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Fase Preclínica
Todas las investigaciones en farmacología clínica que se realicen, deberán estar precedidas por
estudios preclínicos completos. Se realiza en modelos animales se estudia los efectos sobre la
reproducción, diferenciación celular, toxicidad, Dosis Letal media (DL50), Dosis efectiva media
(DE50), Índice Terapéutico, farmacocinética, (absorción, distribución, metabolismo y excreción del
medicamento en diferentes especies animales); Efectos sobre sistemas acelulares, efectos sobre
células animales o humanas en cultivos, estudios de propiedades fisicoquímicas, estabilidad,
solubilidad, actividad farmacológica, frecuencias, vías de administración y duración de las dosis
estudiadas que puedan servir como base para la seguridad de su administración en el ser humano;
también se requiere estudios sobre mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.
Fase Clínica
Fases de los ensayos clínicos.
Fase I.
Son estudios de seguridad iniciales de un nuevo medicamento, usualmente conducido en
voluntarios sanos. • Se pueden evaluar diversos rangos de dosis.
Se pueden hacer en pacientes con enfermedad cuando el mecanismo de acción del
medicamento o aspectos éticos así lo requieran (VIH o cáncer).
Estudios de farmacocinética son considerados usualmente de fase I
Fase II
Ensayos clínicos (pilotos) para evaluar eficacia y seguridad en población seleccionada de
pacientes con la enfermedad o condición a ser tratada, diagnosticada o prevenida.
Ensayos bien controlados para evaluar eficacia y seguridad en pacientes que sufren de la
condición o enfermedad.
Son los estudios clínicos que usualmente representan la demostración más rigurosa de la
eficacia de un fármaco. Son los llamados estudios pivote
Fase III
Ensayos que se realizan después de que se demostró la eficacia del fármaco, pero antes del
sometimiento regulatorio de autorización sanitaria.
Estudios en pacientes a donde va dirigido el fármaco.
Más Datos de eficacia y seguridad más número de pacientes.
Dra. Brenda Pinel I periodo del 2019 Laboratorio de Farmacología I
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Estudios controlados y no controlados, grupos de pacientes con condiciones especiales (p. ej.
Insuficiencia renal).
Estudios de calidad de vida.
Fase IV
Ensayos conducidos posteriores al lanzamiento del fármaco
Provee datos adicionales de eficacia y seguridad
Grupos poblacionales (edad, raza, género)
Código de Nüremberg
El Código de Nüremberg fue publicado el 20 de agosto de 1947, como producto del Juicio de
Nüremberg (agosto 1945 a octubre 1946), en el que, junto con la jerarquía nazi, resultaron
condenados varios médicos por gravísimos atropellos a los derechos humanos. Dicho texto tiene el
mérito de ser el primer documento que planteó explícitamente la obligación de solicitar el
Consentimiento Informado, expresión de la autonomía del paciente.
Según el código de Nüremberg: “Cualquier experimento hecho en seres humanos debe ser
diseñado y basado en los resultados de investigación Animal”
Declaración de Helsinki
La Asociación Médica Mundial ha promulgado la Declaración de Helsinki como una propuesta de
principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a otras personas que realizan
investigación médica en seres humanos. La investigación médica en seres humanos incluye la
investigación del material humano o de información identicables.
Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos adoptada por la 18a Asamblea
Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, Junio 1964.
Según la declaración de Helsinki: “La investigación médica en sujetos humanos debe estar
basada en pruebas de laboratorio adecuadamente realizadas y en experimentación con animales”
Estudios de Toxicidad
Toxicidad Aguda Toxicidad Subcrónica
Toxicidad Subaguda Toxicidad Crónica
Toxicidad Aguda: La primera prueba de toxicidad que se realiza en una nueva sustancia química
es la de toxicidad aguda. La dosis letal para 50% de los individuos expuestos (LD50) y otros efectos
tóxicos agudos se determinan después de una o más vías de administración (una vía es la oral o la
vía de exposición proyectada) en una o más especies. Las especies de uso más frecuentes son el
ratón y la rata, pero a veces se emplean conejos y perros. El objetivo es obtener datos sobre los
efectos producidos en el animal después de una única exposición del material de ensayo.
