Universidad Autónoma de Aguascalientes
interacción proteína-1), ocasionando una
Amaurosis congénita
de Leber
Autor: Daniela P. Courtois Espadas
Fecha de creación: Octubre 2010
Tutor: M.C.O Hector Esparza Leal
Materia: Pediatría y geriatría optométrica.
Carrera: Licenciatura en Optometría 9no
semestre.
A continuación se habla de esta enfermedad
de la cual hay poca información, donde se
discuten varios términos brindados por
distintos autores y algunas recientes
investigaciones acerca de la Amaurosis
congénita de Leber (ACL) todo esto en un
lenguaje coloquial para que todo aquel que lo
lea pueda entender y aprender más sobre este
tema.
Para empezar es importante aclarar que la
ACL no es lo mismo que la Amaurosis Fugaz,
puesto que en la búsqueda de una respuesta
el usuario puede llegar a confundir los
términos.
La ACL es una enfermedad autosómica
recesiva (AR) cuya causa es genética, siendo
de este ramo la más frecuente de deterioro
visual en lactantes y niños. (Jack J. Kanski
2007). El término de autosómico recesivo
quiere decir que en este patrón hereditario los
dos padres del paciente son portadores, y es
causada específicamente por mutaciones en el
gen AIPL1 (receptor de aril hidrocarburos
forma grave de ceguera infantil.
The University of Iowa Carver College of
Medicine and the Howard Hughes Medical
Institute, Iowa City, IA, USA habla sobre siete
genes causantes de ACL.
Pero Robert K. Koenekoop en el 2005
menciona las mutaciones en 8 genes (AIPL1,
CRB1, CRX, GUCY2D, IMPDH1, RDH12, RPE65
RPGRIP1) como causantes de la ACL
mostrando un alto grado de heterogeneidad
clínica y genética.
Según investigaciones recientes la AIPL1, es
necesaria para la viabilidad y funcionamiento
de las células fotorreceptoras de cono, es
decir, que es necesaria para el funcionamiento
y la supervivencia de los conos puesto que la
falta de AIPL1 produce una desestabilización
rápida de la barra de la fosfodiesterasa.
Las fosfodiesterasas o nucleasas son enzimas
hidrolasas que catalizan la ruptura de los
enlaces fosfodiéster. (Devlin, T. M. 2004)
Los conos son células sensibles a la luz que se
encuentran situadas en la retina de los
vertebrados, en la llamada capa
fotorreceptora. Estas células son las
responsables de la visión en colores. Las
señales generadas en los conos se transmiten
en la retina a las células bipolares que
conectan con las células ganglionares de
donde parte el nervio óptico que envía la
información al cerebro. (Arthur C.
Guyton,John E. Hall: Fisiología médica, 2001)
Una hidrolasa es una enzima capaz de
hidrolizar un enlace químico. Por ejemplo, una
enzima que catalice la reacción siguiente será
una hidrolasa:
A–B + H2O → A–OH + B–H

