molecules in malignant melanoma; association with
disease progression. Am J Path 1999; 154:745–754.
36 Reynolds SR, Celis E, Sette A, et al. HLA-independent heterogeneity of
CD8 + T cell responses to MAGE-3, Melan A/MART-1, gp100, tyrosinase,
MC1R and TRP-2 in vaccine-treated melanoma patients. J Immunol 1998;
161:6970–6976.
37 Miller K, Abeles G, Oratz R, et al. Improved survival of melanoma
patients with an antibody response to immunization to a polyvalent
melanoma vaccine. Cancer 1995; 75:495–502.
38 Marincola FM, Jaffee EM, Hicklin DJ, et al. Escape of human solid
tumors from T cell recognition: Molecular mechanisms and functional
significance. Adv Immunol 2000; 74:181–273.
39 Eynde BJ Van den, Boon T. Tumor antigens recognized by T
lymphocytes. Int J Clin Lab Res 1997; 27:81–86.
40 Parkhurst MR, Salgaller ML, Southwood S, et al. Improved induction of
melanoma-reactive CTL with peptides from melanoma antigen gp100
modified at HLA-A*0201-binding residues. J Immunol 1996;
157:2539–2548.
41 Smith JW 2nd, Walker EB, Fox BA, et al. Adjuvant immunization of
HLA-A2 positive melanoma patients with a modified gp100 peptide
induces peptide-specific CD8+ T-cell responses. J Clin Oncol 2003;
21:1562–1573.
42 Ferrone S. Human tumor associated antigen mimicry by anti-idiotypic
antibodies. In: Bystryn J-C, Ferrone S, Livingston P, eds. Specific
Immunotherapy of Cancer with Vaccines. Ann NY Acad Sci 1993;
690:214–224.
43 Applebaum J, Reynolds S, Knispel J, et al. Identification of melanoma
antigens that are immunogenic in humans and expressed in vivo. J Natl
Cancer Inst 1998; 90:146–149.
44 Blachere NE, Srivastava PK. Heat shock protein based cancer vaccines
and related thoughts on immunogenicity of human tumors. Semin Cancer
Biol 1995; 6:349–355.
45 Relyveld EH, Ben-Efraim S. Preparation of vaccines by the action of
glutaraldehyde on toxins, bacteria, viruses, allergens and cells. Methods
Enzymol 1983; 93:24–60.
46 Chapman PB, Morissey DM, Panageas KS, et al. Induction of
antibodies against GM2 ganglioside by immunizing melanoma patients
using GM2-keyhole limpet hemocyanin + QS21 vaccine: a dose-response
study. Clin Can Res 2000; 6:874–879.
47 Rosenberg SA, Zhai Y, Yang JC, et al. Immunizing patients with
metastatic melanoma using recombinant adenoviruses encoding MART-1
or gp100 melanoma antigens. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1894–1900.
48 Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity: enhancing
the efficiency of antigen presentation. Mt Sinai J Med 2001; 68:106–166.
618
49 Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccination of melanoma patients with
peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nat Med 1998; 4:328–332.
50 Oratz R, Shapiro RL, Johnston D, et al. IL-2 liposomes markedly
enhance the activity of a polyvalent melanoma vaccine. Proc Am Assoc Clin
Oncol 1996; 15:436.
51 Cui J, Chen D, Oratz R, et al. Induction of cytolytic antibodies to
melanoma by immunization to a polyvalent melanoma antigen vaccine.
Vaccine Res 1994; 3:175–182.
52 Reynolds SR, Oratz R, Shapiro RL, et al. Stimulation of CD8+ T cell
responses to MAGE-3 and Melan A/MART-1 by immunization to a
polyvalent melanoma vaccine. Int J Cancer 1997; 72:972–976.
53 Maraveyas A, Baban B, Kennard D, et al. Possible improved survival of
patients with stage IV AJCC melanoma receiving SRL 172 immunotherapy:
Correlation with induction of increased levels of intracellular interleukin-2 in
peripheral blood lymphocytes. Ann Oncol 1999; 10:817–824.
54 Scheibenbogen C, Schmittel A, Keilholz U, et al. Phase 2 trial of
vaccination with tyrosinase peptides and granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor in patients with metastatic melanoma. J Immunotherapy
2000; 23:275–281.
55 Keilholz U, Weber J, Finke JH, et al. Immunologic monitoring of cancer
vaccine therapy: results of a workshop sponsored by the Society for
Biological Therapy. J Immunotherapy 2002; 25:97–138.
56 Chung MH, Gupta RK, Hsueh E, et al. Humoral immune response to a
therapeutic polyvalent cancer vaccine after complete resection of thick
primary melanoma and sentinel lymphadenectomy. J Clin Oncol 2003;
21:313–319.
57 Reynolds SR, Albrecht J, Shapiro RL, et al. Changes in the presence
of multiple markers of circulating melanoma cells correlates with clinical
outcome in patients with melanoma. Clin Cancer Res 2003;
9:1497–1502.
58 Garbe C, Leiter U, Ellwanger U, et al. Diagnostic value and prognostic
significance of protein S-100, melanoma-inhibitory activity, and
tyrosinase/MART-1 reverse transcription-polymerase chain reaction in the
follow-up of high-risk melanoma patients. Cancer 2003; 97:1737–1745.
59 Laky D, Shapiro RL, Harris MN, et al. Prolonged survival of vaccine-treated
patients with resected stage IV melanoma. Proc ASCO 2003; 22:724.
60 Bystryn J-C, Oratz R, Roses D, et al. Relationship between immune
response to melanoma vaccine immunization and clinical outcome in stage
II malignant melanoma. Cancer 1992; 69:1157–1164.
61 Mitchell MS, Rechtman DJ, Eschen KB Von. A randomized phase III
trial of Melacine versus combination chemotherapy in patients with
disseminated melanoma. Can J Infect Dis 1995; 6:347C.
62 Livingston PO, Wong GYC, Adluri S, et al. Improved survival in Stage III
melanoma patients with GM2 antibodies: a randomized trial of adjuvant
vaccination with GM2 ganglioside. J Clin Oncol 1994; 12:1036–1044.
63 Nestle FO, Kerl H. Neoplasms of the skin. In: Bolognia JL, Jorizzo JL,
Rapini R, et al., eds. Dermatology. St. Louis, MO: Mosby; 2003:1789.
64 Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH. U.K. guidelines for the
management of cutaneous melanoma. Br J Derm 2002; 146:7–17.
65 Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b
adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern
Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14:7–17.
66 Livingston PO, Calves MJ, Natoli EJ Jr. Approaches to augmenting the
immunogenicity of the ganglioside GM2 in mice: Purified GM2 is superior to
whole cells. J Immunol 1987; 138:1524–1529.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Quimioterapia tópica como
50 tratamiento del cáncer de piel
Roger I. Ceilley y James Q. Del Rosso
Puntos clave
• Los análogos del ADN, como el fluorouracilo tópico,
son eficaces en el tratamiento de las queratosis
actínicas.
• Los modificadores de la respuesta inmunitaria como el
imiquimod tópico, son eficaces en el tratamiento de las
queratosis actínicas, el carcinoma epidermoide y el
basocelular por inmunomodulación.
• La inhibición de las enzimas ciclooxigenasas mediante
el diclofenaco sódico tópico es una terapia eficaz para
las queratosis actínicas.
• La quimioterapia tópica combinada con modalidades
físicas, como la terapia fotodinámica, es eficaz en el
tratamiento de queratosis actínicas, carcinoma
epidermoide y basocelular.
• Otros compuestos se están evaluando por sus efectos
terapéuticos, como los quimioterápicos tópicos contra
el cáncer de piel.
INTRODUCCIÓN
La eficacia y aplicación práctica de la quimioterapia tópica
como una modalidad de tratamiento de los cánceres de piel
no melanomas y de las queratosis actínicas (QA) está ganan-
do dada vez más reconocimiento. Basándose en la observa-
ción clínica a largo plazo, el estudio histológico y el análisis
genético, las QA representan el estadio reconocible más pre-
coz en las neoplasias de células escamosas1,2. La quimiotera-
pia del cáncer produce teóricamente una destrucción selecti-
va de las células malignas o anómalas sin ninguna o una mí-
nima toxicidad para las células normales. En el caso de la
terapia tópica de las neoplasias epiteliales y «preneoplasias»,
deben considerarse la intensidad de las reacciones locales, la
absorción y los potenciales efectos adversos sistémicos. En
la década pasada, han surgido muchas nuevas modalidades
y modificaciones de los tratamientos existentes, lo que repre-
senta un avance significativo.
AGENTES DE PRIMERA LÍNEA
Antimetabolitos análogos al ADN
EL 5-fluorouracilo tópico (5-FU) es una forma de quimiote-
rapia tópica bien establecida y frecuentemente utilizada,
aplicable sobre todo a pacientes con gran número de QA. El
5-FU es un antimetabolito del uracilo que disminuye la for-
mación del ADN, inhibiendo la síntesis de timidilato. Blo-
queando la conversión del monofosfato de uridina a mono-
fosfato de timidina, se inhibe la síntesis de ADN y en menor
grado de ARN, predominantemente en los queratinocitos
anómalos.
Los pacientes que estaban en tratamiento sistémico con
5-FU mostraban una reacción inflamatoria en las zonas con
QA, seguida de la desaparición posterior. Esto llevó al uso
de 5-FU tópico en la QA a principios de los años sesenta.
La interacción preferente en los núcleos de las células anó-
malas provoca una reacción inflamatoria en las zonas con
las QA tanto clínica como subclínicamente evidentes, res-
petando relativamente la piel normal. Un enfoque estándar
consiste en aplicar una crema o solución al 1-5% en las
áreas afectadas, dos veces al día durante tres a cuatro se-
manas. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados
Unidos autoriza una formulación en crema de microesferas
al 0,5%, para su aplicación una vez al día en el tratamiento
de QA.
Tras el inicio de la terapia con 5-FU tópico, la intensidad
máxima de la reacción inflamatoria resultante de la necrosis
epidérmica suele alcanzarse en 3-4 semanas. Se detiene en-
tonces el tratamiento con 5-FU, con la curación posterior,
que ocurre en otras 3-4 semanas. La curación completa pue-
de tardar más en algunos pacientes (fig. 50.1).
El 5-FU tópico es bastante eficaz para las QA en cabeza
y cuello. Sin embargo, como ocurre con muchas formas de
terapia médica, el tratamiento es menos eficaz en las QA
de las extremidades y en las QA hiperqueratósicas. Un es-
tudio simple ciego aleatorio split-face, comparaba la efica-
cia de la crema de microesferas al 0,5% de 5-FU con una
crema de 5-FU al 5%. Cada una se aplicaba una vez al día
durante cuatro semanas en 24 pacientes adultos con al me-
nos seis QA en el cuero cabelludo anterior y frente. Se ob-
servó un aclaramiento completo de las lesiones a las 4 se-
manas en el 43% de los pacientes tratados con cualquiera
de los agentes3. En los estudios controlados que analizaron
la crema de microesferas de 0,5% de 5-FU, aplicada una vez
al día para QA en la cara y cuero cabelludo, se observó
aclaramiento completo a las 4 semanas después del trata-
miento en el 26,3% de los pacientes tratados durante 1 se-
mana, el 19,5% en los tratados durante 2 semanas y 47,5%
en los tratados 4 semanas4.
En la piel de cabeza y cuello, intensamente dañada por el
sol, con QA salpicadas de forma difusa, se produce con fre-
cuencia una respuesta inflamatoria con erosiones y costras
en las zonas con las QA. Una observación característica de la
terapia tópica con 5-FU se describe como «iluminación» de
otras zonas dentro de la zona de aplicación de la medica-
ción, que no se observaban antes como QA clínicamente.
Aunque la formulación en microesferas al 0,5% parece estar
relacionada con un menor grado de irritación facial y un ma-
yor grado de aceptación por parte del paciente que la for-
mulación en crema al 5%, casi todos los pacientes tratados
con cualquier formulación de 5-FU tópico experimentaron 619
algún grado de irritación facial (fig. 50.2).
 Cáncer de piel
a b c
Los índices de máxima severidad de irritación facial en los
pacientes tratados con la crema con base de microesferas
con 0,5% de 5-FU tópico una vez al día, fueron moderados o
graves en el 80,5% de los pacientes después de 2 semanas y
en el 90% de los pacientes después de 4 semanas (n = 40)3,4.
Para evitar los efectos no deseados del tratamiento, algu-
nos investigadores y muchos médicos han probado la «tera-
pia en pulsos» que ayuda a disminuir la irritación asociada5.
Desgraciadamente, la terapia en pulsos no parece ser eficaz
de forma fiable en el tratamiento de las QA (Epstein)6. Como
describieron Jeffes y cols.7, la máxima de «sin dolor no hay
ganancia» parece ser verdad en la terapia tópica con 5-FU.
Independientemente de la formulación del producto y de
la concentración de 5-FU que se aplique, el paciente debe
ser avisado de que se espera eritema, inflamación y erosio-
nes durante el curso de tratamiento. Debido a la reacción in-
flamatoria prolongada, es importante planear el tratamiento
según las actividades sociales importantes o relacionadas con
el trabajo. Tras completar el curso de tratamiento de la tera-
pia tópica de 5-FU, la resolución de la reacción inflamatoria
y los síntomas de irritación local pueden acelerarse mediante
el uso de un corticoide tópico de media potencia aplicado en
la zona de la inflamación dos veces al día durante un perío-
do de 1-2 semanas. Las instrucciones específicas para el pa-
ciente durante la utilización de 5-FU tópico son evitar las re-
giones oculares y peri-oculares, las áreas peri-orbitarias no
afectadas y las mucosas. La aplicación sin querer en los plie-
gues, pene y escroto puede provocar una irritación significa-
tiva con mala tolerancia local. Los pacientes con dermatitis
seborreica marcada deben ser tratados antes de comenzar
con 5-FU tópico.
Como se comentó antes, para las lesiones gruesas y en
áreas distintas de la cabeza y cuello, el 5-FU no es tan efi-
caz. Puede ser beneficiosa una terapia más prolongada o
combinar el 5-FU con otros tratamientos. Robinson y Klig-
man8 informaron de que la combinación de tretinoína al
0,1% con 5-FU aplicada en las extremidades durante dos se-
manas, seguidas de 3 semanas con crema de 5-FU al 5% era
más eficaz que sólo 5 semanas de terapia con 5-FU al 5%.
Bercovich9 informó de que la tretinoína al 0,05% al acostar-
se y 5-FU al 5% en crema dos veces al día durante 12-28 días
era significativamente más eficaz que la crema de 5-FU al
5% sola.
Para las QA hiperqueratósicas de las extremidades, los
autores han encontrado que un enfoque de terapia combina-
da de tratamiento «spot» de crioterapia con nitrógeno líquido
o aplicación de ácido tricloracético (ATCA) en solución al
620
Figura 50.1 Varón con múltiples queratosis
actínicas y tratado con 5-FU al 5% dos veces
al día. a) Pretratamiento. b) Después de
2 semanas. c) Postratamiento después
de 1 mes de aplicación.
35%, antes de iniciar o tras completar un curso de terapia
con 5-FU tópico, produce excelentes resultados.
Se ha informado de que sistémicamente se absorbe me-
nos del 10% de una dosis de crema de 5-FU al 5% aplicada
tópicamente sobre la piel intacta10. Sin embargo, la aplica-
ción sobre la piel enferma puede aumentar la absorción del
5-FU hasta 75 veces con respecto a la absorción de piel
sana11. Afortunadamente, las reacciones sistémicas relaciona-
das con la aplicación tópica del 5-FU parecen ser extremada-
mente raras. La absorción sistémica del 5-FU puede verse
significativamente aumentada en pacientes con deficiencia
de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa), produciendo
un riesgo potencial de toxicidad grave12, aunque esto no ha
sido un problema clínico en nuestra experiencia. Una com-
paración de la absorción sistémica tras la aplicación de 5-FU
basándose en parámetros de excreción urinaria analizaba la
crema de 5-FU al 5%, aplicada dos veces al día, y la crema de
microesponjas de 5-FU al 0,5% aplicada diariamente hasta
28 días13. La excreción urinaria tras la aplicación de la crema
de microesponjas de 5-FU al 0,5% fue 1/40 de la observada
con la crema de 5-FU al 5%, a pesar de partir de una dife-
rencia de sólo 1/10 en la concentración del fármaco. La sig-
nificación clínica de la diferencia de absorción sistémica no
está clara.
Para el carcinoma basocelular (superficial) sólo se reco-
mienda por ahora el 5-FU al 5%, aunque los datos son limi-
tados. La aplicación debe realizarse dos veces al día para cu-
brir la lesión, más algunos mm de margen. El tratamiento
debe durar al menos 3-6 semanas. Puede ser necesario admi-
nistrarlo durante 10-12 semanas para eliminar completamen-
te las lesiones, y se requiere un seguimiento cuidadoso para
estar seguro de la curación. Un tratamiento inadecuado pue-
de resolver únicamente el componente superficial y hacer di-
fícil el diagnóstico de recidiva. Los autores prefieren utilizar
esto sólo para carcinomas basocelulares superficiales múlti-
ples (o en áreas de difícil tratamiento), aunque también pue-
de ser útil como paliación en pacientes incapaces de tolerar
otras formas de tratamiento.
El 5-FU tópico se ha utilizado en el tratamiento del car-
cinoma epidermoide in situ (enfermedad de Bowen, eritro-
plasia de Queyrat), con resultados variables e impredeci-
bles. Los datos respecto a su eficacia son muy limitados y
las formulaciones utilizadas no suelen estar disponibles14-17.
Bergman, sin embargo, comunicó recientemente haber tra-
tado a 26 pacientes con enfermedad de Bowen y encontró
sólo dos recurrencias con períodos de seguimiento de has-
ta 10 años.
 Capítulo 50 • Quimioterapia tópica como tratamiento del cáncer de piel
a b c
Imidazoquinolinas tópicas
Estudios recientes han demostrado la eficacia de las imidazo-
quinolinas como modificadores de la respuesta inmunitaria
en el tratamiento del cáncer de piel. La crema de imiquimod
tópico al 5% está aprobada por la FDA en EE.UU. para el tra-
tamiento de verrugas genitales externas y QA no hipertrófi-
cas. El tratamiento eficaz se ha correlacionado con respuesta
inmunitaria aumentada, innata y adquirida, facilitada por la
aplicación de imiquimod19,20. El imiquimod tópico carece de
propiedades directas antivirales y antineoplásicas, y actual-
mente se cree que el imiquimod facilita el reconocimiento
inmunológico de la enfermedad y aumenta la respuesta in-
munitaria natural, al menos parcialmente, a través del aumen-
to de la síntesis y/o la liberación de múltiples citocinas (p.
ej., interferón alfa, factor de necrosis tumoral alfa), quimioci-
nas, varias interleucinas, estimulación indirecta del interferón
gamma, aumento de la migración de células de Langerhans a
los ganglios regionales linfáticos, promoviendo la activación
y reclutamiento de linfocitos-T diana y aumento de la apop-
tosis21.
La crema de imiquimod tópico al 5% es eficaz para el tra-
tamiento de QA, los carcinomas basocelulares superficial y
sólido y el carcinoma epidermoide in situ21-23. Tras su aplica-
ción se han encontrado citocinas específicas y linfocitos T
activados que infiltran islas tumorales tanto en carcinomas
basocelulaes y epidermoides in situ que están desapare-
ciendo espontáneamente, como en los tratados con inter-
ferón, hallazgos que se cree que se relacionan al menos
parcialmente con el mecanismo de acción del imiquimod,
que se describe en profundidad en otro capítulo de este vo-
lumen22,23.
Varias investigaciones, entre ellas colecciones de casos
clínicos y estudios controlados, han establecido que la cre-
ma de imiquimod al 5% es efectiva para el tratamiento de
QA24-26. En algunos pacientes, las QA eran descritas como re-
currentes tras tratamiento anterior con otras modalidades (p.
ej., crioterapia, 5-FU). En el tratamiento de las QA, el imiqui-
mod tópico se aplica al acostarse dos o tres veces en sema-
na, y la duración habitual es de 6-8 semanas. Sin embargo,
pueden realizarse duraciones más largas (hasta 12 semanas)
o cursos repetidos de tratamiento en función de la respuesta
clínica. Algunos informes sobre casos aislados de pacientes
tratados con imiquimod tópico dos veces en semana para
QA en la frente y dorso de las manos, demostraron una de-
Figura 50.2 Varón con múltiples queratosis
actínicas y tratado con 5-FU al 0,5% dos
veces al día. a) Pretratamiento. b) Después
de 2 semanas. c) Postratamiento.
saparición significativa de las lesiones y remisión mantenida
durante un período de 9 meses26.
Determinados protocolos de utilización del imiquimod tó-
pico para el tratamiento de las QA permiten la reducción en
la frecuencia de aplicación y el uso de cortos períodos de
descanso del tratamiento (1-4 semanas) si se desarrolla una
respuesta inflamatoria local brusca26. Estos descansos permi-
ten una reducción de la intensidad de la inflamación sin per-
der eficacia. Si persisten lesiones de QA tras terminar el pe-
ríodo de descanso, puede volverse a empezar el tratamiento
reduciendo la frecuencia de las dosis a una aplicación menos
por semana. Al contrario que el 5-FU tópico, donde la reac-
ción inflamatoria es «un producto» de la actividad citotóxica
directa, el eritema asociado al imiquimod refleja la inducción
de una respuesta inflamatoria terapéutica dirigida.
Una investigación preliminar abierta utilizando una tera-
pia «en ciclos» de imiquimod tópico para el tratamiento de
QA se aplicó a pacientes que presentaban de cinco a veinte
lesiones en múltiples «unidades estéticas» (cuero cabelludo,
sienes, frente)27. Un «ciclo» de tratamiento se definía como la
aplicación de crema de imiquimod al 5% tres veces en sema-
na durante cuatro semanas, seguido de un «período de des-
canso» de 4 semanas sin tratamiento; se utilizó un máximo de
tres ciclos de tratamiento si la exploración clínica encontraba
lesiones de QA persistentes. El imiquimod se aplicaba a toda
la «unidad estética» en tratamiento. Un solo ciclo de trata-
miento produjo un índice de curación completa del 46% de
las unidades estéticas tratadas. Un segundo ciclo aportó un
índice adicional del 36%; la remisión completa tras dos ciclos
de tratamiento fue del 82% en total. La utilización de un pe-
ríodo de descanso de 4 semanas permitió la resolución del
eritema y una óptima evaluación de la curación de las lesio-
nes (fig. 50.3).
Varios estudios han evaluado la eficacia del imiquimod
tópico en el tratamiento del carcinoma basocelular, princi-
palmente para los subtipos superficial y sólido, pequeño y
de bajo riesgo22,28-30. Se cree que el mecanismo de acción
está relacionado al menos parcialmente con la inducción de
la liberación local de interferones; se inducen citocinas que
aumentan la expresión de receptores de superficie del carci-
noma basocelular, que permiten la unión de linfocitos T acti-
vados22,31. Una variedad de regímenes de dosis se han anali-
zado en estudios que utilizaban protocolos similares.
La erradicación del tumor después del tratamiento con
imiquimod tópico fue confirmada mediante evaluación histo-
621
 Cáncer de piel

lógica de las zonas de tratamiento extirpadas a las 6 semanas
de terminar el tratamiento21,22,28,29.
Dos investigaciones, una abierta y otra ciega y con el ve-
hículo como control, comparaba las respuestas a una varie-
dad de regímenes de dosis, utilizando el imiquimod tópico
para el tratamiento del carcinoma basocelular superfi-
cial22,28,32. Las zonas afectadas comprendían el tronco, las
extremidades, el cuello y la cara. En ambos estudios la apli-
cación diaria producía índices equivalentes de curación tu-
moral del 87,9% y el 87,1%; la aplicación de imiquimod tres
veces en semana erradicaba el tumor aproximadamente en
el 70% de los casos28,32. En el estudio a doble ciego, existía
una correlación del 100% entre la confirmación histológica
de la erradicación del carcinoma basocelular superficial y la
determinación clínica de que no existía tumor residual
(100% del valor predictivo negativo)32.
Para el tratamiento del carcinoma basocelular superficial,
los datos disponibles sugieren la aplicación de imiquimod
tópico 5-7 días a la semana durante 6-12 semanas. Una dura-
ción de 6 semanas probablemente sea suficiente en muchos
pacientes21,22,28,32. Como con el tratamiento de las QA, se an-
ticipa una reacción inflamatoria en la localización de la apli-
cación. En algunos pacientes puede ser necesario un período
de descanso o alterar la frecuencia de aplicación. Global-
mente, se comunicó que los resultados estéticos fueron favo-
rables, con eritema residual leve e hipopigmentación en al-
gunos casos (fig. 50.4).
Dos estudios paralelos evaluaron el imiquimod tópico en
el tratamiento de carcinomas basocelulares sólidos, peque-
ños y de bajo riesgo, de 0,5-1,5 cm2 21,22,29,32.
Las zonas afectadas comprendían cara, tronco y extremida-
des. Se determinó que los tumores tratados eran subtipos de
bajo riesgo basándose en el patrón histológico, el tamaño clí-
nico y la localización anatómica. Los pacientes fueron tratados
durante un período de 6 semanas en un ensayo clínico abier-
to y 12 semanas en un estudio con control del vehículo. La
aplicación diaria consiguió una curación del 71% en el estudio
de 6 semanas y del 76% en el estudio de 12 semanas. Aunque
la monoterapia con imiquimod tópico no parece producir ín-
dices tan altos de curación como las modalidades convencio-
nales para el carcinoma basocelular sólido, puede ser benefi-
ciosa en determinadas situaciones clínicas.
Como los carcinomas basocelulares superficiales en oca-
siones pueden tener pequeños focos sólidos, es tranquiliza-
dor que el imiquimod tópico haya demostrado ser útil tanto
en la enfermedad superficial como en la sólida. La oclusión
del imiquimod tópico no parece aumentar significativamente
su eficacia en el carcinoma basocelular superficial o sólido,
no permite una aplicación más frecuente y puede aumentar
las reacciones cutáneas locales33.

a b c d

Figura 50.3 Paciente con múltiples queratosis actínicas. La frente y el cuero cabelludo tratados con crema de imiquimod al 5% en cantidad
suficiente tres veces en semana. a) Pretratamiento. b) Semana 2, ciclo de tratamiento. c) Semana 4, ciclo de tratamiento. d) Semana 6, mitad
del período de descanso. e) Semana 8, fin del primer ciclo.

a b c

622 Figura 50.4 Tratamiento del carcinoma basocelular con crema de imiquimod al 5%. a) Pretratamiento. b) Semana 4, tratamiento diario.
c) Semana 6, tras el tratamiento diario.
 Capítulo 50 • Quimioterapia tópica como tratamiento del cáncer de piel
Muchos informes han confirmado la eficacia del imiqui-
mod tópico para el tratamiento de los carcinomas epidermoi-
des in situ21,22,34-36. En un pequeño ensayo clínico abierto se
aplicó el imiquimod tópico una vez al día hasta 16 semanas
en pacientes de 60-86 años que presentaban lesiones de 1 a
5,4 cm; más del 90% de las lesiones se localizaban en las
piernas23. A las 6 semanas después del tratamiento la biopsia
confirmó la erradicación del tumor; un seguimiento clínico
de 6 meses puso de manifiesto una curación tumoral del
93%. A las 4-8 semanas de comenzar el tratamiento se obser-
vó frecuentemente el desarrollo de una respuesta inflamato-
ria brusca, provocando la suspensión de la terapia con imi-
quimod. En dichos casos, todos los pacientes demostraron
erradicación del tumor sin más terapia.
Otros informes han confirmado la eficacia de la aplica-
ción de imiquimod tres veces en semana desde nueve a die-
cisiete semanas para el tratamiento del carcinoma epider-
moide in situ. El seguimiento postratamiento no ha demos-
trado ninguna evidencia de recidiva durante un período de
12 a 15 meses34-36. La respuesta global de curación y resulta-
dos estéticos fue favorable.
Varios estudios han mostrado que el imiquimod puede
ser beneficioso en el tratamiento del melanoma in situ en ca-
sos seleccionados37, pero se necesita investigar más para co-
nocer mejor su eficacia a largo plazo y realizar una selección
apropiada del paciente.
Inhibidores de la enzima
ciclooxigenasa (COX)
El diclofenaco sódico es un fármaco antiinflamatorio no este-
roideo (AINE) formulado al 3% (w/w) en un gel tópico en
hialuronato sódico al 2,5% y aprobado por la FDA para el
tratamiento de QA. Las investigaciones disponibles sugieren
que el diclofenaco puede presentar efectos antitumorales
mediante la inhibición del metabolismo del ácido araquidó-
nico38.
La inhibición de la COX-I y COX-II por el diclofenaco
provoca una formación reducida de metabolitos del ácido
araquidónico, inhibiendo así sus efectos clínicos. Éstos com-
penden la conversión de procarcinógenos a carcinógenos,
inhibición de la apoptosis, vigilancia inmunitaria disminuida,
angiogénesis aumentada y promoción de la invasión de cé-
lulas tumorales38,39.
Ensayos clínicos ciegos con control del vehículo han de-
mostrado que el diclofenaco sódico al 3% en gel es eficaz
en el tratamiento de QA38,40,41. Un estudio con cuatro brazos
analizó el diclofenaco tópico al 3% en gel, aplicado dos ve-
ces al día durante 30 o 60 días en pacientes con al menos
cinco QA en la frente, la región centro-facial, el cuero ca-
belludo o el dorso de las manos40. El tratamiento activo du-
rante 60 días produjo una reducción en el número de lesio-
nes del 50-65%; el 33% de los pacientes demostraron desa-
parición completa de las lesiones frente al 10% en el brazo
placebo.
Una duración del tratamiento de 90 días parece la más
adecuada según los estudios disponibles actuamente38,40,41.
Un ensayo clínico ciego con control del vehículo evaluó pa-
cientes con al menos cinco QA en la frente, la región centro-
facial, el cuero cabelludo, las manos o brazos, a los 30 días
tras completar el tratamiento38. El gel de diclofenaco al 3%
aplicado dos veces al día produjo una desaparición comple-
ta de las QA en el 50% de los pacientes, frente al 20% trata-
do con el vehículo. Cuatro estudios con control del vehículo
se enviaron a la FDA para la aprobación del gel de diclofe-
naco al 3%41. La evaluación a los 30 días del tratamiento, pro-
bó que el régimen activo de 90 días era excelente, con cura-
ción completa de las lesiones en el 34% (estudio 1) y el 47%
(estudio 2) de los pacientes, comparado con el 31% de los
pacientes tratados durante 60 días y el 14% de los pacientes
tratados durante 30 días (n = 49). El análisis de las respuestas
al tratamiento basándose en la localización anatómica de las
QA indica que la terapia de 60 a 90 días genera una curación
completa en el 36% de las lesiones del cuero cabelludo, el
39% de las de la frente, el 47% de las faciales, el 43% de las
del brazo/antebrazo y el 18% de las del dorso de las manos
(fig. 50.5).
Los efectos adversos más frecuentes fueron reacciones de
tolerancia local de leves a moderadas en la zona de aplica-
ción y que producían prurito, piel seca y parestesia. Aunque
el 70-80% de los pacientes experimentaron algún grado de
irritación local y eritema en las zonas de aplicación del gel
de diclofenaco al 3%, la extensión y gravedad de la reacción
son relativamente leves y tolerables en la mayoría de los ca-
sos y significativamente menores que las reacciones en la
zona de aplicación características del 5-fluorouracilo tópico o
de la crioterapia. No hubo reacciones graves o sistémicas
que se encontraran relacionadas con la terapia tópica con di-
clofenaco ni se identificaron anticuerpos antidiclofenaco en
ningún paciente.
Quimioterapia tópica en combinación
con modalidades físicas
La terapia fotodinámica (TFD) para las QA utiliza la fotoac-
tivación con luz azul de una solución al 20% de ácido 5-
aminolevulínico (ALA) aplicada tópicamente y fue aproba-
da en EE.UU. por la FDA en 1999 para la utilización en el
tratamiento de QA no hiperqueratósicas de la cara y del
cuero cabelludo. EL ALA aplicado en las lesiones de QA se
convierte en protoporfirina IX (PpIX) vía enzimas, que nor-
malmente es activa en el camino de biosíntesis del grupo
hemo. EL ALA convertido (PpIX) es un potente fotosensibi-
lizador que se activa cuando se expone a los UV en las lon-
gitudes de onda del azul (417 nm) al rojo (635 nm). El régi-
men autorizado recomienda la aplicación de ALA a las le-
siones de QA, seguida de la exposición a una dosis
controlada de luz azul (417 nm) en 14-18 horas durante
1.000 seg (ALA-TFD)44. La PpIX activada produce oxígeno
singlete y otras especies de oxígeno reactivo. Estos radica-
les libres dañan las membranas celulares, induciendo una
destrucción citotóxica de las lesiones de QA. El efecto cito-
tóxico tiene preferencia por la piel dañada puesto que la
QA produce más PpIX que los queratinocitos epidérmicos
normales. Las células normales, sin embargo, convierten
algo de ALA a PpIX. Por ello, el tratamiento adecuado re-
quiere la aplicación de ALA directamente sobre las lesiones
de QA para ayudar a la terapia en un punto y evitar el
daño de la epidermis sana de alrededor. El mecanismo de
acción de esta modalidad se describe con más profundidad
en el capítulo 42.
En ensayos clínicos con investigador ciego y control del
vehículo de pacientes con 4-15 lesiones de QA en la cara o
cuero cabelludo, los pacientes tratados fueron evaluados tras
8 y 12 semanas después del tratamiento44. Aquellos que de-
mostraban QA residuales en la semana 8 fueron vueltos a
tratar una vez más.
A las ocho semanas después del tratamiento, se observó
curación completa en el 66% de los pacientes tratados acti-
vamente, en comparación con el 13% de los tratados con el
vehículo. Entre los pacientes que requirieron un segundo
tratamiento en la semana 8, el 43% de los que se aplicaban
ALA-TFD estaban limpios de lesiones 4 semanas más tarde 623
frente al 4% de los tratados con el vehículo. De aquellos en
 Cáncer de piel

los que se observó que las lesiones habían desaparecido
ocho semanas después de ALA-TFD, el 12% mostraron re-
currencias de QA cuando se observaron 4 semanas más tar-
de, frente al 37,5% en el brazo de estudio del vehículo.
Globalmente, los índices de curación fueron más altos en
las QA faciales que en las lesiones del cuero cabelludo y las
QA más finas. Las QA hiperqueratósicas responden peor a
la ALA-TFD, probablemente reflejando una penetración
incompleta de las solución 5-ALA en las lesiones de QA
(fig. 50.6).
El ALA al 30% aplicado en oclusión durante 3 horas, se-
guido de la exposición a una luz láser roja (630 nm), ha
demostrado una eficacia comparable al régimen de luz
azul que utiliza ALA al 20% descrito antes7. El régimen de
fotoactivación con luz azul requiere más tiempo de inter-
valo. Desde una perspectiva práctica, el paciente debe visi-
tar al médico por la tarde para la aplicación de la solución
de ALA al 20% en las lesiones individuales de QA y volver
a la mañana siguiente para la exposición controlada de luz
azul.
Las reacciones locales inflamatorias se observan frecuen-
temente con ALA-TFD44. Se ha observado cierto grado de
quemazón y/o escozor esencialmente en todos los pacientes
durante el tratamiento activo y en las siguientes 24 horas tras
la terapia. En la mayoría de los pacientes tratados se observa
eritema, descamación y áreas focales de costra, y aproxima-
damente un tercio demuestra edema perilesional. Las des-
ventajas de la ALA-TFD son: incomodidad para algunos pa-
cientes, inconvenientes relacionados con las horas de visita
de los pacientes y los costes relacionados con la adquisición
del fármaco, equipo (fuente de luz), espacio y tiempo del
personal.

a b

Figura 50.5 Varón con múltiples queratosis actínicas en el cuero

c cabelludo tratado con un gel de diclofenaco al 3% dos veces al día.
a) Pretratamiento. b) Después de 30 días. c) Postratamiento después
de un curso 90 días. (Imágenes por cortesía del Dr. Christopher
Nelson.)

a b c

624 Figura 50.6 El tratamiento de las queratosis actínicas de la frente con ALA-TFD tópica. a) Pretratamiento. b) 1 semana después del
tratamiento. c) 6 semanas después del tratamiento.
 Capítulo 50 • Quimioterapia tópica como tratamiento del cáncer de piel
Parece que la ALA-TFD es tan eficaz como el 5-FU al 5%
y la criocirugía en el tratamiento de las QA45-47.
La ALA-TFD ha mostrado también resultados prometedo-
res para la micosis fungoide (MF) y aunque los datos son
preliminares, su eficacia parece prometedora. Eldstrom y
cols.48 informaron sobre 10 pacientes con 10 lesiones en es-
tado de placas infiltradas y dos tumores. Se produjo una bue-
na respuesta clínica en siete de nueve placas de MF y desa-
parición completa con seguimiento de 4-19 meses. Los dos
tumores no respondieron al tratamiento.
Es posible que la ALA-TFD llegue a ser beneficioso en el
tratamiento de los carcinomas basocelulares superficiales y
sólidos49,50. Los resultados preliminares muestran que la ALA-
TFD y la criocirugía son semejantes en términos de eficacia,
pero el tiempo de curación y el resultado estético son mejo-
res con ALA-TFD51. La ALA-TFD puede ser ventajoso para le-
siones superficiales grandes, especialmente en áreas donde
la función y la curación están en peligro o si son especial-
mente importantes buenos resultados estéticos. Como con el
5-FU tópico y la criocirugía, se necesita un estrecho segui-
miento para estar seguro de que no sólo se destruye el com-
ponente superficial como el componente profundo del tu-
mor. La detección de recurrencias (persistencia) puede ser
difícil en ocasiones.
Se ha informado también de que la ALA-TFD es eficaz
para el carcinoma epidermoide in situ (enfermedad de Bo-
wen), con índices de respuesta del 88-100%, un bajo índice
de recidivas y buenos resultados estéticos52,53. Sin embargo,
la ALA-TFD no parece adecuado para el carcinoma epider-
moide invasivo, según los datos actuales.
El metil aminolevulínico, un éster de 5-ALA, es un nue-
vo fotosensibilizador que ha mostrado ser apto para las
QA54 y para el carcinoma basocelular cuando es activado
por la luz. Parece tener, de alguna forma, mejor selectividad
para las QA y las células cancerígenas. Además es más con-
veniente, puesto que se aplica 3 horas antes del tratamien-
to en lugar de las 14-18 horas del ALA. Sus resultados son
tan buenos o mejores que la criocirugía para las QA y el
carcinoma basocelular, con menor tiempo de curación, me-
jor apariencia estética y mucha menos incidencia de hipo-
pigmentación.
Como se esperaba, la M-ALA TFD se asocia con reaccio-
nes cutáneas locales como dolor, costra y eritema. En los car-
cinomas basocelulares la superficie se legra levemente antes
de la aplicación de la crema M-ALA y las lesiones se vuelven
a tratar en una semana.
La TFD con M-ALA se está haciendo popular en Europa y
Australia. Se han realizado estudios con más de 25.000 pa-
cientes con carcinoma basocelular o QA en 14 países de
todo el mundo. Globalmente, esta terapia parece ser tan efi-
caz como la crioterapia para las QA54 y el carcinoma basoce-
lular, pero con la ventaja añadida de ofrecer resultados esté-
ticos superiores. También parece adecuada para el carcino-
ma basocelular sólido55 y el carcinoma basocelular
recidivante y «difícil de tratar»56. La TFD con M-ALA no está
aún autorizada en EE.UU.
OTROS AGENTES TÓPICOS
QUIMIOTERAPÉUTICOS
Retinoides
La vitamina A (retinol) juega un importante papel en el cre-
cimiento normal y la diferenciación epiteliales. Los retinoides
son capaces de normalizar la diferenciación en la piel foto-
envejecida. Los estudios recientes sugieren que existe una
deficiencia relativa de retinol en los cánceres epiteliales57,58 y
la corrección de esta deficiencia puede ser de valor terapéu-
tico para las neoplasias cutáneas malignas y premalignas.
El posible beneficio de los retinoides tópicos para el tra-
tamiento de las QA ha sido sugerido por varios estudios que
demuestran una curación parcial o completa de las QA en
muchos pacientes tratados con etretinato oral59 y un poten-
cial efecto sinérgico contra las QA cuando se utilizan dosis
bajas de isotretinoína oral en combinación con 5-FU tópico.
Las limitaciones de la toxicidad sistémica y la teratogenia ha-
cen innecesario un uso generalizado de los retinoides por
vía general en el tratamiento de las QA; sin embargo, su uti-
lización puede ser beneficiosa en determinados casos en pa-
cientes con inmunosupresión asociada con múltiples QA y
un desarrollo frecuente de carcinomas epidermoides.
El uso prolongado de retinoides tópicos reduce el número
y tamaño de las QA. La aplicación prolongada de una crema
de tretinoína al 0,1%, una o dos veces al día, para las QA fa-
ciales produce una disminución gradual y significativa en el
tamaño y número de las lesiones durante un período de seis a
quince meses30. Con la utilización de la isotretinoína tópica se
han obtenido resultados similares60. Según los datos actual-
mente disponibles, la terapia con retinoides tópicos para las
QA no es comparable a aquellas terapias que han demostrado
firmemente su validez, como el 5-FU. Como se comentó antes
en la sección del 5-FU tópico, los retinoides tópicos pueden
combinarse con el tratamiento de 5-FU tópico para las QA de
las extremidades. Aunque no se recomiendan los retinoides
tópicos como monoterapia para las QA, su utilización de for-
ma complementaria puede ser quimiopreventiva, con capaci-
dad para la reducción a largo plazo de QA y la disminución
del fotoenvejecimiento. Además de para el tratamiento del
acné vulgar, la tretinoína y el tazaroteno tópicos están autori-
zados por la FDA para el tratamiento del fotoenvejecimien-
to61,62. Aunque una observación preliminar en una pequeña
muestra de pacientes sugirió que el carcinoma basocelular
puede responder al tratamiento con el tazaroteno tópico, se
necesitan estudios adicionales para confirmarlo63.
Colchicina
La colchicina es un alcaloide que se obtiene del bulbo y se-
millas del azafrán Colchicum autumnale (Liliaceae)64, co-
nocido desde la antigüedad como veneno. Tiene una po-
tente actividad antimitósica por sus interacciones con la
proteína tubulina, dificultando el ensamblaje de los micro-
túbulos y destruyendo de forma selectiva las células tumo-
rales. Una solución al 8% ha dado buenos resultados en los
condilomas acuminados del pene65, mientras que el un-
güento de colchicina al 0,5% parece que es eficaz para la
psoriasis66.
Los efectos beneficiosos de la colchicina tópica fueron
comunicados por primera vez por Marshal en 196867. Más re-
cientemente Grimaitre y cols. confirmaron que una aplica-
ción tópica de gel de colchicina al 1% es seguro y adecuado
para el tratamiento de las queratosis actínicas64. En un estu-
dio controlado a doble ciego, comunicaron la curación com-
pleta de las queratosis solares en 7 de 10 pacientes tratados
en la frente dos veces al día durante dos meses. El trata-
miento se interrumpía cuando aparecía una fuerte respuesta
inflamatoria, habitualmente a los 10 días. No aparecieron re-
cidivas después de 2 meses de seguimiento y tampoco se ob-
servó absorción sistémica.
Sólo las lesiones con una intensa reacción inflamatoria
mostraron un excelente resultado estético. La reacción pare-
cía ser selectiva para las queratosis actínicas, respetando la
piel normal de alrededor, pero se necesitan más estudios en 625
este sentido y su comparación con otros tratamientos.
 Cáncer de piel

Mostaza nitrogenada duración de la respuesta o el índice de recaída era similar in-

La mostaza nitrogenada tópica (hidrocloruro de mecloretami-
na) es un tratamiento eficaz para pacientes con micosis fun-
goide (MF) en estadios precoces, en forma de placas o pla-
cas infiltradas limitadas (T1) o generalizadas, de la enferme-
dad. Antes de 1980, la aplicación tópica se preparaba en
agua y había que aplicarla inmediatamente sobre la piel. De-
bido a su inestabilidad como solución acuosa, eran frecuen-
tes las reacciones de hipersensibilidad. Las preparaciones en
ungüento de mostaza nitrogenada tópica se introdujeron a
principios de los años ochenta y el riesgo de sensibilización
era menor, el coste más bajo y la aplicación más fácil68.
Recientemente Kim y cols.69 comunicaron un índice glo-
bal de respuesta de pacientes estudiados con MF del 83%
con respuesta completa en el 50% de los casos. El tiempo
medio hasta alcanzar la respuesta completa fue de 12 meses,
período igual al tiempo medio de recaída. La duración de la
respuesta completa aumentaba con una terapia de manteni-
miento más larga, pero después de completar la terapia la
dependientemente del régimen de mantenimiento. Los pa-
cientes con enfermedad T1 respondieron mejor y tuvieron me-
jores resultados de supervivencia que los pacientes con T2. La
respuesta completa global para T1 fue del 93% y del 72% para
T2. Los resultados de supervivencia fueron del 65% para T1 y
del 34% para T2. La permanencia sin progresión para T1 a los
5 y 10 años fue del 95 y 85% respectivamente y para T2 del
83% a los 5 y 10 años. No se atribuyó ninguna neoplasia ma-
ligna secundaria a la monoterapia con mostaza nitrogenada
tópica, ni se encontraron efectos tóxicos significativos, in-
cluidos los pacientes pediátricos.
El tratamiento se continuaba hasta alcanzar la curación
clínica completa (determinada primariamente por explora-
ción física), seguido de una terapia de mantenimiento duran-
te 6-12 meses. Los resultados fueron similares en los pacien-
tes tratados con preparaciones en ungüento que en aquellos
que se aplicaron preparaciones acuosas. Menos del 10% de
los pacientes que utilizaban las preparaciones en ungüento
desarrollaron reacciones de hipersensibilidad de contacto

Tabla 50.1 Opciones de tratamiento médico y quirúrgico para las QA: ventajas y desventajas

Ventajas Desventajas
Quirúrgico
Crioterapia • Muy eficaz • Dolor durante el procedimiento
• Rápida • Puede resultar hipo o hiperpigmentación
• Pocos efectos secundarios • Deja cicatriz
• Bien tolerada • Difícil tratar múltiples lesiones
• Alto cumplimiento por parte del paciente
Extirpación • Altos índices de éxito • Deja cicatriz
• Aporta un diagnóstico definitivo vía patología • Con frecuencia limitado a pacientes con
• Permite la extirpación de una lesión entera lesiones únicas
• Curación retardada en algunos casos
Renovación cutánea • Varias lesiones se tratan de una sola vez • La curación puede suponer semanas
por láser • Capacidad de dejar cicatriz
• Puede resultar hipo o hiperpigmentación
• Pocos dermatólogos lo utilizan para el
tratamiento de QA
Médico
Diclofenaco sódico • Puede utilizarse en múltiples lesiones • El tiempo de tratamiento es prolongado
• Trata lesiones que clínicamente no son visibles
• La irritación es mínima o moderada
• No deja cicatriz
5-Fluorouracilo • Eficaz • Potente irritante
• Trata lesiones que clínicamente no son visibles • Incumplimiento por parte del paciente
• Puede utilizarse en múltiples lesiones • Posibles reacciones inflamatorias graves
• No deja cicatriz • La curación puede suponer de 1 a 2 meses
Imiquimod • Induce al propio sistema inmunitario • Se dispensa en paquetes pequeños
• Puede inducir memoria inmunológica • Puede inducir inflamación brusca
• Eficaz • Incumplimiento por parte del paciente
• Puede utilizarse en múltiples lesiones • Síntomas sistémicos
• No deja cicatriz
Terapia fotodinámica • Eficaz • Proceso en dos pasos
• Intenso escozor y quemazón durante el tratamiento
• Coste del equipo
• Exigencia de reembolso
Retinoides • Puede utilizarse en múltiples lesiones • El tiempo de tratamiento es prolongado
• Trata lesiones que clínicamente no son visibles • Puede causar algo de inflamación de leve
• Compatible con muchas otras terapias a moderada
• Primariamente complementarios
• Eficacia moderada como monoterapia
626 Adaptada de Skin y Aging, págs. 9, 11. HMP Communications, Malvern, PA. Suplemento de marzo 2003.
 Capítulo 50 • Quimioterapia tópica como tratamiento del cáncer de piel

frente a dos tercios de los que usaban las preparaciones
acuosas.
El mecanismo exacto de acción de la mostaza nitrogena-
da tópica no está claro. En el organismo, la mostaza nitroge-
nada tiene efecto antimitósico como agente alquilante. Tópi-
camente, sin embargo, puede haber también estimulación in-
munitaria o quizá interacciones con el eje célula T-célula
epidérmica-célula de Langerhans69. Algunos pacientes con re-
acción de hipersensibilidad profunda pueden blanquear más
rápidamente, pero la incidencia aumentada de reacciones de
hipersensibilidad de los pacientes que utilizaban la prepara-
ción acuosa no se relacionaba con una mejor respuesta clínica.
Bexaroteno
El bexaroteno es un agonista selectivo del receptor X de reti-
noides (RXR), disponible en preparación oral y tópica para el

Tabla 50.2 Resumen seleccionado de estudios de tratamiento tópico de QA

Tratamiento: Crema de 5-fluorouracilo al 5%

Tipo de estudio Un estudio aleatorio simple ciego
Datos demográficos Este estudio observó a 20 pacientes adultos, que tenían un número aproximado de 10 lesiones de
de los pacientes QA visibles o palpables en la cara, frente o parte anterior del cuero cabelludo (sólo en áreas sin pelo)
Esquemas de tratamientos Tratados durante 4 semanas con fluorouracilo al 5%, dos veces al día en un lado de la cara.
Los pacientes fueron seguidos durante 4 semanas más después de terminar el tratamiento. La duración
media de tratamiento activo fue de 19 días con una variación de 9 a 28 días
Resultados: resolución 43% de curación
completa de las lesiones
Tratamiento: crema de 5-fluorouracilo al 0,5%
Tipo de estudio Estudio multicéntrico en fase III de grupos paralelos, doble ciego, aleatorio con el vehículo como control
Datos demográficos Participaron 177 pacientes, el 86% de ellos varones. La media de QA basal fue de 11,5 a 12 por
de los pacientes cada paciente que recibió la medicación
Esquemas de tratamiento Los pacientes recibieron aleatoriamente 5-FU al 0,5% tópico en crema una vez al día durante
1, 2 o 4 semanas después del tratamiento
Resultados: resolución El porcentaje de pacientes que se beneficiaron de una resolución total de las lesiones fue el siguiente:
completa de las lesiones 1 semana, 26,3%; 2 semanas, 19,5%; 4 semanas, 47,5%
Tratamiento: gel de diclofenaco sódico al 3%
Tipo de estudio Un ensayo clínico multicéntrico con control de placebo, aleatorio, doble ciego
Datos demográficos Un total de 96 adultos que tenían al menos cinco lesiones de QA
de los pacientes
Esquemas de tratamientos Recibieron o bien tratamiento activo con diclofenaco al 3% en gel de hialurónico al 2,5% o bien el
vehículo placebo. Los pacientes recibieron dosis de 0,5 g dos veces al día en cada 5 cm2 de área
tratada durante 90 días y fueron evaluados 30 días después de finalizar el tratamiento
Resultados: resolución 47% de curación total de las lesiones
completa de las lesiones
Tratamiento: crema de imiquimod al 5%
Tipo de estudio Ensayo clínico abierto de «terapia en ciclos»
Datos demográficos La terapia se llevó a cabo con 25 adultos con 5-10 QA localizadas en la frente, cuero cabelludo
de los pacientes o mejillas
Esquemas de tratamientos Recibieron tratamiento una vez al día con crema de imiquimod al 5%, tres veces en semana durante
4 semanas en las zonas afectadas. El tratamiento se seguía de un período de descanso de 4 semanas.
Si las QA persistían tras este tiempo, se repetía el ciclo completo de 8 semanas (4 semanas de
tratamiento/4semanas de período de descanso), y se permitía un máximo de tres ciclos. En 25 pacientes,
se trataron 33 áreas estéticas con esta terapia
Resultados: resolución Después del primer ciclo, el 46% de las unidades estéticas se resolvió; después del segundo ciclo,
completa de las lesiones se resolvió el 82%
Tratamiento: terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico (ALA)
Tipo de estudio Dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorios, con el vehículo como control, con investigador ciego
Datos demográficos 241 pacientes adultos con 4-15 QA en la cara y cuero cabelludo
de los pacientes
Esquemas de tratamientos Una solución de ALA al 20% aplicada a las QA de cara o cuero cabelludo seguida de fotoactivación con
luz azul (417 nm) en 14-18 horas a dosis de 10 J/cm2. Seguimiento inicial a las 8 semanas para evaluar
su completa resolución
Resultados: resolución El 66% de los pacientes demostraron curación completa de las QA a las 8 semanas; las lesiones
completa de las lesiones más finas mostraron mayor respuesta
Adaptada de Skin y Aging, págs. 9, 11. HMP Communications, Malvern, PA. Suplemento de marzo 2003. 627
 Cáncer de piel
tratamiento del linfoma cutáneo de células T (LCCT). Des-
pués de unirse a los RXR, el complejo resultante ligando-re-
ceptor funciona como factor de transcripción a través de la
modulación de la expresión génica, afectando a la diferen-
ciación celular, la proliferación y la actividad apoptósica70.
Un estudio preliminar de pacientes con estadio 1 de LCCT
tratados con gel de bexaroteno al 0,01-1%, aplicado según
tolerancia de una a cuatro veces al día, demostró una res-
puesta completa en el 56% de las lesiones y respuesta parcial
en el 22%71. La duración de la terapia varió de 6 a 52 semanas.
Otro estudio del gel de bexaroteno para el tratamiento del es-
tadio precoz de LCCT con una duración media de 315 días in-
dujo una respuesta completa en el 21% y una respuesta parcial
global en el 63% de los pacientes72. La dosis fue aumentada en-
tre el 0,1% diariamente y el 1% dos veces al día dependiendo
de la tolerabilidad, utilizando el 87% la formulación del 1%. El
tiempo medio de respuesta fue de 20 semanas, con un interva-
lo de 4 a 86 semanas. En pacientes con estadio precoz de LCCT
refractario o persistente, se inició tratamiento con gel de bexa-
roteno al 1% dos veces al día73 y se ajustaba desde cada dos
días hasta cuatro veces al día, dependiendo de la tolerancia. Se
observó respuesta parcial global en el 44% y respuesta com-
pleta en el 8% de los pacientes. La duración media del trata-
miento fue de 165 días, con una variación de 3 a 687 días. Las
recaídas aparecieron en el 32% de los pacientes.
Endonucleasa T4
La endonucleasa T4 es una enzima de reparación bacteriana
que muestra actividad en las células de los mamíferos. Se ha
demostrado su presencia en los queratinocitos humanos uti-
lizando métodos de tinción inmunihistoquímicos aplicados
en una formulación vehículo liposómica a la piel de la nal-
ga74,75. El mecanismo propuesto de la actividad endonuclea-
sa T4 es revertir las mutaciones del ADN antes de la induc-
ción de QA y de que puedan aparecer las neoplasias malig-
nas cutáneas. La aplicación de endonucleasa T4 liposomal
pareció prevenir la actividad reguladora de la IL-10 y del fac-
tor de necrosis tumoral-alfa inducido por la exposición a UV,
lo que sugiere una mejor reparación del ADN. En pacientes
con xeroderma pigmentoso tratados con endonucleasa T4
tópica y evaluados durante un período de 12 meses, una in-
vestigación con control del vehículo demostró una reducción
significativa en el desarrollo de nuevas lesiones de QA com-
parados con el grupo vehículo placebo76.
Fotoprotectores
El uso regular de protección solar diaria mediante la evasión
del sol, búsqueda de la sombra, ropa protectora del sol, foto-
protectores y filtros solares físicos favorece la desaparición
clínica de algunas queratosis actínicas77. Naylor comunicó el
efecto de los fotoprotectores con bloqueo principalmente
de UVB en pacientes con historia de QA o cánceres de piel
no melanoma. Después de dos años de utilización diaria por
53 pacientes, se observó una disminución del 51% en el nú-
mero de QA comparado con el control de vehículo. Parece
que el fotoprotector tuvo un efecto más beneficioso en pacien-
tes de piel clara y, dentro de éstos, en aquellos con desarrollo
temprano de QA, aunque los individuos con tonos de piel más
oscuros también mostraron disminución en el número de QA.
Parece que los fotoprotectores disminuyen los efectos
cancerígenos, los aditivos de la radiación diaria adicional de
ultravioletas (UV) y la exposición a la dosis eritematógena
628 mínima (MED). Los fotoprotectores han mostrado su utilidad
para prevenir las mutaciones del p53 en la piel78, un factor
relacionado con el desarrollo de neoplasias epiteliales cutá-
neas y reflejo de la reparación disminuida de ADN. Además,
los fotoprotectores disminuyen el efecto inmunosupresor cu-
táneo de la exposición a UV79, conservando la inmunidad
natural que sirve para reconocer y destruir las células epite-
liales «displásicas» dañadas por la luz que forman las QA.
PERSPECTIVAS
Hasta hace poco, las únicas terapias para las QA y los cánce-
res de piel no melanomas han sido ablativas o 5-FU tópico.
Ahora, se han encontrado agentes tópicos eficaces que fun-
cionan gracias a nuevos mecanismos específicos como el
imiquimod tópico (un inmunomodulador que aumenta el re-
conocimiento del antígeno y la respuesta inmunológica diri-
gida), el diclofenaco (un inhibidor de la COX) y TFD (utili-
zando una combinación de una protoporfirina tópica y luz).
En poco tiempo, las opciones de tratamientos tópicos han
evolucionado desde un limitado menú y muy pocos meca-
nismos de tratamiento de enfermedad a múltiples opciones
con varios mecanismos de tratamiento. Éste puede ser sólo
el comienzo de la terapéutica tópica para el cáncer cutáneo.
Los estudios frente a frente y los estudios con terapias com-
binadas ayudarán a determinar los mejores regímenes de tra-
tamiento (tablas 50.1 y 50.2).
BIBLIOGRAFÍA
1 Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell
carcinoma. J Am Acad Derm 2000; 42:S4–S7.
2 Lober BA, Lober CW. Actinic keratosis is squamous cell carcinoma.
South Med J 2000; 93(7):650–655.
3 Loven K, Stein L, Furst K, et al. Evaluation of the efficacy and tolerability
of 0.5% fluorouracil cream and 5% fluorouracil cream applied to each side
of the face in patients with actinic keratosis. Clin Ther 2002; 24:990–1000.
4 Weiss J, Menter A, Hevia O, et al. Effective treatment of actinic keratosis
with 0.5% fluorouracil cream for 1, 2, or 4 weeks. Cutis 2002;
70(2S):22–29.
5 Pearlman DL. Weekly pulse dosing: Effective and comfortable 5-
fluorouracil treatment of multiple facial actinic keratoses. J Am Acad Derm
1991; 25:665–667.
6 Epstein E. Does intermittent ‘pulse’ topical 5-fluorouracil therapy allow
destruction of actinic keratoses without significant inflammation? J Am
Acad Derm 1998; 38:77–80.
7 Jeffes EWB. Actinic keratoses current treatment options. Am
J Clin Derm 2000; 1:167–179.
8 Robinson TA, Kligman AM. Treatment of solar keratoses of the extremi-
ties with retinoic acid and 5-fluorouracil. Br J Derm 1975; 92:703.
9 Bercovich L. Topical chemotherapy of actinic keratosis of the upper
extremity with tretinoin and 5-fluorouracil: a double blind controlled study.
Br J Derm 1987; 116:549–552.
10 Dillaha CJ, Jansen GT, Honeycutt WM, et al. Further studies with
topical 5-fluorouracil. Arch Derm 1965; 92:410–417.
11 Benet LZ, Williams RL. Appendix II: Design and optimization of dosage
regimens; pharmacokinetic data. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, eds.
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th
edn. Elmsford, NY: Pergamon Press; 1990:1650–1735.
12 Levy S, Furst K, Chern W. A pharmacokinetic evaluation of 0.5% or 5%
fluorouracil topical cream in patients with actinic keratosis. Clin Ther 2001;
23:908–920.
 Capítulo 50 • Quimioterapia tópica como tratamiento del cáncer de piel
13 Levy S, Furst K, Chern W. A novel 0.5% fluorouracil cream is minimally
absorbed into the systemic circulation yet is as effective as 5% fluorouracil
cream. Cutis 2002; 70(2, Suppl):14–21.
14 Del Rosso JQ, Siegle RJ. Management of basal cell carcinomas. In:
Wheeland RG, ed. Cutaneous Surgery, 1st edn. Philadelphia, PA: WB
Saunders; 1994:743–745.
15 Epstein E. Fluorouracil paste treatment of basal cell carcinoma. Arch
Derm 1985; 121:207–213.
16 Spencer JM. Basal cell carcinoma. In: Lebwohl M, Heymann WR,
Berth-Jones J, Coulson I, eds. Treatment of Skin Disease, 1st edn. London:
Mosby; 2002:82.
17 Williamson Boucher K, Lawrence N. Bowen’s disease and erythroplasia
of Queyrat. In: Lebwohl M, Heymann WR, Berth-Jones J, Coulson I, eds.
Treatment of Skin Disease, 1st edn. London: Mosby; 2002:99–100.
18 Bergman H, Hochman J. Topical treatment of Bowen’s disease with
5-Fluorouracil. J Cutan Med Surg 2002; 27
19 Tyring SK. Immune-response modifiers: a new paradigm in the
treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res 2000; 61:584–596.
20 Miller R. Imiquimod stimulates innate and cell mediated immunity which
controls virus infections and tumors. Int J Derm 2002; 41(1S):3–6.
21 Del Rosso JQ. Therapy for cutaneous epithelial malignancy. Skin Aging
2003; 11:44–54.
22 Salasche S. Imiquimod 5% cream: a new treatment option for basal cell
carcinoma. Int J Derm 2002; 41(1S):16–20.
23 Mackenzie-Wood A, Kossard S, DeLauney J. Safety and efficacy trial
evaluating imiquimod 5% cream in Bowen’s disease with once-daily
application. J Am Acad Derm 2001; 44:462–470.
24 Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, et al. Successful treatment of
actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six cases. Br J
Derm 2001; 144:1050–1053.
25 Flowers F. Imiquimod in the treatment of actinic keratoses and other
intraepithelial neoplasms. Int J Derm 2002; 41(1S):12–15.
26 Persaud A, Lebwohl M. Imiquimod in the treatment of actinic keratoses.
J Am Acad Derm 2002; 47:S236–S239.
27 Salasche S, Levine N, Morrison L. Cycle therapy of actinic keratoses of
the face and scalp with 5% topical imiquimod: an open label trial. J Am
Acad Derm 2002; 47:571–577.
28 Marks R, Gebauer K, Shumack S, et al. Imiquimod 5% cream in the
treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multi-center
6-week dose–response trial. J Am Acad Derm 2001; 44:807–813.
29 Shumack S, Robinson J, Kossard S, et al. Efficacy of topical imiquimod
5% cream for the treatment of nodular basal cell carcinoma. Arch Derm
2002; 1165–1171.
30 Kligman AM, Thorne EG. Topical therapy of actinic keratoses with
tretinoin. In: Marks R, ed. Retinoids in Cutaneous Malignancy. Oxford:
Blackwell Scientific Publications; 1991:66–73.
31 Stanley MA. Imiquimod and the imidazoquinolones: mechanism of
action and therapeutic potential. Clin Exp Derm 2002; 27:571–577.
32 Marks R, Geisse JK, Owens ML. Imiquimod 5% cream for 12 weeks
treating superficial BCC. Poster presentation. 8th World Congress on
Cancers of the Skin, 2001.
33 Sterry W, Ruzicka T, Herrera E, et al. Imiquimod 5% cream for the
treatment of superficial and nodular basal cell carcinoma: randomized
studies comparing low-frequency dosing with and without occlusion.
Br J Derm 2002; 147:1227–1236.
34 Hengee UR, Stark R. Topical imiquimod to treat intraepidermal
carcinoma. Arch Derm 2001; 137:709–711.
35 Orengo I, Rosen T, Guill CK. Treatment of squamous cell carcinoma in
situ of the penis with 5% imiquimod cream: a case report. J Am Acad Derm
2002; 47:S225–S228.
36 Cook-Bolden F, Weinberg JM. Topical imiquimod 5% cream in the
treatment of Bowen’s disease of the penis. J Am Acad Derm 2002;
46:146–147.
37 Chapman MS, Spencer SK, Brennick JB. Histologic resolution of
melanoma in situ (lentigo maligna) with 5% imiquimod cream. Arch Derm
2003; 139(7):943–944.
38 Wolf JE, Taylor JR, Tschen E, et al. Topical 3.0% diclofenac gel in 2.5%
hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Derm 2001;
40:709–713.
39 Subbaramaiah K, Zakim D, Weksler BB, et al. Inhibition of
cyclooxygenase: a novel approach to cancer prevention. Proc Soc
Exp Biol Med 1997; 216:201–210.
40 Rivers JK, Arlette J, Shear N, et al. Topical treatment of actinic keratoses
with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel. Br J Derm 2002; 146:94–100.
41 Gel S. US Product Monograph. Malvern, PA: Bioglan Pharma, Inc.
42 Jeffes EW, McCullough JL, Weinstein GD, et al. Photodynamic therapy
of actinic keratosis with topical 5-aminolevulinic acid: a pilot dose-ranging
study. Arch Derm 1997; 133:727–732.
43 Taylor EL, Brown SB. The advantages of aminolevulinic acid
photodynamic therapy in dermatology. J Derm Treat 2002; 13(Suppl
1):S3–S11.
44 Ormrod D, Jarvis B. Topical aminolevulinic acid HCl photodynamic
therapy. Am J Clin Derm 2000; 1(2):133–139.
45 Jeffes EW, McCullough JL, Weinstein GD, et al. Photodynamic therapy
of actinic keratosis with topical 5-aminolevulinic acid – A pilot dose-ranging
study. Arch Derm 1997; 133:727–732.
46 Kurwa HA, Yong-Gee SA, Seed PT, Markey AC, Barlow RJ. A
randomized paired comparison of photodynamic therapy and topical
5-fluorouracil in the treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol
1999; 41(3 Pt 1):414–418.
47 DeRosa FS, Bently MVLB. Photodynamic therapy of skin cancers:
sensitizers, clinical studies and future directives. Pharm Res 2002;
17:1447–1455.
48 Edstrom DW, Porwit A, Ros AM. Photodynamic therapy with topical
5-aminolevulinic acid for mycosis fungoides: clinical and histological
response. Acta Derm Venereol 2001; 81(3):184–188.
49 Haller JC, Cairnduff F, Slack G, et al. Routine double treatments of
superficial basal cell carcinomas using aminolaevulinic acid-based
photodynamic therapy. Br J Dermatol 2000; 143(6):1270–1275.
50 Thissen MR, Schroeter CA, Neumann HA. Photodynamic therapy with
delta-aminolaevulinic acid for nodular basal cell carcinomas using a prior
debulking technique. Br J Dermatol 2000; 142(2):338–339.
51 Wang I, Bendsoe N, Klinteberg CA, et al. Photodynamic therapy vs.
cryosurgery of basal cell carcinomas: results of a phase III clinical trial.
Br J Dermatol 2001; 144(4):832–840.
52 Morton CA, Whitehurst C, Moseley H, McColl JH, Moore JV, Mackie
RM. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the
treatment of Bowen’s disease. Br J Dermatol 1996; 135(5):766–771.
53 Morton CA, Whitehurst C, McColl JH, Moore JV, MacKie RM.
Photodynamic therapy for large or multiple patches of Bowen disease and
basal cell carcinoma. Arch Dermatol 2001; 137(3):319–324.
54 Szeimies RM, Karrer S, Radakovic-Fijan S, et al. Photodynamic therapy
using topical methyl 5-aminolevulinate compared with cryotherapy for
actinic keratosis: A prospective, randomized study. J Am Acad Dermatol 629
2002; 47(2):258–262.
 Cáncer de piel
55 Basset-Seguin N, Ibbotson S, Emtestam L, et al. Photodynamic therapy
using Metvix is as efficacious as cryosurgery in basal cell carcinoma with
better cosmetic results [abstract]. J Eur Acad Derm Venereol 2001; 15:226.
56 Vinciullo C. Photodynamic therapy in the treatment of non-melanoma
skin cancer [abstract]. Ann Derm Venerol 2002; 121(1S):ISI30.
57 Sporn MB, Dunlop NM, Newton D, et al. Prevention of chemical
carcinogenesis by vitamin A and its synthesis analogues (retinoids). Fed
Proc 1976; 35:1332–1338.
58 Loton R. Effects of vitamin A and its analogs (retinoids) on normal and
neoplastic cells. Biochem Biophys Acta 1980; 6(5):33–91.
59 Hughes BR, Marks R, Pearse AD, et al. Clinical response and tissue
effects of etretinate treatment of patients with solar keratosis and basal cell
carcinoma. J Am Acad Derm 1988; 18:522–529.
60 Alireezai M, Dupuy P, Amblard P. Clinical evaluation of tropical
isotretinoin in the treatment of actinic keratoses. J Am Acad Derm 1994;
30:447–451.
61 Olsen EA, Katz HI, Levine J, et al. Tretinoin emollient cream: a new
therapy for photodamaged skin. J Am Acad Derm 1992; 26:215–224.
62 Kang S, Leyden JJ, Lowe NJ, et al. Tazarotene cream for the treatment
of photodamage. Arch Derm 2001; 137:1597–1604.
63 Peris K, Fargnoli MC, Chimenti S, et al. Letter. N Engl J Med 1999;
341:1767–1768.
64 Grimaitre M. Topical Colchicine therapy for actinic keratoses.
Dermatology 2000; 200:346–348.
65 Aram H. Colchicine in dermatologic therapy. Int J Derm 1983; 10:566–568.
66 Kaidbey KH, Petrozzi JW, Kligman AM. Topical colchicine therapy for
recalcitrant psoriasis. Arch Derm 1975; 111:33–36.
67 Marshall J. Treatment of solar keratoses with topically applied cytostatic
agents. Br J Derm 1968; 80:540–542.
68 Hoppe RT, Abel EA, Deneau DG, Price NM. Mycosis fungoides:
management with topical nitrogen mustard. J Clin Oncol 1987;
5(11):1796–1803.
630
69 Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard
in the management of mycosis fungoides: update of the Stanford
experience. Arch Dermatol 2003; 139(2):165–173.
70 Lowe MN, Plosker GL. Bexarotene. Am J Clin Derm 2000; 1(4):245–250.
71 Whaley KL, Cather J, Walker D, et al. Topical retinoids improve stage
1 cutaneous T cell lymphoma lesions (abstract 713). J Invest Derm 1997;
108:656.
72 Kuzel T, Breneman D, Duvic M, et al. Phase I-II trial of Targretin gel in
the topical treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma (abstract
532). J Invest Derm 2000; 114:839.
73 Heald P, Mehlmauer M, Martin A, et al. The benefits of topical
bexarotene (Targretin) in patients with refractory or persistent early stage
CTCL (abstract 545). J Invest Derm 2000; 114:840.
74 Correale CE. Actinic keratoses: new treatment options. Adv Derm
2002; 18:339–355.
75 Wolf P, Maier H, Mullegger RR, et al. Topical treatment with liposomes
containing T4 endonuclease V protects human skin in vivo from ultraviolet-
induced upregulation of interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha.
J Invest Derm 2000; 114:149–156.
76 Yarosh D. Effect of topically applied T4 endonuclease V in liposomes
on skin cancer in xeroderma pigmentosum: a randomized study.
Xeroderma pigmentosum study group. Lancet 2001; 357:926–929.
77 Naylor MF, Boyd A, Smith DW, et al. High sun protection factor
sunscreens in the suppression of actinic neoplasia. Arch Derm 1995;
131:170–175.
78 Ananthaswamy HN, Loughlin SM, Ullrich SE, et al. Inhibition of
UV-induced p53 mutations by sunscreens: implications for skin cancer
prevention. J Invest Derm Symp Proc 1998; 3:52–56.
79 Whitmore SE, Morison WL. Prevention of UVB-induced
immunosuppression in humans by high sun protection factor sunscreen.
Arch Derm 1995; 131:1128–1133.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Tratamiento del cáncer de piel
51 en receptores de órganos
John A. Carucci
Puntos clave
• Los receptores de trasplantes de órganos tienen mayor
riesgo de padecer cáncer de piel, en particular de
carcinoma epidermoide.
• El carcinoma epidermoide de piel en receptores de
trasplantes puede ser particularmente agresivo,
provocando en algunos casos enfermedad recidivante
o metastásica.
• El riesgo de desarrollar cánceres de piel aumenta con
la duración de la inmunosupresión.
• Los receptores de trasplantes se benefician de una
estrecha vigilancia cutánea.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de piel continúa siendo una carga significativa para
la salud pública, con más de 1,3 millones de casos de cáncer
de piel no melanoma1 y más de 55.000 casos de melanoma
invasivo2 esperados para 2004. Como con otros cánceres, un
buen tratamiento depende de la detección precoz. En la ma-
yoría de los casos, y particularmente en el cáncer de piel no
melanoma, el pronóstico es favorable. Sin embargo, existe
un subgrupo de pacientes en los que las consecuencias del
cáncer de piel pueden ser devastadoras en términos de fun-
ción y estética, especialmente cuando el cáncer de piel ocurre
en el contexto de inmunosupresión3. La inmunosupresión ia-
trógena tras el trasplante de órganos sólidos fue identificada
como un factor de riesgo para el carcinoma epidermoide
(CE) cutáneo agresivo por Rowe y cols.4. Muchos otros in-
vestigadores han mantenido que los cánceres de piel se de-
sarrollan más frecuentemente y con resultados potencial-
mente devastadores en los receptores de trasplantes de órga-
nos3,5-16. En este capítulo, analizaremos la etiología,
patogenia y opciones de tratamiento del cáncer de piel, par-
ticularmente del CE en receptores de trasplantes de órganos
(RTO).
HISTORIA
El número de receptores de trasplantes de órganos (RTO)
continúa aumentando. Se realizaron casi 23.000 trasplantes
de órganos en EE.UU. en 2000, la mayoría de ellos trasplan-
tes renales3. Tras los trasplantes de riñón, los siguientes más
frecuentes fueron de hígado y de corazón. La supervivencia
de los pacientes continúa aumentando después del trasplan-
te de un órgano, como lo hace la supervivencia del injerto,
habiéndose doblado la vida media de los injertos renales en
los últimos 20 años. El índice de supervivencia a los 5 años
de los pacientes con trasplantes de corazón realizados en
Columbia se acerca al 75%17. Los RTO viven más y tienden a
desarrollar más cánceres, especialmente cánceres de piel3,8,18.
Epidemiología
Los RTO tienen un riesgo significativamente mayor de desarro-
llar cánceres de piel, particularmente CE3,8,18. Los RTO tienen
también más probabilidades de padecer carcinoma basocelu-
lar (CB), melanoma y sarcoma de Kaposi3,8,18. El CE es una
causa de morbilidad significativa e incluso de mortalidad en
los pacientes trasplantados. En general, entre el 40-70% de los
pacientes trasplantados pueden desarrollar con el tiempo
cáncer de piel con índices aumentados de CE comparado
con CB (tabla 51.1)8,14,19-25.
Una serie de 5.356 pacientes consecutivos que recibieron
trasplantes de órganos entre 1970 y 1994 fue revisada por
Lindelof y cols.25. Ellos encontraron 325 cánceres de piel no
melanoma, excluyendo el CB en 172 pacientes. El riesgo de
cáncer de piel era mayor en la piel expuesta al sol. El riesgo
relativo de los receptores de trasplante era 108,6 en hombres
y 92,8 en mujeres.
Naldi y cols. revisaron 1.329 pacientes trasplantados
(1.062 de riñón y 267 de corazón) y mostraron una inciden-
cia acumulada de 5,85% a los 5 años y 10,8% a los 10 años14.
La edad en el momento del trasplante y el sexo masculino
favorecían el desarrollo de cáncer de piel. En contraste con
otros estudios, no existía diferencia de riesgo entre los re-
ceptores de trasplante de riñón y de corazón. El cociente
CE:CB fue de 1:1,1 en los trasplantados de corazón y de 1:2,6
en los pacientes trasplantados renales.
Jensen y cols. estudiaron el cáncer de piel en una cohor-
te noruega de más de 2.500 receptores de trasplante renal y
cardíaco24. En este estudio, los receptores de trasplantes pre-
sentaban un mayor riesgo de CE cutáneo (65 veces más),
melanoma maligno (3 veces más) y CE del labio (20 veces
más). Después de ajustar la edad, los receptores de trasplan-
te renal con ciclosporina, azatioprina y prednisolona tenían
una probabilidad 2,8 veces mayor de desarrollar CE cutáneo
que los que recibían azatioprina y prednisolona sin ciclospo-
rina. Los receptores de trasplante de corazón tenían un ries-
go aumentado de desarrollar CE (2,9 veces más) comparado
con los receptores de trasplantes renales. El mayor riesgo de
cáncer de piel se relacionaba con la edad avanzada en el
momento de trasplante (19,8:1) para pacientes mayores de
60 comparado con pacientes menores de 60, inmunosupre-
sión triple y pacientes trasplantados de corazón (comparado
con los receptores de trasplantes renales). No existía correla-
ción entre CE y haplotipos de HLA o incompatibilidad HLA-B
en los receptores.
Ong y cols., en 1999 revisaron cánceres de piel en 455 pa-
cientes trasplantados de corazón en Australia y encontraron 631
una incidencia acumulada del 31% a los 5 años y del 43% a
 Cáncer de piel

