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Capitulo 58: Virus da Hepatite

Chapter · January 2014

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0 374

6 authors, including:

Ana Casaca Carolina Alves

Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC)
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Celso Cunha
New University of Lisbon
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 58
Vírus da Hepatite
Ana Casaca, Carolina Alves, Celso Cunha, Cristina Luxo, Cristina Valente, Natália Freitas

Sumário
As hepatites virais afetam milhões de pessoas em todo o mundo e são um problema de saúde
pública importante devido à sua elevada morbilidade e mortalidade. Podem ser causadas pelos
vírus da hepatite A, B, C, D e E. O vírus da hepatite D é o mais pequeno agente patogénico
humano e é considerado um vírus satélite do vírus da hepatite B. Os vírus das hepatites A, C e E
são vírus ARN enquanto o vírus da hepatite B é um vírus ADN. Os vírus das hepatites A e E não

r
têm invólucro ao contrário do que acontece com os vírus B e C. Estes são transmitidos fundamen-

-
talmente por via sexual, parenteral ou perinatal enquanto o vírus da hepatite A se transmite por

to
via fecal-oral e o vírus da hepatite E se transmite através de consumo de água contaminada com
de a
matéria fecal e de animais infetados. Enquanto as infeções pelos vírus A e E apresentam quase
sempre evolução benigna, as infeções pelos vírus B, C e D podem causar fibrose hepática pro-

au
v
gressiva, evoluindo em alguns doentes para cirrose e carcinoma hepatocelular. A vacinação é a
melhor forma de prevenir as hepatites A e B. Para as hepatites C e E não há ainda vacinas efica-
ão o
zes. A prevenção da hepatite E baseia-se em cuidados de higiene e alimentação; a melhor forma
de prevenir a infeção pelo vírus da hepatite C é evitar a exposição a sangue contaminado.
is pr

Vírus da hepatite A
ev a
R tim

Introdução Estas vacinas são utilizadas na prevenção do

aparecimento dos sintomas da hepatite A.
O vírus da hepatite A (HAV) foi identificado O HAV é um vírus da família Picornavi-
pela primeira vez em 1973, por microscopia ridae. Contudo, apresenta algumas caracte‑
l

eletrónica, em suspensões de amostras fecais rísticas únicas, incluindo não produzir efeitos
Ú

de indivíduos infetados. Os únicos hospedei‑ citopáticos em culturas de células, resistência

ros conhecidos do HAV são o Homem e algu‑
mas espécies de primatas não humanos. Logo
após a sua descoberta foi demonstrado que o
HAV pode ser propagado em cultura de célu‑
las de diferentes origens. Apesar de ser o único
vírus com tropismo hepático capaz de produ‑
zir infeção persistente in vitro, a replicação do
HAV em cultura é inicialmente muito lenta,
requerendo longos períodos de adaptação que
resultam na atenuação da virulência do vírus.
A propagação do HAV in vitro foi fundamental
para o desenvolvimento e otimização de méto‑
dos para a produção em larga escala de vacinas
baseadas em preparações de vírus inativado.
a pH 1, a existência de apenas um serotipo e
diferenças a nível da sequência do genoma e da
poliproteína. Foi por isso classificado no género
Hepatovirus. Até hoje foram classificados sete
genótipos diferentes do HAV com distribuição
geográfica distinta.
Estrutura do virião
O virião do HAV apresenta uma estrutura ico‑
saédrica com cerca de 27 a 32 nm de diâmetro.
Trata‑se de um vírus muito resistente a agen‑
tes físicos e químicos podendo permanecer viá‑
vel na Natureza durante vários meses. A sua
 Vírus da Hepatite 723

inativação pode ser efetuada a temperaturas ele‑
vadas (acima dos 85 ºC), ou por incubação com
formaldeído ou cloro.
O HAV é desprovido de um envelope lipí‑
dico, encontrando‑se o genoma do vírus reves‑
tido por uma cápside formada por 60 cópias de
cada uma das proteínas estruturais. O genoma
do HAV consiste numa molécula de ARN de
cadeia simples linear, de polaridade positiva,
com cerca de 7500 nucleótidos.
Tal como os demais membros da famí‑
lia Picornaviridae, o genoma do HAV pode
dessas proteínas não estruturais é a proteína 3B
ou VPg que funciona como primer (iniciador
proteico) para a síntese do ARN do HAV, per‑
manecendo covalentemente ligada à extremi‑
dade 5’ das moléculas do ARN do vírus.
O ARN genómico do HAV é poliadenilado,
terminando numa cauda poli‑A de compri‑
mento variável. Foram identificados vários ele‑
mentos cis no genoma do HAV, com função na
replicação e na tradução. A região não codifi‑
cante 5’NTR, com cerca de 0,75 kb, possui dois
elementos cis estruturalmente complexos que

r
-
ser dividido em três elementos funcionais: se encontram separados por uma região rica em

to
duas regiões não codificantes (non-translated polipirimidinas. O primeiro domínio é neces‑
de a
region), 5’NTR e 3’NTR, situadas nas extremi‑
dades 5’ e 3’, respetivamente, e uma região cen‑
sário para a replicação do genoma do HAV e
o segundo representa um local interno de liga‑

au
v
tral codificante que representa cerca de 90% do ção a ribossomas, fundamental para a tradução
genoma do vírus (Figura 58.1A). do ARN genómico do vírus. Outros elementos
ão o
A região codificante contém uma única fase reguladores em cis com função na replicação do
is pr

de leitura aberta que codifica para uma polipro‑
teína com 2225 ou 2227 aminoácidos, depen‑
dendo da tradução ser iniciada no primeiro ou
no segundo codão AUG. O segmento termi‑
ev a
genoma do HAV foram identificados na extre‑
midade 3’, um deles localizado na região não
codificante 3’NTR e outro, designado elemento
cre, situado na região da grelha aberta de leitura

nal‑N da poliproteína, designado P1, inclui as que codifica para a proteína não estrutural 3D,
proteínas estruturais do vírus que irão formar uma polimerase de ARN dependente de ARN.
R tim

a cápside, enquanto os restantes dois terços da

poliproteína, segmentos P2 e P3, compreendem
uma série de proteínas não estruturais envol‑
vidas na replicação do genoma do HAV. Uma
l
Ú

P1 P2 P3

A VPg 1A 1B 1C 1D 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D

B 1A 1B 1C 1D 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D

C 1A 1B 1C 1D 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D
© Lidel – Edições Técnicas

