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14/12/2015

Prof. Betterle – Patologie autoimmuni del pancreas.

Malattie Autoimmuni Del Pancreas


Dal pdv della Classificazione, distinguiamo:
❖ MA del PANCREAS ENDOCRINO
➢ DM tipo I
➢ Diabete insulino-resistente (o Sdr di Flier)
➢ Ipoglicemia autoimmune (o Sdr di Hirata)
❖ MA del PANCREAS ESOCRINO
➢ Pancreatite autoimmune

DIABETE MELLITO
1)Dal pdv della Classificazione Eziologica, il Diabete Mellito può essere:
➢ Tipo I
• Autoimmune
• Idiopatico
➢ Tipo II (di cui alcuni tipi sono autoimmuni)
➢ Altri tipi
• MODY (legato a difetti genetici della funzione beta-cellulare pancreatica)
• legati a difetti dell'insulina
• da Malattie del pancreas esocrino (es. pancreatiti, emocromatosi, neoplasie)
• da Endocrinopatie (es. feocromocitoma, Sdr. Cushing, acromegalia, ipertiroidismo)
• da farmaci o tossici (es. glucocorticoidi, diazossido, interferone, IFN)
• da infezioni (es. Rosolia, CMV)
• forme rare immuno-mediate (es. s. di Flier, s. di Hirata, s. di Siff-man)
• da sindromi genetiche molto rare associate con diabete (es. Sdr di Down, Sdr di Turner)
➢ Diabete gestazionale (include la ridotta tolleranza glucidica gestazionale)

2)I Criteri per la diagnosi di DM sono:


• Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (o 7mmol/L) OPPURE
• Glicemia alla II ora dopo OGTT (con 75 g di glucosio) ≥ 200 mg/dl OPPURE
• Sintomi di diabete (es. poliuria, polidipsia, calo ponderale) + glicemia random ≥ 200 mg/dl (o 11.1
mmol/L)

DIABETE MELLITO di TIPO I

1)Dal pdv Epidemiologico


• Il DMI ha caratteristiche differenti in base alla fascia d'età:
a) <20 anni: la prevalenza è elevata (1920 casi:1’000’000); l'incidenza è pari a 122 nuovi
casi:1’000’000/anno; l’età media di insorgenza è di 10 anni di età; il rapporto F/M è circa 1:1 (cioè
si tratta di una MA che non ha una prevalenza nel sesso femminile)
b) >20anni: la prevalenza è inferiore al caso precedente (810/1’000’000); l'incidenza non si conosce
con precisione→perché molti casi si presentano in maniera anomala, NON come un DM tipo I
classico->MA come un DM di tipo II
• L’incidenza di DMI segue una scala decrescente
in Europa da Nord verso il Sud
nel mondo da Ovest verso Est
-l’incidenza di DMI più alta si ha in Finlandia, Norvegia, Svezia e Danimarca.
(in questi Paesi c’è poco sole E sono più frequenti le malattie infettive->questo potrebbe spiegare la
maggiore incidenza di DMI)
-più ci avviciniamo all’equatore, più il DM di tipo I è meno frequente.
→Eccezione: Sardegna (regione tra le più temperate), dove l’incidenza è simile a quella della Finlandia
- nonostante siano popolazioni geneticamente diverse.
- NB: Siamo ancora alla ricerca di quale sia il fattore epidemiologico importante per il DMI.
-Lo stesso criterio di variabilità d’incidenza da Nord a Sud si osserva anche da Ovest a Est
→es. Il Giappone è il Paese che ha meno incidenza di DMI di tutto il mondo, MENTRE in USA e Canada
il DMI è più frequente rispetto al Giappone.

2)Dal pdv Ezio-Patogenetico,


-È una malattia HLA-correlata→nello specifico, gli aplotipi HLA fondamentali correlati al DM di tipo I sono:
• Geni/Aplotipi HLA di rischio:
a) soggetto DR3/X (ossia qualsiasi altro gene): che presenta rischio relativo del 7%
b) soggetto DR4/X: che presenta rischio relativo del 17%
c) soggetto DR3/DR3 (cioè omozigote DR3): che presenta rischio relativo del 32%
d) soggetto DR4/DR4: che presenta rischio relativo del 34%
e) soggetto DR3/DR4: che presenta rischio relativo del 46%.
f) soggetto DQA1 (DQA1 * 0501/ DQA1 * 0301) [Argα52/Argα52] oppure DQB1 (DQB1 * 0201/ DQB1 *
0302) [nonAsp/nonAsp]: che presenta rischio relativo del 72%; cioè avere o meno un AA in una
determinata pos della catena α o β della molecola di HLA porta al 72 % il rischio di sviluppare un
DM di tipo I. #slide 6

• Geni HLA/Aplotipi di protezione:


a) soggetto DR2: che presenta un rischio relativo di DMI pari a 0,2
→Quindi se si combina con DR4 si annulla o (quantomeno) riduce il RR di DMI dovuto a DR4 (lo stesso
vale per il DR3)
b) soggetto DQA1*0102
c) soggetto DQB1*0602

→Quindi, la genetica è condizione necessaria ma non sufficiente a sviluppare DMI.


→Il ruolo della genetica nello sviluppo di DMI è sottolineato anche da altre osservazioni:
• Discordanza nei gemelli identici: infatti nel 30-40% dei casi i GI sviluppano entrambi il DM
• Variabilità della frequenza di DMI nelle popolazioni emigrate
→es. La popolazione sarda che vive in Sardegna non ha la stessa incidenza di DMI della popolazione sarda
che vive a New York.
• Aumento di incidenza della malattia negli anni recenti→Spiegabile solo se si ammette l'esistenza di
fattori esogeni/ambientali con un ruolo eziopatogenetico nello sviluppo della malattia (dato che la
genetica, invece, non cambia)
• Stagionalità (cioè presenza di picchi stagionali, in particolare tra dicembre/gennaio e
agosto/settembre; si pensava fosse correlata al fatto che i bambini durante l’infanzia andando a
scuola fossero più colpiti da infezioni essendo più esposti->infatti il DM1 presenta un picco di incidenza
a 10 anni che aumentava dai 7 anni di età).

-Per quanto riguarda i fattori ambientali implicati nella patogenesi del DMI, ci sono alcune evidenze dirette
del loro ruolo:
• pz pediatrici con rosolia congenita (soprattutto con HLA o DR4) sviluppano il DM di tipo 1 più̀
frequentemente (e con un’età d’esordio inferiore) rispetto ai controlli
• Un virus Coxsackie B4 è stato isolato dal pancreas di 2 bambini deceduti di coma diabetico
all’esordio del DM di tipo 1√→tale virus prelevato e iniettato in due topi, uno geneticamente
resistente al DMI e uno geneticamente suscettibile al DMI ha indotto DMI nell’animale
geneticamente suscettibile
→NB: NON si può assumere il Coxsackievirus B4 come fattore causale generale
- (infatti, I 2 casi appena citati risultano essere situazioni particolari in cui il virus ha agito come
fattore scatenante della malattia)
- In quanto il Coxsackievirus B4 non è presente nel pancreas di numerosi altri soggetti con il
medesimo decorso clinico.

3)Dal pdv della PC, per quanto riguarda il DM di Tipo I (quello autoimmune) √
• nel bambino abbiamo: comparsa in acuto di poliuria, polidipsia,calo ponderale o coma
• nel pz adulto: modica iperglicemia→nello specifico LADA
(latent autoimmune diabetes of the adult; VEDI DOPO)

@L’Insula Pancreatica è formata da


❖ cellule β (che costituiscono la maggior parte della massa
dell’insula; che producono insulina)
❖ cellule α (presenti in n° molto minore rispetto alle cellule beta;
che producono il glucagone)
❖ cellule δ (che producono la somatostatina)
❖ cellule PP (o HP; rare; che producono il peptide pancreatico).

