TRABAJO SEMINARIO

ENCEFALITIS AUTOINMUNE

Cinthia Carrasco Anabalón

Natalia Quiñones
PROFESIÓN
LABORATORIO CLÍNICO
H.G.G.B

21 de Noviembre, 2018

1
Definiciones

Síndrome neurológico paraneoplásico (SNP): Conjunto de enfermedades que

presentan síntomas o signos neurológicos consecuencia de una disfunción del
sistema nervioso, por causa indirecta de la presencia de un tumor no neuronal.
Pueden afectar a cualquier parte del sistema nervioso, algunos síndromes afectan
sólo a un área concreta (por ejemplo, la encefalitis límbica), otros afectan a un tipo de
célula en concreto, y en otros casos afectan a múltiples áreas.

Autoanticuerpo: Anticuerpos dirigidos contra antígenos propios (autoantígenos)

ya sea del núcleo, del citoplasma, de la superficie celular o extracelulares.

Pleocitosis: Término médico que se utiliza para designar la presencia de células

en el líquido cefalorraquídeo en un número superior al normal. La pleocitosis en el
líquido cefalorraquídeo es un signo que aparece en las meningitis y otros procesos
infecciosos del sistema nervioso central.

Inmunocitoquímica: Rama de la citoquímica que se ocupa de la localización

microscópica de las proteínas presentes en los tejidos o células, tomando como base
una reacción de antígeno anticuerpo. El antígeno es la proteína o parte de la proteína
que se quiere detectar en el tejido.

Inmunohistoquímica: Técnica basada en la tinción de tejido fijado e incluido en

parafina, procedente de biopsias de ganglios linfáticos, médula ósea y otros tejidos
hematopoyéticos, con anticuerpos específicos marcados con una enzima que torna
visible un sustrato invisible.

2
Resumen

La encefalitis es el resultado de la inflamación del parénquima cerebral y puede

ser causada por infecciones o afecciones autoinmunes. Los autoanticuerpos dirigidos
contra las estructuras del sistema nervioso central (SNC) pueden desencadenar una
encefalitis autoinmune con una amplia gama de síntomas neurológicos y
psiquiátricos. Los pacientes con encefalitis autoinmune exhiben autoanticuerpos
contra antígenos de la superficie de las células neuronales como los receptores de
glutamato (tipo NMDA o tipo AMPA), receptores GABAB, DPPX, canales de potasio
dependientes de voltaje (VGKC) o proteínas asociadas a VGKC (LGI1, CASPR2).

Dado que estos antígenos desempeñan un papel directo o indirecto en la

transducción de señales sinápticas, la enfermedad autoinmune se manifiesta con
convulsiones y síntomas neuropsiquiátricos. La frecuencia de los tumores
subyacentes varía de 10 a 70%, dependiendo del tipo de anticuerpo. La búsqueda y
extirpación del tumor, así como una inmunoterapia de inicio rápido, son decisivas para
el pronóstico. Dado que la terapia apropiada (intervención inmunomoduladora y/o
resección del tumor) da como resultado una regresión considerable de los síntomas
en la mayoría de los pacientes, el diagnóstico temprano es importante para un
pronóstico favorable. El diagnóstico generalmente se realiza mediante una
combinación de hallazgos clínicos, de laboratorio, y exámenes como
electroencefalograma (EEG), resonancia magnética (RM) y detección de
autoanticuerpos mediante un panel autoinmune. Para distinguir la encefalitis de otras
causas de encefalopatía, las características clave incluyen la presencia de fiebre,
pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR) o cambios en la RM o EEG compatibles
con la encefalitis.

La clave para un diagnóstico adecuado es la detección monoespecífica de estos

autoanticuerpos en el suero o LCR del paciente, el cual se realiza predominantemente
por inmunofluorescencia indirecta, utilizando células HEK293 transfectadas que
expresan de forma recombinante los antígenos diana asociados a la membrana. Un
diagnóstico rápido (apoyado principalmente por el laboratorio serológico), el inicio
inmediato de la intervención inmunoterapéutica y, la extirpación del tumor es
importante para un manejo óptimo y un resultado favorable. Por lo tanto, siendo la
encefalitis autoinmune una condición muy subdiagnosticada, este trabajo pretende
mostrar la epidemiologia, diversidad de formas de encefalitis para las cuales se ha
demostrado una etiología autoinmune, presentación clínica, las pautas que permiten
realizar el diagnóstico diferencial y el tratamiento de esta entidad, considerando que
el pronóstico del paciente depende de un alto nivel de sospecha clínica y de un inicio
temprano de la terapia inmunosupresora.

Palabras claves

Encefalitis, anticuerpos, autoinmune, inmunofluorescencia, receptor

3
Introducción

La encefalitis es un término referido a una patología inflamatoria del cerebro que

causa alteración aguda del estado mental, crisis epilépticas y/o déficits neurológicos
focales (Venkatesan et al. 2013). Es una enfermedad grave que afecta pacientes
inmunocompetentes e inmunodeprimidos de todas las edades, sexo y raza
(Venkatesan et al. 2013). Se describe como una importante causa de secuelas
neurológicas, especialmente en personas jóvenes (Collao et al., 2018). Los datos de
prevalencia de la enfermedad son escasos, pero se estima que a nivel mundial 7,3
hospitalizaciones cada 100.000 habitantes se asocian a cuadros de encefalitis, y solo
en Estados Unidos es causal de 1400 muertes al año (Venkatesan et al. 2013).

El pronóstico del paciente con encefalitis es incierto, sin embargo, a pesar de ser una
patología severa con elevada mortalidad y riesgo de secuelas neurológicas y
cognitivas, el oportuno tratamiento y medidas de apoyo durante la fase aguda, pueden
llevar a la mejoría clínica completa de los pacientes (Glaser et al. 2006)

La etiología de la encefalitis es múltiple, lo cual representa un desafío en el equipo de

salud para el diagnóstico precoz. La mayoría de los pacientes son sometidos a
múltiples exámenes sin llegar a identificar el agente causal. Un estudio reciente del
California Encephalitis Project, un centro destinado al estudio de la epidemiología y
etiologías de los pacientes con encefalitis, describió que en el 63% de los pacientes
la etiología no se logra determinar, inclusive después de realizar una batería de
exámenes contra 16 agentes infecciosos (Glaser et al. 2006). Múltiples estudios
prospectivos multicéntricos con pacientes con encefalitis realizados en diferentes
países occidentales coinciden en las mismas cifras (Koskiniemi et al. 2001; Mailles et
al. 2009).

Gracias al descubrimiento de que muchas de estas encefalitis son

inmunomediadas se ha llegado a esclarecer que los trastornos neurológicos
expresados son consecuencia de la presencia de autoanticuerpos contra antígenos
cerebrales específicos, lo que permitió establecer un nuevo concepto que ha dado un
diagnóstico definitivo a muchos de estos casos y que ha cambiado el manejo
diagnóstico y terapéutico de los pacientes con encefalitis de todas las edades
(Armangue et al. 2012; Dalmau et al. 2007).

El lanzamiento de este cambio de paradigma se desencadenó por el

descubrimiento de la encefalitis provocada por el autoanticuerpo contra el receptor de
N-metil-D-aspartato (NMDA) en varias mujeres jóvenes con inflamación cerebral
severa, anormalidades psiquiátricas, convulsiones epilépticas y alteración de la
conciencia (Dalmau et al. 2007). El neurólogo estadounidense Josep Dalmau publicó
en 2007 un estudio pionero en el que analizó el LCR de estos pacientes y la unión de
los autoanticuerpos contenidos en el mismo en un corte cerebral de rata, la que se
hizo visible mediante una reacción de color (Dalmau et al. 2007). Los anticuerpos
reaccionaron con las células nerviosas en todo el cerebro, especialmente con las
fibras nerviosas en el hipocampo y el cerebelo. Sólo un año después, el grupo de

4
trabajo descubrió que la proteína diana de los autoanticuerpos es el receptor NMDA,
un receptor de glutamato, que es esencial para el control de la memoria, emoción e
impulsos, así como para las funciones vegetativas (Kreye et al. 2016). Actualmente
se sabe que esta encefalitis afecta a pacientes de todas las edades, principalmente
niños y adultos jóvenes, y que la asociación tumoral, generalmente un teratoma de
ovario, es sexo y edad dependiente, siendo su asociación a la edad pediátrica muy
inusual (Dalmau et al. 2008).