Toxicidad Subaguda: Las pruebas de toxicidad subaguda se realizan para obtener información
acerca de la toxicidad de una sustancia química después de administración repetida, y como un
auxiliar para establecer dosis para estudios subcrónicos. Exposición de dosis repetidas en un
periodo de tiempo. El objetivo es obtener los efectos adversos que ocurren como resultado de una
dosis diaria repetida de una sustancia química, o exposición a una sustancia química durante parte
del ciclo de vida de un organismo (generalmente, no excede 10%). Con animales experimentales,
el período de exposición puede variar de unos pocos días (15 días) a 4 semanas.
Toxicidad Crónica: Son los estudios en donde se observa los efectos adversos que ocurren
como resultado de dosis repetidas con una sustancia química sobre una base diaria, o exposición a
la sustancia química durante la mayor parte de vida de un organismo (generalmente, más del
50%). Con animales experimentales, esto generalmente significa un período de exposición de más
de tres meses. Los estudios con exposición crónica durante dos años, se hacen con ratas o ratones
para evaluar el potencial carcinogénico de las sustancias químicas. Las pruebas de toxicidad
crónica se realizan para valorar la toxicidad acumulativa de sustancias químicas, pero el diseño del
estudio y la valoración del mismo a menudo incluyen una consideración del potencial carcinógeno
de sustancias químicas, de modo que no tenga que efectuarse un estudio de alimentación de por
vida separado que aborde la carcinogenicidad. Se realizan por lo menos en 2 especies (una de las
cuales no es un roedor) y suelen durar toda la vida del animal (hasta 2 años en el caso de un
roedor y más tiempo en los que no son roedores), pero su duración depende de la que se prevea
para el tratamiento en el hombre. También se prueban 3 dosis, desde una dosis baja -o no tóxica-
hasta dosis superiores a las terapéuticas, suficientemente elevada para producir una respuesta
tóxica tras la administración crónica.
Tipos de Investigación
Dra. Brenda Pinel I periodo del 2019 Laboratorio de Farmacología I
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Investigación In-vivo Investigación In-vitro
Investigación In-situ Investigación In-Silicum
Investigación In-vivo: Es cuando se utiliza al animal integro, manteniéndolo vivo, para observar
y registrar los efectos de los fármacos. Que ocurre o tiene lugar dentro de un organismo". En
ciencia, in vivo se refiere a experimentación hecha dentro o en el tejido vivo de un organismo vivo,
por oposición a uno parcial o muerto. Evaluación de la actividad en animal entero.
Investigación In-Situ: Es cuando se utiliza alguno de los órganos o tejido del animal,
exponiéndolo por cirugía en el sitio anatómico correspondiente, para lo que se requiere que el
animal este anestesiado. Evaluación directa de la actividad en un órgano de un animal (sin
necesidad de extraer el órgano).
Investigación In-Silico o In-Silicum: Los modelos “in silico” son programas de software de gran
alcance que integran datos de, por ejemplo transcripción, regulación, traducción, redes
intracelulares de la señal transducción, activación transcripcional genómica, proteómica, división
celular, por nombrar solo algunas. En general, los modelos de predicción “in silico” se han
desarrollado para hacer frente al cuello de botella asociado al descubrimiento y desarrollo de
fármacos “in vitro” e “in vivo” que resulta ser muy costoso.
Animales Axénicos: Son animales que no albergan ninguna especie microbiana viviente
detectable. Los mismos son el resultado del uso de sistemas cerrados estériles y son libres de todo
organismo demostrable (virus, bacterias, hongos, parásitos y organismos saprófitos). Son conocidos
como animales "Germ Free" o "Axénicos" los cuales son derivados por histerotomía (cesárea) o
histerectomía aséptica.
Animales Indefinidos: Son aquellos animales que se crían y mantienen en sistemas abiertos,
están contaminados, transmiten zoonosis, sin controles microbiológicos y sin barreras
Introducción
A lo largo de la historia de la humanidad, se ha llevado a cabo la búsqueda de alternativas de
solución ante enfermedades que el hombre ha presentado a través de su evolución, es por esto que
han sido utilizados los animales en un principio de manera empírica y posteriormente científica, con
el único propósito de encontrar como prolongar la esperanza de vida y mejorar esta.
De esa colonia del Instituto Neurología de Nueva York, el investigador Donaldson (1857 - 1938)
adquirió cuatro parejas para el Instituto Wistar de Filadelfia Estados Unidos, las cuales dieron origen
a la bien conocida estirpe que lleva el nombre de dicha institución.
Bioterio: La palabra Bioterio viene del griego “bios” que significa vida y “teiron” que significa
conservar. Es el lugar donde se alojan animales que cuentan con una calidad genética y
microbiológica definida.