4)Dal pdv della Storia della Anatomia Patologica e della Fisiopatologia del DMI √
➢ All’esordio del DMI nell’insula pancreatica si ha
a) una drastica diminuzione delle cellule (che si riducono fino a quasi scomparire)
b) un aumento delle cellule (che vanno ad occupare gran parte dell’insula).
E per anni si è detto che le cellule scomparivano perché esaurite dalle (che aumentavano di numero
consumando le altre)→Tuttavia
• nel 1940 Von Mayerburg √ scopre che nel pz con DMI vi è un’infiltrazione di linfociti nell’insula
pancreatica: cioè un’insulite
-che entrano in contatto con le cellule
-anche se non si tratta di un infiltrato abbondante come quello in corsi di tiroidite autoimmune
-che talvolta si presenta come piccoli nidi di linfociti attorno all’insula.
-MA per 34 anni nessuno fa caso a questo dato anatomopatologico relativo all’insulite
-tuttora l’hp patogenetica dell’insulite non è chiara→forse le cellule dell’isnula vengono infettate da un
virus contro il quale si attiva il linfocita->conseguente sviluppo anche di una reazione autoimmunitaria
contro le cellule dell’insula, magari per un fenomeno di mimetismo molecolare fra virus e cellula
dell’insula.

• Nel 1974, a Londra il dottor Bottazzo scopre gli anticorpi anti-insula pancreatica (ICA) nel siero dei
pz con DMI
→Da quel momento il DM di tipo I inizia a caratterizzarsi come una malattia autoimmune, dal
momento che presenta: insulite, ICA E deficit funzionale del pancreas.
-Per quanto riguarda gli anticorpi anti-insula pancreatica (ICA), essi sono presenti in circa il 60-70%
dei pz DMI, all’esordio della malattia.
-In seguito, oltre agli ICA, vengono scoperti altri AutoAb ANTI-PANCREAS presenti in questi pz con
DMI:
a) GADAbs →AutoAb anti-decarbossilasi dell’acido glutammico
b) IA2Abs* →AutoAb anti-antigene insulare simile alla tirosina fosfatasi
c) IAA →AutoAb anti-insulina
d) ZnT8Abs → AutoAb anti- trasportatore 8 dello zinco
→Quindi, attualmente si hanno in totale 5 AutoAb anti-pancreas (o meglio contro le varie componenti
dell’insula pancreatica)
- che fungono da marker del DM tipo I→per indicare che si sta verificando la distruzione delle
cellule dell’insula. √
- effettuando uno screening di ICA, IA2Ab e IAA, il 90% dei pz con DM tipo I sono POS (senza grosse
differenze tra F e M; con una certa differenza tra pz sopra E sotto i 20 anni->nello specifico, la POS
è maggior nel giovane.

➢ Nel 1977, appena scoperti gli anticorpi anti-insula pancreatica (ICA), vengono studiati anche i pz con
DM tipo II→Scoprendo che il 9-10% di questi pz con DMII (all’epoca indicati come N-IDD->ovvero
non insulin-dependent diabetes, per distinguerli dagli insulin-dependent IDD, cioè il tipo I) avevano
gli ICA. √
-Questa è stata la I descrizione del fatto che anche nel DM tipo II c’è un sottogruppo di pz che presenta
gli ICA.
-In Inghilterra, dopo qualche anno, Irvine conferma questa evidenza studiando 23 pz diabetici di tipo II
ICA+
-Studi successivi dimostrano come, in questo sottogruppo di pz con DMII e POS per ICA
a) Più giovane è il pz->maggiore è la probabilità di avere POS ICA (mentre con il progredire
dell’età questa probabilità si abbassa)
b) MENTRE i pz giovani sono POS sia agli ICA che ai GADA, i pz più anziani non è detto che lo
siano
c) I pz POS sia agli ICA che ai GADA entro 4-5 anni andrà in terapia insulinica.
➔Questo sottogruppo di pz con DMII ICA+ √ presenta una forma di diabete indicata come LADA (latent
autoimmune diabetes of the adult)
- che è un DM autoimmune diverso da quello del bambino E presente in circa il 10% dei pz con DM
di tipo II
- sono pz diabetici autoimmuni che iniziano NON con coma, iperglicemia, poliuria o polidipsia (come i
pz con DM tipo I), MA con lieve iperglicemia (nello specifico, 120-130
- Che caratteristiche hanno questi pz con LADA rispetto ai tipo II classici?
a) Sono magri o normopeso (mentre il pz con DM tipo II classico obeso o dislipidemico)
b) Hanno deficit di insulina rilevato con test al glucagone (mentre il pz con DM tipo II classico
ha un iperinsulinismo o una resistenza all’insulina)
c) Quasi tutti sono POS per HLA-DR3/DR4, DQbeta57 NA/NA, DQalfa52 Arg+/Arg+ (cioè
hanno la stessa genetica dei pz con DM tipo I)
d) Possono avere familiarità per il DM tipo I
e) Possono avere altre MA (cioè sono veri pz autoimmuni)
f) Passano a terapia insulinica entro 1-3 anni (cosa che generalmente non succede mai nel pz
con DM tipo II)
- NB: Il DMII è la categoria di diabete più frequente, circa il 10% della popolazione→Considerando
che 1/10 di questi sono autoimmuni, ne risulta che è più frequente il tipo II autoimmune rispetto
al tipo I.

@Condizioni con Iperglicemia in cui richiedere gli AutoAb anti-Pancreas Endocrino


➢ In Pz con DM tipo I, per
• identificare la forma autoimmune
• identificare l’insulite autoimmune ricorrente dopo trapianto di pancreas
➢ In Soggetti con iperglicemia, per
• identificare i pz con LADA (Latent Autoimmmune Diabetes of the Adult)
• identificare i pz con diabete gestazionale
NB: Se la donna presenta gli ICA non si tratta di diabete gestazionale vero e proprio, MA è un DM tipo I
comparso in gravidanza.
• identificare soggetti con transitorie o intermittenti iperglicemie
➢ In soggetti con alterazione della tolleranza ai carboidrati→per identificare i pz con DM tipo 1
latente

6)Considerato che gli AutoAb anti-Pancreas Endocrino sono dei marker di DM E che il diabete è una
patologia cronica, in che soggetti (sani) si dovrebbe dosarli per predire chi lo svilupperà in futuro? In
• Familiari del pz con DMI
• Bambini delle scuole elementari (es. Se un bambino sviluppa il DM a 12 anni, dovremmo trovare gli
ICA già attorno ai 5-6 anni) #ragiona!
• Pz adulti con malattie autoimmuni → perchè potrebbero essere dei LADA
• Pz in terapia con IFN per HCV cronica→perché se hanno POS per ICA l’IFN accelera la comparsa di
DM tipo I.

7)Come si possono studiare dal pdv metabolico i soggetti POS agli AutoAb anti-Pancreas Endocrino per
capire se svilupperanno DM? Il test scelto è IVGTT (intravenous glucose tolerance test)
-procedura: al t0 si somministra glucosio ev->dopo 4-5 min si misura lo stimolo insulinico dalla vena
controlaterale.