Las encefalitis infecciosas son las más frecuentes y, por lo tanto, los criterios
diagnósticos y las directrices de consenso existentes se centran en un origen
infeccioso, sin embargo, en los últimos años la prevalencia de encefalitis autoinmune
ha aumentado de acuerdo al creciente número de nuevas formas de encefalitis
provocadas por anticuerpos dirigidos contra el sistema nervioso identificándose como
formas de encefalitis autoinmune (Graus et al. 2016).

El descubrimiento del espectro de la encefalitis autoinmune es uno de los eventos

más atractivos de la neurología en la última década. La encefalitis autoinmune incluye
un grupo heterogéneo de síndromes encefalíticos, que generalmente incluyen dos
categorías principales: la encefalitis límbica paraneoplásica clásica asociada con los
llamados autoanticuerpos onconeurales contra antígenos neuronales intracelulares
(Hu, Ma2, CV2) (Prüss 2013). y la descubierta más recientemente encefalitis
autoinmune asociada con autoanticuerpos contra la superficie neuronal o antígenos
sinápticos (Figura 1, A, C) (Prüss 2013). La encefalitis límbica paraneoplásica (Figura
1, B, D) se produce en el contexto de tumores malignos y resulta de una respuesta
inmunológica a antígenos tumorales, que imitan a los antígenos intracelulares
expresados en neuronas. Los autoanticuerpos en esta situación pueden no ser
patógenos, pero pueden servir como marcadores de diagnóstico para la encefalitis
límbica paraneoplásica (Prüss 2013). Tradicionalmente, la encefalitis límbica se
consideró en el contexto de un tumor (enfermedad paraneoplásica) con anticuerpos
onconeuronales contra antígenos neuronales intracelulares cuyo pronóstico es
desfavorable (Figura 1, B, D). Por otra parte, la encefalitis autoinmune producida por
autoanticuerpos patógenos contra receptores sinápticos o antígenos de membrana, y
la unión de los autoanticuerpos a sus dianas causa disfunción neuronal, generalmente
irreversible (Dalmau et al 2018; Prüss 2013).

En comparación con la encefalitis límbica paraneoplásica clásica, los

autoanticuerpos contra la superficie celular o las proteínas sinápticas de las
estructuras neuronales son más comunes, y tienen acceso al antígeno diana (Figura
1, E), mientras que los anticuerpos onconeuronales no pueden alcanzar el antígeno
intracelular (Figura 1, F). Se debe enfatizar que los tumores ocurren tanto en
encefalitis con anticuerpos contra antígenos intracelulares como con anticuerpos
contra la superficie celular o las proteínas sinápticas de las estructuras neuronales y
deben buscarse en ambos casos si la detección de anticuerpos es positiva (Dalmau
et al. 2018)

5
 Un grupo final incluye otras formas de encefalitis autoinmune en las que los
antígenos frente a los que actúan los anticuerpos aún no están esclarecidos.

Figura 1. Reactividad de anticuerpos y características patológicas de la encefalitis

asociada con anticuerpos contra antígenos de superficie de células neuronales
(A,C,E) en comparación con la encefalitis asociada con anticuerpos contra antígenos
intracelulares (B,D,F). Adaptado de (Dalmau et al. 2018).

El conocimiento de estas encefalitis autoinmunes ha llevado al desarrollo de

medidas diagnósticas y terapéuticas que habrían sido inimaginables hasta hace poco
tiempo (Kelley et al. 2017). A pesar de ello, es un desafío diagnosticarlas, en primer
lugar por el amplio espectro de síntomas que manifiestan, y por compartir
características clínicas y hallazgos de RM entre los diferentes tipos de encefalitis
autoinmunes, aunque se logran diferenciar por los subtipos de anticuerpos
específicos que conducen el ataque inmunitario subyacente en diferentes estructuras
de sistema nervioso central (Kelley et al. 2017).

Los criterios diagnósticos para la encefalitis autoinmune dependen del análisis de

anticuerpos cuyos resultados pueden demorar en obtenerse, debido a que la prueba
de anticuerpos no es fácilmente accesible en muchos centros, no todos los
laboratorios se encuentran implementados de manera adecuada, o debido a que

6
puede llevar semanas obtener los resultados. La evidencia más importante para un
diagnóstico correcto es la prueba de sangre o del LCR para los autoanticuerpos
patógenos subyacentes (Forum Sanitas 2017). Cabe destacar que la ausencia de
anticuerpos no excluye un origen autoinmune, por otra parte, la presencia de
anticuerpos en el LCR y la respuesta a terapia inmunesupresora permiten descartar
otras etiologías como las infecciones virales (Basáez and Miranda 2016).

Objetivo General

Realizar una revisión sobre la encefalitis autoinmune y su diagnóstico a nivel de

laboratorio clínico.

Objetivos Específicos

1.- Identificar las principales características clínicas y epidemiológicas de la

encefalitis autoinmune.

2.- Identificar los principales criterios diagnósticos de la encefalitis autoinmune.

3.- Describir los principales anticuerpos asociados al desarrollo de encefalitis

autoinmune.

4.- Describir las principales técnicas de laboratorio clínico para el apoyo

diagnóstico de encefalitis autoinmune.

Justificación

El presente trabajo da a conocer los aspectos más importantes de una patología

grave, poco frecuente y de escaso conocimiento en Chile como es la encefalitis
autoinmune. La literatura señala que ante un diagnóstico oportuno se prevé un mejor
pronóstico, por tanto ahondar en técnicas de laboratorio clínico que apoyen el
diagnóstico precoz y certero de la patología es esencial.

En nuestro país existen dificultades para realizar el estudio de autoanticuerpos

debido a la falta de implementación de laboratorios a nivel nacional. Hasta el presente
año, solo en el laboratorio de la Red de Salud UC CHRISTUS es posible cuantificar
anticuerpos antineuronales para el diagnóstico de la encefalitis autoinmune, el cual
posee un registro de más de 30 pacientes con este diagnóstico que han sido tratados,
con buenos resultados (Dr. Patricio Sandoval, neurólogo Red de Salud UC
CHRISTUS.).

A pesar de ser una enfermedad que ha presentado un aumento de incidencia en el

último tiempo (Antoine 2016). el Hospital Clínico Regional de Concepción Dr.
Guillermo Grant Benavente (HGGB) aún no cuenta con exámenes de laboratorio de
apoyo diagnóstico de la patología, por lo cual, implementar por ejemplo el estudio de
anticuerpos antineuronales en LCR y/o suero en sus dependencias contribuiría de
sobremanera al diagnóstico oportuno de diferentes tipos de encefalitis autoinmune,

7
con la finalidad de instaurar precozmente un tratamiento dirigido de acuerdo al agente
causal de la patología y así disminuir la mortalidad y secuelas de la enfermedad.

El conocimiento plasmado en el presente trabajo, es el puntapié para futuras

investigaciones en el tema dentro del Laboratorio Clínico del HGGB, con la finalidad
de evaluar el impacto que tendría la implementación de técnicas inmunológicas
enfocadas en el apoyo diagnóstico oportuno de la encefalitis autoinmune.

Si bien existen limitaciones en cuanto a biografía, al ser una enfermedad poco

frecuente a nivel mundial, la presente revisión expone los aspectos más destacados
de una patología poco conocida a nivel nacional.

Epidemiología

La encefalitis autoinmune afecta tanto a hombres como mujeres y puede

manifestarse a cualquier edad. A pesar de ello, la proporción de género, la edad de
inicio, las presentaciones clínicas y los resultados, así como los signos psiquiátricos,
varían de acuerdo con los autoanticuerpos asociados (Tabla 1) (Honnorat and Plazat
2018).

La encefalitis autoinmune no es una causa rara de encefalitis, sin embargo, es

difícil estimar su incidencia. Algunos estudios Europeos señalan que presenta una
incidencia anual de 2 o 3 personas cada 100.000 habitantes (Granerod et al. 2010).