La hidrólisis es una reacción química entre
agua y otra sustancia, como sales, (puede
decirse que el agua reacciona "rompiendo el
compuesto"). Esto produce un
desplazamiento del equilibrio de disociación
del agua y como consecuencia se modifica el
valor del pH.
La catálisis es el proceso por el cual se
aumenta o disminuye la velocidad de una
reacción química. (Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry 2002)
Los enlaces fosfodiéster son esenciales para la
vida, pues son los responsables del esqueleto
de las hebras de ADN y ARN.
La hidrólisis de los enlaces fosfodiéster puede
ser catalizada por la acción de las
fosfodiestarasas, que juegan un papel
importante en la reparación de las secuencias
de ADN. (Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª
edición. Reverté, Barcelona.)
Experimentos recientes nos hablan de que la
gravedad de la enfermedad se refleja en la
pérdida completa de visión y de rápida
degeneración de los fotorreceptores en la
retina de los ratones deficientes en AIPL1.
(Hum. Mol. Genet. (2010) 19 (6): 1076-1087)
Los párrafos anteriores explican que
mutaciones en el gen AIPL1 ocasionan una
grave ceguera infantil. (Dept. of
Ophthalmology, WV University Eye Institute,
One Stadium Dr., P. O. Box 9193,
Morgantown, Sept, 2009).
Esta enfermedad se presenta con ceguera al
nacer o en los primeros años de vida. Muchos
niños afectados ven mejor con una
iluminación brillante. (Jack J. Kanski 5ta
edición.)
Universidad Autónoma de Aguascalientes
Al nacer los pacientes son ciegos o
severamente deficientes visuales puede haber
nistagmo, fotofobia y respuesta pupilar lenta
o ausente. (Bruce E Moore 1997)
La ACL es una enfermedad del tapete
retiniano que consiste en distrofia y cambios
degenerativos en las neuronas ganglionares,
epitelio pigmentario y segmentos externos de
los fotorreceptores. El fondo de ojo del
infante (parte posterior o interior del ojo
examinado desde fuera a través de la pupila
imagen clínica. Medciclopédia) puede parecer
normal y con el paso del tiempo desarrollar:
Atrofia óptica, retinopatía pigmentaria, drusas
y cambios pigmentarios y atróficos maculares
más graves, atenuación de los vasos de la
retina y queratocono pero no asociado al gen
(Bruce E Moore 1997) y (Jack J. Kanski 2007)
Otros hallazgos en fondo de ojo son edema
papilar, cambios en “sal y pimienta”, puntos
blancos difusos, coloboma macular y
maculopatía “en ojo de buey”. (Jack J. Kanski
5ta edición.)
Suele producirse también palidez papilar y
atenuación de las arteriolas retinianas. Otros
signos oculares son:
 Hipermetropía, queratocono y
queratoglobo.
 Pueden aparecer cataratas en la
segunda década de la vida.
 Nistagmos, movimientos oculares
erráticos y estrabismo.
 Un signo característico es el síndrome
oculodigital en el frotamiento
constante de los ojos por el niño causa
enoftalmos como resultado de la
reabsorción de la grasa orbitaria (Fig.
7) (Jack J. Kanski 2007)

La ERG (Electroretinografía) suele ser
indetectable incluso en los casos precoces con
un fondo de ojo normal. (Jack J Kanski 5ta
edición)
La ERG es una prueba no invasiva que nos
permite conocer el funcionamiento de la
retina a través de unos electrodos. Se utiliza
para diagnosticar enfermedades
degenerativas hereditarias de la retina
(retinosis pigmentaria, hemeralopia
estacionaria congénita, etc…). La retina es una
membrana neuronal que tapiza la parte
posterior de la cámara del ojo y que está
formada por varias capas. La función de la
retina se puede sintetizar como la traducción
de la luz a impulsos nerviosos en el nervio
óptico. (Doctoralia, España)
El pronóstico es muy malo y se asocia
sistémicamente con retraso mental, sordera,
epilepsia, anomalías del SNC y anomalías
renales, malformaciones esqueléticas y
disfunción endocrina. (Jack J. Kanski
Oftalmología Clínica 5ta edición).
Contrario al párrafo anterior Bruce D. Moore
dice que puede haber retardo mental y
problemas neurológicos, pero que varios
pacientes muestran niveles de inteligencia
relativamente normales.
Aunque Moore dice que no existe ningún
tratamiento y Jack J Kanski menciona que el
pronóstico es muy malo, actualmente existen
recientes investigaciones realizadas por
distintos científicos e instituciones que
brindan una esperanza, como la que fue
publicada en El Diario de Nueva Inglaterra de
la medicina [N Engl J Med] 13 de agosto 2009,
vol. 361 (7), pp 725-7. En términos MeSH:
Sensibilidad al contraste, Fijación Ocular,
Terapia génica, ceguera / terapia, titulado
Universidad Autónoma de Aguascalientes
“Visión un año después de la terapia génica
para la amaurosis congénita de Leber”. . De la
base de datos MEDLINE, se agrega el link
donde se puede encontrar esta investigación:
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direc
t=true&db=mnh&AN=19675341&lang=es&site
=ehost-live&scope=site
La cual habla de cómo un paciente se convirtió
en el primer ser humano con esta enfermedad
genética de la retina en mostrar una visión
mejorada en respuesta al tratamiento.
Otra investigación habla de un descubrimiento
de que una proporción sustancial de pacientes
tiene mutaciones en el gen CEP290 que causa
el síndrome de Joubert. (Ophthalmic Genetics,
27:113–115, 2006, Copyright Informa
Healthcare)
El Síndrome de Joubert es una de las
malformaciones cerebelosas más
características, de transmisión autosómica
recesiva. Se caracteriza por agenesia de
vermis cerebeloso, hipotonía, retraso
psicomotor –se han descrito casos sin retraso–
y, al menos una de las dos siguientes
anomalías adicionales: episodios de
hiperventilación o movimientos anormales de
los ojos. Asimismo, si bien no son
manifestaciones características, puede
asociar: hidrocefalia, patología del cuerpo
calloso, encefalomielomeningocele,
polidactilia, quistes de riñón, discinesias buco-
linguales, ptosis, cardiopatía, convulsiones.
Los hallazgos radiológicos más característicos
son el alargamiento y el estrechamiento de la
unión pontomesencefálica, engrosamiento de
los pedúnculos cerebelosos superiores, fosa
interpeduncular profunda (estos tres hallazgos
son los componentes del llamado “signo de la
muela”. El pronóstico es malo pero se han