D VP4 VP2 VP3 VP1 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D

Figura 58.1  Representação esquemática da estrutura do genoma do HAV. (A) O genoma do HAV consiste numa molé-
cula de ARN de polaridade positiva com 7,5 kb. Contém uma única grelha aberta de leitura flanqueada por duas regiões
não codificantes. A extremidade 5’ do ARN do HAV encontra‑se covalentemente ligada à proteína viral 3B ou VPg. (B) Da
tradução do genoma do HAV é produzida uma poliproteína com 2225/2227 aminoácidos. (C, D) A poliproteína é clivada,
durante e após a tradução, pela protease 3C, de origem viral, gerando proteínas precursoras mais pequenas. Sucessivas cli-
vagens proteolíticas culminam na formação de uma série de proteínas estruturais (VP4, VP2, VP3 e VP1, também conheci-
das por 1A, 1B, 1C e 1D, respetivamente) e proteínas não estruturais (2A, 2B, 2C, 3A, 3B, 3C e 3D).
724 Microbiologia Médica – Virologia Médica
As proteínas do vírus da
hepatite A
As proteínas estruturais e não estruturais do
HAV são geradas através de uma série coor‑
denada de clivagens proteolíticas que ocorrem
durante e após a tradução da poliproteína codi‑
ficada pela única fase de leitura aberta presente
no genoma do HAV. A maior parte das cliva‑
gens proteolíticas são levadas a cabo por uma
protease codificada pelo genoma do vírus, a
protease 3C. A primeira clivagem, que ocorre
r
-
na junção das proteínas 2A/2B, dá origem a
to
duas proteínas precursoras, as proteínas P1 e
de a
P2/P3 (Figura 58.1C). A proteína precursora
P1 é alvo de duas hidrólises originando duas
au
v
proteínas precursoras da cápside, as proteínas
VP0 (VP4‑VP2) e VP1‑2A, e a proteína estrutu‑
ão o
ral VP3 que se associam em subunidades pen‑
is pr
taméricas importantes durante a morfogénese
dos viriões. Após sucessivas clivagens, as pro‑
teínas não estruturais, 2B, 2C, 3A, 3B, 3C e 3D,
contidas na proteína precursora P2/P3 (Figura
ev a
58.1D), associam‑se para formar complexos
macromoleculares ligados a membranas deri‑
R tim
vadas do retículo endoplasmático (RE) e envol‑
vidos na replicação do ARN do HAV.
l
Replicação
Ú
A replicação do HAV ocorre quase exclusiva‑
mente em hepatócitos embora os mecanismos e
aspetos moleculares que determinam o tropismo
do HAV pelo fígado estejam ainda pouco claros.
O ciclo replicativo do HAV inicia‑se com a liga‑
ção do vírus a recetores específicos presentes
na membrana da célula hospedeira. Foi identifi‑
cado um recetor para o HAV em células de rim
de macaco, uma glicoproteína transmembranar
do tipo mucina, com funções celulares desco‑
nhecidas. Todavia, o HAV parece ligar‑se espe‑
cificamente à proteína homóloga humana.
Após entrada na célula, o genoma do HAV
é libertado no citoplasma, através de um pro‑
cesso que, provavelmente, envolve alterações
conformacionais das proteínas da cápside,
induzidas por pH ácido no interior dos endos‑
somas. O ARN genómico do vírus, livre no
citoplasma, é utilizado diretamente na tradu‑
ção de uma poliproteína precursora. Esta poli‑
proteína é processada proteoliticamente origi‑
nando novas proteínas precursoras ou formas
proteicas maduras que irão formar novas cáp‑
sides e os complexos replicativos associados a
membranas. Destes complexos fazem parte a
polimerase de ARN dependente de ARN que
catalisa a síntese de moléculas de ARN de pola‑
ridade negativa. A transcrição de novas cadeias
de ARN inicia‑se com a adição de dois resíduos
de uridina a um resíduo de tirosina da proteína
VPg. A forma uridilada da proteína VPg liga‑se,
de seguida, à cauda poli‑A do ARN viral, ser‑
vindo de iniciador da transcrição de molécu‑
las de ARN complementares à cadeia molde.
As moléculas de ARN de polaridade negativa
são depois usadas como molde para a síntese
de novas cadeias de ARN de polaridade posi‑
tiva, por um mecanismo semelhante. Parte des‑
tas novas cadeias de ARN genómico irá ligar‑se
às proteínas da cápside, arranjadas em 12 pen‑
tâmeros, e formar partículas virais infeciosas.
Outra parte será traduzida em novas poliproteí‑
nas virais ou usada como molde na transcrição
de novos ARN de cadeia negativa, dando con‑
tinuidade ao ciclo replicativo viral. A morfogé‑
nese dos viriões termina com as clivagens pro‑
teolíticas das proteínas intermédias VP1‑2A e
VP4‑VP2. A saída dos viriões maduros é feita
através da membrana apical dos hepatócitos
nos capilares biliares. Estes são transportados
através do sistema biliar até ao intestino, sendo
depois excretados juntamente com as fezes.
Epidemiologia
Transmissão
A transmissão do HAV ocorre, predominan‑
temente, por via fecal‑oral através do con‑
tacto próximo com pessoas infetadas ou pela