Dentro de la etiología, el 40% de los casos son infecciosos, 40% son debido a causas
desconocidas y al menos el 20% son inmunomediadas, siendo dentro de este último
grupo, las encefalitis autoinmunes mediadas por anticuerpos contra el receptor de
NMDA (anti-NMDAR) (4%) y encefalitis por anticuerpo del complejo VGKC (3%)
(Granerod et al. 2010). La encefalitis anti-NMDAR afecta predominantemente a niños
y adultos jóvenes (mediana de edad, 21 años), con predominio de casos en mujeres
(4:1) que se tornan menos evidentes después de los 45 años (Graus et al. 2016).
Hasta el 58% de las mujeres jóvenes afectadas tienen un teratoma ovárico, mientras
que, en hombres y niños, la asociación con tumores es menos frecuente (Graus et al.
2016).

Presentación Clínica

En el curso de la enfermedad suelen aparecer síntomas muy similares entre los

diferentes tipos de encefalitis. Después de una fase prodrómica caracterizada por
dolor de cabeza o malestar, se produce un síndrome esquizofreniforme. Los pacientes
a menudo sospechan de psicosis inducida por drogas (Wandinger et al. 2012). En el
transcurso, la mayoría desarrolla ataques epilépticos, hipercinesias, especialmente
en la cara, así como trastornos vegetativos con crisis de presión arterial o incluso
paros cardíacos (Forum Sanitas 2017). Algunos pacientes requieren cuidados
intensivos y ventilación prolongados. Sin embargo, dado el rápido inicio de una
inmunoterapia suficientemente agresiva, el pronóstico es tan bueno que la mayoría
puede regresar a las actividades cotidianas de su vida (Forum Sanitas 2017).

8
 El desarrollo de la enfermedad habitualmente ocurre en varias fases (Figura 2) y
puede manifestarse con varios síndromes distintos complicando su reconocimiento.
La presentación clásica consiste en una disminución progresiva subaguda (días a
algunas semanas) del nivel de conciencia, también puede haber cefalea y fiebre como
síntomas prodrómicos, pero de menor cuantía respecto a las encefalitis infecciosas
(Newman et al. 2016). Aproximadamente el 70% de los pacientes con encefalitis
autoinmune tienen fiebre prodrómica de bajo grado, malestar o cefalea (Newman et
al. 2016). Puede haber fluctuaciones y cognición alterada. En cuanto a la memoria,
especialmente la retención de nueva información puede estar afectada desde el inicio
del cuadro clínico (Newman et al. 2016).

Las manifestaciones psiquiátricas son frecuentes en el curso clínico de la

encefalitis autoinmune, estos pueden incluir psicosis, agresión, comportamientos
sexuales inapropiados, ataques de pánico, conductas compulsivas, euforia o miedo.
Estos síntomas pueden fluctuar rápidamente, y de igual manera puede variar de
acuerdo con los autoanticuerpos asociados, algunas veces es más lento (en unos
pocos meses) asociándose con características clínicas específicas y resultados
particulares. Por estas razones, es necesario describir el subtipo de encefalitis
autoinmune.

Figura 2. Datos clínicos tempranos latentes y tardíos en encefalitis. IVRA: infección

de vías respiratorias altas; TA: tensión arterial. Adaptado de Newman et al. 2016

9
Principales subtipos de encefalitis autoinmunes

La encefalitis autoinmune involucra varios tipos de enfermedades con diferentes

fisiopatologías. Comprender la fisiopatología de estas enfermedades es útil para usar
las pruebas de diagnóstico y elegir las terapias adecuadas. Durante mucho tiempo se
ha conocido, no solo el autoanticuerpo receptor de NMDA, sino varios otros
anticuerpos antineuronales (Tabla 1). Cada uno de estos representa un cuadro clínico
independiente con diferentes síntomas clínicos y gravedad variable.

En la encefalitis asociada con anticuerpos contra antígenos de superficie celular,

los anticuerpos tienen acceso a los epítopos extracelulares de proteínas de la
superficie celular, se unen a ellos y pueden alterar potencialmente la estructura y
función del antígeno afín, causando efectos reversibles en la función sináptica en
neuronas con relativamente poca muerte neuronal (Dalmau et al 2018).Tienen una
asociación variable con el cáncer, y el pronóstico tiende a ser mucho mejor.

Autoanticuerpos contra antígenos de superficie neuronales.

1. Anti-NMDAR: Los autoanticuerpos anti-NMDAR contra los receptores de glutamato

(tipo NMDA) son marcadores altamente específicos para la encefalitis del receptor
anti-NMDA, la cual es una enfermedad autoinmune inflamatoria encefalopática
descrita por primera vez en 2007. A pesar de muchos informes científicos,
actualmente todavía está ampliamente subdiagnosticada. Los casos
paraneoplásicos representan el 35-40% del total, entre los cuales las mujeres
jóvenes con teratoma ovárico constituyen el grupo principal. La enfermedad se
presenta con una progresión clínica de múltiples etapas con signos prodrómicos,
anomalías psiquiátricas, disminución de la conciencia, ataques epilépticos, entre
otros. La determinación de autoanticuerpos NMDAR en suero y/o LCR es
importante para el diagnóstico diferencial en pacientes con encefalitis de origen
desconocido, es decir, con etiología no infecciosa, y en mujeres jóvenes con
epilepsia de novo. En caso de un resultado serológico positivo, se debe realizar
una investigación exhaustiva del teratoma. Investigaciones recientes (cita) han
demostrado que los anticuerpos del receptor NMDA son directamente patógenos,
por lo que pueden conducir a cambios en las sinapsis y, por lo tanto, a trastornos
funcionales de las neuronas irreversibles. Estos hallazgos llevaron al hallazgo de
que los pacientes con encefalitis con receptor de NMDA necesitan ser tratados lo
antes posible y lo suficientemente agresivos con la inmunoterapia para reducir el
daño secundario. Desafortunadamente, rara vez se pueden prevenir por completo
y los pacientes conservan trastornos leves de la memoria, del estado de ánimo, o
la atención (Schlumberger y Gosink 2015).

2. Anti-AMPAR: Los autoanticuerpos contra las subunidades GluR1 / GluR2 de los

receptores de glutamato (tipo AMPA) se encuentran en pacientes con una forma
especial de encefalitis límbica mediada por medios autoinmunes. Los síntomas
asociados incluyen disfunciones progresivas de la memoria, confusión,
desorientación, letargo, comportamiento agresivo, alucinaciones, crisis epilépticas.

10
 Alrededor del 70% de los individuos afectados tienen carcinoma bronquial,
carcinoma de mama o timoma. En consecuencia, la detección de anticuerpos
contra AMPAR puede ser la primera indicación de un tumor subyacente. En
aproximadamente el 50% de los casos se observa una superposición con otras
enfermedades autoinmunes sistémicas (por ejemplo, diabetes mellitus, síndrome
de Raynaud, hipotiroidismo). La mayoría de los pacientes investigados hasta ahora
demuestran una reactividad aislada a GluR1 (30%) o GluR2 (60%), con solo el
10% que muestra la presencia simultánea de anticuerpos contra ambas
subunidades. Por lo tanto, ambos tipos de anticuerpos deben ser determinados
(Schlumberger y Gosink 2015).

3. Anti-LGI1 y CASPR2: LGI1 y CASPR2 se identificaron recientemente como los

principales objetivos antigénicos de los autoanticuerpos antes conocidos como
"anticuerpos del canal de potasio dependientes de voltaje (VGKC)". Los
autoanticuerpos contra LGI1, una proteína soluble cerca de los canales de potasio
dependientes de voltaje cuya principal función es participar de la construcción de
sinapsis en el sistema nervioso central. Se encuentran casi exclusivamente en
pacientes con encefalitis límbica, una enfermedad que se presenta principalmente
con convulsiones, deficiencias de memoria, confusión y desorientación y una
progresión agresiva que conduce a una atrofia irreversible del hipocampo. Los
autoanticuerpos contra CASPR2 también se encuentran en pacientes con
encefalitis límbica, pero se presentan principalmente en la neuromiotonía adquirida
y el síndrome de Morvan. En comparación con otras formas de encefalopatías que
están asociadas con diferentes especificidades de anticuerpos, la incidencia de
tumores es bastante baja (0-10% en caso de positividad anti-LGI1, 0-35% en caso
de positividad de CASPR2). La diferenciación de los anticuerpos LGI1 y CASPR2
es muy importante para un tratamiento rápido y dirigido (Schlumberger y Gosink
2015).