• Al Min. 1 → picco di insulina (che va fino a 120; visto che è liberata tutta l’insulina stoccata nel
pancreas)
• Al Min. 5 → l’insulina si abbassa.
Se il picco insulinico al min.1 di un soggetto ICA+ è ridotto o patologico rispetto al gruppo di controllo,
quel soggetto è destinato a sviluppare il DM.
→Quindi l’IVGTT permette di identificare in anticipo i pz che più verosimilmente svilupperanno DM.
→I soggetti ICA+ e con IVGTT patologico verranno trattati con F immunosoppressori, amminoacidi
particolari etc. per cercare di prevenire la malattia.
➔NB: Trial di questo tipo sono stati avviati in tutto il mondo, ma hanno tutti fallito!!
8)Dal pdv del Rischio di sviluppo di DM sulla base della POS per AutoAb anti-Pancreas Endocrino, in pz
Familiari di 1° Grado di pz con DM tipo 1
• familiari con POS per 1 AutoAb anti-Pancreas Endocrino→ rischio di DMI in 10 anni scarso
• familiari con POS per 2 AutoAb anti-Pancreas Endocrino → rischio di DMI in 10 anni 20%
• familiari con POS per 3 AutoAb anti-Pancreas Endocrino → rischio di DMI in 10 anni 80%
• familiari con POS per 4 AutoAb anti-Pancreas Endocrino →in 4-5 anni risulteranno tutti diabetici

Curve di Morbilità nei Familiari di 1° Grado dei


(Nonostante questo, i tentativi di prevenire lo sviluppo di SMI in soggetti ad alto rischio ancora non hanno
Diabetici di Tipo 1
Sopravvivenza senza
DM di Tipo 1
100 (1 Ab)

80 (2 Ab)

60
%
40
(3 Ab)
20
(4 Ab)
0
0 2 4 6 8 10 12
Anni di Follow up

dato esiti positivi).

9)Dal pdv della Storia Naturale del DMI, oggi possiamo dire che
1. Inizia dall’interazione di suscettibilità genetica + fattori ormonali + fattori ambientali→che
causano lo sviluppo di AutoAb anti-Pancreas Endocrino
2. In parallelo si sviluppa un’insulite (mediata dall’infiltrato linfocitario)→con inizio della la danno
della cellula pancreatiche √√√√√ #vedi slide sopra
-situazione in cui è possibile rilevare le alterazioni pancreatiche solo mediante IVGTT
3. Eventi precipitanti come farmaci, stress o infezioni slatentizzano la malattia
(NB: ma il suo sviluppo non dipende da questi eventi).
4. Dopo lo sviluppo conclamato del DM tipo I si ha una fase di “luna di miele”
-ancora inspiegata
-durante la quale anche se nel pancreas sono rimaste solo 10 cellule producesti insulina, quando si
inizia la terapia insulinica nel pz queste beta cellule iniziano di nuovo a lavorare abbastanza bene-
>quindi si possono avere 5-6 mesi di assenza della terapia √√
5. Poi si ricade nel DM I (o insulino-dipendente) manifesto.
10)Dal pdv del Trattamento del DMI, abbiamo avuto: #attneto/ricorda!
➢ Terapia Immunosoppressiva
-essendo il DM tipo I una malattia autoimmune T-mediata
-nello specifico
• Ciclosporina A all’esordio della malattia
-a partire dagli anni ’80-90
-efficace in alcuni pz (che potevano restare esenti da terapia per almeno un anno rispetto ai pz non
trattati).
-i pz che rispondevano meglio a questo trattamento erano quelli con un maggior n° di cellule beta
ancora vitali.
-dal pdv del meccanismo d’azione, la Ciclosporina:
a) fa rigenerare le cellule beta
b) blocca la risposa immunitaria verso le cellule beta
c) consente alle cellule beta ancora vitali di produrre insulina normalmente.
-Il problema era che se dopo 1 anno di remissione del diabete indotta da Ciclosporina questa terapia
veniva ridotta o sospesa->la malattia riprendeva il suo decorso→quindi i pz diventano Ciclosporina-
dipendenti per non diventare insulino-dipendenti (perciò il problema non si risolveva).
• Azia tropina
• siero anti-CD5
• siero anti-linfocitario
• vitamine (es. nicotinammide, vit. D)
• Ig ev.
-NB: l’efficacia di queste varie terapie immunosoppressive dipendeva dalla secrezione di peptide C
residua→Cioè i pz con più peptide C (quindi più cellule beta ancora attive), riuscivano ad avere un
“congelamento” della malattia allo stato in cui veniva trattata->quindi quando ancora c’erano cellule
beta funzionanti,
-NB: Come accennato in merito alla Terapia con Ciclosporina, i trattamenti immunosoppressivi che
avevano avuto risultato dovevano essere continuati a tempo indeterminato
- altrimenti, appena venivano sospesi, la malattia si ripresentava
- ED erano molti di più gli svantaggi a essere dipendenti da immunosoppressori che da insulina.

➢ Terapia dei soggetti ad alto rischio (cioè i soggetti ICA+ e con IVGTT patologico)
-tramite terapia intensiva con insulina ev, terapia intensiva con insulina sottocute, terapia con
l’antigene GAD per OS, terapia con nicotinammide e/o eliminazione del latte di mucca (che poteva
essere un trigger factor per l’evoluzione della malattia)
→Nessuno di questi approcci terapeutici ha sortito un grande risultato (si sta ancora cercando di capire
come bloccare la malattia o come modificarne la storia naturale con un farmaco che tollerabile per il
pz).

➢ Terapie con antigeni specifici


-per cercare di desensibilizzare il SI del pz iniettando insulina a piccole dosi (cioè terapia intensiva con
insulina ev) o GAD ->così da fermare l’azione del SI.
-però si tratta di antigeni riconosciuti dagli AutoAb anti-PE, NON dalle cellule T E non sappiamo
ancora quali sono gli antigeni riconosciuti dai linfociti T che infiltrano l’insula pancreatica in corso di
DM tipo I.
(Se conoscessimo qual è l’antigene che il linfocita T con il suo recettore riconosce, potremmo
somministrandolo per via sottocutanea o inalatoria per desensibilizzare il SI->bloccando la malattia;
Non è detto che l’antigene implicato sia l’insulina, il GAD o il IA-2 ]->perché questi sono tutti antigeni
riconosciuti solo dagli AutoAb anti-PE).

RARE FORME IMMUNO-MEDIATE di DM

I) SINDROME DI STIFF-MAN (o Sindrome dell’uomo rigido)

1)DEF: Patologia autoimmune del SNC, che provoca rigidità della muscolatura assiale e dolorosi spasmi.
2)Dal pdv Fisiopatologico, è caratterizzata dalla presenza di AutoAb anti-GAD65 (presente nel citosol delle
cellule del Purkinje; simile alla GAD pancreatica)
→quindi 1/3 dei pz con Sdr di Stiff-man ha anche DM insulino dipendente, poiché gli AutoAb anti-GAD65
attacca anche la GAD pancreatica (e quindi il pancreas).

#forse c’è un errore nel numero dei GAD, correggi se c’è tempo!

3)NB: Esiste anche una Sdr di Stiff-man di natura paraneoplastica


-cioè ci sono dei soggetti che la sviluppano pur non avendo AutoAb anti-GAD65
→questi pz hanno, invece, AutoAb anti-Anfifisina
-che si associa alla presenza di cancro della mammella.