ingestão de alimentos ou água contaminada
pelo vírus. Outros meios de contágio, embora
raros, incluem o contacto sexual, a transfusão
de sangue ou de produtos derivados do sangue
durante a fase da infeção em que o HAV está
presente nesse fluido.
Prevalência global
O HAV apresenta uma distribuição generali‑
zada por todo o globo, embora relativamente
r
-
assimétrica. O grau de endemicidade do HAV
to
numa população é geralmente avaliado pela
de a
prevalência de anticorpos totais contra o vírus
e sua distribuição por grupos etários. Tanto os
au
v
níveis de endemicidade da infeção pelo HAV
como os grupos mais suscetíveis estão inversa‑
ão o
mente relacionados com os hábitos de higiene,
is pr
saneamento básico e as condições socioeco‑
nómicas. Em países de baixa renda (parte da
África, Ásia, América do Sul e Central), em que
as condições sanitárias e os padrões de higiene
ev a
não são frequentemente adequados, o contacto
com o HAV ocorre principalmente na primeira
R tim
infância, até os 5 anos, e quase toda a popula‑
ção é infetada antes dos 9 anos de idade.
A gravidade da infeção pelo HAV varia em
função da idade do hospedeiro, sendo a probabi‑
l
lidade de desenvolver hepatite A com manifes‑
Ú
tações clínicas maior nos grupos de idade mais
avançada. A maioria das crianças com menos
de 6 anos não apresenta sinais ou sintomas de
infeção pelo HAV. Por outro lado, contrastando
com as infeções assintomáticas ou subclínicas
na população infantil, 40‑50% dos jovens com
idades entre os 6 e 14 anos, e 70‑80% dos adul‑
tos irá desenvolver hepatite A e apresentar icte‑
© Lidel – Edições Técnicas
rícia. Deste modo, em regiões de elevada ende‑
micidade, uma vez que a maioria da população
possui imunidade natural, o número de casos
clínicos de hepatite A é baixo e são raros os sur‑
tos epidémicos.
Os países em desenvolvimento correspon‑
dem geralmente a áreas de endemicidade inter‑
média do HAV (países do Sul e Leste Europeu,
Vírus da Hepatite 725
algumas regiões da Ásia e da América Cen‑
tral e do Sul), em que devido às melhores con‑
dições sanitárias e socioeconómicas se observa
uma redução na incidência da infeção e, conse‑
quentemente, da proporção de indivíduos com
imunidade contra o HAV. Nestes países, o con‑
tacto com o HAV, embora frequente na infân‑
cia, ocorre mais tardiamente e geralmente mais
de 50% da população é infetada até aos 15 anos
idade. São por isso mais frequentes os casos de
doença atribuíveis ao HAV e mais comuns os
surtos epidémicos, geralmente envolvendo água
e alimentos contaminados pelo vírus.
Os países desenvolvidos representam áreas
de baixa endemicidade, em que a incidência
de hepatite A é muito baixa e a prevalência de
anticorpos anti‑HAV pode variar entre os 0 e
10% até aos 15 anos, com tendência a aumen‑
tar gradualmente com a idade. Nestas áreas, a
maioria das infeções pelo HAV é esporádica e,
regra geral, restrita a grupos de risco acrescido.
Podem, no entanto, suceder episódios epidémi‑
cos ao nível da comunidade e em que grande
parte da população é suscetível à infeção.
O perfil epidemiológico mundial da infe‑
ção pelo HAV encontra‑se em permanente
mudança, e regiões inicialmente classifica‑
das como sendo de alta endemicidade são hoje
áreas de transição para endemicidade intermé‑
dia ou mesmo baixa.
Prevalência em Portugal
Um estudo epidemiológico nacional efetuado
nos anos 80 do século passado estimou uma
prevalência de anticorpos anti‑HAV de 84,9%
na população em geral e de cerca de 93,4% em
indivíduos com idades compreendidas entre
os 15 e 20 anos, colocando Portugal como um
país de alta endemicidade para o HAV. A ele‑
vada taxa de imunidade natural em adolescen‑
tes e jovens adultos e o facto de apenas uma
minoria (5,3%) ter tido sintomas da doença são
indicativos de que em Portugal, na década de
80 do século passado, a infeção pelo HAV era
726 Microbiologia Médica – Virologia Médica
inaparente e ocorria principalmente na infân‑
cia, um padrão epidemiológico típico dos paí‑
ses pobres.
Dados mais recentes, nomeadamente os do
2.º Inquérito Serológico Nacional, realizado em
2001‑2002, mostram uma alteração no padrão
epidemiológico do HAV em Portugal conti‑
nental. Há uma diminuição importante na pre‑
valência de anticorpos anti‑HAV na população
em geral (57,7% em 2001‑2002 versus 84,9%
em 1980), mas muito mais significativa é a redu‑
ção observada na prevalência de anticorpos con‑
r
-
tra o HAV nos grupos etários mais jovens. As
to
crianças com menos de 14 anos apresentam uma
de a
prevalência <10%, com exceção do grupo etá‑
rio dos 5 aos 9 anos que apresenta uma seropre‑
au
v
valência de 20%. O grupo etário dos 15 aos 19
anos apresenta, agora, uma prevalência de anti‑
ão o
corpos contra o HAV de 22,6%, 4 vezes infe‑
is pr
rior à encontrada em 1980. Como seria de espe‑
rar, a presença de anticorpos anti‑HAV aumenta
em função da idade atingindo os valores mais
elevados (>90%) nos grupos etários com idades
ev a
superiores a 40 anos. Os primeiros resultados de
baixa endemicidade em Portugal foram obtidos
R tim
em crianças com 5 e 8 anos de idade, em 2003 e
2004, no concelho de Braga. A percentagem de
indivíduos com anticorpos anti‑HAV é de 1,6% e
3,9% nos dois grupos estudados, respetivamente.
l
A melhoria das condições sanitárias e socio‑
Ú
económicas parece ser a principal razão para as
alterações do padrão epidemiológico da infeção
pelo HAV em Portugal. Uma tendência seme‑
lhante tem sido observada noutros países euro‑
peus, como Espanha, Grécia, República Checa
e Itália, aproximando‑os das prevalências mais
baixas, típicas dos países com boas condições
sanitárias.
Curso natural da infeção
A Organização Mundial da Saúde (OMS)
estima que o HAV é responsável por cerca de
1,5 milhões de casos clínicos de hepatite todos
os anos, embora os estudos de seroprevalência
apontem para 10 milhões de novos casos por
ano. As manifestações clínicas associadas
a infeção pelo HAV são em tudo idênticas às
demais hepatites agudas causadas por agentes
virais, não sendo possível distinguir a hepatite
A sem recorrer a testes serológicos.
A hepatite A aguda apresenta quase sempre
evolução benigna, não existindo registos de pro‑
gressão para doença crónica. Durante o período
de incubação, que pode variar entre os 10 e os 50
dias, os pacientes apresentam‑se assintomáticos.
É nesta fase que a produção de HAV é máxima
e o vírus é excretado em grandes quantidades
nas fezes, até 109 partículas virais por grama de
fezes. Como consequência, a fase de incubação
corresponde ao período de maior risco de trans‑
missão do HAV. A viremia acompanha a mesma
tendência, embora a concentração de HAV no
sangue seja sempre inferior ao título viral dete‑
tado nas fezes (103‑105 partículas virais/ml)
(Figura 58.2). O HAV pode ainda ser detetado
na saliva, em quantidades 1 a 3 unidades loga‑
rítmicas inferiores às detetadas no sangue. Não
existem, porém, indícios que suportem o papel
da saliva como fonte de transmissão do HAV.
Os primeiros sintomas da hepatite A aguda
são inespecíficos (fase pré‑ictérica) e surgem
geralmente de modo abrupto. A fase pré‑icté‑
rica é de curta duração, não mais de 10 dias,
e caracteriza‑se por sintomas como a anorexia,
fadiga, mal‑estar geral, febre, mialgia, náuseas
e vómitos. As náuseas, os vómitos e a diarreia
são mais frequentes nas crianças do que nos
adultos. A entrada na fase ictérica, fase em que
se observam as primeiras evidências específi‑
cas de disfunção hepática, é marcada por sinais
como o escurecimento da urina, o embranque‑
cimento das fezes e icterícia.
A recuperação da hepatite A é total sendo o
vírus eliminado do organismo e induzida imuni‑
dade duradoura contra a reinfeção. No entanto,
existem casos (3‑20%) em que os sintomas per‑
sistem até 6 meses ou em que se registam relap‑
sos da hepatite 4 a 15 semanas depois do desa‑
parecimento dos primeiros sintomas. Em raras
ocasiões (0,01%‑2%), a infeção pelo HAV pode