los 10 años23. En este estudio, el cáncer de piel explicaba el En un estudio realizado en España por Espana y cols.
27% de 41 muertes a los 4 años tras el trasplante. La piel cla- en pacientes trasplantados de corazón, se diagnosticó cán-
ra, la edad avanzada en el momento del trasplante, el au- cer de piel en 14 de 92 pacientes entre 1984 y 19938. El
mento de tiempo tras el trasplante y homocigosidad para el riesgo de cánceres de piel aumentó de 4,8% en el primer
HLA-DR se asociaban a cáncer de piel. Los HLA-DR7, HLA- año tras el trasplante, hasta 43,8% a los 7 años. Los cánce-
A1 y HLA-A11 parecían ser protectores. Los CE fueron los res de piel aparecían principalmente en pacientes con ti-
cánceres más comunes en este grupo, superando a los CB pos de piel II y III. Curiosamente el cociente CE:CB fue de
con un cociente de 3:1. 1,3:1. Cuatro de los 14 pacientes desarrollaron CE del labio
El desarrollo de neoplasias cutáneas malignas agresivas y uno murió de enfermedad metastásica. No existía asocia-
después de un trasplante cardiotorácico (TCT) fue tratado ción con el haplotipo HLA-A3, HLA-A11, HLA-DR e incom-
por Veness y cols. en un estudio de 619 pacientes que reci- patibilidades para HLA-B.
bieron trasplantes de corazón, pulmón y corazón-pulmón En una larga serie de Levy y cols., los receptores de tras-
entre 1984 y 199522. Observaron neoplasias cutáneas agresi- plante hepático mostraron una incidencia del 4,5% de neopla-
vas, definidas como CE localmente invasivo, CE pobremente sias malignas, con un índice de mortalidad del 1,6%20. La in-
diferenciado, CE metastásico regionalmente, CE recidivante o cidencia del cáncer de piel fue de 1,6% con un CE metastási-
melanoma maligno en 27 de 66 (41%) de los pacientes diag- co. Frezza y cols. observaron que 50 de 1.657 pacientes
nosticados de una neoplasia maligna principal. Trece de los adultos que sufrían un trasplante hepático desarrollaban tu-
27 murieron, con 10 de estas muertes (el 37%) atribuibles a mores12. Los cánceres de piel fueron los más frecuentes con
las metástasis, que se observaron en 11 de 19 pacientes la distribución siguiente: CB (25%), CE (20,3%), Bowen
(57,8%) con CE agresivo, con un tiempo medio de supervi- (6,2%) y melanoma (6,2%). En general se observó una mayor
vencia de 20 meses. incidencia de tumores en pacientes tratados con ciclosporina
Lampros y cols. revisaron 248 pacientes trasplantados de frente al tacrolimus.
corazón entre 1985 y 199621. Cuarenta y un pacientes (17%)
desarrollaron 192 CE o CB. Los CE supusieron ~90% de las
neoplasias malignas de piel (172) con un cociente CE:CB de Patogenia
8,6:1. El riesgo acumulado de cáncer de piel aumentaba con
el tiempo y con el uso de OKT3. Los factores de riesgo eran: Inmunosupresión
sexo masculino (19,5:1), piel clara (59% de los pacientes) y La inmunosupresión es clave para prevenir el rechazo del in-
ojos azules (59% de los pacientes). En este estudio, dos pa- jerto y para aumentar su supervivencia. Sin embargo, la ma-
cientes (4,8%) desarrollaron metástasis de CE cutáneo pri- yoría de los regímenes inmunosupresores se han asociado
mario. con mayores índices de cáncer, en particular de cáncer de
Euvard y cols. analizaron el desarrollo de cáncer de piel piel. Persiste el debate sobre qué agente particular conlleva
en 580 pacientes trasplantados de riñón y 150 de corazón19. mayor riesgo de incidencia de cáncer. Sin embargo, los más
Ellos encontraron el doble de lesiones malignas y premalig- sospechosos hasta ahora son la ciclosporina y la azatiopri-
nas en los pacientes trasplantados de corazón que en los na3,26-29. Se cree que ambos contribuyen a aumentar el riesgo
pacientes trasplantados renales. En este estudio los pacien- de cáncer de piel mediante una disminución de la vigilancia
tes trasplantados de corazón eran mayores en el momento inmunitaria y por efectos carcinogénicos directos. Indepen-
del trasplante, recibieron inmunosupresión más intensa y dientemente del agente utilizado, la intensidad y duración de
tuvieron una cadencia más corta desde el trasplante hasta el la supresión inmunitaria parecen relacionarse con el riesgo
desarrollo de la primera lesión. El cociente CE:CB fue de de CE agresivo3. Algunos de los agentes inmunosupresores
2,37:1 en los receptores de trasplante de riñón y de 1,08:1 en utilizados más frecuentemente son la azatioprina y la ciclos-
los de corazón. porina.
La azatioprina inhibe la proliferación de células T y B, im-
pidiendo la síntesis de nucleótidos30. Es mutágeno y fotosen-
sibilizador además de inmunosupresor. Un metabolito de la
azatioprina, la 6-tioguanina se ha encontrado en altas con-
Tabla 51.1 Incidencia del cáncer de piel en receptores centraciones en las células rojas de receptores de trasplantes
de trasplantes de órganos renales con cáncer de piel31. La azatioprina se ha asociado
Órgano Incidencia de cáncer
con un gran porcentaje de tumores inducidos por UV en ani-
males32.
Estudio Año trasplantado de piel (%)
La ciclosporina inhibe la transcripción de la IL-2 y así evi-
Naldi y cols.14 2000 Riñón 5,87 a los 5 años ta la función de las células T33. Los estudios realizados en
Corazón 10,8 a los 10 años animales apoyan una carcinogénesis directa por la ciclospo-
Lindelof y cols.25 2000 Riñón 3,2 a los 5,6 años rina. En uno de ellos, la ciclosporina se asociaba con el cre-
cimiento tumoral en ratones SCID (con inmunodeficiencia
Jensen y cols.24 1999 Riñón 2-6 a los 5 años combinada grave)35. Puesto que estos ratones carecían de
Corazón 7-21 a los 10 años sistemas inmunitarios funcionantes, se suponía un mecanis-
Ong y cols.23 1999 Riñón 31 a los 5 años mo directo carcinogénico. Los efectos carcinogénicos de la
Corazón 43 a los 10 años ciclosporina se bloqueaban por anticuerpos contra el factor
Veness y cols.22 1999 Corazón, pulmón, 41 de crecimiento transformante beta (TGF-β), implicando al
Corazón-pulmón TGF-β en la carcinogénesis inducida por la ciclosporina. Se
ha demostrado que la ciclosporina aumenta los tumores inva-
Lampros y cols.21 1998 Corazón 17
sivos in vitro y promueve el crecimiento de los tumores indu-
Euvard y cols.19 1997 Riñón, corazón 40-70 a los 20 años cidos por UV en ratones36.
Espana y cols.8 1995 Corazón 43,8 Penn y First37 revisaron el desarrollo de cáncer en la tera-
Levy y cols.20 1993 Hígado 1,6 con 1%
pia con ciclosporina comparado con otros regímenes inmu-
632 de mortalidad
nosupresores, entre los que se encontraban esteroides, aza-
tioprina, fístula del conducto torácico, radiación corporal to-
 Capítulo 51 • Tratamiento del cáncer de piel en receptores de órganos

tal, ciclofosfamida y citoinmune. Encontraron un menor nú-
mero de cánceres de piel entre el total de cánceres (13%
frente al 40%) en el grupo de la ciclosporina.
El riesgo aumentado de cáncer de piel relacionado con una
inmunosupresión triple fue comunicado por Jensen y cols.24.
El índice de cáncer de piel fue de 2,8:1,3:1,0 en pacientes tra-
tados con ciclosporina + prednisona frente a azatioprina +
prednisona. En un reciente estudio de Lerut y cols.38, de un to-
tal de 70 pacientes trasplantados de hígado tratados con ci-
closporina en monoterapia, dos (2,8%) desarrollaron cáncer
de piel durante un período de seguimiento de 3 años.
Luz ultravioleta
Uno de los agentes causantes del cáncer de piel en la pobla-
ción general y en los receptores de trasplantes de órganos
puede ser luz ultravioleta39. La iniciación tumoral ocurre por
cambios genéticos inducidos por los UV en el ADN de los
queratinocitos39,40. Además, los cambios específicos de UV
tienen lugar en el supresor tumoral p53. Así, la luz UV actúa
como iniciador tumoral y como promotor tumoral39,40.
CE en receptores de trasplantes de órganos se trata con las
modalidades estándar, que comprenden la cirugía de Mohs,
la extirpación estándar, la destrucción y la radioterapia (ta-
bla 51.3)48. Otras estrategias pueden ser la utilización de reti-
noides y la reducción de la inmunosupresión. El tratamiento
del CE en receptores de trasplantes también puede incluir el
diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica.
Cirugía micrográfica de Mohs
La cirugía micrográfica de Mohs (CMM) ofrece los índices más
altos de curación para el CE y debe considerarse en lesiones
con atributos de alto riesgo como gran diámetro, localización
de alto riesgo, lesiones recidivantes, histología agresiva y car-
cinoma sobre cicatriz49,50. La extensión tumoral subclínica se
demostró que era mayor en el CE de RTO, aumentando la in-
dicación de CMM para CE en estos pacientes51.
Extirpación estándar
La extirpación estándar con evaluación posquirúrgica de los
márgenes puede utilizarse en el tratamiento de las lesiones

Virus del papiloma humano (VPH)

El VPH también puede estar implicado en el desarrollo de
cánceres de piel. Los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18 se han aso-
ciado con cánceres cervicales42. Los tipos de VPH 5 y 8 se re- Tabla 51.2 Factores de riesgo del cáncer de piel en
lacionan con la epidermodisplasia verruciforme (EDV)43. Se receptores de trasplantes de órganos
ha implicado el VPH 16 en el CE digital44. Los VPH 16 y 18
tienen asociados E6 y E7, que inhiben el supresor tumoral Factores de riesgo Bibliografía
p5345. Además se ha mostrado que E6 puede evitar la apop- Ojos azules Lampros y cols.21
tosis inducida por UV a través de un mecanismo indepen-
diente al p53, actuando así como un promotor tumoral inde- Ciclosporina Frezza y cols.12
pendiente del p53, permitiendo la propagación de querati- Piel clara Lampros y cols.21, Espana y cols.8
nocitos atípicos. Más aún, se ha demostrado que los tipos de Trasplante de corazón Jensen y cols.24, Euvard y cols.19
VPH asociados a EDV se encuentran en CE de RTO46.
Homocigosidad HLA-DR Ong y cols.23
En un gran estudio de Euvard y cols., se examinaron las
verrugas, queratosis actínicas y CE de receptores de tras- VPH Euvard y cols.9
plantes de órganos por la presencia de los tipos de VPH 1.ª, Inmunosupresión Preciado y cols.47, Euvard y cols.19
2.ª, 5, 16 y 189. El ADN de VPH se detectó en 44 de 86 aumentada
muestras incluyendo 14 de 17 verrugas, 4 de 17 queratosis
Sexo masculino Naldi y cols.14, Lampros y cols.21
actínicas y 14 de 30 CE. Los tipos benignos 1 y 2 se detecta-
ron en cinco CE. Edad avanzada Jensen y cols.24, Euvard y cols.19
en el trasplante
Otros factores Piel expuesta al sol Lindelof y cols.25
Otros factores pueden predisponer al desarrollo de cánceres
de piel en los receptores de trasplantes de órganos. Piel cla-
ra8, ojos azules21, sexo masculino14,21, edad avanzada en el
momento del trasplante8,24, inmunosupresión intensa19,47,
trasplante de corazón19,24, ciclosporina12, homocigosidad HLA- Tabla 51.3 Tratamiento del CE en receptores
DR23 e infección por VPH9 son potenciales factores de riesgo de trasplantes de órganos
de cáncer de piel en receptores de trasplantes (tabla 51.2). Las
opiniones difieren en cuanto a si algunos tipos de HLA con- Características Tratamiento
fieren protección o riesgo8,23,24. CE in situ Destrucción, extirpación, considerar
CMM para los cánceres de cabeza y
cuello
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA
CE invasivo CMM, extirpación
EPIDERMOIDE EN RECEPTORES
DE TRASPLANTES Localización CMM, extirpación
de alto riesgo
Es clave recordar que el CE en un paciente RTO se conside- Poco diferenciado CMM, extirpación
ra una lesión de alto riesgo, como lo definen Rowe y cols.4.
CE recidivante CMM, extirpación
Cuando tratamos el CE en un RTO es importante diferenciar
las lesiones que presentan «alto riesgo» de recidiva o metásta- Metástasis en tránsito Radioterapia ± extirpación, considerar
sis, que puede estar asociado con factores como el creci- retinoides, considerar disminuir la
miento rápido, un diámetro grande, la localización en la ore- inmunosupresión
ja, labio o cuero cabelludo, histología agresiva y CE recidi- CE perineural CMM o extirpación con radioterapia
vante3,4. La inspección cuidadosa de la piel circundante para postquirúrgica
excluir la presencia de lesiones satélites es necesaria, como Gran diámetro Extirpación o CMM 633
lo es la exploración de los ganglios linfáticos regionales3. El
 Cáncer de piel

con mayor riesgo52. Los márgenes de las extirpaciones están-

dar se evalúan en secciones representativas de la muestra en
forma de «pan de molde» permitiendo el examen de aproxi-
madamente el 3% del margen de extirpación de la muestra53.
Este grado de examen puede provocar en ocasiones una va-
loración falsa negativa de bordes libres en casos de tumores
infiltrantes o de crecimiento agresivo. Los mismos fallos
diagnósticos pueden ocurrir cuando se utilizan muestras
congeladas cortadas verticalmente para el control intraopera-
torio de los márgenes.
Destrucción
Los métodos destructivos como el legrado y la electrocoagu-
lación es mejor reservarlos para les lesiones superficiales que
no están localizadas en zonas de alto riesgo54. La criocirugía
conviene utilizarla en el tratamiento de las queratosis actíni-
cas en este grupo de pacientes1.

Radioterapia
La radioterapia (RT) es una opción de tratamiento para el
Figura 51.1 Localizaciones de metástasis en tránsito o satélites de
CE, pero está limitada por la incapacidad de confirmar defi-
un carcinoma epidermoide en el cuero cabelludo en un receptor de
nitivamente los bordes tumorales49. La RT, en dosis bien trasplante de órgano.
fraccionadas, puede estar indicada cuando la salud del pa-
ciente, el tamaño o extensión tumorales descartan la extir-
pación quirúrgica. Las consideraciones de los efectos per-
manentes en el tejido de la RT deben incluir la anticipación
y tratamiento de las recidivas. La RT complementaria puede
ser útil en el tratamiento posquirúrgico del CE con invasión
perineural55,56.
Terapia tópica
La terapia tópica con imiquimod57 o 5-fluorouracilo58 puede
utilizarse en las lesiones superficiales. En un estudio, el CE in
situ en cinco RTO fue tratado eficazmente utilizando la com-
binación de estos agentes59. La utilización de modificadores
de la respuesta inmunitaria en RTO se trata extensamente en
el capítulo 41.

Metástasis en tránsito de CE
En algunos casos de CE, las lesiones satélites aparecen con la
lesión primaria o como enfermedad recidivante3,60. Suelen
ser pápulas anodinas subcutáneas histológicamente similares
a la lesión primaria pero no contiguas a ella (figs. 51.1 y
51.2). La presencia de enfermedad metastásica en tránsito es
un indicador de mal pronóstico y representa un reto tera-
péutico. El tratamiento de las metástasis en tránsito habitual-
mente es multidisciplinar por naturaleza y debe realizarse
caso a caso. La estrategia de tratamiento puede constar de
extirpación y radioterapia. Se debe realizar el trabajo apro-
piado para excluir metástasis ganglionares y a distancia.
Carcinogénesis catastrófica
El cáncer de piel no sólo es más frecuente en los RTO,
sino que además puede ser más serio. En algunos casos,
puede ser devastador en términos de calidad de vida, pér-
dida de productividad y amenaza de muerte. La carcino-
matosis catastrófica fue descrita recientemente por Berg y
Otley3, quienes la definieron en pacientes que presenta-
ban: 1) 10 o más cánceres de piel no melanomas en un
sólo año; 2) evidencia de metástasis en tránsito, gangliona-
res o a distancia3. Además, los RTO con cientos de quera-
tosis actínicas mezcladas con sus cánceres pueden clasifi-
carse mejor en esta categoría (figs. 51.3 y 51.4)3,61. No es
raro que los brazos y las piernas estén afectados con exce-
sivo número de lesiones. En estos casos, las terapias tópi-
cas, las modalidades destructivas y la extirpación pueden
634 utilizarse coordinadamente, en un intento de conseguir el
control. En casos extremos, pueden extirparse grandes áreas
Figura 51.2 Examen histológico de un CE metastásico en tránsito
mostrando morfología de células fusiformes y diferenciación tipo
osteoclasto.
y renovarlas con injertos de piel de grosor parcial. Puede
necesitarse fisioterapia para mejorar la función posqui-
rúrgica.
Las metástasis de los cánceres de piel son más frecuentes
en los RTO60 y las metástasis en tránsito de CE están siendo
comunicadas cada vez con más frecuencia en este grupo de
pacientes3,60. Las metástasis en tránsito de CE son con fre-
cuencia pápulas subcutáneas anodinas entre gris y color car-
ne que no se encuentran junto a la lesión primaria3,60. Proba-
blemente representan diseminación por los vasos linfáticos y
nervios, son un indicador de mal pronóstico y representan
un reto terapéutico.
Las metástasis a distancia de CE son más frecuentes en los
RTO3,60. Martínez y cols. informaron que el sitio más fre-
cuente son los ganglios regionales. Las metástasis a distancia
de los cánceres de piel en los RTO se asocian con un índice de
recaída del 29% al año y un índice de supervivencia específi-
ca de la enfermedad del 56% a los 3 años60.
 Capítulo 51 • Tratamiento del cáncer de piel en receptores de órganos
Figura 51.3 Cientos de queratosis actínicas y carcinomas
epidermoides superficiales desarrollados en las extremidades de un
paciente trasplantado de órgano.
Figura 51.4 El daño solar extenso con numerosas queratosis
actínicas y carcinomas superficiales se ha llamado «mano del
trasplantado».
Euvard y cols. informaron de una serie de 50 RTO con al
menos un CE, de entre los cuales cinco (10%) tuvieron un
curso agresivo, definido como múltiples recidivas con o sin
metástasis ganglionares10. En esta serie, todos los tumores
agresivos se localizaban en la cabeza, con tres en pacientes
trasplantados renales y dos en receptores de trasplante de
corazón. Tres pacientes (60%) desarrollaron metástasis re-
gionales y murieron. Tres pacientes se trataban con inmu-
nosupresión triple con corticoides, azatioprina y ciclospo-
rina, mientras dos recibieron corticoides con azatioprina
sola.
Preciado y cols. revisaron cánceres de cabeza y cuello
en 23 de 34 pacientes de una serie de 5.300 RTO47. Seis de
los 23 pacientes estaban vivos en el momento del estudio y
tres habían sobrevivido años. Catorce (60,8%) murieron
antes de 2 años después del diagnóstico y 12 (50,2%) antes
de 12 meses. La diferencia en las dosis medias de predni-
sona y azatioprina fue mayor en los que murieron antes de
los 2 años. La dosis media de prednisona fue significativa-
mente menor en los pacientes diagnosticados precozmente
(estadios I o II de la enfermedad). En esta serie, hubo ocho
casos de CE de la glándula parótida que fueron metastási-
cos de un CE cutáneo primario. En cinco de esos pacientes
había múltiples posibilidades del origen primario, con his-
torias de dos o más CE en el cuero cabelludo ipsilateral,
frente, sien u oreja. En todos los casos, la clasificación his-
tológica de las metástasis parotídeas se parecía al tumor
probablemente primario. Dos eran CE bien diferenciados,
cinco moderadamente diferenciados y uno era un CE po-
bremente diferenciado. En todos los casos, los tumores pri-
marios se trataron con extirpación quirúrgica sin radiote-
rapia.
Retinoides
Los retinoides se han utilizado como quimioprofilaxis con-
tra el cáncer de piel de los RTO. Los estudios previos favo-
recen el uso de la acitretina sobre la isotretinoína debido a
un mejor perfil de efectos colaterales. El primer informe de
quimioprofilaxis con acitretina lo realizaron Vandeghinste y
cols., que informaron del cese de nuevas lesiones cutáneas
displásicas durante el tratamiento con acitretina62. Desde en-
tonces, se han publicado varias series y estudios controla-
dos. En un estudio realizado por McNamara y cols., cinco de
cinco pacientes mostraron reducción de nuevas lesiones cu-
táneas con 10 o 25 mg/día de acitretina63 y un paciente sus-
pendió el fármaco temporalmente por los efectos colatera-
les. No se observaron anomalías de laboratorio, incluyendo
hiperlipemia.
Bavinck y cols. enrolaron 44 receptores de trasplantes re-
nales con más de 10 lesiones cutáneas queratósicas en las
manos y antebrazos en un ensayo clínico aleatorio, doble
ciego controlado con placebo, para evaluar la quimiopreven-
ción con acitretina (30 mg/día)64. Durante un período de tra-
tamiento de 6 meses, 2 de 19 pacientes (11%) en el grupo de
acitretina desarrollaron un total de dos nuevos carcinomas
epidermoides comparado con 9 de 19 (47%) en el grupo pla-
cebo que produjo un total de 18 nuevos carcinomas. Los
efectos colaterales consistieron en sequedad de mucosas,
pérdida leve de pelo, elevación del colesterol y de los trigli-
céridos séricos. Yuan y cols. trataron 15 receptores de tras-
plantes renales con QA progresivas, verrugas diseminadas o
cánceres de piel recidivantes con acitretina (10-50 mg/día)65.
Se observó una reducción de las verrugas y QA en todos los
pacientes, mientras que se comprobó una reducción en el
número de neoplasias malignas de piel en cuatro de seis pa-
cientes tratados durante 12 o más meses. Los efectos secun-
darios cutáneos se encontraron en nueve pacientes, mientras
que no se observó disminución de la función renal en nin-
guno de los pacientes. Aunque los resultados de estos estu-
dios son alentadores, la utilización de retinoides debe ser
considerada antes de su uso con el médico que lleve el tras-
plante.
Extirpación del ganglio centinela
La extirpación del ganglio centinela (EGC) está ganando
popularidad en el CE de alto riesgo. Reschly y cols. revisa-
ron la utilidad de esta extirpación en pacientes con CE de
alto riesgo en el tronco y las extremidades66. A nueve pa-
cientes se les realizó linfografía preoperatoria y extirpación
del ganglio centinela por CE de alto riesgo sin enfermedad
ganglionar clínicamente apreciable. Histológicamente, se
encontraron ganglios positivos en cuatro de nueve casos
(44%). Dos de estos cuatro pacientes murieron de enferme-
dad metastásica antes de 2 años. Los cinco pacientes con
ganglios centinela negativos se encontraban en una media-
na de seguimiento de 8 meses (media de 13 meses). Altin- 635
yollar y cols. informaron de EGC en CE del labio67. En su
 Cáncer de piel
estudio se realizó mapeo linfático intraoperatorio y biopsia
del ganglio centinela en 20 pacientes con tamaño tumoral
mayor de 2 cm (T2) y ganglios linfáticos regionales clínica-
mente no palpables (N0). Se identificaron ganglios linfáti-
cos centinela en 18 de los pacientes (90%). El examen his-
tológico intraoperatorio o postoperatorio mostró metástasis
tumorales en tres de los pacientes (16,6%). En dos de los
tres pacientes con ganglios linfáticos centinela metastáticos,
los ganglios linfáticos no centinela estaban libres de metás-
tasis. Aunque no se considera de forma estándar, la EGC
puede considerarse en CE seleccionados de alto riesgo en
el contexto adecuado.
Reducción de la inmunosupresión
Puede llevarse a cabo una reducción de la terapia inmuno-
supresora en casos de cáncer de piel grave que amenace la
vida3. En un informe reciente sobre seis pacientes en los
que fue suspendida la terapia inmunosupresora, cuatro ex-
perimentaron un menor desarrollo de cánceres de piel68.
Debe recordarse que la reducción de la inmunosupresión
puede predisponer a rechazo y, por ello, cualquier decisión
relacionada con la alteración de la inmunosupresión debe
tomarse en cooperación con el médico que lleve el tras-
plante.
Tratamiento de otros cánceres de piel
en receptores de trasplantes
de órganos
El tratamiento de otros cánceres de piel en receptores de
trasplantes de órganos consiste en la aplicación de modali-
dades estándar como la CMM, la extirpación y la destrucción
(tabla 51.4)48,69.
Carcinoma basocelular
El CB es el cáncer de piel más frecuente en humanos, pero
es menos frecuente que el CE en receptores de trasplan-
tes3. El CB es habitualmente menos agresivo que el CE en
estos pacientes y puede tratarse por destrucción o extirpa-
ción70. La extirpación con control microscópico está indica-
da en los CB primarios de cabeza y cuello y en el CB reci-
divante70-72.
Tabla 51.4 Tratamiento de otros cánceres de piel en
receptores de trasplantes de órganos
Cáncer Estrategia de tratamiento
CB Destrucción, extirpación, CMM para
las lesiones grandes, recidivantes, de
crecimiento agresivo o CB localizados
en cabeza y cuello
Melanoma Extirpación con márgenes
apropiados, considerar la EGC para
lesiones seleccionadas según la
profundidad
DFSP CMM o ELA
FXA CMM o ELA
HFM ELA, considerar CMM para el HFM
subcutáneo
CAM CMM o ELA
636 Carcinoma sebáceo CMM o ELA
Melanoma
El melanoma es un cáncer de melanocitos que amenaza la
vida, capaz de desarrollar metástasis en los ganglios linfáti-
cos regionales y en órganos distantes, como el hígado, hue-
so y cerebro69. El pronóstico es proporcional a la profundi-
dad del Breslow. El melanoma in situ tiene un pronóstico
excelente y un alto índice de curación tras la extirpación69.
Los melanomas de menos de 0,76 mm se consideran finos y
tienen un pronóstico globalmente mejor que los mayores
de 0,76 mm de profundidad69. El lentigo maligno, un subti-
po de melanoma in situ que aparece en áreas dañadas por
el sol de la cabeza y cuello, puede evolucionar a lentigo
maligno melanoma invasivo73. El riesgo relativo de melano-
ma en receptores de trasplantes varía según los investiga-
dores3. Lindelof y cols. mostraron un riesgo relativo de 1,6
en hombres y 0,5 en mujeres, en una serie de 5.356 recep-
tores de trasplantes25. En contraste, Veness y cols., en un
estudio de neoplasias malignas cutáneas agresivas después
de trasplante cardiotorácico informaron de melanoma en el
30% de los pacientes22. Debido a la naturaleza potencial-
mente agresiva del melanoma, la extirpación quirúrgica
con bordes libres es el tratamiento de elección en pacien-
tes trasplantados, así como en pacientes que no han sufri-
do un trasplante69.
Dermatofibrosarcoma protuberans
El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es un sarcoma
de bajo grado, relativamente raro, con un alto índice de re-
cidivas locales y un índice relativamente bajo de metás-
tasis74-76. Después de la extirpación con márgenes estre-
chos (1 cm) se han comunicado índices de recidiva de has-
ta 60-70%. Utilizando CMM se han conseguido índices de
recidiva de 3-5%. Las metástasis, cuando ocurren, suelen
afectar a los ganglios linfáticos y al pulmón. Aunque los re-
ceptores de trasplantes de órganos tienen más riesgo de
cáncer de piel no melanoma, faltan datos respecto al ries-
go del DFSP en este grupo de pacientes e informes de ca-
sos limitados. Lai y cols. informaron del primer caso de
DFSP en un paciente trasplantado renal después de 4 años
de inmunosupresión77. Piccioto y cols. comunicaron un
DFSP en el lugar de la fístula arteriovenosa en un paciente
trasplantado renal78. El tratamiento del DFSP en los RTO
debe consistir en extirpación completa con márgenes de
3 cm o CMM74,76,79. El seguimiento incluirá una exploración
cuidadosa de las recidivas y una valoración de los ganglios
linfáticos.
Fibroxantoma atípico
El fibroxantoma atípico (FXA) es un cáncer de células fusi-
formes que aparece en la cabeza y cuello de individuos
expuestos al sol y en el tronco y extremidades de pacien-
tes más jóvenes80,81. La patogenia del FXA puede deberse a
exposición a UVR, radiación ionizante o respuesta inade-
cuada del huésped. En un estudio sobre 642 pacientes tras-
plantados renales se encontró una incidencia aumentada
de FXA y se ha informado de FXA invasivo en un paciente
trasplantado renal82,83. El FXA es un tumor localmente
agresivo con potencial metastásico81. Se han comunicado
metástasis a parótida, ganglios linfáticos y pulmón. En una
serie de ocho casos de FXA metastásico, los factores de
mal pronóstico comprendían invasión vascular, recidiva,
penetración en tejido profundo, necrosis y resistencia dis-
minuida del huésped. Las opciones de tratamiento del FXA
pueden ser extirpación local amplia (ELA) y CMM81. En
una larga serie que comparaba la ELA con la CMM, las re-
cidivas se observaron durante un período medio de se-
guimiento de 73,6 meses en el 12% de 25 casos tratados
por ELA80.
 Capítulo 51 • Tratamiento del cáncer de piel en receptores de órganos
Histiocitoma fibroso maligno
El HFM es un cáncer agresivo de células fusiformes y es el
tumor de partes blandas más frecuente en ancianos, y afec-
ta en primer lugar a las extremidades81. La patogenia del
HFM no se comprende completamente; sin embargo, pare-
ce tener predilección por el desarrollo en el tejido cica-
tricial. Se ha comunicado un aumento significativo de la in-
cidencia de HFM (158/100.000) en una amplia serie de pa-
cientes trasplantados de riñón82. EL HFM es un cáncer
agresivo, con un alto potencial de metástasis81. En una se-
rie las metástasis ocurrieron sobre todo en el pulmón
(82%) y los ganglios linfáticos (32%). Los factores que pa-
recían influir en éstas eran la profundidad y tamaño del tu-
mor y la respuesta inflamatoria. Los tumores localizados,
superficiales y pequeños y aquellos con un importante
componente inflamatorio metastatizaban menos frecuente-
mente. El HFM puede presentarse como una masa subcu-
tánea o un nódulo ulcerativo. Pueden estar afectados la
fascia profunda y el músculo esquelético. Las opciones de
tratamiento del HFM son la ELA, aunque se han producido
índices de recidiva hasta del 40% con este enfoque81. Algu-
nos autores han informado de un tratamiento exitoso de
HFM subcutáneo con CMM. En una serie, Brown y cols. in-
formaron de que no hubo recidiva durante 3 años de se-
guimiento en 17 pacientes tratados con CMM de un HFM84.
Hafner y cols. trataron con éxito el HFM por CMM con
control de los bordes, utilizando corte de tejido en parafi-
na85. Después del tratamiento del HFM, se debe vigilar es-
trechamente el desarrollo de enfermedad recurrente o me-
tastásica.
Carcinoma sebáceo
El carcinoma sebáceo es un raro tumor anexial que puede
ocurrir en el síndrome de Muir-Torre86,87. Habitualmente apa-
rece en el párpado, puede metastatizar y mostrar extensión
pagetoide en la histología86. Un estudio asociaba la inestabi-
lidad en el ADN tumoral de microsatélites con la pérdida de
expresión de la proteína reparadora de incompatibilidad
hMSH2A en cuatro de cinco carcinomas sebáceos esporádi-
cos en receptores de trasplantes88. Los autores sugieren que
la inmunosupresión puede enmascarar un fenotipo del sín-
drome de Muir-Torre previamente silente. Como alternativa
sugieren que la azatioprina puede seleccionar un fenotipo
mutante que predisponga al desarrollo de carcinoma sebá-
ceo. En otro estudio se sugirió que los receptores de tras-
plantes pueden tender a desarrollar mayor número de tumo-
res anexiales malignos89. En una serie reciente se comunicó
un índice de curación del 87,8% a los 3 años en pacientes
con carcinoma sebáceo tratado por CMM90. El tratamiento
del carcinoma sebáceo tanto en pacientes trasplantados de
órganos como en otros pacientes, habitualmente requiere un
equipo multidisciplinario, que puede incluir un cirujano de
Mohs, un cirujano oculoplástico, un oncólogo y el médico
que lleve el trasplante.
Carcinoma anexial microquístico
El carcinoma anexial microquístico (CAM) fue descrito por
primera vez como una entidad distinta en 1982 por Golds-
tein y cols.91. El CAM se origina por células anexiales pluri-
potenciales capaces de una diferenciación ecrina y folicu-
lar. Al contrario que muchas otras neoplasias malignas cu-
táneas primarias, las mujeres afectadas superan en número
a los hombres. La patogenia del CAM no se comprende del
todo, pero puede deberse a la exposición a radiaciones
ionizantes92. El CAM es un tumor localmente agresivo con
bajo potencial metastásico. La invasión perineural es co-
mún con el CAM, como lo son la afectación del músculo,
el pericondrio y los vasos sanguíneos92. Generalmente se
presenta en forma de placa esclerótica, con la epidermis
intacta y tono amarillento92. El tumor afecta habitualmente
a la región facial central y al labio, pero no está limitado a
estas zonas anatómicas92. Se ha informado de CAM en el
contexto de inmunosupresión93,94. En una serie, Snow y
cols.93. expusieron un caso de CAM que apareció después
de 20 años de terapia inmunosupresora en un paciente
trasplantado renal. Carroll y cols. dieron a conocer metás-
tasis de ganglios linfáticos con confirmación histológica en
un paciente con LLC con múltiples CAM94. El CAM se ha
tratado con extirpación local amplia y con CMM92,93,95. En
una serie reciente, 11 casos de CAM tratados con CMM per-
sistieron libres de tumores durante una media de 5 años95,
lo que sugiere que la extirpación por la técnica de Mohs
puede ser beneficiosa en el tratamiento de CAM. La extir-
pación quirúrgica sin Mohs se asocia a índices de recidiva
del 47-59%.
Seguimiento
Los receptores de trasplantes necesitan habitualmente un se-
guimiento oncológico cutáneo más frecuente que los no
RTO3. Los cánceres múltiples o aquellos que por su grave-
dad amenazan la vida deben seguirse cada 1-2 meses, mien-
tras que los que tienen un fototipo mayor de III o los que no
han presentado historia de queratosis actínicas o cánceres de
piel pueden ser examinados anualmente. El seguimiento
debe consistir en la exploración de las áreas previamente tra-
tadas por signos de recidiva y la revisión cuidadosa de los
ganglios linfáticos regionales para excluir la enfermedad en
esa zona. Las recomendaciones de la tabla 51.5 están basa-
das en las marcadas por Berg y Otley3. Sin embargo, las de-
cisiones del seguimiento adecuado deben tomarse indivi-
dualmente en cada caso.
PERSPECTIVAS
A medida que aumenta el número de pacientes trasplanta-
dos de órganos sólidos, se hace más necesaria la interven-
ción de dermatólogos y cirujanos dermatólogos para tratar
racionalmente los cánceres de piel en este grupo de pacien-
tes. La reducción de la morbilidad y la potencial mortalidad
del cáncer de piel en este grupo, requerirá la educación de
Tabla 51.5 Intervalos de seguimiento para los
receptores de trasplantes con cáncer de piel3
Historia pasada de cáncer Intervalo
de seguimiento
Carcinoma metastásico en tránsito 4-8 semanas
o a distancia
CE de alto riesgo 3 meses
Melanoma 3 meses
Múltiples cánceres de piel 2-4 meses
no melanomas
Múltiples queratosis actínicas 3 meses
Pocos cánceres de piel no melanomas 3-6 meses
Pocas queratosis actínicas 3-6 meses
Ningún cáncer de piel 6-12 meses
o queratosis actínica 637
 Cáncer de piel
los pacientes trasplantados y sus médicos respecto a la ne-
cesidad de una exploración periódica por parte de un der-
matólogo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Martinez JC, Otley CC. The management of melanoma and
nonmelanoma skin cancer: a review for the primary care physician. Mayo
Clin Proc 2001; 76(12):1253–1265.
2 Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer Statistics, 2004. CA Cancer
J Clin 2004; 54:8–29.
3 Berg D, Otley CC. Skin cancer in organ transplant recipients:
Epidemiology, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2002;
47(1):1–17.
4 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL, Jr. Prognostic factors for local recurrence,
metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear,
and lip. Implications for treatment modality selection. J Am Acad Dermatol
1992; 26(6):976–990.
5 Adamson R, Obispo E, Dychter S, et al. High incidence and clinical
course of aggressive skin cancer in heart transplant patients: a single-
center study. Transplant Proc 1998; 30(4):1124–1126.
6 Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU, et al. Cancer risk after renal
transplantation in the Nordic countries, 1964–1986. Int J Cancer 1995;
60(2):183–189.
7 Burtin P, Boman F, Pinelli G, Mattei MF, Dopff C, Villemot JP. Cancers
following thoracic organ transplantation: a single center study. Transplant
Proc 1995; 27(2):1765–1766.
8 Espana A, Redondo P, Fernandez AL, et al. Skin cancer in heart
transplant recipients. J Am Acad Dermatol 1995; 32(3):458–465.
9 Euvrard S, Chardonnet Y, Pouteil-Noble C, et al. Association of skin
malignancies with various and multiple carcinogenic and noncarcinogenic
human papillomaviruses in renal transplant recipients. Cancer 1993;
72(7):2198–2206.
10 Euvrard S, Kanitakis J, Pouteil-Noble C, et al. Aggressive squamous cell
carcinomas in organ transplant recipients. Transplant Proc 1995;
27(2):1767–1768.
11 Fortina AB, Caforio AL, Piaserico S, et al. Skin cancer in heart
transplant recipients: frequency and risk factor analysis. J Heart Lung
Transplant 2000; 19(3):249–255.
12 Frezza EE, Fung JJ, van Thiel DH. Non-lymphoid cancer after liver
transplantation. Hepatogastroenterology 1997; 44(16):1172–1181.
13 Lutzner MA. Skin cancer in immunosuppressed organ transplant
recipients. J Am Acad Dermatol 1984; 11(5 Pt 1):891–893.
14 Naldi L, Fortina AB, Lovati S, et al. Risk of nonmelanoma skin cancer in
Italian organ transplant recipients. A registry-based study. Transplantation
2000; 70(10):1479–1484.
15 Tsambaos D, Badavanis G. Skin manifestations in solid organ transplant
recipients. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2001; 14(5):332–343.
16 Zeier M, Hartschuh W, Wiesel M, Lehnert T, Ritz E. Malignancy after
renal transplantation. Am J Kidney Dis 2002; 39(1):E5.
17 Michler RE, Chen JM, Mancini DM, Reemtsma K, Rose EA. Sixteen
years of cardiac transplantation: the Columbia Presbyterian Medical Center
experience 1977 to 1993. Clin Transpl 1993:109–118.
18 Otley CC, Pittelkow MR. Skin cancer in liver transplant recipients. Liver
Transpl 2000; 6(3):253–262.
638 19 Euvrard S, Kanitakis J, Pouteil-Noble C, Claudy A, Touraine JL. Skin
cancers in organ transplant recipients. Ann Transplant 1997; 2(4):28–32.
20 Levy M, Backman L, Husberg B, et al. De novo malignancy following
liver transplantation: a single-center study. Transplant Proc 1993; 25(1 Pt
2):1397–1399.
21 Lampros TD, Cobanoglu A, Parker F, Ratkovec R, Norman DJ,
Hershberger R. Squamous and basal cell carcinoma in heart transplant
recipients. J Heart Lung Transplant 1998; 17(6):586–591.
22 Veness MJ, Quinn DI, Ong CS, et al. Aggressive cutaneous
malignancies following cardiothoracic transplantation: the Australian
experience. Cancer 1999; 85(8):1758–1764.
23 Ong CS, Keogh AM, Kossard S, Macdonald PS, Spratt PM. Skin
cancer in Australian heart transplant recipients. J Am Acad Dermatol 1999;
40(1):27–34.
24 Jensen P, Hansen S, Moller B, et al. Skin cancer in kidney and heart
transplant recipients and different long-term immunosuppressive therapy
regimens. J Am Acad Dermatol 1999; 40(2 Pt. 1):177–186.
25 Lindelof B, Sigurgeirsson B, Gabel H, Stern RS. Incidence of skin
cancer in 5356 patients following organ transplantation. Br J Dermatol
2000; 143(3):513–519.
26 Stockfleth E, Ulrich C, Meyer T, Christophers E. Epithelial malignancies
in organ transplant patients: clinical presentation and new methods of
treatment. Recent Results Cancer Res 2002; 160:251–258.
27 Penn I. De novo tumors in pediatric organ transplant recipients.
Transplant Proc 1994; 26(1):1–2.
28 Penn I. Occurrence of cancers in immunosuppressed organ transplant
recipients. Clin Transpl 1994; 8:99–109.
29 Penn I. Posttransplantation de novo tumors in liver allograft recipients.
Liver Transpl Surg 1996; 2(1):52–59.
30 Hong JC, Kahan BD. Immunosuppressive agents in organ
transplantation: past, present, and future. Semin Nephrol 2000;
20(2):108–125.
31 Chan GL, Erdmann GR, Gruber SA, Matas AJ, Canafax DM.
Azathioprine metabolism: pharmacokinetics of 6-mercaptopurine,
6-thiouric acid and 6-thioguanine nucleotides in renal transplant patients.
J Clin Pharmacol 1990; 30(4):358–363.
32 Harvey JJ, East J, Katz FE. Azathioprine-induced lymphocytic
neoplasms of NZB mice lack ecotropic murine leukaemia virus.
Int J Cancer 1979; 23(2):217–223.
33 Flechner SM. Cyclosporine: a new and promising immunosuppressive
agent. Urol Clin North Am 1983; 10(2):263–275.
34 Landewe RB, van den Borne BE, Breedveld FC, Dijkmans BA. Does
cyclosporin A cause cancer? Nat Med 1999; 5(7):714.
35 Hojo M, Morimoto T, Maluccio M, et al. Cyclosporine induces cancer
progression by a cell-autonomous mechanism. Nature 1999;
397(6719):530–534.
36 Nelson EW, Eichwald EJ, Shelby J. Increased ultraviolet radiation-
induced skin cancers in cyclosporine-treated mice. Transplant Proc 1987;
19(1):526–527.
37 Penn I, First MR. Development and incidence of cancer following
cyclosporine therapy. Transplant Proc 1986; 18(2):210–215.
38 Lerut JP, Ciccarelli O, Mauel E, et al. Adult liver transplantation and
steroid-azathioprine withdrawal in cyclosporine (Sandimmun)-based
immunosuppression – 5 year results of a prospective study. Transpl Int
2001; 14(6):420–428.
39 Grossman D, Leffell DJ. The molecular basis of nonmelanoma skin
cancer: new understanding. Arch Dermatol 1997; 133(10):1263–1270.
40 Brash DE, Ziegler A, Jonason AS, Simon JA, Kunala S, Leffell DJ.
Sunlight and sunburn in human skin cancer: p53, apoptosis, and tumor
promotion. J Investig Dermatol Symp Proc 1996; 1(2):136–142.
 Capítulo 51 • Tratamiento del cáncer de piel en receptores de órganos

41 Viac J, Chardonnet Y, Chignol MC, Schmitt D. Papilloma viruses, warts, 62 Vandeghinste N, Bersaques J De, Geerts ML, Kint A. Acitretin as
carcinoma and Langerhans cells. In Vivo 1993; 7(3):207–212. cancer chemoprophylaxis in a renal transplant recipient. Dermatology 1992;
185(4):307–308.
42 Bosch FX, Munoz N. The viral etiology of cervical cancer. Virus Res
2002; 89(2):183–190. 63 McNamara IR, Muir J, Galbraith AJ. Acitretin for prophylaxis of
cutaneous malignancies after cardiac transplantation. J Heart Lung
43 Orth G, Favre M, Majewski S, Jablonska S. Epidermodysplasia
Transplant 2002; 21(11):1201–1205.
verruciformis defines a subset of cutaneous human papillomaviruses.
J Virol 2001; 75(10):4952–4953. 64 Bavinck JN, Tieben LM, Woude FJ Van der, et al. Prevention of skin
cancer and reduction of keratotic skin lesions during acitretin therapy in
44 Alam M, Caldwell JB, Eliezri YD. Human papillomavirus-associated
renal transplant recipients: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin
digital squamous cell carcinoma: literature review and report of 21 new
Oncol 1995; 13(8):1933–1938.
cases. J Am Acad Dermatol 2003; 48(3):385–393.
65 Yuan ZF, Davis A, Macdonald K, Bailey RR. Use of acitretin for the skin
45 Jackson S, Storey A. E6 proteins from diverse cutaneous HPV types
complications in renal transplant recipients. N Z Med J 1995;
inhibit apoptosis in response to UV damage. Oncogene 2000; 19(4):592–598.
108(1002):255–256.
46 Bouwes Bavinck JN, Feltkarmp M, Struijk L, ter Scheggett J. Human
66 Reschly MJ, Messina JL, Zaulyanov LL, Cruse W, Fenske NA. Utility of
papillomavirus infection and skin cancer risk in organ transplant recipients.
sentinel lymphadenectomy in the management of patients with high-risk
J Investig Dermatol Symp Proc 2001; 6(3):207–211.
cutaneous squamous cell carcinoma. Derm Surg 2003; 29(2):135–140.
47 Preciado DA, Matas A, Adams GL. Squamous cell carcinoma of the
67 Altinyollar H, Berberoglu U, Celen O. Lymphatic mapping and sentinel
head and neck in solid organ transplant recipients. Head Neck 2002;
lymph node biopsy in squamous cell carcinoma of the lower lip. Eur J Surg
24(4):319–325.
Oncol 2002; 28(1):72–74.
48 Leffell D, Carucci JA. Management of skin cancer. In: Devita V, Hellman
68 Otley CC, Coldiron BM, Stasko T, Goldman GD. Decreased skin cancer
S, Rosenberg SA, eds. Cancer, principles and practice of oncology, 6th
after cessation of therapy with transplant-associated immunosuppressants.
edn. London: Lippincott, Williams and Wilkins; 2000:1976–2002.
Arch Derm 2001; 137(4):459–463.
49 Goldman GD. Squamous cell cancer: a practical approach. Semin
69 Rigel DS, Carucci JA. Malignant melanoma: prevention, early detection,
Cutan Med Surg 1998; 17(2):80–95.
and treatment in the 21st century. CA Cancer J Clin 2000; 50(4):215–240.
50 Geohas J, Roholt NS, Robinson JK. Adjuvant radiotherapy after
70 Rowe DE. Comparison of treatment modalities for basal cell carcinoma.
excision of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Derm 1994;
Clin Derm 1995; 13(6):617–620.
30(4):633–636.
71 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL. Jr. Long-term recurrence rates in
51 Mehrany K, Byrd DR, Roenigk RK, et al. Lymphocytic infiltrates and
previously untreated (primary) basal cell carcinoma: implications for patient
subclinical epithelial tumor extension in patients with chronic leukemia and
follow-up. J Derm Surg Oncol 1989; 15(3):315–328.
solid-organ transplantation. Derm Surg 2003; 29(2):129–134.
72 Rowe DE, Carroll RJ, Day CL. Jr. Mohs surgery is the treatment of
52 Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for excision of primary
choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma. J Derm Surg
cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Derm 1992;
Oncol 1989; 15(4):424–431.
27(2):241–248.
73 Carucci JA. Treatment of lentigo maligna. Cutis 2001; 67(5):389–392.
53 Vuyk HD, Lohuis PJ. Mohs micrographic surgery for facial skin cancer.
Clin Otolaryngol 2001; 26(4):265–273. 74 Rutgers EJ, Kroon BB, Albus-Lutter CE, Gortzak E. Dermatofibrosarcoma
protuberans: treatment and prognosis. Eur J Surg Oncol 1992; 18(3):241–248.
54 Goldman G. The current status of curettage and electrodesiccation.
Derm Clin 2002; 20(3):569–578. 75 Connelly JH, Evans HL. Dermatofibrosarcoma protuberans. A
clinicopathologic review with emphasis on fibrosarcomatous areas.
55 McCord MW, Mendenhall WM, Parsons JT, Flowers FP. Skin cancer of
Am J Surg Pathol 1992; 16(10):921–925.
the head and neck with incidental microscopic perineural invasion. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43(3):591–595. 76 Nouri K, Lodha R, Jimenez G, Robins P. Mohs micrographic surgery for
dermatofibrosarcoma protuberans: University of Miami and NYU
56 McCord MW, Mendenhall WM, Parsons JT, et al. Skin cancer of the
experience. Derm Surg 2002; 28(11):1060–1064.
head and neck with clinical perineural invasion. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2000; 47(1):89–93. 77 Lai KN, Lai FM, King WW, et al. Dermatofibrosarcoma protuberans in a
renal transplant patient. Aust N Z J Surg 1995; 65(12):900–902.
57 Persaud AN, Shamuelova E, Sherer D, et al. Clinical effect of imiquimod
5% cream in the treatment of actinic keratosis. J Am Acad Derm 2002; 78 Picciotto F, Basolo B, Massara C, et al. Dermatofibrosarcoma
47(4):553–556. protuberans at the site of arteriovenous fistula in a renal transplant recipient.
Transplantation 1999; 68(7):1074–1075.
58 Boussen H, Zwik J, Mili-Boussen I, et al. Therapeutic results of
5-fluorouracil in multiple and unresectable facial carcinoma secondary to 79 Gloster HM Jr., Harris KR, Roenigk RK. A comparison between Mohs
xeroderma pigmentosum. Therapeutics 2001; 56(6):751–754. micrographic surgery and wide surgical excision for the treatment of
dermatofibrosarcoma protuberans. J Am Acad Derm 1996; 35(1):82–87.
59 Smith KJ, Germain M, Skelton H. Squamous cell carcinoma in situ
(Bowen’s disease) in renal transplant patients treated with 5% imiquimod 80 Davis JL, Randle HW, Zalla MJ, Roenigk RK, Brodland DG. A
and 5% 5-fluorouracil therapy. Derm Surg 2001; 27(6):561–564. comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision for the
treatment of atypical fibroxanthoma. Derm Surg 1997; 23(2):105–110.
60 Martinez JC, Otley CC, Stasko T, et al. Defining the clinical course of
metastatic skin cancer in organ transplant recipients: a multicenter 81 Stadler FJ, Scott GA, Brown MD. Malignant fibrous tumors. Semin
collaborative study. Arch Derm 2003; 139(3):301–306. Cutan Med Surg 1998; 17(2):141–152.

61 Zuuren EJ van, Posma AN, Scholtens RE, et al. Resurfacing the back of 82 Hafner J, Kunzi W, Weinreich T. Malignant fibrous histiocytoma and
the hand as treatment and prevention of multiple skin cancers in kidney atypical fibroxanthoma in renal transplant recipients. Dermatology 1999;
639
transplant recipients. J Am Acad Derm 1994; 31(5):760–764. 198(1):29–32.
 Cáncer de piel

83 Paquet P, Pierard GE. Invasive atypical fibroxanthoma and eruptive actinic 90 Snow SN, Larson PO, Lucarelli MJ, Lemke BN, Madjar DD.
keratoses in a heart transplant patient. Dermatology 1996; 192(4):411–413. Sebaceous carcinoma of the eyelids treated by Mohs micrographic
surgery: report of nine cases with review of the literature. Derm Surg 2002;
84 Brown MD, Swanson NA. Treatment of malignant fibrous histiocytoma
28(7):623–631.
and atypical fibrous xanthomas with micrographic surgery. J Derm Surg
Oncol 1989; 15(12):1287–1292. 91 Goldstein DJ, Barr RJ, Santa Cruz DJ. Microcystic adnexal carcinoma:
a distinct clinicopathologic entity. Cancer 1982; 50(3):566–572.
85 Hafner J, Schutz K, Morgenthaler W, et al. Micrographic surgery (‘slow
Mohs’) in cutaneous sarcomas. Dermatology 1999; 198(1):37–43. 92 Kirkland PM, Solomons NB, Ratcliffe NA. Microcystic adnexal
carcinoma. J Laryngol Otol 1997; 111(7):674–675.
86 Nelson BR, Hamlet KR, Gillard M, Railan D, Johnson TM. Sebaceous
carcinoma. J Am Acad Derm 1995; 33(1):1–18. 93 Snow S, Madjar DD, Hardy S, et al. Microcystic adnexal carcinoma:
report of 13 cases and review of the literature. Derm Surg 2001;
87 Schwartz RA, Torre DP. The Muir–Torre syndrome: a 25-year retrospect.
27(4):401–408.
J Am Acad Derm 1995; 33(1):90–104.
94 Carroll P, Goldstein GD, Brown CW. Jr. Metastatic microcystic adnexal
88 Harwood CA, Swale VJ, Bataille VA, et al. An association between
carcinoma in an immunocompromised patient. Derm Surg 2000;
sebaceous carcinoma and microsatellite instability in immunosuppressed
26(6):531–534.
organ transplant recipients. J Invest Derm 2001; 116(2):246–253.
95 Friedman PM, Friedman RH, Jiang SB, et al. Microcystic adnexal
89 Harwood CA, McGregor JM, Swale VJ, et al. High frequency and
carcinoma: collaborative series review and update. J Am Acad Derm 1999;
diversity of cutaneous appendageal tumors in organ transplant recipients.
41(2):225–231.
J Am Acad Derm 2003; 48(3):401–408.