II)Sindrome da AutoAb anti-recettore periferico dell’insulina (Sindrome di Flier)


1)DEF: Condizione di insulino-resistenza caratterizzata dalla presenza di AutoAb anti-recettore periferico
dell’insulina
2)Dal pdv Epidemiologico
• è una patologia molto rara
• colpisce soprattutto donne di età compresa fra i 15 e i 62 anni.
3)Dal pdv Fisiopatologico
Gli AutoAb anti-recettori periferici dell’insulina legano i R periferici dell’insulina->conseguente
impossibilità della cellula periferica di utilizzare l’insulina->conseguente diabete insulino-resistente.
-A volte gli AutoAb anti-recettore periferici dell’insulina NON bloccano il recettore periferico dell’insulina,
MA lo legano mimando l’effetto dell’insulina→Quindi possono dare ipoglicemie.
4)Dal pdv della PC, abbiamo
• DM insulino-resistente→con marcata iperglicemia E altissimi livelli di insulina (che è prodotta
efficacemente dal pancreas, ma non riesce a essere utilizzata dalla cellula periferica)
• Dermatosi→detta acanthosis nigricans (su nuca e ascelle; in cui la cute assume aspetto vellutato).
5)Altre malattie autoimmuni che si possono associare alla SdrdF sono: tiroidite di Hashimoto, morbo di
Graves, LES, AR, vitiligine
6)In alcuni di questi pz si sviluppano malattie linfoproliferative.
→con marcata iperglicemia E altissimi livelli di insulina (che è prodotta efficacemente dal pancreas, ma
non riesce a essere utilizzata dalla cellula periferica)
7)Dal pdv del Trattamento, abbiamo
• insulina ev
-anche un milione di unità/die
-per riuscire a staccare gli AutoAb anti-recettore periferico dell’insulina che bloccano il recettore
periferico con un meccanismo di tipo competitivo.
-NB: Però il distacco di un’eccesiva quantità di AutoAb dai R periferici può causare un eccesso di insulina
in circolo->con conseguente ipoglicemia gravissima.
• Glucocorticoidi + ciclofosfamide
• Plasmaferesi (in alcuni casi)
• distruzione completa del midollo + trapianto di midollo
(come in caso di linfoma o leucemia)
-rappresenterebbe l’unica terapia risolutiva→in grado di eliminare tutti i cloni auto-reattivi.
8)Quasi sempre i pz con questa sindrome muoiono→si tratta comunque di una malattia molto rara.

III) SINDROME di HIRATA


1)Malattia rara, caratterizzata da attacchi di ipoglicemia E altissimi livelli di AutoAb anti-insulina (che
permettono la DD da ipoglicemia reattiva e insulinoma)

2)È stata descritta negli anni ’70 dal giapponese Hirata


-tra gli anni ’70 e il 2007 sono stati descritti 380 casi solo in Giappone
-è stata descritta anche in Europa e Asia, MA ci sono meno casi rispetto al Giappone
- es. In Italia sono segnalati pochissimi casi
- non si capisce se ciò sia legato ad una predisposizione genetica dei giapponesi per questa
sindrome O al fatto che i giapponesi siano solo più attenti nel diagnosticarla.

3)Dal pdv Ezio-Patogenetico


• La metà dei pz identificati in Giappone hanno sviluppato questa sindrome spontaneamente, senza
un fattore scatenante.
• Molti dei pz GIAPPONESI che la sviluppano hanno una storia di morbo di Graves trattato con
metimazolo.
• Altri fattori scatenanti possono essere F con alfa-mercaptopropionil glicina, glutatione, F
antiipertensivi, F con gruppi sulfidrilici e acido alfa-lipoico (utilizzato come anti-aging e in
supplementi dietetici anti età e anti ossidanti).
• Il meccanismo che induce gli attacchi di ipoglicemia in questa sindrome non è molto chiaro, MA
sembra che gli che gli AutoAb anti-insulina leghino l’insulina circolante->conseguente aumento
della produzione insulinica da parte del pancreas->conseguente formazione di IC->la possibile
improvvisa dissociazione di questi IC causa eccessiva disponibilità di insulina biologicamente
attiva->conseguenti crisi ipoglicemiche.

4)In Italia, la letteratura non riporta nessun caso di Sdr di Hirata associata a morbo di Graves trattato con
metimazolo→Questo perché il morbo di Graves dei giapponesi ha una genetica HLA completamente
diversa dalla genetica HLA del MdGraves italiano.

@Insulite da DM tipo I
Nel DM tipo 1 il danno alle /la distruzione delle cellule beta è mediata da una reazione linfocitaria
- cioè? un meccanismo immunopatologico di tipo IV
- che dà insulite.

DM da FARMACI o TOSSICI: DM DA INTERFERONE

La 1a segnalazione di DMdFoT risale al 1992→nello specifico un pz in terapia con IFNalfa per epatite
cronica da HCV
- che aveva sviluppato DM tipo I dopo 6 mesi di trattamento
- NB: fu appurato che nel siero del soggetto erano presenti ICA.
-In seguito vennero segnalati numerosi casi di soggetti in terapia con IFN che avevano sviluppato DM tipo
I, quasi tutti con epatite cronica e preesistenti ICA nel sangue.
(alcuni pz avevano sviluppato gli ICA dopo la terapia IFN, ma probabilmente si trattava di soggetti che
sarebbero comunque andati incontro a DMI più avanti nel tempo e IFN non fece altro che amplificare e
velocizzare la produzione anticorpale) #correggi i tempi verbali!
-Molti dei soggetti in terapia con IFN che avevano sviluppato DM tipo I avevano una familiarità per questa
malattia
-In alcuni casi la sospensione della terapia con IFN portò una remissione del DM tipo I.
➔Quindi, nei i pz che necessitano di terapia con IFN è necessario:
• indagare una eventuale familiarità per DM
• ricercare ICA prima della terapia con IFN
• dosare glicemia ed Hb PRIMA e DURANTE la terapia con IFN
• in caso di iniziale POS agli ICA, bisogna informare il pz del rischio che corre.

DOPPIO DIABETE (o DM-1,5)

DEF: Forma di diabete ad eziologia mista (autoimmune e non), caratterizzato dalla presenza di iperglicemia
in bambini e adolescenti E una combinazione dei marker del DM tipo I e II.
→In particolare, è DEFINITO da
• presenza di AutoAb anti GAD, anti-insulina e IA2 (tipici del DM tipo I)
• in pz diabetici adolescenti con obesità E insulino-resistenza (tipici del DM tipo II).

Pancreatite Autoimmune [MA del Pancreas Esocrino]

1)DEF: infiammazione cronica del pancreas ESOCRINO→ad eziologia sconosciuta, MA sappiamo che è su
base autoimmunitaria.
2)Termine coniato dal giapponese Yoshida nel 1960
3)Dal pdv Epidemiologico
• In letteratura, dal ’65 al 2009 sono stati pubblicati centinaia di lavori su questa patologia.
• È presente nel 5-6% dei casi di pancreatiti croniche
• Colpisce soprattutto i soggetti M con età > 50 anni
4)Dal pdv Ezio-Patogenetico,
-oltre alla pancreatite cronica le cause scatenanti sono: alcol, trauma, calcolosi colecistica, infezioni,
tumori.
-I giapponesi hanno identificato un’associazione con gli HLA-DRB1*0405 e HLA-DRB1*0401 (c’è quindi una
predisposizione genetica).
5)Dal pdv della PC, abbiamo:
• ittero
• dolore addominale
• calo ponderale
• segni di interessamento extra-epatico (occasionalmente)
6)Dal pdv Diagnostico
-I marker immunologici sono:
• gli AutoAb anti-anidrasi carbonica
• gli AutoAb anti-lattoferrina
• gli AutoAb anti-inibitori della tripsina pancreatica
• l’aumento delle IgG4.

→NB: Questi AutoAb non sono facili da dosare


- Se non in laboratori specialistici
- Quindi di fronte a una pancreatite cronica sospetta si valutano i livelli delle IgG4.

-in corso di PA si ha un aumento degli enzimi pancreatici (amilasi e lipasi; come in tutte le pancreatiti)
-Va verificata anche la NEG per il marcatore tumorale CA19-9

@Alcuni anni fa, sul NEJM è stato pubblicato un lavoro di Luca Frulloni (nuovo direttore della
gastroenterologia di Verona) su un AB anti-proteina legante il plasminogeno dell’H. Pylori
Questo anticorpo è risultato POS nella quasi totalità delle PA (nello specifico nel 94% dei casi), mentre
a) era NEG nelle pancreatiti da altra causa
b) aveva una bassissima POS nel cancro del pancreas (5%).
→Quindi questo AutoAb potrebbe essere usato come nuovo marcatore di malattia.