10
8
fezes
6
log10 HVA
4 IgM
sangue
r
-
2
to
de a
au
v
2 4
ão o
Figura 58.2  Evolução de parâmetros associados ao curso natural da infeção pelo HAV.
is pr
causar necrose extensa do fígado resultando em
falência hepática. Estes casos de hepatite ful‑
minante, geralmente letais, são mais frequen‑
ev a
tes entre adultos com mais de 50 anos ou entre
indivíduos com hepatite B ou C crónica.
R tim
Resposta imunológica e diagnóstico
l
No decurso da infeção pelo HAV é produzida
Ú
uma resposta humoral com atividade neutrali‑
zante contra o vírus. A deteção de imunoglo‑
bulinas específicas dirigidas contra os deter‑
minantes antigénicos presentes nas partículas
virais do HAV é a abordagem mais comum no
diagnóstico da hepatite A. Existem dois tipos
de testes que utilizam métodos imunoenzimáti‑
cos para a deteção de anticorpos anti‑HAV em
© Lidel – Edições Técnicas
amostras de sangue: os que permitem detetar as
IgM específicas anti‑HAV e os testes que ava‑
liam a presença de anticorpos totais contra o
HAV (IgA, IgM e IgG anti‑HAV).
Durante a infeção pelo HAV os anticorpos
IgM anti‑HAV são os primeiros a ser produzidos.
A sua presença no sangue é geralmente detetada
antes ou em simultâneo com o aparecimento dos
Vírus da Hepatite 727
IgG
anti-HAV
anti-HAV
ALT
6 8 10 12 14
Semanas
primeiros sintomas clínicos, atingindo o pico de
produção máxima entre as 4 e 6 semanas após
infeção (ver Figura 58.2). Posteriormente, os
níveis de IgM anti‑HAV começam a diminuir
tornando‑se geralmente indetetáveis após 3 a 6
meses. O desaparecimento dos anticorpos IgM
anti‑HAV coincide, em 85% dos casos, com a
normalização dos níveis das enzimas hepáticas
como, por exemplo, a transaminase de alanina
(ALT). A produção transitória e limitada ao perí‑
odo inicial da infeção faz com que os anticorpos
IgM anti HAV sejam determinantes no diagnós‑
tico e usados como marcadores serológicos da
hepatite A aguda. Os anticorpos IgG‑anti‑HAV
surgem logo a seguir aos anticorpos IgM, porém
a sua produção mantém‑se ativa por muitos anos,
conferindo imunidade duradoura.
Um resultado positivo para o anticorpo total
anti-HAV, na ausência de sintomas associados
à hepatite aguda (negativo para IgM anti‑HAV),
indica uma infeção prévia ou imunidade após
vacinação. Por este motivo, os testes seroló‑
gicos que permitem a deteção indiscriminada
dos anticorpos anti‑HAV não devem ser utiliza‑
dos isoladamente no diagnóstico da hepatite A
aguda.
728 Microbiologia Médica – Virologia Médica
O HAV induz também uma resposta imu‑
nológica celular que parece estar implicada na
patogénese da hepatite A aguda. Estudos reali‑
zados na década de 80 do século passado reve‑
laram a presença de linfócitos T CD8+ especí‑
ficos para o HAV em pacientes com episódios
de hepatite A aguda e em indivíduos na fase
de convalescença. Os linfócitos T CD8+ espe‑
cíficos para o HAV mostraram‑se capazes de
mediar a morte celular de fibroblastos humanos
infetados com o HAV in vitro. Estes resultados
sugerem um possível envolvimento dos linfóci‑
r
-
tos T citotóxicos na eliminação de hepatócitos
to
infetados pelo HAV e na inflamação do fígado.
de a
au
v
Prevenção
ão o
Existem pelo menos cinco vacinas disponí‑
is pr
veis no mercado que conferem imunidade con‑
tra a infeção pelo HAV. Todas as vacinas con‑
tra o HAV consistem em suspensões estéreis de
vírus propagado em células diploides humanas
ev a
que, após purificação, é inativado com formal‑
deído e adsorvido em hidróxido de alumínio ou
R tim
em virossomas (mistura de antigénios de super‑
fície do vírus da gripe e fosfolípidos). Há ainda
uma vacina combinada contra a hepatite A e
B que é constituída por HAV inativado e pelos
l
antigénios de superfície do vírus da hepatite B.
Ú
As vacinas de HAV inativado estão indi‑
cadas na imunização ativa de indivíduos com
idade igual ou superior a 1 ano. Não são reco‑
mendadas em crianças abaixo dos 12 meses
porque a presença de imunoglobulinas mater‑
nas anti‑HAV pode diminuir os títulos de anti‑
corpos protetores e também porque em menos
de 10 anos uma proporção das crianças vaci‑
nadas apresentará valores indetetáveis de
anti­corpos.
Os vários estudos clínicos efetuados indi‑
cam que as vacinas de vírus inativado são bas‑
tante seguras e eficazes como medida profilática
pré‑exposição contra a hepatite A, conferindo
mais de 90% de proteção nos grupos vacina‑
dos. A presença de anticorpos anti‑HAV não
constitui uma contraindicação para a utilização
das vacinas de HAV inativado.
Na era pré‑vacina, a imunização passiva
através da administração de imunoglobulinas
humanas constituía a única medida preventiva
contra a hepatite A. As imunoglobulinas confe‑
rem uma proteção de 85%, geralmente durante
3 a 6 meses, quando administradas antes da
exposição ao HAV ou nas duas primeiras sema‑
nas a seguir à infeção. Porém, a sua aplica‑
ção como método profilático pós‑exposição ao
HAV tem sido abandonada em muitos países e
vindo a ser substituída pelas vacinas de HAV
inativado.
As recomendações para a vacinação con‑
tra a infeção pelo HAV variam consideravel‑
mente de país para país e a extensão da sua
aplicação relaciona‑se com o padrão epidemio‑
lógico de cada local e a relação custo‑benefí‑
cio. Em países desenvolvidos, a vacinação con‑
tra a infeção pelo HAV está particularmente
recomendada a indivíduos com risco acres‑
cido de infeção ou em que a transmissão do
HAV possa agravar condições clínicas prévias,
como é o caso dos indivíduos com hepatite cró‑
nica. Do primeiro grupo, fazem parte os indi‑
víduos em viagem para países com endemi‑
cidade intermédia ou alta, os utilizadores de
drogas injetáveis, os indivíduos com múltiplos
parceiros sexuais e os indivíduos em contacto
com pessoas infetadas, nomeadamente os que
pertencem a comunidades onde seja detetado
um surto ou para os quais a hepatite constitua
um risco profissional.
Os EUA, em 1999, alargaram o programa,
que inicialmente recomendava a vacinação con‑
tra o HAV aos grupos de risco acrescido, a todas
as crianças residentes nos 17 estados com mais
elevada incidência. Os estudos epidemiológicos
que avaliaram a incidência da hepatite A, antes
e depois da vacinação em massa das crianças
nos estados selecionados, mostraram que a inci‑
dência diminuiu em 88% nessas áreas e em 76%
em todo o país, estimando‑se que a vacinação
tenha contribuído em 39% para a redução regis‑
tada. Curiosamente, a diminuição da incidência
 Vírus da Hepatite 729

da hepatite A não se verificou apenas nos gru‑
pos etários mais jovens mas igualmente entre a
população adulta. Estes resultados sugerem que
a vacinação de rotina na primeira infância repre‑
senta uma medida preventiva adequada para
interromper a transmissão do HAV em comuni‑
dades onde se observa uma elevada incidência.
Neste locais a transmissão do HAV é mantida,
principalmente pela infeção das crianças, que em
grande parte são assintomáticas e podem excre‑
tar vírus nas fezes por longos períodos de tempo.
Outras medidas que contribuem para pre‑
venir a infeção incluem: não partilhar agulhas
ou seringas, evitar lesões com objetos cortan‑
tes, usar agulhas limpas para fazer tatuagens e
colocar piercings, não partilhar objetos pesso‑
ais nomeadamente navalhas, escovas de dentes
e corta‑unhas.