640
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Tratamiento adyuvante
52 del melanoma cutáneo
Stergios J. Moschos y John M. Kirkwood
Puntos clave
• Los regímenes de quimioterapia, estimulantes no
específicos y vacunas solas no han conseguido mostrar
ningún beneficio como adyuvantes.
• El interferón-α2b en dosis altas es el único fármaco
aprobado que ha demostrado mejorar la supervivencia
en grandes ensayos clínicos aleatorios controlados
multiinstitucionales en pacientes con melanoma con
algún riesgo de recaída.
• El interferón-α2b en dosis altas produce efectos
colaterales y coste financiero significativos necesitando
la identificación de subgrupos de pacientes que sólo se
beneficiarían del tratamiento.
• Actualmente están en marcha ensayos clínicos
aleatorios controlados para investigar la eficacia del
interferón-α en dosis intermedias, forma diferente, o en
combinación con vacunas o quimioterapia para
mejorar la supervivencia y minimizar los efectos
colaterales.
INTRODUCCIÓN
General
El melanoma cutáneo tiene muchas características únicas: su
incidencia está aumentando a un índice mayor que el de
cualquier otra neoplasia maligna. Aunque constituye el sexto
y séptimo cáncer más habitual en hombres y mujeres esta-
dounidenses, respectivamente, el melanoma suele afectar a
miembros jóvenes de la sociedad que están en sus años más
productivos. Por esta razón, su coste social es mucho mayor
que el de cualquier otro tumor sólido frecuente, como el
carcinoma de próstata. El tratamiento de la enfermedad loca-
lizada en estadio precoz se asocia con índices de curación de
hasta el 90% o más. En su forma diseminada, el melanoma es
una enfermedad devastadora refractaria a un amplio rango
de quimioterapia. El melanoma ha mostrado una mejoría sig-
nificativa con la inmunoterapia, como adyuvante poscirugía
y por sus respuestas a largo plazo, que dan esperanza a pa-
cientes con enfermedad avanzada.
La cirugía continúa siendo la clave para el tratamiento de
este tumor cuando se descubre en estadio local o locorregio-
nal. A esto, se ha añadido terapia sistémica complementaria,
por ejemplo cuando se ha resecado todo el tumor detec-
table. Aunque el tratamiento adyuvante puede aplicarse en
teoría en cualquier estadio, tradicionalmente se utiliza en los
estadios II y III del American Joint Committee on Cancer
(AJCC).
Qué estadios de la enfermedad son
considerados de «alto riesgo» para
el tratamiento adyuvante
Junto con la búsqueda de tratamientos eficaces para el me-
lanoma en las últimas dos décadas, se ha realizado una con-
siderable investigación para identificar aquellas característi-
cas clínicas y patológicas capaces de predecir riesgo de reci-
diva, metástasis y supervivencia global (SG). Estos factores
pronósticos se han incorporado en el sistema de estadifica-
ción TNM, revisado recientemente en el sistema de estadifi-
cación de la sexta edición del AJCC1. Aunque revisados en
otro capítulo, los detalles del sistema AJCC figuran en las ta-
blas 52.1 y 52.2 para facilitar la referencia. Un conocimiento
incompleto de estos factores puede contribuir a un plantea-
miento erróneo del estudio y a unos resultados negativos o
marginales en el beneficio sobre la supervivencia libre de
enfermedad (SLE) y/o SG en ensayos clínicos adyuvantes
para el melanoma.
Son cuatro los factores pronósticos independientes que
tienen una relación fundamental con las recidivas y la morta-
lidad. El espesor tumoral de Breslow es el factor individual
más importante del melanoma localizado y ha eclipsado la
importancia del nivel de Clark de invasión para las lesiones
de melanoma primario que son ≥1 mm de grosor. Aunque el
espesor del melanoma en el sistema T aparece como una va-
riable umbral, en realidad es una variable continua «rota» ar-
tificialmente en incrementos (1, 2, 4 mm) para simplificar la
toma de decisiones clínicas. La ulceración es el segundo fac-
tor pronóstico más importante para el melanoma localizado,
definido como la ausencia de epidermis intacta sobre una
porción significativa del melanoma en el examen microscó-
pico. Su presencia tiene un pronóstico peor. Las metástasis
regionales, en los ganglios linfáticos regionales o en las me-
tástasis intralinfáticas (satélite o en tránsito), así como la ex-
tensión del volumen de masa tumoral ganglionar (p. ej., mi-
cro o macrometástasis) son importantes indicadores del re-
sultado. El número de ganglios afectados, definido por
mapeo del ganglio centinela o por linfadenectomía comple-
ta, se relaciona con la supervivencia a los 10 años y ha re-
emplazado al tamaño de los ganglios linfáticos en el sistema
actual de estadificación TNM. Finalmente, el lugar de la me-
tástasis, el número de zonas metastásicas y los niveles de la
enzima lactato deshidrogenasa (LDH) sérica son factores im-
portantes para predecir el desarrollo del melanoma en esta-
dio avanzado. En conclusión, estos criterios permiten a los
clínicos identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de de-
sarrollar enfermedad avanzada que mejor se beneficiarían de
la terapia adyuvante. Será interesante que la revisión futura
del sistema de estadificación pudiese incorporar los datos
preliminares sobre la asociación entre la detección molecu-
lar de células de melanoma por medio de la reacción en ca-
dena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en
los ganglios linfáticos regionales2 o en sangre periférica3 con 641
el pronóstico clínico.
 Cáncer de piel

Tabla 52.1 Sistema de clasificación de melanoma Tabla 52.2 Grupos de estadificación del melanoma
AJCC cutáneo

Clasificación T Espesor Estado de ulceración Estadificación clínica Estadificación patológica

T1 ≤1,0 mm a: Sin ulceración T N M T N M
y nivel IV/V
O Tis No Mo Tis No Mo
b: Con ulceración
o nivel IV/V IA T1a No Mo T1a No Mo
T2 1,01–2,0 mm a: Sin ulceración IB T1b No Mo T1b No Mo
b: Con ulceración T2a No Mo T2a No Mo
T3 2,01–4,0 mm a: Sin ulceración IIA T2b No Mo T2b No Mo
b: Con ulceración
T3a No Mo T3a No Mo
T4 >4,0 mm a: Sin ulceración
IIB T3b No Mo T3b No Mo
b: Con ulceración
T4a No Mo T4a No Mo
Número
de ganglios Masa metastásica IIC T4b No Mo T4b No Mo
Clasificación N metastásicos ganglionar III ~T N1 Mo
N1 Un ganglio a: Micrometástasis N2
b: Macrometástasis N3
N2 2-3 ganglios a: Micrometástasis IIIA T1-4a N1a Mo
b: Macrometástasis
T1-4a N2a Mo
N3 4 o más ganglios
IIIB T1-4b N1a Mo
metastásicos
Ganglios múltiples T1-4b N2a Mo
Metástasis en T1-4a N1b Mo
tránsito/satélite(s)
T1-4a N2b Mo
con ganglio(s)
metastático(s) T1-4a/b N2c Mo

Clasificación M Localización LDH sérica IIIC T1-4b N1b Mo

M1a Metástasis Normal T1-4b N2b Mo

cutáneas a distancia, ~T N3 Mo
subcutáneas IV ~ T ~ N ~ M1 ~ T ~N ~ M1
is, in situ; ~, cualquier
o ganglionares
M1b Metástasis Normal
pulmonares
M1c Todas las otras Normal
metástasis
viscerales
Cualquier Elevada El pasado de la terapia adyuvante
metástasis
a distancia La terapia adyuvante no basada
T, Tumor; N, ganglio; M, metástasis; LDH, lactato deshidrogenada.
en interferón (IFN) ha sido ineficaz en
buena parte
La tabla 52.3 resume los ensayos clínicos aleatorios controla-
dos (ECAC) más importantes del melanoma cutáneo de ries-
go intermedio y alto que se han probado como adyuvantes
en regímenes no basados en interferón4-23. La quimioterapia
El sistema de estadificación del AJCC divide a los pa- como agente individual, en combinación con otros agentes
cientes en cuatro estadios dependiendo de si los tumores quimioterápicos, hormonales o biológicos, excepto en con-
están localizados sólo en la piel (estadios I y II), tienen me- textos especiales (perfusión aislada de un miembro), no ha
tástasis regionales (en ganglios linfáticos o satélites o en mejorado la SLE y SG en ningún estudio prospectivo aleato-
áreas intralinfáticas en tránsito, estadio III), o desarrollan rio multicéntrico conocido hasta la fecha. Según los estudios
enfermedad metastásica a distancia (estadio IV). Estos sub- realizados en un centro que no ha utilizado los rigurosos es-
grupos están basados en la conjunción de los factores pro- tándares actualmente aceptados de comparativas aleatorias
nósticos descritos más arriba y reflejan la heterogeneidad concurrentes, se ha sugerido que la terapia adyuvante con
de pronóstico de pacientes con el mismo tumor. Tradicio- vindesina es beneficiosa en el melanoma en estadio III24. Sin
nalmente el grupo de alto riesgo se describe como aquellos embargo, esos resultados no han sido reproducidos en
sujetos con melanomas primarios profundos (T4N0M0) o ECAC. Siguiendo la sugerencia inicial sobre el posible bene-
enfermedad en estadio III, mientras que el grupo de riesgo ficio de realizar ensayos pequeños no aleatorios de una sola
intermedio comprende pacientes con melanoma de espesor institución, se obtuvieron también resultados negativos utili-
≥1 mm. Resumimos los datos sobre terapia adyuvante para zando acetato de megestrol, vitamina A, e inmunoestimulan-
642 el melanoma aplicada a pacientes de riesgo intermedio y tes no específicos como BCG, Corynebacterium parvum o
alto. factor de transferencia.
 Capítulo 52 • Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo

Tabla 52.3 Ensayos clínicos controlados aleatorios más importantes de la terapia adyuvante del melanoma cutáneo
no basada en IFN

Bibliografía Pacientes Seguimiento

del estudio reclutados (n) Estadio Grupos de tratamiento medio (años) Comentarios
1. Quimioterapia
Veronesi 19824 931 II DTIC 5 NS
III BCG
DTIC+BCG
Observación
Lejeune 19885 325 I DTIC 4 NS
IIA Levamisol
IIB Placebo
Fisher 19816 181 II CCNU 3 NS
III Observación
Koops 19987 832 II Perfusión aislada del miembro + hipertermia 6,4 SL
III Observación
Meisenberg 19938 39 III Trasplante autólogo de médula ósea ND NS
Observación
2. Vitaminas, hormonas
Meyskens 19949 248 II Vitamina A 8 NS
III Observación
Markovic 200210 262 IIB Megestrol 4,5 min NS
III Observación
3. Inmunoestimulantes no específicos
Czarnetzki 199311 353 II BCG (RIV) 6 NS
BCG (Pasteur)
Observación
Paterson 198412 199 I BCG 4 NS
II Observación
Balch 198213 260 I Corynebacterium parvum 2 NS
II Observación
Lipton 199114 262 III Corynebacterium parvum 4–9 SL
BCG
Quirt 199115 577 I Levamisol 8 NS
IIA BCG
IIB BCG + levamisol
III Observación
Spitler 199116 216 I Levamisol 10 NS
IIA Placebo
IIB
III
IV
Miller 198817 168 II Factor de transferencia 2 NS
III Observación
4. Vacunas
Sondak 200218 689 IIA Melacina con DETOX 5,6 NS
Observación
Hershey 200219 700 IIB Vacuna de lisado de células de melanoma 8 Tendencia
Placebo en SLR/SG
Wallack 199820 250 III Vacuna de oncolisado de melanoma 3 NS
Placebo
Wallack 199521 250 II Lisado viral de células 2,5 min NS
polivalentes alogénicas de melanoma
Livingston 199422 123 III GM2 – BCG – Cytoxan 5 NS
BCG solo – Cytoxan
Bystryn 200123 38 III Antígeno descamado polivalente 2,5 S
Placebo
DTIC, Dacarbazina; BCG, Bacilo Calmette-Guerin; min, mínima duración de seguimiento; NS, no significativo estadísticamente;
S, estadísticamente significativo; ND, no disponible; SL, significación límite; SLR, supervivencia libre de recaída; SG, supervivencia
global; GM2, gangliósido GM2. 643
 Cáncer de piel
Durante más de tres décadas se ha investigado extensa-
mente vacunas contra el melanoma y se presentan con más
detalle en el capítulo 49 de este libro25. Morton y cols. fueron
de los primeros en utilizar esta terapia para tratar pacientes
después de la cirugía. Las vacunas que han producido algún
beneficio de forma complementaria son (v. tabla 52.3): a)
una vacuna polivalente derivada de tres líneas de células
de melanoma alogénicas, que expresan todas juntas más de
20 antígenos comunes asociados al melanoma y estudiados
por Morton, b) un antígeno polivalente descamado prepara-
do de material descamado a un medio de cultivo por cuatro
células de melanoma estudiadas por Bystrin, c) una vacuna
de células tumorales derivada de dos líneas de células en
cultivo que expresan HLA de clase I (HLA-A2, C3, B4) que
ha sido recientemente evaluada en los grupos cooperativos y
que ha dado resultados en pacientes que expresan estos ale-
los. Esta vacuna fue inicialmente desarrollada por Mitchell y
d) vacuna de lisados virales de una única línea celular de
melanoma alogénica. Varios grandes estudios controlados
aleatorios han fracasado al intentar demostrar un beneficio
significativo utilizando esta vacuna de lisado viral melano-
ma19-21. Dos ensayos clínicos produjeron algún resultado sólo
en los subgrupos de pacientes definidos por la expresión
HLA18 o la producción de anticuerpos22. Un pequeño ensayo
clínico ha respondido a la vacuna del antígeno descamado23,
pero requiere una evaluación más profunda en un estudio
más grande y bien dirigido.
Los estudios de Morton con una vacuna polivalente, se
evaluaron en pacientes con melanoma en estadio III en un
estudio retrospectivo. La sugerencia de mejora en la SG26 se
está probando actualmente en un ECAC en fase III. A medi-
da que se tienen más conocimientos sobre inmunología tu-
moral básica, y con la llegada de la inmunoterapia específi-
ca adoptiva y la fisiología de las células dendríticas, las va-
cunas probablemente alcanzarán más respuestas
inmunitarias con sentido y podrán combinarse racionalmen-
te con la terapia biológica, adaptadas al inmunofenotipo es-
pecífico del huésped.
SITUACIÓN ACTUAL
DE LA TERAPIA ADYUVANTE
Interferones
En sus investigaciones para explicar los mecanismos molecu-
lares de la «interferencia» viral, es decir, un efecto protector
de las células previamente infectadas por otro virus frente a
la infección viral subsiguiente, Isaacs y Lindenmann descu-
brieron el interferón (IFN). El interferón no es una molécula
Tabla 52.4 Especies de interferón
Tipo de interferón Locus cromosómico Fuente
α Leucocitos
β 9p21 Fibroblastos
I ε Cerebro, pulmón, riñón, intestino delgado
κ Queratinocitos
ω 9p21 Leucocitos
I / IL-10 λ 19q13 ? 3
II γ 12q24 Células-T, Células NK
644 IL, Interleucina; NK, asesinas naturales.
individual, sino una familia de distintas proteínas, muchas de
las cuales están relacionadas estructuralmente y producidas
por la mayoría de los tipos de células eucariotas. A princi-
pios de los años setenta, se conoció que el interferón no sólo
tenía actividad antiviral, sino también antitumoral. Su utiliza-
ción en la clínica fue posible a principios de los años ochen-
ta cuando se clonó el gen y comenzó a estar disponible co-
mercialmente27.
DESCRIPCIÓN DEL
PROCEDIMIENTO/TERAPIA
Biología y mecanismos propuestos
de la actividad antitumoral de los IFN
tipo I
Los IFN se clasifican como tipos I y II según sus propieda-
des estructurales y funcionales. El único miembro de la fa-
milia tipo II es el IFN-γ, mientras que la clase de IFN tipo I
se divide en IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-λ e IFN-ω (ta-
bla 52.4). Otras moléculas más lejanamente relacionadas,
como la limitina, también señalizan a través del receptor del
IFN tipo I. En humanos, excluyendo los seudogenes, existen
13 genes de IFN-α no alélicos y un gen único de IFN-β, IFN-ε,
IFN-κ, e IFN-ω. En la clínica el IFN-α2, ha sido el agente
más extensamente evaluado, y de él hay tres subespecies
disponibles comercialmente: IFN-α2a, IFN-α2b, e IFN-α2c.
Los IFN tipo I interactúan con el mismo receptor y señalizan
a través de caminos distintos pero relacionados a los utiliza-
dos por el IFN-γ28.
Los IFN tipo I son citocinas altamente pleiotrópicas con
propiedades potentes inmunorreguladoras, antiproliferati-
vas, inductoras de proliferación, apoptósicas y antiangiogé-
nicas29. Mientras que la mayoría de las células del cuerpo
son capaces de secretar INF, el IFN-α es secretado en gran-
des cantidades sólo por un raro tipo de células sanguíneas,
el precursor plasmocitoide de células dendríticas, en res-
puesta a estímulos infecciosos u otros. Los IFN tipo I conec-
tan la inmunidad innata y adquirida (fig. 52.1)30. La im-
portancia de estas células productoras de IFN en la inmuni-
dad tumoral se sugiere por su migración aumentada al lugar
del tumor primario31. Además, el papel de la producción del
IFN tipo I basal y/o inducida por el tumor en la inhibición
del crecimiento tumoral mediada por el huésped ha sido de-
mostrada en estudios realizados en animales con anticuer-
pos específicos para los IFN múridos tipo I32. Los IFN pue-
den afectar indirectamente al crecimiento tumoral inhibien-
do la angiogénesis mediante varios mecanismos33. Sus
efectos directos en las células tumorales son pleiotrópicos:
Subtipos Receptor
13
1
1 IFN-αβR
1
1
IFN-λR
1 IFN-γR
 Capítulo 52 • Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo

Células tumorales (a)

103

Señales de peligro
– Antígenos asociados a tumor
– Problemas de choque
térmico
102

Unidades/ml
CD inmadura Célula-NK
A Inhibición
del crecimiento
Citotoxicidad aumentada
B Diferenciación
Blastogénesis/ 10
C Apoptosis 50 millones de unidades
proliferación
30 millones de unidades
Célula 10 millones de unidades
natural 3 millones de unidades
IFN tipo 1 productora
1
de IFN
0 1 2 4 8 24
tipo 1
CD madura (b) Tiempo (horas)
104
Linfocitos
CD4/CD8 100 millones de unidades
50 millones de unidades
A Expresión aumentada del CMH A Respuesta de citocinas de TH1
(clase 1 >11) promotores 30 millones de unidades
B Expresión aumentada de la molécula B Células-B activadas promueven
103 10 millones de unidades
coestimuladora el cambio de isotipo
C Respuesta de citocinas de los C Influencian en el fenotipo del huésped

Unidades/ml
TH1 promotores D Previenen la muerte en células activadas
D Migración de promotores a E Promueven la citotoxicidad mediada
los ganglios linfáticos regionales por células 102

Figura 52.1 Efectos inmunomoduladores de los interferones. Los

interferones (IFN) tipo I pertenecen a un grupo de citocinas (como el
10
GM-CSF, IL-12, etc.) importantes para la vigilancia inmunitaria y que
aportan un vínculo entre la inmunidad innata y adaptada. NK, Asesinas
naturales; CD, células dendríticas; TH, células T colaboradoras;
CMH, complejo mayor de histocompatibilidad; GM-CSF, factor
estimulante de colonias de granulocitos-monocitos; IL, interleucina. 1
0 1 2 4 8 24
Tiempo (horas)

pueden inducir la detención del ciclo celular, la cual puede Figura 52.2 Farmacocinética del IFN-α2 según la vía de
ser necesaria para completar la diferenciación34 o la induc- administración: a) intramuscular y b) intravenosa y dosis en
ción de la apoptosis35. 33 pacientes36.

IFN adyuvante en el melanoma

cutáneo: ensayos clínicos en
fases I y II para optimizar la vía
de administración, dosis y perfil de
toxicidad
Multitud de regímenes de IFN-α han evaluado diversas for-
mas del rIFN-α producido por el ADN recombinante y no re-
combinante en el melanoma y otros cánceres. La dosis máxi-
ma diaria tolerada depende del esquema y vía de administra-
ción, pero difiere poco entre las subespecies de IFN-α. La
administración subcutánea (s.c.) mantuvo los niveles mensu-
rables de IFN-α2b después de 24 horas, pero los niveles séri-
cos pico fueron relativamente bajos, mientras que la adminis-
tración intravenosa (i.v.) dio niveles pico significativamente
más altos en forma de dosis dependiente, y la administración
intramuscular (i.m.) presentó un perfil farmacocinético inter-
medio (fig. 52.2)36. Los incrementos acumulados de niveles
séricos de IFN-α2b en el tiempo pueden ayudar a una mejor
tolerancia y perfil toxicológico de las vías i.v. frente a las s.c.,
haciendo convenientes las dosis a días alternos en la admi-
nistración s.c.
Varios ensayos clínicos en fase II del IFN-α en el mela-
noma metastásico han intentado identificar la dosis y dura-
ción del tratamiento más adecuados y con una toxicidad e
índice de respuesta aceptables (tabla 52.5)37-45. Los estudios
difieren en función de las subespecies de IFN-α utilizadas,
la dosis, la vía de administración y el esquema. Aunque el
número de pacientes era bajo, se informaron regresiones
significativas aproximadamente en el 15% de los pacientes.
Los índices de respuesta variaron según el volumen tumoral,
y fueron más altos en aquellos pacientes con enfermedad
más leve, lo que indica que los resultados más eficaces pue-
den verse en los pacientes con enfermedad microscópica
(terapia adyuvante).
El IFN-α2b en altas dosis con una fase
de inducción intravenosa es la única
terapia adyuvante que hasta la fecha
ha demostrado efectos duraderos en
la recaída del melanoma y un impacto
sobre la supervivencia
La tabla 52.6 muestra los regímenes de IFN-α que han sido
evaluados para pacientes con alto riesgo de recaída. Los re- 645
gímenes son diversos según las subespecies de IFN-α utiliza-
 Cáncer de piel

Tabla 52.5 Ensayos clínicos en fase II que evalúan los esquemas de tratamiento del melanoma metastático

Número de Vía de Índice de

Bibliografía pacientes Subespecies Rango de dosis adminis- respuesta
del estudio reclutados de IFN-α (MU/m2) Esquema tración global RC RP
37
Ernstoff 1983 17 2b 10–100 cd (5 d/semana, i.v. 2
x 4 semanas)
Creagan 198438 23 2a 50 c2d (3 x/semana, i.m. 20 1 5
x 3 meses)
Creagan 198539 35 2a + cimetidina 50 c2d (3 x/semana, i.m. 23 0 8
x 12 semanas)
Creagan 198440 31 2a 12 3 x/semana, x 3 meses i.m. 23 3 4
Legha 198741 a. 35 2a a) En escalada a) Inducción x 70 d, i.m. 1 0 3
3→36, c3d luego mantenimiento
b. 31 b) Fijo 18 b) 3 x/semana 6 0 2
42
Hersey 1985 20 2a En escalada 15→50 3 x/semana i.m. 10 2 0
Neefe 199043 97 2a En escalada 3→36 3 MU durante 10 d, s.c. 8 6 2
luego en escalada
durante 10 d
Dorval 198644 22 2b 10 3 x/semana 24 2 4
Coates 198645 15 2a 20 5 d/semana, cada i.v. 0 0 0
2 semanas
RC, Remisión completa; RP, remisión parcial; i.v., intravenosa; i.m., intramuscular; s.c., subcutánea; d, días; c.d., cada día;
MU, megaunidades.

do, dosis, vía de administración y duración de la terapia. Los
ensayos clínicos se han resumido conforme a regímenes de
dosis altas, intermedias y bajas.
Los regímenes de altas dosis de IFN-α son de dos tipos:
uno evaluado por el Eastern Cooperative Group (ECOG) y el
US Intergroup consta de una fase de inducción que consiste
en un mes con un bolo i.v. diario de IFN-α2b, seguido de un
mantenimiento prolongado (11 meses) con dosis más bajas
que se acercan a la dosificación máxima tolerable en s.c.46-48.
El otro es un régimen evaluado en un sólo ensayo clínico
conducido por el North Central Cancer Treatment Group
(NCCTG) y que utiliza una dosis alta de IFN-α2a administra-
da i.m. tres veces en semana durante 12 semanas49.
El ensayo clínico E1684 fue el primer ensayo clínico
controlado aleatorio que mostró un alargamiento significa-
tivo de la SLE y la SG en pacientes con tumor primario pro-
fundo (>4 mm, T4N0M0), o la presencia de metástasis gan-
glionares linfáticas regionales (TxN1-3M0, estadio III de la
AJCC)46. La extensión de la enfermedad en tránsito, satélite
o extracapsular fue excluida y todos los pacientes presen-
taban una estadificación patológica de los ganglios linfáti-
cos regionales antes del enrolamiento. Los pacientes fue-
ron asignados al grupo de tratamiento que recibió IFN-α2b
i.v. a 20 MU/m2 al día, 5 días en semana durante 4 se-
manas, seguido de inyecciones s.c. tres veces en semana a
10 MU/m2 al día durante 48 semanas o al grupo de obser-
vación. Después de un período medio de seguimiento de
más de 6,9 años, el índice de SLR a los 5 años en el grupo
tratado con IFN-α2b fue del 37% (30-46%, 95% intervalo de
confianza, 95 IC) frente a un 26% en el grupo en observa-
ción (19-34%, 95 IC), mientras que la SG global a los 5 años
en el grupo tratado con IFN-α2b fue del 46% (39-55%, 95 IC)
frente al 37% en el brazo en observación (30-46%, 95 IC). Aun-
646 que los pacientes con melanoma primario profundo y con
ganglios negativos estaban poco representados (11% del
total acumulado de pacientes) parecía que aquellos con gan-
glios positivos se beneficiaban más de la terapia con IFN-
α2b, cuyo impacto se manifestaba ya en el primer año del
tratamiento. Los resultados de este ensayo clínico principal
llevaron a la Food and Drug Administration (FDA) de
EE.UU. a aprobar el régimen anterior como el estándar de la
terapia adyuvante para pacientes con melanoma de alto
riesgo.
Las toxicidades sustanciales asociadas con el IFN-α2b i.v. a
altas dosis y el análisis de alternativas junto con la Organiza-
ción Mundial de la Salud (OMS) llevó a la evaluación paralela
del IFN-α2a e IFN-α2b a dosis bajas (3 MU s.c. tres veces en se-
mana). El ensayo clínico 16 de la OMS de IFN-α2a a dosis ba-
jas frente a observación fue informado inicialmente como efi-
caz50, pero fue luego desestimado con el desarrollo51. El ensa-
yo clínico del intergrupo ECOG E1690 comparaba el beneficio
del régimen de altas dosis durante un año del E1684 y también
el régimen de dosis bajas del IFN-α2b a 3 megaunidades s.c.
tres veces en semana durante dos años frente a observación47.
En la OMS se consideraba de alto riesgo de recaída a la enfer-
medad ganglionar mientras que en el E1690 se calificaba así se
había afectación de ganglios linfáticos, detectada clínica o pa-
tológicamente en la extirpación electiva del ganglio centinela,
o si se encontraban lesiones primarias profundas (>4 mm) sin
enfermedad ganglionar definida clínica o patológicamente. En
el E1690, a los pacientes se les ahorraba la necesidad de esta-
dificación patológica de los ganglios regionales si no había evi-
dencia clínica de metástasis ganglionar y el tumor primario era
al menos de 4 mm de profundidad (T4, estadio IIB). También
en el E1690, el 75% de los pacientes presentaban un estadio III
y el 25% tenían enfermedad primaria profunda sin afectación
de los ganglios linfáticos estadificados patológicamente, más
del doble de los pacientes con este estadio de la enfermedad
que entraron en el ensayo clínico E1684. El E1690 no fue ciego
para el comité que monitorizaba los datos externos antes de al-
 Capítulo 52 • Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo

Tabla 52.6 Ensayos clínicos en fase III de la terapia adyuvante con IFN-α en pacientes con melanoma con riesgo
de recaída intermedio y alto

Bibliografía Pacientes
del estudio reclutados (n) Estadio Grupo de tratamientoa Resultado SLE SG
Dosis altas
ECOG-E1684 287 IIB IFN-α2b 20 MU/m2 i.v. c.d. 5 d/semana x 4 semanas Sb S
III y luego 10 MU/m2 s.c. 3x/semana x 48 semanas
ECOG-E1690 642 IIB IFN-α2b 20 MU/m2 i.v. c.d. 5 d/semana x 4 semanas S NS NS NS
III y luego 10 MU/m2 s.c. 3x/semana x 48 semanas
frente a
3 MU 3x/semana x 48 semanas
ECOG-E1694 774 IIB IFN-α2b 20 MU/m2 i.v. c.d. 5 d/semana x 4 semanas SS NS NS
III y luego 10 MU/m2 s.c. 3x/semana x 48 semanas
frente a
vacuna GMK 1 cc s.c. en d1,8,15,22, c 12 semanas
(semana 12 a 96)
NCCTG 83-7052 262 IIB IFN-α2a 20 MU/m2 i.m. c.d. x 3 meses NS NS
III
Dosis intermedias
EORTC 18952 1418 IIB IFN-α2b 10 MU s.c. c.d. 5 d/semana x 4 semanas NS ? S ?
III y luego 10 MU s.c. 3x/semana x 1 año
frente a
IFN-α2b 10 MU s.c. c.d. 5 d/semana x 4 semanas
y luego 5 MU s.c. 3x/semana x 2 años
Dosis bajas
OMS-16 444 IIB IFN-α2a 3 MU s.c. 3x/semana x 3 años NS NS
III
AIM HIGH (UKCCCR) 654 IIB IFN-α2a 3 MU s.c. 3x/semana x 2 años NS NS
III
EORTC 18871/DKG-80 830 IIB IFN-α2b 1 MU s.c. a días alternos x 1 año NS NS NS NS NS
III frente a NS
IFN-γ 0,2mg s.c. a días alternos x 1 año
frente a
Iscador M®
GC Escocés 96 II IFN-α2b 3 MU s.c. 3x/semana x 6 meses NS NS
de melanoma III
GC Austríaco 311 II IFN-α2a 3 MU s.c. c.d. x 3 semanas y luego NS NS
de melanoma 3 MU s.c. 3x/semana x 1 años
GC Francés de melanoma 499 II IFN-α2a 3 MU s.c. 3x/semana x 18 meses NS NS
a
Todos los ensayos clínicos incluyen también un grupo observación, excepto el ensayo clínico del ECOG E-1694.
b
Comparaciones estadísticas con el grupo observación.
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GC, grupo cooperativo; OMS, Organización Mundial de la Salud; EORTC, European
Organization for Research and Treatment of Cancer; UKCCCR, United Kingdom Committee for Cancer Research; NCCTG, North Central
Cancer Treament Group; DKG, Sociedad Alemana de Cáncer; Iscador M®, extracto popular de muérdago (placebo); MU, megaunidades;
i.v., intravenoso; s.c., subcutáneo; d, día; c.d., cada día; SLE, supervivencia libre de enfermedad; SG, supervivencia global;
S, estadísticamente significativo; NS, no significativo estadísticamente; GMK, gangliósido GM2 acoplado a la lapa de cerradura hemocianina
(KLH). ?, los datos aún no están maduros.

canzar el número planeado de acontecimientos por la mejora
de SG de los grupos en este estudio y la baja probabilidad pro-
yectada de que los resultados de supervivencia difirieran en el
grado que se había estipulado originariamente para cualquiera
de los tratamientos. Así, en un período de seguimiento me-
dio de 4,3 años, y en un intento de tratar el análisis, la supervi-
vencia libre de recaída a los 5 años de los tratados con IFN a al-
tas dosis fue significativamente mejor que la del grupo en ob-
servación (44% frente al 35%, P = 0,05 en la prueba de azares
proporcionales), pero las estimaciones de la SG a los 5 años
fueron similares para los tres grupos (52% altas dosis frente al
53% bajas dosis, frente a 55% observación). El análisis en sub-
grupos encontró beneficio libre de enfermedad estadística-
mente significativo para los pacientes con 2-3 ganglios linfáti-
cos, pero no en otros grupos. El grupo de dosis bajas no tuvo
intervalo de recaída o beneficio en la supervivencia significa-
tivos.
Los resultados inesperados del IFN-α2b a dosis altas en el
ensayo clínico E1690 se explicaron en parte gracias a las me-
joras globales observadas entre el E1684 y el E1690 de la SLR
y SG, donde los pacientes en los brazos en observación de 647
los ensayos clínicos E1690 y E1684 diferían con un nivel de sig-
 Cáncer de piel
SLE
SG
IAD
E1684
Obs
IAD
E1690
Obs
0 libre de enfermedad (SLE) y supervivencia
0 1 2 3 4 5
Tiempo desde la asignación aleatoria (años)
nificación de P = 0,001. Cuando se analiza en función de la
SLR, la mejora a los 5 años fue del 35% frente al 26%, y la SG
a los 5 años del 54% frente al 37% respectivamente frente a
la observación (fig. 52.3). Como ya se ha anotado, el análisis
demográfico revela que el ensayo clínico E1690 reclutó más
pacientes con enfermedad T4N0 (25%) y una proporción
menor de pacientes en recaída que el ensayo clínico anterior
E1684. Es necesario tener en cuenta que cuando la FDA de
EE.UU. aprobó el IFN a altas dosis para el tratamiento de me-
lanoma de alto riesgo en 1995, muchos de los pacientes asig-
nados al grupo en observación del E1690 pasaron a recibir
terapia con IFN-α2b a dosis altas como régimen «de rescate»
y estaban fuera del ensayo clínico cuando ocurrió la recaída.
Esta oportunidad no existió para los pacientes del anterior
ensayo clínico E1684. Finalmente, la gran mayoría de los pa-
cientes que entraron en el E1690 con melanoma primario
profundo T4 y que no se trataron quirúrgicamente con linfa-
denectomía, presentaron el escenario frecuente de recaída
en los ganglios linfáticos no extirpados previamente, junto
con la llegada de una terapia para esto (IFN-α2b) que fue el
agente probado en el ensayo clínico E1690. El análisis poste-
rior de la frecuencia real cruzada demostraba de hecho una
administración significativa y asimétrica de terapia de IFN-
α2b en la recaída en pacientes que estaban asignados a ob-
servación en el E1690. De este modo, la utilización de IFN en
la terapia posprotocolo para un alto número de pacientes
que entraron en el estudio con melanomas primarios profun-
dos y recayeron después, puede haber alterado la detección
de una mejora en la SG, sin que su utilización afecte signifi-
cativamente la SLE en este ensayo clínico.
El ensayo clínico posterior E169448 probó una vacuna
que había mostrado una tendencia beneficiosa en el inter-
valo de recaída en un estudio en fase III del Memorial Slo-
an Kettering Cancer Center (MSKCC). Dicho ensayo se llevó
a cabo para desarrollar una terapia que fuera superior al
tratamiento con IFN-α2b a altas dosis. Este estudio fue el
primero en el que se tomó el tratamiento con IFN-α2b a al-
tas dosis como el estándar de la terapia adyuvante contra el
que se probaron nuevas opciones. Por eso este ensayo clí-
nico tenía capacidad para resolver la controversia respecto
648 al beneficio del IFN-α2b a altas dosis en la SG que surgió
después del E169048.
Tiempo libre de recaída
Tiempo en recaída
Figura 52.3 Beneficio en la supervivencia
6 global (SG) del IFN-α2b en altas dosis (IAD)
frente a observación (Obs) demostrada en
cada uno de los ensayos clínicos del ECOG
E1684 y E1690.
La vacuna GMK consiste en el gangliósido purificado GM2
acoplado a hemocianina de Megatura crenulata (KLH) y
combinado con el nuevo y más potente adyuvante QS21, pi-
lotado en MSKCC por Livingston52. Este régimen modificado
GM2 inducía los anticuerpos IgG e IgM con más solidez a títu-
los altos que la vacuna original GM2-BCG, que previamente
había mejorado la SLR para el melanoma en estadio III en el
MSKCC. Una observación importante obtenida en el primer
ensayo clínico fue que los pacientes que producían anticuer-
pos IgM anti-GM2 se beneficiaban más de la vacuna, ofrecien-
do una variable intermedia para el ensayo clínico multicéntri-
co en fase III E169453. Se hacía difícil éticamente continuar con
el grupo de observación, dados los datos divulgados sobre el
E1684 y a pesar de la duda surgida por los resultados subsi-
guientes del E1690. Los pacientes candidatos para el E1694 te-
nían tumores primarios profundos (>4 mm) sin evidencia clí-
nica de metástasis ganglionares linfáticas (T4N×M0, estadio IIB
del AJCC), de acuerdo con fundamentos clínicos o patológi-
cos, o bien enfermedad metastásica nodal tras linfadenectomía
(T×N1-2M0, estadio IIII de la AJCC).
Este ensayo clínico lo llevó a cabo un comité de monito-
rización con código abierto después de un seguimiento me-
dio de 1,3 años para la seguridad de datos externos cuando
el análisis provisional reveló superioridad del IFN-α2b a do-
sis altas en términos de SLR (cocientes de riesgo [CR], 1,47
[1,14-1,90, 95% IC]) y SG (CR 1,52 [95% IC 1,07-2,15]). Estos
resultados demostraron un índice del 33% más bajo de re-
caída y muerte con el IFN-α2b, frente a la vacuna GMK. A
pesar de la ausencia de un grupo de observación, el E1694
ha servido para confirmar los resultados del original E1684.
Este ensayo clínico es el ensayo clínico adyuvante más gran-
de que se ha realizado en EE.UU. para pacientes con mela-
noma extirpado de alto riesgo. Los pacientes del grupo GMK
desarrollaron respuestas de anticuerpos IgM e IgG a GM2
más frecuentemente que los pacientes en el ensayo clínico
original MSKCC.
Una de las preocupaciones de este ensayo clínico era si la
vacuna GMK había influido negativamente en el resultado,
haciendo parecer al IFN-α2b a altas dosis como falsamente
eficaz. Las respuestas de anticuerpos inducidas por el GMK
han sido analizadas para dirimir esta cuestión, puesto que
todos los receptores de vacunas fueron monitorizados seria-
 Capítulo 52 • Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo
damente para la inducción de respuestas de anticuerpos
anti-GM2. Los resultados disiparon las preocupaciones de
que la vacuna influyera negativamente en los resultados, los
pacientes que desarrollaron respuesta de anticuerpos en el día
29 demostraron una tendencia a la mejoría en la SG (P = 0,06).
El resultado del brazo de vacuna del E1694 fue similar o dis-
cretamente mejor que el brazo de observación del ensayo
clínico inmediatamente anterior del intergrupo con criterios
de inclusión idénticos, el E1690.
Se desconoce por qué el GMK no mejoró el resultado. Sin
embargo, el grupo GMK proporcionó una comparación razo-
nable del IFN, confirmando el beneficio de esta terapia, tal y
como fue probado independientemente contra observación
en el ensayo clínico original E1684. En conjunto, estos resul-
tados hacen del IFN-α2b a altas dosis el estándar lógico de
terapia adyuvante para pacientes con melanoma extirpado
de alto riesgo.
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
Requisitos necesarios y perfil de
toxicidad del régimen de IFN-α2b
a altas dosis
La terapia con IFN-α2b a altas dosis es actualmente la están-
dar para pacientes con alto riesgo de recaída. La tabla 52.7
demuestra las indicaciones, contraindicaciones y precaucio-
nes para la utilización de la terapia de IFN-α2b a altas dosis.
Los pacientes candidatos no están restringidos por edad,
pero deben mantener un estado normal de actividad de
ECOG 0 o 1 (a pesar de tener algunos síntomas, pero por lo
demás ser casi completamente ambulatorios) y no tener co-
morbilidades significativas hematológicas, cardíacas, hepáti-
cas o psiquiátricas. Deben hacerse los ajustes de dosis apro-
piados para prevenir cualquier deterioro hepático, renal o
hematológico.
El IFN-α2b a altas dosis se asocia con varios posibles
acontecimientos adversos que varían desde síntomas gripales
que pueden interferir con las actividades diarias y son una
amenaza del cumplimiento terapéutico de los pacientes, has-
ta toxicidades graves (que amenazan la vida) que obligan a
la interrupción de la dosis o modificación, así como a un tra-
Tabla 52.7 Indicaciones, contraindicaciones y
precauciones de la terapia con dosis altas de IFN-α2b
Indicaciones
• Estado de actividad 0 o 1 del ECOG
Contraindicaciones
• Embarazo, lactancia
• Infancia
• Enfermedad autoinmunitaria
• Inmunosupresión (p. ej., trasplante de órgano)
• Enfermedad hepática descompensada
• Enfermedad neuropsiquiátrica grave (p. ej., depresión)
• Mielosupresión
• Infección que amenace la vida
Precauciones
• Diabetes mellitus
• Enfermedad cardiovascular
• Enfermedad pulmonar
• Enfermedad renal
tamiento de soporte agresivo54. La tabla 52.8 resume las toxi-
cidades más comunes de grado III/IV y la frecuencia con la
que han sido observadas en tres estudios de Grupo Coope-
rativo en fase III de esta modalidad, el mecanismo propues-
to de cada toxicidad y las posibles estrategias de tratamiento
de cada toxicidad. Hasta el 78% de los pacientes que recibie-
ron IFN-α2b a dosis altas experimentaron al menos un epi-
sodio de toxicidad ≥ grado 3, el 50% requirieron una reduc-
ción de la dosis por toxicidades grado 2-4 y el 23% no pudo
completar el régimen de un año del ensayo clínico original
E1684. La incidencia y gravedad de estos síntomas depende
fundamentalmente de la dosis (tabla 52.6). La mayor parte de
las toxicidades observadas con IFN-α2b a altas dosis son
completamente reversibles con la interrupción del tratamien-
to, permitiendo con frecuencia su reanudación con una re-
ducción de la dosis del 33%. Algunas toxicidades son más
frecuentes que otras (p. ej., constitucional 48% frente a hepá-
tica 15%).
Es importante distinguir las toxicidades asociadas con ex-
posiciones de dosis pico (p. ej., el componente de inducción
del régimen E1684) de aquellas que están asociadas con la
exposición continua y acumulada (p. ej., la fase de manteni-
miento del E1684 y los otros regímenes a días alternos). De
hecho, muchos pacientes toleran la fase de inducción i.v.
con poca dificultad, mientras que desarrollan una toxicidad
progresiva durante la fase de mantenimiento. Sin embargo,
otros lo toleran con poca dificultad, pero experimentan efec-
tos agudos en el régimen de inducción, que requieren la in-
terrupción y reducción de la dosis.
La fase de mantenimiento requiere atención a las quejas
del paciente; algunos notan dificultad con el tratamiento al
comienzo de cada semana, mientras que otros tienen proble-
mas que aumentan a lo largo de la semana (efectos acumu-
lados). Algunos efectos agudos demuestran taquifilaxia y se
disipan con el tiempo (fiebre, escalofríos y malestar), mien-
tras que otros son crónicos y acumulativos (anorexia, fatiga).
Los pacientes tienen que entender el alcance y la probable
intensidad de la toxicidad, y que si persisten las disminucio-
nes funcionales de más del 25-35%, se les reducirá la dosis
hasta que las funciones diarias hayan regresado al menos al
60% del nivel normal. Un cuidadoso seguimiento por parte
del laboratorio y los hallazgos clínicos son críticos para ad-
ministrar con éxito esta terapia. Se recomienda seguimiento
semanal durante la terapia de inducción y mensual durante
el mantenimiento (al menos 3 meses) y a intervalos trimes-
trales hasta la conclusión del año de terapia, una vez que el
paciente haya alcanzado un perfil estable y aceptable.
A pesar de las preocupaciones respecto a la toxicidad del
IFN-α2b a altas dosis, la experiencia obtenida en una suce-
sión de estudios de intergrupo de toda la nación ha demos-
trado que este régimen puede administrarse con seguridad y
es tolerable para la mayoría de los pacientes. Mientras que el
23% de los pacientes enrolados en el E1684 no completaron
un año de tratamiento debido a la toxicidad, sólo el 13% de
los pacientes del estudio de intergrupo E1690 interrumpieron
el tratamiento por toxicidad, y en el ensayo clínico más re-
ciente y más grande de intergrupo E1694, sólo al 1% de los
pacientes a los que se les asignó IFN-α2b a altas dosis se les
suspendió el tratamiento antes del cierre del año por toxici-
dad. No obstante, es obligado llevar a cabo un seguimiento
estrecho para la detección temprana de efectos colaterales,
especialmente las toxicidades hepáticas, hematológicas y
neurológicas que amenazan potencialmente la vida.
Se han realizado análisis de calidad de vida. Utilizando la
metodología tiempo sin síntomas o toxicidad ajustado a cali-
dad (TSST-C), Cole y cols. han demostrado que el tratamien-
to con IFN-α2b a altas dosis mejora de manera significativa el 649
tiempo ajustado a calidad una vez que se suprime el tiempo
 Cáncer de piel

Tabla 52.8 La toxicidad y su tratamiento en pacientes con melanoma sometidos al IFN-α2b a dosis altas

Todos los
Episodio grados (%) E1690 (n = 216)
adverso E1684 (n=143) Grado 3/4 (%) E1694 (n = 394) Mecanismo propuesto Tratamiento
Mielosupresión 64 57 59 Liberación de IP-10, IL-1 Reducción
de la dosis
Toxicidad hepática 44 28 27 Actividad suprimida de algunas Reducción
isoenzimas del citocromo P450 de la dosis
Fatiga 67 23 21 Actúa como tipo-ACTH, agonista DA Conductista†
(agudo), o antagonista DA (crónico) Farmacológico‡
Vía IL-1, 2, 6, e IFN-α ISRS
afecta al eje HPA Megestrol
Estimulantes
Disfunción tiroidea
Mialgia 52 17 4 IL-1, IL-6, TNF-α Paracetamol†
Demerol‡
Náuseas 46 8 4 IFN-α, IL-1, 5-HT3 Clorpromacina†
Vómitos 28 9 10 Metoclopramida†
Ondansetrón‡
Granisetrón‡
Neuropsiquiátrico 46 5 5 Alteración del eje HPA/HPG
(IL-6 y glucocorticoides)
Mala regulación de los
neurotransmisores de NE-/5HT3
IP-10, Proteína inducible por IFN; IL, interleucina; ACTH, hormona adrenocorticotropina; DA, dopamina; HPA, eje hipotalámico-pituitario-
adrenal; HPG, eje hipotalámico-pituitario-gonadal; TNF-α, factor de necrosis tumoral-alfa; NE, norepinefrina; 5-HT3, serotonina;
ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

con toxicidad, incluso asumiendo las peores valoraciones del
tiempo con toxicidad55. Kilbridge ha comunicado valoracio-
nes sorprendentemente peores del tiempo con recaídas asin-
tomáticas que generalmente pueden presumirse y mejores
valoraciones del tiempo con toxicidad56. Estos autores, en
conjunto, aportan herramientas útiles para valorar los trata-
mientos de forma individual, ya que utilizan índices que son
específicos para cada paciente.
Alternativas a la terapia con IFN-α2b a
altas dosis
La terapia con dosis bajas de IFN-α puede presentar un per-
fil mejor de toxicidad, pero no mejora significativamente ni
la SG ni la SLR en el melanoma de riesgo alto o intermedio.
Varios estudios europeos, incluidos los de la Organiza-
ción Mundial de la Salud (OMS) y de la European Organi-
zation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y tam-
bién el estudio americano E1690 se han preguntado si dosis
bajas de IFN-α2 administrado durante un período de tiempo
más largo pueden mejorar la SLE y la SG sin los niveles de
toxicidad del régimen de altas dosis. En los pacientes con
melanoma de alto riesgo, los resultados han sido decepcio-
nantes. Los resultados preliminares favorables en la SLR a los
2 años del ensayo clínico 16 del programa del melanoma de
la OMS, publicados después de un período medio de segui-
miento de 3 años con pacientes aleatorizados para recibir
IFN-α2a a dosis bajas (3 MU s.c. tres veces en semana du-
650 rante 3 años) frente a observación (46% [36-54% 95IC] contra
el 27% [18-35% 95 IC])50 se disiparon completamente des-
pués de un seguimiento más largo de 7,3 años51. De forma
similar, en un ensayo clínico recientemente publicado del
United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Re-
search (UKCCCR) AIM-HIGH (IFN adyuvante en melanoma
de alto riesgo) en pacientes que aleatoriamente recibieron
dosis bajas de IFN-α2a (3 MU s.c. tres veces en semana du-
rante 2 años), la observación no mostró diferencia significati-
va en la SG ni en la SLE entre los dos brazos después de un
seguimiento medio de sólo 3,1 años43,57. Incluso dosis más
bajas de IFN-α2b (1 MU) o IFN-γ (0,2 mg) administradas s.c.
cada dos días durante 12 meses, no mostraron beneficio sig-
nificativo en comparación con el grupo control sin tratar o
con un cuarto brazo tratado con un popular extracto de
muérdago, el último añadido al diseño de la EORTC por la
Sociedad Alemana de Cáncer (DKG) después de un período
de seguimiento medio de 5,5 años58. De igual manera, un es-
tudio escocés más pequeño, que comparaba el tratamiento
con IFN-α2b (3 MU s.c. tres veces en semana durante 6 me-
ses) frente a observación en los pacientes con melanoma de
riesgo intermedio y alto, no ha supuesto mejora en la SLR ni
en la SG con dosis bajas de IFN59.
El IFN-α2 no ha mostrado ninguna evidencia de beneficio
significativo en la SG en pacientes con melanoma de riesgo
intermedio de recaída, definido como tumores primarios de
≥1,5 mm sin metástasis ganglionares linfáticas basadas en
fundamentos clínicos (pero no patológicos). Se ha observado
mejoría en la SLR en dos ensayos clínicos aleatorios contro-
lados46,47,60,61. El Austrian Melanoma Cooperative Group
comparaba el IFN-α2a a dosis bajas (3 MU s.c. diario duran-
te 3 semanas, seguido de 3 MU s.c. tres veces en semana du-
rante 1 año) con la observación. Después de un período me-
 Capítulo 52 • Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo
dio de seguimiento de 3,4 años, se halló una mejoría en la
SLE (P = 0,02) en un análisis de intención de tratamiento, pero
sin observar ningún cambio en la SG. Se encontró también
mejoría en la SLR en un posterior ensayo clínico del French
Melanoma Cooperative Group, que comparaba el IFN-α2a
(3 MU s.c. tres veces en semana, durante 18 meses) con la ob-
servación. Se hizo constar una tendencia (P = 0,059) hacia la
mejora de la SG del grupo tratado con IFN frente al grupo en
observación, aunque las diferencias entre la SLE y la SG pare-
cían disminuir tras varios años de tratamiento en esta expe-
riencia. El papel de IFN-α2b aplicado en dosis intermedias en
pacientes con melanoma de alto riesgo está aún por definir.
Es importante evaluar los informes preliminares de cual-
quier ensayo clínico actual con precaución para evitar ofrecer
resultados antes de que lleguen a madurar, excepto cuando
los ensayos clínicos requieren interrupción por diferencias en
los resultados que un comité de monitorización externo de
seguridad de datos considere convincente. Existe la tenden-
cia a informar prematuramente de ensayos clínicos y a reali-
zar evaluaciones provisionales que deben ser evitadas en fa-
vor de valoraciones maduras y definitivas.
PERSPECTIVAS
Interferones pegilados
En un intento de mejorar la calidad de vida, el cumplimiento
de paciente y el «área integrada bajo la curva concentración-
tiempo» de la terapia con IFN, se han desarrollado de IFN
formas activas durante más tiempo, a través de la adhesión a
moléculas más grandes que pueden servir como reservorio.
La pegilación es la adhesión de polietilenglicol, un polímero
sin carga, lineal e hidrofílico, a una molécula para prolongar
su perfil farmacocinético y reducir el aclaramiento de creati-
nina sin una alteración significativa del volumen de distribu-
ción, lo que redunda en un gran aumento de la vida media.
Hay dos formas de IFN pegilado disponibles comercialmente:
el IFN-α2a pegilado y el IFN-α2b pegilado que mantienen ac-
tividad antiviral en niveles disminuidos de manera variable.
Un estudio preliminar en fase I/II en una variedad de tumores
sólidos metastásicos, especialmente el carcinoma renal y el
melanoma, sugiere que los IFN pegilados son seguros y bien
tolerados en los tumores sólidos avanzados62,63. Sigue estando
por ver si estas formas de IFN-α2 alcanzarán o superarán los
efectos antitumorales u otros del IFN-α2 recombinante en es-
tudios aleatorios controlados de melanoma. El ensayo clínico
de la EORTC 18991 está evaluando actualmente el impacto a
los 5 años de la terapia de mantenimiento con IFN-α pegila-
do (PEG-Intron) como adyuvante de pacientes con melano-
ma con ganglios positivos comparado con observación.
Preguntas abiertas en la terapia
adyuvante del melanoma con IFN-α2b
Los estudios clínicos previos hicieron surgir algunas cuestio-
nes interesantes:
• ¿Cuál es la contribución de la fase de inducción del régi-
men E1684 de IFN-α2b en altas dosis al beneficio global?
Puesto que no había beneficio significativo en la SG con
IFN-α2a i.m. a altas dosis en el ensayo clínico NCCTG 83-
7052, en el que no se incluía ninguna fase de inducción, la
fase inicial de 4 semanas i.v. que ha sido piedra angular del
E1684, E1690 y E1694, quizá no sea necesaria para el benefi-
cio observado en el E1684. Esta hipótesis se está probando
en dos ensayos clínicos en fase III, el E1697 del intergrupo que
compara 4 semanas con IFN-α2b a altas dosis i.v. en el mela-
noma en estadio T3-T4 o N1 (microscópico) frente a la obser-
vación y el ensayo clínico de melanoma Sunbelt, en el que a
los pacientes se les ofrece 1 mes de terapia de inducción u ob-
servación si el ganglio centinela demuestra sólo evidencia mo-
lecular de afectación tumoral por análisis de RT-PCR.
• ¿Existe algún beneficio adicional al combinar la quimiote-
rapia y otros tratamientos biológicos con el interferón?
Los estudios del melanoma metastásico que utilizan quimio-
terapia combinada (cisplatino, vinblastina y dacarbazina,
CVD) con bioterapia (IFN-α e interleucina-2) han mostrado
índices de respuesta más altos (44,8%, P = 0,001) que la tera-
pia con IL-2 sola, IL-2 con IFNa eIL-2 más quimioterapia en
un ensayo clínico en fase II64. De este modo, la bioquimiote-
rapia se ha probado tanto como neoadyuvante en la enfer-
medad con ganglios positivos en estudios pequeños en fase
II65,66 como adyuvante en el melanoma de alto riesgo. El ac-
tual ensayo clínico en fase III del intergrupo por SWOG
(S0008) y después también por ECOG y CALGB está anali-
zando este régimen durante 3 meses frente a IFN-α2b a altas
dosis. Aunque los resultados del último ensayo clínico se es-
peran con interés, el entusiasmo inicial se ha moderado ante
los resultados de un estudio del intergrupo en la enfermedad
metastásica que no ha mostrado ningún beneficio en la super-
vivencia de la bioquimioterapia frente a la bioterapia sola67.
• ¿Se beneficiará del IFN-α2b algún subgrupo con melano-
ma extirpado completamente más que otros?
La biopsia del ganglio centinela, cuyos resultados se correla-
cionan con la SLE y con la SG, y los datos preliminares que
relacionan la detección molecular de células de melanoma
por RT-PCR con el resultado clínico, cuestiona la homoge-
neidad de la población de pacientes en los estudios ECOG
1684, 1690, 1694 y elevan la pregunta de si sólo algunos sub-
grupos de pacientes se benefician del régimen relativamente
tóxico. El ensayo clínico de melanoma Sunbelt, utilizando la
«ultraestadificación» descrita arriba, intentará identificar qué
pacientes pueden beneficiarse más de la terapia adyuvante68.
• ¿Se puede obtener algún beneficio adicional de la combi-
nación de vacunas de melanoma con IFN-α2b?
Las vacunas más específicas y menos tóxicas que el IFN-α2b
a altas dosis han mejorado la SLE y la SG. Más concretamen-
te, los pacientes con melanoma en estadio III con anticuer-
pos circulantes a los gangliósidos GM2 han mostrado mejoría
en la SLR53. También un lisado de células alogénicas de me-
lanoma combinado con el adyuvante DETOX, se ha utilizado
como adyuvante con resultados esperanzadores69. Estas dos
vacunas están siendo probadas en un ensayo clínico aleato-
rizado controlado en fase III junto con IFN-α2b. Los estudios
preliminares del ensayo clínico E2696 del ECOG en fase II
indican que los pacientes tratados con la vacuna GMK (gan-
gliósido GM2 incluido en la vacuna del bacilo Calmette-Gue-
rin) combinado con IFN-α2b tienen una SLR más larga que
los pacientes que reciben sólo la vacuna de GMK70.
Definiendo subgrupos de pacientes
que responderán con más
probabilidad a los IFN
El obstáculo de la toxicidad del IFN-α2b a altas dosis pue- 651
de vencerse estableciendo subgrupos de pacientes que pro-
 Cáncer de piel
bablemente responderán al IFN-α2b. Hasta ahora, ni el esta-
dio de la enfermedad ni las características clínicas o demo-
gráficas de los pacientes con melanoma se ha relacionado
con una respuesta favorable al IFN-α2b. Los resultados del la-
boratorio E2690 colorario del ensayo clínico adyuvante E1690
del intergrupo muestran que a) en las biopsias tumorales pre-
tratamiento, el tratamiento in vitro con IFN-α2b produjo una
regulación positiva del HLS-DR y negativa de la molécula
ICAM y b) al mes, los pacientes que recibieron el régimen de
altas dosis manifestaron una elevación significativa del por-
centaje de CD4+CD3+ (células T colaboradoras)62,71.
Esperemos que un conocimiento más preciso de los
mecanismos de acción moleculares de los IFN y las nuevas
herramientas de investigación molecular, como los ensayos
con micromatrices63,64,72,73 y el espectro proteómico en suero
generado por la espectroscopia de masa ayudarán a definir
subpoblaciones de pacientes con diferentes patrones de evo-
lución natural y pacientes en los que la terapia sea más pre-
decible74,75.
BIBLIOGRAFÍA
1 Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American
Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma.
J Clin Oncol 2001; 19(16):3635–3648.
2 Shivers SC, Wang X, Li W, et al. Molecular staging of malignant melanoma:
correlation with clinical outcome. JAMA 1998; 280(16):1410–1413.
3 Mellado B, Colomer D, Castel T, et al. Detection of circulating neoplastic
cells by reverse-transcriptase polymerase chain reaction in malignant
melanoma: association with clinical stage and prognosis. J Clin Oncol
1996; 14(7):2091–2097.
4 Veronesi U, Adamus J, Aubert C, et al. A randomized trial of adjuvant
chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. N Engl J Med
1982; 307(15):913–916.
5 Lejeune FJ, Macher E, Kleeberg U, et al. An assessment of DTIC versus
levamisole or placebo in the treatment of high risk stage I patients after
surgical removal of a primary melanoma of the skin. A phase III adjuvant
study. EORTC protocol 18761. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24(suppl.
2):S81–S90.
6 Fisher RI, Terry WD, Hodes RJ, et al. Adjuvant immunotherapy or
chemotherapy for malignant melanoma. Preliminary report of the National
Cancer Institute randomised clinical trial. Surg Clin North Am 1981;
61(6):1267–1277.
7 Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylactic isolated limb perfusion
for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized
phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer
Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health
Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American
Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 1998;
16(9):2906–2912.
8 Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al. Randomized trial of
high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as
adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma.
J Natl Cancer Inst 1993; 85(13):1080–1085.
9 Meyskens FL Jr, Liu PY, Tuthill RJ, et al. Randomized trial of vitamin A
versus observation as adjuvant therapy in high-risk primary malignant
melanoma: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1994;
12 (10):2060–2065.
10 Markovic S, Suman VJ, Dalton RJ, et al. Randomized, placebo-
controlled, phase III surgical adjuvant clinical trial of megestrol acetate
(Megace) in selected patients with malignant melanoma. Am J Clin Oncol
652
2002; 25(6):552–556.
11 Carnetzki BM, Macher E, Suciu S, Thomas D, Steerenberg PA, Rumke
P. Long-term adjuvant immunotherapy in stage I high risk malignant
melanoma, comparing two BCG preparations versus non-treatment in a
randomized multicentre study (EORTC Protocol 18781). Eur J Cancer
1993; 29A(9):1237–1242.
12 Paterson AH, Willans DJ, Jerry LM, Hanson J, McPherson TA. Adjuvant
BCG immunotherapy for malignant melanoma. Can Med Assoc
J 1984; 131(7):744–748.
13 Balch CM, Smalley RV, Bartolucci AA, Burns D, Presant CA, Durant JR.
A randomized prospective clinical trial of adjuvant C. parvum
immunotherapy in 260 patients with clinically localized melanoma (Stage I):
prognostic factors analysis and preliminary results of immunotherapy.
Cancer 1982; 49(6):1079–1084.
14 Lipton A, Harvey HA, Balch CM, Antle CE, Heckerd R, Bartolucci AA.
Corynebacterium parvum versus bacille Calmette–Guerin adjuvant
immunotherapy of stage II malignant melanoma. J Clin Oncol 1991;
9(7):1151–1156.
15 Quirt IC, Shelley WE, Pater JL, et al. Improved survival in patients with
poor-prognosis malignant melanoma treated with adjuvant levamisole: a
phase III study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group. J Clin Oncol 1991; 9(5):729–735.
16 Spitler LE. A randomized trial of levamisole versus placebo as adjuvant
therapy in malignant melanoma. J Clin Oncol 1991; 9(5):735–740.
17 Miller LL, Spitler LE, Allen RE, Minor DR. A randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of transfer factor as adjuvant therapy for malignant
melanoma. J Clin Oncol 1991; 9(5):735–740.
18 Sondak VK, Liu PY, Tuthill RJ, et al. Adjuvant immunotherapy of
resected, intermediate-thickness, node-negative melanoma with an
allogeneic tumor vaccine: overall results of a randomized trial of the
Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2002; 20(8):2058–2066.
19 Hersey P, Coates AS, McCarthy WH, et al. Adjuvant immunotherapy of
patients with high-risk melanoma using vaccinia viral lysates of melanoma:
results of a randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20(20):4181–4190.
20 Wallack MK, Sivanandham M, Balch CM, et al. Surgical adjuvant
active specific immunotherapy for patients with stage III melanoma: the
final analysis of data from a phase III, randomized, double-blind,
multicenter vaccinia melanoma oncolysate trial. J Am Coll Surg 1998;
187(1):69–77.
21 Wallack MK, Sivanandham M, Balch CM, et al. A phase III randomized,
double-blind multi-institutional trial of vaccinia melanoma oncolysate-active
specific immunotherapy for patients with stage II melanoma. Cancer 1995;
75(1):34–42.
22 Livingston PO, Wong GY, Adhuri S, et al. Improved survival in stage III
melanoma patients with GM2 antibodies: a randomized trial of adjuvant
vaccination with GM2 ganglioside. J Clin Oncol 1994; 12(5):1036–1044.
23 Bystryn JC, Zeleniuch-Jacquotte A, Oratz R, Shapiro RL, Harris MN,
Roses DF. Double-blind trial of a polyvalent, shed-antigen, melanoma
vaccine. Clin Cancer Res 2001; 7(7):1882–1887.
24 Retsas S, Quigley M, Pectasides D, Macrae K, Henry K. Clinical and
histologic involvement of regional lymph nodes in malignant melanoma.
Adjuvant vindesine improves survival. Cancer 1994; 73(8):2119–2130.
25 Minev BR. Melanoma vaccines. Semin Oncol 2002; 29(5):479–493.
26 Morton DL, Hsueh EC, Essner R, et al. Prolonged survival of patients
receiving active immunotherapy with Canvaxin therapeutic polyvalent
vaccine after complete resection of melanoma metastatic to regional lymph
nodes. Ann Surg 2002; 48(9):438–448.
27 Hall S. A commotion in the blood. Life, death, and the immune system.
New York, NY: Henry Holt; 1997.
 Capítulo 52 • Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo
28 Stark GR, Kerr IM, Williams BR, Silverman RH, Schreiber RD. How cells
respond to interferons. Annu Rev Biochem 1998; 67:227–264.
29 Veer MJ de, Holko M, Frevel M, et al. Functional classification of
interferon-stimulated genes identified using microarrays. J Leukoc Biol
2001; 69(6):912–920.
30 Belardelli F, Ferrantini M. Cytokines as a link between innate and adap-
tive antitumor immunity. Trends Immunol 2002; 23(4):201–208.
31 Zou W, Machelon V, Coulomb-L Hermin A, et al. Stromal-derived factor-
1 in human tumors recruits and alters the function of plasmacytoid precur-
sor dendritic cells. Nat Med 2001; 7(12):1339–1346.
32 Gresser I, Belardelli F. Endogenous type I interferons as a defense
against tumors. Cytokine Growth Factor Rev 2002; 13(2):111–118.
33 McCarty MF, Bielenberg D, Donawho C, Bucana CD, Fidler IJ. Evidence
for the causal role of endogenous interferon-alpha/beta in the regulation of
angiogenesis, tumorigenicity, and metastasis of cutaneous neoplasms. Clin
Exp Metastasis 2002; 19(7):609–615.
34 Grander D, Sangfelt O, Erickson S. How does interferon exert its cell
growth inhibitory effect? Eur J Haematol 1997; 59(3):129–135.
35 Thyrell L, Erickson S, Zhivotovsky B, et al. Mechanisms of Interferon-al-
pha induced apoptosis in malignant cells. Oncogene 2002;
21(8):1251–1262.
36 Kirkwood JM, Ernstoff MS, Davis CA, et al. Comparison of intramuscu-
lar and intravenous recombinant alpha-2 interferon in melanoma and other
cancers. Ann Intern Med 1985; 103(1):32–36.
37 Ernstoff MS, Reiss M, Davis CA, Rudnick SA, Kirkwood JM. Intra-
venous (IV) recombinant alpha-2 interferon (IFNα-2) in metastatic melanoma
(abstr C-222). Proc Am Soc Clin Oncol 1983; 2:57.
38 Creagan ET, Ahmann DL, Green SJ, et al. Phase II study of recombi-
nant leukocyte A interferon (r-IFN-A) in disseminated malignant melanoma.
Cancer 1984; 54:2844–2849.
39 Creagan ET, Ahmann DL, Green SJ, Long HJ, Frytak S, Itri LM. Phase II
study of recombinant leukocyte A interferon (IFN-rA) plus cimetidine in dis-
seminated malignant melanoma. J Clin Oncol 1985; 3(7):977–981.
40 Creagan ET, Ahmann DL, Green SJ, et al. Phase II study of low-dose
recombinant leukocyte A interferon in disseminated malignant melanoma.
J Clin Oncol 1984; 2(9):1002–1005.
41 Legha SS, Papadopoulos NE, Plager C, et al. Clinical evaluation of re-
combinant interferon alfa-2a (Roferon-A) in metastatic melanoma using two
different schedules. J Clin Oncol 1987; 5(8):1240–1246.
42 Hersey P, Hasic E, MacDonald M, et al. Effects of recombinant leukocyte
interferon (rIFN-alpha A) on tumour growth and immune responses in pa-
tients with metastatic melanoma. Br J Cancer 1985; 51(6):815–826.
43 Neefe JR, Legha SS, Markowitz A, et al. Phase II study of recombinant
alpha-interferon in malignant melanoma. Am J Clin Oncol 1990;
13(6):472–476.
44 Dorval T, Palangie T, Jouve M, et al. Clinical phase II trial of recombinant
DNA interferon (Interferon alpha 2b) in patients with metastatic malignant
melanoma. Cancer 1986; 58(2):215–218.
45 Coates A, Rallings M, Hersey P, Swanson C. Phase-II study of recombi-
nant alpha 2-interferon in advanced malignant melanoma.
J Interferon Res 1986; 6(1):1–4.
46 Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b
adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern
Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;
14(1):7–17.
47 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose inter-
feron alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial
E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000; 18(12):2444–2458.
48 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon
alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared
with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB–III
melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol
2001; 19(9):2370–2380.
49 Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical
adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients
with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995; 13(11):2776–2783.
50 Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, Mackie R. Results of adjuvant
interferon study in WHO melanoma programme. Lancet 1994;
343(8902):913–914.
51 Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant
therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases
from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;
358(9285):866–869.
52 Helling F, Zhang S, Shang A, et al. GM2-KLH conjugate vaccine:
increased immunogenicity in melanoma patients after administration with
immunological adjuvant QS-21. Cancer Res 1995; 55(13):2783–2788.
53 Livingston PO, Wong GY, Adluri S, et al. Improved survival in stage III
melanoma patients with GM2 antibodies: a randomized trial of adjuvant
vaccination with GM2 ganglioside. J Clin Oncol 1994; 12(5):1036–1044.
54 Kirkwood JM, Bender C, Agarwala S, et al. Mechanisms and
management of toxicities associated with high-dose interferon alfa-2b
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(17):3703–3718.
55 Cole BF, Gelber RD, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life-adjusted survival
analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected
cutaneous melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J
Clin Oncol 1996; 14(10):2666–2673.
56 Kilbridge KL, Cole BF, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life-adjusted
survival analysis of high-dose adjuvant interferon alpha-2b for high-risk
melanoma patients using intergroup clinical trial data. J Clin Oncol 2002;
20(5):1311–1318.
57 Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. AIM HIGH: Adjuvant
interferon in Melanoma (HIGH risk) – United Kingdom Coordinating
Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low dose
extended duration interferon alfa 2a in high risk resected malignant
melanoma. J Clin Oncol 2003; 22(1): 53–61.
58 Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, Suciu S. The European
Organization for research and Treatment of Cancer Melanoma Group Trial
Experience with more than 2000 patients evaluating adjuvant therapy
treatment with low or intermediate doses of interferon Alpha-2b. Alexandria,
VA: ASCO; 2001.
59 Cameron DA, Cornbleet MC, Mackie RM, et al. Adjuvant interferon
alpha 2b in high risk melanoma – the Scottish study. Br J Cancer 2001;
84(9):1146–1149.
60 Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a
treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian
Malignant Melanoma Coop Group. J Clin Oncol 1998; 16(4):1425–1429.
61 Grob JJ, Dreno B, Salmoniere P de la, et al. Randomised trial of
interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma
thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases.
French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998;
351(9120):1905–1910.
62 Motzer RJ, Rakhit A, Ginsberg M, et al. Phase I trial of 40-kD branched
pegylated interferon alfa-2a for patients with advanced renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 2001; 19(5):1312–1319.
63 Bukowski R, Ernstoff MS, Gore ME, et al. Pegylated interferon alfa-2b
treatment for patients with solid tumors: a phase I/II study. J Clin Oncol
2002; 20(18):3841–3849. 653
 Cáncer de piel
64 Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy
regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine,
dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2 for patients with metastatic
melanoma. J Clin Oncol 1998; 16(5):1752–1759.
65 Buzaid AC, Colome M, Bedikian A, et al. Phase II study of neoadjuvant
concurrent biochemotherapy in melanoma patients with local-regional
metastases. Melanoma Res 1998; 8(6):549–556.
66 Gibbs P, Anderson C, Pearlman N, et al. A phase II study of
neoadjuvant biochemotherapy for stage III melanoma. Cancer 2002;
94(2):470–476.
67 Keilholz U, Gore ME. Biochemotherapy for advanced melanoma. Semin
Oncol 2002; 29(5):456–461.
68 McMasters KM. The Sunbelt Melanoma Trial. Ann Surg Oncol 2001;
8(9):41S–43S.
69 Mitchell MS, Darrah D, Stevenson L. Therapy of melanoma with
allogeneic melanoma lysates alone or with interferon-alfa. Cancer Invest
2002; 20(5/6):759–768.
70 Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al. High-dose interferon alfa-2b
does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with
resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative
Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 2001; 19(5):1430–1436.
654
71 Kirkwood JM, Richards T, Zarour HM, et al. Immunomodulatory effects
of high-dose and low-dose interferon alpha2b in patients with high-risk
resected melanoma: the E2690 laboratory corollary of intergroup adjuvant
trial E1690. Cancer 2002; 95(5):1101–1112.
72 Certa U, Seiler M, Padovan E, Spagnoli GC. High density
oligonucleotide array analysis of interferon-alpha2a sensitivity and
transcriptional response in melanoma cells. Br J Cancer 2001;
85(1):107–114.
73 Veer MJ de, Holko M, Frevel M, et al. Functional classification of
interferon-stimulated genes identified using microarrays. J Leukoc Biol
2001; 69(6):912–920.
74 Barthe C, Mahon FX, Gharbi MJ, et al. Expression of interferon-alpha
(IFN-alpha) receptor 2c at diagnosis is associated with cytogenetic
response in IFN-alpha-treated chronic myeloid leukemia. Blood 2001;
97(11):3568–3573.
75 Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, et al. Use of proteomic patterns in
serum to identify ovarian cancer. Lancet 2002; 359(9306):572–577.
 PARTE SEIS: Consideraciones terapéuticas en el cáncer de piel
CAPÍTULO
Tratamiento del melanoma
53 diseminado
Andrew Pippas y Douglas S. Reintgen
Puntos clave
• La quimioterapia no ha sido muy eficaz en el tratamiento
del melanoma diseminado.
• Los protocolos de quimioterapia con múltiples agentes
para el melanoma en estadio IV han dado generalmente
mejores índices de respuesta cuando se han
comparado con estudios de un solo agente, pero una
supervivencia similar.
• La extirpación quirúrgica del melanoma en estadio IV
aislado es una alternativa razonable, en particular si el
paciente puede ser considerado como libre de
enfermedad.
• Algunos agentes de inmunoterapia han mostrado
actividad en el melanoma metastático. El interferón
alfa-2b es una terapia adyuvante aprobada para el
melanoma extirpado en estadio III, y la terapia con
interleucina-2 a altas dosis para la enfermedad en
estadio IV puede dar índices de respuesta del 16% con
índices de respuesta completa duradera del 6%.
INTRODUCCIÓN
El melanoma se extiende tanto a través del sistema linfático
como de la corriente sanguínea y esta característica explica
la distinción entre el melanoma y otros cánceres de piel. De
hecho, es raro que los carcinomas epidermoides y basocelu-
lares de la piel metastaticen. El tratamiento del melanoma
primario está dirigido a alcanzar un control local y a prevenir
la progresión a distancia sistematizada. Aunque la cirugía
puede curar al 90% de los pacientes con lesiones superficia-
les, el pronóstico continúa siendo muy malo en aquellos pa-
cientes con enfermedad localmente avanzada, diseminada o
sistémica recurrente.
EPIDEMIOLOGÍA
En EE.UU. y Canadá, la incidencia del melanoma ha aumen-
tado en mayor grado que otras neoplasias malignas, excepto
el cáncer de pulmón en las mujeres. En 2002, aproximada-
mente el 5% de los pacientes fueron diagnosticados con me-
lanoma en estadio 4 en el diagnóstico (metástasis sistémi-
cas), y otro 15-20% de los pacientes con melanoma experi-
mentarán después el estadio IV de la enfermedad. La
diseminación sistémica es considerada por muchos oncólo-
gos como incurable y la supervivencia a 5 años apoya esta
suposición, puesto que es actualmente sólo del 3%. La se-
gunda característica significativa del melanoma es la edad re-
lativamente temprana del comienzo. La edad media de los
pacientes que entran en ensayos clínicos en de 45-55 años.
El melanoma avanzado ocupa la segunda posición después de
la leucemia en años de vida perdida1 y constituye un proble-
ma significativo de salud pública en EE.UU., incluso más que
algunos de los cánceres más frecuentes con los que se enfren-
tan los médicos, como el cáncer de mama o el de colon.
FACTORES PRONÓSTICOS
EN EL ESTADO METASTÁSICO
(ESTADIO IV)
La versión revisada en 2002 del sistema de estadificación de
la AJCC para el estadio IV del melanoma incorpora dos fac-
tores pronósticos: localización(es) de metástasis y lactato
deshidrogenasa (LDH) elevada2. Los pacientes con metásta-
sis distantes en la piel, ganglios linfáticos no regionales y te-
jido subcutáneo, tienen un pronóstico mejor que los pacien-
tes con metástasis en cualquier otro sitio. La LDH sérica ha
sido identificada recientemente como el factor independien-
te que mejor predice la supervivencia reducida en un análi-
sis multivariante para este estadio de melanoma. Los pacien-
tes con una LDH elevada y enfermedad en estadio IV ofre-
cen un pronóstico muy malo (fig. 53.1).
Algunos factores favorables adicionales identificados por
el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en la revi-
sión de pacientes que entraron en sus ensayos cínicos fue-
ron: apetito normal, ausencia de náuseas, vómitos o fiebre y
estado de actividad normal en el momento del diagnóstico
de la enfermedad en estadio IV3.
OPCIONES DE TRATAMIENTO
Cirugía
La extirpación quirúrgica de los depósitos metastásicos del
estadio IV debe considerarse en todos los pacientes con en-
fermedad metastásica limitada. Varias series han mostrado
índices de supervivencia a los 5 años de aproximadamente
el 20% en pacientes operados con la intención de conseguir
una extirpación completa (tabla 53.1). Esto es comparable
con el beneficio alcanzado por pacientes que tienen recidi-
va de un ganglio regional palpable aislado y se someten a
una linfadenectomía completa. El índice de respuesta com-
pleta alcanzado con la extirpación quirúrgica es mejor que
cualquiera que se pueda conseguir con un tratamiento sis-
témico.
Los pacientes con lesiones pulmonares con frecuencia
son asintomáticos y los clínicos deben recordar que un tercio
de los pacientes con una historia de melanoma y nódulos
pulmonares tienen otras razones para sus hallazgos pulmo-
nares (bien enfermedad benigna o bien cánceres de pulmón 655
nuevo primario). En una gran serie de pacientes de una sola
 Cáncer de piel
Índice de supervivencia al año (porcentaje)
Piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos
100
Pulmón
90
80 Otras alteraciones viscerales o LDH elevada
70
59%
60
50
40
30
20
10
0
M1a
Melanoma en estadio IV
Figura 53.1 Comparación de los índices de supervivencia al año
en pacientes con melanoma avanzado.
Tabla 53.1 Supervivencia en pacientes con melanoma
con enfermedad metastásica extirpada, según la
localización anatómica20–22
Localización
de la metástasis
No visceral
Pulmonar
Gastrointestinal
Hepática
Páncreas
institución, el 2% (34/1.750) pudo someterse a cirugía de me-
tástasis aparentemente sólo hepáticas. De los 18 pacientes
con extirpación completa, el 29% estaban vivos a los 5 años
representando sólo el 0,5% de la cohorte inicial. Además, la
mayoría de ellos recibieron vacunas postratamiento o qui-
mioterapia. El análisis revela la limitación de la cirugía en la
mayoría de los pacientes con la enfermedad en estadio IV.
Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estadio IV se
presenta con enfermedad extirpable y sólo el 20-30% de los
mismos permanecerán vivos a los 5 años.
Terapia citotóxica
Quimioterapia de un solo agente
Se han utilizado múltiples agentes en el melanoma metastá-
sico. Muchos de estos fármacos han estado disponibles du-
rante 20 años y tienen una modesta actividad. La tabla 53.2
destaca los más comunes, su eficacia y características espe-
cíficas.
Al contrario que otras neoplasias malignas como el car-
cinoma de mama o de pulmón, en las que nuevos agentes
como los taxanos han demostrado una mejora en la efica-
cia como fármacos de tercera generación, el tratamiento del
melanoma no ha experimentado un avance análogo en el
desarrollo de fármacos eficaces. La temozolamida es un pro-
fármaco que a pH fisiológico se convierte rápidamente para
formar MTIC, la molécula activa de la dacarbazina (DTIC). Al
contrario que el DTIC, la temozolamida cruza la barrera he-
656 matoencefálica y se convierte en MTIC. Aunque la temozola-
mida tiene actividad frente a amplia variedad de tumores del
Tabla 53.2 Agentes comunes de quimioterapia
utilizados en el melanoma avanzado y su eficacia23
Agente Respuesta (%) Comentario
57% Dacarbazina 20 (5% respuesta Barato
completa)
41%
BCNU 18 Lipofílico
Fotemustina 10–20 Alto índice de
extracción hepática
Cisplatino 15–23 Ninguna diferencia
entre 100 y 200 mg/m2
M1b M1c
Vinblastina 12
SNC, incluyendo los gliomas, su acción en estudios en fase I-III
del melanoma ha sido igual al DTIC.
Quimioterapia citotóxica
Terapia combinada
Supervivencia
Varias combinaciones de agentes con toxicidades no super-
a los 5 años (%)
puestas han sido diseñadas para el tratamiento del melano-
10–61 ma metastásico en estadio IV. La mayoría de los regímenes
21 tiene DTIC como principal agente, con adición de uno a
tres fármacos más. Algunos ejemplos se muestran en la ta-
26 bla 53.34.
29 Los informes iniciales de una sola institución han demos-
24 trado habitualmente índices de respuesta esperanzadora-
mente altos con estas combinaciones de múltiples agentes.
El régimen de quimioterapia BOLD (beomicina, vincristina,
lomustina, dacarbazina o DTIC) fue inicialmente descrito en
la Universidad de Duke y produjo índices de respuesta del
25-30%. Después se describió el protocolo de Dartmouth
(cisplatino, DTIC, bleomicina, tamoxifeno), que con un índi-
ce de respuesta del 55% en los informes iniciales de institu-
ciones únicas, fue considerado en los años ochenta como ré-
gimen estándar. Desgraciadamente, cuando se estudió en un
contexto multiinstitucional los índices de respuesta fueron
menores.
Un análisis de la adición de varios agentes de quimiotera-
pia al DTIC con actividad frente al melanoma no ha conse-
guido demostrar un efecto sinérgico (tabla 53.4)5.
Se han realizado ensayos clínicos aleatorizados de DTIC
frente a poliquimioterapia en comunidad y grupos coope-
rativos, demostrando índices de respuesta discretamente
más altos en los tratamientos con muchos agentes. Sin em-
bargo, el ensayo clínico más grande comparaba 240 pa-
cientes con el régimen de Dartmouth o con DTIC y no de-
mostró ventaja en la supervivencia (media de 7 meses). Aún
más, un índice de respuesta mayor (18,5 frente a 10,2%) no
consiguió significación estadística suficiente para la combi-
nación de Dartmouth. Como resultado de este ensayo clíni-
co, la mayoría de los oncólogos médicos han aceptado que la
combinación de quimioterapia superior al DTIC tiene que
ser aún demostrada.
Inmunoterapia
Interferón e interleucina-2
La sugerencia de que el melanoma puede responder a proto-
colos de inmunoterapia deriva de varias observaciones. Has-
ta el 5% de los pacientes con melanoma metastásico no tiene