-In caso di sintomatologia + esami bioumorali suggestivi di PA, bisogna procedere con esami di imaging
quali:
• ECO (non dice molto)
• TAC addominale
-gold standard
-che evidenzia un’omogenea attenuazione del pancreas, con un alone periferico→detto “pancreas a
salsiccia” (perché appare tutto uniformemente ingrossato).
-Quando solo la testa del pancreas è infiammata E corpo e coda non appaiono ingrossate, si potrebbe
sospettare si tratti di un tumore.
• ERCP
-per l’approfondimento diagnostico
-che nel caso di PA evidenzia una focale, diffusa o segmentale attenuazione del dotto
pancreatico→come se fosse stenosato in alcune aree.
• biopsia mediante eco-endoscopia (se NON si arriva a diagnosi di certezza nonostante gli esami
precedenti).

7)Dal pdv dell’Anatomia Patologica, abbiamo


• infiammazione con infiltrazione linfocitaria diffusa, talvolta con localizzazione prevalente vicino ai
dotti
-(NB: l’irregolarità del calibro del dotto evidenziata con l’ERCP è causata proprio dall’infiltrazione
linfocitaria diffusa, ma prevalentemente intorno ai dotti.
-con infiltrato costituito da linfociti CD4+ e CD8+, pochi linfociti B E molte plasmacellule IgG4+ (questo
spiega l’aumento delle IgG4)
• fibrosi del pancreas

8)La PA si può associare a malattie extra-pancreatiche quali: nefrite interstiziale, fibrosi retroperitoneale,
lesioni polmonari interstiziali e lesioni di altri organi
(Perciò può rientrare in una delle sindromi da iper IgG4 menzionate prima, tutte caratterizzate da fibrosi di
origine idiopatica).

9)Dal pdv del Trattamento


-la PA presenta una risposta drammatica ai corticosteroidi
- entro 1-2 settimane
- a dosi di i 30-40 mg/die
- con riduzione al 75% della dose dopo 2 settimane E riduzione al 50% della dose dopo 3-4
settimane
-la malattia può recidivare dopo sospensione della terapia→per cui può essere necessario terapia di
mantenimento (sia clinica che radiologica)
-Nei casi dubbi può essere utile terapia con corticosteroidi per 2-3 settimane->Se la patologia migliora in
poche settimane, si ha diagnosi di PA.
sia efficace o meno si può avere diagnosi diagnostico

10)Esistono 2 tipi di PA
➢ Tipo 1 (o asiatica): prevalente in Asia; interessa anche altri organi→infatti il quadro di PA si
sviluppa nel contesto di una malattia sistemica; è IgG4+.
➢ Tipo 2 (o europea): prevalente in Europa e in America, assente in Asia; presenta infiltrazioni
granulocitiche piuttosto che linfocitarie; è raramente IgG4+; in genere NON interessa anche altri
organi.

*Tyrosine phosphatase Islet Antigen (IA-2)


Immunodeficienze Combinate Gravi (SCID o IDCG)

1)DEF: Eterogeneo gruppo di immunodeficienze caratterizzate da un deficit che coinvolge sia i linfociti T
che i linfociti B e dalla comparsa di gravi infezioni opportunistiche (che solitamente compaiono dopo il 6
mese dalla nascita).
-quindi si tratta di forme pediatriche
-le gravi infezioni opportunistiche iniziano a comparire circa dopo il sesto mese perché prima sono protetti
dagli anticorpi materni in grado di passare la placenta
-questi bambini sono definiti “bubble boy”→perché sono costretti a vivere all’interno di capsule di plastica
che li isolano da insulti infettivi del mondo esterno.
2)Dal pdv della PC, segni di allarme caratteristici sono:
• linfopenia (con linfociti <1.000/mm3)
• episodi infettivi ricorrenti
• arresto dello sviluppo (la curva percentile di crescita corporea del bambino risulta alterata)
3)Richiedono attenta DD con l’AIDS pediatrico. 

4)È importante andare a vedere attraverso lo studio citofluorimetrico come maturano i linfociti T e B di
questi pz->per identificare lo stadio in cui si il difetto:
a) a livello della cellula CD34 (che sono le cellule staminali pluripotenti→quindi oltre ad avere un
deficit di produzione anticorpale o della risposta T, si ha anche interessamento della cellula
progenitrice mieloide->con consguenti aplasie midollari, responsabili anche di piastrinopenia).
b) una cellula un po’ più a valle nella ontogenesi dei
linfociti T (con consguente difetto di maturazione
dei linfociti)

5)Sono varie, ma le 2 più esemplificative sono:


➢ X-linked deficit della catena γ
-forse il più frequente delle SCID
-la catena γ è una proteina comune ai linfociti T e che interagisce con varie interleuchine->es. IL2 e IL15.
[Wiki: IL-15: citochina di 13 kD strutturalmente correlata a IL-2; codificata dal gene IL15 del cr. 4; prodotta
dai mø e in misura minore da altre cellule in risposta ad infezioni virali e a batteri Gram-NEG. Il recettore, di
tipo I, è composto dalla catena IL-15Rα, che lega la citochine e dalle catena IL-2/IL-15β (CD122) e γ (γc,
CD132, catena comune gamma) che trasducono il segnale, ad esse infatti è associata la chinasi Jak3 che agisce
a valle su STAT3, STAT5, STAT6 e Akt, una via di trasduzione del segnale che stimola la sopravvivenza cellulare.]
-Questa γ-chain mutata causa una mancata induzione della risposta immunologica (che è codificata nei
primi passi dall’IL-2) E un’aplasia midollare (perché normalmente IL-9 interagisce con la γ-chain e ha
attività ematopoietica).
-vista l’aplasia midollare, spesso il pediatra fa fare al bambino delle trasfusioni (perché è gravemente
anemico)->ma subito dopo la trasfusione il bambino ha un tipico rush cutaneo
→questa non è altro che un graft vs host disease, perché all’interno della trasfusione sono presenti i GB
del donatore->che aggrediscono un SI del ricevente, non funzionate.

➢ Deficit dell’enzima adenosina deaminasi (ADA)


-I F come pentostatina e cladribina (2CDA), che sono risolutivi per la leucemia a cellule capellute, sono
stati scoperti grazie allo studio delle SCID
- perché si è notato che un gruppo di bambini con un deficit dell’adenosina deaminasi accumula a
livello intra-linfocitario adenosina, che ha effetti tossici sui linfociti->con conseguente deficit dei
linfociti periferici
- Questi F, che sono inibitori dell’adenosina deaminasi, sono infatti in grado di abbattere i linfociti T
di pz con leucemia a cellule capellute.

6)Dal pdv del Trattamento, abbiamo


➢ Il trapianto di midollo
-gold standard fino agli anni 2000
-Il razionale di fare un trapianto di midollo sta nel fatto che se diamo cellule staminali si forniscono al
soggetto i precursori SIA mieloidi CHE linfoidi->E questo permette di ristabilire un SI funzionante.
-Paradossalmente il trapianto di midollo allogenico venne fatto prima come terapia delle SCID che delle
leucemie.
-NB: Il pz con SCID non ha un SI funzionante, quindi anche la tipizzazione HLA non serve –
- perché tanto non avrà mai una reazione contro la cellula del donatore
- piuttosto quello che è necessario è una purificazione delle cellule T del donatore→altrimenti
avremo le cellule T del donatore che attaccano il pz->quindi quest’ultimo sviluppa una malattia che
è una specie di Lupus, più o meno aggressivo, che può colpire il polmone o il TGI (con gravi
emorragie intestinali) o la cute.
-Generalmente per il trapianto di midollo è necessaria una terapia di condizionamento→invece per la SCID
NON serve, perché in questo caso i pz sono già “ condizionati di per sè”.
-Purtroppo in seguito al trapianto questi pz hanno spesso una GvHD
quindi in realtà non è del tutto vero che non serve la tipizzazione HLA→anzi, salvo casi di estrema
emergenza, si cerca di trovare un donatore più simile possibile
al ricevente->perché più donatore e ricevente sono
genotipicamente simili, minore è la gravità del GvHD.
-gold standard fino agli anni 2000
• terapia genica
-il razionale di fare terapia genica sta nel fatto che:
a) molte IDP sono monogeniche (cioè è la mutazione di un
singolo gene che dà la malattia; es. nelle cellule del pz
manca solo la γ-chain)
b) molti dei geni responsabili delle IDP sono stati identificati→ed ne è nota sia la sequenza DNA che il
ruolo fisiologico. 

c) le proteine che sono prodotte dai geni responsabili delle IDP sono espresse dalle cellule
ematopoietiche (HSC)→Quindi è possibile correggere la maggior parte delle IDP aggiungendo alle
HSC una coppia di geni corretti. 

d) è molto semplice ottenere le HSC per eseguire la correzione genica. 