El Bioterio debe contar con: Un ambiente estandarizado, lo que significa que se controla la
calidad y cantidad de luz, las renovaciones de aire por hora, la temperatura y la humedad entre
otros factores, y estos serán acordes a las necesidades de la especie que allí se aloje. Dichos
animales son reactivos biológicos generalmente utilizados en investigación o para producción.
Reactivos Biológicos: Se les denomina Reactivos biológicos a cualquier tipo de ser vertebrado
o invertebrado, que se utilice como instrumento de medida con fines científicos. Los animales de
experimentación se define como reactivos biológicos, cuya pureza debe ser vigilada, controlada y
contrastada al igual que cualquier otro reactivo biológico, sin olvidar su posible contaminación
biótica.
Mesocricetus (Hámster): Son animales muy apacibles, de fácil manejo, son muy sensibles a las
micobacterias y susceptibles a virus oncogénicos, tales como: papilomas y sarcoma de roux.
Importante en estudios de la micro-circulación, genética, citogénesis, inmunogenética,
fisiopatología de la reproducción, patología bacteriana o vírica y reproducción.
Características que han hecho del ratón de laboratorio el modelo biológico y biomédico
más utilizado en las investigaciones científicas.
Su fácil manejo
Su tamaño apropiado para la crianza y manipulación
No requieren demasiados cuidados
Tienen un sistema inmune similar al de los seres humanos
Tienen un alto número de crías
Poseen un breve período de gestación (19-21 días), y su destete es rápido
Las hembras producen un gran número de óvulos, los cuales al ser fecundados son muy
resistentes
Al ser mamíferos euterios, poseen un genoma muy similar al de los seres humanos
Tipos de Bioterios: Existe una gran variedad de tipos y tamaños de Bioterios que alojan animales
con fines de investigación. El tamaño y el diseño de estos lugares dependerán de los recursos
disponibles, de las especies alojadas y del tipo de uso al cual estén destinados, bien sea de
investigación universitaria o industrial, o de docencia universitaria o escolar.
Según la finalidad a la que se destine, se pueden definir tres tipos de Bioterios:
Bioterio de crianza: Proporciona garantía de origen de los animales. Controla y define entre
otros aspectos la carga genética de los animales, así como su salud.
Metodología
Acostumbrarse al Ratón
Traslado de una caja a otra.
Es el único que se saca de la caja por la cola.
La base de la cola es sostenida con los dedos pulgar e índice. Si el ratón es sostenido por la
punta de la cola o la base de la misma este puede voltearse y morder al operador.
Vía Digestiva o Enteral: Los fármacos son introducidos al organismo por los orificios naturales
del cuerpo. Su Absorción es por mucosa gástrica, bucal, intestinal y rectal. Existe Metabolismo de
primer paso. Es la más antigua de las vías utilizadas, más segura, económica y frecuentemente la
más conveniente. Comprende las vías oral, sublingual, gingival, gastroentérica (usada
frecuentemente para la alimentación cuando la deglución no es posible), y la vía rectal.
Vía Parenteral: Se trata de aquella vía que introduce el fármaco en el organismo gracias a la
ruptura de la barrera mediante un mecanismo que habitualmente es una aguja hueca en su interior
llamada aguja de uso parenteral. Dentro de esta categoría se incluyen la vía intramuscular,
subcutánea, intravenosa e Intraarterial, así como la intraperitoneal, la vía Intraarticular etc...
Metodología
1. Pesar a cada uno de los reactivos (modelos) biológicos (ratones).
2. Marcar los ratones a utilizar, con cristal violeta., en una parte determinada de su cuerpo.
3. Calcular los mililitros de solución salina para administrar a cada uno de los roedores utilizando la
siguiente fórmula:
mL= ab/c
a= Peso del ratón en Kg c= Concentración del medicamento a utilizar
b= Dosis del medicamento a utilizar (mg/Kg) (mg/mL)
Datos:
b= 90mg/Kg de Solución Salina c= 9mg/ml de Solución Salina
4. Luego de obtenido el volumen correspondiente de solución salina adminístrela al reactivo
biológico por las siguientes vías:
Vía de Administración de Fco-Oral en el ratòn : Debe de sostener al ratòn con firmeza, para
evitar el daño a su tràquea. Se introduce aproximadamente la mitad de la aguja de la Jeringa en la
boca del reactivo biològico (ratòn). Esta aguja debe tener la punta roma para no dañarlo.