Tabla 53.3 Índices de respuesta con combinación de
agentes de quimioterapia4,24
Régimen Respuesta (%)
BOLD (1980) 22–44
CDBT (1984, Dartmouth) 15–55
CVD (1989) 20–40
Tabla 53.4 Índices de respuesta de DTIC en
combinación con otros agentes de quimioterapia5
Respuesta
Régimen (%) N.º
DTIC + VA/CDDP/Nu/Nu 19 1.147
DTIC + dos agentes 25 1.662
DTIC + tres agentes 30 440
uno cutáneo primario identificable, lo que sugiere que la lo-
calización primaria ha desaparecido por actividad inmunita-
ria inherente, pero que las células metastásicas tratan de eva-
dirse del sistema inmunitario, crecen y causan una recidiva
clínica. De igual forma, hasta el 20% de las biopsias de lesio-
nes de melanoma demuestran áreas de regresión espon-
tánea7.
Los dos agentes inmunomoduladores más estudiados son
los interferones y la interleucina-2. La eficacia del IFN en el
tratamiento del melanoma se revisa con más detalle en el ca-
pítulo 52. El interferón α (IFN) en altas dosis tiene efecto anti-
proliferativo y las dosis bajas de IFN tienen propiedades an-
tiangiogénicas. Asimismo, el IFN posee efectos inmunomo-
duladores que causan un aumento de la actividad de las
células asesinas naturales, lo que sugiere que su mecanismo
de acción es multimodal.
Los investigadores han tenido dificultades para estable-
cer una relación clara dosis-respuesta entre el IFN y el mela-
noma. El IFN no ha manifestado suficiente eficacia clínica
como agente único en la enfermedad en el estadio IV. Esto
entra en contradicción con los estudios multicéntricos del
grupo cooperativo ECOG, que han mostrado la eficacia del in-
terferón alfa-2b a altas dosis, utilizado como adyuvante en el
melanoma extirpado en estadio III (enfermedad regional
nodal). Los índices de respuesta en estudios en fase I-II va-
rían entre 5-15% en pacientes tratados con dosis amplia-
mente variables (3 millones de unidades/día a 15 millones
de unidades/m2 al día). Con la excepción de un único ensa-
yo clínico informado en 1991, se han realizado múltiples en-
sayos clínicos aleatorios de quimioterapia (DTIC o terapia
de combinación) o quimioterapia con IFN que no han de-
mostrado una mejoría en el índice de respuesta o en la su-
pervivencia8.
Un gran ensayo clínico en fase III (ECOG 3698) del que
se ha informado recientemente (tabla 53.5)8 confirmó la ausen-
cia de beneficio del IFN cuando se suma al DTIC.
La interleucina 2 (IL-2), un factor de crecimiento de célu-
las T, fue identificado en 1976. No tiene efectos citotóxicos
directos en las células de melanoma. Los efectos terapéuticos
de la IL-2 están mediados activando células asesinas natura-
les (NK) para formar células killer activadas por linfocinas
(LAK), que han demostrado lisar las células de melanoma in
vitro e in vivo. Además, la IL-2 genera óxido nítrico, que pa-
rece aumentar la eficacia antitumoral.
Capítulo 53 • Tratamiento del melanoma diseminado
Tabla 53.5 Ensayos clínicos aleatorizados que comparan
la quimioterapia (DTIC o tratamiento combinado) con la
quimioterapia con IFN no han demostrado una mejoría
en el índice de respuesta ni en la supervivencia8
Respuesta
al DTIC Supervivencia
Régimen N.º (%) (meses)
DTIC 69 15 10
DTIC + IFN 68 21 9,3
DTIC + tamoxifeno 66 18 8,0
DTIC + IFN + tamoxifeno 68 19 9,1
P = NS P = NS
Los efectos multifactoriales de la IL-2 a altas dosis contri-
buyen a su toxicidad, la cual limita su uso en la comunidad.
Más recientemente, sin embargo, estos efectos han disminui-
do significativamente con respecto a la función cardíaca y
pulmonar de los pacientes. También, la mayor experiencia
con el agente y la reducción del número medio de dosis (de
13 a 8) dadas durante el primer ciclo han tenido efectos fa-
vorables en esta área (tabla 53.6)9.
La respuesta a altas dosis de IL-2 se ha puesto al día gra-
cias a la experiencia multiinstitucional en 270 pacientes con
largo seguimiento9. El índice de respuesta completa en pa-
cientes con enfermedad diseminada es del 6%, con una res-
puesta parcial del 10%. Más importante, la duración media
de la respuesta no se ha alcanzado en pacientes en RC; no se
observó progresión de la enfermedad en ningún paciente
que había respondido más de 30 meses. Los índices de res-
puesta se han asociado a la localización de la enfermedad en
estadio IV (sólo subcutáneo 53%, ganglios linfáticos a distan-
cia sólo 22%, viscerales 16%), la cantidad de linfocitosis ge-
nerada postratamiento y el desarrollo de vitíligo en el pa-
ciente10.
Bioquimioterapia
Razones preclínicas
Dada la modesta eficacia de la quimioterapia única o en
combinación o la inmunoterapia sola, la bioquimioterapia ha
sido perseguida en un intento de aumentar la respuesta tu-
moral combinando clases de agentes con diferentes mecanis-
mos y toxicidades no superpuestas. Los datos in vitro y clíni-
cos iniciales demostraron que el tratamiento con cisplatino
no comprometía la capacidad de generar respuestas de las
células NK y LAK a la IL-2. Varios ensayos clínicos han mos-
trado que el tratamiento con IL-2 e IFN-α no ejercía un im-
pacto negativo en la probabilidad de responder a la quimio-
terapia11. Se han publicado múltiples regímenes basados en
la IL-2 utilizando una variedad de agentes quimioterápicos
en combinación12. De igual modo se han publicado diversos
regímenes utilizando IL-2 administrada subcutánea o en infu-
sión continua.
La mayor experiencia con bioquimioterapia viene de en-
sayos clínicos en fase II MD Anderson13. Las toxicidades fue-
ron altas con un 64% de incidencia de fiebre neutropénica,
54% de bacteriemia y el 50% de trombocitopenia y requirie-
ron transfusiones. Un régimen modificado CVD-BIO (cispla-
tino, vinblastina, dacarbazina) reducía la dosis de vinblastina
a un total de 4,8 mg/u2 por ciclo con soporte de GCSF profi- 657
láctico y reducía el número de ciclos de seis a cuatro con la
 Cáncer de piel

Tabla 53.6 Disminución en los efectos adversos Tabla 53.8 Índices de respuesta y supervivencia
significativos de la terapia con IL-2 en pacientes utilizando bioquimioterapia11
con melanoma avanzado a lo largo del tiempo9
Respuesta Supervivencia
Incidencia Incidencia N.º objetiva (%) (meses)
Acontecimiento en 1985 (%) en 1997 (%)
IL-2 710 15 8,0
Hipotensión 81 31 IL-2/IFN 911 17 11,0
Cambios 19 8 IL-2/CT 523 22 9,4
neuropsiquiátricos
CT 4.426 29 8,6
Sepsis 16 4
IL-2/IFN/CT 1.141 41 9,8
Edema pulmonar 12 3
P <0,0001 NS
Muerte 1–3 <0,1
Nótese que no hay diferencia de supervivencia en los protoco-
los evaluados.

Tabla 53.7 Índices de respuesta de los protocolos

de bioquimioterapia12
Tabla 53.9 Estudio del NIH mostrando supervivencia
Respuesta (%) aumentada utilizando bioquimioterapia13
Régimen Pacientes Completa Parcial Global
Tasa de
CVD/IL-2 CIV/IFN 53 21 43 64 Respuesta respuesta Supervivencia
CVD/IL-2 CIV/IFN 40 20 28 48 Régimen N.º completa (%) (%) (semanas)
CVD/Tamoxifeno/IL-2/IFN 45 23 34 52 CVD 92 2 25 9,2
CBDT/IL-2 Subcut/IFN 53 19 23 42 CVD-BIO 91 7 48 11,9
C, Cisplatino; V, vinblastina; D, DTIC; B, BCNU. P = 0,001 P = 0,06

esperanza de mejorar la tolerancia y conservar la respuesta.
Desgraciadamente, como se ha visto en ensayos clínicos en
fase II, este régimen tenía una alta incidencia de metástasis
del SNC (11/19 pacientes que respondieron) como la prime-
ra localización de recaída (tabla 53.7)12-14.
La valoración inicial de la bioquimioterapia fue una me-
joría significativa en los índices de respuesta en compara-
ción con la quimioterapia o inmunoterapia sola en pacien-
tes con melanoma avanzado. Un metaanálisis de 7.711 pa-
cientes encontró el mayor índice de respuesta para la
bioquimioterapia, pero desgraciadamente la supervivencia
global no mejoró utilizando estos enfoques terapéuticos
(tabla 53.8)11.
Se han realizado varios ensayos clínicos aleatorios gran-
des de bioquimioterapia comparada con la quimioterapia
sola. Los National Institutes of Health (NIH) informaron de
102 pacientes aleatorizados para cisplatino, dacarbazina y ta-
moxifeno o la misma quimioterapia con IL-2 a altas dosis e
interferón añadidos. Ni los índices de respuesta ni la super-
vivencia difirieron significativamente15. Más recientemente, la
experiencia del MD Anderson Cancer Center utilizando CVD-
BIO secuencial (un régimen en fase II) ha mejorado signifi-
cativamente los índices de supervivencia global en compara-
ción con CVD sola (tabla 53.9)13.
Aunque los índices de respuesta casi se duplicaron en el
grupo CVD-BIO, la supervivencia en el grupo combinación
no llegó a alcanzar significación estadística. En comparación
con estudios anteriores en fase II, los índices de RC fueron
también drásticamente más bajos, reflejando la inclusión de
pacientes tratados adyuvantemente con interferón que ha-
bían fracasado con este tratamiento sistémico. Un hallazgo
preocupante adicional fue el desarrollo de metástasis cere-
brales en el 40% de estos pacientes.
658 El régimen modificado CVD-BIO desarrollado por Atkins
y cols. ha dado como resultado índices de respuesta simila-
res al CVD-BIO «estándar», con menos neutropenia, hipoten-
sión y toxicidad gastrointestinal16. Estas mejoras permitieron
probar la bioquimioterapia en un grupo cooperativo mul-
tiinstitucional (el ensayo clínico del Intergrupo E3695). Los
resultados finales de este importante estudio están pendien-
tes en el momento de redacción de este texto. Los estudios
preliminares, sin embargo, no indican ninguna mejoría en la
supervivencia global o tiempo de progresión a favor del ré-
gimen CVD-BIO.
ESTÁNDARES ACTUALES
DE TRATAMIENTO DEL MELANOMA
DISEMINADO
La ausencia de quimioterapia o inmunoterapia activas para el
melanoma metastásico hacen difícil seleccionar el tratamien-
to para un paciente individual. Sin embargo, se pueden esta-
blecer varias pautas:
• Todos los pacientes deben ser considerados para extirpa-
ción de la metástasis puesto que los que puedan ser so-
metidos a una resección completa quizá alcancen una su-
pervivencia a los 5 años del 20-25%.
• La quimioterapia de un solo agente con DTIC/temozola-
mida confiere el mismo beneficio de supervivencia que la
quimioterapia con múltiples agentes y es apropiada para
pacientes con mala actividad.
• La quimioterapia con múltiples agentes o la bioquimiote-
rapia producen mayores índices de respuesta que el trata-
miento con un solo agente. Este enfoque es útil en pa-
cientes con enfermedad metastásica sintomática.
• Debe considerarse la IL-2 a altas dosis en todos los pa-
cientes que se encuentran en un buen estado de acti-
vidad.

PERSPECTIVAS
La investigación futura esperemos que revele algunos de los
misterios del melanoma avanzado y lleve a terapias más
efectivas que las que hay disponibles actualmente. En la ac-
tualidad están siendo investigados varios enfoques experi-
mentales para pacientes con enfermedad diseminada.
Las vacunas aplicadas al melanoma en estadio IV han
mostrado índices de respuesta del 10-15% en estudios en
fase II. Dos estudios recientes han utilizado una vacuna deri-
vada de un péptido de proteína tumoral con choque térmico
(HSP96), produciendo 2 RC y 3 enfermedades estables en
28 pacientes con duraciones de respuesta muy largas17. Can-
vaxin, un preparado irradiado de células enteras de melano-
ma de tres líneas de células alogénicas, ha mostrado índices
de supervivencia a 5 años del 39% frente al 19% de controles
históricos estrechamente emparejados18. Ambas vacunas es-
tán en evaluación en fase III en estudios multicéntricos na-
cionales.
Existen nuevos enfoques quimioterapéuticos que consis-
ten en la combinación de docetaxel y temozolamida como
terapia de primera línea, y han producido una respuesta glo-
bal del 27% con sólo el 8% de los pacientes que desarrolla-
ron metástasis del SNC. Esto es mucho menos que el 40-60%
de los pacientes con recaída en el SNC en otros ensayos clí-
nicos de la terapia del estadio IV19.
En las células de melanoma, BCL2, un protooncogén que
puede bloquear la apoptosis se expresa hasta en el 100% de
los casos. La sobreexpresión del bcl2 ha sido asociada con
quimiorresistencia. Un estudio en fase I-II que utilizó un oli-
gonucleótido antisentido contra el mARN del BCL-2, mostró
un descenso del 40% en la proteína BCL-2 expresada en cé-
lulas de melanoma con apoptosis de células tumorales aumen-
tada, más aumentada por el tratamiento con dacarbazina. Se
está llevando a cabo un ensayo clínico en fase III de terapia
de primera línea con DTIC frente a DTIC y oligonucleótido
antisentido BCL-2.
La talidomida, un inhibidor del TNF-α, ha sido estudiada
en dosis variables con beneficio limitado. Sin embargo, la
combinación de talidomida y temozolamida, dadas en un es-
quema prolongado, ha producido índices de respuesta del
20-30% en pacientes con metástasis viscerales y del SNC. Re-
vimid, un análogo más potente de la talidomida, ha mostra-
do actividad en estudios en fase I. Ambos agentes están
siendo evaluados en estudios en fase III.
BIBLIOGRAFÍA
1 Flaherty L. Rationale for Intergroup Trial E3695. Comparing concurrent
biochemotherapy with Cisplatin, Vinblastine and DTIC alone in patients with
metastatic melanoma. Cancer J Sci Am 2000; 6(Suppl 11):515–520.
2 Balch CM, Buzard AL, Soong SJ, et al. Final version of the American
Joint Committee on cancer staging system for cutaneous melanoma.
J Clin Oncol 2001; 19:3635–3648.
3 Ryan L, Kramer A, Border E. Prognostic factors in metastatic melanoma.
Cancer 1993; 71:2995.
4 Philip A, Flaherty L. Biochemotherapy for melanoma. Cur Onc Rep 2000;
2:314–321.
5 Nathan FE, Benet D, Mastrangeto MJ. Chemotherapy of melanoma. In:
Perry MC, ed. Chemotherapy Source Book. Philadelphia, PA: Williams and
Williams; 1997:1043–1069.
6 Atkins MB, Gollob JA. Chemotherapy and cytokine-based
immunotherapy for high risk and metastatic melanoma. Advances in
Oncology 2001; 15:22–29.
Capítulo 53 • Tratamiento del melanoma diseminado
7 Crowson AN, Magro CM, Barnhill RL, Mihm MC. Pathology. In: Balch
CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ (eds). Cutaneous Melanoma. 4th
edition. St Louis, MO: Quality Medical Publishing; 2003: 171–206.
8 Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of Dacarbazine
versus Dacarbazine with interferon α-2b and Tamoxifen in patients with
metastatic malignant melanoma. An Eastern Cooperative Oncology Group
Study. J Clin Oncol 1998; 16:1743–1751.
9 Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant
interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma analysis of 270
patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;
17:2105–2116.
10 Schwartzentruber DJ, Rosenberg SA. Interleukins. In: Balch CM,
Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ. Cutaneous Melanoma. 4th edition. St
Louis, MO: Quality Medical Publishing; 2003: 623–643.
11 Allen LE, Kupelnick B, Kumashiro M. Efficiency of Interleukin-2 in the
treatment of metastatic melanoma; systematic review and meta-analysis.
Cancer 1998; 1:168–173.
12 Lotze MT, Dallal RM, Kirkwood JM, et al. Cutaneous melanoma. In:
Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer Principles and Practice
of Oncology, 6th edn. Philadelphia, PA: JB Lippincott; 2001:2012–2069.
13 Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential bio-chemotherapy
versus chemotherapy for metastatic melanoma; results from a phase III
randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20:2045–2052.
14 McDermott DF, Mier JW, Lawrence DP, et al. A phase II pilot trial of
concurrent bio-chemotherapy with Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine,
interleukin-2 and interferon α-2b in patient with metastatic melanoma. Clin
Cancer Res 2000; 6:2201–2208.
15 Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentuber DJ, et al. Prospective
randomized trial of patients with metastatic melanoma using chemotherapy
with Cisplatin, Dacarbazine and Tamoxifen alone or in combination with
Interleukin-2 and Interferon alfa-2b. J Clin Oncol 1999; 17:968–975.
16 Atkins MB. The treatment of metastatic melanoma with chemotherapy
and biologics. Curr Opin Oncol 1997; 9:205–213.
17 Belli F, Testori A, Rivoltini L, et al. Vaccination of metastatic melanoma
patients with autologous tumor derived heat shock protein gp96-peptide
complexes: clinical and immunologic findings. J Clin Oncol 2002;
20:4169–4180.
18 Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, et al. Prolonged survival after
complete resection of disseminated melanoma and active immunotherapy
with a therapeutic cancer vaccine. J Clin Oncol 2002; 20:4549–4554.
19 Bafaloukos D, Gogas H, Georgoulias V, et al. Temozolomide in
combination with docetaxel in patients with advanced melanoma: a phase II
study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2002;
20(2): 420–425.
20 Rose DM, Essner R, Hughes MD, et al. Surgical resection for metastatic
melanoma to the liver. Arch Surg 2001; 136: 950–955.
21 de Wilt JHW, McCarthy WH, Thompson JF. Surgical treatment of
splenic metastases in patients with melanoma. J Am Coll Surg 2003; 197:
38–43.
22 Reintgen DS, Thompson W, Garbutt J, Seigler HF. Radiologic,
endoscopic and surgical considerations of melanoma metastatic to the
gastrointestinal tract. Surgery 1984; 95: 635–639.
23 Atkins MB, Buzaid AC, Houghton AN. Chemotherapy and
biochemotherapy. In: Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ (eds).
Cutaneous Melanoma. 4th edition. St Louis, MO: Quality Medical
Publishing; 2003: 589–604.
24 Thompson JA, Gold PJ, Markowitz DR, et al. Updated analysis of an
outpatient chemoimmunotherapy regimen for treating metastatic 659
melanoma. The Cancer Journal from Scientific America 1997; 3: S29–S34.
 PARTE SIETE: Otros aspectos del cáncer de piel
CAPÍTULO
54 Bronceado artificial
James M. Spencer
Puntos clave
• El bronceado artificial es una industria que genera
5.000 millones de dólares al año y que utilizan a diario
millones de estadounidenses.
• Su popularidad está aumentando.
• Consiste en la utilización de lámparas que emiten rayos
UVB en cantidades similares a las del sol y UVA en
cantidades varios múltiplos mayores.
• Se relaciona con el fotoenvejecimiento de la piel y el
desarrollo de carcinomas epidermoides de forma
convincente, y parece muy probable que también se
asocie con la aparición de melanomas y carcinomas
basocelulares.
INTRODUCCIÓN
La vida en la Tierra depende de la energía del sol. Sin éste, el
planeta sería oscuro, frío y sin vida. El sol emite un amplio
espectro de radiaciones electromagnéticas, de las cuales una
porción muy pequeña son ultravioletas. Esta pequeña por-
ción ejerce numerosos efectos sobre la piel, como la estimu-
lación de la producción de vitamina D, quemaduras solares,
el bronceado y, lo que es más importante, causa fotoenveje-
cimiento y en ocasiones cáncer de piel. El desarrollo del
bronceado artificial en los últimos 20 años permite a las per-
sonas recibir dosis aún mayores de radiación ultravioleta
(RUV), con el único fin de adquirir un bronceado estético.
Todo indica que el uso del bronceado artificial está en au-
mento. Al mismo tiempo, la incidencia de cáncer de piel ha
alcanzado proporciones epidémicas. Es muy probable que la
popularidad del bronceado artificial sea un factor significati-
vo en esta epidemia y que lo siga siendo en el futuro.
HISTORIA DEL BRONCEADO
Las actitudes ante la exposición a los rayos UV y el bronceado
han cambiado de forma espectacular en los últimos 100 años,
y es en este contexto en el que debe considerarse la popula-
ridad del bronceado artificial. En el siglo XIX, las personas de
piel clara (sobre todo las de clases socioeconómicas superio-
res) evitaban la exposición excesiva al sol1. Aún se ignoraba
la relación entre la exposición al sol y el cáncer de piel, pero
sí se conocían los resultados estéticos de la exposición a la
RUV y se evitaban las quemaduras solares, el bronceado y el
fotoenvejecimiento. Se conocía el mal resultado estético a lar-
go plazo de la exposición excesiva a los rayos UV y se actua-
ba en consecuencia. La ropa protectora contra el sol, con
sombreros de ala ancha y parasoles, era la norma. Sin embar-
go, a finales del siglo XIX comenzó a producirse un cambio en
la actitud frente al bronceado. El motor de este cambio fue la
modificación de la situación de las mujeres y la aparición de
información médica sobre la luz UV. En primer lugar, la situa-
ción de las mujeres mejoró y se ampliaron sus posibilidades
vitales, entre ellas las opciones de desarrollar diversas activi-
dades que aumentaban la exposición a los rayos UV. Aún
más influyente fue la información médica que comenzó a ex-
tenderse, según la cual los rayos UV eran beneficiosos para la
salud. A comienzos del siglo XX, Neils Finsen recibió el premio
Nobel por su descripción del uso beneficioso de la RUV en el
tratamiento de la tuberculosis cutánea2. Esto hizo pensar que la
luz UV podría servir de tratamiento e incluso prevenir las en-
fermedades infecciosas, además de ser útil para un conjunto de
cuadros médicos tan diversos como las enfermedades reumáti-
cas, la gota, las enfermedades renales, la diabetes, la obesidad
y las afecciones respiratorias1. En la década de 1920, se supo
que la luz UV estimulaba la producción de vitamina D en la
piel, por lo que tenía un efecto tanto terapéutico como pre-
ventivo en relación con el raquitismo3. Estas observaciones
apoyaron la idea, ampliamente difundida, de que el broncea-
do era sano y de que había que estimularlo. La sensación de
que el bronceado «da un aspecto sano» persiste en la actuali-
dad y suele ser uno de los argumentos utilizados por las per-
sonas que emplean el bronceado artificial para acudir a las sa-
las de rayos UV4. En la década de 1930, la fabricación y venta
de lámparas UV con fines sanitarios se convirtió en un gran
negocio5. Las más típicas eran de arco de carbón o de vapor
de mercurio y cuarzo, y producían una radiación UVC signifi-
cativa (fig. 54.1). Existían modelos para las consultas y los do-
micilios y se utilizaban con fines sanitarios generales. Cuando
se describió la lesión ocular producida por las longitudes de
onda más cortas, grupos como la American Medical Associa-
tion (AMA) aconsejaron la utilización de filtros de vidrio simple
para bloquear estas longitudes de onda inferiores a 280 nm6.
En la década de 1940, el desarrollo de los antibióticos y
otros avances médicos hicieron que las aplicaciones de la
RUV para las enfermedades sistémicas quedaran obsoletas.
Salvo en ciertos cuadros dermatológicos como la psoriasis, el
uso de la luz UV en la medicina moderna es muy escaso. Sin
embargo, la idea de que el bronceado resulta «saludable» per-
siste claramente, incluso aunque la gente no conozca los mo-
tivos de ese efecto beneficioso. Mientras el uso médico de la
luz UV declinaba, en el período posterior a la segunda guerra
mundial se asistió a un aumento espectacular de la populari-
dad del bronceado con fines estéticos. La piel con tal aspec-
to no sólo se consideraba «saludable», sino también atractiva
y bella. Las industrias del ocio y la publicidad reforzaron el
deseo de un bronceado estético, presentando a los modelos
y actores bronceados como bellos y deseables.
A partir de la década de 1970 surgió una industria crecien-
te destinada a satisfacer el deseo de las personas de estar
bronceadas: las salas de bronceado artificial. Se fabrican y se 661
venden lámparas que emiten luz UV a los salones, balnearios
 Cáncer de piel
Figura 54.1 Pierna de un paciente
que construyó su propia lámpara de
rayos UV con el sistema de arco de
carbón cuando era adolescente en la
década de 1940. Utilizó la lámpara
para broncearse él e invitó a sus
amigos. En la actualidad, está
literalmente cubierto de cánceres
cutáneos, como demuestra su pierna.
o gimnasios, con el objeto de que los clientes consigan un
bronceado estéticamente deseable. La industria del broncea-
do artificial calcula que en la actualidad existen en EE.UU.
más de 60.000 establecimientos de este tipo, con 180.000 uni-
dades de bronceado. Casi 30 millones de estadounidenses
acuden cada año a uno de estos centros7. Durante la década
de 1980, las afirmaciones de que las lámparas de bronceado
artificial emitían RUV «segura» y que uno podía utilizarlas sin
peligro facilitó el desarrollo y la difusión de esta industria. Las
lámparas que se empleaban en ese momento no eran nunca
de rayos UVA al 100%, sino que siempre producían cierta
cantidad de radiación UVB. Las lámparas que se utilizan aho-
ra emiten cantidades aún mayores de UVB. La industria está
promocionando de manera agresiva el bronceado artificial no
sólo como seguro, sino también como saludable para todo el
cuerpo, con un concepto similar al defendido hace 100 años.
El conocimiento de los datos científicos sobre la RUV artificial
y sus efectos sobre el ser humano puede permitir una valora-
ción racional de estas afirmaciones.
MECANISMOS DEL BRONCEADO
ARTIFICIAL
El espectro ultravioleta se define como la radiación electro-
magnética cuya longitud de onda está comprendida entre 100
y 400 nm. Aunque existe cierta variabilidad en la literatura, la
clasificación más utilizada para el espectro UV es la propues-
ta por la International Commission of Illumination (IARC,
1992), que divide al espectro UV en radiación UVC, UVB y
UVA. La radiación UVC es la comprendida entre 100 y 290 nm.
La capa de ozono filtra los rayos procedentes del sol con es-
tas longitudes de onda, por lo que no llegan a la superficie
terrestre. La radiación UVC sigue utilizándose en lámparas
germicidas para destruir bacterias, y es probable que sea la
responsable de los efectos descritos por Finsen sobre la tu-
berculosis cutánea2. Cuanto menor es la longitud de onda, ma-
yor es la energía de la radiación. Por tanto, la fracción con
mayor energía del espectro UV es la radiación UVC. Tiene un
662 gran potencial mutagénico y carcinogénico y las lámparas UV
que emiten este tipo de radiación no se utilizan con fines mé-
dicos ni estéticos desde hace decenios. La radiación UVB es
la porción comprendida entre 290 y 320 nm, mientras que la
UVA se encuentra entre 320 y 400 nm. La luz solar natural que
alcanza la superficie terrestre contiene tanto UVB como UVA,
aunque con una proporción claramente superior de esta últi-
ma. La cantidad de rayos UVA que llega a la tierra es bastante
constante, mientras que la de UVB es muy variable y depen-
de de factores como la latitud, la estación del año, la hora, la
contaminación atmosférica y la presencia de nubes. No obs-
tante, lo más frecuente es que la luz solar contenga un 95%
de rayos UVA y un 5% de UVB. Sin embargo, a pesar de que
sólo representa el 5% de la radiación UV, la UVB posee mu-
cha más energía, debido a su menor longitud de onda. En
muchos fenómenos biológicos la radiación UVB tiene una in-
fluencia mucho mayor de lo que parecería indicar este 5%.
Las lámparas de bronceado artificial que se utilizaron en la
década de 1980 solían presentarse como «sólo de rayos UVA»
y, por tanto, más seguras. Sin embargo, en aquellos momen-
tos no había ninguna lámpara que fuera 100% de rayos UVA,
sino que todas emitían cierta cantidad de UVB8. La radiación
UVB es más eficaz en la inducción del bronceado, por lo que
en la actualidad se tiende a utilizar lámparas con un conteni-
do en UVB similar al de la luz solar natural. Aunque en el
mercado existen muchos modelos comercializados, las medi-
ciones efectuadas en las salas de bronceado indican que las
lámparas actuales emiten cantidades de UVB similares a las
del sol, mientras que la emisión de UVA puede ser varias ve-
ces superior. Por ejemplo, el Joint Committee del Ministère de
la Santé de Quebec9 midió la emisión de rayos UVA y UVB en
varias camas de bronceado ofrecidas por estos centros y
constató que la de UVB era del orden de 1,1 a 5 W/m2, mien-
tras que el sol en su cénit da lugar a 1,0-2,2 W/m2. Por el con-
trario, la emisión de UVA en varios modelos oscilaba entre
150 y 200 W/m2, cuando la luz solar en Quebec contiene de
46 a 68 W/m2. Así pues, las personas que se bronceaban con
estas lámparas recibían dosis de UVB equivalentes a las del
sol y de UVA unas 4 veces mayores que las solares. También
en Suiza se comprobó que las lámparas de bronceado más
populares producían cantidades de radiación UVB similares a
las del sol, con una emisión de UVA de 10 a 15 veces superior
a la de éste10. La técnica de venta de «sólo rayos UVA» ha de-
jado de utilizarse, pero son muchas más las lámparas que pa-
recen producir cantidades de rayos UVB similares a las de la
luz solar, con emisiones muy superiores de radiación UVA.
El objetivo del bronceado artificial es producir un tipo de
tez morena, lo que ha hecho que la radiación UVB se incor-
pore de nuevo a las lámparas. En respuesta a la radiación UV,
la piel humana desarrolla dos tipos de bronceado: un oscu-
recimiento pigmentario inmediato y un bronceado tardío. El
primero se produce como respuesta a los rayos UVA, apare-
ce en un plazo de minutos desde la exposición y es de corta
duración. Parece deberse a la oxidación de la melanina pre-
existente en la piel y es más destacado en las personas de
piel oscura. El bronceado tardío es el objetivo estético de los
usuarios de este método artificial. Puede desarrollarse en un
plazo de 48 a 72 horas a partir de la exposición a los rayos UV
y es persistente. Su inductor principal es la radiación UVB y,
en una medida mucho menor, la UVA. No se conoce con
exactitud el mecanismo del bronceado tardío. Diversos e in-
teresantes experimentos demostraron que la adición de di-
nucleótidos de timidina a los cultivos celulares y a la piel de
las cobayas puede inducir la producción de melanina11,12.
Los dinucleótidos de timidina simulan la lesión del ADN pro-
vocada por los rayos UV, por lo que es posible que la señal
para la producción del bronceado sea dicha lesión del ADN
y el subsiguiente proceso de reparación.
La radiación UVB es la principal responsable del broncea-
do tardío. El espectro de acción de dicho bronceado tiene

esencialmente la misma forma que el del eritema (quemadu-
ra solar) y que el del desarrollo de carcinomas epidermoides
en los animales: el punto más alto se encuentra en el espec-
tro de la radiación UVC, y desciende a lo largo de la radia-
ción UVB hasta el punto más bajo situado en el espectro
UVA (fig. 54.2). Es decir, la longitud de onda que induce con
mayor eficacia el bronceado es también la que provoca las
quemaduras y la que, en animales, induce el carcinoma epi-
dermoide. Esto no quiere decir que la radiación UVA en solita-
rio no sea capaz de causar quemaduras o un cáncer de piel en
animales, pero para ello se necesitan dosis mucho mayores.
Como la radiación UVB es mucho más eficaz en la inducción
de las quemaduras que la UVA, los fabricantes de las cabi-
nas de bronceado fomentan la idea del bronceado «seguro»
con UVA, eliminando la radiación UVB «que quema». Sin em-
bargo, como los usuarios de las salas de bronceado desean
broncearse, es más eficaz añadir cantidades crecientes de ra-
diación UVB a las lámparas para lograrlo. En la actualidad, las
lámparas emiten la misma cantidad de UVB que la luz solar,
con proporciones entre 4 y 15 veces mayores de UVA que ésta.
Por tanto, los usuarios de las salas de bronceado pueden reci-
bir cantidades de radiación UVB equivalentes a las que tendrí-
an en una playa, y mucho más elevadas de radiación UVA.
EFECTOS AGUDOS Y CRÓNICOS
DEL BRONCEADO ARTIFICIAL
Los efectos del bronceado artificial pueden dividirse en
agudos y crónicos. El principal de los primeros es el bron-
ceado que los usuarios quieren adquirir. Sin duda, puede
admitirse que lo consiguen, ya que de lo contrario las salas
de bronceado desaparecerían rápidamente del mercado. La
industria menciona como uno de los beneficios del broncea-
do artificial la sensación de bienestar que produce. El trastor-
no estacional de la afectividad (TEA) es un estado emocional
conocido que parece secundario a la ausencia prolongada
de luz visible. Sin embargo, no existen pruebas de que la luz
UV sea eficaz en el TEA. Un mecanismo propuesto para el
-1
8 horas 1/DMEn
24 horas 1/DME
-2
7-14 días 1/DMP
-3
m2/J
-4
-5
-6
240 260 280 300 320 340 360 380
λ nm
Capítulo 54 • Bronceado artificial
efecto que produce la luz es una elevación de los péptidos
opiáceos endógenos circulantes, que podría producir placer.
En un estudio reciente, seis sesiones en una cabina de bron-
ceado, administradas a lo largo de 3 semanas, no aumenta-
ron ni el material inmunorreactivo de tipo β-endorfina ni la
metencefalina13.
Entre los efectos adversos agudos se incluyen el eritema
(quemadura solar), las reacciones fototóxicas y fotoalérgicas,
las exacerbaciones de las enfermedades fotosensibles y las
quemaduras corneales. Todo el mundo acepta que conviene
evitar estas complicaciones agudas, pero también está claro
que se producen efectos adversos de este tipo con cierta re-
gularidad. En una revisión de 203 usuarios de salas de bron-
ceado artificial realizada en Quebec, se constató una inci-
dencia de uno o más efectos adversos agudos del 26,2%9. Se-
gún esta encuesta, hubo quemaduras solares en un 17,7% de
los casos, sequedad de la piel en el 14,8%, sensación de que-
mazón o prurito oculares en el 3% y náuseas en el 1,5%.
También Rivers14 describió en su estudio que el 22% de los
voluntarios sometidos a bronceado artificial desarrolló que-
maduras solares, el 27% tuvo prurito, el 15% presentó se-
quedad de piel y en el 4% aparecieron náuseas.
La regulación de las salas de bronceado artificial es muy
escasa, por lo que las condiciones de seguridad son muy va-
riables. Los fabricantes de los equipos deben cumplir unas
normas federales promulgadas por la FDA, pero los estable-
cimientos de bronceado artificial están sujetos a normas esta-
tales. Algunos estados tienen directrices de seguridad muy
restrictivas, mientras que en otros los requisitos son mínimos
o nulos. Además, en los estados que disponen de normas,
no se ha definido con claridad cuáles de ellas son obligato-
rias y cuáles no. Como mínimo, se deben recoger los antece-
dentes relativos a la fotosensibilidad y a las medicaciones fo-
tosensibilizantes. Hay que identificar las enfermedades que
se sabe empeoran con la RUV, como la dermatomiositis, el
lupus eritematoso, la pelagra y la porfiria. No debe permitir-
se que los niños usen los equipos o, al menos, ha de exigirse
que lo hagan bajo la supervisión de sus padres. La protec-
ción ocular debe ser obligatoria para todos los usuarios y el
Figura 54.2 Espectro de acción para la
producción de eritema (quemadura solar) y
para la pigmentación tardía (bronceado).
DMEn, Dosis mínima de energía; DME, dosis
mínima de eritema; DMP, dosis mínima de
400 420 440 pigmentación. (De Parrish JA, Erythema and
melanogenesis action spectra of normal
human skin. Photochem Photobiol 1982; 663
36:187-191. Allen Press, Inc.)
 Cáncer de piel
personal del establecimiento debe controlar cuidadosamente
los tiempos de exposición. Hay que comprobar de forma re-
gular la emisión de las lámparas y la higiene de los equipos.
Sin embargo, a menudo estas normas de seguridad se apli-
can en grado mínimo o se ignoran.
Para la industria del bronceado sería beneficioso que se
evitaran los efectos adversos agudos, pero sus responsables
han hecho todo lo posible para impedir la promulgación de
leyes, tanto estatales como federales. Por ejemplo, en todos
los documentos (incluidas las recomendaciones de la FDA)
se requiere la protección ocular, pero las quemaduras cornea-
les causadas por los equipos de bronceado artificial demues-
tran que estas normas se incumplen con frecuencia. Una re-
visión efectuada por oftalmólogos de Wisconsin demostró
que en un período de 1 año, 152 pacientes fueron asistidos
por quemaduras oculares debidas a estos equipos15.
Los efectos crónicos del bronceado artificial son mucho
más peligrosos y constituyen una fuente de gran tensión en-
tre esta industria y la profesión médica. El bronceado desa-
parece en pocas semanas, lo que hace que sólo produzca
efectos estéticos a corto plazo. Teniendo en cuenta que estos
equipos se utilizan para mejorar la estética, resulta irónico
que el efecto a largo plazo sea el fotoenvejecimiento, una
piel con arrugas y curtida y con alteraciones de su pigmenta-
ción. El envejecimiento de la piel puede diferenciarse en in-
trínseco, que sería el cúmulo de modificaciones debidas al
paso del tiempo, y en fotoenvejecimiento, conjunto de alte-
raciones inducidas por la radiación ultravioleta16.
a tificial suele argumentar que la luz UV no produce efectos
b proteína p53, incluso tras una sola sesión de luz UV en una
Figura 54.3 a) Mejilla de una mujer de 83 años con alteraciones
664 de fotoenvejecimiento. b) La nalga protegida de la luz de la misma
mujer sólo muestra los cambios leves del envejecimiento intrínseco.
Los cambios asociados al envejecimiento intrínseco son
relativamente poco significativos desde el punto de vista es-
tético. La piel de los ancianos protegidos de la luz solar es
algo seca, con una descamación leve y un ligero aumento de
la laxitud. Histológicamente, se observa un aplanamiento
de las crestas interpupilares, con escasas modificaciones del
espesor global de la epidermis. La dermis disminuye de gro-
sor alrededor del 20% y además se muestra algo más avascu-
lar y acelular. Se aprecia una disminución del contenido tan-
to de colágeno como de elastina, pero estos cambios no son
muy acentuados. Por el contrario, las alteraciones del fotoen-
vejecimiento pueden ser muy notables. Desde el punto de vis-
ta clínico, la piel fotoenvejecida está arrugada, acartonada, pla-
na, y se caracteriza por alteraciones de la coloración, por ejem-
plo lentigo, queratosis actínica y teleangiectasia (fig. 54.3). En
el examen histológico se constata un aumento de la celulari-
dad dérmica, similar a una respuesta inflamatoria. Existe una
pérdida de vasos sanguíneos, y los que persisten se dilatan y
se hacen tortuosos. La reducción del colágeno y la elastina es
muy notable, con ovillos engrosados de material elastósico a
los que se denomina elastosis solar.
No se conoce con precisión el espectro de acción del fo-
toenvejecimiento en la piel humana, pero parece que en él
influyen tanto los rayos UVA como los UVB. En los ratones,
puede provocarse una reacción de elastosis similar a la del
fotoenvejecimiento humano con una exposición prolongada
a la radiación UVB17. Por otra parte, en la piel humana ex-
puesta a diario a dosis subDME (dosis mínima de eritema) de
rayos UVA durante 1 mes aparecen muchas de las alteracio-
nes histológicas del fotoenvejecimiento18. Esta última obser-
vación es fundamental porque dichas características se de-
sarrollan sin quemadura solar. La industria del bronceado ar-
nocivos en ausencia de quemadura solar. Sin embargo, la ex-
posición crónica a dosis subDME de luz ultravioleta termina
por causar un aspecto fotoenvejecido indeseable.
BRONCEADO ARTIFICIAL
Y CÁNCER DE PIEL
El desarrollo de cáncer de piel es el principal peligro poten-
cial del bronceado artificial. La exposición a la luz ultraviole-
ta produce cáncer de este tipo. La utilización de cabinas de
bronceado a corto plazo provoca alteraciones moleculares
que parecen esenciales para el desarrollo del cáncer de piel,
y que son similares a las que causa la exposición a la luz so-
lar19. Se han detectado en los queratinocitos epidérmicos dí-
meros de ciclobutano pirimidina en el ADN y expresión de
cabina de bronceado.
No obstante, los conocimientos sobre el patrón de expo-
sición y su relación con el desarrollo del cáncer de piel son
escasos. La RUV produce los tres tipos de cánceres de piel
habituales, carcinomas basocelulares (CB), carcinomas epi-
dermoides (CE) y melanomas, pero los patrones de exposi-
ción responsables parecen ser distintos. Existen modelos ani-
males de CE que permiten hacer estudios detallados, pero
como no se dispone de modelos similares para el CB y el
melanoma, la investigación ha de depender de estudios epi-
demiológicos de poblaciones humanas, que son mucho más
difíciles de efectuar.
En los animales de experimentación, la radiación tanto
UVB como UVA puede producir CE, pero la primera es mu-
cho más eficaz en este sentido. Los espectros de acción para
el CE son similares a los del bronceado y las quemaduras:
elevados en el rango de la radiación UVB y menores a medi-
da que aumenta la longitud de onda (fig. 54.4). Aunque la ra-

diación UVB es más eficaz en la inducción del cáncer de
piel, hay que insistir en que también la UVA puede provocar
CE en los animales de experimentación20. Los estudios en es-
tos animales permiten investigar el patrón de exposición que
induce el cáncer de piel. La cuestión básica que debe plan-
tearse es: para una dosis dada de RUV ¿qué diferencia de po-
tencial carcinogénico existirá si se aplica toda la radiación en
una sola dosis o si esta dosis total se administra en muchas
fracciones pequeñas? La relevancia de esta pregunta radica
en que la industria del bronceado artificial defiende que las
dosis grandes únicas causantes de quemaduras solares son
carcinogénicas, pero que muchas dosis pequeñas, como las
que reciben los usuarios del bronceado artificial, no lo son.
Los estudios experimentales en animales permiten responder
esta pregunta en lo que se refiere al CE. En condiciones que
simulan la radiación que reciben los usuarios del bronceado
artificial, muchas dosis pequeñas son más carcinogénicas
que la misma cantidad total administrada en unas cuantas
fracciones grandes21. El resultado principal es que las dosis
subDME de luz UV pueden producir carcinomas epidermoi-
des y que, de hecho, lo hacen. Muchas dosis pequeñas,
como las que reciben los usuarios del bronceado artificial,
son más carcinogénicas que por ejemplo la quemadura solar
que podría sufrir una persona durante sus vacaciones.
Los estudios epidemiológicos realizados en seres humanos
respaldan este patrón de exposición en relación con el de-
sarrollo de CE en los animales de experimentación. Existe una
relación aproximadamente lineal entre la exposición a la RUV
y el desarrollo de CE durante toda la vida22. La aparición de CE
es proporcional a los trabajos al aire libre23 y resulta más pro-
bable en las zonas de piel expuestas al sol, como la cara y las
manos, lo que representa otra prueba a favor de que la expo-
sición crónica a dosis bajas conduce al desarrollo de CE.
El espectro de acción y el patrón de exposición necesa-
rios para la aparición de un CB no están tan claros, porque
no existe ningún modelo animal de este tumor. Los estudios
epidemiológicos en seres humanos indican que la exposi-
10–0
DME
Epidermis superior
Epidermis media
10–1 Capa basal (5-7)
Capa basal (8+)
Efecto relativo
10–2
10–3
10–4
270 290 310 330 350 370
Longitud de onda (nm)
Figura 54.4 Espectro de acción para la generación de
fotoderivados de ADN en la epidermis humana. Su forma es igual
que la del espectro en los casos de eritema. En los animales de
experimentación, el espectro de acción para el desarrollo de CE
muestra también la misma forma.
Capítulo 54 • Bronceado artificial
ción durante las horas de ocio antes de los 20 años es el fac-
tor que mejor correlación guarda con el desarrollo de los
CB24. Esto indica que las «dosis grandes», como las que pue-
den recibirse durante un día de playa, son más carcinogéni-
cas que las exposiciones crónicas a dosis bajas. Sin embargo,
la cuestión sigue abierta y es posible que el potencial carci-
nogénico de una persona se «sature» una vez superado cierto
umbral de exposición a la RUV. Esto explicaría por qué la
exposición durante la vida adulta no parece intervenir en el
desarrollo de los CB. Además, es típico que estos tumores
aparezcan en la región de la cabeza y el cuello, que son zo-
nas sujetas a exposición crónica.
Tampoco se conocen el espectro de acción y el patrón de
exposición para la aparición de los melanomas, asimismo de-
bido a la ausencia de modelos animales para el estudio de la
relación entre los rayos UV y estos tumores. El pez Platyfish
xiphophorus desarrolla tumores melanocíticos en respuesta a la
RUV, pero quizá no sea un buen representante de la piel hu-
mana. No obstante, los estudios en que se utilizó el modelo de
pez indican que la radiación que induce de forma más eficaz la
aparición de melanomas es la UVA25. No se ha investigado en
modelos animales el patrón de exposición. Los estudios epide-
miológicos en seres humanos indican que el melanoma se aso-
cia a cantidades elevadas e intermitentes de exposición al sol y,
sobre todo, a las quemaduras solares sufridas durante la infan-
cia26. No existe correlación entre el melanoma y los trabajos al
aire libre, sino más bien con los niveles de renta elevados y el
trabajo en lugares cerrados27. De ello puede deducirse que es-
tas personas tendrían más probabilidades de sufrir quemaduras
solares graves en sus vacaciones, con un mayor riesgo de
desarrollo de melanomas en etapas posteriores de la vida. En
los varones, la localización más frecuente de los melanomas es
la espalda, una región que no sufre una exposición crónica
a la luz solar, pero en la que es más probable la quemadura so-
lar durante las vacaciones. Estas observaciones epidemiológi-
cas hicieron que los defensores del bronceado artificial argu-
mentaran que las quemaduras solares favorecían el desarrollo
de melanomas, pero que la exposición crónica a dosis bajas no
lo hacía. Luego, se añadió un silogismo más a esta argumenta-
ción: si las personas estuvieran bronceadas, no se quemarían
con el sol y la incidencia de melanomas disminuiría.
El debate de «bronceado» frente a «quemadura» no aporta
ninguna justificación real para el proceso artificial por varias ra-
zones. En primer y principal lugar, está claro que la exposición
crónica a dosis bajas de RUV, como las que recibe un usuario
del bronceado artificial, favorece el desarrollo de fotoenvejeci-
miento y de CE. Estas observaciones son, por sí solas, base su-
ficiente para evitar dicho bronceado. En segundo lugar, incluso
aunque fuera cierto que sólo las quemaduras solares producen
melanomas, mientras que el bronceado no lo hace, los usua-
rios pueden sufrir quemaduras en los aparatos artificiales y, de
hecho, así sucede a menudo. En tercer lugar, las personas con
mayor riesgo tienen una piel que apenas se broncea, por lo
que son las que con mayor probabilidad acuden a estos esta-
blecimientos. Las personas de piel clara utilizan en mayor me-
dida el bronceado artificial y también tienen más dificultades
para conseguir un tono de piel satisfactorio sin quemarse. Es el
grupo en el que el desarrollo de melanomas es más probable,
de modo que en el caso de las personas de mayor riesgo, el
debate de «bronceado» frente a «quemadura» es irrelevante. Por
último, muchas personas creen que si consiguen un «broncea-
do de base» en una sala antes de ir de vacaciones a la playa,
tendrán menos probabilidades de sufrir quemaduras solares
peligrosas. Sin embargo, los estudios indican que el bronceado
artificial proporciona un filtro solar de factor 4, es decir, una
protección apenas adecuada para un día de playa.
Aunque el melanoma es el menos frecuente de los tres ti- 665
pos de cánceres de piel, es el que ha sido objeto de mayor
 Cáncer de piel
interés en lo que se refiere a su relación con el bronceado ar-
tificial, ya que es el responsable del mayor número de muer-
tes por cáncer cutáneo. En más de 20 estudios de caso-con-
trol se ha investigado la posible relación entre el bronceado
artificial y el melanoma28. En la mayoría de ellos, los autores
no han encontrado relación alguna, pero en 7 se ha demos-
trado una asociación positiva significativa entre ambos. Gran
parte de estas investigaciones han tenido defectos metodoló-
gicos, pero los más recientes y mejor diseñados son los que
han mostrado dicha correlación positiva. En un estudio re-
ciente se han comparado 571 pacientes con melanomas pri-
marios con 913 controles sanos, y se ha encontrado un co-
ciente de posibilidades significativamente elevado, de 1,8,
entre el bronceado artificial y el melanoma29. Ningún estudio
ha demostrado que este bronceado reduzca el riesgo de me-
lanoma, tal como propone la industria.
Los estudios epidemiológicos sobre la relación entre el
CB y el CE por un lado y el bronceado artificial por otro son
más escasos. Sin embargo, el más reciente plantea la posibi-
lidad de una asociación entre dicho proceso artificial y los
cánceres cutáneos distintos al melanoma. Karagas y cols.30
compararon a 603 pacientes con CB, 293 con CE y 540 con-
troles equiparables, y encontraron una correlación positiva
entre el bronceado artificial y el desarrollo de cáncer cutáneo
distinto del melanoma, con unos cocientes de posibilidades
de 2,5 para el CE y de 1,5 para el CB. Además, en un recien-
te estudio realizado en Suecia, con una base poblacional de
10,2 millones de personas, se constató un aumento en la in-
cidencia de CE, sobre todo de las lesiones in situ en partes
del cuerpo normalmente no expuestas al sol31. El fuerte efec-
to de cohorte indica que existe una contribución del bron-
ceado intencionado. Considerando también los estudios rea-
lizados en animales sobre el desarrollo de CE, parecería que
el bronceado artificial es un factor de riesgo significativo
para el desarrollo de cáncer de piel distinto al melanoma.
BRONCEADO Y VITAMINA D
En fechas recientes, la industria del bronceado artificial ha
comenzado a promocionar los beneficios sanitarios de la sín-
tesis de vitamina D en la piel por efecto de la RUV. La piel
sintetiza vitamina D3 en respuesta a la luz UVB. A continua-
ción, esta vitamina se convierte en 25-OH-D3 en el hígado y,
por último, en 1,25-OH-D3 en los riñones. Se calcula que una
exposición de 10 a 15 minutos al sol del mediodía en las me-
jillas es más que suficiente para la producción adecuada de
vitamina D. Sin embargo, en ausencia completa de exposi-
ción al sol, las fuentes dietéticas de la vitamina son también
apropiadas. En un estudio efectuado en niños con xeroder-
ma pigmentoso que evitaban de forma rigurosa y completa
exponerse a la luz solar, las concentraciones de vitamina D
eran normales32. En otro estudio sobre pacientes australianos
a los que se suministró un filtro solar para que lo utilizaran
de forma constante durante 1 año, las concentraciones de vi-
tamina D permanecieron dentro de sus límites normales33.
Las fuentes dietéticas son la leche reforzada, la margarina y
los huevos. La vitamina D tiene las propiedades de una vita-
mina, pero también las de una hormona. Es necesaria para la
regulación del calcio y del fósforo, ambos fundamentales en
la mineralización de los huesos, para la función neuromus-
cular y diversas actividades celulares.
Se ha propuesto, aunque con escaso apoyo experimental,
que la vitamina D podría proporcionar quimioprevención
frente a distintos tipos de cáncer. Primero se la relacionó,
hace más de 20 años, con la prevención del cáncer de co-
666 lon34, y más tarde con la del cáncer de mama35. Este efecto se
dedujo principalmente a partir de la distribución geográfica
de estos cánceres en EE.UU. La incidencia de muchos cánce-
res muestra variaciones geográficas, aunque sin ningún pa-
trón evidente. Una excepción es el cáncer de mama, pues
hace muchos años se observó que su mortalidad era mayor
en las latitudes más septentrionales de EE.UU. y menor en el
sur del país. Este patrón no es absoluto, ya que si bien la tasa
de mortalidad aumenta a medida que se sube hacia el norte
en la costa este de EE.UU., no sucede lo mismo en la costa
oeste. Existen varias explicaciones posibles para esta obser-
vación y el significado del patrón no está claro, pero una de
las justificaciones propuestas es la variable de la exposición
al sol. También se ha dicho que el aumento de las concen-
traciones séricas de vitamina D en respuesta a la mayor ex-
posición a la radiación UVB podría explicar el fenómeno. De
ello se deduciría que la vitamina D proporciona quimiopre-
vención frente a los cánceres de mama y de colon.
En los últimos 20 años se han encontrado pocas pruebas
que apoyen esta idea. Sin embargo, el negocio del bronceado
artificial ha aprovechado este argumento, muy pobre, para
promocionar una idea radical: que este bronceado es saluda-
ble y previene el cáncer. La FDA ha prohibido a la industria
que haga publicidad sobre dicho «beneficio para la salud»,
por mucho que quiera. Existen fuertes presiones sobre el go-
bierno para que permita la publicidad, aunque sin éxito por
el momento. Teniendo en cuenta que la dieta proporciona
cantidades adecuadas de vitamina D y que es posible tomar
suplementos orales si así se desea, no existen razones para
creer que el bronceado artificial proporciona «beneficio sani-
tario» alguno. La relación entre este proceso artificial, el foto-
envejecimiento y el desarrollo del CE es clara, y su asociación
con el CB y el melanoma resulta muy probable. Por otro lado,
no existen pruebas experimentales ni epidemiológicas que
respalden su presunto efecto quimiopreventivo. Además, in-
cluso aunque la vitamina D tuviera tales efectos quimiopre-
ventivos, éstos podrían obtenerse a través de la dieta.
PERSPECTIVAS
La legislación federal prohíbe a la industria del bronceado ar-
tificial que comercialice sus aparatos para otros fines que no
sean estéticos. La industria presiona al gobierno para que
autorice la publicidad sobre los «beneficios para la salud» de
este tipo de bronceado (tabla 54.1). En el momento actual, la
Tabla 54.1 «Beneficios» propuestos del bronceado
artificial
Reduce la frecuencia cardíaca
Reduce el riesgo de enfermedades
Estimula la producción natural y SEGURA de vitamina D
por el organismo
Reduce el riesgo de muchos tipos de cáncer
Aumenta la densidad ósea
Aumenta el metabolismo, quema las grasas
Aumenta el impulso sexual
Produce sensación de felicidad
Y hace que uno sea más atractivo
Fuente: Discurso del presidente de la Indoor Tanning
Association, Dan Humiston, en 2002; disponible en:
www.indoor-tanning.org.