-procedura: prelievo delle cellule staminali ematopoietiche dal


pz stesso (attraverso tecniche di arricchimento di CD34)-
>introduzione del gene corretto tramite retrovirus (che funge
da vettore) nelle HSC prelevate-> re-impianto delle HSC
prelevate nel midollo del pz (NB: quindi si evita qualunque tipo
di GvHD, in quanto si tratta di re-impianto di cellule autologhe)
a
→Procedura che porta ad ottimi risultati già dopo 5 mesi (con
ottimo recupero di linfociti).
→Però nel follow-up di questi pz, ¼ di questi bambini
sviluppavano leucemie/linfomi
- Questo perché la sfortuna ha voluto che fosse usato un retrovirus che andava ad inserirsi su un
locus genico che era in grado di stimolare la tx di oncogeni a livello delle cellule bersaglio.
- Questo ha limitato fortemente lo sviluppo della terapia genica per alcuni anni, finchè non si fosse
capito dove andava ad inserirsi questo retrovirus.
-Terapia ripresa in mano più recentemente→in particolare, un gruppo leader in questo campo è quello del
S. Raffaele del dott. Aiuti (che utilizza degli adenovirus in un processo che non viene più definito “gene-
addition” ma è “gene-editing”: ovvero l’adenovirus è in grado di far modificare l’espressione della cellula
che viene alterata geneticamente->producendo di nuovo la proteina che era carente).
➔Si tartta, quindi, di una terapia con potenzialità enormi, che però si deve ancora validare con studi su
ampie popolazioni (mentre fino ad adesso il trapianto di midollo è qualcosa di già sicuro).
Insufficienza Cortico-Surrenalica
1)Dal pdv delle ghiandole surrenali
-sono ghiandole pari e piccole
-sono localizzate sotto i reni
-presentano
➢ una corticale
-a sua volta suddivisa in 3 strati
zona glomerulosa
zona fascicolata
zona reticularis
-responsabile della produzione di ormoni quali:
• glucocorticoidi
-a livello della zona fascicolata (quella
intermedia)
-il principale ormone glucocorticoide è il cortisolo, che
a) regola metabolismo glucidico, lipolisi e metabolismo proteico.
b) riduce la riposta infiammatoria√
c) riduce la risposta immunitaria √
• mineralcorticoidi
-a livello della zona glomerulosa (la più esterna)
-il principale ormone mineralcorticoide è l’aldosterone, che
a) regola la pressione sanguigna
b) regola l’equilibrio acido-base.
• Androgeni
-a livello della zona reticularis (la più interna)
-il principale ormone androgeno è il deidroepiandrosterone solfato (DHEA), che
a) regola lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari
b) è la principale fonte di estrogeni nella menopausa
➢ una midollare→responsabile della produzione di epinefrina e norepinefrina (infatti la midollare
quella che interviene nella risposta allo stress)

2)La DEF di insufficienza cortico-surrenalica si riferisce solamente alla carente o mancata produzione di
glucocorticoidi (poi questa si può associare o meno alla carenza di mineralcorticoidi e/o androgeni)
3)È una malattia che è stata descritta nel 1849 da Thomas Addison E che è risultata fatale fino agli anni ’50-
>quando per la prima volta è stato sintetizzato il cortisone

@pz famoso con l’Addison è J. F. Kennedy


4)Dal pdv Epidemiologico
• negli ultimi 50 anni la prevalenza della forma primitiva è aumentata DA 40-70 casi/milione A circa
90-100 casi/milione (che è anche la forma che ci interessa di più in campo immunologico)
• l’incidenza attuale della forma primitiva è di 4-6 casi/milione/anno
• la forma tubercolare è calata di incidenza (con l’avvento della terapia antibiotica)
• la forma autoimmune è aumentata di incidenza.
• Prendendo in considerazione l’età e l’IC primaria
Negli adulti la forma autoimmune fa da padrona
Nei bambini nell’80% dei casi la causa è genetica
5)Dal pdv Eziologico, distinguiamo 3 forme di IC diverse:
➢ Primitiva (quando il blocco dell’attività cortico-
surrenalica deriva da un problema intrinseco al
corticosurrene->cioè si ha un’insufficiente
produzione di cortisolo da parte della ghiandola
surrenalica)
➢ Secondaria (quando il blocco dell’attività cortico-
surrenalica deriva da un problema ipofisario->cioè si
ha un deficit della secrezione di ACTH, la tropina che serve a stimolare il surrene a produrre
cortisolo)
➢ Terziaria (quando il blocco dell’attività cortico-surrenalica deriva da un problema ipotalamico->cioè
si ha un deficit della secrezione di CRH, il fattore che serve a stimolare l’ipofisi a produrre ACTH)

➢ Forme Primitive
@MdAddison: forma primitiva dell’insufficienza CS cronica √√
-nell’ambito della forma primitiva, dal pdv eziologico c’è una
grossa differenza tra
o adulti: dove la forma autoimmune è quella che fa da
padrone
o bambini/ragazzi: dove le forme genetiche riescono a
giustificare più dell’80% dei casi di IC primitiva E la forma
autoimmune è relegata a una piccola porzione
-che, dal pdv eziologico, possono essere:
• Autoimmuni, a loro volta distinte in
a) IC isolate (o morbo di Addison) √√
b) IC che si sviluppa nell’ambito di una sindrome poliendocrina (generalmente tipo 1, 2 e 4;
che rappresentano più del 50% dei casi delle forme autoimmuni)
• Infettive (es. da TBC->rare, HIV, funghi, sifilide)
• Emorragiche (in particolare, da sepsi meningococco o da sdr da Ab anti-fosfolipidi)
• Neoplastiche (cioè neoplasie che possono interessare in modo primitivo o metastatico il
surrene)
• da Adrenalectomia (soprattutto nel caso di sindrome di Cushing non responsiva alla terapia
medica->per cui si rende necessaria la surrenalectomia bilaterale)
• da Farmaci
-rappresentano una piccola quota di forme primitive
-es. anticoagulanti (che danno una sindrome emorragica), ketoconazolo (cioè nitrati che inibiscono
processi metabolici che portano alla sintesi degli steroidi), etc.
• Genetiche, ad esempio
a) iperplasia surrenalica congenita
-forma responsabile della maggior parte dei casi di insufficienza IC primitiva, sia nell’adulto
che nel bambino
-nel 90% dei casi dovuta a deficit di 21 alfa idrossilasi (la forma classica virilizzante)
b) adrenoleucodistrofia
-malattia X-linked dovuta all’alterazione della β-ossidazione perossisomiale degli acidi grassi
a catena lunga a causa della mutazione del gene ABC1 o ABCD1 (a seconda delle forme)→che
causa accumulo di questi acidi grassi a catena lunga in tutte quelle sedi in cui questi risultano
importanti, es. a livello di SNC, guaine mieliniche, surrene e testicolo->con conseguenti sintomi
quali Addison e ritardo mentale grave √
c) IC resistente ai glucocorticoidi (dovuta a mutazione del recettore per i glucocorticoidi).