Periodo o Tiempo de Latencia: Estado de un mecanismo orgánico entre el inicio del estímulo
y el comienzo de la respuesta observable.
Efecto de Primer Paso: El efecto de primer paso hepático es la pérdida de una fracción de la
cantidad del fármaco administrado, antes que el fármaco alcance la circulación general,
provocando disminución en su biodisponibilidad (pared intestinal, pH, enzimas hepáticas).
Proceso de Absorción: Proceso por el que un fármaco entra al torrente circulatorio, sin ser
alterado químicamente. La absorción implica el movimiento del fármaco, desde su sitio de
aplicación hasta torrente sanguíneo o linfático.
Absorción: Es el proceso fisiológico por medio del cual una sustancia es capaz de alcanzar el
torrente circulatorio procedente del exterior del organismo.
Dosis Efectiva Media (DE50): Dosis mínima capaz de producir el efecto deseado de la droga.
La dosis que produce el efecto deseado en el 50% de la población se conoce como dosis efectiva
50%, o por sus siglas en inglés ED-50.
Placebo: Un placebo es una sustancia farmacológicamente inerte que se utiliza como control en
un ensayo clínico. El placebo es capaz de provocar un efecto positivo a ciertos individuos enfermos,
si éstos no saben que están recibiendo una sustancia inerte (ej. agua, azúcar) y que creen que es
un medicamento. Esto se denomina efecto placebo y es debido a causas psicológicas.
Metodología
1. Pesar cada uno de los reactivos (modelos) biológicos (ratones)
2. Marcar los ratones a utilizar, con cristal violeta., en una parte determinada de su cuerpo
3. Calcular los mililitros para administrar a cada uno de los roedores utilizando la siguiente
fórmula:
mL= (ab)/c donde:
a= Peso del ratón en Kg c= Concentración del medicamento a utilizar
b= Dosis del medicamento a utilizar (mg/Kg) (mg/mL)
Fenobarbital Sódico
Dosis: 23mg/kg de Fenobarbital Sòdico Concentración: 2.5mg/ml de Fenobarbital
Sódico
4. Inyectar Fenobarbital Sódico por las siguientes vías.
Vía Intramuscular Vía Subcutánea
Vía Intraperitoneal Vía oral
5. Compare el tiempo requerido para que se inicie el efecto de la droga administrada (latencia) por
las diferentes vías, así como la intensidad y duración del efecto
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6. Realizar las pruebas de los parámetros a los 30 minutos y a la hora y quince minutos.
Pruebas de los Parámetros
Ataxia: Movimiento incoordinado del Micción: Cantidad de veces que el animal
animal se orina
Reflejo de Enderezamiento: Que tan rápido Defecación: Cantidad de veces que el ratón
o lento se coloca en su posición normal defeca
Actividad Motora: La rapidez o lentitud con Bolita: Cuando el animal esta en forma de
que actúa. pelota, con la columna vertebral no recta
Temblor: movimiento oscilante, rítmico e Equilibrio: Facilidad o dificultad del animal
involuntario de cualquier parte del cuerpo para bajar o subir obstáculos
Actividad Prensil: La fuerza o debilidad que
tiene el ratón para sostenerse, tanto con sus
patas delanteras como traseras
1.1 Cumplimiento del Paciente: La eficacia del tratamiento depende si el paciente cumple
las indicaciones, respecto a cantidad, intervalo entre las dosis y recomendaciones específicas para
algunos de ellos. El no seguir las indicaciones, significa no alcanzar las concentraciones séricas
efectivas del fármaco.
Cafeína: Es un psicoactivo Alcaloide del grupo de las Xantinas En usos terapéuticos puede
administrarse en forma oral o en inyección intravenosa. Es un estimulante del sistema nervioso
central que actúa aumentando la actividad cerebral y aumentando la vigilia. Recomendada para
contrarrestar la fatiga, para tratar la migraña y algunos otros tipos de cefalea. En conjunción con
analgésicos hace que éstos trabajen mejor. Por su capacidad para estimular la respiración también
es recomendada en el tratamiento de la apnea en los recién nacidos y como antídoto para la
depresión respiratoria en sobredosis de heroína y otros psicoactivos opiáceos.
La leyenda sobre el descubrimiento del café proviene de Arabia. Se dice que el pastor Kaldi, al
observar que sus cabras parecían más contentas, más activas y juguetonas después de haber
comido la cereza del café, se interesó en la planta. Como otros fármacos psicotrópicos, el café tuvo
también su época de prohibición, sea por razones médicas (el café es una droga), políticas (los
cafés eran nidos de sedición) o sexistas (los cafés distraían a los hombres de sus deberes
familiares).