4. Anti-GABABR: Los autoanticuerpos anti-GABABR contra los receptores de GABAB

se identificaron por primera vez en un grupo de pacientes con encefalitis límbica
paraneoplásica. Los pacientes con estos autoanticuerpos manifiestan confusión,
deficiencias de memoria, y convulsiones epilépticas, las que constituyen el síntoma
clínico primario en la mayoría de los casos. Alrededor del 50% de los pacientes
tienen un tumor, en su mayoría carcinoma de pulmón de células pequeñas. Los
anticuerpos contra la subunidad GABAB1 están presentes en todos los pacientes,
mientras que los anticuerpos contra la subunidad GABAB2 solo se encuentran en
casos aislados, lo que indica que los epítopos relevantes se localizan
principalmente en la subunidad GABAB1. Los autoanticuerpos anti-GABABR deben
determinarse en todos los pacientes con encefalitis y en casos sospechosos de
encefalitis límbica (Schlumberger y Gosink 2015).

5. Anti-DPPX: DPPX se informó en 2013 como un nuevo autoantígeno de superficie

de la encefalitis. La DPPX se produce principalmente en el tejido cerebral e

11
 interactúa con el canal de potasio dependiente de voltaje Kv4.2. Es un importante
regulador de la excitabilidad de la membrana en las células piramidales del
hipocampo. Los principales síntomas de la encefalitis asociada con anti-DPPX son
inquietud, falta de memoria, confusión, alucinaciones, espasmos musculares y
temblor. La diarrea severa y la pérdida de peso también ocurren con frecuencia.
Un resultado serológico positivo no debe excluir una investigación del tumor
(Schlumberger y Gosink 2015).

Blanco Presentación Clínica Curso de la Enfermedad Asociación con

tumor u otra
patología
R-NMDA Síntomas psiquiátricos, Buena respuesta a Teratomas
alteración en el lenguaje, tratamiento sobre todo al ováricos o de otro
movimientos anormales, crisis encontrar y extirpar el origen en < 50%
epilépticas, disminución del tumor. A 2 años 10% de
nivel de conciencia. fallecimientos. Recaídas
Ocasionalmente solo clínicas hasta en 12%
encefalitis límbica
LGI-1 Encefalitis límbica + crisis Generalmente Muy rara la
distónicas faciobraquiales monofásica. 19% existencia de
muertes. recaídas en 35% tumores. 10%

R-AMPA Encefalitis límbica Responde a tratamiento, Cerca de 50% de

pero las recaídas son los casos
comunes. sin (timoma, pulmón,
fallecimientos. 16% mama)
recaídas
R- Encefalitis límbica, predominio Parcial respuesta a 50% timoma y
GABAB crisis epilépticas tratamiento. recuperación pulmón
completa en 36% y 21%
recuperación parcial.
recuperación pobre
asociado a ausencia de
tratamiento
R- Encefalitis límbica 12/15 responden a Infrecuente.
GABAA inmunoterapia parcial o Asociado a otras
totalmente. 3/15 mueren enfermedades
autoinmunes y
anticuerpos anti
GAd65

12
 DPPX Encefalopatía de evolución Buena respuesta a neoplasias de
lenta (8 meses). Pródromo con tratamiento. 60% con estirpe B en 7%
pérdida de peso y diarrea. mejora sustancial o (linfoma de
encefalitis límbica. síntomas moderada, 23% células del manto,
de hiperexcitabilidad del SNC. estacionarios, 17% de linfoma B,
Disfunción cerebelosa o de muertes, vinculadas a no leucemia linfoide
tronco y disautonomía tratamiento. 23% de crónica de estirpe
recaídas, la mayoría en no B)
tratados
CASPR2 Síndrome de Morvan, Aproximadamente
encefalitis límbica, un 30% timoma
hiperexcitabilidad del nervio
periférico

Tabla 1. Resumen de las formas más importantes de encefalitis autoinmune con

anticuerpos específicos contra las proteínas de la superficie neuronal. Adaptada de
(Collao et al 2018)

Autoanticuerpos contra las estructuras intracelulares de las neuronas

Los anticuerpos que actúan contra las estructuras intracelulares de las neuronas
conocidos como "clásicos" u ‘’onconeuronales’’anti-Hu, -Yo, -Ma2, -Ri o –
amphiphysine, provocan frecuentemente pérdida neuronal y predominan respuestas
dirigidas a las neuronas mediadas por los mecanismos de las células T citotóxicas ya
que los anticuerpos no pueden alcanzar los epítopos intracelulares. Tienen una fuerte
asociación a tumores, como es el caso de los anticuerpos anti núcleo neuronal tipo 1
y tipo 2 (ANNA-1 y 2) o anti Hu y anti Ri respectivamente (Newman et al. 2016;
Wandinger et al. 2012) Aquí se mencionan especialmente carcinomas de mama o
bronquios, linfomas, melanomas o cánceres de ovario.

El pronóstico tiende a ser pobre debido a la muerte neuronal irreversible, la

gravedad de los cánceres asociados y la dificultad para controlar este tipo de
respuesta inmune

Mecanismos propuestos de la enfermedad e interacciones funcionales de

autoanticuerpos con proteínas intracelulares (I) de superficie neuronales (II).

I. Un proceso de varios pasos mediados por anticuerpos resulta en una disfunción

de las células neuronales; algunos de los pasos se han mostrado en estudios
informados, mientras que otros se basan en hipótesis propuestas. En la figura 3 se
representan dos desencadenantes bien conocidos de las encefalitis autoinmunes: el
virus del herpes simple (A) y los tumores sistémicos (B). Se postula que los antígenos
liberados por la destrucción de las células neuronales inducida por el virus o las
células tumorales apoptóticas provocarían la activación del sistema inmune. Las
células dendríticas fagocitan las células tumorales apoptóticas y migran hacia los
ganglios linfáticos, donde harán una presentación antigénica, y activarán las células

13
T-CD4, T-CD8, y células B (C). Las células B madurarán a células plasmáticas, y
éstas producirán anticuerpos contra el antígeno expresado en el tumor y en el sistema
nervioso central (SNC). Los linfocitos B y T (tanto CD4 como CD8) frenarán el
crecimiento del tumor, pero al mismo tiempo a reaccionaran contra zonas del sistema
nervioso, que de forma correcta están expresando el antígeno. Las células B y las T-
citotóxicas tienen la capacidad de pasar la barrera hematoencefálica (BHE) y atacar
también a las células del SNC. El antígeno expresado por el tumor es idéntico al que
expresan las células neuronales, y por razones desconocidas se rompe la tolerancia
inmunológica a este antígeno propio que de forma correcta se está expresando en el
tejido nervioso. Y al mismo tiempo, la inflamación facilitaría el paso de clones
autorreactivos circulantes, que re-estimularían la respuesta inmunológica, expansión
clonal y diferenciación en células plasmáticas productoras de anticuerpos. En
consecuencia, se produce un daño neuronal que se refleja en los diferentes síntomas
que muestran los pacientes. En el caso de los síndromes que afectan al SNC, se ha
detectado un incremento de IgG en el LCR, lo que sugiere que hay una síntesis
intratecal de estos anticuerpos (Dalmau et al 2018; Darnell et al 2003).