➢ Forme Secondarie
-dal pdv epidemiologico sono più frequenti della forma primitiva autoimmune, MA siamo comunque
nell’ambito di malattie tutto sommato rare.
-che, dal pdv eziologico, possono essere:
• da tumori e lesioni espansive a carico dell’ipofisi
• da infezioni ipofisarie
• da chirurgia ipofisaria
• da danni immunologici gravi all’ipofisi→es. da sarcoidosi, istiocitosi X, granulomatosi di
Wegener,
• da sdr. di Sheehan
-complicanza ostetrica dovuta a un’ipoperfusione acuta in seguito a un sanguinamento o una
emorragia di tipo ostetrico->che causa una necrosi acuta dell’ipofisi->con conseguente
conseguenza deficit di tropine.
• genetiche:
-rarissime
-legate a alterazione di TF che regolano lo sviluppo dell’ipofisi
(“ma sono cose altamente specifiche”)
-es. deficit congeniti di pro-opiomelanocortina (POMC; pro-ormone da cui in seguito all’azione di
alcuni enzimi di clivaggio chiamati convertasi viene generato l’ACTH->che poi va ad agire a livello
surrenalico)..
➢ Forme Terziarie:
• Terapia cronica con corticosteroidi esogeni non gestita bene→es. soppressioni brusche di
terapie ad alto dosaggio (che possono causare blocco del normale funzionamento
dell’asse ipotalamo-ipofisario)
• Lesioni occupanti spazio
• Tumori ipotalamici
• Vasculiti (a livello ipotalamico)
• etc.

6)Dal pdv della PC


-Dal pdv dei Sintomi, abbiamo:
• Stanchezza estrema
• Anoressia e Perdita peso
• Blocco di crescita (nei bambini)
• Manifestazioni GI: es. nausea e vomito
• Dolori articolari
• Vertigini
• Salt craving (sintomo patognomico; soprattutto nel caso di IC primitiva; cioè i pz, in quanto
deficitari di aldosterone e perdendo sale a livello renale, hanno una necessità di mangiare cibi
salati).
• Secchezza della pelle, prurito e perdita libido
-soprattutto nelle donne
-dovuti a mancanza androgeni

-Dal pdv dei Segni, abbiamo:


• Iperpigmentazione cutanea
-caratteristica della IC primitiva
-visto che dal clivaggio della POMC deriva NON SOLO ACTH MA ANCHE MSH: l’ormone melanocito-
stimolante; per cui in caso di carenza di cortisolo periferico si ha incremento dell’ACTH->con esso
aumenta anche l’MSH->conseguente iperpigmentazione cutanea
-Al contrario nella IC secondaria il pz sarà pallido.
• Ipotensione e Ipotensione posturale
• perdita di peli pubici E mancanza di adrenarca o adrenarca nei bambini (vista la carenza di
androgeni).

-Dal pdv degli Esami Bioumorali, abbiamo:


• iponatriemia e iperkaliemia (soprattutto nelle forme primitive; da deficit di aldosterone)
• anemia, linfocitosi, eosinofilia (da mancanza di glucocorticoidi->che sopprimerebbero la risposta
immunitaria, in particolare quella mediata dagli eosinofili)
• aumento TSH (dovuto alla mancanza di glucocorticoidi; NB: si deve PRIMA correggere
l’insufficienza CS ed EVENTUALMNTE POI, se il TSH non si normalizza ancora, la tireopatia
probabilmente presente, tramite tiroxina→infatti la tiroxina non va mai data all’esordio, perché
questa aumentando il metabolismo globale dell’organismo in una condizione di deficit di cortisolo
potrebbe scatenare un quadro peggiore di quello trovato nel pz)
• Ipoglicemia (nelle IC secondarie)
• Ipercalcemia e Insufficienza renale

-IC primitiva vs IC secondaria→Nella IC secondaria


• non c’è iperpigmentazione
• non c’è disidratazione
• l’ipotensione è meno prominente (perché comunque nelle IC secondarie è ancora presente
l’aldosterone, che ha funzione di regolazione)
• ci può essere iponatriemia normovolemica (non ipovolemica, come nel caso della IC primitiva; da
aumento della secrezione di ADH)
• non si ha iperkaliemia
• i sintomi GI sono meno frequenti
• l’ipoglicemia è più frequente (il motivo non ben chiarito, forse la presenza dell’aldosterone permette
al pz di tollerare meglio cronicamente la patologia->quindi si arriva alla diagnosi più tardi->potendo
manifestare i sintomi della deficienza di GC in modo più marcato)

7)Dal pdv Diagnostico


-La diagnosi si fonda sostanzialmente su 3 punti:
➢ Conferma della mancata secrezione di cortisolo
➢ Comprensione se si tratta di una forma primitiva o secondaria
➢ Determinazione della causa patologica della IC
→Tramite:
1. Dosaggio di cortisolo totale e ACTH alle 8.00 di mattina
-Infatti la concentrazione di cortisolo nel sangue periferico ha un andamento trifasico regolato
dall’ACTH:
o picco di secrezione al mattino/al risveglio (perché è la fase più stressante per il nostro
organismo; di conseguenza i valori di cortisolo totale più alti si ritroveranno al mattino-
>ed è in quel momento che bisognerà dosare il cortisolo totale)
o calo nell’arco della giornata, con altri picchi secretori a metà giornata e uno più tardivo
(NB: nella terapia si cerca appunto di mimare l’andamento nella produzione di cortisolo)

-NB: Quello che misuriamo nel sangue del pz è sempre il cortisolo totale, che non è esattamente il
cortisolo libero (che è quello responsabile dell’azione del cortisolo) MA è comunque un buon
surrogato→Ci sono, però, alcune condizioni in cui cortisolo plasmatico totale e cortisolo libero possono
non essere così vicini
- es. insufficienza epatica o terapia con estrogeni (che aumentano la produzione epatica di
Transcortina)
- perché il cortisolo circola nel nostro corpo legato alla transcortina (albumina plasmatica
responsabile del 70% del trasporto del cortisolo; prodotta a livello epatico).
2. Test all’ACTH (cioè Test di stimolo con ACTH)
-procedura: si inietta un peptide che mima l’azione dell’ACTH (250 µg di ACTH di sintesi; che dovrebbe
indurre nel soggetto sano un aumento della produzione di cortisolo) SE
o [cortisolo tot ematico] >500 nmol/L->allora NON si tratta di IC √
o [cortisolo tot ematico] <500 nmol/L-> allora si tratta di IC √√
#check!!
-che presenta ottima sensibilità e ottima
specificità
-soprattutto nelle forme secondarie bisogna fare
anche il test a microdosi
→perché le alte dosi di ACTH (es. quelle del Test
all’ACTH) possono indurre una secrezione
surrenalica lo stesso, soprattutto nelle fasi precoci
dell’insorgenza dell’IC.

3. Test di tolleranza insulinica


-test che alcuni autori considerano il gold standard
-che valuta globalmente tutto l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
-procedura: si somministra insulina->conseguente ipoglicemia->conseguente attivazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene→che nel soggetto normale dovrebbe comportare il NON verificarsi
dell’ipoglicemia. √√
-test che si usa soprattutto nelle IC secondarie.

-NB: la cortisolemia nelle 24h NON è d’aiuto→perché il cut-off è troppo basso.