comunicado pacientes con evolución
favorable, lo que hace pensar que este
síndrome es muy heterogéneo tanto desde el
punto vista clínico como genético. (R.
PALENCIA, G. GALICIA, M.J. ALONSO
BALLESTEROS *Neurólogo y Pediatra. Prof.
Titular de Pediatría. Facultad de Medicina.
Hospital Universitario. Valladolid. Médico
Residente de Pediatría)
Junto con los genes ya conocidos, las causas
genéticas se han resuelto en 70% de los
casos de ACL, que ahora permite
la identificación de las variantes patológicas y
mutaciones en la mayoría de los casos, lo que
facilita un diagnóstico clínico preciso,
pronóstico y asesoramiento familiar.
TABLA 1
Listado de todos los genes conocidos hasta el
2007 de la ACL, con el año de
descubrimiento, localizaciones cromosómicas,
reinterpretado denominaciones y la carga de
la enfermedad estimada relativa.
(Received 15 May 2007; accepted 30 May
2007. Address correspondence to Robert K.
Koenekoop, Ophthalmology, Montreal
Childrens Hospital, 2300 Tupper, Montreal,
Quebec, Canada H3H 1P3. E-mail:
robert.koenekoop@muhc.mcgill.ca)
Vínculo persistente a este informe (enlace
permanente):
Universidad Autónoma de Aguascalientes
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direc
t=true&db=mnh&AN=17148037&lang=es&si
te=ehost-live&scope=site
Las mutaciones en CEP290 han demostrado
estar asociadas con características extra-
oculares en el síndrome de Joubert y de
Meckel-Gruber, vinculación de los procesos
clave ciliar a través de diferentes órganos
humanos.
Estos resultados se suman a la lista cada vez
mayor de proteínas implicadas en
"enfermedades ciliares", que también
incluyen el síndrome de Bardet-Biedl y
nefronoptisis.
Se publicó en el Ophthalmic Genetics – 2002,
Vol. 23 una investigación que habla de la
mejora visual en la amaurosis congénita de
Leber y el genotipo CRX, por Robert K.
Koenekoop, Magali Loyer, Olga Dembinska y
Raquel Beneish. Donde describieron el
fenotipo ocular del probando (hijo de una
madre afectada) desde el nacimiento, infancia
y hasta la edad de 11 años. Algunos de los
resultados son los siguientes: Al nacer había
nistagmo congénito, amaurosis, el
estrechamiento arteriolar, sin retinopatía
pigmentaria. A los 5 años el niño tenía la
fijación muy pobre y nistagmo vagando, pero
tenía una visión mensurable a la edad de 6
años. Agudeza visual de Snellen
20/900 que poco a poco mejoró a 20/150 por
la edad de 11 años.
Vínculo persistente a este informe (enlace
permanente):
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=tru
e&db=mnh&AN=19675341&lang=es&site=ehost-
live&scope=site
La investigación titulada “Terapia Génica
Farmacológica y rAAV rescata las funciones
visuales en ratones ciegos, Modelo de Leber