r
-
Vírus da hepatite B

to
de a
Introdução possui três codões de iniciação ATG que o divi‑

au
v
dem nas regiões pré‑S1, pré‑S2 e S. Este gene
O vírus da hepatite B (HBV) é um vírus hepa‑ codifica para o antigénio de superfície da hepa‑
ão o
totrópico que infeta o Homem e alguns prima‑ tite B (AgHBs) que é habitualmente constituído
is pr

tas. O HBV pertence à família Hepadnaviridae
e ao género Orthohepadnavirus, sendo o único
vírus humano incluído nesta família. As infe‑
ções primárias por este vírus podem ser autoli‑
ev a
por três glicoproteínas de diferentes dimensões:
grande (constituída pelos polipéptidos pré‑S1,
pré‑S2 e S), média (pré‑S2 + S) e pequena (S).
O gene C (core ou nucleocápside) codifica a

mitadas ou tornar‑se persistentes durante mui‑ proteína estrutural da cápside viral designada
tos anos, por vezes para o resto da vida. por antigénio do core da hepatite B (AgHBc).
R tim

Estrutura Pré-S2
-S1
Pré
l

O vírus da hepatite B é um vírus pequeno,

Ú

esférico com cerca de 42 nm diâmetro. O seu S

genoma é de ADN, de cadeia dupla e circu‑ P
lar. A cadeia de polaridade negativa é com‑
pleta e tem cerca de 3200 nucleótidos. A cadeia
de polaridade positiva é incompleta, variando
entre 50‑70% da cadeia de polaridade nega‑ - +
tiva. O genoma é envolvido por uma cápside
com simetria icosaédrica, constituída por uma
© Lidel – Edições Técnicas

proteína estrutural designada por AgHBc. A C

camada externa do vírus corresponde ao invó‑
lucro onde se inserem três glicoproteínas, pro‑
Pré
teína S, proteína M e proteína L, que consti‑ -C
tuem o AgHBs. A cadeia de polaridade positiva
do genoma tem uma região codificante consti‑
X
tuída por quatro genes denominados S, C, P, X
(Figura 58.3). O gene S (superfície ou invólucro) Figura 58.3  Estrutura genómica do vírus da hepatite B.
730 Microbiologia Médica – Virologia Médica

A utilização de um codão de iniciação que pre‑
cede o codão de iniciação que origina o AgHBc
permite ao gene C codificar uma poliproteína
pré‑C (pré‑core) que, uma vez clivada, dá ori‑
gem ao antigénio da hepatite B (AgHBe), uma
proteína solúvel imunologicamente distinta do
AgHBc. O AgHBe é secretado no soro e não se
agrupa como antigénio da cápside. A sua função
in vivo é desconhecida. O gene P (pol ou poli‑
merase) codifica uma proteína que desempenha
várias funções: polimerase de ADN dependente
de ADN, transcriptase reversa e ribonuclease
com a ligação do virião a recetores presentes na
membrana do hepatócito, um processo mediado
pela glicoproteína de superfície pré‑S1 (Figura
58.4). Têm sido sugeridos vários recetores celu‑
lares nomeadamente, o recetor de transferrina,
o recetor para asialoglicoproteínas e o recetor
de endonexina hepática humana. A penetração
ocorre por fusão do invólucro viral com a mem‑
brana da célula hospedeira. De seguida a nucle‑
ocápside é libertada no interior do hepatócito,
dirige‑se para o núcleo da célula e aí liberta o
ADN viral associado à polimerase viral. No inte‑

r
-
H (ARNase H). Esta polimerase está associada rior do núcleo é completada a cadeia de polari‑

to
ao genoma viral. Finalmente, o gene X codi‑ dade positiva por ação da polimerase de ADN e
de a
fica para a proteína X, uma pequena proteína
reguladora que influencia a expressão de genes
o genoma viral é convertido num ADN circular
fechado covalentemente (cccADN) que serve de

au
v
virais e celulares e está associada ao desenvol‑ reservatório viral. O ADN de dupla cadeia serve
vimento do cancro do fígado. de molde para a transcrição do genoma, dando
ão o
origem a quatro ARN mensageiros (ARNm)
is pr

de tamanhos diferentes (900, 2100, 2400, 3500

Replicação pares de bases), incluindo um ARN mensageiro
maior (3500 pares de bases) do que o genoma
Os hepadnavírus têm um ciclo replicativo único, viral – ARN pré‑genómico. Os ARN men‑
ev a

uma vez que sintetizam o seu genoma de ADN sageiros deslocam‑se para o citoplasma onde
por transcrição reversa, a partir de um inter‑ são traduzidos em proteínas: AgHBs, AgHBc,
R tim

mediário de ARN. O ciclo replicativo inicia‑se AgHBe, proteína X e polimerase.

l
Ú

HBV Secreção de Esferas e filamentos

Recetor? antigénio HBe contendo antigénio HBs Libertação
? Correcetor?

Entrada e Pré-cápside
descapsidação Proteína XHB RE
HBs pequenas
HBs médias Invólucro
Tradução HBs grandes

Importe Transporte
nuclear de ARNm Ribossoma
Citoplasma Aparelho de Golgi

Polimerase
Cápside
ARNm
subgenómico Transcrição Polimerase
ARN pré-genómico
e genómico
g de ARNm (3,5 kb)
Encapsidação e
Núcleo transcrição reversa ADN(+)
ADNc
DN ffechado
h
covalentemente Minicromossoma
nicrom
cromoss ARN(+) ADN(-)

Figura 58.4  Ciclo replicativo do HBV. (Adaptado de Rehermann B. & Nascimbeni M., 2005).