propia industria calcula un volumen de negocio de 5.000 mi-
llones de dólares anuales, por lo que su potencial para ejer-
cer presiones es muy claro. Sin embargo, dada la tendencia
actual del mercado, es posible que el negocio no necesite
esta herramienta de venta. En una revisión reciente efectua-
da sobre estudiantes y graduados de una gran universidad
del Medio Oeste, el 47% de ellos habían utilizado equipos de
bronceado artificial en el último año36. Un hallazgo extraor-
dinario de esta encuesta fue que más del 90% de los partici-
pantes sabían que el envejecimiento prematuro de la piel y
el cáncer cutáneo eran complicaciones posibles. Las perso-
nas jóvenes valoran un aspecto bronceado como deseable, y
parece que este deseo supera el temor a los peligros para su
salud. Mientras se siga considerando que la piel bronceada
es saludable y bella, se puede esperar más un incremento
que una disminución del bronceado artificial, y un aumento
del desarrollo de cáncer de piel.
BIBLIOGRAFÍA
1 Albert MR, Ostheimer KG. The evolution of current medical and popular
attitudes toward ultraviolet light exposure: part I. J Am Acad Derm 2002;
47:930–937.
2 Finsen NR. Phototherapy. London: Edward Arnold; 1901.
3 Hess AF, Weinstock M. A study of light waves in their relation to rickets.
JAMA 1923; 80:687–690.
4 Mawn VB, Fleischer AB Jr. A survey of attitudes, beliefs, and behavior
regarding tanning bed use, sunbathing, and sunscreen use. J Am Acad
Derm 1993; 29:959–962.
5 Albert MR, Ostheimer KG. The evolution of current medical and popular
attitudes toward ultraviolet light exposure: part II. J Am Acad Derm 2003;
48(6):909–918.
6 Acceptance of sunlamps. JAMA 1933; 100:1863–1864.
7 Humiston D. Speech. Indoor Tanning Association President, 2002.
Online. Available from: www.tanningtruth.com.
8 Spencer JM, Amonette RA. Indoor tanning: risks, benefits, and future
trends. J Am Acad Derm 1995; 33(2):288–298.
9 Joint Committee on Exposure to Ultraviolet Rays. Artificial tanning in
Quebec, Government du Quebec, Ministère de la Sante et des Services
Sociaux. Joint Committee on Exposure to Ultraviolet Rays; 1999.
10 Gerber B, Mathys P, Moser M, et al. Ultraviolet emission spectra of
sunbeds. Photochem Photobiol 2002; 76:664–668.
11 Gilchrest BA, Zhai S, Eller MS, Yarosh DB, Yaar M. Treatment of human
melanocytes and S91 melanoma cells with the DNA repair enzyme TV
endonuclease enhances melanogenesis after UV irradiation. J Invest Derm
1993; 101:666–700.
12 Eller MS, Yaar M, Gilchrest BA. DNA damage and melanogenesis.
Nature 1994; 372:413–416.
13 Gambichler T, Bader A, Vojvodic M, Avermaete A, Schenk M, Altmeyer
P, Hoffmann K. Plasma levels of opioid peptides after sunbed exposure.
Br J Derm 2002; 147:1207–1211.
14 Rivers JK, Norris PG, Murphy GM, et al. UVA sunbeds: tanning,
photoprotection, acute adverse effects, and immunologic changes.
Br J Derm 1989; 120:767–777.
15 MMWR. Injuries associated with ultraviolet tanning devices. JAMA
1989; 261:3519–3520.
16 Yaar M, Gilchrest B. Aging of the skin. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff
K, et al., eds. Dermatology in General Medicine, 6th edn. New York, NY:
McGraw Hill.
Capítulo 54 • Bronceado artificial
17 Kligman LH, Sayre RM. An action spectrum for ultraviolet induced
elastosis in hairless mice: Quantification of elastosis by image analysis.
Photochem Photobiol 1991; 53:237–240.
18 Lavker RM, Veres DA, Irwin CJ, Kaidbey KH.Quantitative assessment of
cumulative damage from repetitive exposures to suberythmogenic doses of
UVA in human skin. Photochem Photobiol 1995; 62:338.
19 Whitmore SE. Morison WL, Potten CS, Chadwick C. Tanning salon
exposure and molecular alterations. J Am Acad Derm 2001;
44(5):775–780.
20 Weelden H Van, Gruijl FR de, Putte SCJ van der, et al. The carcinogenic
risk of modern tanning equipment: is UVA safer than UVB? Arch Derm Res
1988; 280:300–307.
21 Forbes PD, Davies DE, Urbach F. Experimental ultraviolet
carcinogenesis: wavelength interactions and time–dose relationships. Natl
Cancer 1st Monogr 1978; 50:31–38.
22 Armstrong BK, Kricker A. Epidemiology of sun exposure and skin
cancer. Cancer Surv 1996; 26:133–153.
23 Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD, et al. Sunlight exposure pigmentation
factors, and risks of nonmelanocytic skin cancers. Arch Derm 1995;
131:164–169.
24 Kricker A, Armstrong BK, English DR. Does intermittent sun exposure
cause basal cell carcinoma? A case–control study in Western Australia. Int
J Cancer 1995; 60:489–494.
25 Setlow RB, Grist E, Thompson K, et al. Wavelengths effective in
induction of malignant melanoma. Proc Natl Acad Sci USA 1993;
90:6666–6670.
26 Ellwood JM, Gallagher RP, Hill GB, et al. Cutaneous melanoma in
relation to intermittent and constant sun exposure: the Western Canada
Melanoma Study. Int J Cancer 1985; 35:427–433.
27 Gallagher RP, Ellwood JM, Threlfall WJ, et al. Socioeconomic status,
sunlight exposure and risk of malignant melanoma: the Western Canada
Melanoma Study. J Natl Cancer Inst 1987; 79:647–652.
28 Swerdlow AJ, Weinstock MA. Do tanning lamps cause melanoma? An
epidemiologic assessment. J Am Acad Derm 1998; 38(1):89–98.
29 Westerdahl J, Ingvar C, Masback A, et al. Risk of cutaneous melanoma
in relation to use of sunbeds: further evidence for UV-A carcinogenicity. Br J
Cancer 2000; 82(9):1593–1599.
30 Karagas MR, Stannard VA, Mott LA, et al. Use of tanning devices and
risk of basal cell and squamous cell skin cancers. J Natl Cancer Inst 2002;
94(3):224–226.
31 Hemminki K, Zhang H, Czene K. Time trends and familial risks in
squamous cell carcinoma of the skin. Arch Derm 2003; 139:885–889.
32 Sollitto RB, Kraemer KH, DiGiovanna JJ. Normal vitamin D Levels can
be maintained despite rigorous photoprotection: six years’ experience with
xeroderma pigmentosum. J Am Acad Derm 1997; 37(6):942–947.
33 Marks R, Foley PA, Jolley D, et al. The effects of regular sunscreen use
on vitamin D levels in an Australian population. Results of a randomized
controlled trial. Arch Derm 1995; 131(4):415–421.
34 Garland FC, Garland CF. Do sunlight and vitamin D reduce the
likelihood of colon cancer? Int J Epidemiol 1980; 9(3):227–231.
35 Garland FC, Garland CF, Gorham CD, et al. Geographic variation in
breast cancer mortality in the United States: a hypothesis involving
exposure to solar radiation. Prev Med 1990; 19(6):614–622.
36 Knight JM, Kirincich AN, Farmer ER, et al. Awareness of the risks of
tanning lamps does not influence behavior among college students. Arch
Derm 2002; 138(10):1311–1315.
667
 PARTE SIETE: Otros aspectos del cáncer de piel
CAPÍTULO
Documentación fotográfica
55 del cáncer de piel
William Slue Jr.
Puntos clave
• La fotografía digital está sustituyendo a las cámaras que
utilizan película en la documentación de las lesiones
sospechosas de cáncer de piel.
• Es esencial conocer la forma de hacer fotografías
digitales eficaces.
• Se debe mantener y conservar un archivo de imágenes
digitales para un acceso exacto y eficaz.
• La fotografía inicial es útil para el seguimiento de los
pacientes con alto riesgo de cáncer de piel.
INTRODUCCIÓN
La fotografía desempeña un papel fundamental en el registro
de los cánceres de piel. Las imágenes son herramientas muy
útiles para la enseñanza, la identificación de la localización y
la morfología de las lesiones y el seguimiento de los pacientes.
La capacidad para documentar de forma adecuada las lesiones
cutáneas sospechosas y/o de alto riesgo suele ser esencial en
el tratamiento de los pacientes con cáncer de piel.
UNA APROXIMACIÓN BÁSICA A LA
FOTOGRAFÍA DEL CÁNCER DE PIEL
Desde el punto de vista dermatológico, existen tres formas
básicas de fotografiar a los pacientes1-4, que son la imagen
general, la de localización y la de detalle. La imagen general
se toma a distancia del paciente y muestra aproximadamen-
te la mitad del cuerpo (fig. 55.1). Es muy útil para registrar
la distribución de las lesiones. La fotografía de localización
es más cercana y muestra la zona del cuerpo donde se en-
cuentran éstas (fig. 55-2). Por último, las fotografías de deta-
lle son primeros planos que muestran la morfología de la le-
sión (fig. 55-3)5.
En un objetivo normal (50-60 mm) existen marcas numé-
ricas que identifican lo alejada que está la cámara de las le-
siones que van a fotografiarse6. Estas marcas permiten tam-
bién determinar el tamaño de la imagen en relación con el
real (p. ej., 1:2 significa que el tamaño de la imagen será la
mitad que el del motivo real; 1:4 quiere decir que la imagen
representará una cuarta parte del tamaño de lo que se foto-
grafía). Este sistema es certero cuando se utiliza película de
35 mm. En el caso de las cámaras digitales, sin embargo, el
chip informático crea una imagen mayor que la observada
con la cámara óptica. El resultado es que quizá deban hacer-
se marcas propias en el objetivo para lograr la posición
deseada. Para la mayoría de los cánceres cutáneos puede
usarse la posición de detalle (1:2 o 1:4). Para los demás tipos
de imágenes, el fotógrafo puede hacer mediciones en torno
a 1:8 para las de localización y 1:12 para las generales. Si es-
tos parámetros se utilizan de forma constante, se dispondrá
de una vía fácil y sistemática para normalizar las imágenes
del cáncer de piel y contar con condiciones reproducibles
para las fotografías de antes y después.
Otra técnica que hay que tener presente cuando se trata
de conseguir constancia entre las primeras fotografías y las
posteriores es el enfoque del cuerpo. Se trata de una técnica
para confirmar que existe la misma distancia de la cámara al
paciente en las fotografías posteriores que en las anteriores.
Lo más fácil es usar la misma posición cada vez que se hace
una fotografía al paciente. Si se utiliza el método de las «tres
imágenes», el enfoque del cuerpo puede aplicarse con facili-
dad, pues la posición de la cámara permanecerá constante2.
En lugar de rotar la lente para el enfoque, el fotógrafo se
mueve ligeramente hacia atrás y hacia adelante hasta enfocar
la imagen. La mejor forma de hacerlo es de pie, con una
pierna delante de la otra para desplazarse hacia delante y
atrás. Una vez logrado el foco, se hace la fotografía. El obje-
tivo debe estar también en la misma posición cuando se
toma la imagen «de después». Como los parámetros del obje-
tivo no han cambiado entre las dos fotos, la información clí-
nica tendrá exactamente el mismo tamaño en ambas.
En la fotografía del cáncer de piel o de otras lesiones der-
matológicas es útil seguir algunas normas. A menudo resulta
difícil determinar el tamaño de las lesiones en una imagen de
detalle. Una regla ayudará a proporcionar información sobre
dicho tamaño. Hay que tener cuidado para evitar el uso de
reglas con marcas comerciales, pues distraen al lector cuan-
do se presenta la información clínica. Las reglas sencillas de
Shamrock Scientific Specialty Systems (http://www.shamroc-
klabels.com/sssim011.htm) o de otros proveedores similares
son muy adecuadas para la fotografía dermatológica (fig. 55.4).
Además, en las imágenes no deben verse ropa, adornos ni
otros objetos que pueden distraer y que no aportan infor-
mación.
El objetivo de la fotografía del cáncer de piel es propor-
cionar la máxima información clínica con una reducción al
mínimo de los datos no pertinentes, por lo que deben ex-
cluirse por ejemplo la ropa interior, los objetos de la consul-
ta, los picaportes o cualquier otra información irrelevante.
Cuando se mira por el visor de la cámara, hay que pregun-
tarse: ¿qué es lo que debe aparecer en la imagen? Si en el vi-
sor aparecen elementos que distraen o carentes de importan-
cia, habrá que tratar de evitarlos. Se considerará cambiar el
ángulo del fotógrafo, acercar la cámara al paciente o modifi-
car la posición de la imagen de horizontal a vertical con el
fin de eliminar estos aspectos de la fotografía. Otro elemento
de distracción puede ser el lugar de una biopsia reciente.
Siempre es mejor fotografiar al paciente antes de la biopsia y
no introducir una herida en cicatrización como elemento de
distracción.
La imagen esencial de la documentación fotográfica del 669
cáncer de piel es la de detalle y resulta fundamental su nitidez.
 Cáncer de piel

Figura 55.3 Imagen de detalle donde se observa la morfología de

la lesión.

Figura 55.1
Imagen general que
muestra la
distribución de las
lesiones.

Figura 55.4 La incorporación de una regla a la imagen ayuda a

documentar el tamaño.

Figura 55.2 Imagen de localización que muestra el lugar

anatómico de la lesión.

Suele decirse a los fotógrafos profesionales que «la fotografía

es suficientemente buena», pero puede no ser cierto. ¿Es la
imagen lo bastante buena porque el patrón utilizado para va-
lorar la nitidez resulta deficiente? ¿Lo es para los colegas con
los que se comparte la información? El patrón de referencia
de la nitidez de la imagen debe ser aquel que permita ver
claramente las marcas de la piel y los pelos a la salida de los
folículos. Con estos patrones se puede observar la morfolo- Figura 55.5 Imagen de detalle de buena calidad, con
gía de la piel y obtener ayuda para un diagnóstico correcto. características que ayudan a realizar el diagnóstico de melanoma en
Una buena imagen de detalle o un primer plano mostrarán el esta lesión pigmentada.
aspecto translúcido de la piel, la sequedad, la afectación foli-
cular y las telangiectasias. En las lesiones pigmentadas, un
primer plano permite al observador identificar los cambios
sutiles que a menudo facilitan la detección de un melanoma tivos (también llamado número f o apertura) es inversamen-
precoz (fig. 55.5). te proporcional a la magnitud de la profundidad de campo,
Para mejorar al máximo la fotografía de las lesiones tam- una regla simple que conviene recordar es que cuanto me-
bién es necesario conocer el concepto de profundidad de nor sea la apertura del objetivo, mayor resulta la profundidad
670 campo. Ésta consiste en el área de la fotografía que está níti- de campo. Esto significa que se necesitan aperturas del obje-
damente enfocada. Como el tamaño de apertura de los obje- tivo de f22 o f16 y no de f5,6 o f4. Si se utilizan números f
 Capítulo 55 • Documentación fotográfica del cáncer de piel
a b
más pequeños, se necesita un flash de potencia suficiente
para obtener una luz adecuada; la velocidad de disparo siem-
pre es la misma en las fotografías con flash. La figura 55.6a y
b ilustra este concepto. En la fotografía con buena profundi-
dad de campo (fig. 55.6b), toda la imagen se encuentra bien
enfocada, mientras que en la imagen con menor profundi-
dad de campo (fig. 556a) algunos pelos están enfocados,
pero no es así en su mayoría.
EVOLUCIÓN DE LA
DOCUMENTACIÓN FOTOGRÁFICA
Desde 1998, momento en que se publicó un capítulo sobre
fotografía dermatológica en un libro de texto quirúrgico, las
cosas han cambiado mucho6. En aquellas fechas, las cámaras
normales eran las de película y los esfuerzos de los fotógra-
fos se centraban en la complejidad de lograr exposiciones
adecuadas. En la actualidad, se ha entrado plenamente en la
era digital y las imágenes digitales están sustituyendo progre-
sivamente a la película.
En el momento en que se escribe este capítulo, existen en
el mercado más de 65.000 nuevas cámaras digitales7, por lo
que no es una tarea sencilla elegir la más adecuada para
cada caso concreto. Casi todos los profesionales de la foto-
grafía dermatológica habían encontrado sistemas de película
que funcionaban muy bien y se han visto forzados a conver-
tirse por completo en usuarios digitales. Una parte de esta
presión está relacionada con la menor disponibilidad de pe-
lículas convencionales (el departamento del autor se ha visto
forzado a cambiar de película tres veces en los dos últimos
años, debido a la interrupción del suministro). Muchos labo-
ratorios de revelado están cerrando o abandonan los servi-
cios fotográficos convencionales para pasar a las opciones
digitales. En las actuales reuniones científicas, es típico que
sólo se disponga de proyectores digitales y que los que ne-
cesitan mostrar diapositivas no puedan hacer sus presenta-
ciones.
En esta época de cambios se plantean algunas controver-
sias. En el campo de la imagen digital, en evolución perma-
nente, no paran de aparecer cámaras más pequeñas, más rá-
Figura 55.6 a) Imagen con gran
apertura del objetivo y pequeña
profundidad de campo. b) Imagen con
pequeña apertura del mismo y mayor
profundidad de campo. Compárese (a),
donde todas las zonas de la imagen
están enfocadas, con (b), donde sólo la
lesión lo está.
pidas y mejores. Cada nuevo modelo, a la vez que suele
ofrecer mejoras, es mucho más caro que los anteriores,
mientras que éstos desaparecen del mercado. Otros creen
que las imágenes digitales no son tan buenas como las que
proporcionaban las películas de 35 mm. Aunque ello fuera
cierto hace algunos años, las cámaras digitales actuales de
alta gama son más que capaces de producir imágenes que ri-
valizan o incluso superan a las de las películas. Queda una
última cuestión: ¿qué sucederá si las películas se hacen tan
difíciles de encontrar como las cintas Betamax o los discos
de vinilo? Lo cierto es que no es posible amarrarse al pasado
e ignorar el futuro.
¿Qué factores influyen sobre el médico para que cambie
de la documentación en película a la digital? Uno de los fac-
tores clave es que el sistema digital permite ver al instante las
imágenes y guardarlas en medios muy compactos y portáti-
les. También es fácil encontrar rápidamente las imágenes
usando los programas informáticos adecuados. Cuando se
quiere hacer una consulta o remitir a un paciente a otro pro-
fesional, las imágenes pueden enviarse a los colegas sólo
pulsando un botón.
SELECCIÓN DE LA CÁMARA DIGITAL
ADECUADA PARA EL TRABAJO
CLÍNICO
La selección de una cámara digital para una consulta puede
reducirse a dos opciones: las de tipo automático o las SLR
(réflex de un solo objetivo). A menudo, el precio es el as-
pecto más importante. En este momento, el coste aproxi-
mado de una cámara digital automática oscila entre 200 y
800 euros, mientras que las SLR varían entre 1.800 y 5.000.
Antes de tomar una decisión sobre la compra, es funda-
mental conocer las aplicaciones de los dos tipos de cámaras
en la fotografía del cáncer de piel.
Las cámaras automáticas son más pequeñas y ligeras, lo
que suele utilizarse como reclamo para los posibles compra-
dores, alegando su facilidad de transporte y de uso. Varias de
estas cámaras permiten hacer fotografías en primer plano 671
claras y nítidas, función que puede potenciarse añadiendo
 Cáncer de piel
Figura 55.7 a) Cámara digital automática con escala de fijación de primeros planos. b) Uso correcto de dicha cámara digital automática a
una distancia fija y con iluminación constante. (Imágenes por cortesía de Canfield Scientific.)
un dispositivo llamado escala de fijación de aproximación,
fabricado por Canfield Scientific (fig. 55.7). Aunque se consi-
guen primeros planos muy buenos de lesiones clínicas con
algunas de estas cámaras, conviene recordar que otras mu-
chas no ofrecen el mismo rendimiento. Por tanto, cuando se
compra una cámara automática hay que asegurarse de que el
modelo en cuestión tiene una posición macro para imágenes
en primer plano, ya que, de lo contrario, será inútil para to-
mar fotografías detalladas del cáncer de piel. Otra considera-
ción respecto a las cámaras automáticas es que el flash unido
a ellas suele ser demasiado potente para usar el macro, por
lo que las imágenes muy cercanas tienden a quedar sobreex-
puestas y a omitir todos los detalles. Es recomendable probar
estas cámaras en la consulta antes de tomar una decisión.
Las cámaras automáticas también pueden no ser suficien-
te cuando se utilizan para fotografías de localización o gene-
rales. Como en muchas de ellas la resolución es relativamen-
te baja, las fotografías tomadas a distancia contienen pocos
detalles claros. Por ello, a menudo no es posible confiar en
este tipo de cámaras para las imágenes de antes y después.
En estos casos es imprescindible que todas las fotos se to-
men con la misma iluminación, con igual exposición y a la
misma distancia del paciente1 (fig. 55.7b). Si no se hace así,
las fotografías de antes y después pueden dar resultados
muy discutibles. Además, como las cámaras automáticas sue-
len tener objetivos zoom automáticos, en ocasiones no se
controla la exposición y los resultados pueden no ser sufi-
cientemente constantes como para resultar fidedignos.
Para los que han estado utilizando una cámara SLR de pe-
lícula, el cambio a una digital SLR resulta natural (fig. 55.8).
La misma técnica empleada para lograr buenas imágenes clí-
nicas se traslada simplemente al nuevo sistema de cámara di-
gital. Es fácil empezar a usar el método de las «tres imágenes»
descrito antes en este capítulo.
Existen algunas otras consideraciones técnicas cuando se
selecciona una cámara digital para la fotografía del cáncer de
piel. La cámara elegida debe tener la resolución suficiente
para capturar todos los detalles necesarios, tanto para el se-
guimiento del paciente como para la publicación o cualquier
otro uso. La resolución de la cámara se expresa generalmen-
te en píxeles (abreviatura de «picture element»; elemento más
pequeño que configura la imagen). El sensor de una cámara
digital está formado por píxeles, que son diminutos cuadra-
dos sensibles a la luz. El número de píxeles de una imagen
672 es más o menos igual al del sensor de la cámara. A este nú-
mero se le llama resolución de la imagen. El término «mega-
píxel», que aparece en la mayoría de las cámaras digitales,
significa simplemente un millón de píxeles. Cuanto mayor
sea el número de píxeles de una imagen, más alta será su re-
solución y, cuanto mayor sea ésta, mejor y más grande será
la imagen y con mayor claridad se pueden ampliar los deta-
lles que aparezcan en la pantalla.
Es necesario que la cámara digital elegida tenga como mí-
nimo una resolución de 3 megapíxeles. Con ello se garantiza
que las imágenes serán nítidas y que contendrán todos los
detalles necesarios para obtener una impresión de gran cali-
dad o una visión aumentada en una pantalla. Si se hace una
fotografía de un caso significativo con una cámara de menor
resolución, el resultado de la nitidez y la resolución será ina-
ceptable. Ello se debe a que las imágenes de baja resolución
carecen de detalles y pueden mostrar unos bordes irregula-
res. Cuanto mayor sea la resolución de la fotografía, mejores
serán las opciones de impresión y visualización. Si las imá-
genes se utilizan sólo para incluirlas en la historia del pa-
ciente y se van a ver sólo en monitores de ordenadores, una
cámara de calidad media (normal) proporcionará una cali-
dad suficiente. Sin embargo, si se toman fotografías para un
estudio o para su publicación, debe utilizarse una cámara de
la mayor calidad posible. La resolución puede reducirse des-
pués con facilidad en el ordenador, pero la capacidad de
aumentar dicha resolución con eficacia es limitada. Esto sig-
nifica que pueden hacerse impresiones nítidas, claras y pe-
queñas a partir de fotografías de alta resolución, pero que es
imposible conseguir impresiones ricas, detalladas y grandes
con imágenes obtenidas mediante cámaras de baja reso-
lución.
Los formatos de archivos más utilizados en fotografía di-
gital son las imágenes TIFF (abreviatura de «tagged image file
format») y JPEG (abreviatura de «joint photographic experts
group»), que se definen como:
TIFF: Este formato de archivo no está comprimido. La
elección de un archivo TIFF significa que siempre se obtiene
toda la calidad de la imagen capturada y procesada por la
cámara. Sin embargo, los archivos TIFF pueden ser muy
grandes, de forma que en una tarjeta de memoria sólo que-
pan algunas imágenes. Como la información es mayor, tarda
cierto tiempo en grabarse en la memoria y es necesario es-
perar algunos segundos antes de hacer otra fotografía.
JPEG: Se trata de un formato de archivo comprimido, lo
que significa que la información de la imagen se reduce a un
tamaño menor antes de ser guardada en la tarjeta de memo-
ria. Aunque esta compresión no altera la resolución de la fo-
 Capítulo 55 • Documentación fotográfica del cáncer de piel
Figura 55.8 Cámara digital réflex de objetivo único, en la que
también se utiliza la escala de fijación de primeros planos. (Imagen
por cortesía de Canfield Scientific.)
tografía, sí conlleva una pérdida variable de sus detalles y de
su claridad. Lo habitual es que una cámara ofrezca varios ti-
pos de archivos JPEG, cada uno de ellos con mayor capaci-
dad de compresión (lo que se traduce en que se pueden al-
macenar más fotografías en la tarjeta de memoria) y con la
consiguiente caída en la calidad de la imagen. La compresión
JPEG suele medirse en una escala de 0 a 12. Los números in-
feriores corresponden a las compresiones más altas. Los ar-
chivos JPEG muy comprimidos producen tamaños mucho
más pequeños, pero también reducen en gran medida la ni-
tidez y la calidad de las imágenes. Un número más alto, por
ejemplo 11 o 12, producirá imágenes de mucha mayor cali-
dad y archivos más grandes.
Se deben conocer las diferencias entre estos dos formatos,
no sólo porque varias cámaras digitales ofrecen imágenes
tanto TIFF como JPEG, sino porque la mayoría de las publi-
caciones prefieren recibir los archivos del primer tipo, mien-
tras que los últimos se utilizan de forma casi exclusiva como
adjuntos a los correos electrónicos. El formato de archivo no
afecta la resolución de la fotografía, pero si se elige un siste-
ma JPEG que comprime mucho la imagen, los detalles de ésta
quedarán irremediablemente dañados. La alteración visual
debida a la compresión recibe el nombre de artefacto JPEG y
suele consistir en un patrón de grandes bloques cuadrados
a b
Figura 55.9 a) Comparación entre la fotografía digital no comprimida de un melanoma y (b) otra con una compresión significativa.
Obsérvense la pérdida de nitidez de la lesión y de los pelos y la «pixelización».
dispersos por la imagen (fig. 55.9a, b). Los artefactos JPEG li-
mitan la capacidad de hacer impresiones de calidad a partir
de fotografías, incluso aunque la compresión JPEG no haya
modificado su resolución. También pueden hacer que las
imágenes aparezcan borrosas y con escaso contraste cuando
se ven en una pantalla. Pueden perderse detalles esenciales
para el seguimiento de las lesiones cutáneas.
Aunque podría parecer que la elección de TIFF como for-
mato (si la cámara dispone de esa opción) es la mejor solu-
ción, no suele suceder así. Como los archivos TIFF no están
comprimidos, ocupan mucho espacio en la tarjeta de memo-
ria. También tardan cierto tiempo en guardarse en la tarjeta
mientras se está usando la cámara, por lo que hay que espe-
rar varios segundos entre disparo y disparo. Además, una
vez descargados en un ordenador, los archivos de gran ta-
maño tardan mucho más tiempo en abrirse y ocupan más es-
pacio en el disco duro o en el servidor. Por ello, se reco-
mienda hacer las fotografías en el formato más alto de archi-
vo JPEG (a menudo llamado «fino» o «mejor»). Con ello se
logran las máximas resolución y claridad de las fotografías, al
mismo tiempo que se evita tener archivos excesivamente
grandes, que pueden tardar mucho en descargarse y abrirse
en un ordenador.
Los parámetros JPEG de mayor calidad y menor compre-
sión que ofrecen la mayoría de las cámaras son sólo ligera-
mente peores que los archivos TIFF, pero sin los inconve-
nientes asociados al gran tamaño de las imágenes. La dife-
rencia de calidad entre una imagen JPEG de la mejor calidad
y una TIFF es apenas apreciable, y además la primera tiene
un tamaño 6 u 8 veces menor cuando se archiva en la tarje-
ta. No puede decirse lo mismo de los parámetros JPEG de
calidad más baja, ya que la claridad y el detalle disminuyen
rápidamente con la compresión.
Conviene familiarizarse con las resoluciones adecuadas
de los archivos fotográficos. Para la mayoría de las impreso-
ras, basta con una resolución de 300 ppp (puntos por pulga-
da). Además, hay que recordar que cuando aumenta el ta-
maño de una imagen en el ordenador, la resolución efectiva
disminuye. Sin embargo, la cantidad de información que
contiene el archivo fotográfico sigue siendo la misma. Por
tanto, si el tamaño de una imagen en una página se duplica,
la resolución de la impresión disminuirá a la mitad. Por ejem-
plo, con una imagen de 7,5 × 7,5 cm a 300 ppp, el aumento a
15 × 15 cm durante la impresión o en el programa de proce-
samiento de textos antes de ésta hace que la resolución efec-
tiva sea sólo de 150 ppp.
673
 Cáncer de piel
Cuando se utilizan imágenes sólo para verlas en la panta-
lla, pueden guardarse a 96 ppp, un parámetro adecuado para
la mayoría de los monitores, que no pueden mostrar resolu-
ciones más finas. Por tanto, si nunca van a necesitarse im-
presiones a mayor resolución, es una buena idea guardarlas
con una calidad menor, ya que ocupan menos espacio en el
disco duro o en el servidor.
ALMACENAMIENTO ÓPTIMO
DE LAS IMÁGENES DIGITALES
Como muchos profesionales están cambiando de las fotogra-
fías hechas con película de 35 mm a las digitales, se debe
considerar el tipo de ordenador que ha de utilizarse para ar-
chivar y recuperar tales imágenes. Existen muchas formas de
almacenamiento, entre ellas los discos Zip, las cintas, los CD
y los DVD. Algunos medios de almacenamiento son más du-
raderos que otros. Por ejemplo, un disco Zip que se use una
y otra vez puede estropearse, perdiendo todos los datos que
contiene. Grabar los datos de imagen en CD es una solución
bastante barata, pero la búsqueda de una imagen concreta
puede ser complicada cuando se tiene una pila de discos de
almacenamiento no etiquetados. Para evitar este problema,
una posible solución son las cajas de selección de CD para la
manipulación de un gran volumen de datos. Estos sistemas
de almacenamiento permiten operaciones de recuperación,
archivo y copia. Aunque el DVD es una tecnología relativa-
mente nueva, representa un medio cómodo de copia, gracias
a la gran cantidad de información que cabe en un solo disco
(seis veces más que en un CD).
Guardar toda la información en el disco duro de un or-
denador es muy arriesgado, ya que éste puede estropearse,
borrando los datos almacenados. Por esta razón, lo mejor es
tener copias de seguridad de todo el material en otro lugar.
A menudo se dispone de servidores para ello; en ocasiones
pueden estar en el edificio o puede alquilarse un espacio en
un servidor externo. Se ha propuesto contactar con un ex-
perto en tecnologías de la información para valorar la nece-
sidad de copias de seguridad. Con independencia del medio
de almacenamiento y el programa informático que se utili-
cen, es necesario copiar absolutamente todo.
Otro aspecto que conviene considerar es la elección del
programa de almacenamiento y recuperación. Un buen pro-
grama de base de datos ayudará en la captura de las imáge-
nes y permitirá conservarlas de forma que su recuperación
sea fácil. Muchos de estos programas permiten la búsqueda
de las imágenes usando el nombre del paciente, la fecha en
que se tomaron las fotografías, el diagnóstico, el procedi-
miento realizado, el nombre del médico o el número de his-
toria clínica (fig. 55.10). En el mercado existen muchos pa-
quetes informáticos de bases de datos, aunque son muy po-
cos los dedicados específicamente a la fotografía del cáncer
de piel, como los de Canfield Scientifics, llamados Photo File
y Mirror (www.canfieldsci.com). Estos dos paquetes se dise-
ñaron de forma específica para la fotografía médica y con
ellos es posible transferir las imágenes directamente desde la
cámara a una base de datos, sin necesidad de utilizar tarjetas
ni discos. Otro sistema de base de datos de imágenes especí-
fico para la fotografía médica es iBase (www.ibase.com),
que comparte muchas de las características del anterior. Al
tomar una decisión sobre el programa, siempre hay que te-
ner en cuenta las funciones que se consideran más necesa-
rias para el usuario concreto.
En general, se admite que las funciones de búsqueda y
pregunta son las herramientas más útiles de una base de da-
674 tos. Si las imágenes almacenadas en dicha base de datos no
son fáciles de recuperar, resultarán inútiles en la práctica. Por
ejemplo, si se realiza el seguimiento de casos de nevos dis-
plásicos, se debe tener fácil acceso a las fotografías anterio-
res de los pacientes en el momento en que acuden para su
visita, a fin de comparar las imágenes (fig. 55.11). Además, si
son varios los médicos que utilizan la misma base de datos,
es conveniente que las imágenes de cada paciente estén
marcadas con el nombre del médico responsable, de forma
que cada uno de ellos pueda utilizar su lista particular de pa-
cientes. También puede ser fundamental la posibilidad de
usar los diagnósticos, los nombres de los pacientes o los nú-
meros de las historias clínicas como criterios de búsqueda.
Otra característica útil en uno de estos programas informáti-
cos es que almacene las fechas en que se tomaron todas las
fotografías, para poder establecer una secuencia temporal
exacta.
USO DE LA FOTOGRAFÍA PARA
LA EXPLORACIÓN COMPARATIVA
BASAL DE LOS PACIENTES CON
ALTO RIESGO DE SUFRIR CÁNCER
DE PIEL
Se ha comprobado que la fotografía corporal total es útil
para la identificación de los melanomas pequeños en los pa-
cientes con nevos displásicos, cuando se utiliza en combina-
ción con las exploraciones cutáneas regulares efectuadas por
el médico y con la autoexploración de la piel por parte del
paciente instruido.
Existen muchas formas de reunir esta documentación. En
los pacientes con pocas lesiones, puede usarse una simple
cámara instantánea (macro 5) para obtener la información
clínica. Cuando las lesiones pigmentadas son muchas, es ne-
cesario un método más extenso. Durante muchos años se ha
recurrido a una cámara de 35 mm con un objetivo macro
normal y un flash o al servicio de un fotógrafo médico pro-
fesional, que hace las fotografías con iluminación de estudio.
El cuerpo se divide en 25 secciones (tabla 55.1), se coloca
una regla adhesiva en la espalda y se enfoca el objetivo a
1 metro del paciente (en general, la parte frontal del objetivo
contiene esta información). Las fotografías se realizan con la
técnica de enfoque del cuerpo antes descrita. El fotógrafo se
sitúa a 1 metro del paciente, con un pie delante del otro, y se
inclina ligeramente hacia delante y hacia atrás hasta que ob-
tiene una imagen enfocada. Con ello se toman fotografías ní-
tidas que tienen siempre el mismo tamaño en cada exposi-
ción. La regla permite conocer el tamaño de todas las lesio-
nes. Una prueba rápida con la cámara en modo manual
permite determinar la apertura correcta del objetivo. La utili-
zación del modo automático puede parecer más sencilla,
pero a menudo el resultado no es fiable y la calidad de la
imagen no resulta constante.
Para los que han cambiando a la tecnología digital, las cá-
maras SLR son las que mejor se adaptan a la fotografía de
cuerpo entero. Las cámaras digitales automáticas tienen in-
convenientes reales para la captura de las lesiones pigmenta-
das a distancia. Los fotógrafos profesionales utilizan un fon-
do digital para tomar sus imágenes. Este sistema es superior
a la película y proporciona imágenes excelentes de las mar-
cas de la piel en las lesiones pigmentadas, ya que se trabaja
en el ambiente controlado del estudio, donde se logran los
mejores resultados. Los datos pueden almacenarse en un ar-
chivo digital (fig. 55.2). Hay que señalar que este sistema
puede ser muy caro (20.000 dólares o más) y que no es prác-
tico para el entorno médico medio.
Para potenciar la fotografía clínica se están utilizando lon-
gitudes de onda distintas a las visibles. Los rayos UVA de onda
larga (360 nm) pueden usarse para acentuar las alteraciones
 Capítulo 55 • Documentación fotográfica del cáncer de piel

Tabla 55.1 Regiones anatómicas de las fotografías

en la serie corporal
1. Región posterior superior del tórax
2. Región posterior izquierda inferior del tórax
3. Región posterior derecha inferior del tórax
4. Región posterior del muslo
5. Región posterior de la pierna
6. Región lateral de la pierna derecha con la pierna
izquierda adelantada
7. Región lateral del muslo derecho
8. Región lateral derecha del tórax, con el brazo
levantado
9. Región lateral derecha de la cara y el cuello (incluida
la parte superior del hombro)
10. Región posterior del brazo derecho
Figura 55.10 Pantalla de un programa informático que permite
almacenar y recuperar las imágenes de las lesiones y la información 11. Región posterior del antebrazo y la mano derechos
del paciente. 12. Región lateral izquierda de la cara y el cuello (incluida
la parte superior del hombro)
13. Región posterior del brazo izquierdo
14. Región posterior del antebrazo y la mano izquierdos
15 Región lateral izquierda del tórax con el brazo
levantado
16. Región lateral del muslo izquierdo
17. Región lateral de la pierna izquierda, con la pierna
derecha adelantada
18. Región anterior de las piernas
19. Región anterior de los muslos
20. Región anterior de la parte interna del muslo izquierdo
21. Región anterior de la parte interna del muslo derecho
22. Región anterior derecha inferior del tórax
23. Región anterior izquierda inferior del tórax
24. Región anterior superior del tórax
25. Región anterior de la cara y región interna de los
brazos derecho e izquierdo
Figura 55.11 Pantalla de búsqueda de las imágenes de las lesiones.