Amaurosis Congénita” y dice que una de las
causas del ACL es la pérdida de la enzima
Lecitina: acil transferasa retinol (LRAT), que se
requiere para la regeneración del
fotopigmento, el gen LRAT recapitula las
características clínicas de la persona humana
con la enfermedad en la retina por lo que en
un modelo animal de la ACL se inyectó de
manera intraocular el virus adeno-asociado
recombinante que lleva el gen LRAT y se logró
restaurar con éxito las respuestas a
electrorretinográfica. Concluyendo así que la
terapia génica y de derivación intraocular
farmacológico proporcionan un tratamiento
altamente eficaz para restaurar la función de
la retina en este modelo animal de la humana
ceguera hereditaria.
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direc
t=true&db=a9h&AN=18957092&lang=es&sit
e=ehost-live&scope=site
Existen muchas otras investigaciones que por
cuestiones de logística no se han mencionado
en el presente artículo pero lo importante es
resaltar que estos métodos complementarios
e investigaciones ofrecen una esperanza de
desarrollar tratamientos para restaurar la
visión en los seres humanos con ciertas
formas de ceguera congénita hereditaria. (Plos
MEDICINE, Matthew L. Batten, Yoshikazu
Imanishi, Daniel C. Tu, Thuy Doan, Li Zhu, Jijing
Pang, Lyudmila Glushakova, Alexander R.
Moise, Wolfgang Baehr, Russell N. Van Gelder,
William W. Hauswirth, Fred Rieke4,Krzysztof
Palczewski. Noviembre 2005).
REFERENCIAS:
Jack J. Kanski QUINTA EDICIÓN de la obra
original en ingles, Clinical Ophthalmology.
MMIV Edición en español, Elsevier España S.A.
28020 Madrid, España.
Diagnóstico clínico en Oftalmología Jack J.
Kanski 2007 Elsevior España. S.A Infanta
Mercedes 90, 7 planta 28020 Madrid, España.
Universidad Autónoma de Aguascalientes
Koenekoop, R., Loyer, M., Dembinska, O., &
Beneish, R. (2002). Visual improvement in
Leber congenital amaurosis and the CRX
genotype. Ophthalmic Genetics, 23(1), 49-
59. Retrieved from MEDLINE with Full text
Vínculo persistente a este informe (enlace
permanente):
http://search.ebscohost.com/login.aspx?dire
ct=true&db=mnh&AN=11910559&lang=es&s
ite=ehostlive&scope=site
Traboulsi, E., Koenekoop, R., & Stone, E.
(2006). Lumpers or splitters? The role of
molecular diagnosis in Leber congenital
amaurosis. Ophthalmic Genetics, 27(4), 113-
115. Retrieved from MEDLINE with Full Text
database.
Vínculo persistente a este informe (enlace
permanente):
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direc
t=true&db=mnh&AN=17148037&lang=es&si
te=ehost-live&scope=site
Vision 1 year after gene therapy for Leber's
congenital amaurosis. Cideciyan AV; Hauswirth
WW; Aleman TS; Kaushal S; Schwartz SB; Boye SL;
Windsor EA; Conlon TJ; Sumaroka A; Roman AJ;
Byrne BJ; Jacobson SG Fuente:The New England
Journal Of Medicine [N Engl J Med] 2009 Aug 13;
Vol. 361 (7), pp. 725-7. Journal Information:
ate Created: 20090813 Date Completed:
20090819 Latest Revision: 20100412 Código de
actualización: 20100413 PubMed Central ID:
PMC2847775 PMID: 19675341
Vínculo persistente a este informe (enlace
permanente):
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=t
rue&db=mnh&AN=19675341&lang=es&site=eho
st-live&scope=site
1 den Hollander AI, Roepman R, Koenekoop RK,
Cremers FP. Leber congenital amaurosis: genes,
 Universidad Autónoma de Aguascalientes

proteins and disease mechanisms. Prog Retin Eye

Res 2008;27:391-419.

2 Bainbridge JWB, Smith AJ, Barker SS, et al.

Effect of gene therapy on visual function in
Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med
2008;358:2231-9.

3 Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al.

Safety and efficacy of gene transfer for Leber's
congenital amaurosis. N Engl J Med
2008;358:2240-8.

4 Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S, et al.

Treatment of Leber congenital amaurosis due to
RPE65 mutations by ocular subretinal injection of
adeno-associated virus gene vector: short-term
results of a phase I trial. Hum Gene Ther
2008;19:979-90.

5 Cideciyan AV, Aleman TS, Boye SL, et al. Human

gene therapy for RPE65 isomerase deficiency
activates the retinoid cycle of vision but with
slow rod kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A
2008;105:15112-7.

Batten, M., Imanishi, Y., Tu, D., Doan, T., Zhu, L.,
Pang, J., et al. (2005). Pharmacological and rAAV
Gene Therapy Rescue of Visual Functions in a
Blind Mouse Model of Leber Congenital
Amaurosis. PLoS Medicine, 2(11), 1177-1189.
doi:10.1371/journal.pmed.0020333.

http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=t
rue&db=a9h&AN=18957092&lang=es&site=ehos
t-live&scope=site