II. Balice-Gordon y su grupo, estudiando el receptor NMDA desarrollaron una

hipótesis sobre el mecanismo patogénico de la encefalitis asociada a los
autoanticuerpos contra el receptor NMDA, que por la similitud que existe entre los
anticuerpos asociados a antígenos de membrana, posiblemente esta hipótesis
también sea válida para el resto de reactividades. En el grupo de enfermos con
encefalitis y autoanticuerpos contra el receptor NMDA se cree que la respuesta se
inicia por la detección de antígenos neuronales expresados en el teratoma de ovario
u otros tumores, o por razones desconocidas. La expresión ectópica de los receptores
NMDA por parte del tumor, u otros mecanismos (como el mimetismo molecular),
rompería la tolerancia inmunológica y provocaría la activación del sistema inmune,
que desencadenaría la activación de las células dendríticas y células T para poder
hacer la presentación antigénica y generar células B memoria, entre otros. Las células
B madurarán a células plasmáticas y sintetizarán anticuerpos específicos de
antígenos que reconocerán el antígeno expresado en el tumor, y en el SNC. Por
causas desconocidas la BHE está alterada y es más permeable, y esto se produce
en estadios iniciales de la enfermedad. Además, las células B memoria y células T
activadas atravesarían la BHE cuando se encuentra en condiciones normales, de
modo que estas células entrarían y re-estimularían el sistema inmune provocando la
expansión clonal y diferenciación de las células B memoria a células plasmáticas
dentro del SNC, que producirán más anticuerpos a nivel intratecal. Los anticuerpos
procedentes del exterior de la BHE y los de síntesis intratecal (Figura 3) provocarían

14
la internalización del receptor antigénico, causando la disfunción de este (Dalmau et
al. 2018; Moscato et al. 2010)

Figura 3. Mecanismos propuestos para la encefalitis autoinmune. Adaptado de

(Dalmau et al. 2018).

Diagnóstico

El diagnóstico de encefalitis autoinmune debe sospecharse en pacientes con

deterioro cognitivo subagudo, trastornos psiquiátricos, trastornos del movimiento o
convulsiones. El diagnóstico será respaldado por la evidencia de inflamación del
sistema nervioso central a partir del análisis del LCR, el EEG, o la RM. La prueba de
autoanticuerpos desempeña un papel fundamental en la confirmación del diagnóstico
y en la búsqueda de la presencia de una neoplasia subyacente. Debido a la
superposición de los síntomas clínicos, el diagnóstico final requiere la detección de
estos autoanticuerpos para identificar a los pacientes con encefalitis tratable lo antes
posible. Hay varios métodos de prueba disponibles que hacen uso de la unión de los
anticuerpos a su proteína objetivo.

15
 Los principales métodos utilizados para determinar autoanticuerpos contra
antígenos de superficie de células neuronales son la inmunohistoquímica de
fluorescencia y la inmunocitoquímica. La presencia de estos anticuerpos en muestras
de suero o LCR produce una tinción característica en cortes de tejido cerebral de rata
(cerebelo, hipocampo), tinción de la superficie de neuronas del hipocampo cultivadas
y actividad con células no neuronales (por ejemplo, células de riñón embrionario
humano) diseñadas genéticamente que expresan el antígeno objetivo en alta
concentración en su superficie, es decir, están específicamente transfectadas
(Wandinger et al. 2012) (Figura 5, B.1) siendo esta última la prueba con mayor
sensibilidad y el gold standard en el diagnóstico de autoanticuerpos antineuronales
ya que son óptimamente adecuadas como sustrato para la detección de anticuerpos
monoespecíficos altamente sensibles (Forum Sanitas 2017), los cuales se identifican
mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI) y un hallazgo positivo en el contexto de
los síntomas clínicos es evidencia de encefalitis autoinmune (Wandinger et al. 2012)

La IFI es una técnica fácil, cuyo principio para la

determinación de autoanticuerpos o anticuerpos contra
agentes antígenos específicos se basa en utilizar
células, cortes de tejido o sustancias purificadas y
caracterizadas bioquímicamente como sustratos
antigénicos. Si la muestra es positiva, los anticuerpos
específicos en la muestra de suero diluido o LCR se unen
a los antígenos acoplados a una fase sólida. En un
segundo paso, los anticuerpos unidos se tiñen con
anticuerpos antihumanos marcados con fluoresceína y
se visualizan con el microscopio de fluorescencia (Figura
4). Tiene una alta especificidad ya que las muestras
positivas y negativas producen una gran diferencia en la
intensidad de la señal.

Figura 4. Principio de la IFI

Fuente de la imagen: Autor

Es una técnica altamente sensible, pero requiere mucho tiempo y requiere

instalaciones y experiencia específicas, por esto los ensayos basados en células
recombinantes se reservaron previamente solo para unos pocos laboratorios de
investigación especializados. Además, el cultivo a largo plazo de las líneas celulares
y su transfección al comienzo de cada serie de pruebas (Figura 5, B.1) no solo son
laboriosas y requieren mucho tiempo, sino que también pueden perjudicar la
reproducibilidad de los análisis. A pesar de ello, con el desarrollo de sistemas de
prueba estandarizados basados en BIOCHIP (Figura 6), el método de detección ahora
se puede utilizar en cualquier laboratorio donde se establezca la IFI (Wandinger et al.
2012).

En casos sospechosos de encefalitis autoinmune, se deben tomar muestras de

LCR y/o suero. En la muestra, hay anticuerpos asociados a la enfermedad (amarillo),

16
así como una serie de anticuerpos adicionales marcados con fluorescencia (verde)
(Figura 5, A). Los anticuerpos se unen a su antígeno objetivo y luego se hacen visibles
mediante una reacción de color con un anticuerpo secundario marcado con
fluorescencia. (Figura 5, B) De esta manera, los autoanticuerpos pueden mostrarse
en cortes del cerebro mediante la unión a células modificadas genéticamente que
expresan el antígeno diana correspondiente en la superficie.

Figura 5. Diagnóstico de anticuerpos. Después de la obtención de LCR y suero (A),

las muestras se agregan a células modificadas genéticamente que expresan la
proteína objetivo en su superficie (B). Si la muestra contiene los anticuerpos
apropiados del paciente, en este caso contra el receptor NMDA, la unión puede
visualizarse mediante un segundo anticuerpo (B.3) marcado con color. Finalmente se
observa al microscopio de Fluorescencia (C). Fuentes de la imagen: Autor.

Las pruebas comerciales para autoanticuerpos a NMDAR, LGI1, Caspr2, AMPAR

(subunidades GluR1, GluR2) y GABABR están ampliamente disponibles a nivel
internacional, no así en nuestro país, ya que actualmente en Chile el examen para la
detección de anticuerpos relevantes para el diagnóstico diferencial en encefalitis
autoinmunes por medio del análisis de LCR y/o suero solo lo realiza el laboratorio de
la red salud Universidad Católica por medio del método ‘‘IIFT Autoimmune
Encephalitis Mosaic’’. Esta prueba consiste en un panel para encefalitis autoinmunes
en suero y LCR que incluye 6 anticuerpos del tipo IgG (anti-NMDAR, anti-AMPAR 1,
anti-AMPAR 2, anti-CASPR2, anti-LGI1 y anti-GABAB R1/R2) para una máxima
sensibilidad y especificidad, ya que las células transfectadas expresan selectivamente
aquellos componentes antigénicos que contienen los epítopos inmunológicamente
17
relevantes: la subunidad NR1 de los receptores de glutamato (tipo NMDA),
subunidades GluR1 y GluR2 de receptores de glutamato (tipo AMPA), la subunidad
B1 de los receptores GABAB y las proteínas asociadas a VGKC, LGI1 y CASPR2
(Wandinger et al. 2012). Cada uno de los anticuerpos contra los antígenos
mencionados se asocia a presentaciones clínicas características.

El principio de la técnica es utilizar varios BIOCHIP (Figura 6). Estos corresponden

a un fragmento de vidrio cortado en un tamaño milimétrico, y recubierto con sustratos
biológicos. Así se logra obtener diez o más preparaciones homogéneas por sección
de tejido. De esta forma permite una determinación sensible y monoespecífica de
anticuerpos mediante líneas celulares recombinantes (Euroimmun 2015; Mutlu et al.
2017; Wandinger et al. 2012)

Figura 6. Fragmentos de tamaño milimétrico, que se cortan mecánicamente, se

(BIOCHIP). Fuente de la imagen: Autor

El método del BIOCHIP (IIFT Autoimmune Encephalitis Mosaic 6, EUROIMMUN,

Lubeck, Alemania) combina la detección de autoanticuerpos y sustratos específicos
de antígeno diana en un solo campo de incubación en miniatura. En una lámina de
BIOCHIP de tamaño estándar, hay 10 campos de incubación (cada campo de
incubación es para uno de los pacientes), y cada uno tiene un mosaico de seis
sustratos diferentes (células HEK293 transfectadas con el antígeno diana). Los
BIOCHIP se incuban con diluciones de suero en serie de 1:10 en solución salina
tamponada con fosfato (PBS Tween) durante 30 minutos y luego se enjuagan y se
sumergen en PBS Tween durante 5 minutos. Luego se dispensa la inmunoglobulina
anti-humana marcada con fluoresceína en cada campo de reacción durante 30
minutos a temperatura ambiente para detectar anticuerpos unidos y finalmente lavar
y examinar con un microscopio de fluorescencia (EUROIMMUN; Forum Sanitas 2017;
Schlumberger Y Gosink 2015; Wandinger et al. 2012).