25

9 12
1 24

10 13
2 3
8 15 22 23

11 14

4 19
7 16
20
&
21
5 18
6 17

Figura 55.12 Organización típica de las regiones anatómicas de la fotografía corporal total, almacenadas en formato digital para su 675
comparación clínica. (La numeración es la misma que la de la tabla 55.1.)
 Cáncer de piel
a b
pigmentarias asociadas a la dermatoheliosis (fig. 55.13a, b).
Las bandas infrarrojas (entre 700 y 1.000 nm) se están em-
pleando también para recoger características más nuevas que
pueden ayudar en el diagnóstico diferencial de las lesiones
pigmentadas. Estos aspectos se describen con mayor detalle
en el capítulo 36.
OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE
LA FOTOGRAFÍA DEL CÁNCER
DE PIEL
Aunque una base de datos es una herramienta muy útil para
obtener imágenes catalogadas y accesibles, algunas pueden
utilizarse para algo más que el seguimiento del paciente. Un
enfermo puede pedir copias de las fotos de sus lesiones para
enviarlas a otro especialista, es posible que se necesiten im-
presiones para la historia clínica o puede desearse añadir al-
gunas imágenes a conferencias o publicaciones. Así pues, las
imágenes han de ser también exportables desde los progra-
mas de formato TIFF o JPEG, porque entonces pueden im-
primirse (aunque la mayoría de las aplicaciones de cataloga-
ción de imágenes tiene una función de impresión incorpora-
da), enviarse por correo electrónico a otros médicos que
intervengan directamente en la asistencia al paciente, usarse
en presentaciones o grabarse en un CD y enviarse para su
publicación.
Por último, los pacientes deben firmar un consentimiento
para que se les tome fotografías antes de que éstas se hagan.
En ese momento, se ha de obtener el permiso para todos los
usos posibles de las fotografías en el futuro, como el segui-
miento del paciente, la enseñanza, las conferencias, las pu-
blicaciones y las correlaciones clínico-anatomopatológicas.
Recientemente, la HIPAA (Health Insurance Portability and
Accountability Act de 1996) ha regulado en EE.UU. los regis-
tros médicos para los que es necesario el consentimiento del
paciente. Siempre fue una buena práctica, pero ahora resulta
incluso más necesario que el paciente firme un consenti-
miento informado escrito.
676
Figura 55.13 Fotografías de la cara,
tomadas (a) con luz visible y (b) con
iluminación UV de onda larga. Obsérvese
la acentuación de las lesiones causadas
por la luz en la imagen iluminada con RUV.
PERSPECTIVAS
El cambio de las cámaras de película a la fotografía digital
será total en los próximos años. Se están produciendo avan-
ces esenciales tanto en los aparatos como en los programas
que se utilizan para la documentación fotográfica, y sin duda
continuarán. Se diseñarán métodos mejores y más rápidos de
captura de imágenes, y sistemas más eficientes de almacena-
miento de datos. Con independencia del método que se uti-
lice, la documentación fotográfica seguirá siendo una parte
esencial del tratamiento de los pacientes con cáncer de piel
o con alto riesgo de desarrollarlo.
AGRADECIMIENTOS
El autor desea expresar su agradecimiento a Anne Stoecker y
a Canfield Scientific por su contribución a este capítulo.
BIBLIOGRAFÍA
1 Slue WE. Photographic cures for dermatologic disorders. Arch Derm
1989; 125:160–162.
2 Slue WE. Snapshot versus medical photographs. Cutis 1993; 51:345.
3 Slue WE. Better dermatologic office photography: getting started. Cutis
1994; 54:177–178.
4 Slue WE. Better dermatologic office photography: taking the photograph.
Cutis 1994; 54:271–272.
5 Kopf AW, Slue W, Rivers JK. Photographs are useful for detection of
malignant melanoma in patients who have dysplastic nevi. J Am Acad
Derm 1988; 19:1132–1134.
6 Slue WE. Photography. In: Ratz JL, ed. Textbook of Dermatologic
Surgery. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998:75–94.
7 Progue D. State of the art; photography is easy; it’s the shopping that’s
hard. The New York Times 2003; 3 April (Section G):1.
 PARTE SIETE: Otros aspectos del cáncer de piel
CAPÍTULO
Aspectos médicos y legales de
56 los pacientes con cáncer de piel
Abel Torres
Puntos clave
• Los fallos de comunicación entre el médico y el
paciente son motivos frecuentes de demandas por mala
praxis.
• Cuando se produce una complicación en algún
momento del tratamiento del cáncer de piel, la
confianza del paciente es fundamental para el éxito de
la asistencia, y depende en gran medida de una buena
comunicación entre el médico, el paciente y sus seres
queridos.
• Hay que evitar los comentarios y las conclusiones
prematuras sobre los efectos adversos o las
complicaciones en la asistencia de los pacientes con
cáncer de piel, en tanto no estén claros todos los
hechos.
• El consentimiento o rechazo informados del tratamiento
se basan en el principio de la autonomía y requieren
una coincidencia de ideas entre el médico y el paciente,
que es más un proceso que un hecho puntual.
• Cuando se aplican tratamientos innovadores en el
cáncer de piel, hay que pensar en quiénes, de entre los
especialistas reconocidos en el tema, respaldarían esa
modalidad terapéutica como testigos expertos en un
juicio.
INTRODUCCIÓN
En el tratamiento del cáncer de piel participan el arte y la
ciencia de la medicina. Además, los médicos y los pacientes
tienen derechos y responsabilidades legales en lo que se re-
fiere al tratamiento médico. En su mayor parte, tales dere-
chos y responsabilidades son paralelos a la buena asistencia.
Por tanto, depende de los médicos que tratan a pacientes
con cáncer de piel alcanzar un equilibrio entre el arte y la
ciencia por un lado y los mencionados derechos y responsa-
bilidades por otro. Sin embargo, el ambiente médico/legal
actual de Estados Unidos ha creado un clima de acusaciones
de mala praxis que está obligando a los médicos a limitar la
asistencia de sus pacientes e incluso a veces, a abandonar
del todo la práctica de la medicina1, con el consiguiente im-
pacto desfavorable para la asistencia1. Una parte de la crisis
actual se resolverá con medidas políticas, pero también los
médicos deben intervenir activamente, conociendo a fondo
los aspectos legales relacionados y actuando según ellos
para llevar a cabo una buena asistencia, minimizar la exposi-
ción a las demandas y evitar la prestación de una atención li-
mitada. Éste es el motivo del presente capítulo sobre los as-
pectos medicolegales del cáncer de piel.
En EE.UU., los estatutos legislativos estatales y federales,
la legislación administrativa y el derecho civil establecen las
responsabilidades legales de médicos y pacientes. Por tanto,
tales derechos y responsabilidades pueden variar de un esta-
do a otro. Aunque este capítulo debe servir como herra-
mienta de información útil para el médico, no puede sustituir
al asesoramiento de un abogado en caso de incidencias le-
gales reales o potenciales.
MALA PRAXIS MÉDICA
El riesgo legal más frecuente entre los médicos que atienden
a pacientes con cáncer de piel es la demanda por mala pra-
xis. Uno de cada cinco dermatólogos se puede enfrentar a
una demanda por responsabilidad médica, pero el 35% de
éstas son abandonadas o sobreseídas a favor del médico2,3.
Según un análisis de 78.712 casos de este tipo, en la tercera
parte de ellos se alegó una actuación médica incorrecta y la
segunda causa más común de las demandas fueron los «erro-
res diagnósticos»2,3. En cuanto a los dermatólogos, un núme-
ro significativo de ellas se refieren a las condiciones y proce-
dimientos implicados en el tratamiento del cáncer de piel y a
las técnicas quirúrgicas3.
La Medical Malpractice Law de EE.UU. se basa en varias
teorías distintas (causas de acción) que el demandante (la
acusación) puede argumentar contra el médico (acusado).
En esta sección se exponen las mala praxis médicas en lo
que concierne a la Tort Law of Negligence (que rige la com-
pensación de las personas por las pérdidas sufridas a causa
de los actos no razonables de otras).
La negligencia es el resultado de una conducta que impli-
ca la omisión del deber de conformarse a una norma y que,
a su vez, provoca un daño previsible en otra persona4. Para
demostrar la negligencia médica tiene que existir un deber
establecido del médico, una omisión de dicho deber por el
mismo, una relación causal razonablemente próxima entre la
conducta y el perjuicio resultante (Causa real y próxima) y
un perjuicio real (Lesiones)4.
En general, el deber hacia un paciente existe cuando hay
una relación entre médico y enfermo establecida. Para ello,
tiene que existir alguna forma de contacto con el paciente,
que puede consistir incluso en un consejo o servicio gratuito
y que puede producirse también en ausencia de contacto fí-
sico5,6. Cuando el médico acepta tratar a un paciente o cuan-
do sus acciones crean una expectativa razonable de trata-
miento en éste, los tribunales suelen admitir la existencia del
deber7. Si el médico no desea establecer una relación por te-
léfono u otro medio de contacto con determinada persona,
debe tener mucho cuidado sobre los consejos o las orienta-
ciones que dé y en los que esa persona puede basarse para
su tratamiento. De hecho, en determinadas circunstancias lo
más prudente sería probablemente explicar esta actitud a la
persona, decirle que debe acudir en busca de asesoramiento 677
o valoración a otro médico o recordarle que en el futuro tal
 Cáncer de piel
vez necesite una valoración más correcta en el marco ade-
cuado.
Una cita en la consulta suele considerarse una aceptación
de escuchar a ese paciente y no basta para establecer la exis-
tencia de una relación. Según algunos tribunales y en deter-
minadas circunstancias, si la cita es para el tratamiento de un
problema específico, puede considerarse un acuerdo y ser
base suficiente para establecer la relación8. Por tanto, es pru-
dente que el dermatólogo lleve un seguimiento de las citas
omitidas por sus pacientes, sobre todo cuando es el único
capacitado para proveer la asistencia.
Una vez aceptado que el médico tiene un deber hacia el
paciente, ¿qué alcance tiene ese deber? El médico ha de ac-
tuar con el conocimiento, el cuidado y la capacidad aplica-
dos por los médicos razonables y prudentes en circunstan-
cias similares9. La calidad con respecto a la que se mide la
labor de un médico suele ser la estándar en la comunidad
donde trabaja, pero con frecuencia creciente y a causa de
las facilidades de comunicación actuales como Internet, se
admite que la calidad debe corresponder al conocimiento,
la asistencia y la capacidad de los médicos de todo el
país10. Si un médico ejecuta un procedimiento tradicio-
nalmente realizado por un especialista, se admitirá muy
probablemente que tiene la calidad exigida a esa especia-
lidad11.
Para poder acusar a un médico de omisión del deber,
hay que demostrar que se desvió de la norma de calidad
asistencial4,9,10. Salvo que el acto entre en el ámbito de los
conocimientos habituales de las personas legas o esté cu-
bierto por la doctrina de Res Ipsa Loquitur, se necesita el tes-
timonio de otro médico para establecer cuál es la norma de
calidad y demostrar la omisión del deber. El motivo de que
se necesite el testimonio de un experto es que no puede es-
perarse de los legos que comprendan todos los matices de
la toma de decisiones en medicina, sin disponer de la forma-
ción adecuada.
En lo que concierne al especialista en cáncer de piel, una
de las cuestiones relacionadas con la calidad asistencial puede
ser saber qué magnitud de exploración ha de considerarse
suficiente. ¿Debe centrarse la exploración sólo en la lesión
motivo de la consulta o extenderse a toda la piel? Algunos
médicos defienden la necesidad de una exploración comple-
ta, pues consideran que el médico es el mejor preparado
para asesorar a su paciente sobre la relevancia o intrascen-
dencia de la lesión. Si se considera que la exploración com-
pleta es la norma de calidad al uso, los médicos que se limi-
ten a explorar el lunar de la cara y no descubran el melano-
ma de la espalda pueden ser acusados de incumplimiento de
su deber.
Otros especialistas en cáncer de piel afirman que esta
manera de ver las cosas implica un enorme gasto económi-
co para un sistema sanitario que ya está al límite de sus re-
cursos, a cambio de un beneficio no demostrado. Argumen-
tan que la educación de los pacientes sería más eficaz, ten-
dría un impacto mayor que las exploraciones completas
aleatorias de la piel y ahorraría unos fondos que ayudarían
al tratamiento real de las neoplasias cutáneas. Para estos
médicos, la exploración centrada en la lesión cumple las
normas de calidad.
Por desgracia, la definición de las normas de calidad se
ha convertido, de hecho, en una batalla entre expertos
contrarios para conseguir el favor de los jueces y los jura-
dos, en la que suelen vencer los más convincentes. Así
pues, la recomendación para los dermatólogos que deseen
aplicar las normas de calidad a su práctica habitual es que
elijan lo mejor para el interés de su paciente. Conviene no
678 olvidar, no obstante, que si se sigue el camino más trillado
será más fácil encontrar testigos expertos que puedan apo-
yar en caso de una demanda. En este sentido existen otros
aspectos que conviene comentar. Por ejemplo, si el derma-
tólogo lleva a cabo un tratamiento innovador, practicado
por sólo unos pocos o ningún otro médico, le será mucho
más difícil encontrar expertos que hablen a su favor. Por
desgracia, esta realidad desanima la promoción de las in-
novaciones en la asistencia médica y tiende a favorecer la
mentalidad de rebaño. Sin embargo, ¿acaso no se debería
estimular la innovación en medicina? Durante muchos
años, según la mayoría, la norma de calidad en el trata-
miento del melanoma consistía en hacer una extirpación lo
más amplia y profunda posible. Hoy día, gracias a unos po-
cos valientes, se sabe que esta norma de la mayoría hizo
un flaco servicio a muchos pacientes. Entonces, ¿cuál es la
norma de calidad cuando se emplea la cirugía micrográfica
de Mohs para tratar el melanoma y los estudios prospecti-
vos aleatorizados investigan por el contrario extirpaciones
locales de 1, 2 y 4 cm de anchura? El hecho de que no sea
ésta la práctica de la mayoría ni el tema de los principales
estudios prospectivos ¿obliga a considerarla fuera de la
norma? ¿Qué lección se puede extraer de las poco produc-
tivas prácticas anteriores de la mayoría? ¿Hay que tener
siempre presente el sello de aprobación de la medicina ba-
sada en la evidencia para que la práctica sea aceptada? To-
dos estos temas pueden discutirse en un círculo sinfín de
réplicas y contrarréplicas, sin obtener una respuesta inequí-
voca. Para complicar aún más el problema, como la contri-
bución futura de las pautas de la práctica clínica al estable-
cimiento de las normas de calidad no resulta clara, la con-
ducta prudente debe consistir en el conocimiento profundo
de estas pautas establecidas en lo que se refiere a la propia
área de práctica. El dermatólogo ha de elegir la conducta
que mejor respete los intereses de su paciente, pero, en el
clima legal actual, también tiene que investigar si el trata-
miento innovador del cáncer de piel que se propone apli-
car tiene el favor de al menos varios médicos respetables
de la comunidad.
Como ya se ha dicho, la doctrina Res Ipsa Loquitur («la
cosa habla por sí misma») supone una excepción a la necesi-
dad del testimonio de expertos. Según esta doctrina, el de-
mandante no necesita demostrar la omisión de la norma de
calidad en caso de que la lesión no hubiera podido ocurrir
sin negligencia, teniendo el acusado el control de la situa-
ción y de los instrumentos que causaron el perjuicio y si el
demandante no se causó la lesión a sí mismo12. Si bien esta
doctrina no está aceptada en todas partes de EE.UU., los der-
matólogos deben informarse acerca de su aplicación en el
lugar donde practican y conocer sus implicaciones, ya que,
en determinadas circunstancias, pueden omitirse el principio
de la presunción de inocencia y el beneficio de aportar testi-
gos de credibilidad contrastada.
Una omisión del deber por parte del médico no implica
necesariamente una negligencia médica, salvo que el pa-
ciente-demandante pueda demostrar que sufrió un perjuicio
(lesión) y que existía un vínculo causal previsible y real en-
tre la omisión de la norma de calidad y el daño13,14. Este
daño puede ser físico, como una cicatriz, o psicológico,
como ansiedad, depresión o incluso «miedo» sufrir una en-
fermedad. El cáncer de piel se asocia con frecuencia a mie-
dos, ansiedades y malentendidos. Los médicos deben esta-
blecer una comunicación cuidadosa con sus pacientes e in-
tentar aliviar sus temores y preocupaciones acerca del
cáncer cutáneo, facilitando de este modo la buena asistencia
y, al mismo tiempo, protegiéndose frente a posibles deman-
das futuras.
Incluso aunque se reconozca la negligencia médica, la
sentencia del tribunal puede reducirse o anularse si se de-
muestra que el paciente-demandante también fue negligen-
 Capítulo 56 • Aspectos médicos y legales de los pacientes con cáncer de piel
te, porque contribuyó a la aparición del daño o no tomó las
medidas necesarias para mitigar las consecuencias. Si los
pacientes no avisan al médico de que existe un problema o
no siguen las instrucciones, pueden ser considerados res-
ponsables de su incumplimiento. Por tanto, lo más pruden-
te es hacer un seguimiento de todos los pacientes o permi-
tir que realicen todas las preguntas que deseen y planteen
todas sus dudas. Esta práctica no sólo es buena porque fa-
vorece la asistencia correcta en casos de cáncer de piel,
sino también porque responsabiliza a los pacientes de sus
propios actos. También es una conducta recomendable ya
que, cuando se valoran las demandas por mala praxis se-
gún las indemnizaciones recibidas, parece que los proble-
mas relativos al momento adecuado de la asistencia y a la
vigilancia de los pacientes ocupan el primer puesto de
la escala15.
CONSENTIMIENTO/RECHAZO
DEL TRATAMIENTO
Cuando se habla del cáncer de piel, parece que la obtención
del consentimiento para el tratamiento implica una contra-
dicción en los términos. Sin embargo, el médico que olvida
la obtención de este consentimiento o del rechazo informa-
dos puede verse expuesto a una demanda por agravio inten-
cionado (agresión), incumplimiento de contrato o negligen-
cia. Por ejemplo, ¿qué términos de consentimiento necesita
un especialista en cáncer de piel para efectuar una explora-
ción cutánea o para el rechazo de una exploración propues-
ta? Al parecer, cuando no se han obtenido el consentimiento
o el rechazo informados o éstos han sido defectuosos, la ma-
yor parte de las demandas alegan negligencia16. Es funda-
mental que los médicos comprendan los matices de la ob-
tención de un consentimiento informado correcto para el tra-
tamiento del cáncer.
Consentimiento simple
El consentimiento del paciente permite al médico ejecutar el
tratamiento (tocar al paciente). Consiste en el derecho del
individuo a aceptar un tratamiento, respetando la legislación
sobre agresiones y el concepto subyacente de que la perso-
na tiene derecho a no sufrir contactos dañinos u ofensivos17.
Administrar un tratamiento (tocar) a un paciente sin su con-
sentimiento puede derivar en una demanda por agresión
no cubierta por las pólizas de seguros de mala praxis18.
También puede alegarse agresión cuando el médico sobre-
pasa el ámbito del consentimiento del paciente por admi-
nistración de un tratamiento erróneo o la ejecución de un
procedimiento equivocado19. Aunque exista una tergiversa-
ción, el consentimiento al tratamiento con contacto físico
del paciente es una defensa completa ante una demanda
por agresión20.
El consentimiento puede ser implícito o explícito, verbal
o escrito. En muchos tribunales, se ha aceptado la existencia
de consentimiento implícito cuando la conducta del paciente
indica conocimiento y comprensión del tratamiento previsto
y éste ha tenido la posibilidad de rechazarlo21. El consenti-
miento explícito puede otorgarse verbalmente o por escrito.
Es arriesgado confiar en el consentimiento implícito, pues el
médico suele ser el que carga con la responsabilidad de pro-
bar que la conducta del paciente implicó su consentimiento.
El consentimiento verbal plantea el problema de demostrar
que se otorgó, mientras que el firmado constituye una prue-
ba mucho mejor, en caso de que se ponga en duda su vera-
cidad.
Consentimiento informado
La obtención del consentimiento mencionado para un trata-
miento dado puede evitar una demanda por agresión, pero
el médico seguirá necesitando un consentimiento informa-
do22. En general, los tratamientos que implican medicamen-
tos, procedimientos médicos o quirúrgicos o la aplicación de
dispositivos lo requieren. Para informar a los pacientes y
proteger su autonomía en el proceso de la toma de decisio-
nes médicas, los estados exigen a los médicos que obtengan
el consentimiento informado, que constituye una decisión
afirmativa tomada por una persona responsable para permi-
tir al médico que ejecute un tratamiento acordado. Conlleva
las obligaciones de obtener el permiso del paciente antes del
tratamiento y la revelación de información suficiente para
que éste decida cuál de las eventuales opciones terapéuticas
prefiere25. Por el contrario, el rechazo informado es un tipo
especial de consentimiento informado que suele producirse
cuando una persona responsable decide renunciar a un tra-
tamiento o prueba diagnóstica recomendados. Tanto el con-
sentimiento como el rechazo informados exigen la revela-
ción de los riesgos poco comunes pero considerables (se-
rios) y los riesgos frecuentes (probables), incluso aunque no
sean graves24.
Para juzgar si la información ha sido adecuada, el médi-
co puede utilizar los dos criterios que los tribunales usan
como guía. El primero es el criterio profesional, según el
cual un médico debe desvelar la misma información que
otros colegas darían a conocer en circunstancias iguales o
similares25. El otro, conocido como criterio legal, es que el
médico debe compartir los datos que una persona razona-
ble consideraría de interés para decidir su aceptación o re-
chazo del tratamiento26. Los tribunales aplican estos cri-
terios según la legislación de cada estado27,28. Los dermató-
logos deben familiarizarse con los criterios aplicados en su
jurisdicción, para asegurarse de que la información que
dan es adecuada, desde las perspectivas tanto médica como
legal.
El consentimiento y el rechazo informados son funda-
mentales en el tratamiento del cáncer de piel, dado que se
dispone de numerosas opciones terapéuticas. Además, algu-
nos especialistas ofrecen una exploración completa de la
piel que los pacientes pueden rechazar. La mejor manera de
evitar problemas relacionados con el consentimiento y el re-
chazo informados consiste en practicar una buena comuni-
cación. Los pacientes deben conocer el diagnóstico real o
posible, el curso natural de la enfermedad sin intervención
terapéutica, el tratamiento recomendado junto con sus venta-
jas e inconvenientes potenciales y los métodos alternativos
viables, con sus respectivos beneficios y riesgos29. Durante el
proceso de obtención del consentimiento o del rechazo in-
formados, pueden tratarse las dudas y preocupaciones del
paciente.
En general, los tribunales tienden a rechazar el deber ge-
neral de informar sobre un tratamiento o procedimiento que
el médico no recomienda30. Este tipo de razonamiento ha
sido aprobado en un caso de un tribunal de apelaciones de
California (Parris contra Sands)31. No obstante, de este caso
se deduce que en las demandas sobre cirugía, diagnóstico y
tratamiento del cáncer u otros procedimientos con riesgo
para la vida, los términos de la discusión sobre tratamientos
alternativos pueden depender de las circunstancias. En la
sentencia del tribunal supremo de Connecticut sobre el caso
Logan contra la Greenwich Hospital Association, también se
señaló que el paciente puede confiar razonablemente en que
el especialista le proporcione información adicional. Por tan-
to, los dermatólogos deben tener cuidado si deciden no co- 679
mentar otros posibles tratamientos y mantener sus conoci-
 Cáncer de piel
mientos actualizados en relación con los progresos de la me-
dicina. Muchos tribunales atribuyen la responsabilidad de la
obtención del consentimiento informado a los médicos, aun-
que las enfermeras y otros profesionales sanitarios puedan
ayudar a informar al paciente (tabla 56.1).
HISTORIAS CLÍNICAS
La historia clínica de un paciente es una herramienta que sir-
ve para planificar su asistencia y también un registro crono-
lógico de los acontecimientos. Además, su contenido es a
menudo la única evidencia fidedigna en una situación le-
gal32. Por tanto, las historias clínicas deben ser completas y
exactas, tanto para la mejor asistencia del paciente como
para defenderse en caso de demanda por mala praxis.
La historia debe incluir los hallazgos positivos y negativos
que sean relevantes y también los que se suelen registrar de
forma habitual33. Siempre que sea posible, deben documen-
tarse todas las fuentes de información, comprendidas las
conversaciones con el paciente o con terceros involucrados,
dentro o fuera de la consulta33. La historia tiene que reflejar
los diálogos pertinentes sobre el consentimiento informado,
las consideraciones diagnósticas, las previsiones de trata-
miento y cualquier instrucción o advertencia hecha al pa-
ciente y a las terceras partes implicadas33.
La historia clínica ha de comprender sobre todo informa-
ción relacionada con la atención al paciente y evitar los
apuntes complacientes, por ejemplo sobre las actividades de
prevención de riesgos efectuadas por el médico, o los aspec-
tos económicos (morosidad del paciente), salvo que repercu-
tan en la asistencia33. Para documentar los efectos adversos o
las complicaciones, es preferible usar términos que descri-
ban el suceso, sin añadir conclusiones prematuras33. Las que-
jas y las amenazas deben redactarse según sus efectos en la
asistencia prestada33. Las afirmaciones han de ser exactas, sin
inducir a error deliberadamente33.
La alteración de una historia clínica puede afectar a su
credibilidad y también a la del médico, así como generar
responsabilidad legal33. La historia no debe modificarse
nunca, salvo que ello beneficie al paciente (p. ej., al en-
contrar un error respecto a una alergia)33. Algunos aboga-
dos recomiendan fechar y poner las iniciales en todas las
correcciones y destacar el dato erróneo, salvo que el error
se identifique mientras se hace un nuevo apunte en una
página que no contiene otros datos, porque entonces se
puede rescribir la página. Cualquier cambio atribuible al
médico puede reducir la utilidad de la historia tanto para la
asistencia del paciente como para la defensa contra una de-
manda, incluso aunque ese cambio sea insignificante o los
hechos del caso no apoyen la existencia de mala praxis
(tabla 56.2)33.
Muchos expertos en el tema de la gestión de riesgos creen
que un consentimiento escrito, firmado e incorporado a la
Tabla 56.1 Lista de comprobación de los requisitos
para el consentimiento o rechazo informados
• Adulto responsable o representante autorizado
• Riesgos frecuentes (probables), incluso aunque no sean
serios (peligrosos)
• Riesgos infrecuentes pero serios (peligrosos)
• Menos necesidad de comentar los riesgos de conocimiento
680 común o poco probables y no peligrosos
historia clínica antes de administrar o retener el tratamiento
constituye, a diferencia del consentimiento o el rechazo in-
formados verbales, documentación suficiente y puede redu-
cir la percepción del paciente de un posible éxito con una
demanda. Según algunos de estos expertos, cuando se obtie-
nen el consentimiento o el rechazo informados verbales, hay
que hacer siempre un apunte en la historia clínica al respec-
to. Otros defienden, además, que el paciente añada sus ini-
ciales o firme dicha nota y, en su caso, el formulario de con-
sentimiento. Cuando documenta en la historia un consenti-
miento informado, el médico se enfrenta a veces al problema
de que escribir notas de gran tamaño no es muy eficaz para
la asistencia del enfermo y conlleva el riesgo de que, por ol-
vido, omita apuntar un riesgo o una alternativa que sí se han
comentado. Por otra parte, un apunte demasiado conciso
puede ser considerado superficial e insuficiente en relación
con el proceso interactivo exigible para un consentimiento
informado.
Este autor prefiere utilizar al máximo la historia clínica
para fines asistenciales, incluyendo en ella una nota breve
que refleje la descripción más amplia de los riesgos (R), los
beneficios (B) y las alternativas (A) de un diagnóstico deter-
minado o de un plan terapéutico expuestos al paciente, así
como la aceptación o rechazo de éste. Para evitar la suge-
rencia de que se trata de una simple formalidad, el autor de-
fiende también, en general, la inclusión de un apunte que re-
fleje que el tema tratado con el paciente era de especial rele-
vancia. Por ejemplo, «Se comentaron con el paciente los R, B
y A de la extirpación quirúrgica, señalando el alto riesgo de
cicatriz queloide o de cambios en la pigmentación». Cuando
Tabla 56.2 Lista de comprobación para
el mantenimiento de las historias clínicas
• La historia debe ser completa pero concisa
• Hay que evitar los apuntes complacientes
o de desaprobación
• Debe ser coherente (evitar una nota prolija como respuesta
a la gestión de un riesgo, pues puede hacer surgir una
sospecha indeseable entre un mar de notas breves)
• Se han de describir los hechos y señalar las conclusiones
cuando sean esenciales para la asistencia del paciente
(p. ej., la dehiscencia de una herida, pero evitando las
conclusiones prematuras sobre las causas, salvo que sean
pertinentes)
• Sólo hay que modificar la historia cuando ello sea
imprescindible para la atención del paciente y se demuestre
que no hay intención de ocultar ningún error. Esto se hace
subrayando los acontecimientos, firmando y fechando la
modificación o, cuando sea posible, añadiendo un nuevo
apunte que explique la corrección sin modificar la entrada
inicial
• La cesión de una copia de la historia clínica sólo se hará tras
recibir la oportuna autorización y según la legislación
vigente
• Conviene guardar en lugar separado los registros de
facturación y las historias clínicas
• Hay que documentar siempre los hechos desde la
perspectiva de la asistencia del paciente (p. ej., cuando
se refleja una amenaza proferida por el enfermo, hay que
explicar su efecto potencial en la relación entre médico y
paciente, etc.)
 Capítulo 56 • Aspectos médicos y legales de los pacientes con cáncer de piel
ello es posible, el autor hace que el paciente lea, comente y
firme un formulario de consentimiento informado que se
guarda con la historia, pero ello depende de las circuns-
tancias.
La historia clínica del paciente está sometida al deber éti-
co y legal de la confidencialidad según la Ley Federal de
EE.UU. Health Insurance Portability and Accountability Act
(HIPAA) y diversas leyes estatales. La revelación no autori-
zada de la información que contiene dicha historia puede
tener graves consecuencias civiles y penales para el médico.
Los médicos deben ser muy conscientes de la HIPAA y de
las leyes estatales correspondientes, que en algunos casos
son incluso más estrictas que aquélla. La historia clínica he-
cha por un médico es propiedad privada del mismo, pero la
HIPAA y casi todos los estados permiten el acceso del pa-
ciente a la misma, ya sea directamente o a través de un re-
presentante autorizado, que puede ser otro médico, un abo-
gado, una compañía de seguros u otros34. La cesión de la
historia clínica debe ser autorizada por escrito por el pa-
ciente y documentada con detalle. En ese caso el médico
tiene que entregar una copia para que no se pierda el origi-
nal, porque es su responsabilidad guardar la historia en lu-
gar seguro.
EFECTOS ADVERSOS
Y COMPLICACIONES
EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
DE PIEL
El diccionario de Macmillan define una complicación como
una dificultad, obstáculo o barrera, y un efecto adverso
como un fenómeno «que no ayuda al fin que se pretende,
desfavorable, malo, deficiente o dañino»35. No todas las
complicaciones son efectos adversos, pero como es proba-
ble que éstos produzcan una insatisfacción al enfermo y
pueden dar lugar a demandas, aquí se comentan bajo esa
perspectiva36. El tratamiento de las complicaciones médicas
o quirúrgicas obliga al médico a enfocar la cuestión de for-
ma tal que minimice su impacto, para obtener el resultado
clínico deseado y prevenir el inicio de un proceso legal. Un
aspecto fundamental que hay que tratar en estos casos es el
refuerzo de la confianza entre médico y paciente, pues es la
erosión de esta confianza la que degrada la asistencia y fa-
vorece el litigio37.
La honestidad es la clave
de la confianza
Pocas personas discutirían que la honestidad es la clave de
la confianza, pero el efecto de la falta de honestidad no
está siempre tan claro. Algunos médicos afirman que si un
error se identifica y corrige antes de que pueda dañar al
enfermo, debe ser comentado internamente para mejorar
el sistema, pero no ha de revelarse al paciente, para no po-
ner en peligro de forma innecesaria su confianza. ¿Es desho-
nesto ocultar tales errores?36. De igual modo, la asistencia y
el proceso de toma de decisiones médicas pueden ser fáci-
les o difíciles, y el resultado final de una intervención es
impredecible38. El que quizá sea el mejor enfoque para un
enfermo, de hecho puede ser el peor posible para otro, y
la definición de una intervención u omisión como equivo-
cación depende sobre todo del resultado definitivo. ¿Ha-
bría que revelar estas intervenciones u omisiones para ga-
rantizar la honestidad, o sólo serviría para erosionar la
confianza del paciente y, en última instancia, dificultar su
asistencia?
En 1996, Archives of Internal Medicine publicó una en-
cuesta sobre las actitudes de los pacientes hacia las equivo-
caciones de los médicos. En ella, se entrevistó a 146 pacien-
tes que habían sido elegidos al azar de entre los 10.000 aten-
didos por el Loma Linda University Medical Center, un
centro médico universitario situado en Loma Linda, Califor-
nia, que comprende una facultad de medicina. Se presen-
taron a los pacientes tres contextos hipotéticos, cada uno
con un error menor, medio y grave cometido por un médi-
co. La encuesta reveló que los pacientes prefieren que los
médicos reconozcan sus errores por muy pequeños que
sean, pero que ello les haría perder cierta confianza. No
obstante, la ocultación de una equivocación que luego fue-
ra descubierta por el paciente resultaría mucho más dañi-
na. En estas circunstancias, sería mucho más probable que
el paciente demandara o denunciara al médico39. Así pues,
resulta evidente que los enfermos valoran la honestidad en
sus relaciones con los médicos, y que estos últimos harían
bien en considerarla como guía principal de sus acciones
al enfrentarse con los acontecimientos adversos. El médico
debe comunicarse honestamente con sus pacientes, pero
no de forma prematura, sin conocer todos los hechos,
pues de lo contrario podría hacer una exposición que, en
realidad, fuera deshonesta y produjera una innecesaria
erosión de la confianza del paciente, impidiendo las me-
didas correctoras y, quizá, provocando una demanda pre-
matura.
Remedio de un acontecimiento
adverso
No hace falta decir que cuando se produce un aconteci-
miento adverso, el médico debe tomar las medidas oportu-
nas para minimizar su impacto en el resultado clínico de-
seado.
Medidas positivas
Las medidas positivas consisten en el tratamiento de una si-
tuación de una manera productiva. La empatía o la simpatía
con el paciente angustiado son productivas en la medida
que comunican la preocupación del médico por su bienes-
tar. Por otra parte, la expresión de un remordimiento pre-
maturo cuando todavía no se conocen todos los hechos
puede generar desconfianza y deteriorar la asistencia del
paciente. La autocrítica o la expresión de los pensamientos
pueden ayudar al médico a buscar fórmulas creativas para
remediar la situación, puesto que los médicos están habi-
tuados a considerar diagnósticos diferenciales, por muy im-
probables que sean, y a desechar los que no son plausibles.
Sin embargo, cuando esto se hace ante una persona sin for-
mación médica, puede creer que una lista de diagnósticos
diferenciales es una lista de errores u omisiones sucedidos
o una demostración de la incompetencia del médico. Es
una situación parecida a la de un piloto de avión que en
caso de dificultades expusiera las distintas opciones por los
altavoces del aparato. Tal conducta no inspiraría confianza
ni sería apreciada por los pasajeros. Así pues, los médicos
deben resolver los problemas, pero también tener cuidado
antes de manifestar sus pensamientos en presencia del pa-
ciente.
Otra medida positiva consiste en reconocer cualquier
queja del paciente como una oportunidad para obtener
más información e investigar la situación. Conviene no
despreciar ninguna queja, por muy trivial que sea. Una de
las medidas positivas productivas fundamentales consiste
en asegurarse de que se han cubierto las necesidades mé- 681
dicas del paciente, por ejemplo su derivación a una con-
 Cáncer de piel
sulta en caso necesario. La postergación de una consulta es
una medida negativa que puede forzar al paciente a buscar
ayuda en otro sitio, con el riesgo de recibir tratamiento por
parte de médicos que no conocen bien el problema o que
pueden hacer comentarios para esconder sus propias ca-
rencias. Se ha comprobado que los comentarios de otros
profesionales sanitarios son un motivo frecuente de dete-
rioro de la relación entre médico y paciente y una fuente
de demandas36.
Comunicación
Las personas son seres sociales que buscan consuelo en
otros, como en su familia y amigos (grupo de apoyo).
Cuando ocurre un acontecimiento adverso, los pacientes
acuden a esas mismas personas en busca de consejo y ayu-
da. Si el grupo de apoyo comprende lo que sucede, podrá
ayudar al paciente, transmitirle confianza y evitar los co-
mentarios incendiarios. En la iniciación de las demandas,
además de los comentarios hechos por otros profesionales
de la salud, también influyen las observaciones de familia-
res y amigos.
Cuando el médico establezca comunicación con un pa-
ciente enfadado y su grupo de apoyo, debe manifestar su
comprensión y aceptar su responsabilidad en la asistencia
del enfermo, pero no ha de aceptar la culpa de forma pre-
matura. La conversación debe centrarse en los hechos, acla-
rando las interpretaciones erróneas y exponiendo las medi-
das que se tomarán. Hay que evitar las opiniones anticipadas
y escuchar las teorías del paciente y su grupo, aunque expo-
niendo que se buscarán nuevos datos y se explorarán todas
las posibilidades. No hay que apuntar con el dedo demasia-
do pronto, sin conocer todos los hechos, porque pueden co-
meterse equivocaciones y la naturaleza humana hace que los
otros se pongan a la defensiva y que deseen, a su vez, con-
vertirse en inculpadores, en un círculo interminable de acu-
saciones.
El médico debe mantener un acceso constante para el pa-
ciente. Hay que asegurarse de que éste o sus seres cercanos
pueden acudir al propio médico o a algún otro miembro de
su personal para hacer preguntas y se debe proporcionar la
ayuda necesaria. El paciente que no puede tratar sus proble-
mas con el médico buscará a otra persona que sí esté dis-
puesta a escuchar.
Por mucho que se desee una comunicación con total ho-
nestidad con los pacientes, no se debe olvidar que éstos tie-
nen derecho a su intimidad40. La HIPAA subraya la necesi-
dad de proteger la confidencialidad41. Por tanto, antes de es-
tablecer la comunicación con el grupo de apoyo del
paciente, el médico debe obtener el consentimiento de ese
enfermo, preferiblemente por escrito. Dependiendo de la ju-
risdicción, la HIPAA u otras leyes más estrictas regulan el
proceso a seguir. Los médicos deben conocer tales normas y
regulaciones.
Hechos frente a suposiciones
(opiniones)
Ante un acontecimiento adverso, hay que olvidarse de las su-
posiciones e investigar detalladamente lo sucedido. Se deben
comprender y reunir los hechos tal como los entienden el
paciente, el médico y el resto del personal. Cuando ocurre
un acontecimiento adverso, los comentarios dentro y fuera
de la consulta, así como las percepciones de los hechos que
tienen el paciente, el médico y el personal pueden ser muy
variables. No es raro que el enfermo o algún miembro del
personal conozcan un hecho del que no se ha informado al
médico. También es cosa sabida que si uno susurra un co-
682 mentario al oído de otra persona y espera hasta que ese
comentario haya dado la vuelta completa a un círculo de
gente, terminará por oír algo completamente distinto. Parece
razonable prever que la misma distorsión sucede en un en-
torno clínico que comprende al paciente, a su grupo de apo-
yo, a los médicos y al resto del personal. Sólo la compren-
sión de esta realidad y el conocimiento de todos los hechos
permite aclarar los malentendidos al paciente, a los médicos
y a los demás.
El médico debe responder a todas las preguntas del pa-
ciente y de su grupo de apoyo, ya sea por sí mismo o a tra-
vés de un integrante del personal designado al efecto, a fin
de asegurar la coherencia de lo expuesto y aliviar la ansie-
dad. Las distintas explicaciones ante las preguntas pueden
resultar confusas y el paciente puede interpretar las diferen-
cias como contradicciones o subterfugios.
No hay que comunicar las primeras impresiones sin co-
nocer todos los hechos. Por desgracia, el proceso legal pue-
de interpretar erróneamente cualquier comentario u opinión
emitidos por un médico o un miembro del personal como
una admisión de culpabilidad42. No obstante, hay que com-
partir las opiniones para facilitar el debate, el aprendizaje y
el control de calidad, y los médicos suelen estar preparados
para comentar los diagnósticos diferenciales con el resto del
equipo.
Por tanto, es muy natural que hagan este mismo tipo de
ejercicios en sus consultas y que intercambien opiniones con
el personal sobre lo sucedido durante un acontecimiento ad-
verso. Sin embargo, en los juicios tampoco es raro que se
pida al médico y al personal sanitario que expongan, duran-
te su declaración, las opiniones o comentarios que se hicie-
ron fuera del tribunal, intentando con ello buscar esa su-
puesta admisión de culpa. En consecuencia, lo más sensato
es que los médicos sólo comenten los hechos cuando dis-
pongan de datos suficientes para llegar a conclusiones váli-
das. Por otra parte, muchos expresan en voz alta sus ideas
para liberar la ansiedad. Por suerte, la ley permite a los mé-
dicos compartir sus opiniones y frustraciones con sus cónyu-
ges, abogados y a veces con representantes religiosos, sin
miedo a las repercusiones.
Documentación
Una historia clínica bien documentada asegura la disponibili-
dad de la información suficiente para llevar a cabo la asis-
tencia del paciente. En ella, el médico debe registrar el acon-
tecimiento adverso y la respuesta del paciente a las medidas
tomadas, evitando las opiniones y conclusiones prematuras,
salvo que ello contribuya a mejorar dicha asistencia. El as-
pecto clave a considerar es la forma en que ese apunte faci-
litará la atención sanitaria. Por tanto, la historia sólo debe
modificarse cuando sea imprescindible.
Tutela de la historia clínica
y los datos
La historia clínica es esencial para la asistencia del pacien-
te y además, constituye una prueba, por lo que debe ma-
nejarse con cuidado, para preservar su exactitud y confi-
dencialidad32-34. En consecuencia, nunca ha de desvelarse,
salvo que la ley obligue a ello32-34. Esta tutela protege la
exactitud y fiabilidad de los datos. Con gran frecuencia se
utiliza un dispositivo para prestar asistencia a un paciente
y, como consecuencia de un defecto del mismo, se produ-
ce un acontecimiento adverso. En esas circunstancias se
debe pedir consejo al fabricante o al vendedor, pero el
propio dispositivo no se devolverá en tanto no se haya do-
cumentado debidamente la presencia o ausencia de defec-
tos. Los fabricantes tienen responsabilidades legales bien
definidas en relación con sus productos, lo que puede ali-
viar la carga de una demanda por mala praxis contra el
médico43.
 Capítulo 56 • Aspectos médicos y legales de los pacientes con cáncer de piel
Asesoramiento legal
Ante una solicitud de la historia clínica, una citación judicial,
una querella o una demanda de compensación, el médico
debe informar a su abogado y a su compañía de seguros de
inmediato, pues de no hacerlo esta última podría inhibirse.
La conveniencia de cancelar una factura debe discutirse con
el abogado o la compañía; para algunos pacientes esto es un
gesto de buena voluntad, pero para otros constituye una ad-
misión de culpabilidad y llevarán adelante la querella, cual-
quiera que sea el compromiso alcanzado. Ni los tribunales ni
el National Practitioner Data Bank de EE.UU. consideran que
la cancelación de la factura sea una admisión de culpabilidad
ni un incidente denunciable36. Los pacientes pueden haber
pagado por un servicio con unas expectativas específicas.
Igual que nadie querría pagar el precio completo de un ser-
vicio que sólo se recibe en parte, el paciente puede no que-
rer abonar el precio de un procedimiento que sólo ha cu-
bierto parcialmente sus expectativas. Corresponde al médico
comprender los motivos que subyacen a la solicitud del pa-
ciente y valorar en su justo valor si la cancelación de una fac-
tura puede ayudar a atenuar una situación conflictiva des-
pués de un acontecimiento adverso. El autor de este capítulo
no coincide con quienes afirman que nunca debe cancelarse
una factura. En la tabla 56.3 se resume el enfoque recomen-
dado para que los médicos aborden las complicaciones le-
gales.
RESUMEN
Al afrontar un acontecimiento adverso, el médico debe to-
mar medidas positivas y no negativas. Ha de ser honesto
con el paciente y su familia, como corresponda. Hay que
reunir todos los hechos con ayuda del resto del personal.
Todas las evaluaciones e intervenciones han de quedar de-
bidamente documentadas en la historia clínica, con cuidado
para no alterar ni dar el aspecto de haber alterado su conte-
nido. Se deben conservar todas las pruebas relacionadas
con el acontecimiento adverso. También la consulta con el
abogado, la compañía de seguros o el gestor de riesgos
debe ocupar un lugar prioritario, puesto que el riesgo de
Tabla 56.3 Complicaciones: regla mnemotécnica
COMPLICACIONES
C Sea sincero, compasivo, reconozca la queja
O Exponga los hechos, no las opiniones
M Mitigue, cubra las necesidades médicas
P Tome medidas positivas, nunca negativas
L Acepte la responsabilidad personal, no la legal
I Investigue los detalles
C Aclare, no critique, consulte
A La accesibilidad es necesaria
T La franqueza lleva a la confianza
I Informe a la compañía de seguros
O Organice una reunión para exponer los riesgos,
los beneficios y las alternativas
N Anote y documente, no altere
S Guarde las pruebas, sinceridad ante todo
demanda forma parte de la definición de los acontecimien-
tos adversos.
PERSPECTIVAS
El sistema legal de Estados Unidos pretende asegurar la cali-
dad de la asistencia de todos los enfermos. Lo más probable
es que los médicos tomen conciencia de su existencia cuan-
do se ven expuestos a una complicación o a un aconteci-
miento adverso, que a veces son previsibles en la asistencia
a los pacientes con cáncer de piel. Muy pocas complicacio-
nes dan lugar a acontecimientos adversos e incluso cuando
ello sucede, el mantenimiento de la confianza del paciente
es fundamental para su buena asistencia. Por desgracia, el
clima de litigios actual no favorece esta relación de confian-
za, que tan necesaria es para una atención sanitaria adecua-
da. Una reforma de la legislación sobre agravios sería bien-
venida en el futuro, pero no parece inminente. Hasta enton-
ces, el enfoque descrito en este capítulo puede ayudar a
mantener abiertas las líneas de comunicación entre el médi-
co y su paciente.
BIBLIOGRAFÍA
1 Eisenberg D, Siegger M. The doctor won’t see you now. Time Magazine,
9 June, 2003:46–62.
2 Altman, J. The National Association of Insurance Commissioner’s (NIAC)
Medical malpractice closed claim study, 1975–1978. J Am Acad Dermatol
1981; 5:721.
3 Physicians Insurers Association of America: PIAA Data Sharing Reports.
1 January, 1985–31 December, 1987. Lawrenceville, NJ: Copyright
Physicians Insurers Association of America; 1988.
4 Prosser L, Owen DG, Keeton RE. Prosser and Keeton on the Law on
Torts, 5th edn. St Paul: West Publishing Co; 1984: Section 30, 41:187.
5 Hiser v Randolph, 617 P.2d 774 (Ariz 1980)
6 Hamil v Bashline, 305 A2d 57 (1973)
7 Betesh v United States, 400 F Supp. 238 (DC1974)
8 Lyons v Grether, 239 SE 2d 103 (1977)
9 Fiscina FS. Medical Law for the Attending Physician. Carbondale, IL:
Southern Illinois Press; 1982.
10 Sills, H. What is the Law? Dental Clin North Am 1982; 26:256.
11 Rapp JA, Rapp RT. Medical Malpractice: A Guide for the Health
Sciences. St. Louis MO: CV Mosby Co.; 1988.
12 Prosser L, Owen DG, Keeton RE. Prosser and Keeton on the Law on
Torts, 5th edn. St Paul: West Publishing Co; 1984; Ch. 6, Section
39:252–260.
13 Flamm MB. Medical malpractice: physician as defendant. In: Falk KH
and ACLM, eds. Legal Medicine: Legal Dynamics of Medical Encounters,
2nd edn., Ch. 41. St Louis, MO: CV Mosby; 1991: 525–534.
14 Prosser L, Owen DG, Keeton RE. Prosser and Keeton on the Law on
Torts, 5th edn. St Paul: West Publishing Co; 1984, Ch. 7, Section
44:263–309.
15 Balsamo RR, Brown MD. Risk Management. In: American College of
Legal Medicine, eds. Legal Medicine: Legal Dynamics of Medical
Encounters, 3rd edn., Ch. 20. St Louis, MO: CV Mosby; 1995:237–259.
16 Meisel A, Kabnick L. Informed consent to medical treatment: an
analysis of recent legislation. U Pitt Law Review 1980; 407:410.
683
17 Schoendorff v New York Hospital, 211 NY 215 (1914).
 Cáncer de piel

18 Bommareddy v Superior Court, 222 Cal.App. 3d 1017 (1990). 34 Moorman CT, Armitage DT, Griggs EF, Hirsh HL. Medical records. In:
Falk KH and ACLM, eds. Legal Medicine: Legal Dynamics of Medical
19 Ashcraft v King, 228 Cal.App.3d 604 (1991).
Encounters, 2nd edn., Ch. 23. St Louis, MO: CV Mosby; 1991:237–253.
20 Prosser L, Owen DG, Keeton RE. Prosser and Keeton on the Law on
35 Levey JS. Macmillan Dictionary for Children, 2nd edn. New York: Simon
Torts, 5th edn. St Paul: West Publishing Co; 1984:113.
and Schuster; 1989:12.
21 Frank, T. Flannery, et al., Consent to Treatment, Legal Medicine: Legal
36 Keyes C., ed. Responding to Adverse Events. Forum: Risk
Dynamics of Medical Encounters. St. Louis, MO: CV Mosby Company,
Management Foundation of the Harvard Medical Institutions Inc., Adverse
1988.
Events, 1997; 18(1):2–5.
22 Waltz & Sheuneman, Informed consent to therapy. Nw.U L Rev 1970;
37 Localio AR, Lawthers AG, Brennan TA, et al. Relationship between
64(5):628.
malpractice claims and adverse events due to negligence. N Engl J Med
23 Cobbs v Grant, 8 Cal 3d.229, 502 P.2d 1, (1972) 1991; 325(4):245–251.

24 Canterbury v Spence, 150 US App. DC 263, 464 F2d 772 (1972)
25 Redden EM, Baker, BC. Medicolegal problems in the management of
patients with skin cancer. In: Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW, et al. eds.
Cancer of the Skin, Ch. 41. Philadelphia, PA: WB Saunders;
1991:603–610.
26 Natanson v Kline, 350 P2d 1093 (1960).
27 Altman, J. One in five hit with malpractice claims in past ten years.
Dermatology Marketing and Practice Management 1988; 2:2.
28 Sard v Hardy, 281 Md. 432 (1977).
29 Logan v Greenwich Hosp. Ass’n, 191 Conn. 282 (1983).
30 Cobbs v Grant, 8 Cal.3d 229 (1972).
31 Parris v Sands, 93 Daily Journal DAR 16233.
32 Holder AR. The importance of medical records. JAMA 1974;
228:118–119.
33 Tennenhouse J., Kasher MP. Risk Prevention Skills. San Rafael:
Tennenhouse Professional Publications 1988:69.
38 Anderson CA, ed. Evaluation and Management (F/U) Services
Guidelines. Current Procedural Terminology. Chicago: AMA Press;
2001:1–7.
39 Witman A., Park D, Hardin S. How do patients want physicians to
handle mistakes? A survey of internal medicine patients in an academic
setting. Arch Int Med 1996; 156:2565–2569.
40 National Commission for the Protection of Human Subjects of
Biomedical and Behavioral Research. The Belmont Report: Ethical
Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects in
Research, DHEW Pub No. (05) 78-0012. Washington DC: US Govt. Printing
Office; 1979.
41 Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996, Pub. L
No.104–191 (Codified at 42 USC Section 1320d (1996).
42 California Jury Instructions 2.25: Extrajudicial Admissions, Cautionary
Instructions. BAJI, 9th edn. 2000; 1:27.
43 California Jury Instructions 9.003: Products Liability – Strict Liability in
Tort – Defect in Manufacture. BAJI, 9th edn. 2000; 5:324.

684
 Índice

Notas adenocarcinoma papilar digital agresivo 297- diseminado 655

Los números de página seguidos por f se 298, 298f
refieren a figuras; los seguidos por t a adenocarcinoma quístico mucinoso 296-297,
tablas 297f
adenoma ecrino papilar, cirugía micrográfica de
Abreviaturas Mohs 546
CB: carcinoma basocelular adenoma sebáceo
CE: carcinoma epidermoide cirugía micrográfica de Mohs 546
«frente a» indica una comparación o un criocirugía 490t
diagnóstico diferencial. adquisición de imágenes, análisis de la imagen
informática 449
A adyuvante de Freund incompleto 612
abrasión química, tratamiento de los nevos adyuvantes, vacunas, v. vacunas, melanoma;
melanocíticos congénitos 236 tipos
acantosis nigra 376, 376f agentes químicos como protectores solares
aceite de creosota, etiología del cáncer de piel 71, 72
66 agrupación familiar, nevos melanocíticos
aceites minerales, etiología del cáncer de piel 66 congénitos 221
acetato de megestrol, tratamiento del agua tisular, cirugía con láser 528
melanoma 642, 643t albinismo oculocutáneo (AOC) 29, 34t
ácido 5-aminolevulínico (ALA) 147, 515, 516, cantidad de melanocitos 32
623–625 deficiencia de tirosinasa 35-36
ácido paraaminobenzoico (PABA) 72–73 mutación del gen de la proteína P 37
reacciones alérgicas 75 mutaciones del gen TYRP1 36
ácido retinoico alefacept 429
sistémico, tratamiento de la alemtuzumab, tratamiento de la micosis
epidermodisplasia verruciforme 163 fungoide/síndrome de Sézary 359
tratamiento de la epidermodisplasia alergias
verruciforme 163 consideraciones quirúrgicas 551
VIH, infección 342 de contacto, protectores solares 73
ácido tricloroacético, tratamiento combinado protector solar 75-76
con 5-fluorouracilo 620 almacenamiento en CD, documentación con
acitretina 148 fotos 674
micosis fungoide/síndrome de Sézary, alopecia, criocirugía 497
tratamiento con 357 alquitranes
Ackerman, tumor de 139 aplicaciones 428
acné, tratamiento con retinoides 625 carcinogénesis 425t
acontecimientos adversos 681-683 CB 428, 425t
comunicación 682 queratoacantoma 397, 428
consejo legal 683 CE 428, 425t
documentación 682 alteración por inestabilidad cromosómica, nevo
hechos frente a suposiciones/opiniones 682 displásico 205-206
historiales médicos 682-683 alteraciones del rafe espinal, nevos
medidas positivas 681-682 melanocíticos congénitos 230
reconocimiento de 681 alumbre, como adyuvante 612
signos 682-683 American Academy of Dermatology 80
sinceridad 681 recomendaciones para la extracción de un
acroqueratosis paraneoplásica (síndrome de nevo displásico (atípico) 213
Bazex) 376, 377f American Cancer Society, promoción de la
acrospiroma ecrino, cirugía micrográfica de salud pública 57
Mohs 546 American Heart Association (AHA), directrices
actina alfa del músculo liso 114 para la cirugía de la endocarditis
adapaleno, tratamiento de la queratosis actínica infecciosa 550, 550t
93-96 American Joint Committee On Cancer (AJCC)
adenocarcinoma apocrino, cirugía micrográfica 189, 191f, 267t
de Mohs 546 biopsia del ganglio centinela 260-261
adenocarcinoma ecrino, cirugía micrográfica de CE 143t
Mohs 546 melanoma 261, 265
estadificación revisada 197t
pronóstico 196-198
tratamiento adyuvante 652
sistema de estadificación revisada 198t
American Society of Clinical Oncology
estudio genético del nevo displásico (atípico)
213
recomendaciones para el estudio genético
p16 282-283
amiloide, nevos de Spitz 392
amiloidosis sistémica primaria 376-377, 377f
amoxicilina 550, 550t
ampicilina 550t
ampollas, malignidad interna 378-379
análisis de calidad de vida, tratamiento con
interferón-α 649
análisis de la imagen informática 449-455
adquisición de imágenes 449
conceptos/proceso 449-450
extracción de características 449-450
lesiones benignas frente a malignas 450
nevo displásico 212
obstáculos 453-454
segmentación 449
sistemas 450-453, 450t
DBDermo-Mips 450t, 452
DermoGenius Ultra 450f, 450t, 453, 453f
FotoFinder Derma 450t, 452
MelaFind 100 449, 450-452, 450t, 451f
MicroDerm 450t, 453
MoleMax II 450t, 453
NevusScan 450t, 453
SIAscope 449, 450t, 452-453, 453f
SolarScan 450t, 452, 452f
trabajo futuro 454
análisis del patrón, dermoscopia, v. dermoscopia
anatomía patológica
diagnóstico de la micosis fungoide/síndrome
de Sézary 413
limitaciones, análisis de la imagen informática
453-454
nevos de Spitz, v. nevos de Spitz
andrógenos, unión al melanoma 275
anestesia
biopsias, v. biopsia
criocirugía 491, 493
tratamiento fotodinámico 519
anestésico local, tratamiento fotodinámico 519
angioendotelioma intralinfático papilar 333-334
angiomatosis bacilar, sarcoma de Kaposi frente
a 345
angioqueratoma, dermoscopia 436f
angioqueratomas acros seudolinfomatosos
421
angiosarcoma 336-337, 336f, 337f
asociado a radiación 336 685
cirugía micrográfica de Mohs 545
 Cáncer de piel
angiosarcoma (cont.)
cutáneo, v. angiosarcoma
epitelioide 337-338, 337f
linfedema crónico 336
patogenia 545
tasas de supervivencia 545
anticoagulantes, consideraciones quirúrgicas 551
anticonceptivos orales, melanoma 271-272,
278-279
anticonvulsionantes, reacciones linfomatoides a
fármacos 415
anticuerpo anti-CD4 359
anticuerpo anti-CD5 359
anticuerpo anti-CD52 359
anticuerpo MIB-1
diagnóstico del melanoma 256-257
nevo de Spitz 392
anticuerpos antiproteína bcl-2, diagnóstico del
linfoma de células B 413-414
anticuerpos monoclonales, tratamiento de la
micosis fungoide/síndrome de Sézary
359
antígenos
asociado al melanoma (MAA) 37, 38t
cinasa 4 dependiente de ciclina 38t
bacterianos, micosis fungoide/síndrome de
Sézary 349
CD3, queratoacantomas 397
CD4, queratoacantomas 397
CD7, diagnóstico de la micosis
fungoide/síndrome de Sézary 413
CD10
diagnóstico del linfoma de células B 413
diagnóstico del melanoma 255t
CD31, neoplasias vasculares 329
CD34
dermatofibrosarcoma protuberante 541
neoplasias vasculares 329
CD35, queratoacantomas 397
CD95 (Fas), queratoacantomas 396
de diferenciación de los melanocitos 37
de la célula tumoral, vacunas frente al
melanoma 644
específicos del tumor/testículo 37, 38t
HB-45, diagnóstico del melanoma 256-257
HMB-45
diagnóstico del melanoma 255t, 256t
sarcoma de partes blandas de células
claras 250
Ki-67
diagnóstico del melanoma 256
nevos de Spitz 392
penfigoide bulloso 114
tumorales, vacunas frente al melanoma
607-608
vacunas frente al melanoma 608, 609, 610
cobertura polivalente 610-612, 615, 642,
643t, 644
v. también los antígenos específicos
antimetabolitos análogos del ADN,
v. 5-fluorouracilo
antioxidantes, en los protectores solares 80-81
antranilatos 73
árbol genealógico, nevo displásico 210-211
archivos JPEG, documentación con fotos
672-673
archivos TIFF, documentación con fotos 672,
673
arsénico
686 aplicaciones 428
carcinogénesis 66-67, 428, 425t
CB 97, 102, 428, 425t CE 142
CE 97, 135, 425t laminado 473-474
enfermedad de Bowen 97 con platillos 470, 471f
artefacto de trituración, carcinoma de células de definición 467
Merkel 325, 326f escisión del melanoma 472-473
artefactos de la solución de Monsel, diagnóstico con sacabocados 469, 470f, 474
del melanoma 254 CB 474
asimetría, melanoma 438 definición 467
aspectos legales 677-684 enfermedad de Paget extramamaria
acontecimientos adversos, v. acontecimientos 545-546
adversos equipo 468f
consentimiento informado, v. consentimiento melanoma 248, 472
informado resultados estéticos 467
consentimiento sencillo 679 contraindicaciones 469
consentimiento/rechazo del tratamiento criocirugía 489
679-680 cuidados en el postoperatorio 474
historiales médicos 680-681, 680t de la escisión 467, 551-552, 552f
confidencialidad 680-681 combinación de
revelación 680 raspado/electrocoagulación 480
Ley Tort de Negligencia 677 exploración de los ganglios linfáticos 471
mala práctica médica 677-679 melanoma 248, 471, 472-473
atención médica estándar 678 v. también sus tipos
establecimiento del daño 678 de la incisión 467, 474f, 552, 552f
negligencia del paciente 679 diagnóstico del melanoma 473
testimonio del experto 678 v. también sus tipos
negligencia, definición 677 de los ganglios linfáticos
obligaciones para los pacientes 677-678 de la escisión 471
aspirina, consideraciones quirúrgicas 551 melanoma, cirugía micrográfica de Mohs
ataxia telangiectasia 373, 373f 540
atención médica estándar, mala práctica médica melanoma estadificación 265
678 metástasis de queratoacantoma 401
Australia definición 467
autoridades de salud pública 57 del borde profundo 468
incidencia de CE 133 después de la dermoscopia 446
incidencia del CB 101 diagnóstico de los nevos melanocíticos
mortalidad por melanoma ajustada según la congénitos 226-229
edad 52f diagnóstico de tumores no melanoma
Austrian Melanoma, tratamiento con interferón-α 473-474
647t, 650 elipse fusiforme 470-471, 472f
autoexploración de la piel (SSE) 89-90, 90f cuidados en el postoperatorio 474
CE 142 definición 467
melanoma 182-184, 270 escisión del melanoma 472
rendimiento, parejas 89-90, 90f sutura 471, 473f
azatioprina 134, 427 enfermedad de Bowen 98
carcinogénesis 427, 425t, 632 enfermedad de Paget 304
mecanismo de acción 427, 632 epidermólisis bullosa distrófica 369
equipo 468, 468f
B melanoma, v. melanoma
balanitis de células plasmáticas, eritroplasia de por laminado 469, 471f, 473-474
Queyrat frente a 99 CB 473-474
balanitis xerótica obliterante 100 CE 473-474
Bartonella bacilliformis 318 definición 467
base de datos Swedish Family Cancer 57 Dermblade 469, 471f
BCG, v. vacuna del Bacilo de Calmette-Guerin hemostasia 469
(BCG) tratamiento de la xerodermia pigmentosa
bcl-2, en la inducción tumoral 510-511 368
BCNU (1,3-bis-[2-cloroetil]-1-nitrosourea) raspado/electrocoagulación 483
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome sarcoma 314
de Sézary 358 selección de la técnica 467-468
tratamiento del melanoma diseminado 656t tratamiento de la queratosis actínica 95
benzofenonas 73 VIH, infecciones 341
reacciones alérgicas 75 biopsia del ganglio centinela (SLNB) 193, 552
bexaroteno 627-628 American Joint Committee on Cancer,
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome sistema de estadificación 260-261
de Sézary 356, 357, 359 CE 635-636
biopsia 467-475 estadificación molecular 260
anestesia 468-469, 469f RT-PCR con tirosinasa 260
borde 468 estudios aleatorizados 563
borde profundo 468 estudios clínicos 651
bordes 468 estudios de la OMS 260
CB 118-119, 473-474 melanoma 268
 Índice

diagnóstico 260-261 beneficios propuestos 666t metatípico, v. carcinoma basocelular con

embarazo 277, 278 cáncer de piel 664-666 metaplasia escamosa
tasa de recurrencia 600 CB 102 mucinoso primario, cirugía micrográfica de
v. también mapeo linfático en el debate de bronceado frente a quemadura Mohs 546
intraoperatorio 665 mucoepidermoide 298, 298f
bioquimioterapia, tratamiento del melanoma efectos agudos 663-664 radioterapia 146
diseminado, v. melanoma diseminado efectos crónicos 664 tricoblástico 293-294, 294f
biosíntesis de melanina 35-43, 36f emisión del bulbo 662 tricolemal 293, 293f
DOPA 35-36 envejecimiento lumínico 664 urotelial, enfermedad de Paget 308
fármacos que estimulan el AMP-c 39-40, espectro de acción del bronceado 663f verrucoso 139, 139f
43f fluencia del bulbo 663 anatomía patológica 144-145, 145f
hormona estimulante de los α melanocitos higiene del equipo 663 v. también cada enfermedad o trastorno
29, 39 industria 661-662 carcinoma anexial microquístico (MAC) 296,
interacción de la proteína de señalización mecanismos 662-663 296f
agouti 42f mitos publicitarios 661 etiología
luz ultravioleta 39, 40, 40f, 42-43 modelos animales 665f irradiación 543
proopiomelanocortina 39 perspectivas de futuro 666-667 receptores de un trasplante de órgano
modificación postraslacional 40f producción del eritema 663f 636t, 637
proteína P, v. proteína P vitamina D 666 presentación clínica 543
proteínas relacionadas con la melanogénesis tratamiento
37-38 C cirugía micrográfica de Mohs 543
proteínas relacionadas con la tirosinasa calcio, CB 113 escisión local amplia 543
32, 36 cámaras digitales, v. documentación fotográfica escisión quirúrgica 558
receptores de melanocortina 39, 40t de apunta y dispara 671-672, 672f carcinoma basocelular (CB) 101-132
receptor 1 de melanocortina, v. receptor 1 cámaras instantáneas 674 adenoide 108f
de melanocortina (MC-1R) CAMPATH-1H 359 histología 107-108
regulación 35, 38-42 campo de visión, análisis de la imagen canto interno 117f
endotelina 1 40 informática 454 características ultraestructurales 113
factor de crecimiento básico de cáncer anal, VIH, infección 339 circunscrito 106
fibroblastos 39 cáncer de cuello uterino, VIH, infección 339 clasificación 103-105, 105-106
proteína de señalización agouti 39, 41, cáncer de kairo 67 comportamiento biológico 114-116
42f cáncer de kang 67 cornificación 108, 108f
tirosina 35 cáncer de Kangri 67 cornificado (queratósico) 108, 108f
tirosinasa 35 cáncer de ovario crecimiento/desarrollo 102-103, 105,
vías de señalización dermatomiositis 379 114-117
factor de trascripción asociado a en el síndrome de Gorlin 15 extensiones perineurales/perifoliculares
microftalmos 31 cáncer de páncreas, melanoma familiar 287 113, 114f, 125
blefaroconjuntivitis, carcinoma sebáceo frente a cáncer de piel no melanoma (NMSC), incidencia neurotropismo 555
544 85-86 patrón agresivo (infiltrante/micronodular)
bleomicina cáncer de próstata, dermatomiositis 379 104, 105f, 111, 111f, 118t
enfermedad linforreticular relacionada con el cáncer de pulmón, dermatomiositis 379 de tipo morfea 104, 104f
VIH 343 cánceres anexiales, v. cada estructura histología 110-111, 110f
sarcoma de Kaposi 332 capa basal, microscopio confocal con implicaciones del patrón de crecimiento
tratamiento del queratoacantoma 405 reflectancia 458 histológico 124
bordes cara lateral de la mejilla, cirugía reconstructiva, radioterapia 120
CB 105, 555 v. cirugía reconstructiva tratamiento 118t
CE 555 carcinogénesis diagnóstico diferencial
cirugía micrográfica de Mohs 538 daño génico 423 carcinoma sebáceo frente a 544-545
consideraciones del tratamiento 123-124 estadios 62t melanomas amelanóticos frente a 243
del tumor, v. bordes quimioterapia 426-428 molusco contagioso frente a 341
dermoscopia 438 tratamiento dermatológico 423-431 queratosis actínica frente a 94
melanoma 557 v. también cada tratamiento en el territorio de una quemadura 124-125
microscopio confocal con reflectancia 462 vías de señalización 423 tratamiento 118t
periféricos, biopsias 468 carcinógenos, queratoacantoma 396-397 epidemiología 101
Borrelia burgdorferi, v. enfermedad de Lyme carcinoma incidencia 54-55, 85-86
braquiterapia adenoescamoso de bajo grado epidermodisplasia verruciforme 162
definición 595 (mucoepidermoide) 298, 298f escisión incompleta 115f, 125
estudio aleatorizado 598-599 adenoide quístico 297, 297f tratamiento 118t
bronceado adenoide quístico primario, cirugía esclerosante 104
beneficios percibidos 86-87 micrográfica de Mohs 546 estroma mixoide 107f
debate de bronceado frente a quemadura adenoquístico, mucinoso 296-297, 297f etiología 89
665 apocrino 298-299, 298f, 299f alquitranes 428, 425t
diferido 662, 663f cloacogénico arsénico 97, 428, 425t
en el interior, v. bronceado artificial cuadro clínico 340 bronceado artificial 664
historia 661 VIH, infección 339 corticoides 428
oscurecimiento inmediato del pigmento 662 con metaplasia escamosa espectro/patrón de exposición a la
protectores solares 78-79 de los queratinocitos 53-55 radiación ultravioleta 665
solar, v. bronceado incidencia 53t expresión Gli1 424
vitamina D 666 de mama, dermatomiositis 379 hidroxiurea 425t
v. también radiación ultravioleta ecrino, siringoide 295 mutaciones del gen p53 424 687
bronceado artificial 86, 661-667, 662f linfocitoma cutis frente a 420 radioterapia 424, 425t
 Cáncer de piel

carcinoma basocelular (cont.) tratamiento, v. carcinoma basocelular (CB), ventajas paliativas 120
etiología (cont.) tratamiento aspectos técnicos 597
receptores de un trasplante de órgano VIH, infección 339 recurrente 121
631, 636, 636t anatomía patológica 340-341 rescate 599
tratamiento con psoralenos y ultravioletas cuadro clínico 340 tasas de recurrencia 556
A 424 tratamiento 342 velocidades/modificadores 596-597
tratamiento con psoralenos-UVB 425t xerodermia pigmentosa 367 carcinoma basocelular con metaplasia
evaluación/diagnóstico carcinoma basocelular (CB), tratamiento 116- escamosa 104
biopsias 118-119 125 histología 107
cambios histológicos durante la evolución cirugía con láser 122, 528, 530, 532 implicaciones 124
112-113 láser de dióxido de carbono 530, 532 tratamiento 118t
características inmunohistoquímicas 114 tasas de aclaramiento 530, 532 carcinoma basocelular nodular 103, 103f, 105
dermoscopia, v. dermoscopia ventajas 532 escisión quirúrgica 120
histología 105-114 cirugía micrográfica de Mohs 115f, 116f, tratamiento 118t
microscopio confocal con reflectancia, 120, 540 imiquimod 622
v. microscopio confocal con reflectancia bordes 538 tratamiento fotodinámico 522, 625
(RCM) canto interno 117f carcinoma de células de Merkel (MCC) 323-327
tinción 256t desventajas/complicaciones 120 anatomía patológica 325, 325f, 326f
folicular (infundibuloquístico CB) 108, 109f primario frente a recurrente 124 tipo intermedio 325
genética 15-28 rentabilidad 120 tipo microcítico 325-326, 326f
defectos del gen CDKN2A 18 tasas de recurrencia 556 tipo trabecular 325
Defectos del gen Notch1 18 conceptos decisivos 117-118 características clínicas 324, 324f
defectos del gen RAS 18 consideraciones 123-124 diagnóstico diferencial 324
defectos del gen SHH 16 criocirugía 121-122, 487, 489f, 492f, 494f, linfocitoma cutis frente a 419
deleciones del cromosoma 9 15 496f epidemiología 56, 323
gen Ptc 15 localización anatómica 124 estudios de mapeo linfático en el
gen PTCH 15-16, 16, 364 tasas de curación 493 intraoperatorio 569
gen SMO 16 tasas de recurrencia 556 etiología/patogenia 323-324
genes GLI 17 tiempos de congelación 490t evaluación/diagnóstico 324
hibridación genómica 18 tratamiento fotodinámico frente a 532 estadificación 324-325, 325f
modelos de ratón 16-17 escisión quirúrgica 119-120, 554-555 evaluación del paciente 324
mutaciones del gen p53 17-18 bordes 555 marcadores inmunohistoquímicos 325-326
hereditario, v. síndrome del nevo basocelular directrices 554 microscopio óptico 325
(síndrome de Gorlin: BCNS) escisión incompleta 555-556 metástasis 543-544
historia 101 neurotropismo 555 tasas de supervivencia 544
impacto socioeconómico 55 tasas de recurrencia 556 tratamiento 326-327
infiltrante 104, 105f, 111, 111f, 118t ventajas 554 cirugía micrográfica de Mohs 326, 538,
infundibuloquístico (BBC folicular) 108, 109f estudios sobre protectores solares 78 543-544
localización/origen 102 5-fluorouracilo 122-123, 620 disección de ganglios linfáticos 544
metástasis 115 raspado después de 123 escisión local amplia 544
tratamiento 118t imiquimod 507-508, 508f, 509f, 621 escisión quirúrgica 558
multicéntrico superficial, v. CB superficial grande 508 quimioterapia 327, 544
multicéntrico (SMCB) múltiple 508 carcinoma de la glándula sebácea 299-300,
nodular, v. carcinoma basocelular nodular nodular 508 299f, 300f
patogenia 101-102 superficial 507-508, 508f, 509f, 622, 622f diagnóstico diferencial
patrón de crecimiento agresivo implicaciones del patrón de crecimiento blefaroconjuntivitis frente a 544
(infiltrante/micronodular) 104, 105f, histológico 124 CB frente a 544-545
111, 111f, 118t interferones 122, 501-502, 502f chalazión frente a 544
patrón de crecimiento difuso 109 métodos 119-123 error diagnóstico 544
patrones de crecimiento 105t radioterapia 120-121, 595-599, 598f, 599f metástasis 544
v. también sus tipos dosis/tiempo/fraccionamiento 596 receptores de un trasplante de órgano
pigmentado 109, 109f medicina basada en los signos 596 636t, 637
pronóstico 55 posología 121 síndrome de Muir-Torre 637
quístico 104, 108f tasas de curación 121, 599 tratamiento
histología 108, 108f ventajas 120 cirugía micrográfica de Mohs 544-545, 558
síndrome del nevo basocelular 364 raspado/electrocoagulación 119, 555 escisión quirúrgica 558
sólido 106f limitación del tamaño 119 VIH, infección 339
histología 106-107 localización anatómica 124 carcinoma epidermoide (CE) 133-150
superficial quimioterapia tópica 123 acantolítico 144, 144f
enfermedad de Bowen frente a 98 recurrencia 481-482, 482f adenoescamoso 144, 145f
tratamiento con imiquimod 622, 622f tasas de curación 481t de bajo grado 298
tratamiento fotodinámico 523f, 523f, tasas de recurrencia 556 anatomía patológica 143-145
625 tipos histológicos 482 anogenital 138, 138f
tasas de recurrencia 104, 116f, 117 seguimiento 125 características clínicas 136, 136f, 137f
escisión quirúrgica 556 situaciones especiales 124-125 crecimiento/desarrollo 62t
implicaciones del patrón de crecimiento tratamiento fotodinámico 122, 515, 522, 532 neurotropismo 555
histológico 124 criocirugía frente a 532 diagnóstico diferencial
radioterapia 121 nodular 522 hiperplasia seudocarcinomatosa frente a
territorio de una quemadura, v. carcinoma superficial 523f 341
688 basocelular, en el territorio de una tasas de aclaramiento 522 queratoacantoma frente a 403, 403t,
quemadura variaciones clínicas 118t 405t, 406-407t
 Índice

queratoacantoma solitario frente a 401 tasas de curación 493 CB 102

queratosis actínica frente a 94
distribución anatómica 136
epidemiología 133-134, 134f
aspectos geográficos 134t
incidencia 53-54, 85-86
etiología/factores de riesgo 87-89, 134t
afecciones predisponentes 136t
alquitranes 427, 425t
azatioprina 427, 425t
bronceado artificial 664, 665
ciclosporina 425t
corticoides 428
epidermodisplasia verruciforme 162
epidermólisis bullosa distrófica 368
espectro/patrón de exposición a la
radiación ultravioleta 665
exposición a arsénico 97, 425t
mofetilo de micofenolato 425t
mostaza nitrogenada 427, 425t
queilitis actínica 530
queratosis actínica 94
radioterapia 424, 425t
tratamiento con psoralenos y ultravioletas A
424, 425t
xerodermia pigmentosa 366-367
evaluación/diagnóstico 143
biopsia, v. biopsia
evaluación del paciente 142
microscopio confocal con reflectancia
461, 463f
tinción 256t
fusiforme 144, 145f
genética 18-21
defectos del gen CDKN2A 19
defectos del gen p53 19-20, 424
defectos del gen RAS 18-19, 20
modelos de ratón 20
mutación del gen PTCh 424
riesgo familiar 57
impacto socioeconómico 55
in situ, v. enfermedad de Bowen
in situ del pene, v. eritroplasia de Queyrat
intraoral 138, 138f
invasivo 144
metástasis 141-142, 142f
ganglios linfáticos ocultos 143f
múltiple en la dermis 141f
riesgo 141, 142t
mortalidad 54
patogenia 134-136
periungueal 140f
perspectivas de futuro 148-149
prevención 148
estudios intervencionistas de protectores
solares 78
receptores de un trasplante de órgano,
v. receptores de un trasplante de órgano
(OTR) (cáncer de piel en)
VIH, infección 339
anatomía patológica 340-341
tratamiento 341
carcinoma epidermoide (CE), tratamiento
145-148, 146t
cirugía con láser 528, 532, 533f, 534f
cirugía micrográfica de Mohs 139, 147,
148, 540
bordes 538
receptores de un trasplante de órgano 633
criocirugía 146, 487
receptores de un trasplante de órgano 634
tasas de recurrencia 556
tiempos de congelación 490t
VIH, infección 342
disección del ganglio centinela 635-636
escisión quirúrgica 147, 554-555
bordes 555
directrices 554
escisión incompleta 555-556
neurotropismo 555
tasas de recurrencia 556
ventajas 554
5-fluorouracilo, receptores de un trasplante
de órgano 634
interferones 502
radioterapia 146-147, 595-599
aspectos técnicos 597
dosis/tiempo/fraccionamiento 596
medicina basada en los signos 596
receptores de un trasplante de órgano
634
rescate 599
tasa de curación 599
tasa de recurrencia 596
tasas de recurrencia 556
velocidades/modificadores 596-597
raspado/electrocoagulación 146, 484, 555
receptores de un trasplante de órgano
634
tasas de curación 481t
tasas de recurrencia 556
tratamiento con retinoides 635
vía tópica imiquimod 634
carga para la salud pública, incidencia de
melanoma 49
β-catenina, como antígeno asociado al
melanoma 38t
CB superficial multicéntrico (SMCB) 103, 104f
criocirugía 121
histología 109, 110f
quimioterapia tópica 122
tratamiento 118t
CDC27, como antígeno asociado al melanoma
38t
CDKN2B, defectos del gen 23
cefalexina 549
cefazolina 550t
célula de Toker (célula clara), hiperplasia,
enfermedad de Paget 305
células Bcl-6+, diagnóstico del linfoma de
células B 413-414
células de Langerhans (LC), reducción de
densidad 66
células de Sézary 352f
células dendríticas, como adyuvantes 613
células epitelioides, nevos de Spitz 390
células fusiformes
melanoma 252
nevos de Spitz 390
en el diagnóstico diferencial 392
poblaciones, sarcoma de piel frente a 319
células pagetoides 305
células pluripotenciales, CB 102-103
células T, fenotipo colaborador, diagnóstico de
la micosis fungoide/síndrome de Sézary
413
chalazión, carcinoma sebáceo frente a 544
cicatrices
CE 135
criocirugía 497
de quemaduras
etiología del cáncer de piel 67
escisión quirúrgica 558
etiología del cáncer de piel 135
raspado/electrocoagulación 481, 482, 483f,
484f
cicatrización hipertrófica, criocirugía 497
ciclina D1, regulación del ciclo celular 21
ciclo celular
efectos del interferón 501
radioterapia 593
regulación 20, 21, 21f
ciclo del folículo piloso, queratoacantoma 397
ciclofosfamida
carcinoma de células de Merkel 327
enfermedad linforreticular relacionada con el
VIH 343
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome
de Sézary 358
ciclosporina A 125, 134
aplicaciones 426
tratamiento actínico reticuloide 415
carcinogénesis 426, 425t, 632
linfomas 426
CE 425t
mecanismo de acción 632
cilindroma, cirugía micrográfica de Mohs 546
cinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4), v. gen
CDK4 (cinasa 4 dependiente de ciclina)
cinnamatos 73
ciprofloxacino 549
circuncisión, papulosis bowenoide 155
cirugía con láser 527-536
afecciones tratadas
CB, v. carcinoma basocelular (CB),
tratamiento
CE 146, 528, 532, 533f, 534f
enfermedad de Bowen 528, 534
eritroplasia de Queyrat 533-534, 533f,
534f
lentigo maligno 528, 534, 535f
leucoplaquia 528
melanoma 528, 534-535
micosis fungoide 528
nevo displásico (atípico) 214
nevos melanocíticos congénitos 236
papulosis bowenoide 528, 532-533,
533f
queilitis actínica 529-530, 531f, 532f
queratosis actínica 528, 529-530, 530f
sarcoma de Kaposi 528
síndrome del nevo basocelular 532
componentes 527
cromóforos 527
agua tisular 528
hemoglobina 528
melanina 528
duración de la exposición 527-528
evaluación, microscopio confocal con
reflectancia 464
historia 527-528
indicaciones/contraindicaciones 529-535
láser de argón 528, 533, 534
láseres 529
láseres de dióxido de carbono 528-529,
533, 534, 535
láseres de neodinio:itrio-aluminio-granate
528, 533, 534
láseres de potasio-titanilo-fosfato 534
láseres de rubí 528, 534 689
longitud de onda de la luz 527
 Cáncer de piel
cirugía micrográfica de Mohs (MMS) 55,
537-548, 538f
afecciones tratadas
acrospiroma ecrino 546
adenocarcinomas apocrinos 546
adenocarcinomas ecrinos 546
adenoma sebáceo 546
adenomas ecrinos papilares 546
angiosarcoma 545
carcinoma anexial microquístico 543
carcinoma de células de Merkel 326,
538, 543-544
carcinoma mucinoso primario 546
carcinomas sebáceos 544-545, 558
CB, v. carcinoma basocelular (CB),
tratamiento
CE, v. carcinoma epidermoide (CE),
tratamiento
cilindromas 546
cistoadenomas 546
dermatofibrosarcoma protuberante 538,
541
enfermedad de Paget extramamaria
545-546
espiradenoma ecrino 546
fibromatosis digital infantil 543
fibroxantoma atípico 541-542
hidradenomas 546
histiocitoma fibroso maligno 538, 542
leiomiosarcomas 542
lentigo maligno 557-558
melanoma, v. melanoma, tratamiento
nevos de Spitz 546
perineural CB 125
pilomatricoma carcinoma 546
porocarcinoma ecrino 546
queratoacantoma 403-404
sarcoma 320
schwannoma maligno 546
síndrome del nevo basocelular 120
siringoma condroide 546
tasas de curación 539
territorio de una quemadura CB 124
tricoadenomas 546
tricoepitelioma desmoplásico 546
tricoepiteliomas 546
tricofoliculomas 546
tumores de células fusiformes, v. también
cada tumor 541-542
tumores de células fusiformes, sin otra
especificación 542-543
bordes 538
escisión del tumor 538
indicaciones/contraindicaciones 538-540
bordes mal definidos 539
resistencia a 538-539
posraspado/electrocoagulación 479
procedimiento 537-538
tasas de recurrencia
bordes anchos frente a 539-540
carcinomas sebáceos 544-545
tejido fresco frente a tejido fijado
537-538
cirugía reconstructiva 573-592
análisis de defectos 579-581
elección del método 579-580
injertos de piel 581, 581f, 582f
opciones 581f
reconstrucción inmediata frente a diferida
690 580
regiones estéticas en la cara 579, 580f
cara lateral de la mejilla 587
colgajos de avance por rotación 587, 588f
clasificación del colgajo 573, 574t
colgajos bipediculados 578-579
colgajos centrales 573-577, 574f
v. también sus tipos
colgajos con pedículo simple 577-578, 578f
H-plastia 578, 579f
T-plastia 578, 579f
colgajos de avance V-Y 578, 580f
colgajos de transposición 573, 574-576,
575f
colgajo bilobular 576
desventajas 575-576, 576
romboideo 575, 576f
tensión en la sutura de la herida 575,
575f
colgajos interpuestos 573, 577, 577f
colgajos por rotación 573-574, 574f
cuero cabelludo 581-583, 583f
tensión en la sutura de la herida 575f
zona lateral del labio 589
cuero cabelludo 581-583
colgajos por rotación 581-583, 583f
injertos de piel de todo el grosor 581
O-Z plastia 583f
frente 583-584, 583f
colgajos de avance bilaterales 583-584,
584f
nariz 591-592
colgajo bilobular 590f, 591f, 592
colgajo de avance pediculado en islote
subcutáneo 591-592
regiones 579
zona central del labio 589
colgajos de avance bilaterales 589, 590f
escisiones de todo el grosor 588f, 589,
589f
zona lateral del labio 589, 591
colgajos de avance pediculados en islote
subcutáneo 589, 590f, 591
zona medial de la mejilla 584-586
colgajo de avance 584, 585f
colgajo de avance pediculado en islote
subcutáneo en V-Y 584-586, 586f
colgajos de avance cutáneo pediculados
586, 587f
pedículos en isla 584
cisplatino
combinación de vincristina/dacarbazina,
v. quimioterapia combinada con CVD
evitación, tratamiento de la xerodermia
pigmentosa 368
metástasis del melanoma 270
tratamiento del melanoma diseminado 656t
cistoadenoma, cirugía micrográfica de Mohs
546
citogenética
carcinoma de células de Merkel 323-324
diagnóstico del melanoma 256
nevo displásico 204-205
citología por aspiración con aguja fina (FNAC)
carcinoma de células de Merkel 325
enfermedad de Paget 304
sarcoma 316
citomegalovirus (CMV), micosis
fungoide/síndrome de Sézary 350
citometría de flujo (FACS)
enfermedad linforreticular relacionada con el
VIH 343
micosis fungoide/síndrome de Sézary 353
citometría de flujo de citocinas, eficacia de la
vacuna 613, 614t
citoqueratinas 316
carcinoma de células de Merkel 326, 327f
c-kit
nevos melanocíticos congénitos 223
proliferación de melanocitos 222f
clasificación de Broder, CE 143-144
clasificación de Clark 190, 190f, 190t
estadificación/pronóstico del melanoma
257-258
clasificación de Kraemer, síndrome del nevo
displásico (atípico) 211t
clasificación de Rigel, síndrome del nevo
displásico (atípico) 211t
clindamicina 549, 550t
clorambucil, tratamiento de la micosis
fungoide/síndrome de Sézary 358
clorhidrato de mecloretamina, v. mostaza
nitrogenada (clorhidrato de
mecloretamina)
cloro N-aspartilo, en el tratamiento fotodinámico
516-517
cloro-desoxiadenosina, tratamiento de la micosis
fungoide/síndrome de Sézary 358
c-met
nevos melanocíticos congénitos 223
proliferación de melanocitos 222f
coagulación intravascular diseminada (DIC) 380
cobertura de las vacunas polivalentes,
v. vacunas, melanoma
cóctel panmelanoma, diagnóstico del melanoma
255, 255t, 256t
cohortes de nacimiento 47-48
colagenasa, CB 114-115
colágeno, microscopio confocal con reflectancia
460f
colágeno laminina de tipo IV 114
colchicina 625
tratamiento de la queratosis actínica 96
colgajo paramediano de la frente, cirugía
reconstructiva 577
colgajos bilobulados 576
cirugía reconstructiva de la nariz 590f, 591f,
592
colgajos bipediculados 578-579
colgajos con pedículo simple, v. cirugía
reconstructiva
colgajos de avance 577-579
bilaterales
cirugía reconstructiva de la frente
583-584, 584f
cirugía reconstructiva de la zona central de
los labios 589, 589f
cirugía reconstructiva de la frente 583
cirugía reconstructiva de la zona media de la
mejilla 584, 585f
cutáneo pediculados 586, 587f
pediculado en islote subcutáneo
cirugía reconstructiva de la cara lateral del
labio 589, 590f, 591
cirugía reconstructiva de la nariz 591-592
por rotación, cirugía reconstructiva de la cara
lateral de la mejilla 587, 588f
V-Y 578, 580f
cirugía reconstructiva de la zona media de
la mejilla 584-586, 586f
v. también sus tipos
colgajos de transposición, v. cirugía
reconstructiva
romboidales, cirugía reconstructiva 575, 576f
 Índice