As proteínas do core agrupam‑se em volta
de uma molécula de ARN pré‑genómico e
da polimerase viral, sendo esta encapsidação
muito seletiva, uma vez que apenas os ARN
virais pré‑genómicos são eficientemente incor‑
porados pelas proteínas do core. Uma vez for‑
mado o complexo ARN pré‑genómico‑polime‑
rase inicia‑se a transcrição reversa, funcionando
esta molécula de ARN como molde para a sín‑
tese da cadeia de ADN de polaridade negativa.
À medida que a cadeia ADN de polaridade
negativa vai sendo sintetizada, a polimerase,
r
-
através da sua atividade ARNase H, vai des‑
to
truindo o molde de ARN pré‑genómico. De
de a
seguida a cadeia de ADN de polaridade posi‑
tiva é sintetizada a partir da cadeia de ADN
au
v
de polaridade negativa. No entanto, este pro‑
cesso é interrompido quando as nucleocápsi‑
ão o
des adquirem o invólucro a partir de membra‑
is pr
nas do RE contendo AgHBs, resultando por
isso cadeias de ADN de polaridade positiva de
comprimento variável. O virião é depois liber‑
tado dos hepatócitos por exocitose. Alguns dos
ev a
cores com genomas maduros, em vez de adqui‑
rirem o invólucro, podem voltar a entrar no
R tim
núcleo do hepatócito e produzir mais cccADN
mantendo assim um pool intranuclear de trans‑
critos de ARN. O ADN do HBV pode também
ser parcial ou totalmente integrado no genoma
l
da célula infetada, no entanto a replicação do
Ú
vírus não é possível a partir destas sequências
integradas.
Além dos viriões, as células infetadas com
HBV libertam partículas subvirais lipopro‑
teicas contendo AgHBs – partículas de Dane.
Estas partículas não são infeciosas pois não
contêm genoma nem polimerase. Estas partícu‑
las podem ser esféricas ou filamentosas e são
© Lidel – Edições Técnicas
libertadas no soro de indivíduos infetados em
maior número do que os viriões. São imuno‑
génicas e partilham determinantes antigénicos
com a superfície dos viriões.
Vírus da Hepatite 731
Patogénese e imunidade
Fatores relacionados com o hospedeiro, nomea‑
damente a resposta imunológica, são mais im‑
portantes do que os fatores virais nas conse‑
quências patológicas da infeção. A replicação
viral por si não é nociva para as células. Se o
vírus fosse diretamente citopático seria de pre‑
ver lesão hepática significativa em todos os por‑
tadores crónicos com elevados níveis replicati‑
vos virais. No entanto, muitos destes doentes
apresentam valores normais de enzimas hepá‑
ticas com histologia hepática normal ou eviden‑
ciando lesões mínimas.
A resposta imunológica está envolvida na
eliminação do vírus, na cura da infeção aguda
e na evolução e prognóstico da infeção cró‑
nica. Indivíduos que desenvolvem hepatite B
aguda autolimitada possuem respostas vigoro‑
sas mediadas por células T CD4+ e células T
CD8+ dirigidas contra diversos antigénios vi‑
rais. A resposta antiviral mediada por linfócitos
T citotóxicos (CTL) é policlonal e multiespe‑
cífica, isto é, dirigida contra diversas proteí‑
nas virais. A amplitude desta resposta provavel‑
mente limita a probabilidade do aparecimento
de mutantes capazes de escapar ao reconhe‑
cimento dos CTL. Contrariamente, em porta‑
dores crónicos de HBV as respostas mediadas
por células T específicas do vírus (tanto CD4+
como CD8+) são muito atenuadas. A produção
de anticorpos neutralizantes pelas células B
contribui também para a eliminação dos viri‑
ões circulantes. A resposta imunológica humo‑
ral é vigorosa e está preservada quer na infeção
aguda quer na infeção crónica. Os anticorpos
podem proteger contra a infeção inicial. No en‑
tanto, numa fase mais tardia da infeção (infe‑
ção crónica) a grande quantidade de AgHBs no
soro liga e bloqueia a ação de anticorpos neu‑
tralizantes, limitando a capacidade destes an‑
ticorpos para resolverem a infeção. Os imuno‑
complexos formados entre AgHBs e anti‑HBs
contribuem para o desenvolvimento de reações
de hipersensibilidade conduzindo a manifesta‑
ções tais como artralgias, vasculites e lesões re‑
732 Microbiologia Médica – Virologia Médica
nais. O anticorpo anti‑HBs é protetor e está as‑
sociado com a resolução da doença.
Epidemiologia
Prevalência
A infeção pelo vírus da hepatite B é um pro‑
blema global de saúde pública sendo uma das
doenças infeciosas mais frequentes em todo o
mundo. A nível mundial estima‑se que existam
r
-
350‑400 milhões de indivíduos cronicamente
to
infetados com HBV, morrendo anualmente
de a
cerca de 1 milhão de indivíduos com doença
hepática relacionada com esta infeção. A imple‑
au
v
mentação em muitos países de um programa
eficaz de vacinação resultou num decréscimo
ão o
significativo na incidência de hepatite B aguda.
is pr
Apesar disso, a hepatite B continua a ser uma
causa importante de morbilidade e mortalidade.
Esta infeção pode ser encontrada em todos
os continentes, com diferentes prevalências e
ev a
padrões de transmissão. A prevalência de por‑
tadores de HBV varia: entre 0,1‑2% em áreas
R tim
de baixa prevalência (EUA e Canadá, Europa
Ocidental, Austrália e Nova Zelândia); 3‑5% em
países de prevalência intermédia (países medi‑
terrânicos, Japão, Ásia Central, Médio Oriente
l
e América Latina e do Sul); 10‑20% em áreas
Ú
de prevalência elevada (Sudeste da Ásia, China
e África subsariana). Cerca de três quartos da
população mundial vive em áreas onde existe
uma elevada prevalência da infeção. Em Por‑
tugal o perfil epidemiológico da infeção alte‑
rou‑se, especialmente nas camadas mais jovens
da população, após se ter iniciado a campanha
de vacinação e se ter introduzido a vacina no
Plano Nacional de Vacinação. Estima‑se que
existam em Portugal cerca de 120 000 porta‑
dores crónicos de AgHBs, o que corresponde a
uma taxa de prevalência de cerca de 1,4%.
Transmissão
O único reservatório de vírus para as infeções
humanas é o Homem. O vírus da hepatite B é
transmitido fundamentalmente por via sexual,
parenteral e perinatal. Em cerca de 30% das
infeções não é possível determinar a fonte de
contaminação. O modo principal de transmis‑
são de HBV varia nas diferentes áreas geográfi‑
cas. A transmissão perinatal é a principal forma
de transmissão em áreas de elevada prevalên‑
cia enquanto em áreas de baixa prevalência as
relações sexuais não protegidas e o uso de dro‑
gas intravenosas são as principais formas de
transmissão.
ƒƒTransmissão sexual – A transmissão
por via sexual, quer entre homossexuais quer
entre heterossexuais, é uma via comum de
transmissão de HBV, constituindo a principal
forma de transmissão em países desenvolvidos.
Estima‑se que nos EUA a transmissão heteros‑
sexual corresponda a cerca de 39% das novas
infeções entre adultos e a transmissão entre
homens homossexuais corresponda aproxima‑
damente a 24%.
ƒƒTransmissão perinatal – A transmissão
de HBV a partir de mães portadoras crónicas e
de mães com hepatite B aguda pode ocorrer no
terceiro trimestre de gravidez, na altura do nas‑
cimento ou nos primeiros 2 meses pós‑parto.
No entanto, apenas 5‑10% dos casos de trans‑
missão perinatal ocorrem in utero. A maioria
das infeções ocorre na altura do nascimento por
contacto com sangue ou fluidos biológicos da
mãe ou nos meses após o nascimento por con‑
tacto direto com a mãe. A taxa de infeção entre
crianças nascidas de mães com AgHBe posi‑
tivo é de cerca de 90%, enquanto a taxa de infe‑
ção de crianças nascidas de mães com AgHBe
negativo é de cerca de 32%. Atualmente não
existe evidência de que a cesariana previna a
infeção.
ƒƒTransmissão percutânea – A trans‑
missão percutânea é outra via importante de
transmissão. A inoculação percutânea direta