Sustrato de antígeno Células transfectadas

Material de muestra Recolectar mínimo 2 mL de sangre en tubo tapa roja (sin
anticoagulante) para obtener suero. LCR se debe
recolectar en tubo sin anticoagulante, ni aditivos
Dilución de la muestra Suero o plasma: dilución 1: 10; Muestras de LCR: sin
diluir
Reactivo Listos para usar, con la excepción del tampón PBS
Tween

18
 Procedimiento de 30 min (muestra) / 30 min (conjugado), a temperatura
prueba ambiente
Microscopía Objetivo: 20x Fuente de luz: EUROIMMUN-LED,
EUROStar Bluelight o mercurio-vapor lámpara, 100 W
Filtro de excitación: 450-490 nm, filtro de color: 510 nm,
filtro de bloqueo: 515 nm
Estabilidad 18 meses desde la fecha de fabricación de + 2 ° C a + 8
°C
Formato del kit de 10 portaobjetos con 3 o 5 campos de prueba
prueba
Tabla 2. Detalles técnicos del método ‘‘IIFT Autoimmune Encephalitis Mosaic 6’’.
Adaptada de (Euroimmun 2015).

Existe limitada información acerca de la sensibilidad y especificidad de la

determinación de autoanticuerpos de superficie neuronal para el diagnóstico de
encefalitis autoinmune. Un estudio reciente destinado a evaluar los parámetros de
desempeño para identificación de anticuerpos anti NMDAR utilizando el método
mencionado demostró excelentes parámetros de desempeño, con ausencia de falsos
positivos en un grupo control de voluntarios sanos y en una cohorte independiente de
individuos con una serie de patologías auto-inmunes potencialmente confundentes.

Pruebas complementarias

El EEG es casi siempre anormal en todos los tipos de encefalitis autoimune,

mostrando actividad lenta focal o difusa que puede asociarse con descargas
epilépticas focales o multifocales. Excepto por un patrón denominado pincel delta
extremo, que puede ocurrir en pacientes con encefalitis anti-NMDAR.

La RM del cerebro a menudo es diagnóstica en pacientes con encefalitis limbica.

Sin embargo, pueden ocurrir hallazgos similares a los presentados por pacientes con
encefalitis por herpes simple. En la encefalitis anti-NMDAR, la RM cerebral es normal
en hasta el 66% de los casos, mientras que los pacientes restantes pueden tener
anomalías que a veces afectan la fosa posterior o las regiones temporales mediales,
a menudo con pequeñas áreas de desmielinización y, más raramente con
anormalidades desmielinizantes extensas. [15] El hecho de que la RM cerebral sea
discreta en más de la mitad de los casos subraya la necesidad de la determinación
de autoanticuerpos para el diagnóstico temprano Más pronóstico y proporciona
información sobre la probabilidad de asociación con una enfermedad tumoral.

La biopsia cerebral generalmente no se utiliza en el diagnóstico de encefalitis por

varias razones. Las infecciones pueden detectarse por PCR, cultivo u otros métodos
menos invasivos. El análisis de autoanticuerpos es un método menos invasivo y
mucho más preciso. Además, los resultados de la biopsia generalmente no son
definitivos para una etiología autoinmune en particular.

Advertencias en el diagnóstico.
19
 La prueba del LCR se indica con la menor sospecha de encefalitis autoinmune, ya
que los parámetros del LCR (proteínas, número de células, lactato) pueden
proporcionar muchas otras indicaciones de la presencia de un proceso inflamatorio
como la encefalitis autoimune, en la cual, aproximadamente el 80% de los pacientes
tiene una pleocitosis linfocítica del LCR de leve a moderada (generalmente <100
leucocitos/L), el 30% tiene un aumento leve a moderado de la concentración de
proteínas, y el 50-60% tiene bandas oligoclonales (Damato 2016).

Los métodos estandarizados de las pruebas de anticuerpos son críticos para

asegurar el diagnóstico correcto de encefalitis autoinmune. Siempre se recomienda
examinar el LCR y el suero, ya que la medición solo en suero se asocia tanto a falsos
positivos como a falsos negativos. En algunos pacientes los anticuerpos solo pueden
detectarse en un solo tipo de muestra: los anticuerpos del receptor de NMDA, por
ejemplo, en 15-20% solo en LCR y en contraste con la mayoría de las encefalitis
autoinmunes, la encefalitis con anticuerpos LGI1 se produce habitualmente con
normal o hallazgos mínimos de LCR (Damato 2016) por lo cual casi siempre se
detecta en suero.

Por ejemplo, Gresa-Arribas et al. examinaron el suero y el LCR de 250 pacientes

con encefalitis anti-NMDAR y 100 controles probados con tres ensayos diferentes
muestran que, aunque los autoanticuerpos se detectan siempre en el LCR, las
pruebas de suero con cualquier tipo de ensayo celular (células vivas o fijas) llevaron
a resultados falsos negativos en al menos el 13% de los pacientes. De manera similar,
en otro estudio (Zandi et al. 2014), el 23% de los pacientes con encefalitis anti-
NMDAR dieron negativo cuando solo las muestras de suero fueron evaluadas por
ensayo celular (células vivas). Además, Dahm et al. recientemente informó que
aproximadamente el 10% de los pacientes con diversos trastornos neuropsiquiátricos
e individuos sanos pueden tener autoanticuerpos en la subunidad NR1 del NMDAR
en sangre periférica. En general, estos hallazgos sugieren que se necesitan estudios
multicéntricos para determinar la sensibilidad y especificidad de los diferentes
métodos de detección de autoanticuerpos. Para minimizar los errores de
interpretación y los diagnósticos engañosos, en todos los casos sospechosos de
encefalitis, el suero y el LCR siempre deben analizarse para detectar autoanticuerpos.

Además, debe tenerse especialmente en cuenta que la detección de un patógeno

infeccioso no excluye de ninguna manera una encefalitis autoinmune. Según los
resultados de la investigación actual, ocurre lo contrario: como consecuencia de la
encefalitis por herpes, pueden formarse de forma secundaria autoanticuerpos contra
los receptores de NMDA y otras proteínas de superficie neuronales. Algunas
investigaciones han demostrado que esto se aplica a hasta el 20% de las encefalitis
causadas por virus. En estos casos, 3 a 8 semanas después de la encefalitis con el
virus del herpes simple I, se produce un deterioro secundario que se había
malinterpretado hasta ahora como una recaída de la encefalitis por herpes. Sin
embargo, en realidad es una encefalitis contra el receptor de NMDA con altos títulos
de anticuerpos en LCR y suero. Estas encefalitis autoinmunes postvíricas deben

20
investigarse activamente para iniciar rápidamente una inmunoterapia eficaz. Este
mecanismo patológico no se limita a HSV-1 y la formación de anticuerpos del receptor
NMDA (Forum Sanitas 2017).

Diagnóstico Diferencial

La encefalitis autoimune tiene una amplia variedad de diagnósticos diferenciales,

es por ello que el diagnóstico y por ende la inmunoterapia necesaria a menudo se
retrasan.