colgajos fundamentales, cirugía reconstructiva mecanismo de acción 428 técnicas clínicas 489-491, 490f
573-577, 574f tratamiento actínico reticuloide 415 anestesia 491, 493
colgajos interpuestos 573, 577, 577f tratamiento de la micosis fungoide/síndrome aplicación en spray 489-490
melolabiales, cirugía reconstructiva 577 de Sézary 355-356 doble congelación 490-491
colgajos por rotación, v. cirugía reconstructiva; Corynebacterium parvum, tratamiento del liberación de la sonda 490
tipos melanoma 642, 643t posraspado 490-491, 492, 492f
color de la piel coste, cámaras digitales 671 reducción de la masa tumoral 491, 492,
dermoscopia 438-439 criocirugía 487-498 492f
gen MC1R 39 biopsias 489 tira reactiva 489
hiperqueratosis 439 CB, v. carcinoma basocelular (CB), tratamientos con congelación única 491
irregular, lista de comprobación de 7 puntos tratamiento tratamiento de la queratosis seborreica 490t
442 CE, v. carcinoma epidermoide (CE), tratamiento del adenoma sebáceo 490t
lista de comprobación de 11 puntos de tratamiento tratamiento del dermatofibroma 490t
Menzies 441 combinación con 5-fluorouracilo 620 tratamiento del prurigo nodular 490t
melanocito actividad 32, 33, 35 con doble congelación 490-491 ventajas 493
melanomas 439 con tira reactiva 489 rentabilidad 493
melanosomas 36f contraindicaciones 493 verruga plana 490t
nevo displásico 439 criógenos usados 488t verruga vulgar 490t
nevos de Spitz 391 cuidados en el postoperatorio 491 criógenos 488t
nevos melanocíticos congénitos 223 doble congelación 490-491 cromóforos, cirugía con láser, v. cirugía con láser
receptor 1 de melanocortina 39 efectos secundarios/complicaciones Cry-Ac 488, 490f
v. también pigmentación 493-495, 497 cubiertas estéticas, tratamiento de los nevos
color del pelo alopecia 497 melanocíticos congénitos 235f
gen MC1R 39 cicatrización hipertrófica 497 cucharas de Cannon 478, 478f
melanocitos 31 daño neurológico 497 cucharas de Fox 478, 478f
receptor 1 de melanocortina 39 dolor 493 cuerno cutáneo, queratosis actínica 95f
colorantes/tinción edema 493, 494 cuero cabelludo
CB 256t formación de bullas 495 cirugía reconstructiva, v. cirugía reconstructiva
CE 256t formación de cicatrices 497 dificultades del tratamiento 124
diagnóstico del melanoma 255 granulomas piógenos 495 cuerpos de Kamino, nevos de Spitz 388, 391,
colores múltiples, lista de comprobación de hemorragia 494, 495 392
11 puntos de Menzies 441 hiperpigmentación 495 cuidados en el postoperatorio
comunicación, acontecimientos adversos 682 hiperplasia seudoepiteliomatosa 495, 497 biopsias elípticas fusiformes 474
condilomas acuminados hipopigmentación 495 cirugía micrográfica de Mohs 545
en el pene, tratamiento con colchicina 625 infección 495 cumadina, consideraciones quirúrgicas 551
papulosis bowenoide frente a 153, 154, 342 inmediata 493-495 curación espontánea del carcinoma
VIH, infección 339 insuflación de nitrógeno gaseoso 495 epidermoide primario,
conductos ecrinos/sudoríparos 294-298 miliar 497 v. queratoacantoma
adenocarcinoma papilar digital agresivo reacciones a corto plazo 495 currículum escolar, programas de prevención
297-298, 298f reacciones a largo plazo 495, 497 primaria 87
adenocarcinoma quístico mucinoso síncope 495
296-297, 297f enfermedad de Bowen 99, 487 D
carcinoma adenoescamoso de bajo grado equipo 488-489 dacarbazina
298 conos aislados 488-489 combinación de cisplatino/vincristina,
carcinoma adenoide quístico 297, 297f equipo protector 489, 491f v. quimioterapia combinada con CVD
carcinoma anexial microquístico 296, 296f inserciones de la sonda 491f melanoma 270, 643t
carcinoma ecrino siringoide 295 spray 488, 491f sarcoma de Kaposi 332
carcinoma mucoepidermoide 298, 298f termopares 488, 488t, 489, 491f tratamiento del melanoma diseminado 656t
espiradenoma ecrino maligno 294-295, 295f fisiología 487-488 daño del ADN
hidradenoma nodular maligno 295 alcance lateral de la congelación 488 CB 101
microscopio confocal con reflectancia 459, desarrollo isotérmico 488f CE 135
460f profundidad de la congelación 488 luz ultravioleta 62, 63
poroma ecrino/porocarcinoma maligno 294, temperaturas mínimas 488 radiación ionizante 64
294f tiempo de descongelación del halo 488 sistemas de reparación
siringoma condroide maligno 295 velocidad de descongelación del tejido en los protectores solares 81
conductos sudoríparos, v. conductos 487-488 síndrome del nevo displásico (atípico) 206
ecrinos/sudoríparos velocidad de enfriamiento del tejido 487 daño lumínico de la piel, 5-fluorouracilo 619-620
confidencialidad, historiales médicos 680-681 historia 487 daño neurológico
Connecticut Tumour Registry 47 lentigo maligno 487 criocirugía 497
conos aislados, criocirugía 488-489 tiempos de congelación 490t efectos secundarios del interferón 503
consejo genético, nevo displásico 212-213 leucoplaquia, tiempos de congelación 490t DBDermo-Mip 450t, 452
consejo legal, acontecimientos adversos 683 molusco contagioso 490t dedos en palillos de tambor, malignidad interna
consentimiento informado 679-680, 680t paliación del melanoma metastásico 487 379, 380f
estudio genético p16 283-284, 286-287f queloide 490t defectos congénitos, escisión quirúrgica 558
por escrito 680 queratosis actínica, v. queratosis actínica defectos del gen Notch1, CB 18
consentimiento sencillo, aspectos legales 679 (QA), tratamiento defectos del gen N-RAS
corticoides 428-429 queratosis arsenical 97 CE 18-19
carcinogénesis 428, 425t resultados estéticos 493 melanoma 24
CB 428 sarcoma de Kaposi 346, 487 defectos del gen PTEN
CE 428 selección de pacientes 493 enfermedad de Cowden 23, 371 691
sarcoma de Kaposi 428 tasas de curación 492-493 melanoma 23-24
 Cáncer de piel

defectos del gen RAF, melanoma 24-25 dermatomiositis 379, 379f melanoma 271f
defectos del gen RAS dermatoscopia, v. dermoscopia análisis del patrón 437t
CB 18 dermatosis febril neutrofílica aguda (síndrome de aparato ungueal 445-446
cutáneo CE 18-19, 20 Sweet) 378, 378f asimetría 438
melanoma 24-25 dermatosis inflamatorias, malignidad interna criterios específicos 438t, 440
queratoacantomas 397-398 375-381 decisión de biopsiar 472
queratosis actínica 19 dermatosis proliferativas, malignidad interna diagnóstico 184
deficiencia de la endonucleasa del ADN, 375-381 metástasis 446f
xerodermia pigmentosa 367 Dermblade, biopsias por laminado 469, 471f melanoma lentigo maligno 445
dehiscencia, escisión quirúrgica 558 dermis nevo displásico (atípico) 212, 212t, 442-443,
deleciones cromosómicas diseminación del CB 116 443f
melanoma 20-21 envejecimiento lumínico 664 análisis del patrón 437t
v. también cada cromosoma nevos de Spitz 390f, 391 asimetría 438
deleciones del cromosoma 1, micosis papilar, microscopio confocal con reflectancia puntuación total de la dermoscopia 440t
fungoide/síndrome de Sézary 350 458 nevos compuestos 440
deleciones del cromosoma 9 dermoabrasión, tratamiento de los nevos nevos de Spitz 387f, 440
CB 15 melanocíticos congénitos 235-236 análisis del patrón 437t
melanoma 424 DermoGenius Ultra 450f, 450t, 453, 453f puntuación total de la dermoscopia 440t
micosis fungoide/síndrome de Sézary 350 dermoscopia 433-448 nevos melanocíticos congénitos 225, 226f,
denileukin diftitox, tratamiento de la micosis algoritmos 434-435 227f, 232, 233f, 440t, 443-444, 444f
fungoide/síndrome de Sézary 358-359 análisis del patrón 435-436, 437t, 438t patrón en empedrado 440, 441f
depleción de ozono, impacto en el cáncer de criterios de simetría y uniformidad 436 patrón globular benigno 440, 441f
piel 133 específico del melanoma 435-436, patrón vascular atípico 440
derivaciones ventriculoperitoneales, tratamiento 443 pecas solares 445
de los nevos melanocíticos congénitos nevos melanocíticos 435 puntuación total de la dermoscopia
236-237 red pigmentada 436 439-440, 439f, 440t
dermatitis, CE 135 angioqueratoma 436f queratosis actínica pigmentada 440t
dermatitis atópica, linfomas cutáneos de células CB 435f queratosis seborreica 435f, 445
T frente a 343 análisis del patrón 437t análisis del patrón 437t
dermatitis de contacto linfomatoide 415 criterios 435t regla ABCD 213t, 434, 436-439
criterios diagnósticos 415t criterios específicos de la localización asimetría 438
histología 415, 416t 444-445 bordes 438
signos clínicos 416t patrón de crestas paralelas 445, 445f colores 438-439
dermatitis exfoliativa, malignidad interna 380-381 patrón de surcos paralelos 445, 445f componentes estructurales diferentes 439
dermatitis irritante, 5-fluorouracilo 96f criterios primarios 435t excepciones 440
dermatitis purpúrica pigmentada liquenoide 420 datos objetivos 433 técnica 433-434
dermatofibroma dermatofibroma, v. dermatofibroma trabajo futuro 445-446
criocirugía 490t facilitado por ordenador, v. análisis de la ventajas 434t
dermoscopia 436f imagen informática desfibriladores cardioversores implantables
análisis del patrón 437t hemangiomas 436f, 440 (ICD), consideraciones quirúrgicas 551
criterios 435t hipopigmentación 439 desmosomas, CB 105
puntuación total de la dermoscopia 440t indicación de la biopsia 446 despigmentación, v. hipopigmentación
hiperplasia basaloide 112, 113f instrumentación 433 de tipo cicatricial, lista de comprobación de
sarcoma de Kaposi frente a 345 lentigo en mancha de tinta 440t 11 puntos de Menzies 441
sarcoma de piel frente a 318 lentigo maligno 445, 446f determinación del tetrámero, eficacia de la
dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) 311, lesiones melanocíticas 435t vacuna 613, 614t
313f análisis del patrón 437t detox, como adyuvante 612
características clínicas 312, 541 criterios 435t dibenzoilmetanos 73
etiología/patogenia 312, 541 lesiones no melanocíticas frente a diclofenaco sódico
receptores de un trasplante de órgano 433-434, 434f, 437t reacciones adversas 623
636, 636t lesiones no melanocíticas, lesiones tratamiento de la queratosis actínica 93-96,
evaluación/diagnóstico melanocíticas frente a 433-434, 434f, 96, 623, 624f
anatomía patológica 314-315 437t dicloxacilina 549
aspiración con aguja fina 316 lesiones vasculares 435t difenhidramina, biopsias 469
inmunohistoquímica 317 lista de comprobación de 3 puntos 442 diferencias entre sexos
inmunotinción CD34 541 lista de comprobación de 7 puntos 435, CB 101
historia natural 313 442, 443f, 443t melanoma
mixoide 315f, 316 lista de comprobación de 11 puntos, incidencia 48-49
pacientes pediátricos 313 v. dermoscopia pronóstico 195
sarcoma de piel frente a 318 lista de comprobación de 11 puntos de micosis fungoide/síndrome de Sézary 349
tratamiento 320 Menzies 434-435, 440-442, 441t nevos de Spitz 385-386, 386t
cirugía micrográfica de Mohs 538, 541 colores múltiples 441 dígitos, carcinoma epidermoide 138-139, 139f
escisión quirúrgica 558 despigmentación de tipo cicatricial 441 dilemas éticos, estudios sobre protectores
dermatofibrosarcoma protuberante estriaciones radiales 441 solares 79
fibrosarcomatoso (FS-DFSP) 314 melanoma 442f dinucleótidos de timidina 662
anatomía patológica 314-315 puntos azules o grises 441 dióxido de titanio 71
dermatoheliosis puntos marrones múltiples 441 direccionamiento de proteínas, melanosomas
documentación con fotos de la radiación por puntos negros/glóbulos periféricos 441 32, 32f
luz ultravioleta 676f red ensanchada 442 discos zip, documentación con fotos 674
692 documentación con fotos de la radiación seudopodia 441 discriminación del seguro, portadores genéticos
ultravioleta 674 velo azul-blanco 441 283-284

disección completa de ganglios linfáticos
(CLND), melanoma 563
disección de ganglios linfáticos
carcinoma de células de Merkel 327, 544
CE 146
enfermedad de Paget 305-306
tratamiento del melanoma 268, 541
disección programada de los ganglios linfáticos
(ELND) 561-562
Eastern Cooperative Oncology Group 1684
562
escisión local amplia frente a 561
estudios 260
Intergroup Melanoma Trial 561-562, 563
melanoma 561-562
prevención de metástasis 4
diseminación perirrenal, CB 116
disparos de barrido, documentación con fotos
669, 670f, 672
disparos minuciosos, documentación con fotos
669-670, 670f
disqueratosis bowenoide, epidermodisplasia
verruciforme 162, 163f
documentación, acontecimientos adversos
682
documentación fotográfica 669-676
almacenamiento de la imagen 674
programa informático 674, 675f
cámaras digitales 671-674
apunta y dispara 671-672, 672f
coste 671
resolución del archivo 673
SLR 672, 673f, 674
cámaras instantáneas 674
determinación del tamaño 669, 670f
disparos de barrido 669, 670f
cámaras de apunta y dispara 672
disparos minuciosos 669-670, 670f
enfoque corporal 669
estudio comparativo del nivel basal
674-676
formatos de archivo 672-673
formularios de consentimiento 676
fotografía de cuerpo entero 674, 675f
historia 671
imprimir 676
localización de disparos 669, 670f
cámaras de apunta y dispara 672
luz no visible 674-676, 676f
melanoma 271f
decisión de biopsiar 472
exploración 182
seguimiento 270
nevo displásico 210
profundidad del campo 670-671, 671f
dolor
criocirugía 121, 493
tratamiento fotodinámico 524
DOPA, biosíntesis de melanina 35-36
dosimetría, tratamiento fotodinámico 518
dosis nominal estándar (NSD), radioterapia 594
doxorrubicina
carcinoma de células de Merkel 327
enfermedad linforreticular relacionada con el
VIH 343
sarcoma de Kaposi 332
drenaje linfático, melanomas 562-563
DTIC, tratamiento del melanoma diseminado
656, 657t
duración de la exposición, cirugía con láser
527-528
E exposición a arsénico 97
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
directrices en el melanoma diseminado
655, 657
estudio 1684
disección programada de los ganglios
linfáticos 562
tratamiento con interferón-α 646,
647-648, 647t, 648f
estudio 1690 646, 647-648, 647t
reacciones adversas 649
resultados de recidiva/supervivencia 648f
estudio 1694 647t, 648-649
estudio 3698 657
ectropión, xerodermia pigmentosa 367
eczema, eritroplasia de Queyrat frente a 99
edad
consideraciones terapéuticas 123
melanoma
diagnóstico diferencial 179
incidencia 48, 50f, 51t, 179
mortalidad 52f
pronóstico 50, 51f, 194
nevos de Spitz 385
riesgo de cáncer de piel 87
edema
criocirugía 493, 494
nevos de Spitz 391
tratamiento fotodinámico 524
educación 57
EE.UU., mortalidad por melanoma ajustada
según la edad 52f
efalizumab 429
carcinogénesis 425t
efecto blanqueador, protector solar 71
efélides (pecas), melanoma frente a 179
electrocoagulación, v. raspado/electrocoagulación
(CE)
electroquimioterapia, CE 148
elementos sarcomatosos, sarcoma de piel
frente a 319
elipse fusiforme
biopsias, v. biopsia
escisión quirúrgica 552, 553f
ELISPOT, eficacia de la vacuna 613, 614t
embarazo
imiquimod 509
melanoma en, v. melanoma
tratamiento con interferón 503
embriología, melanocitos 29-30, 30f
en empalizada, CB 106, 106f
encefalopatía espongiforme bovina (EEB),
transmisión vacuna 616
endocarditis infecciosa, consideraciones
quirúrgicas 549-550
endonucleasa T4 628
endotelina 1, regulación de la biosíntesis de
melanina 39
enfermedad de Bowen 97-99, 98f, 140-141,
140f, 143, 144
biopsias 98
diagnóstico diferencial
CB superficial frente a 98
enfermedad de Paget frente a 98, 305,
307-308
eritroplasia de Queyrat frente a 97-98
neoplasia escamosa intraepidérmica frente
a 98
papulosis bowenoide frente a 154
queratosis actínica frente a 98
etiología 98
Índice
malignidad interna 98
virus del papiloma humano 98
tratamiento 99, 147
cirugía 99
cirugía con láser 528, 534
criocirugía 99, 487
electrocoagulación/raspado 99
5-fluorouracilo, v. 5-fluorouracilo
imiquimod 99, 505-506, 506f, 621, 622
quimioterapia tópica 99
tratamiento fotodinámico 515, 518,
521-522, 522f, 625
enfermedad de Cowden (síndrome de
hamartomas múltiples) 371, 372f
mutación del gen PTEN 23, 371
queratosis palmar puntata 376
enfermedad de Creutzfeldt-Jaqob, transmisión
vacuna 616
enfermedad de Hirschsprung 31
enfermedad de Hodgkin, VIH, infección 342
anatomía patológica 343
incidencia 342
enfermedad de los hilanderos 66
enfermedad de Lyme
eritema migratorio crónico 380
v. también linfocitoma cutis
enfermedad de Paget 303-310
de mama 303-306, 304, 304f, 305f
anatomía patológica 305
características clínicas 304
diagnóstico 304
diagnóstico diferencial 304
epidemiología 303
estudios inmunohistoquímicos 305
etiología/patogenia 303-304
evaluación del paciente 304
tratamiento 306
enfermedad de Bowen frente a 98
extramamaria 306-309
anatomía patológica 308
biopsias con sacabocados 545-546
características clínicas 307, 307f, 308f,
545
cirugía micrográfica de Mohs 545-546
diagnóstico 307-308
diagnóstico diferencial 307-308
epidemiología 306
etiología/patogenia 306-307
evaluación del paciente 307-308
historia 306
proceso maligno subyacente 306
subdivisiones 545
tratamiento 308-309, 545-546
tratamiento con imiquimod 507
historia 303
enfermedades linfoproliferativas
translocaciones cromosómicas 342
virus de Epstein-Barr 429
enfermedades por priones, vacunas frente al
melanoma 616
enfoque corporal, documentación con fotos 669
enolasa específica neuronal, marcador del
carcinoma de células de Merkel 326
Enterococcus, micosis fungoide/síndrome de
Sézary 352
envejecimiento lumínico 664f
bronceado artificial 664
tratamiento con retinoides 625
epidemiología (cáncer de piel) 47-60 693
analítico 56
 Cáncer de piel

epidemiología (cáncer de piel) (cont.) eritrodermia, micosis fungoide/síndrome de regla de la mitad 553f
descriptiva 47-57 Sézary 351, 351f, 352 suturas en bolsa de tabaco 553f, 554
historia 47 eritroplaquia 138, 138f tasas de recurrencia 558
intervencionista 57-58 eritroplasia de Queyrat 98, 99f, 140-141, 141f escisiones de todo el grosor, cirugía
perspectivas de futuro 58 cirugía con láser 533-534, 533f, 534f reconstructiva de la zona central de los
epidérmico queratinocítico, precursores diagnóstico diferencial 99 labios 588f, 589, 589f
v. también sus tipos enfermedad de Bowen frente a 97-98 esclerodermia, linfomas frente a 421
epidermis tratamiento con 5-fluorouracilo 620 escleromixedema (liquen mixedematoso) 377,
basocelulares, CB 102-103 erosiones, nevos melanocíticos congénitos 377f
cambios, nevos de Spitz 389f, 391 233f espiradenoma ecrino 294-295, 295f
epidermodisplasia verruciforme 99, 157-165 erupción medicamentosa, enfermedad de Paget cirugía micrográfica de Mohs 546
alteraciones inmunitarias 158 308 maligno 294-295, 295f
anatomía patológica 162 escisión circunferencial 553f, 554 estadificación ABCD
exposición solar 158 escisión de la membrana basal, epidermólisis dermoscopia, v. dermoscopia
características clínicas 158-159, 159f, 160f, bullosa distrófica 368 melanoma, v. melanoma, estadificación
161f, 340 escisión en S/doble convexa (S-plastia) 553f, nevo displásico 207
disqueratosis bowenoide 162, 163f 554 estadificación molecular, biopsia del ganglio
fenómeno de Koebner 158 escisión en semiluna 552-553, 553f centinela 260, 569
diagnóstico 161-163 escisión local amplia (WLE) estadio de placas, sarcoma de Kaposi 331,
estudios genéticos 161-162 disección programada de los ganglios 331f, 332f, 345
hibridación molecular 161f linfáticos frente a 561 estado de los ganglios linfáticos 269f
histología 161f, 162f leiomiosarcoma 542 ésteres forbol, etiología del cáncer de piel 66
virología 161 melanoma, v. melanoma, tratamiento esteroides, tratamiento del queratoacantoma
diagnóstico diferencial 162, 341 tasas de recurrencia, cirugía micrográfica de 405
pitiriasis versicolor frente a 162 Mohs frente a 539-540 estimulantes inmunitarios inespecíficos,
epidemiología 157 tratamiento del carcinoma anexial tratamiento del melanoma 642, 643t
etiología 157 microquístico 543 estrato córneo, microscopio confocal con
inmunosupresión 159 tratamiento del carcinoma de células de reflectancia
evolución de la enfermedad 159-160 Merkel 543-544 CE 463f
genética 158 escisión quirúrgica 549-560 piel normal 458, 459, 459f
mutaciones del gen EVER 161-162, 162 afecciones tratadas queratosis actínica 463f
mutaciones del gen p53 158 carcinoma anexial microquístico 558 estrato espinoso, microscopio confocal con
historia 157 carcinoma de células de Merkel 326, reflectancia
neoplasias malignas 158, 160-161, 162 558 melanoma 462
trabajo futuro 163-164 carcinoma sebáceo 558 piel normal 458, 459f
tratamiento 162-163 CB, v. carcinoma basocelular (CB), queratosis actínica 463f
injertos de piel 163, 163f, 164f tratamiento estrato granuloso, microscopio confocal con
VIH, infección 339 CE, v. carcinoma epidermoide (CE), reflectancia
anatomía patológica 340 tratamiento piel normal 459f
tratamiento 342 dermatofibrosarcoma protuberante 558 queratosis actínica 463f
epidermólisis bullosa 100 enfermedad de Bowen 99 estrés térmico, etiología del cáncer de piel 67
distrófica 368-370 enfermedad de Paget 306, 309 estriaciones radiales, lista de comprobación de
características clínicas 368-369, 369f leiomiosarcomas cutáneos 558 11 puntos de Menzies 441
CE 369f lentigo maligno 557-558 estrías, irregular, lista de comprobación de 7
epidemiología 368 melanoma, v. melanoma, tratamiento puntos 442
etiología/patogenia 368 melanoma diseminado 655-656 estrógeno, unión al melanoma 275
evaluación y diagnóstico del paciente 369 nevo displásico 214 estroma, CB 114
tratamiento 369-370 nevos melanocíticos congénitos 232-234, estromolisina 3 114
epitelioma apocrino 112 235f, 234-236 estructura de los anejos pilosos 291-294
epitelioma ecrino 112, 112f queratoacantoma 403-404 carcinoma pilomatricial 291-292, 292f
epitelioma escamoso cutáneo de curación queratosis actínica 94 carcinoma tricoblástico 293-294, 294f
espontánea familiar primario, sarcoma 320 carcinoma tricolemal 293, 293f
v. queratoacantoma sarcomas de tejidos blandos 558 tumor tricolemal proliferante maligno
epiteliomas múltiples de curación espontánea, xerodermia pigmentosa 368 291-293, 293f
v. queratoacantoma alergias 551 estudio AIM HIGH (UKCCCR), tratamiento con
equipo protector, criocirugía 489, 491f anticoagulantes 551 interferón-α 647t, 650
eritema (quemadura solar) complicaciones 558 estudio American QA 78
anular centrífugo 380 consideraciones médicas 551 estudio Australian QA 78
bronceado artificial 663 forma/orientación 552-554 estudio comparativo del nivel basal,
CB 102 elipse fusiforme 552, 553f documentación con fotos 674-676
CE 136 en semiluna 552, 553f estudio del parche, dermatitis de contacto
debate de bronceado frente a quemadura escisión circunferencial 553f, 554 linfomatoide 415
665 escisión en S/doble convexa 553f, 554 estudio escocés, tratamiento con interferón-α
espectro de acción 663f escisiones en forma de M 553f, 554 647t
figurado 380 líneas de tensión cutánea 552, 552f estudio genético
gyratum repens 380 historia 549 melanoma 272
migratorio crónico 380 marcapasos 551 v. también cada gen
enfermedad de Lyme 380 procedimientos 551-554 estudio genético p16 281-290
multiforme, malignidad interna 380 v. también cada procedimiento controversia 281-282
694 prevención 79 profilaxis antibiótica 549-550 historia 281-282
tratamiento fotodinámico 524 sutura implantación 284-288

algoritmo 285f
consentimiento informado 284, 286-287f
estudio futuro 287-288
interpretación del resultado/consejo 283,
287-288
selección de pacientes 282-283, 284,
284t
tratamiento 283, 288
recomendaciones de la American Society of
Clinical Oncology 282-283
recomendaciones del International Melanoma
Genetics Consortium 281-282
riesgos/beneficios 283-284
trabajo futuro 288
estudio mediante resonancia magnética (RM)
melanocitosis neurocutánea 234, 237, 239f
nevos melanocíticos congénitos 234, 237,
239f
sarcoma 314
estudio microscópico de superficie de Menzies,
sistema de puntuación 213t
estudios aleatorizados
biopsia del ganglio centinela 563
braquiterapia 598-599
mapeo linfático en el intraoperatorio 563,
569
quimioterapia combinada 657t
radioterapia 598-599
tratamiento del melanoma diseminado 657t
v. también estudios clínicos
estudios clínicos
biopsia del ganglio centinela 651
bioquimioterapia 657-658
interferón
fase I 645
fase II 646t
fase III 647t
tratamiento del melanoma diseminado
657
interleucina-2 657
melanoma en el embarazo 276-277, 276t
vacunas frente al melanoma, v. vacunas,
melanoma
v. también estudios aleatorizados
estudios de cohorte 56
estudios de reordenamiento génico,
enfermedad linforreticular relacionada
con el VIH 343
estudios genéticos, epidermodisplasia
verruciforme 161-162
estudios retrospectivos 76-77
etanercept 429
carcinogénesis 425t
etiopurpurina de estaño, en el tratamiento
fotodinámico 516-517
etnia, micosis fungoide/síndrome de Sézary 349
etretinato
en VIH, infección 342
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome
de Sézary 357
eumelanina
biosíntesis 35, 36f
en los melanosomas 35f
relación de feomelanina 38, 43
v. también melanina; feomelanina
European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC)
directrices para radiación cutánea total con
haz de electrones 604
estudio 18871 647t, 650
estudio 18952 647t
melanoma maligno Cooperative Group
abordaje diagnóstico a los tumores
melanocíticos 210t
nevo displásico 209
tratamiento con interferón-α 647t, 650
evaluación del paciente, nevos melanocíticos
congénitos 226-230, 232
evitación de cafeína, tratamiento de la
xerodermia pigmentosa 368
evitación de carmustina, tratamiento de la
xerodermia pigmentosa 368
evitación de clorpromazina, tratamiento de la
xerodermia pigmentosa 368
evitación de la exposición al sol
mediodía 80
prevención de la queratosis actínica 94
tratamiento de la xerodermia pigmentosa
368
tratamiento de los nevos melanocíticos
congénitos 234, 236
tratamiento del síndrome del nevo
basocelular 366
Ewing, J 10
exploración física, estadificación del melanoma
265
exploración linfática, CE 142
exposición solar
CE 134-135
epidermodisplasia verruciforme 158,
160-161
queratoacantoma 396
queratosis actínica 93
expresión de E-cadherina, melanoma
metastásico 4
extracción en nitrógeno líquido, tratamiento de
la xerodermia pigmentosa 368
extravasación, metástasis hematógenas 5
F basocelular 364
factor VIIIa, neoplasias vasculares 329
factor de crecimiento transformante α (TGF-α),
angiogénesis 3
factor de crecimiento transformante β (TGF-β)
angiogénesis 3
epidermodisplasia verruciforme 158
factor de crecimiento básico de fibroblastos
(bFGF), regulación de la biosíntesis de
melanina 39
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
angiogénesis 3
factor de crecimiento placentario (PIGF), unión
al melanoma 275
factor de necrosis tumoral α (TNF-α),
epidermodisplasia verruciforme 158
factor de permeabilidad vascular (VPF),
angiogénesis 3
factor de protección solar (SPF) 79-80
factor de transcripción asociado a microftalmos
(MITF) 317
biosíntesis de melanina 31
como antígeno asociado al melanoma 38t
factor de transferencia, tratamiento del
melanoma 642, 643t
factor estimulante de las colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) 511
mecanismo de acción 500f
factor estimulante de las colonias de los
granulocitos (G-CSF) 511
mecanismo de acción 500f
factores ambientales (en el cáncer de piel)
61-69
Índice
epidemiología 61
historia 61
v. también cada factor
factores de crecimiento, inducidos por la
radiación ultravioleta 64
factores de riesgo, v. cada enfermedad o
trastorno
farmacocinética, interferón-α 645, 645f
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
efectos antitumorales 510
tratamiento de la queratosis actínica 623
fármacos que estimulan el AMP-c, biosíntesis
de melanina 41, 43f
Fas (antígeno CD95), queratoacantomas 396
fascitis nodular (NFas) 318f
sarcoma de piel frente a 318
fase de crecimiento radial, melanoma 246
fase de crecimiento vertical, melanoma 246
FasR (CD-95)
efectos sobre el CB 504f
modo de acción de imiquimod 504
fenómeno de Koebner, epidermodisplasia
verruciforme 158
fenómeno de Raynaud 379
fenotipo T colaborador, diagnóstico de la
micosis fungoide/síndrome de Sézary
413
feomelanina
biosíntesis 36f, 37
fotolabilidad 43
relación con eumelanina 38, 43
v. también melanina
fibrina, metástasis hematógenas 5
fibroblastoma de células gigantes 312
fibroepitelioma, histología 108-109, 109f
fibroepitelioma premaligno de Pinkus 105
fibroma, melanomas amelanóticos frente a 243
fibromas de ovario, síndrome del nevo
fibromatosis digital infantil (IDF), cirugía
micrográfica de Mohs 543
fibrosarcoma, xerodermia pigmentosa 367
fibroxantoma atípico (AFX) 311, 314f
anatomía patológica 314
características clínicas 312, 541-542
cirugía micrográfica de Mohs 541-542
etiología/patogenia 312
receptores de un trasplante de órgano
636, 636t
historia natural 313
inmunohistoquímica 317
tratamiento 320
cirugía micrográfica de Mohs 541-542
Finnish Twin Cohort 56
fitol, etiología del cáncer de piel 66
FLI-1, neoplasias vasculares 329
Florida Melanoma Trial II
estadificación molecular 570
mapeo linfático en el intraoperatorio 570
fludarabina, tratamiento de la micosis
fungoide/síndrome de Sézary 358
5-fluorouracilo 147, 619-620
CB, v. carcinoma basocelular (CB), tratamiento
CE, receptores de un trasplante de órgano
634
daño lumínico de la piel 619-620
dermatitis irritante 96f
efectos secundarios 620
enfermedad de Bowen 99, 521-522, 620
tratamiento fotodinámico frente a 695
521-522
 Cáncer de piel

5-fluorouracilo (cont.) melanoma 281 epidemiología del cáncer de piel 57, 88-89
epidermodisplasia verruciforme 163 melanoma familiar 21-22 micosis fungoide/síndrome de Sézary 350
eritroplasia de Queyrat 620 estudio 210-211 nevo displásico 204-206
mecanismo de acción 619 melanoma 272 nevos de Spitz 386
papulosis bowenoide 342 gen Chk2, carcinogénesis 423 queratoacantoma 397-398
queratoacantoma 405 gen COL7A1 368 v. también cada tipo de cáncer
queratosis 99 gen CTNNB1 38t Geraldton Skin Cancer Prevention Study 56
queratosis actínica, v. queratosis actínica gen de la proteína P 38t glóbulos, lista de comprobación de 7 puntos
(QA), tratamiento mutación 37 442
tratamiento combinado 620 albinismo oculocutáneo 37 glucocorticoides, unión al melanoma 275
tratamiento de la queratosis arsenical 97 gen del retinoblastoma (RB) 65 gp100/Pmel/silver (HMB45), como antígeno
FNAC, v. citología por aspiración con aguja fina gen EWS, sarcomas de partes blandas y células asociado al melanoma 38t
(FNAC) claras 250 granuloma, piógeno 495
folículos pilosos, microscopio confocal con gen GNT-V 38t granuloma anular, queratoacantoma centrífugo
reflectancia 459, 460f gen H-RAS frente a 401
forma del haz, radioterapia 595 CE 18, 20 granuloma facial, linfocitoma cutis frente a 420
formación de bullas, criocirugía 495 melanoma 23 granuloma piógeno, melanomas amelanóticos
formación del dímero de timidina 94 gen K-RAS, mutaciones 18 frente a 243
formularios de consentimiento, documentación gen MYO5A, mutación 33 granulomas piógenos, criocirugía 495
con fotos 676 gen p15 38t grosor de Breslow 190, 190f
fotemustina, tratamiento del melanoma micosis fungoide/síndrome de Sézary 350 cirugía micrográfica de Mohs 540
diseminado 656t gen p16 pronóstico 257, 467
fotoalergia de contacto, protectores solares melanoma familiar 281, 282f pronóstico del melanoma 191f
73, 75-76, 76t micosis fungoide/síndrome de Sézary 350 tratamiento adyuvante 641
fotoestudio, reticuloide actínico 414-415 nevo displásico 204 grosor de Clark, pronóstico del melanoma 191f
FotoFinder Derma 450t, 452 gen p53
fotografía corporal total 674, 675f defectos 423 H
fotoprotección, recomendaciones para 80 CB 17-18, 102, 424 hamartoma folicular basaloide (BFH),
fotoquímica extracorpórea CE 135, 424 señalización SHH 16
combinación con interferón 503 cutáneo CE 19-20 hemangioendotelioma
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome epidermodisplasia verruciforme 158 compuesto 335
de Sézary 357 interacciones con el virus del papiloma epitelioide 335-336, 336f
French melanoma COG trial, tratamiento con humano 65 kaposiformes 332-333, 333f
interferón-α 647t, 650 melanoma 424 retiforme 334-335, 334f
frente, cirugía reconstructiva, v. cirugía mutaciones inducidas por la radiación hemangioma
reconstructiva ultravioleta 64 de células fusiformes 329-330, 330f
ftalocianina de zinc, en el tratamiento queratoacantomas 398 anatomía patológica 329-330
fotodinámico 516-517 queratosis actínica 94 características clínicas 329
función parental, programas de prevención radiación ultravioleta 94 diagnóstico diferencial 330
primaria 87 funciones 19, 19f linfedema 329
gen PATCHED (PTCH) pronóstico/tratamiento 330
G CB 15-16, 16 síndrome de Klippel-Trenaunay 329
GAGE1/2/MZ2-F, como antígeno asociado al mutaciones síndrome de Mafucci 329
melanoma 38t CB 364 dermoscopia 436f, 440
ganglios centinela (SLN) CE 424 infantil
definiciones 562, 563-564 nevos sebáceos 16 imiquimod 508
estado, pronóstico del melanoma 195-196, tricoepiteliomas esporádicos 16 interferones 503
268, 269f procesos normales 17f sarcoma de Kaposi frente a 345
extracción 566-567 síndrome del nevo basocelular 364 hemocianina de la lapa californiana (KLH) 612
localizaciones metastásicas 569 gen PAX3, mutaciones 31 hemoglobina, cirugía con láser 528
mapeo linfático en el intraoperatorio 561, gen Ptc, CB 15 hemorragia en el postoperatorio, escisión
564f, 565-566, 565f gen RAB27A, mutación 33 quirúrgica 558
melanoma metastásico 562 gen SILV 38t hemorragias, criocirugía 494, 495
ganglios linfáticos regionales gen SMO, CB 16 hemostasis, biopsias por laminado 469
afectación por el melanoma 245 gen SOX10, mutaciones 31 herpes virus, micosis fungoide/síndrome de
melanoma metastásico 4 gen TYR 38t Sézary 350
gen ARF gen TYRP1 38t herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi
melanoma familiar 281 mutaciones 36 (KS-HV), v. sarcoma de Kaposi
mutación, estudio de 287 albinismo oculocutáneo 36 herpes zóster
gen ATM, carcinogénesis 423 gen TYRP2 38t manifestaciones dermatológicas 381, 381f
gen CDK4 (cinasa 4 dependiente de ciclina) genes ATF1, sarcomas de partes blandas y seudolinfomas de células T CD30+ 416
38t células claras 250 hibridación molecular, epidermodisplasia
defectos génicos genes GLI (proteína Gli1) verruciforme 161f
estudio 287 CB 17, 424 hibridación/secuenciado genómico
melanoma familiar 21-22, 281 síndrome del nevo basocelular 364 CB 18
melanoma 20, 21-23, 23, 38t genes MAGE 38t nevos de Spitz 392
regulación del ciclo celular 20, 21, 21f genes supresores tumorales 15 hidradenoma, cirugía micrográfica de Mohs 546
gen CDKN2A micosis fungoide/síndrome de Sézary 349 hidradenoma nodular 295
defectos 41 v. también cada gen maligno 295
696 CB 18 genética (cáncer de piel) 15-27 hidratantes, tratamiento de los nevos
cutáneo CE 19 carcinogénesis 423 melanocíticos congénitos 234
 Índice

hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) 66 papulosis bowenoide 153, 155f infiltrante de células mixtas, diagnóstico del
CE 135 parénquima 106 linfoma de células B 413-414
hidroxiurea 427 reacciones linfomatoides a fármacos 418f infliximab 429
carcinogénesis 425t reticuloide actínico 414, 415f carcinogénesis 425t
hipergranulosis, nevos de Spitz 391 sarna nodular 417, 419f inhibidores de la ciclooxigenasa 510-511, 623
hiperortoqueratosis, nevos de Spitz 391 seudolinfoma 412 mecanismo de acción 500f
hiperpigmentación, criocirugía 495 tumor fibromixoide osificante 315 reacciones adversas 623
hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia, historiales médicos injertos de piel
linfocitoma cutis frente a 420 aspectos legales, v. aspectos legales cirugía reconstructiva 581, 581f, 582f
hiperplasia basaloide, dermatofibroma 112, =fi-910 acontecimientos adversos 682-683 de todo el grosor, cirugía reconstructiva del
113f homocigosidad HLA, receptores de un cuero cabelludo 581
hiperplasia linfoide cutánea, v. linfocitoma cutis trasplante de órgano 631 tratamiento de la epidermodisplasia
hiperplasia seudocarcinomatosa, CE frente a homocigosidad HLA-DR, receptores de un verruciforme 163, 163f, 164f
341 trasplante de órgano 633 INK4α, melanoma 424
hiperplasia seudoepiteliomatosa (PEH) hormona estimulante de los α melanocitos inmunofluorescencia, CB 114
143-144, 249 (α MSH), v. biosíntesis de melanina inmunohistoquímica
criocirugía 495, 497 hormonas, melanoma 271-272 diagnóstico del linfoma de células B 413
cutánea idiopática, v. queratoacantoma pronóstico 195 diagnóstico del melanoma, v. melanoma,
melanoma verrucoso 249 hoyuelos palmares, síndrome del nevo evaluación/diagnóstico
hiperqueratosis basocelular 365f melanoma desmoplásico 249, 256t
cambios de color 439 H-plastia 578, 579f micosis fungoide/síndrome de Sézary 355
melanoma verrucoso 249 nevos de Spitz 392
hipertermia, etiología del cáncer de piel 67 I inmunosupresión
hipertricosis ictiosis 380-381 CE 133-134
lanuginosa 375-376, 376f imidazoquinolinas, v. imiquimod metástasis 142
nevos melanocíticos congénitos 222f, 225f imiquimod 503-509, 621-623 desarrollo de cáncer 499
nevos melanocíticos congénitos afecciones tratadas epidermodisplasia verruciforme 159
pequeños/medianos 222f CB, v. carcinoma basocelular (CB), etiología del cáncer de piel 65, 87
hipopigmentación tratamiento luz ultravioleta 63
criocirugía 495 CE 634 papulosis bowenoide 151
dermoscopia 439 enfermedad de Bowen 99, 505-506, queratosis 99
tipo cicatricial, lista de comprobación de 506f queratosis actínica 93
11 puntos de Menzies 441 enfermedad de Paget 309 receptores de un trasplante de órgano 631,
hipótesis de la semilla y la tierra, melanoma enfermedad de Paget cutánea 632-633, 636
metastásico 6f, 10, 11 extramamaria 507 sarcoma de Kaposi 331
histamina 510 epidermodisplasia verruciforme 163 inmunotolerancia, epidermodisplasia
mecanismo de acción 500f hemangiomatosis infantil 508 verruciforme 158
histiocitoma fibroso aneurismático, sarcoma de lentigo maligno 506-507 instrumentación, dermoscopia 433
piel frente a 319 linfoma cutáneo de células T 507 insuflación de nitrógeno gaseoso, criocirugía
histiocitoma fibroso maligno (MFH) melanoma 506-507 495
cirugía micrográfica de Mohs 542 melanoma metastásico cutáneo interacciones farmacológicas, interferones
bordes 538 diseminado 507 503
histología 542 neoplasia intraepitelial vulvar 506 interferón(es) 500-503, 644t
metástasis 542 papulosis bowenoide 342, 506 acciones 644, 645f
presentación clínica 542 queilitis actínica 507 afecciones tratadas
receptores de un trasplante de órgano queratoacantoma 405 CB 122, 501-502, 502f
636t, 637 queratosis actínica 96, 504-505, 505f, CE 502
subtipos 542 621, 622f hemangioma infantil 503
histología síndrome del nevo basocelular 366 lentigo maligno 501
carcinoma basocelular 105-114 efectos secundarios 508 linfoma cutáneo de células T 502-503
carcinoma basocelular adenoide 107-108 indicaciones 504-508 melanoma diseminado 656-657, 657t
carcinoma basocelular con metaplasia mecanismo de acción 500f, 503-504 micosis fungoide 358, 502
escamosa 107, 124 uso en el embarazo 509 queratoacantoma 502
carcinoma basocelular de tipo morfea imprimir, documentación con fotos 676 queratosis actínica 503
110-111, 110f incidencia ajustada por edades sarcoma de Kaposi 501
carcinoma basocelular pigmentado 109, carcinoma de los queratinocitos 54f síndrome de Sézary 358, 502
109f CB 55f combinación con fotoquímica extracorpórea
carcinoma basocelular quístico 108, 108f CE 54f 503
carcinoma basocelular sólido 106-107 inestabilidad de microsatélites, nevo displásico combinación con retinoides 502-503
CB superficial 109-110, 110f 204, 206 contraindicaciones 503
dermatitis de contacto linfomatoide 415, infecciones estudios del ECOG, v. Eastern Cooperative
416t criocirugía 495 Oncology Group (ECOG)
epidermodisplasia verruciforme 161f, 162f de la herida en el postoperatorio, escisión indicaciones 501-503
fibroepitelioma 108-109, 109f quirúrgica 549, 558 interacciones farmacológicas 503
histiocitoma fibroso maligno 542 manifestaciones dermatológicas 381 intralesional 501
linfocitoma cutis 418-420, 420f micosis fungoide/síndrome de Sézary 352 mecanismo de acción 500-501, 500f
melanoma 248f por dermatofitos, enfermedad de Paget efectos en el ciclo celular 501
nevo displásico (atípico) 208-210 304, 308 reacciones adversas 503
nevos de Spitz 391-392 retrovíricas, micosis fungoide/síndrome de tratamiento combinado con psoralenos y
nevos melanocíticos congénitos 230-232, Sézary 350 ultravioleta A 502 697
232t, 233f, 233f infiltración linfocítica de la piel 421, 421f uso en el embarazo 503
 Cáncer de piel
interferón-α (IFN-α) 644, 644t
farmacocinética 645, 645f
melanoma, v. interferón-α (IFN-α), tratamiento
del melanoma
quimioterapia combinada con CVD 651
sarcoma de Kaposi 346
tratamiento actínico reticuloide 415
tratamiento de la epidermodisplasia
verruciforme 162-163
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome
de Sézary 358
tratamiento del queratoacantoma 405
interferón-α (IFN-α), tratamiento del melanoma
268-269, 270, 501, 644-649
análisis de calidad de vida 649
combinación con vacunas 651
definiciones de pacientes 651
dosis altas 645-649
estudio E1684 646, 647-648, 647t, 648f
estudio E1690, v. Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG)
estudio E1694 647t, 648-649
estudios del Eastern Cooperative Group,
v. Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)
estudios del North Central Cancer
Treatment Group 646, 647t
estudios en fase III 647t
toxicidad 646-647
dosis bajas 650-651
Austrian Melanoma 647t, 650
estudio AIM HIGH 647t, 650
estudio COG 647t
estudio de la European Organization for
Research and Treatment of Cancer
18871 647t, 650
estudio escocés 647t
estudio French melanoma COG 647t, 650
estudio melanoma COG 647t
estudio WHO-16 647t, 651
estudios en fase III 647t
estudios con dosis intermedias 647t
estudios en fase I 645
estudios en fase II 646t
estudios en fase III 647t
indicaciones/contraindicaciones 649, 649t
metástasis 270
reacciones adversas 649, 649t
toxicidad 649, 650t
trabajo futuro 651
interferón-β (IFN-β) 644, 644t
angiogénesis 3
Intergroup Melanoma Surgical Trial, disección
programada de los ganglios linfáticos
561-562, 563
interleucina(s), tratamiento de la micosis
fungoide/síndrome de Sézary 358
interleucina-1 (IL-1), angiogénesis 3
interleucina-2 (IL-2) 509-510
contraindicaciones 510
efectos secundarios 510
indicaciones 509
mecanismo de acción 500f, 509
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome
de Sézary 350, 358
tratamiento del linfoma cutáneo de células T
509
tratamiento del melanoma 509
tratamiento del melanoma diseminado 657
698 estudios clínicos 657
interleucina-8 (IL-8), angiogénesis 3
interleucina-12 (IL-12) 510
linfoma cutáneo de células T 510
mecanismo de acción 500f
micosis fungoide/síndrome de Sézary 350,
358
interleucina-18 (IL-18), epidermodisplasia
verruciforme 158
International Melanoma Genetics Consortium,
recomendaciones para el estudio
genético p16 281-282
interpretación, estudio genético p16 283
intervalo libre de enfermedad, melanoma en el
embarazo 276
invasión vascular, pronóstico del melanoma 194
Iscador M, tratamiento del melanoma 650
isopropildibenzoilmetano (Eusolex 8020) 73
isotretinoína 148
CB 123
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome
de Sézary 357
tratamiento de la queratosis actínica 625
L seudolinfoma
labios
CE 137-138, 137f, 138f
cirugía reconstructiva, v. cirugía reconstructiva
dificultades del tratamiento 124
lactato-deshidrogenasa (LDH), v. melanoma
laminado sin escisión, melanoma 248
lámpara de Wood, melanoma 471
cirugía micrográfica de Mohs 540
escisión quirúrgica 556
láser de argón 528, 533, 534
láseres de anilinas pulsados 529
láseres de dióxido de carbono 528-529, 533,
534, 535
láseres de neodinio:itrio-aluminio-granate
(Nd:Yag) 528, 533, 534
láseres de potasio-titanilo-fosfato (KTP) 534
láseres de rubí 528, 534
con cambio Q 236
leiomioma, VIH, infección 346
leiomiosarcoma (LMS) 313f, 315f
cutáneo, v. leiomiosarcoma (LMS)
diagnóstico 542
subdivisiones 542
tratamiento
cirugía micrográfica de Mohs 542
escisión local amplia 542
escisión quirúrgica 558
VIH, infección 346
lentigo actínico, dermoscopia 440t
lentigo en mancha de tinta, dermoscopia 440t
lentigo maligno (LM) 249
dermoscopia 445, 446f
diagnóstico diferencial
melanoma frente a 179
melanoma lentigo maligno frente a 445
tratamiento
cirugía con láser 528, 534, 535f
cirugía micrográfica de Mohs 557-558
criocirugía, v. criocirugía
escisión quirúrgica 557-558
imiquimod 506-507
interferones 501
radioterapia 600
lentigo solar, melanoma frente a 179
lesiones, v. cada enfermedad o trastorno
en parche, micosis fungoide/síndrome de
Sézary, v. micosis fungoide/síndrome de
Sézary
en placa, micosis fungoide/síndrome de
Sézary, v. micosis fungoide/síndrome de
Sézary
pulmonares, tratamiento del melanoma
diseminado 655-656
vasculares, dermoscopia 435t
leucemia/linfoma de células T del adulto
micosis fungoide/síndrome de Sézary frente a
354, 355f
VIH, infección 342
leucodermia asociada al melanoma 39f
levamisol, tratamiento del melanoma 643t
ley Tort de Negligencia 677
lidocaína/epinefrina, biopsias 468
líneas de tensión cutánea, escisión quirúrgica
552, 552f
líneas de tensión de la piel relajada, colgajos por
rotación 574
linfadenectomía selectiva, melanoma 562-563
linfadenopatía, micosis fungoide/síndrome de
Sézary 352
linfadenosis benigna cutis, v. linfocitoma cutis;
linfangiomatosis, hemangioendoteliomas
kaposiformes 332
linfedema
angiosarcoma cutáneo 336
crónico, angiosarcoma cutáneo 336
hemangiomas de células fusiformes 329
linfocitoma cutis 418-420
características clínicas 420f
diagnóstico diferencial 419
linfoma maligno frente a 420
histología 420, 420f
v. también enfermedad de Lyme
linfocitos infiltrantes, estadificación/pronóstico
del melanoma 259
linfocitos infiltrantes en el tumor (TIL), pronóstico
del melanoma 192-193, 193f
linfogammagrafía 562-563
en el preoperatorio, mapeo linfático en el
intraoperatorio 565
mapeo linfático en el intraoperatorio 565
linfoma
angioinmunoblástico, micosis
fungoide/síndrome de Sézary frente a
353-354
ciclosporina A 426
cutáneo primario de células T de la piel
(CD30 positivo), micosis
fungoide/síndrome de Sézary frente a
354, 355f
de Burkitt, traslocaciones cromosómicas
342
de células asesinas naturales, micosis
fungoide/síndrome de Sézary frente a
354
de células B
diagnóstico 413-414
diagnóstico diferencial 412-414
monoclonalidad 414
translocaciones cromosómicas 413
de células T
seudolinfoma de células T frente a 412
v. también leucemia/linfoma de células T
del adulto; linfomas cutáneos de células
T (CTCL)
de células T angiocéntrico, micosis fungoide/
síndrome de Sézary frente a 354
de células T de tipo paniculitis, paniculitis
lúpica frente a 417

diagnóstico diferencial 420
linfocitoma cutis frente a 419, 420
sarna nodular frente a 417
subcutáneo (paniculítico) CD8 positivo,
micosis fungoide/síndrome de Sézary
frente a 354, 355f
linfoma no hodgkiniano
manifestaciones dermatológicas 378
VIH, infección 342
incidencia 342
linfomas cutáneos de células T (CTCL) 349-362
diagnóstico diferencial 343
sarcoma de Kaposi frente a 345
incidencia 55-56
mortalidad 56
tratamiento
arsénico 428
bexaroteno 627-628
imiquimod 507
interferones 502-503
interleucina-2 509
interleucina-12 510
mostaza nitrogenada 427
tratamiento fotodinámico 515, 522-523
VIH, infección 343
v. también micosis fungoide/síndrome de
Sézary
linfoplasia cutánea, v. linfocitoma cutis
lipoblastoma, sarcoma de piel frente a 319
liposarcoma (LPS) 313
anatomía patológica 314
aspiración con aguja fina 316
características clínicas 312
diferenciación 316
evaluación del paciente 314
historia natural 313-314
mixoide 315f
tratamiento 320
liposomas, como adyuvantes 612, 613
liquen escleroso 100, 420
liquen mixedematoso (eslceromixedema) 377,
377f
liquen plano 100
eritroplasia de Queyrat frente a 99
hipertrófico, queratoacantoma centrífugo
frente a 401
sarcoma de Kaposi frente a 345
lisados de vacuna viral, vacunas frente al
melanoma 644
lisosomas, melanosomas frente a 32
lista de comprobación de 3 puntos,
dermoscopia 442
lista de comprobación de 7 puntos,
dermoscopia, v. dermoscopia
lista de comprobación de 7 puntos de ELM,
nevo displásico 213t
lista de comprobación de 11 puntos de
Menzies, v. dermoscopia
localización de disparos, documentación con
fotos 669, 670f, 672
longitud de onda de la luz, cirugía con láser
527
lupus eritematoso, reacciones cutáneas
417-418
lupus eritematoso discoide 100
lupus profundus, paniculitis lúpica frente a
417-418
luz infrarroja, documentación con fotos
674-676
luz no visible, documentación con fotos
674-676, 676f
luz solar, v. bronceado; radiación ultravioleta
luz ultravioleta de banda estrecha,
v. ultravioleta B (UVB)
M funciones 35, 42
M. D. Anderson Cancer Center
estudios de mapeo linfático en el
intraoperatorio 569
tratamiento del melanoma diseminado
657-658
máculas café con leche, nevos melanocíticos
congénitos frente a 226
MAGE1/MZ2-E 38t
MAGE3/MZ2-D 38t
mala práctica médica, v. aspectos legales
Malignant Melanoma Cooperative Group,
v. European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC)
mamilación 222f
mancha mongólica, nevos melanocíticos
congénitos frente a 226
manchas en vino de Oporto, radioterapia 64
manchas, lista de comprobación de 7 puntos
442
manipulación inmunitaria 499-513
CB 122, 125
CE 147
inmunosupresión, v. inmunosupresión
mecanismo de acción 500f
tratamiento del melanoma 541
inespecífico 642, 643t
v. también cada molécula
mapeo linfático en el intraoperatorio 4-5,
562-571
complicaciones 567
estudios aleatorizados 563, 568-569, 570
implicaciones clínicas 569-570
patrones de drenaje 562-563
protocolos nacionales 570
radiocoloides, v. radiocoloides
resultados 567-569
selección de pacientes 563
tasa de falsos negativos 569
técnica 564-567
extracción del ganglio centinela 566-567
indentificación del ganglio centinela 561,
565-566, 565f
linfogrammagrafía en el preoperatorio 564
trabajo futuro 570-571
v. también biopsia del ganglio centinela
(SLNB)
marcadores de proliferación, diagnóstico del
melanoma 256-257
marcadores del músculo liso, sarcoma 317
marcadores moleculares, vacunas frente al
melanoma 614
marcapasos, consideraciones quirúrgicas 551
marcas cutáneas 376
MART1 256, 256f, 256t
gen 38t
MART2, como antígeno asociado al melanoma
38t
mastectomía, enfermedad de Paget 305-306
mecanismos de reparación de la escisión de la
base, xerodermia pigmentosa 366
médicos de atención primaria, programas de
prevención secundaria 89
meduloblastoma, en el síndrome de Gorlin 15
mejoras del diagnóstico 57
Melacine 611
estudios clínicos 615
Índice
MelaFind 100 449, 450-452, 450t, 451f
melanina
biosíntesis, v. más adelante
cirugía con láser 528
v. también eumelanina; feomelanina
melanocitos 29-45
actividad 32, 33
cantidad 32
desarrollo 29-32, 30f
interacciones receptor-ligando 30f
mutaciones del gen KIT 30-31
distribución, nevos de Spitz 390
embriología 29-30, 30f
en la dermis 31
epidermis 31f
diferencias regionales 32
estructura/función 29-32
historia 29
melanina, v. melanina
melanosomas, v. melanosomas
migración 30-31
interacciones receptor-ligando 30f
pelo 31-32
proliferación 222f
tipos, nevos de Spitz 390
unidad de melanina epidérmica 31, 31f
vía de diferenciación 221f
vías de señalización 30
melanocitosis neurocutánea (NCM) 221
anatomía patológica/etiología 223
diagnóstico/información al paciente 238f
estudio mediante resonancia magnética
234, 237, 239f
riesgo de 229, 232
nevos múltiples 230f
paraespinal 230f
v. también nevos melanocíticos congénitos
(CMN)
melanoma 243-263
acrolentiginoso 194, 249, 250
anatomía patológica 243-263
autoexploración 175, 182-184, 182f
instrucciones 182f, 183f, 184f, 185f
seguimiento 270
características clínicas 176-178, 178f, 243,
540
características histológicas 180-181, 181f
factores del diagnóstico precoz 176
precoces, v. más adelante
crecimiento/desarrollo 243-245
nevos melanocíticos congénitos, v. nevos
melanocíticos congénitos
cutáneo (CMM), v. melanoma
de diseminación superficial 194, 249
del aparato ungueal (NAM), dermoscopia
445-446
desmoplásico 168f, 243, 249, 251f
inmunohistoquímica 249, 256t
neurotropismo 249, 251f
neurotropo (DNCM) 194
proteína S-100 249, 256t
radioterapia 601
diagnóstico, v. melanoma,
evaluación/diagnóstico
diagnóstico diferencial 179, 257, 257t
enfermedad de Paget frente a 305, 308
lesiones pigmentadas benignas frente a
179
lesiones pigmentadas en relación con la 699
edad 179
 Cáncer de piel
melanoma (cont.)
diagnóstico diferencial (cont.)
melanoma amelanótico frente a 257
nevo displásico (atípico) frente a 179,
180f, 257, 443f
nevos de Spitz frente a 391-392
nevos melanocíticos congénitos frente a
226
queratosis actínica frente a 94
sarcoma de Kaposi frente a 345
diseminado, v. melanoma diseminado
en animales 250
en el embarazo
anatomía patológica 278
características clínicas/pronóstico 276-277
epidemiología 275
estudios controlados 276-277, 276t
etiología/patogenia 275-276
evaluación y diagnóstico del paciente
277-278
historia 275
pronóstico 195, 271-272
tratamiento 278-279
en nevos azules, malignos 243, 250
epidemiología 47-52, 176
en niños 252
factores de edad 48, 50f, 51t, 179
impacto económico 52
incidencia 47-49, 48f, 77, 85, 167
riesgo vital 167
VIH, infección 346, 346f
etiología 243-245, 282t
anticonceptivos orales 278-279
bronceado artificial 664, 666
exposición a la radiación ultravioleta 665
genética, v. más adelante
INK4 α 424
mostaza nitrogenada 427
nevos preexistentes 168f
radioterapia 425t
receptores de un trasplante de órgano
631, 636, 636t
tratamiento con psoralenos y ultravioleta A
424
tratamiento con psoralenos-UVB 425t
tratamiento hormonal sustitutivo 278-279
UVB de banda estrecha 424-425, 425t
evaluación, v. melanoma,
evaluación/diagnóstico
genética 21-25
defectos del gen CDK4 20, 21-23
defectos del gen CDKN2A 281
defectos del gen CDKN2B 23
defectos del gen PTEN 23-24
defectos del gen RAF 24-25
defectos del gen RAS 24-25
estudio, v. estudio genético p16
modelos de ratón 23
mutaciones BRAF 24
mutaciones del gen MC1R 39, 43f
mutaciones del gen p53 424
pérdidas cromosómicas 20-21
unión al cromosoma 9 424
v. también melanoma familiar
historia natural 243-247
afectación de ganglios linfáticos regionales
245
asociación a nevos 245
desarrollo 244f, 245f
700 estadificación ABCD 244-245, 245f
fase de crecimiento radial 246
fase de crecimiento vertical 246
nevo displásico, v. nevo displásico (atípico)
patrones de drenaje linfático 562-563
regresión 246f
in situ, v. lentigo maligno (LM)
invasivo 181
características histológicas 181
cirugía micrográfica de Mohs 540
maligno en nevos azules 243, 250
malignos in situ 177f, 249
metástasis, v. melanoma, metástasis
nevoide 250, 252f
precoz 176-178
anatomía patológica 180-181
demostración de signos ABCD 168f
superficie plantar 172f
prevención, uso de protector solar 77t, 78
pronóstico, v. melanoma, pronóstico
recurrencia
factores de riesgo 272t
pronóstico 196
regresión 170f, 246f
diagnóstico 255
estadificación/pronóstico 259
pronóstico 193-194
vacunas 607, 608f, 614-615
sarcomatoide 252, 253f
Spitzoide 252
tipos 167-173
acrolentiginoso 194, 249, 250
amelanótico, v. melanoma amelanótico
animal 250
avanzado 169f, 173f
células fusiformes 252
desmoplásico, v. melanoma, desmoplásico
diseminación superficial 194, 249
diseminado, v. melanoma diseminado
esporádico 23
familiar, v. melanoma familiar
invasivo, v. melanoma, invasivo
múltiple primario 173f
nevoide 250, 252f
nevos azules malignos 243, 250
nodular 170f, 249
sarcoma de partes blandas de células
claras, v. sarcoma, de células claras
(CCS)
sarcomatoide 252, 253f
Spitzoide 252
verrucoso, v. melanoma, verrucoso
tratamiento, v. melanoma, tratamiento
ulceración 172f
tratamiento adyuvante 641
uña 173f
vacunas, v. vacunas, melanoma
verrucoso 243, 249, 251f
hiperplasia seudoepiteliomatosa 249
hiperqueratosis 249
xerodermia pigmentosa 367
v. también melanoma lentigo maligno
melanoma, estadificación 257-261, 265, 267
American Joint Committee On Cancer 261
biopsia del ganglio centinela, v. biopsia del
ganglio centinela
estadificación AJCC 642
linfocitos infiltrantes 259
lista de comprobación de 11 puntos de
Menzies 442f
metástasis satélite histológicas 260
niveles de Clark 257-258
profundidad de Breslow 257
regla ABCD 178f, 180, 244-245, 245f
asimétrica 176
diámetro 176-177, 180
irregularidad de los bordes 176
variabilidad del color 176, 180
regresión 259
sistema de estadificación TNM 642t
tratamiento adyuvante 641
tasa mitósica 260
ulceración 259, 259f
v. también melanoma, evaluación/diagnóstico;
melanoma, pronóstico
melanoma, evaluación/diagnóstico 178,
265
análisis del patrón 435-436, 443
biopsia 247-248, 247f, 265, 471-473
de la escisión 248, 471, 472-473
de la incisión 473
factores de riesgo de la lesión 472
factores de riesgo del paciente 472
ganglios centinelas 260-261
cambios de color 439
citogenética 256
tirosinasa RT-PCR 256
criterios anatomopatológicos 248-249
características estructurales 247f,
248-249
dermoscopia, v. dermoscopia
detección precoz 167, 175-187
ABCD, v. melanoma, estadificación
anatomía patológica 180-181
autoexploración 182-184, 182f
características clínicas 176-178
diagnóstico 178-179
diagnóstico diferencial 179
evaluación del paciente 178
exploración clínica 181
historia 175-176
papel de los profesionales sanitarios
181-182
perspectivas de futuro 184-185
evaluación del paciente 178
exploración clínica 181
fotografías, v. documentación fotográfica
grosor tumoral de Breslow 641
histología 243-255, 248f
lactato-deshidrogenasa
melanoma diseminado 655
pronóstico del melanoma 197-198
tratamiento adyuvante 641
luz de Wood 472
marcadores de proliferación 256-257
microscopio confocal con reflectancia,
v. microscopio confocal con reflectancia
(RCM)
presentaciones tardías 171f
problemas 252-255
artefactos de la solución de Monsel
254-255
localizaciones especiales 252
metástasis 255
nevos persistentes/recurrentes 254, 254f
proliferación melanocítica de células
aisladas 254, 254f
recién nacidos 253
regresiones 255
signos de peligro 178t
técnicas facilitadas por ordenador, v. análisis
de la imagen informática
tinciones 255
HB-45 256-257
 Índice