do vírus pode ocorrer através de agulhas con‑
taminadas com sangue ou produtos derivados
do sangue. Certas práticas como a acupuntura,
as tatuagens, os piercings, utilizando material
não esterilizado e contaminado, permitem a
transmissão por esta via. A partilha de serin‑
gas durante o uso ilícito de drogas ou as pica‑
das acidentais dos profissionais de saúde têm
sido também associadas à transmissão de HBV.
Na atualidade, são especialmente os toxicode‑
pendentes, que devido à partilha de agulhas e
seringas contaminadas, mantêm a transmissão
r
-
por via percutânea em percentagens muito ele‑
to
vadas (~21%).
de a
As transfusões de sangue contaminado
au
v
foram, no passado, uma importante via de con‑
tágio. A pesquisa de AgHBs e de anti‑HBc nos
ão o
dadores de sangue e a substituição de dado‑
is pr
res remunerados por dadores voluntários não
remunerados reduziu substancialmente a hepa‑
tite B pós‑transfusão nos anos 70 do século pas‑
sado, mas não a eliminou completamente. Entre
ev a
2005 e 2007, alguns países, incluindo Portu‑
gal, implementaram um teste de amplificação
R tim
de ácidos nucleicos que deteta ADN de vírus
da imunodeficiência humana (HIV) e vírus da
hepatite C (HCV). Após a implementação des‑
tes testes, o risco de transmissão por transfusão
l
sanguínea, em países desenvolvidos, é residual.
Ú
No entanto, o risco de transmissão por trans‑
fusão continua elevado em países em desenvol‑
vimento. Em 19% dos países do mundo ainda
não se fazem testes de rastreio em todas as
hemodoações.
O uso de material não esterilizado e conta‑
minado também permite a transmissão por via
percutânea.
© Lidel – Edições Técnicas
ƒƒInfeção nosocomial – HBV é o vírus
transmitido pelo sangue mais frequentemente
adquirido em ambiente hospitalar. A transmis‑
são ocorre geralmente de doente para doente
ou de doente para pessoal de saúde, através de
picadas acidentais ou golpes com objetos con‑
taminados. Os profissionais de saúde têm um
Vírus da Hepatite 733
risco mais elevado de contrair infeção por HBV.
No entanto, a vacinação deste grupo populacio‑
nal e o uso de procedimentos que previnem a
exposição a agentes patogénicos transmitidos
pelo sangue conduziram a uma diminuição sig‑
nificativa desta ocorrência.
ƒƒTransmissão do vírus nos agregados
familiares – A transmissão de HBV pode ocor‑
rer através de pequenas lesões na pele ou nas
membranas mucosas. O HBV é um vírus rela‑
tivamente estável, podendo sobreviver fora do
organismo humano por um período de tempo
prolongado. Esta característica permite a sua
transmissão através de artigos de uso domés‑
tico, como escovas de dentes, lâminas de bar‑
bear e até brinquedos. Estes casos ocorrem,
particularmente, em comunidades de higiene
deficiente onde o contacto íntimo leva, entre
outros riscos, à partilha frequente de objetos
cortantes contaminados. A transmissão hori‑
zontal no contexto do agregado familiar repre‑
senta um risco de 3‑6%.
Manifestações clínicas
A infeção pelo vírus da hepatite B não evolui do
mesmo modo em todos os indivíduos (Figura
58.5). Os fatores que determinam a evolu‑
ção da infeção por este vírus não estão total‑
mente esclarecidos, no entanto, a resposta imu‑
nológica do hospedeiro, a idade em que ocorre
a infeção e a estirpe viral são fatores determi‑
nantes do curso clínico da infeção. A evolução
para hepatite B crónica parece ser causada por
uma falha da resposta imunológica aos antigé‑
nios do HBV.
A taxa de progressão de infeção aguda para
infeção crónica é principalmente determinada
pela idade em que ocorre a infeção. A taxa de
evolução para a cronicidade é de aproximada‑
mente 90% quando a infeção é adquirida no
período perinatal, 20‑50% nas infeções adqui‑
ridas entre 1‑5 anos e cerca de 5% na idade
adulta.
734 Microbiologia Médica – Virologia Médica
Hepatite B
90-95%
Resolução
50% AgHBs durante mais de 6 meses
Resolução
Portador crónico
inativo
r
-
to
de a Doenças extra-hepáticas:
au
poliartrite nodosa;
v
glomerulonefrite
ão o
Figura 58.5  Evolução da hepatite B aguda.
is pr
Hepatite B aguda
O período de incubação da hepatite B dura em
ev a
média entre 1 a 4 meses.
As manifestações da hepatite aguda variam
R tim
desde formas subclínicas, anictéricas, até for‑
mas mais graves. Aproximadamente 70% dos
doentes com hepatite B aguda desenvolvem
hepatite subclínica, enquanto 30% desenvol‑
l
vem hepatite ictérica. A insuficiência hepática
Ú
fulminante é invulgar, ocorrendo em aproxi‑
madamente 0,5‑1% dos doentes. A infeção pelo
vírus da hepatite B pode ser mais severa em
doentes coinfetados com outros vírus hepato‑
trópicos ou com doença hepática subjacente. A
hepatite aguda sintomática manifesta‑se geral‑
mente por um início gradual de fadiga, perda
de apetite, náuseas e dores abdominais. Com o
envolvimento do fígado, ocorre um aumento de
colestase e, deste modo, as fezes ficam desco‑
radas, a urina fica escura e há aparecimento de
icterícia. Os sintomas e a icterícia normalmente
desaparecem após 1 a 3 meses, mas alguns
doentes apresentam fadiga prolongada, mesmo
após normalização das concentrações séricas
das transaminases. Nos doentes que resolvem
aguda 0,5-1%
5-10%
≈100% nos recém-nascidos
Hepatite fulminante
≈50% nas crianças
AgHBe-
Portador crónico
ativo
AgHBe+
Carcinoma
Cirrose hepatocelular
a infeção, a normalização das aminotransfera‑
ses ocorre, normalmente, dentro de 1‑4 meses.
Uma elevação persistente de ALT (transami‑
nase pirúvica) sérica durante mais de 6 meses
indica progressão para hepatite crónica.
Hepatite B crónica
A infeção crónica pode evoluir diretamente de
uma forma aguda sintomática, ou pode surgir
sem que tenham sido detetados quaisquer sin‑
tomas. A maioria dos casos de hepatite B cró‑
nica entre os adultos ocorre em doentes que
nunca tiveram um episódio de hepatite aguda
viral clinicamente aparente. Muitos dos doen‑
tes com hepatite B crónica são assintomáticos,
enquanto outros têm sintomas inespecíficos,
tais como fadiga crónica. Os portadores cróni‑
cos do vírus apresentam vários padrões clínicos
de evolução da doença. A maioria é assintomá‑
tica. São indivíduos que, apesar da infeção cró‑
nica pelo HBV, não apresentam manifestações
clínicas indicativas de lesão hepática. Estes
indivíduos têm AgHBs, mas têm níveis nor‑
mais de enzimas hepáticas, histologia hepática