La clave del diagnóstico oportuno está en considerar otros trastornos tratables,

como la encefalitis viral y las enfermedades autoinmunes sistémicas; y tener claro
que los diagnósticos diferenciales esenciales son la encefalitis viral (herpes virus
humano 6, virus varicella-zoster, citomegalovirus), encefalitis bacteriana,
encefalopatías (metabólica, endocrinológica, intoxicación), tumores cerebrales, así
como también encefalitis con autoanticuerpos paraneoplásicos clásicos (contra
antígenos onconeuronales intracelulares: Hu, Ma, CV2, anfifisina), lupus
neuropsiquiátrico, síndrome de Sjögren, encefalopatía de Hashimoto, síndrome
antifosfolípido y otras que se observan en la figura (Wandinger et al. 2012).

21
Figura 7. Diagnóstico diferencial. LCR: líquido cefalorraquídeo; EBV: virus Epstein
Barr; HHV-6 virus: virus herpes tipo 6; VZV: virus varicela zóster; VIH: virus de
inmunodefciencia humana; HSV: virus herpes simple; EEG: electroencefalograma;
RM: resonancia magnética; QS: química. Adaptado de (JC et al. 2017).

22
Tratamiento

Debido a la rareza de la encefalitis autoinmune, no se han realizado ensayos

clínicos controlados y solo hay estudios retrospectivos disponibles en la literatura. Por
ello, las dosis, duración de la administración y tiempo de tratamiento son basados en
los análisis de series de casos y han sido estandarizados para la encefalitis por
anticuerpos anti R-NMDA, y se describen en la Figura 8 (Collao et al. 2018).

Inicialmente se da énfasis en la identificación y el tratamiento de un posible tumor

en casos de encefalitis paraneoplásica. En una mujer joven con encefalitis por
anticuerpos anti-NMDAR, se requiere una resonancia magnética pélvica y/o ecografía
para detectar pequeños teratomas ováricos. Aunque este tumor es benigno, debe
resecarse lo antes posible para mejorar el pronóstico (Honnorat y Plazat 2018).

Después del tratamiento tumoral o en ausencia de tumor, de haber cumplido con

los criterios diagnósticos de encefalitis autoinmune posible y de que otras causas se
hayan excluido, se recomienda un tratamiento inmunológico ya que el retraso en el
inicio del tratamiento se asocia a peor pronóstico (Flanagan et al. 2016; Graus et al.
2016), el cual variará según los autoanticuerpos asociados, aunque su detección
nunca debe retrasar el inicio del tratamiento en casos de hallazgos clínicos claros
(Honnorat y Plazat 2018).

El tratamiento inmunológico de primera línea incluye la extracción de tumor si

estuviese presente, corticoesteroides, inmunoglobulinas intravenosas y/o
plasmaféresis. En ausencia de una respuesta clínica, se puede iniciar una segunda
línea de terapia con rituximab y/o ciclofosfamida y/u otro inmunosupresor en caso que
hubiese conflicto con esas alternativas (Dalmau et al. 2018; Honnorat y Plazat 2018).
El rituximab generalmente es efectivo en los casos refractarios, y parece reducir el
riesgo de una recaída clínica (Glaser et al. 2014) lo que explica su creciente uso como
tratamiento inicial (Nosadini et al. 2015). La velocidad de recuperación, el grado de
déficit residual y la frecuencia de recaída varían según el tipo de encefalitis
autoinmune. En una serie de 577 pacientes con encefalitis anti-NMDAR, el 53% tuvo
una mejoría clínica en 4 semanas, y el 81% tuvo una recuperación sustancial (es
decir, síntomas leves o sin síntomas residuales) a los 24 meses (Glaser et al. 2014).
Otro estudio mostró que los pacientes con encefalitis anti LGI1 tenían una respuesta
más rápida pero que solo el 70% tuvo una recuperación sustancial (Dalmau et al.
2018).

23
Figura 8. Generalidad del tratamiento de la encefalitis autoinmune. Adaptado de
(Collao et al. 2018)

La encefalitis autoinmune debe incluirse en el diagnóstico diferencial de cualquier

paciente, especialmente si es joven, con una encefalopatía rápidamente progresiva
de origen incierto. Cualquier tipo inmunológico de encefalitis autoinmune puede tener
un curso de recaída y, por lo tanto, el diagnóstico de estos trastornos debe
considerarse en pacientes con antecedentes de encefalitis o encefalopatía
recidivante.

Perspectivas

Hoy en día, el principal problema de la llamada encefalitis autoinmune es que los

pacientes no son diagnosticados, o si lo son, es de forma errónea, lo que es frecuente
debido a la superposición de los síntomas con otros procesos patológicos infecciosos,
neuroanatómicos y psiquiátricos, y hallazgos no específicos o poco notables en la
punción lumbar, el EEG y la RM.

La predicción del anticuerpo es difícil incluso en los procesos característicos, de

modo que hoy en día se realiza cada vez más un diagnóstico a través de un panel de
los autoanticuerpos más comunes (anti-NMDAR, anti-AMPAR 1, anti-AMPAR 2, anti-
CASPR2, anti-LGI1 y anti-GABAB R1/R2).

Sin embargo, en Chile las pruebas mencionadas anteriormente deben ser

solicitadas a otras partes del mundo en su mayoría debido a que solo una clínica en
el país realiza la prueba necesaria si se sospecha de encefalitis autoinmune.
Posiblemente por razones de costo/beneficio, así como también del desconocimiento
de la incidencia real de esta enfermedad y de la enfermedad en sí misma, no se

24
justifica la implementación de una prueba de anticuerpos. En consecuencia, se entra
en un círculo vicioso que impide que esta enfermedad tome relevancia en los
laboratorios del país, ya que las manifestaciones psicóticas de esta enfermedad llevan
a los pacientes a ver primero a los psiquiatras, lo que a menudo resulta en un
diagnóstico erróneo, por ende, el número de personas en todo el mundo que sufren
de encefalitis autoinmune esta subestimado.

Después de dos años de haber descubierto la enfermedad, el Dr. Souhel Najjar,

profesor de neurología en el Centro Médico de la Universidad de Nueva York, estimó
que el 90% de las personas que la padecían no fueron diagnosticadas. De hecho,
muchos estudios de casos apoyan su opinión de que esta enfermedad a menudo se
diagnostica erróneamente. Un estudio de caso de Taiwán sobre una niña de 16 años
con la enfermedad reveló que inicialmente se pensaba que padecía manía psicótica.
Más tarde le diagnosticaron encefalitis contra el receptor NMDA. Además, otro estudio
que involucró a 459 personas diagnosticadas con una variedad de trastornos
psiquiátricos encontró que el 9.9% de las personas diagnosticadas con esquizofrenia
en realidad tenían anticuerpos anti-receptor de NMDA, lo que sugiere un posible
diagnóstico erróneo.

Hay un largo camino por delante en la lucha para diagnosticar y tratar a las
personas con encefalitis autoinmune a nivel mundial, y esta comienza con la difusión
del conocimiento sobre la enfermedad y sus manifestaciones psiquiatras, siguiendo
con la implementación de métodos diagnósticos más asequibles que permitan que los
pacientes en nuestro país tengan una mejor oportunidad de combatirlos, para lo cual
es importante que el laboratorio asuma su papel en los procesos de toma de
decisiones clínicas e intervenciones médicas frente a sospechas de encefalitis
autoinmune, teniendo como prioridad adquirir un método diseñado para ayudar al
diagnóstico de encefalitis por anticuerpos dirigidos contra antígenos de la superficie
neuronal, y así lograr entregar de manera confiable el resultado en unos pocos días,
ya que este hallazgo a menudo depende de decisiones terapéuticas de gran alcance
para que los pacientes puedan recibir un tratamiento eficaz, volver a la normalidad y
evitar la vida en el psiquiatra que a veces conlleva un diagnóstico erróneo con
esquizofrenia o trastorno bipolar.