tinciones inmunohistoquímicas 255, 255t satelitosis microscópica 195-196, 195f tratamiento 655-659
cóctel panmelanoma 255, 255t, 256t sexo del paciente 195 BCNU 656t
HMB-45 255t, 256t situación funcional 195 bioquimioterapia 657-658, 658t
MART1 256, 256f, 256t tasa de supervivencia a 5 años 189 cirugía 655-656
S-100 255, 255t, 256f, 256t v. también melanoma, evaluación/diagnóstico; cisplatino 656t
tirosinasa 255t, 256t melanoma, estadificación dacarbazina 656t
v. también melanoma, pronóstico; melanoma, melanoma, tratamiento 181-184, 265-273 fotemustina 656t
estadificación cirugía 267-268, 267f, 267t, 556-557 interferón 656-657
melanoma, metástasis 1-13, 270 biopsias con platillos 472-473 interleucina-2 657, 658t
angiogénesis 2-3 biopsias con sacabocados 472 monoquimioterapia 656, 656t
dermoscopia 446f biopsias elípticas fusiformes 472 quimioterapia combinada 656, 657t
diagnóstico 255 bordes 557 taxanos 656
efectos del microentorno 10-11 cirugía con láser 528, 534-535 trabajo futuro 659
en el embarazo 278f cirugía micrográfica de Mohs, v. más arriba tratamiento con imiquimod 507
enfermedad ganglionar, pronóstico 196 disección de ganglios linfáticos 541, 563 tratamientos actuales 658
epidermotropo 245 escisión local amplia, v. más adelante vinblastina 656t
expresión génica 198f ganglios linfáticos regionales, v. más arriba v. también melanoma, metástasis
factores predictivos 198 grosor 557 melanoma familiar
generación de la diversidad biológica 10 lámpara de Woods 556 estudio genético, v. estudio genético p16
hematógeno 5 recurrencias 557 genética 21-22
heterogeneidad 6-7, 8f cirugía micrográfica de Mohs 540-541 ARF 281
hipótesis de la semilla y la tierra 6f, 10, 11 bordes 538 CDK4 21-22, 281
invasión celular del tumor 4 escisión local amplia CDKN2A 21-22
linfáticos 4-5 cirugía micrográfica de Mohs frente a 540 MTS1 281
ganglios centinelas 562 embarazo 277, 278 mutaciones p16 281, 282f
localizaciones habituales 272t ganglios linfáticos regionales cirugía p16INK4A 281
cutáneo 245, 247f 561-571 pedigrí 283f
cutáneo diseminado 507 disección programada de los ganglios riesgo de cáncer de páncreas 287
medición del grosor 563 linfáticos 561-562 vigilancia 287
origen clonal 8-10, 9f linfadenectomía selectiva 562-563 Melanoma Genetic Consortium 213
patogenia 3f, 11-12, 11f mapeo linfático en el intraoperatorio, melanoma lentigo maligno 194
potencial metastásico 7-8, 9f v. mapeo linfático en el intraoperatorio dermoscopia 445
proceso 1-2, 2f importancia de la rapidez 265 lentigo maligno frente a 445
pronóstico 194, 195-196 perspectivas de futuro 272 tratamiento 267
satelitosis microscópica 195-196, 195f quimioterapia 270, 541, 643t radioterapia 600
regresión del tumor primario 259 imiquimod 506-507 v. también melanoma
relacionado con la biopsia 265 radioterapia, v. radioterapia (RT) melanoniquia estriada 182f
secundario 2f, 5-6, 6f, 7f seguimiento 270-272 melanosomas 32-35
trabajo futuro 11-12 tratamiento adyuvante 268-269, 641-654 color de la piel 36f
tratamiento 270 acetato de megestrol 642, 643t definición 32
cirugía con láser 534-535 BCG 642, 643t desarrollo 32-33, 32f, 35f
imiquimod 507 Corynebacterium parvum 642, 643t direccionamiento de proteínas 32, 32f
tratamiento adyuvante 641 dacarbazina 643t eumelanina 35f
tratamiento fotodinámico 523 elección del paciente 641-642 lisosomas frente a 32
v. también en melanoma diseminado estimulantes inmunitarios inespecíficos migración 33, 35f
v. también melanoma diseminado 642, 643t nevos de Spitz 392
melanoma, pronóstico 189-201, 190t factor de transferencia 642, 643t transferencia a los queratinocitos 32, 33
características del paciente que afectan a inmunoterapia 541 melastatina, factor predictivo de metástasis del
194-195 interferones, v. interferón-α (IFN-α), melanoma 198
datos de supervivencia 267t tratamiento del melanoma melfalán, metástasis del melanoma 270
edad 50, 51f, 194 interleucina-2 509 meningiomas, en el síndrome de Gorlin 15
embarazo 195 Iscador M® 650 meso-tetra-(hidroxiureafenil)-cloro (mTHPC)
estado inmunitario 195 levamisol 643t 516-517, 517
factores de la lesión primaria 189-194, trabajo futuro 651 meso-tetrafenilporfinsulfonato tetrasódico
193-194 trasplante de médula ósea autóloga 643t (mTPPS) 517
asociación con nevos 194 vacunas, v. vacunas, melanoma metaloproteinasas de matriz, melanoma
grosor de la lesión 189-190 vitamina A 642, 643t metastásico 4
invasión perineural 194 melanoma amelanótico 172f, 177, 243, 258f metaplasia escamosa con carcinoma basal,
invasión vascular 194 diagnóstico diferencial 243 v. carcinoma basocelular con metaplasia
linfocitos infiltrantes en el tumor 192-193 melanoma frente a 257 escamosa
localización anatómica 191 queratoacantoma solitario frente a 401 metástasis
modelo 193t Melanoma Cooperative Group 175 carcinoma de células de Merkel 543-544
nivel de invasión anatómica 190 estudio de tratamiento con interferón-α 647t carcinoma sebáceo 544
patrón de crecimiento 190, 191-192 melanoma diseminado CB, v. carcinoma basocelular (CB)
tasa mitósica 191-192 concentraciones de lactato-deshidrogenasa CE, v. carcinoma epidermoide (CE)
tipo histológico 194 655 en pulmón
ulceración 191, 192f Directrices del Eastern Cooperative Oncology pronóstico del melanoma 197-198
modelos 193t Group 655 tratamiento 270
mortalidad 50-51 epidemiología 655 epidermodisplasia verruciforme 161
perspectivas de futuro 198 factores pronósticos 655, 656t epidermotropas, melanoma 245 701
profundidad de Breslow 467 sistema de estadificación de la AJCC 655 fetal, melanoma 277
 Cáncer de piel
metástasis (cont.)
hematógenas, v. melanoma, metástasis
histiocitoma fibroso maligno 542
melanoma, v. melanoma, metástasis
nevos melanocíticos congénitos 226
queratoacantoma 401, 405
receptores de un trasplante de órgano
634-635
salteadas, melanoma metastásico 4
satélite histológicas, estadificación/pronóstico
del melanoma 260
secundarias, melanomas 2f, 5-6, 6f, 7f
tratamiento fotodinámico 523
métodos de dilución limitante, eficacia de la
vacuna 614t
metotrexato
aplicaciones 426
enfermedad linforreticular relacionada con
el VIH 343
micosis fungoide/síndrome de Sézary
358, 359
queratoacantoma 405
carcinogénesis 426, 425t
metvix (ácido metil aminolevulínico), tratamiento
fotodinámico 625
micosis fungoide unilesional 420
micosis fungoide/síndrome de Sézary 349-362
anatomía patológica 354-355, 356f
células de Sézary 352f
características clínicas 350-352
complicaciones infecciosas 352
eritrodermia 351, 351f, 352
extracutáneo 352
linfadenopatía 352
mucinosis folicular 351, 351f
parapsoriasis en placas con placas
grandes 351
piel laxa granulomatosa 351
diagnóstico
anatomía patológica 413
evaluación del paciente 352-353
fenotipo T-citotóxico 413
microabscesos de Pautrier 413
pérdida de CD7 413
diagnóstico diferencial 353-354
dermatitis de contacto linfomatoide frente
a 415
leucemia/linfoma de células T del adulto
frente a 354, 355f
linfoma angioinmunoblástico frente a
353-354
linfoma cutáneo primario de células T
frente a 354, 355f
linfoma de células T angiocéntrico frente a
354
linfoma subcutáneo CD8 positivo frente a
354, 355f
linfomas de células citotóxicas naturales
frente a 354
papulosis linfomatoide frente a 353-354,
354f
poiquilodermia atrófica frente a 353-354
reticuloide actínico frente a 414
reticulosis pagetoide frente a 353-354
sarcoma de Kaposi frente a 345
seudolinfoma cutáneo de células T frente a
353
seudolinfoma de células T frente a
412-413
702 epidemiología 349
estadificación 352-353, 353t
clasificación TNM 352, 352t, 353t
opciones terapéuticas 359-360, 359t
pronóstico 352, 353t
v. también cada estadio
etiología/patogenia 349-350
historia 349
lesiones en parche 350, 350f, 352
tratamiento 359
lesiones en placa 350, 350f, 352
parapsoriasis grande 351f
tratamiento 359
presentación de D’emblee 351
tratamiento 355-358
anticuerpos monoclonales 359
cirugía con láser 528
corticoides vía tópica 355-356
denileukin diftitox 358-359
fotoforesis extracorpórea 357
fototratamiento 357, 359
interferones 358, 502
interleucinas 358
mediante estadificación 359, 359t
mostaza nitrogenada 626-627
mostaza nitrogenada vía tópica 356, 359t
opciones 356t
quimioterapia 358, 359
radioterapia, v. radioterapia (RT)
radioterapia con haz externo 359
retinoides 357
retinoides vía tópica 356
tratamiento con haz de electrones cutáneo
total 357
tratamiento fotodinámico 624
tumores 351, 351f, 352
unilesional 420
v. también linfomas cutáneos de células T
(CTCL)
microabscesos de Pautrier, micosis
fungoide/síndrome de Sézary 355,
356f, 413
microcarcinoma basocelular nodular 104,
105f, 112, 112f, 118t
MicroDerm 450t, 453
microfilamentos, CB 114
microscopio confocal con reflectancia (RCM)
457-465
CB 459-461, 461f
células tumorales monomorfas 460, 461f
especificidad 462t
frente a piel normal 460, 462t
sensibilidad 462t
valor predictivo negativo 460-461
valor predictivo positivo 460-461
CE 461, 463f
comercialmente disponible 457-458
estrato espinoso 458, 459f
evaluación del borde 462
evaluación del tratamiento no invasivo 464
mecanismo de acción 457, 458f
melanoma 462, 464f
nevos melanocíticos 462, 464f
piel normal 458-459
CB frente a 460, 462t
colágeno 460f
conductos ecrinos/sudoríparos 459, 460f
estrato córneo 458, 459, 459f
estrato granuloso 459f
folículos pilosos 459, 460f
queratinocitos 458, 459f
unión dermoepidérmica 459f
vasos sanguíneos 459, 459f
principios 457-458
queratosis actínica 461, 463f
trabajo futuro 464-465
tratamiento de los nevos melanocíticos
congénitos 232-234
ventajas 457
microscopio de epiluminescencia (ELM),
v. dermoscopia
microscopio de superficie de la piel,
v. dermoscopia
mieloma múltiple, manifestaciones
dermatológicas 376-377
migración, melanosomas 33, 35f
milia, criocirugía 497
miofibroblastoma ganglionar, VIH, infección 346
MITF, v. factor de trascripción asociado a
microftalmos (MITF)
mitosis
estadificación/pronóstico del melanoma 260
nevos de Spitz 391
modelos animales
bronceado artificial 665f
vacunas frente al melanoma 607, 608f
modelos de ratón
CB 16-17
cutáneo CE 20
melanoma 23
modificación postraslacional,
proopiomelanocortina 40f
mofenilo de micofenolato (MMF) 426-427
aplicaciones 426-427
carcinogénesis 426, 425t
CE 425t
moléculas de adhesión celular
metástasis hematógenas 5
v. también cada molécula
MoleMax II 450t, 453
molluscum contagiosum
criocirugía 490t
diagnóstico diferencial
CB frente a 341
queratoacantoma múltiple frente a 401
queratoacantoma solitario frente a 401
seudolinfomas de células T CD30+ frente a
416
molluscum sebaceum, v. queratoacantoma
monitorización, tratamiento de los nevos
melanocíticos congénitos 232-234,
236-237
monoácido benzoporfirín-derivado 516-517
monoquimioterapia, tratamiento del melanoma
diseminado 656, 656t
morfea, linfomas frente a 421
mostaza nitrogenada (clorhidrato de
mecloretamina) 626-627
aplicaciones 427
CB 102
tratamiento de la micosis fungoide 356,
359, 626
tratamiento de los linfomas cutáneos de
células T 426
tratamiento del síndrome de Sézary 356,
359
carcinogénesis 427, 425t
CE 427, 425t
melanoma 427
mecanismo de acción 627
M-plastia 553f, 554
MTS1, melanoma familiar 281
mucina, CB 110
mucinosis folicular (FM) 351, 351f
 Índice

mucosa, tolerancia a la radiación 595 nevos melanocíticos congénitos frente a anatomía patológica 388, 389f, 390, 390f
muerte β, radioterapia 594 226 características clínicas 386, 386f, 387f, 388
mujeres epidemiología 204 localización 387f, 388, 388t
incidencia del melanoma 49f etiología/patogenia 204-206 citología 390-391
mortalidad por melanoma 52f evaluación/diagnóstico 210t cambios en la dermis 390f, 391
Multicenter Selective Lymphaenectomy Trial ABCD 207 cambios en la epidermis 389f, 391
570 autoexploración 211 clasificación 388
MUM1-3, como antígeno asociado al melanoma diagnóstico histológico 210t cuerpos de Kamino 388, 391, 392
38t exploración física 211 dermoscopia, v. dermoscopia
mutaciones BRAF, melanoma 24 terminología 203-204 diagnóstico diferencial 388
mutaciones del gen EVER 161-162, 162 extracción de 213-214 células fusiformes 392
mutaciones del gen KIT 30-31 lesiones en la zona 215f histológico 391-392
mutaciones del gen p27, queratoacantomas métodos 214 melanoma frente a 179, 391-392
398 razones estéticas 214 epidemiología 385-386, 386t
histología 208-210 historia 385
N historia 203-204 inmunohistoquímica 392
NA17-A, como antígeno asociado al melanoma historia personal/familiar 210-211 recurrencia 392
38t melanoma 179, 180f, 247 trabajo futuro 392
Nambour Skin Cancer Prevention Trial 57 como diagnóstico de SIDA 211-212 tratamiento 392
nariz diagnóstico diferencial 207, 209f cirugía micrográfica de Mohs 546
cirugía reconstructiva, v. cirugía reconstructiva incidencia 206t ultraestructural 392
dificultades del tratamiento 124 que surge en 271f nevos melanocíticos congénitos (CMN) 221-
National Cancer Institute (NCI) 47 riesgo relativo 205t 241
estudios con mapeo linfático en el perspectivas de futuro 215 alteraciones del rafe espinal 230
intraoperatorio 568-569 prevención 214-215 anatomía patológica/histología 230-232,
estudios de biopsia del ganglio centinela tratamiento 210-215 232t
563 nevos dermoscopia 233f
National Comprehensive Cancer Network, asociación a melanoma 245 erosiones 233f
directrices de la escisión quirúrgica 554 atípicos, v. nevo displásico (atípico) nódulos proliferativos 233f
National Health Interview Survey Data 80 basocelular unilateral lineal (LUBCN), cambios en el tiempo 224f
necrosis, CB 112-113 predisposición al CB 18 características clínicas 223-225, 226f
negligencia, definición 677 compuestos dermoscopia 225, 226f, 227f
negligencia del paciente, mala práctica médica dermoscopia 440 hipertricosis 222f, 225f
679 melanoma frente a 179 definiciones del tamaño 224t
neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1 375 con la forma de la ropa 223 desarrollo del melanoma 226-228, 229f,
neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2 375 de Becker, nevos melanocíticos congénitos 231f, 232, 253
neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 3 373, frente a 226 grande 226-228, 228f
374f, 375 de la unión, melanoma frente a 179 unión dermoepidérmica 229
neoplasia escamosa intraepidérmica (SIN) de Ota/Ito, nevos melanocíticos congénitos diagnóstico diferencial 226
enfermedad de Bowen frente a 98 frente a 226 epidemiología 221
transición a enfermedad maligna 98 diagnóstico diferencial etiología/patogenia 221-223
neoplasia intraepitelial anal (NIA) 153 melanomas amelanóticos frente a 243 agrupación familiar 221
cuadro clínico 340 sarcoma de Kaposi frente a 345 c-kit 223
VIH, infección 339 displásico, v. nevo displásico (atípico) c-met 223
neoplasia intraepitelial cervical (CIN) displásico múltiple, registros de embarazo protooncogenes 223
cuadro clínico 340 277 evaluación del paciente 226-230
papulosis bowenoide 151 embarazo 276-277 evaluación/diagnóstico 226-230
VIH, infección 339 epidemiología del cáncer de piel 56 biopsias 226-228
neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) epidemiología intervencionista 57 dermoscopia 226, 226f, 227f, 232, 233f,
tratamiento con imiquimod 506 gigantes, nevos melanocíticos congénitos 440t, 443-444, 444f
tratamiento fotodinámico 523 223 estudio mediante resonancia magnética
neoplasias epitelioides, sarcoma de piel frente a intradérmicos, melanoma frente a 179 234, 237, 239f
319 lentiginoso moteado, nevos melanocíticos grandes 223f, 225f
neoplasias vasculares 329-338 congénitos frente a 226 extracción 228f
marcadores endoteliales 329 melanocíticos paraespinales 230f
presentación clínica 329 análisis del patrón 435 tratamiento 237f, 236-237, 238f
v. también cada neoplasia atípicos, v. nevo displásico (atípico) mamilación 222f
neurofibromatosis 375 dermoscopia 435 cambios en la superficie 223
tipo 1 (síndrome de von Recklinghausen) melanoma frente a 179 patrones retículo-globulares 227f
373-374, 373f microscopio confocal con reflectancia pigmentación 223
neurotropismo 462, 464f superficie nodular 223f
CB 555 sarcomas cutáneos que surgen en 313 tamaños 223
CE 555 persistentes, diagnóstico del melanoma metástasis 226
melanoma desmoplásico 249, 251f 254, 254f múltiple, paraespinal 230f
nevo displásico (atípico) 203-219, 209f recurrentes, diagnóstico del melanoma 254, nevos gigantes/con la forma de la ropa
características clínicas 207 254f 223
cambios de color 439 sebáceos 102 paraespinales 230f
consejo genético 212-213 sebáceos, mutaciones PTCH 16 pequeño/mediano 222f
dermoscopia, v. dermoscopia tinción 256t tratamiento 237, 240f
diagnóstico diferencial v. también cada tipo específico preguntas más frecuentes 231t 703
melanoma frente a 257, 443f nevos de Spitz 385-393 síndrome de la médula anclada 230
 Cáncer de piel

nevos melanocíticos congénitos (cont.) paliación, radioterapia, melanomas 599-600 penfigoide cicatricial, procesos malignos
tratamiento 232-236, 237 paniculitis lúpica 417-418 internos 379, 379f
abrasión química 236 linfoma de células T de tipo paniculitis frente pentostatina, tratamiento de la micosis
algoritmo 237f a 417-418 fungoide/síndrome de Sézary 358
cirugía 232, 235f, 234-235 lupus profundus frente a 417-418 pérdida de la visión, xerodermia pigmentosa
cubiertas estéticas 235f papiloma, seborreico, v. queratosis, seborreica 367
dermoabrasión 235-236 pápulas de Gottron, dermatomiositis 379 pericondrio, diseminación del CB 115
dermoscopia 232 papulosis bowenoide 151-156, 340f picaduras nodulares persistentes de artrópodos
evitación solar 234, 236 anatomía patológica 153-155, 154f 417
hidratantes 234 características clínicas 152, 152f, 340 criterios diagnósticos 419t
láser 236 diagnóstico 153 v. también sarna nodular
microscopio confocal con láser 232 evaluación del paciente 153 piel laxa granulomatosa (GSS) 351
monitorización 232, 236-237 histología pigmentada 153, 155f pigmentación
protección solar 234, 236 diagnóstico diferencial 153, 153t, 155t CE 136, 137
raspado 236 condilomas acuminados frente a 341 dermoscopia de la queratosis actínica 440t
v. también melanocitosis neurocutánea (NCM) epidemiología 151 melanina, v. melanina
NevusScan 450t, 453 etiología/patogenia 151-152 papel protector 101
NIA, v. neoplasia intraepitelial anal (NIA) historia 151 papulosis bowenoide 153-154
niños tratamiento 155 red
despistaje genético del melanoma familiar cirugía con láser 528, 532-533, 533f análisis del patrón 436
284 electrocoagulación/raspado 342 lista de comprobación de 7 puntos 442
melanoma 252 5-fluorouracilo 342 v. también color de la piel
NitroSpray Plus 488, 490f imiquimod 342, 506 pilomatricoma carcinoma 291-292, 292f
NKIC3, diagnóstico del melanoma 255t quimioterapia tópica 155, 342 cirugía micrográfica de Mohs 546
nodular melanoma 177, 194, 249, 271f VIH, infección 339, 342 pimecrolimus
nodular sarcoma de Kaposi 332, 345f anatomía patológica 340 carcinogénesis 425t
nódulos del lechero, seudolinfomas de células T epidemiología 339 pioderma gangrenoso 378, 378f
CD30+ 416 tratamiento 342 pitiriasis rosea, sarcoma de Kaposi frente a
nódulos proliferativos, nevos melanocíticos papulosis linfomatoide 411 345
congénitos 233f micosis fungoide/síndrome de Sézary frente a pitiriasis rotunda, malignidad interna 381
North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), 353, 354f pitiriasis versicolor, epidermodisplasia
estudios del, tratamiento con interferón-α paracordoma, sarcoma de piel frente a 320 verruciforme frente a 162
646, 647t parapsoriasis en placas con placas grandes placa epidérmica suprapapilar, microscopio
Nutritional Prevention of Cancer Trial 57 (LPP) 351 confocal con reflectancia 458
NY-ESO, como antígeno asociado al melanoma paraqueratosis, nevos de Spitz 391 ploidía de ADN, factores pronósticos de
38t pareja, realización de la autoexploración de la melanoma 198
piel 89-90, 90f podofilina, tratamiento del queratoacantoma
O parénquima, histología 106 405
obligaciones para los pacientes, aspectos parotidectomía poiquiloderma atrófica, micosis fungoide/
legales 677-678 CE 146, 148 síndrome de Sézary frente a 353
obtención de imágenes radioterapia combinada 146-147 poliartritis que simula artritis reumatoide,
CE 143 párpados procesos malignos internos 380
melanoma dificultades del tratamiento 124 por escrito, consentimiento informado 680
en el embarazo 277-278 tolerancia a la radiación 595 porocarcinoma ecrino 294, 294f
estadificación 265, 267 patrón de crestas paralelas, dermoscopia 445, cirugía micrográfica de Mohs 546
seguimiento 272 445f poroma ecrino 294, 294f
sarcoma 314 patrón de surcos paralelos, dermoscopia 445, poroma ecrino/porocarcinoma maligno 294,
ocupación, riesgo de cáncer de piel 88-89 445f 294f
Orf, seudolinfomas de células T CD30+ 416 patrón en empedrado, dermoscopia 440, 441f poroqueratosis 99
Organización Mundial de la Salud (OMS) patrón globular benigno, dermoscopia 440, actínica superficial diseminada (DSAP) 99
Cancer Mortality Data Bank 441f de Mibelli, queratoacantoma centrífugo frente
análisis de cohortes 51 patrón vascular atípico a 401
mortalidad por melanoma 50 dermoscopia 440 Mibelli 99
estudios con biopsia del ganglio centinela lista de comprobación de 7 puntos 442 portadores genéticos, discriminación del seguro
260 patrones de drenaje, mapeo linfático en el 283-284
estudios de tratamiento con interferón-α intraoperatorio 562-563 PRAME, como antígeno asociado al melanoma
647t, 651 patrones retículo-globulares, nevos 38t
oscurecimiento pigmentario inmediato 42-43 melanocíticos congénitos 227f precursores de los queratinocítico epidérmicos
óxido de zinc 71 pauta BOLD, tratamiento del melanoma 93-100
O-Z plastia, cirugía reconstructiva del cuero diseminado 656, 657t prednisolona, tratamiento del
cabelludo 583f pecas (efélides), melanoma frente a 179 hemangioendotelioma kaposiforme 333
pecas solares prednisona, enfermedad linforreticular
P dermoscopia 445 relacionada con el VIH 343
p14ARF 22f queratosis seborreica frente a 445 presentación de D’emblee, micosis
p16INK4A 22f pedículos en isla, cirugía reconstructiva de la fungoide/síndrome de Sézary 351
melanoma familiar 281 zona media de la mejilla 584 problemas conductuales, nevos melanocíticos
regulación del ciclo celular 20, 21, 21f pedigrí, melanoma familiar 283f congénitos 226
pacientes pediátricos, sarcomas de la piel 313 pegilación, interferón-α, tratamiento del problemas emocionales, nevos melanocíticos
Paget, James 303, 306 melanoma 651 congénitos 226
704 Paget, Stephen, hipótesis de la semilla y la tierra pene, papulosis bowenoide 152f procesamiento del tejido, cirugía micrográfica de
10 penetración, radioterapia 597 Mohs 541

proceso eczematoso, enfermedad de Paget
304, 306, 307
proceso maligno visceral, enfermedad de Paget
306
procesos malignos internos, manifestaciones
dermatológicas 371-383, 372t
ampollas 378-379
dedos en palillos de tambor 379, 380f
dermatitis exfoliativa 380-381
dermatosis proliferativas o inflamatorias
375-381
enfermedad de Bowen 98
ictiosis 380-381
penfigoide cicatricial 379, 379f
pitiriasis rotunda 381
poliartritis que simula artritis reumatoide
380
prurito 380-381
síndromes hereditarios 371-374
tromboflebitis superficial migratoria 380
trombosis venosa profunda múltiple 380
tumores secretores de hormonas 374-375
urticaria 380
vasculitis leucocitoclástica cutánea 380-381
v. también cada enfermedad o trastorno
procesos noduloulcerativos por roedores 103,
103f, 105
producción de oxígeno singlete, tratamiento
fotodinámico 518-519, 519f
producción de radicales iónicos, tratamiento
fotodinámico 518-519, 519f
productos químicos 66
CE 135
profesionales sanitarios
aumento de la conciencia del melanoma 175
exploración de la piel 181-182
profilaxis antibiótica, consideraciones
quirúrgicas 549-550
profundidad de la congelación, criocirugía 488
profundidad de semidosis, radioterapia 597
profundidad del campo, documentación con
fotos 670-671, 671f
profundidad del tumor
criocirugía, tasas de curación 492-493
pronóstico del melanoma 189-190
progesterona, unión al melanoma 275
programa informático, documentación con fotos
674, 675f
programas de prevención primaria 85-91
currículo escolar 87
función parental 87
intervenciones 87
perspectivas de futuro 90
protección ultravioleta 86-87
programas de prevención secundaria 85-91
detección precoz 89-90
autoexploración de la piel 89, 90f
médicos de atención primaria 89
identificación de factores de riesgo 87-89
perspectivas de futuro 90
proliferación congénita de los melanoblastos,
diagnóstico del melanoma 253-254
proliferación melanocítica de células aisladas,
diagnóstico del melanoma 254, 254f
promoción de la salud pública/intervención
57-58
pronóstico molecular, melanoma 198
proopiomelanocortina (POMC), v. biosíntesis de
melanina
prostaglandina-E2 (PGE2), en la inducción
tumoral 510-511
prostaglandinas, CB 115
protección ocular, bronceado artificial 663
protección solar 81
programas de prevención primaria 86-87
protector solar, v. protectores solares
ropas 80
tratamiento de la epidermodisplasia
verruciforme 163
tratamiento de los nevos melanocíticos
congénitos 234, 236
protección tisular, radioterapia 593-594
protectores solares 57, 71-83, 628
aspectos de la cobertura espectral 73-75
bases 73
bronceado en el SIDA 78-79
concentraciones de vitamina D 79
conceptos y uso 71-83
definición 71
epidemiología intervencionista 57
estudios 76-79
futuro 78-79
estudios intervencionistas 77-79
estudios retrospectivos 76-77
factor de protección solar 79-80
mecanismo de acción 71-73, 628
absorción 72-73, 72f
dispersión/reflexión 71, 72f
radiación ultravioleta, longitud de onda
protectora 72t
cobertura de amplio espectro 74
radiación ultravioleta-A, eficacia 63, 74-75
reacciones cutáneas 75-76, 76t
recomendaciones de fotoprotección 80
sustancias de uso habitual 72t
transmitancia de la radiación ultravioleta 73f
proteína BAGE/Ba, como antígeno asociado al
melanoma 38t
proteína de señalización agouti (ASIP)
interacción con la hormona estimulante de
los α-melanocitos 42f
regulación de la biosíntesis de melanina 39,
41-42, 42f
proteína P 37
como antígeno asociado al melanoma
38t
estructural 37f
proteína S-100
diagnóstico del melanoma 255, 255t, 256f,
256t
melanoma desmoplásico 249, 256t
sarcoma de partes blandas de células claras
250
proteínas del golpe de calor, vacunas frente al
melanoma 612
proteínas relacionadas con la tirosinasa (TYRP),
proteínas relacionadas con la
melanogénesis 32, 36
proteincinasa C, señalización RAS 20
protocolo de Dartmouth
(cisplatino/DTIC/bleomicina/tamoxifeno)
(CDBT), melanoma 270, 656, 657t
protooncogenes 15
nevos melanocíticos congénitos 223
v. también cada gen
pruebas diagnósticas del nevo displásico 209
prurigo nodular
criocirugía 490t
sarna nodular frente a 417
prurito, malignidad interna 380-381
psoralenos, evitación, tratamiento de la
xerodermia pigmentosa 368
Índice
psoriasis
eritroplasia de Queyrat frente a 99
linfomas cutáneos de células T frente a 343
puntos, lista de comprobación de 7 puntos 442
puntos azules o grises, lista de comprobación
de 11 puntos de Menzies 441
puntos marrones, lista de comprobación de 11
puntos de Menzies 441
puntos marrones múltiples, lista de comprobación
de 11 puntos de Menzies 441
puntos negros/glóbulos, periféricos 441
lista de comprobación de 11 puntos de
Menzies 441
puntuación total de la dermoscopia (TDS) 440t
melanoma 439f
regla ABCD 439-440, 440t
púrpura, sarcoma de Kaposi frente a 345
púrpura fulminante 379-380
Q
QS21, como adyuvante 612
queilitis actínica 137, 137f
desarrollo del CE 530
tratamiento
cirugía con láser 529-530, 531f, 532f
imiquimod 507
queloide, criocirugía 490t
quemadura solar, v. eritema (quemadura solar)
quemaduras corneales, bronceado artificial
663-664
queratina, histología 108
queratinización 143
queratinocitos
microscopio confocal con reflectancia 458,
459f
nevo displásico 206
transferencia de melanosomas 32, 33
queratoacantoma 140, 395-409, 428
agresivo 400
anatomía patológica 145, 145f, 402-403
características clínicas 398-401
centrífugo
características clínicas 398-399
diagnóstico diferencial 401
de Ferguson-Smith 396
características clínicas 400
genética 397
de Witten y Zack
características clínicas 401
genética 397
diagnóstico diferencial 401
CE frente a 403, 403t, 405t, 406-407t
digital distal 399-400
disqueratósico 400
epidemiología 395-396
eruptivo generalizado de Grzybowski 401
etiología/patogenia 396-398
alquitranes 428
carcinógenos 396-397
ciclo del folículo piloso 397
enfermedades y trastornos asociados 398
exposición solar 396
factores inmunitarios 397
genética 397-398
infecciones virales 397
radiación 396
trauma 396
evaluación/diagnóstico 401
evaluación del paciente 401
fases 398 705
desarrollo completo 402, 404f
 Cáncer de piel
queratoacantoma (cont.)
fases (cont.)
precoz 402, 403f
resolución espontánea 404f
tardío 402
formas variantes 396, 396t
v. también sus tipos
gigante 401f
características clínicas 398
regresión espontánea 398
historia 395
metástasis 401, 405
multinodular 402f
características clínicas 399
múltiple persistente 402f
características clínicas 400
diagnóstico diferencial 401
solitario 398f, 399f
características clínicas 398
características de crecimiento 401t
diagnóstico diferencial 401
epidemiología 395-396
regresión espontánea 400f
subungueal 402f
características clínicas 399-400
tratamiento 405, 407
tratamiento 403-405, 407
cirugía 403-404
electrocoagulación/raspado 404
interferones 502
quimioterapia 404-405
radioterapia 404
tratamiento fotodinámico por vía tópica 404
verrucoso 400
queratocarcinoma, v. queratoacantoma
queratosis
alquitrán 99
arsenical 97, 97f, 428f
criocirugía 97
de tipo tumoral, v. queratoacantoma
inducida por radiación 96
inmunosupresión 99
liquenoide 420
odontógena (OKC), síndrome del nevo
basocelular 364
palmar puntata 376
enfermedad de Cowden 376
seborreica
criocirugía 490t
dermoscopia, v. dermoscopia
enfermedad de Paget 305
melanoma frente a 179
pecas solares frente a 445
senil, v. queratosis actínica (QA)
solar, v. queratosis actínica (QA)
tratamiento con 5-fluorouracilo 99
queratosis actínica (QA) 93-96, 94f
anatomía patológica 94
características clínicas 93-94
cuerno cutáneo 95f
clasificación 93
diagnóstico diferencial 94
enfermedad de Bowen frente a 98
etiología/factores de riesgo 93
defectos del gen RAS 19
formación del dímero de timidina 94
inmunosupresión 93
mutaciones del gen p53 94
radiación ultravioleta 93, 94
706 receptores de un trasplante de órgano
635f
evitación de la exposición al sol 77-78, 94 quimioterapia combinada con CVD
microscopio confocal con reflectancia 461, combinación con interferón α 651
463f tratamiento del melanoma diseminado 657t
precursor del CE 94, 136 estudios clínicos 658t
pronóstico 96 quimioterapia sistémica, v. quimioterapia,
regresión 94 sistémica
riesgo de cáncer de piel 88-89 quimioterapia tópica, v. quimioterapia, vía tópica
queratosis actínica (QA), tratamiento 94-96, quistes de queratina subepidérmica, criocirugía
148 497
adapaleno 96 quistes epidermoides, síndrome del nevo
biopsias 95 basocelular 364
cirugía 94
cirugía con láser 528, 529-530, 530f R
colchicina 96, 625 rabdomiólisis, efectos secundarios del interferón
criocirugía 95, 493 503
tiempos de congelación 490t rabdomiosarcoma, en el síndrome de Gorlin 15
tratamiento fotodinámico frente a 529 radiación
diclofenaco 96 con haz de electrones, v. radioterapia (RT)
diclofenaco sódico 623, 624f ionizante 64, 426f
fármacos antiinflamatorios no esteroideos angiosarcoma 336
623 carcinoma anexial microquístico 543
5-fluorouracilo 95, 519-520, 529, 619, 621f CB 102
eficacia 619 queratoacantoma 396
tratamiento fotodinámico frente a queratosis 96
519-520 no ionizante 63t
imiquimod 96, 504-505, 505f, 621, 622f radiación ultravioleta 62-64
interferones 503 beneficios sobre la salud 661
irradiación 94 biosíntesis de melanina, v. biosíntesis de
isotretinoína 625 melanina
quimioterapia 94, 95, 148 carcinogénesis 423
raspado/electrocoagulación 95 carcinoma de células de Merkel 324
retinoides 625 CB 101
tratamiento fotodinámico 95, 515, 519-520, CE 133, 134-135
520f, 623-625 epidemiología 56-57
criocirugía frente a 529 formación del dímero de timidina 94
5-fluorouracilo frente a 520 nevo displásico 206
tipos de luz 518 receptores de un trasplante de órgano
tretinoína 95-96, 625 633
vitamina A 625 dispersión/reflexión 71, 72f
quimioprevención, vitamina D 666 documentación con fotos 674, 676f
quimioterapia, sistémica enfermedades exacerbadas 663
carcinogénesis 426-428 irradiación de la superficie terrestre 75f
carcinoma de células de Merkel 327, 544 mutaciones del gen p53 94
CB 123 mutaciones inducidas 64
CE 148 queratosis actínica, v. queratosis actínica (QA)
enfermedad de Paget 309 reducción de la exposición 57
melanoma, v. melanoma diseminado; v. también bronceado; ultravioleta A (UVA);
melanoma, tratamiento ultravioleta B (UVB)
micosis fungoide/síndrome de Sézary 358, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG),
359 estudio aleatorizado del melanoma 600
queratoacantoma 404-405 radicales de oxígeno (ROS)
queratosis actínica 94, 95, 148 acción UVB 63
quimioprevención 148 eliminación de melanina 43
sarcoma 320-321 radiación ionizante 64
sarcoma de Kaposi 332 radiocoloides 564f, 565
v. también cada fármaco quimioterápico relaciones de actividad 566
quimioterapia, vía tópica 147-148, 619-630 tiempo de retención 567
CB 122-123 radiodermatitis 96
CE 147 radioterapia (RT) 593-606
endonucleasa T4 628 afecciones tratadas 424
enfermedad de Bowen 99 angiosarcoma 545
papulosis bowenoide 155, 342 carcinoma de células de Merkel 327
queratosis actínica 95 CE, v. carcinoma epidermoide (CE),
tratamiento combinado 623-625 tratamiento
v. también cada fármaco enfermedad de Paget 306, 309
quimioterapia combinada lentigo maligno 600
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome melanoma desmoplásico 601
de Sézary 358, 359 melanoma lentigo maligno 600
tratamiento del melanoma diseminado, melanomas, v. más adelante
v. melanoma diseminado, tratamiento micosis fungoide, v. más adelante
vía tópica 624-625 queratoacantoma 404

queratosis actínica 94
sarcoma 320
sarcoma de Kaposi, v. más adelante
carcinogénesis 424, 425t
CB 426, 425t
CE 426, 425t
melanoma 425t
queratoacantomas 396
CB, v. carcinoma basocelular (CB), tratamiento
combinación con la cirugía micrográfica de
Mohs 545
con haz externo, tratamiento de la micosis
fungoide/síndrome de Sézary 359
consideraciones estéticas 597-599
diferidas 597
estudios aleatorizados 598-599
fraccionamiento de la dosis 598
de campo extendido, tratamiento del
sarcoma de Kaposi 602
dosis equivalentes 594
dosis nominal estándar 594
evitación, síndrome del nevo basocelular
365-366
factores biológicos 593-594
fase del ciclo celular 593
forma del haz/perfil 595
tamaño del campo 595, 597
localización anatómica 595, 596-597
melanoma 541, 600-601
alto riesgo 600-601
dosis altas según fracción 600
paliación 599-600
potencialmente curativo 600
micosis fungoide 603-604, 603f
aspectos técnicos 604
dosis/respuesta 603
en la enfermedad recurrente 603-604
recidiva 604
muerte α 594
muerte β 594
parotidectomía combinada 146-147
pauta fraccionada 593
penetración 597
profundidad de semidosis 597
protección tisular 593-594
radiación con haz de electrones 594-595
rayos X de calidad superficial 594
sarcoma de Kaposi 332, 346, 601-603
clásico 345, 601f, 602
relacionado con el SIDA 602-603
trabajo futuro 604-605
tumor enterrado 121
raspado del pezón, enfermedad de Paget 304
raspado/electrocoagulación (CE) 477-485
CB, v. carcinoma basocelular (CB),
tratamiento
CE, v. carcinoma epidermoide (CE),
tratamiento
cicatrices 482, 483f, 484f
dependencia de la localización 482
combinación con criocirugía 490-491, 492,
492f
combinación con escisión 480
eficacia 119
enfermedad de Bowen 99
facial 484
historia 477-478
indicaciones/contraindicaciones 482-484
nevos melanocíticos congénitos 236
papulosis bowenoide 342
queratoacantoma 405
queratosis arsenical 97
recurrencia 480f, 481-482, 482f
localizaciones de alto riesgo 481f
tasas de curación 480, 481t
defectos de los estudios 480
descritas 477-478
estudios 480
histología frente a 482
técnicas 478-480, 479f
tipos de cucharas 478, 478f
tratamiento de la queratosis actínica 95
xerodermia pigmentosa 368
rayos X de calidad superficial, radioterapia 594
raza
incidencia de melanoma 48, 50f
nevos de Spitz 386
reacción en cadena de polimerasa (PCR)
micosis fungoide/síndrome de Sézary 355
reacción en cadena de polimerasa con
transcriptasa inversa (RT-PCR)
antígenos de diferenciación de los
melanocitos 37-38
metástasis del melanoma 198, 268
tirosinasa, v. tirosinasa RT-PCR
reacciones cutáneas
efectos secundarios del interferón 503
protectores solares 75-76, 76t
reacciones inflamatorias, tratamiento
fotodinámico 624
reacciones linfomatoides a fármacos 415-416
anticonvulsionantes 415
características clínicas 417f
criterios diagnósticos 416t
fármacos que causan 418t
histología 418f
receptor 1 de melanocortina (MC-1R)
biosíntesis de melanina 29
activación 42f
distribución 40
efectos en el color de la piel o el pelo 41
estimulación 40
estructural 41f
como antígeno asociado al melanoma 38t
gen 38t
efectos en el color del pelo o la piel 41
mutantes 29, 41
susceptibilidad al melanoma 41, 41f
receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR), señalización RAS 20
receptores de melanocortina 39, 40t
receptores de un trasplante, v. receptores de un
trasplante de órgano (OTR) (cáncer de
piel en)
receptores de un trasplante de órgano (OTR)
(cáncer de piel en) 499, 631-640
carcinogénesis catastrófica 634-635
carcinoma anexial microquístico 636t, 637
carcinoma sebáceo 636t, 637
CB 631, 636, 636t
CE 133-134, 148-149, 633-636, 633t, 635f
cirugía micrográfica de Mohs 633
criocirugía 634
disección del ganglio centinela 635-636
escisión estándar 633-634
metastásico en tránsito 634, 634f
radioterapia 634
raspado/electrocoagulación 634
tratamiento con retinoides 635
dermatofibrosarcoma protuberante 636, 636t
epidemiología 631-632
etiología/patogenia 65, 632-633
Índice
homocigosidad HLA 631, 633
inmunosupresión 631, 632-633
luz ultravioleta 633
virus del papiloma humano 633
factores de riesgo 87, 633, 633t
fibroxantoma atípico 636, 636t
histiocitoma fibroso maligno 636t, 637
melanoma 631, 636, 636t
metástasis 634-635
queratosis actínica 635f
reducción de la inmunosupresión 636
sarcoma de Kaposi 331, 631
seguimiento 637, 637t
trabajo futuro 637
rechazo (del tratamiento), informado 679
recién nacidos, diagnóstico del melanoma 253
recreación, riesgo de cáncer de piel 88
red de pigmentación atípica, lista de
comprobación de 7 puntos 442
red ensanchada, lista de comprobación de 11
puntos de Menzies 442
reducción de la masa tumoral, criocirugía 491,
492, 492f
regiones estéticas en la cara 579, 580f
regla de la mitad, sutura quirúrgica 553f
regresión
espontánea
CB 113
melanoma, v. melanoma
queratoacantoma 404f
queratoacantoma gigante 398
queratoacantoma solitario 400f
queratosis actínica 94
estructurales, lista de comprobación de 7
puntos 442
relaciones de actividad, radiocoloides 566
rentabilidad, criocirugía 493
respuesta celular, vacunas frente al melanoma
613
respuesta de anticuerpos, vacunas frente al
melanoma 613
restricción del HLA, vacunas frente al melanoma
609-610
resultados estéticos
biopsia con sacabocados 467
cirugía con láser, eritroplasia de Queyrat 533
consideraciones terapéuticas 123
criocirugía 121, 493
raspado y electrocoagulación 119
tratamiento del CB 117-118, 117f
tratamiento fotodinámico 519, 524
reticular dermis, microscopio confocal con
reflectancia 458-459
reticulohistiocitoma de Crosti de la espalda 413
reticuloide actínico 414-415
diagnóstico 414t
fotoestudio 414-415
histología 414, 415f
micosis fungoide/síndrome de Sézary frente a
414
signos clínicos 414, 415f
tratamiento 415
reticulosis pagetoide, micosis fungoide/síndrome
de Sézary frente a 353
retinoides 148, 625
CB 123
CE, receptores de un trasplante de órgano
635
combinación con interferón 502-503
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome 707
de Sézary 357-358
 Cáncer de piel
retinoides (cont.)
tratamiento de la queratosis actínica 625
tratamiento del acné 625
tratamiento del envejecimiento lumínico 625
tratamiento del queratoacantoma 405
VIH, infección 342
retraso del bronceado 43
revelación, historiales médicos 680
ropas, protección solar 80
S corticoides 428
salicilatos 73
sarcoma 311-322
abreviaturas 312t
alteraciones citogenéticas 318
anatomía patológica 314-316
diferenciación lipomatosa 316
elementos óseos/condroides 315-316
estroma fibroso/hialinizado 316
hipocelularidad 315
mixoide prominente 316
morfología de células redondas 315
morfología de la célula granular 315
morfología epitelioide 315f
características clínicas 312-314
tumores lipomatosos 313
cutáneos postirradiación 312
de células claras (CCS) 250, 313
sarcoma de piel frente a 319
de tejidos blandos, escisión quirúrgica 558
diagnóstico diferencial 318-320
diferenciación lipomatosa 319-320
elementos sarcomatosos 319
estimulantes inflamatorios reactivos 318
morfología de células redondas 319
morfología de la célula granular 319
morfología rabdoide 319
neoplasias benignas frente a 318-319
neoplasias de células claras frente a 319
neoplasias epitelioides frente a 319
nombres que inducen confusión 319
patrón pleomorfo hipercelular 319
tumores mixoides de tejidos blandos frente
a 319
epidemiología 311
epitelioide (EpS) 312, 313, 314
anatomía patológica 314, 316f
diagnóstico diferencial 319
historia natural 314
tratamiento 320
etiología/patogenia 312
evaluación/diagnóstico 314-318
citología por aspiración con aguja fina 316
evaluación del paciente 314
hibridación in situ 318
inmunohistoquímica 316-317
microscopio electrónico 318
reacción en cadena de polimerasa 318
historia 311
historia natural 313-314
metastásico 320
pacientes pediátricos 313
situaciones especiales 313
tumores de las extremidades 313
tratamiento 320-321
sarcoma de Kaposi 330-332, 377-378, 378f
anatomía patológica 331-332
características clínicas 330-331
clásico 330
708 conjuntival 345f
diagnóstico diferencial 345
hemangioendoteliomas kaposiformes señalización RAS 20, 24f
frente a 332 sepsis bacteriana, micosis fungoide/síndrome
hemangiomas de células fusiformes frente de Sézary 352
a 330 seudolinfoma 411-422
en estadio parcheado 331-332, 345 angioqueratoma seudolinfomatoso acro 421
endémico 330-331 clasificación 412t
epidemiología 56 de células B
estadio en placa 331, 331f, 332f, 344 diagnóstico 413t
etiología/patogenia 331 linfomas de células B frente a 412-414
azatioprina 427 de células T
linfoma de células T frente a 412-413
inmunosupresión 331 micosis fungoide frente a 353, 412-413
receptores de un trasplante de órgano de células T CD30+ 416
331, 631 de Spiegler-Fendt, v. linfocitoma cutis
iatrógeno 331 dermatitis purpúrica pigmentada liquenoide
nodular 332, 345f 420
pronóstico/tratamiento 332 diagnóstico diferencial 412-414
relacionado con el SIDA, v. sarcoma de linfomas de células B frente a 413-414
Kaposi, VIH, infección linfoma de células Ts frente a 412
tratamiento epidemiología 411-412
cirugía con láser 528 evaluación y diagnóstico del paciente
criocirugía 345, 487 412-414
interferones 345, 501 histología 412
radioterapia, v. radioterapia (RT) reacción en cadena de polimerasa 412
radioterapia de campo extendido 602 historia/clasificación 411
sulfato de vinblastina 345 infiltración linfocítica de la piel 420, 421f
tratamiento fotodinámico 523 inflamatorio, cutáneo linfoma frente a 343
VIH, infección 56, 331, 331f, 343-345 liquen escleroso 420
anatomía patológica 344-345 micosis fungoide unilesional 420
cuadro clínico 344 papular pequeño 421
diagnóstico 345 queratosis liquenoide 420
diagnóstico diferencial 345 seudolinfoma solitario de células T 420
epidemiología 343-344 solitario de células T 420
patogenia 344 tatuajes 420-421, 421f
radioterapia 602-603 v. también cada enfermedad o trastorno
resultados analíticos 345 seudopodia, lista de comprobación de 11
tratamiento 48@11, 345 puntos de Menzies 441
tratamiento antirretroviral de alta actividad SHH, v. vía de señalización sonic hedgehog
339, 345, 602 (SHH)
sarna nodular 417 SIAscope 449, 450t, 452-453, 453f
características clínicas 419f SIDA, v. VIH, infección, neoplasias
diagnóstico diferencial 417 sífilis, secundaria
histología 417, 419f linfomas frente a 421
immunohistología 417 sarcoma de Kaposi frente a 345
v. también picaduras nodulares persistentes sífilis nodular secundaria, linfocitoma cutis frente
de artrópodos a 420
schwannoma maligno, cirugía micrográfica de signo de Hutchinson 182f
Mohs 546 signo de Leser-Trelat 376, 376f
Second Consensus Meeting on Dermoscopy, signos, de acontecimientos adversos 682-683
algoritmos de dermoscopia 434-435 sinceridad, acontecimientos adversos 681
seguimiento síncope, criocirugía 495
cirugía micrográfica de Mohs síndrome carcinoide 374-375, 375f
angiosarcoma 545 síndrome de Bazex (acroqueratosis
carcinoma anexial microquístico 543 paraneoplásica) 376, 377f
fibroxantoma atípico 542 síndrome de Bazex-Dupre-Christol 18
receptores de un trasplante de órgano 637, síndrome de Birt-Hogg-Dubé 373, 373f
637t síndrome de cáncer colon no polipósico
tratamiento del carcinoma basocelular 125 hereditario (HNPCC), queratoacantomas
tratamiento del melanoma 270-271 397
autoexploración 270 síndrome de Cronkhite-Canada 373
fotografías 270 síndrome de Chediaq-Higashi 34t
obtención de imágenes 272 síndrome de De Sanctis Cacchione 367
tratamiento del sarcoma 321 síndrome de Gardner 372f
selección de pacientes síndrome de glucagonoma 375, 375f
criocirugía 493 síndrome de Gorlin, v. síndrome del nevo
estudio genético p16 282-283, 284, 284t basocelular (Síndrome de Gorlin: BCNS)
mapeo linfático en el intraoperatorio 563 síndrome de Griscelli 33, 34t
selectinas, metástasis hematógenas 5 síndrome de hamartomas múltiples,
sensibilidad, microscopio confocal con v. enfermedad de Cowden (síndrome de
reflectancia 462t hamartomas múltiples)
señalización RAF 24f síndrome de Hermansky-Pudlak 34t

síndrome de Howel-Evans 373
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
tumores, v. VIH, infección, neoplasias
síndrome de Kasabach-Merritt 332
síndrome de Klippel-Trenaunay, hemangiomas
de células fusiformes 329
síndrome de la médula anclada, nevos
melanocíticos congénitos 230
síndrome de Mafucci 329
síndrome de mola familiar atípica y melanoma
(FAM-M) 203, 208
síndrome de Muir-Torre 373, 373f
carcinoma sebáceo 637
queratoacantomas 397
síndrome de neuromas mucosos múltiples
373, 374f, 375
síndrome de Peutz-Jehger 372, 373f
síndrome de Rombo 18
síndrome de Sézary, v. micosis
fungoide/síndrome de Sézary
síndrome de Sipple 375
síndrome de Sweet (dermatosis febril neutrofílica
aguda) 378, 378f
síndrome de von Recklinghausen
(neurofibromatosis tipo 1) 373-374, 373f
síndrome de Waardenburg 31
síndrome del carcinoma basocelular nevoide,
v. síndrome del nevo basocelular
(síndrome de Gorlin: BCNS)
síndrome del nevo basocelular (síndrome de
Gorlin: BCNS) 64, 102, 102f, 363-366
anatomía patológica 365
características clínicas 364, 365f
CB 365
epidemiología 363-364
etiología/patogenia 364
evaluación y diagnóstico del paciente
364-365
genética 15-16
historia 363
hoyuelos palmares 365f
predisposición a tumores 15
tratamiento 365-366
tratamiento con láser 532
síndrome del nevo displásico (atípico) 173f,
207f
clasificación 211t
puntuación revisada 209t
síndrome TORCH 313
síndromes de pelo ensortijado de Menkes 35
síndromes hereditarios, manifestaciones
dermatológicas 371-374
siringoma condroide 295
cirugía micrográfica de Mohs 546
maligno 295
sistema de células APUD 374
sistema de clasificación de la Universidad de
Duke, nevo displásico 210t
sistema de estadificación TNM 197-198
melanomas 642t
tratamiento adyuvante 641
micosis fungoide/síndrome de Sézary 352,
352t, 353t
sistema inmunitario 193
evasión tumoral 500t
heterogeneidad, vacunas frente al melanoma
610, 610f
mecanismos antitumorales 499, 499t
queratoacantoma 397
vacuna del melanoma, evolución frente a
614, 614f
Slip! Slop! Slap! 57
SLR (single lens reflex), cámaras digitales 672,
673f, 674
sobrecarga de hierro, etiología del cáncer de
piel 66
SolarScan 450t, 452, 452f
sondas, criocirugía 491f
sondas de ADN, enfermedad linforreticular
relacionada con el VIH 343
sonic hedgehog (SHH), vía de señalización
16-17, 17f
CB 16
hamartoma folicular basaloide 16
soporte psicosocial, melanoma 272
S-plastia 553f, 554
spray, criocirugía 488, 489-490, 491f
Staphylococcus aureus, micosis
fungoide/síndrome de Sézary 349, 352
sulfato de vinblastina
sarcoma de Kaposi 332, 346
tratamiento del melanoma diseminado
656t
Sunbelt Melanoma Trial, mapeo linfático en el
intraoperatorio 570
complicaciones 567
suplemento con selenio, epidemiología
intervencionista 57
Surveillance Epidemiology and End Results
(SEER) 47
survivina, factor predictivo de las metástasis del
melanoma 198
sutura, biopsias elípticas fusiformes 471, 473f
suturas en bolsa de tabaco 554, 554f
Sydney Melanoma Unit, estudios con mapeo
linfático en el intraoperatorio 569
T 647
tabaquismo
CB 56
etiología del cáncer de piel 67
queratoacantomas 396-397
xerodermia pigmentosa 368
tacrolimus
carcinogénesis 425t
tamaño del campo, radioterapia 595
tamoxifeno, tratamiento del melanoma
diseminado 657t
tasa de falsos negativos, mapeo linfático en el
intraoperatorio 569
tasa mitósica tumoral (TMR), pronóstico del
melanoma 191-192
tasas de curación
cirugía micrográfica de Mohs 539
carcinoma de células de Merkel 544
criocirugía 492-493
CB 493
raspado/electrocoagulación,
v. raspado/electrocoagulación (CE)
radioterapia, CE 599
tasas de recurrencia
cirugía con láser, eritroplasia de Queyrat 534
cirugía micrográfica de Mohs
carcinomas sebáceos 544-545
dermatofibrosarcoma protuberante 541
enfermedad de Paget extramamaria 546
histiocitoma fibroso maligno 542
escisión quirúrgica
CB 556
CE 556
melanoma 557
radioterapia, CE 596
Índice
raspado/electrocoagulación,
v. raspado/electrocoagulación (CE)
tatuajes, seudolinfomas 420-421, 421f
taxanos, tratamiento del melanoma diseminado
656
telangiectasias, nevos de Spitz 391
temazolamida
metástasis del melanoma 270
tratamiento del melanoma diseminado 656
tensión de la sutura de la herida
colgajos de transposición 575, 575f
colgajos por rotación 575f
tercera edad
carcinoma de células de Merkel 324
liposarcoma 313
termopares, criocirugía 488, 488t, 489, 491f
tert-butilmetoxidibenzoilmetano (Avobenzone,
Parsol 1789) 73
testimonio del experto, mala práctica médica
678
tetrafenilporfin sulfonato, en el tratamiento
fotodinámico 516-517
tiempo de descongelación del halo (HTT),
criocirugía 488
tiempo de retención, radiocoloides 567
tirosina, biosíntesis de melanina 35
tirosinasa
biosíntesis de melanina 35
como antígeno asociado al melanoma 38t,
255t, 256t
deficiencia, albinismo oculocutáneo 36
tirosinasa RT-PCR
biopsia del ganglio centinela 260
diagnóstico del melanoma 256
tomografía computarizada (TC), sarcoma 314
toxicidad, tratamiento con interferón-α 646-
T-plastia 578, 579f
trabajadores de brea, queratoacantomas 397
transferencia Southern, micosis
fungoide/síndrome de Sézary 355
translocaciones cromosómicas
linfoma de Burkitt 342
linfomas de células B 413
procesos malignos linforreticulares 342
translocaciones génicas, sarcoma de partes
blandas de células claras 250
trasplantes cardiotorácicos, cáncer de piel
632, 632t
trasplantes de corazón, cáncer de piel 631,
632, 632t
trasplantes de hígado, cáncer de piel 632, 632t
trasplantes de médula ósea autóloga,
tratamiento del melanoma 643t
trasplantes de órganos sólidos, v. receptores de
un trasplante de órgano (OTR) (cáncer
de piel en)
trasplantes renales, cáncer de piel 631, 632,
632t
trastorno afectivo estacional (SAD), radiación
ultravioleta 663
trastornos genéticos, predisposición al cáncer
de piel 363-370
v. también cada enfermedad o trastorno
tratamiento (cáncer de piel), v. cada
enfermedad/trastorno; tratamientos
específicos
tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA) 340
incidencia del sarcoma de Kaposi 339, 345, 709
602
 Cáncer de piel

tratamiento con electroporación, CE 148 ventajas 515, 516t, 524 CE 135

tratamiento con psoralenos y ultravioleta A resultados estéticos 519, 524 melanoma 665
(PUVA) tratamiento génico, perspectivas de futuro 125 inmunosupresión 135
carcinogénesis 424, 426f, 425t tratamiento hormonal sustitutivo (HRT), protección adecuada 74-75
incidencia 62 melanoma 278-279 aspectos de la cobertura espectral 74
CB 102 tratamiento PUVA, v. tratamiento con quemadura 663
CE 135 psoralenos y ultravioleta A (PUVA) v. también radiación ultravioleta
combinación con el tratamiento con haces de tratamientos con congelación única, criocirugía ultravioleta B (UVB)
electrones cutáneo total 603 491 aspectos de la cobertura espectral 74
combinación con interferón 502 trauma banda estrecha, carcinogénesis 424-425,
enfermedad linforreticular relacionada con el epidermólisis bullosa distrófica 369 425t
VIH 343 queratoacantoma 396 melanoma 424-425, 425t
queratoacantomas 396 tretinoína, tratamiento de la queratosis actínica bronceado artificial 662
tratamiento actínico reticuloide 415 95-96, 625 envejecimiento lumínico 664
tratamiento de la micosis fungoide/síndrome triángulos de Bürow etiología del cáncer de piel 62, 63
de Sézary 357, 359 colgajos con pedículo simple 578, 578f CE 135
tratamiento con psoralenos-UVB, colgajos por rotación 574, 574f fototratamiento de la micosis
carcinogénesis 425t tricoadenomas, cirugía micrográfica de Mohs fungoide/síndrome de Sézary 357,
tratamiento cutáneo total con haz de electrones 546 359
(TSEB) tricoepitelioma desmoplásico 110, 111f quemadura 663
directrices de consenso 604 cirugía micrográfica de Mohs 546 usos terapéuticos 62
tratamiento combinado con psoralenos y tricoepiteliomas esporádicos, mutaciones PTCH v. también radiación ultravioleta
ultravioleta A 604 16 ultravioleta C (UVC) 73-74, 662
tratamiento de la micosis fungoide 357, tricofoliculoma, cirugía micrográfica de Mohs unidad de melanina epidérmica 31, 31f
603 546 unión a la matriz extracelular, melanoma
tratamiento del síndrome de Sézary 357 tripanosomiasis, arsénico 428 metastásico 4
tratamiento de la leucoplaquia tromboflebitis superficial migratoria, procesos unión dermoepidérmica, microscopio confocal
cirugía con láser 528 malignos internos 380 con reflectancia 459f
criocirugía 490t trombosis venosa profunda múltiple, procesos uñas, melanoma 182f
tratamiento fotodinámico (PDT) 147, 515-525, malignos internos 380 urticaria, malignidad interna 380
623-625 TSEB, v. tratamiento cutáneo total con haz de
ácido 5-aminolevulínico 147, 515, 516, electrones (TSEB) V
623-625 tumor de Buschke-Lowenstein 99, 139 vacuna con gangliósido G2, estudios clínicos
afecciones tratadas tumor de Dabska, hemangioendotelioma 615
CB, v. carcinoma basocelular (CB), retiforme frente a 334 vacuna del bacilo de Calmette-Guerin (BCG)
tratamiento tumor fibrohistiocítico (PlexFHT) 313 como adyuvante 612
linfoma cutáneo de células T 515, tumor fibromixoide osificante (OssFMT) 313 tratamiento del melanoma 642, 643t
522-523 histología 315 vacunas, melanoma 269, 607-618, 642, 643t,
melanoma 523 historia natural 314 644
metástasis 523 tumor neuroectodérmico periférico primitivo 314 actividad inmunológica 613-614
micosis fungoide 624 tumor tricolemal proliferante maligno 291-293, procedimientos de valoración 613, 614t
micosis fungoide/síndrome de Sézary 293f adyuvantes 612-613
357, 359 tumores de células fusiformes alogénicas 611
neoplasia intraepitelial vulvar 523 cirugía micrográfica de Mohs 541-542 antígeno de cobertura polivalente 610-612,
queratoacantoma 404 monomorfas 314-315 642, 643t, 644
queratosis actínica, v. queratosis actínica sin otra especificación (SPT-NOS), cirugía estudios clínicos 615
(QA), tratamiento micrográfica de Mohs 542-543 autólogas 609, 611
sarcoma de Kaposi 523 v. también cada tumor combinación con interferón-α 651
tratamiento de la enfermedad de Bowen tumores de células monomorfas, microscopio contraindicaciones 616
515, 518, 521-522, 522f, 625 confocal con reflectancia 460, 461f diseño 608-610, 611t
asistida por láser 529-530 tumores ectópicos productores de ACTH 374, heterogeneidad de la respuesta inmunitaria
contraindicaciones 517t 375f 610, 610f
desventajas 516t, 529 tumores fusiformes hipercelulares 314 heterogeneidad del antígeno 609
diagnóstico de la lesión cutánea 515, 521f tumores mixoides de tejidos blandos, sarcoma modulación del antígeno 609
dosimetría 518 de piel frente a 319 número del antígeno 610
fotosensibilizadores 516-517 tumores secretores de hormonas, manifestaciones restricción HLA 609-610
fuentes de luz 518, 518f dermatológicas 374-375 selección del antígeno 608
historia 515-516 eficacia clínica 614-615
indicaciones 517t, 519-523 U respuesta inmunitaria frente a evolución
metvix 625 úlcera crateriforme de la cara, v. queratoacantoma 614, 614f
modo de acción 516-519 úlcera de Marjolin 67, 99, 135, 141, 141f estudios clínicos 609t, 613, 648-649
efectos de la luz 517-518 úlcera por roedores, noduloulcerativo 103, indicaciones 616
producción de oxígeno singlete 518-519, 103f, 105 justificación 607-608, 610-611
519f ulceración, melanoma 259, 259f modelos animales 607, 608f
producción de radicales iónicos 518-519, tratamiento adyuvante 641 regresión 607, 608f
519f ulceración tumoral, pronóstico del melanoma metástasis 270, 609
profundidad máxima 517-518 191, 192f no purificadas/celulares 611
reacciones adversas 524 ultravioleta A (UVA) parcialmente purificadas 612
reacciones inflamatorias 624 bronceado artificial 662 perspectivas de futuro 617
710 tasas de fluencia 518 envejecimiento lumínico 664 prevención del cáncer 616
técnica 519, 520f etiología del cáncer de piel 62, 63 purificadas 611-612

requisitos 608
riesgos potenciales 616
vacunas alogénicas 611
vacunas autólogas 609, 611
vacunas genéticas, vacunas frente al melanoma
611
valor predictivo negativo (NPV), microscopio
confocal con reflectancia 460-461
valor predictivo positivo (PPV), microscopio
confocal con reflectancia 460-461
Vancouver Mole Study 78
varones
incidencia de melanoma 49f
mortalidad por melanoma 52f
vasculitis leucocitoclástica cutánea, procesos
malignos internos 380-381
vasos sanguíneos, microscopio confocal con
reflectancia 459, 459f
velocidad de descongelación del tejido,
criocirugía 487-488
velocidad de enfriamiento del tejido, criocirugía
487
velos azules-blancos
lista de comprobación de 7 puntos 442
lista de comprobación de 11 puntos de
Menzies 441
verruga, queratoacantoma solitario frente a
401
verruga peruana, sarcoma de piel frente a 318
verruga plana, criocirugía 490t
verruga vulgar, criocirugía 490t
verrugas, etiología del cáncer de piel 65
vías de señalización
carcinogénesis 423
Hedgehog (Hh) 16
carcinogénesis 424
síndrome del nevo basocelular 364
melanocitos 30
v. también cada vía
vigilancia, tratamiento del melanoma familiar
287
vigilancia inmunitaria, progresión del melanoma
195
VIH, infección, neoplasias 339-347
anatomía patológica 340
cáncer de ano 339
cáncer de cuello uterino 339
carcinoma cloacogénico 339
carcinoma epidermoide, v. carcinoma
epidermoide (CE)
CB, v. carcinoma basocelular (CB)
condilomas acuminados 339
cuadro clínico 340
diagnóstico 341
diagnóstico diferencial 341
ERRNVPHGLFRVRUJ
enfermedad de Hodgkin, v. enfermedad de
Hodgkin, VIH, infección
epidemiología 339-340
epidermodisplasia verruciforme,
v. epidermodisplasia verruciforme
granulomatoso linfomatoide 342
leiomioma 346
leiomiosarcoma 346
leucemia/linfoma de células T del adulto
342
linfoma asociado al HTLV-1 343
linfoma no hodgkiniano, v. linfoma no
hodgkiniano
linfomas cutáneos de células T 343
melanoma 346, 346f
pronóstico 195
miofibroblastoma ganglionar 346
neoplasia intraepitelial anal 339
neoplasia intraepitelial cervical 339
neoplasias epiteliales cutáneas 339-342
papulosis bowenoide, v. papulosis bowenoide
patogenia 340
virus del papiloma humano 339, 340
procesos malignos linforreticulares 342-343
resultados analíticos 341
sarcoma de Kaposi, v. sarcoma de Kaposi,
VIH, infección
tratamiento 342
tratamiento antirretroviral de gran actividad
340
tumores de la glándula sebácea 339
vimentina, positividad en el sarcoma 316
vincristina
combinación cisplatino/dacarbazina,
v. quimioterapia combinada con CVD
enfermedad linforreticular relacionada con el
VIH 343
tratamiento del hemangioendoteliomas
kaposiforme 333
virus 65
CE 134
de Epstein-Barr
enfermedades linfoproliferativas 429
VIH, infección 342
del herpes simple (VHS), seudolinfomas de
células T CD30+ 416
del papiloma humano (VPH)
CE 135
enfermedad de Bowen 98
epidermodisplasia verruciforme,
v. epidermodisplasia verruciforme
etiología del cáncer de piel 65
neoplasia intraepitelial vulvar 506
papulosis bowenoide 151-152
queratoacantomas 397
Índice
receptores de un trasplante de órgano
633
vacunación 152, 155
VIH, neoplasias relacionadas con la
infección 339, 340
del papiloma humano tipo V 99
epidermodisplasia verruciforme 161
herpes humano 8 (VHH-8), v. sarcoma de
Kaposi
linfotropo humano de células T (HTLV-1)
linfoma en VIH, infección 343
micosis fungoide/síndrome de Sézary
350
micosis fungoide/síndrome de Sézary 350
papulosis bowenoide 155
queratoacantoma 397
seudolinfomas de células T CD30+ 416
vitamina A
tratamiento de la queratosis actínica 625
tratamiento del melanoma 642, 643t
vitamina D
bronceado 666
prevención de la absorción por el protector
solar 79
síntesis 79, 666
vitamina D3, tratamiento de la
epidermodisplasia verruciforme 162
vitamina E, etiología del cáncer de piel 66
vulva, papulosis bowenoide 153f
vulvectomía, papulosis bowenoide 155
W
WNT-5A, factor predictivo de las metástasis del
melanoma 198
X
xerodermia pigmentosa 99, 101-102, 366-368
anatomía patológica 368
características clínicas 367
CB 367
CE 367
epidemiología 366
etiología/patogenia 366-367
evaluación y diagnóstico del paciente 367
historia 366
tratamiento 368
endonucleasa T4 628
Z
zona central del labio, cirugía reconstructiva,
v. cirugía reconstructiva
zona lateral del labio, cirugía reconstructiva,
v. cirugía reconstructiva
zona medial de la mejilla, cirugía reconstructiva,
v. cirugía reconstructiva
711