2. Depresores del Sistema Nervioso Central : Son fármacos que pueden disminuir las
funciones normales del cerebro. Los médicos suelen prescribirlos como medicamento para el
tratamiento de la ansiedad y los trastornos del sueño. En dosis más altas, algunos depresores del
sistema nervioso central pueden actuar como anestésicos o fármacos que producen
entumecimiento y pérdida de sensibilidad. Los depresores del sistema nervioso central más
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comúnmente usados incluyen los barbitúricos y las benzodiazepinas. Estas drogas son altamente
adictivas y sólo deben tomarse bajo la supervisión de un médico. La mayoría de los depresores del
SNC funcionan mediante la activación de un neurotransmisor llamado ácido gamma aminobutírico
(GABA). Los depresores del SNC aumentan la actividad de GABA en el cerebro, que a su vez causa
somnolencia y produce un efecto calmante en personas con trastornos del sueño y ansiedad.
Como los depresores del SNC trabajan disminuyendo la actividad cerebral, cuando una persona
deja de tomarlos, la actividad cerebral puede acelerarse fuera de control pudiendo producir
convulsiones u otras consecuencias dañinas.
Etanol: El etanol, alcohol de dos carbonos, CH3CH2OH, es depresor del sistema nervioso central
(SNC), y los adultos lo consiguen fácilmente; su uso es legal y aceptado en muchas sociedades y su
abuso se ha transformado en un problema social. Las propiedades farmacológicas importantes del
alcohol incluyen efectos en las vías gastrointestinales, aparato cardiovascular y sistema nervioso
central, influencia en cuadros patológicos y también en el desarrollo prenatal. El etanol perturba el
fino equilibrio entre las influencias excitadoras e inhibidoras en el encéfalo y origina desinhibición,
ataxia y sedación. Después de utilizar el etanol por largo tiempo surge tolerancia, y la dependencia
física se manifiesta cuando la persona deja de ingerir alcohol (abstinencia). Son muchos los
factores que influyen en la absorción y el Metabolismo del Etanol, entre ellos podemos mencionar:
1. La Comida 2. El Género
Metodología
1. Marcar dos ratones, con cristal violeta., en una parte determinada de su cuerpo. Siendo dos
machos y dos hembras
2. Pesar cada modelo biológico (ratones)
3. Calcular los mililitros para administrar a los reactivos biológicos (ratones) utilizando la
siguiente fórmula:
mL= a * b/c donde:
a= Peso del ratón en Kg
b= Dosis del medicamento a utilizar (mg/Kg)
c= Concentración del medicamento a utilizar (mg/mL)
Cafeína: Etanol:
Dosis: 10mg/kg de Cafeína Dosis: 20mg/kg de Etanol al 20%
Concentración: 1 mg/ml de Cafeína Concentración: 1 mg/ml de Etanol al 20%
4. Administrar por vía de administración Intraperitoneal ambas sustancias.
5. Realizar los parámetros a los 15 minutos y a los 45 minutos.
6. Realizar las pruebas de Luz y Oscuridad y el Tes de las Canicas a los 30 minutos.
Prueba de Luz y Oscuridad Tiempo: Tomando de tiempo 10 minutos para
Mide: Actividad Motora cada ratón.
Se colocara un ratón en la caja, previamente Evaluación: Contar las veces que entra y
dispuesta para que exista un lugar oscuro y sale de cada sitio. Y en qué lugar permanece
otro con claridad màs tiempo, si en la luz o en la oscuridad.
Prueba del test de los mables.
Dra. Brenda Pinel I periodo del 2019 Laboratorio de Farmacología I
Mide: Actividad Motora Evaluación: Contar los mables que son
Se coloca en una caja 20 mables dispuestos escondidos total o parcialmente, así como los
en línea de 5 a lo largo y 4 a lo ancho. que son movidos de su lugar.
Tiempo: Se toma como tiempo 10 minutos
por cada modelo biològico.
Pruebas de los Parámetros
Ataxia Actividad Motora Bolita
Erección de la Cola Actividad Prensil Equilibrio
Reacción de Alarma Piloerección
Reflejo de Micción
Enderezamiento Defecación
"¡Pero no digas no puedo ni en broma, Porque el inconsciente no tiene sentido del humor,
Lo tomará en serio, y te lo recordará cada vez que lo intentes!"
Facundo Cabral