Conclusión

En solo una década, nos enteramos de una nueva categoría de enfermedades

mediadas por anticuerpos contra la superficie celular y las proteínas sinápticas o
también conocidos como autoanticuerpos dirigidos contra las estructuras del sistema
nervioso central que con frecuencia no tienen una causa oncológica, con inicio
subagudo y curso progresivo de los síntomas que conllevan cambios en la
personalidad con inestabilidad emocional, así como los cambios de comportamiento
subagudos, los que pueden confundirse correspondientemente con una enfermedad
psiquiátrica y solo diagnosticarse claramente mediante la determinación de los
respectivos autoanticuerpos. La indicación más habitual para el estudio de estos

25
autoanticuerpos está en el contexto de encefalitis sin agente causal identificado y en
los cuadros sugerentes de encefalitis límbica. La clave para un diagnóstico adecuado
es la prueba de sangre o LCR en los pacientes que padezcan esta enfermedad para
detectar la autoanticuerpos patógenos subyacentes; lo cual constituye el gold
standard para diagnosticar la encefalitis autoinmune, sin embargo, otras medidas de
diagnóstico, como EEG o RM también pueden ayudar a los clínicos a obtener el
diagnóstico final. La detección de autoanticuerpos neuronales es esencial para el
diagnóstico rápido y el inicio de nuevos pasos de diagnóstico (búsqueda de tumores)
y terapéuticos (inmunoterapia).

De esta manera se ha logrado cambiar el enfoque de diagnóstico y tratamiento a

muchos síndromes neurológicos o psiquiátricos que antes se consideraban
idiopáticos, y esto se ha acompañado de un rápido desarrollo de sistemas de prueba
estandarizados, en particular ensayos con sustratos celulares específicamente
transfectados que permiten una determinación de anticuerpos altamente sensible y
específica en suero y LCR. Como resultado de estos avances, las enfermedades
potencialmente fatales asociadas se pueden diagnosticar y tratar tempranamente en
más y más pacientes, con el frecuente resultado de recuperación parcial o completa
combinada con tasas de mortalidad más bajas. En el futuro será importante aumentar
aún más el conocimiento de estos parámetros, acelerar su consideración en el
diagnóstico neurológico diferencial y hacer un mayor uso del potencial de diagnóstico
de los sistemas de pruebas multiparamétricos para la generación de paneles de
anticuerpos. En vista de los esfuerzos continuos para identificar y caracterizar con
mayor precisión las estructuras diana en la superficie neuronal, es muy probable que
en el futuro próximo se establezcan diagnósticos serológicos adicionales para el
diagnóstico diferencial de la encefalitis autoinmune.

Por último, considerando la dificultad de acceso precoz al panel de autoanticuerpos

en un hospital público de recursos escasos, en un país en desarrollo, es importante
definir síndromes clínicos a partir de los síntomas - diagnóstico posible, probable o
definido. Esta delimitación auxilia y orienta, con criterios, el tratamiento precoz con
inmunoglobulina humana o corticoterapa incluso antes de la confirmación del
autoanticuerpo.

26
Bibliografía

Antoine, Jean-christophe. 2016. “Autoimmune Encephalitis : Paving the Way for Early
Diagnosis.” Lancet Neurol 2016 4422(16): 15–16.

Armangue, Thaís, Mar Petit-Pedrol, and Josep Dalmau. 2012. “Autoimmune

Encephalitis in Children.” J Child Neurol 27(11): 1460–69.

Basáez, Esteban, and Marcelo Miranda. 2016. “Encefalitis Autoinmune Por

Anticuerpos Contra El Receptor GABA-A. Caso Clínico.” : 1491–93.

Collao et al. 2018. “Encefalitis Autoinmunes: Criterios Diagnósticos Y Pautas

Terapéuticas.” : 351–61.

Dalmau, Josep et al. 2007. “Paraneoplastic Anti–N-Methyl-D-Aspartate Receptor

Encephalitis Associated with Ovarian Teratoma.” 61(1): 25–36.

Dalmau et al. 2008. “Anti-NMDA-Receptor Encephalitis: Case Series and Analysis of

the Effects of Antibodies.” 7(12): 1091–98.

Dalmau et al. 2018. “Antibody-Mediated Encephalitis.” : 840–51.

Damato, Valentina. ''Diagnostic algorithms in autoimmune encephalitis.''

Neuroimmunol Neuroinflammation 2016;3;93-7

Darnell, Robert B, and Jerome B Posner. 2003. “Paraneoplastic Syndromes Involving

the Nervous System.” : 1543–54.

Euroimmun. 2015. “IIFT Autoimmune-Enzephalitis-Mosaik 6.” Medizinische

Labordiagnostika AG: 2–3.

EUROIMMUN. “SUBSTANTIAL EQUIVALENCE DETERMINATION DECISION

SUMMARY.” 510: 1–6.

Flanagan et al. 2016. 133 Autoimmune Neurology Autoimmune Dementia and

Encephalopathy. 1st ed. Elsevier B.V. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-
63432-0.00014-1.

Forum Sanitas, The Informative Medicine Magazine. 2017. “Autoimmune ­

Encephalitis.” Forum Sanitas - The Informative Medicine Magazine: 24–26.

Glaser, C A et al. 2006. “Beyond Viruses : Clinical Profiles and Etiologies Associated
with Encephalitis.” 94804(November).

Glaser, Carol et al. 2014. “Treatment and Prognostic Factors for Long-Term Outcome
in Patients with Anti-N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Encephalitis: A
Cohort Study.” 12(2): 157–65.

Granerod, Julia et al. 2010. “Causes of Encephalitis and Diff Erences in Their Clinical
Presentations in England: A Multicentre, Population-Based Prospective Study.”
The Lancet Infectious Diseases 10(12): 835–44.
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(10)70222-X.

Graus et al. 2016. “A Clinical Approach to Diagnosis of Autoimmune Encephalitis.”

27
Honnorat et al. 2018. “Autoimmune Encephalitis and Psychiatric Disorders.” Revue
Neurologique (2018): 1–9. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2017.11.004.

JC, García-Beristáin, Barragán-Pérez E, Choperena-Rodríguez R, and Reyes- Cruz

G. 2017. “Encefalitis Autoinmune En Pediatría Autoimmune Encephalitis in
Pediatrics .” 38(4): 274–79.

Kelley et al. 2017. “Autoimmune Encephalitis: Pathophysiology and Imaging Review

of an Overlooked Diagnosis.” AJNR Am J Neuroradiol.

Koskiniemi, Marjaleena et al. 2001. “Infections of the Central Nervous System of

Suspected Viral Origin : A Collaborative Study from Finland.” : 400–408.

Kreye et al. 2016. “Human Cerebrospinal Fluid Monoclonal N -Methyl-D-Aspartate

Receptor Autoantibodies Are Sufficient for Encephalitis Pathogenesis.” : 1–12.

Mailles et al. 2009. “Infectious Encephalitis in France in 2007 : A National Prospective

Study.” 1.

Moscato, Emilia H. et al. 2010. “Mechanisms Underlying Autoimmune Synaptic

Encephalitis Leading to Disorders of Memory, Behavior and Cognition: Insights
from Molecular, Cellular and Synaptic Studies.” 32(2): 298–309.

Mutlu et al. 2017. “The Value of the BIOCHIP Mosaic-Based Indirect

Immunofluorescence Technique in the Diagnosis of Pemphigus and Bullous
Pemphigoid in Turkish Patients.” 25(3): 202–9.

Newman et al. 2016. “Autoimmune Encephalitis.” (Table 1): 148–57.

Nosadini, Margherita et al. 2015. “Immune Therapy in Autoimmune Encephalitis : A

Systematic Review.” Expert Review of Neurotherapeutics 15(12): 1391–1419.
http://dx.doi.org/10.1586/14737175.2015.1115720.

Prüss, Harald. 2013. “Neuroimmunology : New Developments in Limbic Encephalitis.”

Akt Neurol 2013.

Schlumberger, Wolfgang, and Jacqueline Gosink. 2015. “Novel Markers in

Autoimmune Neurological Diseases.” MEDLAB Magazine.

Venkatesan, A et al. 2013. “Case Definitions, Diagnostic Algorithms, and Priorities in

Encephalitis: Consensus Statement of the International Encephalitis
Consortium.” 57: 1114–28.

Wandinger et al. 2012. “New Serological Markers for the Differential Diagnosis of
Autoimmune Limbic Encephalitis.” J Lab Med 35(6): 1–13.

Zandi, Michael S et al. 2014. “Clinical Relevance of Serum Antibodies to Extracellular

N -Methyl- D -Aspartate Receptor Epitopes.”

28