-Una volta stabilito che c’è o meno il cortisolo basso E se l’ACTH è alto o basso bisogna confermare la
diagnosi, tramite
● RMN cerebrale: in caso di sospetta IC II o III; per la valutazione morfologica di ippocampo e ipofisi.
● Dosaggio Ab anti-21-idrossilasi
-(in caso di sospetta IC primitiva) √
-cioè ricerca della forma di IC autoimmune (che nell’adulto rappresenta l’80% dei casi di IC I; infatti la
21-idrossilasi rappresenta l’antigene surrenalico principale contro cui il nostro SI reagisce)
-Se questo test è POS, si ha la diagnosi di IC I autoimmune. √
-Se questo test è NEG si esegue TC addome (per ricercare altre possibili eziologie della IC I, es. malattie
espansive del surrene, sanguinamenti del surrene, etc.->Se TC addome NEG, allora eseguo dosaggio
degli acidi grassi a catena molto lunga a livello plasmatico (per identificare una eventuale
adrenoleucodistrofia) √

8)Dal pdv del Trattamento


-è fondamentale, perché l’IC è una patologia mortale se non trattata
→in particolare, la terapia va iniziata subito dopo la diagnosi O anche prima (nei casi gravi; visto che
comunque alla peggio l’idrocortisone NON fa male)
-abbiamo
➢ educazione di pz e sua famiglia→visto che
• la TS di CG una terapia cronica a vita
• in situazioni stressanti è necessario aumentare la dose di TS di GC (vedi meglio dopo)
• bisogna notificare lo staff medico prima di qualsiasi intervento chirurgico nel suddetto pz.
➢ terapia sostitutiva di GC
-la terapia mima l’andamento trifasico della secrezione fisiologica del cortisolo, quindi
a) ⅔ della dose vengono dati al mattino, appena il pz si sveglia (per mimare il picco fisiologico di
secrezione del cortisolo attorno alle h 7-8)
b) solitamente somministriamo 15-20 mg/die di idrocortisone (visto che fisiologicamente si si
producono dai 5 ai 10 mg/m2 di cortisolo).
-tramite
• idrocortisone
-è la I scelta (essendo quello più simile al fisiologico)
-Recentemente è stato introdotto l’idrocortisone a rilascio modificato:
Essendo una terapia sostitutiva, non dovrebbero esserci danni cronici da sovradosaggio
- (visto che in teoria dovremmo dargli la dose giusta che serve per sostituire la funzione
mancante)
- però i danni cronici ci sono se non si sta attenti
→Quindi l’idrocortisone a rilascio modificato è stato sviluppato nell’ottica di ridurre il rischio di
sovradosaggio, contenendo quindi pochi g di farmaco
- (nello specifico, si tratta di compresse di idrocortisone o da 5 mg o da 20 mg)
- che sembra aver ridotto gli effetti negativi della TS di GC (cioè aumento del Na, aumento
del peso corporeo, peggioramento del controllo glucidico; NB: questo però solo in alcuni
studi, essendo quest’ultimo F in commercio da un paio di anni→quindi si attendono
verifiche future).
• cortone acetato √
-alternativa all’idrocortisone
-pro-farmaco che necessita di attivazione a livello epatico tramite convertasi (11-beta- idrossi-
steroi-dedeidrogenasi)
-che ha attività terapeutica con ⅕ del dosaggio
→Quindi il dosaggio finale alla fine è il medesimo per entrambi.

-dal pdv del dosaggio


• Nelle forme primitive: cominciamo nelle prime 24 ore con 15-25 mg/die OPPURE con 27-35
mg/die di cortone acetato.
• Nelle forme secondarie: solitamente si utilizza un dosaggio lievemente inferiore.
• Nei casi border-line: alcuni optano per la somministrazione di idrocortisone solo in situazioni
molto stressanti, con un monitoraggio molto stretto (una sorta di watch and wait; Ma noi non
lo facciamo).

-il pz deve essere educato ad incrementare il dosaggio per:


• malattie intercorrenti, febbri, disturbi GI (es. nausea e vomito->nel qual caso bisogna passare
a somministrazione ev) [non serve imparare la griglia delle slide-]
• interventi chirurgici maggiori o minori (es. chirurgia dentaria)
-rientra in questa “categoria” anche il parto->nello specifico
all’inizio del travaglio vanno somministrati subito 120 mg di idrocortisone ev
dopo il parto va raddoppiata la dose (sennò si può avere crisi surrenalica dopo 48 h).
→L’aumento del dosaggio è atto a prevenire una crisi surrenalica
- evento che si ha ogni anno nell’8% dei pz con IC
- cause: vomito, diarrea, infezioni, chirurgia, condizioni di stress aumentato
- ha la stessa clinica di un esordio di Addison, MA solitamente più grave→con debolezza marcata,
alterazione del sensorio (fino a coma), dolore addominale e febbre.
- Dal pdv del trattamento, abbiamo: 100 mg di idrocortisone ev + fluidi + trattamento della causa
scatenante

➢ terapia sostitutiva di MC #mineralcorticoidi


-va data SOLO ai pz con IC primitiva→perché le IC secondarie mantengono la produzione di
aldosterone.
-tramite: 100 mg di fludrocortisone + idrocortisone del mattino √
-NB: durante la TS di MC è importante il monitoraggio di: pressione arteriosa, potassiemia e renina
plasmatica.

➢ terapia cronica con androgeni


-NB: NON ci sono grossi studi che ne dimostrino efficacia o inefficacia
-tramite: 150 mg di DHT* solfato in pz che nonostante la TS con GC e la TS con MN non sono in
completo benessere (es. hanno debolezza o implicazioni di tipo psichiatrico in cui è possibile abbia un
ruolo la carenza degli ormoni sessuali).

FOCUS: La IC primaria AUTOIMMUNE


1)Il morbo di Addison autoimmune è un prototipo della MA→Nello specifico, è caratterizzata da una
perdita della tolleranza che si esprime con gli AutoAb anti-21-idrosilasi
2)Nel 60% dei casi si manifesta nel contesto di una sdr poliendocrina.
3)Come tutte le malattie organo-specifiche la fisiopatologia è multifattoriale, in particolare data da una
combinazione di fattori genetici + fattori ambientali (non completamente noti) + fattori endogeni del pz
→Per quanto riguarda i fattori genetici, i principali aplotipi HLA associati alla IC I A sono HLA-DR4DQ2 e
HLA-DR4DQ8 (anche se si stanno scoprendo sempre più geni implicati nella fisiopatologia di questa MA).
4)La storia naturale della IC I A è una storia cronica
1. Un pz geneticamente predisposto, a contatto con determinati fattori ambientali, inizia a sviluppare
tutte le anomalie immunologiche caratteristiche di questa malattia, in primis gli AutoAb anti-21-
idrosilasi (responsabili del successivo danno cortico-surrenalico; però i surreni hanno ancora
funzionalità normale);
2. Mano a mano che il SI inizia a distruggere il corticosurrene tramite gli AutoAb, si sviluppano tutta
una serie di alterazioni bioumorali→nello specifico abbiamo
• aumento della renina plasmatica (Il 1° segno della malattia; segno della compromissione della
funzione mineralcorticoide)
• calo della produzione di cortisolo
• aumento dell’ACTH (a seguito del calo del cortisolo)
(in sostanza, ACTH, renina plasmatica e cortisolo variano in modo proporzionale al crescere dello STADIO
del danno cortico-surrenalico)

5)Per quanto riguarda gli AutoAb anti-21-idrosilasi nello specifico


-sono espressione della perdita di tolleranza nei confronti del surrene→in particolare, non bloccano la
produzione di cortisolo MA hanno un ruolo nel danno cortico-surrenalico iniziale che scatena la perdita di
tolleranza e l’aggressione del surrene da parte dei linfociti T citotossici
(infatti i linfociti T sembrano essere riconosciuti come i principali mediatori del danno surrenalico in corso
di IC I A)
-sono della classe IgG1→quindi per forza di cose c’è stato un intervento del compartimento dei linfociti T
(perché questa classe anticorpale non si può generare se non c’è stato l’aiuto del T)
#CHECK!
-rappresentano dei marker che identificano pz a rischio, MA non dicono quali pz e quando svilupperanno
la malattia→Infatti, di tutti i pz POS a questi autoanticorpi solo il 30-40% sviluppa la malattia (gli altri pz
hanno avuto una perdita della tolleranza, ma senza significato patologico).

*deidrotestosterone