normal e ausência de sintomas. Este estado é
designado por portador crónico inativo de
AgHBs e é definido como infeção persistente
por HBV sem doença necroinflamatória sig‑
nificativa. Este estado pode ser diagnosticado
com base na presença de AgHBs e ausência de
AgHBe no soro, ausência ou níveis baixos de
ADN de HBV (<10 000 cópias/ml) e níveis nor‑
mais de aminotransferases séricas durante um
período de 6 meses. Pelo contrário, o portador
crónico ativo é um indivíduo com AgHBs, com
ou sem AgHBe e com doença necroinflamató‑
r
-
ria crónica do fígado. O diagnóstico é feito com
to
base na presença de AgHBs no soro, níveis de
de a
ADN de HBV >10 000 cópias/ml e níveis eleva‑
dos de aminotransferases séricas. Cerca de 30%
au
v
destes indivíduos desenvolvem problemas hepá‑
ticos severos, tais como cirrose e carcinoma
ão o
hepatocelular após 30 anos de infeção. A pre‑
is pr
sença de AgHBe durante a hepatite B crónica
está associada a replicação viral ativa, infecio‑
sidade e avanço da lesão hepática.
ev a
Manifestações extra‑hepáticas
R tim
Várias síndromas adicionais com manifestações
extra‑hepáticas têm sido associadas com a infe‑
ção pelo HBV: poliarterite nodosa, glomerulone‑
l
frite, crioglobulinemia mista essencial, acroder‑
Ú
matite papular. As manifestações extra‑hepáticas
ocorrem em cerca de 10‑20% dos doentes com
infeção crónica por HBV e parecem ser media‑
das por imunocomplexos circulantes.
Diagnóstico laboratorial
Diagnóstico serológico
© Lidel – Edições Técnicas
O diagnóstico inicial de hepatite pode ser feito
com base nos sintomas clínicos e na elevação
das concentrações séricas de enzimas hepá‑
ticas. No entanto, a identificação do agente
viral responsável pela infeção só pode ser feita
recorrendo a testes particulares que permitam
Vírus da Hepatite 735
pesquisar antigénios e anticorpos específicos.
Estes marcadores virais são normalmente dete‑
tados por técnicas imunoenzimáticas e/ou de
radioimunoensaio. Atualmente, existem testes
específicos e muito sensíveis para pesquisa de
AgHBs, anti‑HBs, AgHBe, anti‑HBe, anti‑HBc
total e anti‑HBc IgM.
O AgHBs é o marcador característico de
infeção por HBV. O AgHBs aparece no soro
1-10 semanas após uma exposição aguda ao
HBV e 2‑6 semanas antes da elevação das ami‑
notransferases séricas e dos sintomas clíni‑
cos. Em doentes que resolvem a infeção, nor‑
malmente torna‑se indetetável ao fim de 4‑6
meses. Após o desaparecimento do AgHBs, o
anti‑HBs torna‑se detetável no soro. Apesar do
anti‑HBs ser produzido precocemente no curso
da infeção aguda só é geralmente detetável após
um período janela de várias semanas a meses.
Neste período, tanto o AgHBs como o anti‑HBs
são negativos.
A presença de anti‑HBs é indicativa de reso‑
lução da infeção e de imunidade para o HBV.
Em muitos indivíduos o anti‑HBs persiste toda
a vida conferindo imunidade. Quando o AgHBs
persiste durante 6 meses ou mais, considera‑se
que o indivíduo evoluiu para infeção crónica.
Apesar de o AgHBs e de o anti‑HBs normal‑
mente não estarem presentes em simultâneo no
soro, existe uma pequena percentagem de indi‑
víduos com infeção crónica ou aguda que podem
possuir os dois marcadores em simultâneo.
O AgHBc é um antigénio interior que é
detetado no tecido hepático, mas não no san‑
gue. O seu anticorpo, anti‑HBc, surge no soro
durante o curso da infeção. O anti‑HBc IgM
está presente durante a infeção aguda e, oca‑
sionalmente, poderá estar presente em níveis
baixos em portadores crónicos. Este anti‑
corpo poderá ser muito útil para fazer o diag‑
nóstico da infeção, uma vez que está presente
quando o AgHBs já não está presente no soro
e o anticorpo anti‑HBs ainda não é detetável.
Quando ocorre resolução da infeção, o título de
anti‑HBc IgM diminui e o título de anti‑HBc
IgG aumenta. O anti‑HBc pode estar presente
736 Microbiologia Médica – Virologia Médica
simultaneamente com o AgHBs ou com o
anti‑HBs. A presença de anti‑HBc não signi‑
fica imunidade ao HBV.
O AgHBe é um marcador replicativo viral
ativo. Em doentes que resolvem a infeção aguda
o aparecimento de anti‑HBe normalmente pre‑
cede o aparecimento de anti‑HBs. O AgHBe e
o anti‑HBe não são necessários para o diagnós‑
tico da infeção aguda ou crónica mas são úteis
para avaliar a atividade da doença. Existe um
grupo de doentes com infeção crónica por HBV
progressiva que não possuem AgHBe detetável,
r
-
apesar de haver outras evidências da existência
to
replicativo viral ativa. Estes doentes estão infe‑
de a
tados com um vírus que tem uma mutação na
região pré‑core do genoma viral, que se traduz
au
v
pela incapacidade de sintetizar AgHBe.
ão o
is pr
Pesquisa de ADN viral
A pesquisa de ADN normalmente não é neces‑
sária para fazer o diagnóstico de infeção aguda
ev a
ou crónica. Na infeção aguda o ADN viral é
detetável durante um período de tempo curto,
R tim
desaparecendo antes da perda de AgHBs e de
AgHBe e da normalização das aminotransfe‑
rases. Em doentes que não têm AgHBe detetá‑
vel, a deteção de ADN viral permite concluir
l
da existência de replicação de HBV e constitui
Ú
uma medida de infeciosidade. A pesquisa/quan‑
tificação de ADN viral é também útil na seleção
de doentes que serão submetidos a terapêutica e
na avaliação da resposta ao tratamento.
Tratamento, prevenção
e controlo
Tratamento
Objetivos do tratamento
O principal objetivo do tratamento é a supres‑
são mantida da replicação do HBV, de forma
a diminuir o processo necroinflamatório do
fígado e, assim, impedir a progressão da fibrose.
A resposta ao tratamento deve ser ava‑
liada em três vertentes: a resposta bioquímica
(normalização da ALT), a resposta virológica
(diminuição do ADN sérico para níveis indete‑
táveis e perda do AgHBe em doentes inicial‑
mente AgHBe positivos) e a resposta histoló‑
gica (redução da atividade necroinflamatória e
da progressão da fibrose na biopsia hepática).
Critérios para tratamento
Atualmente as indicações para tratamento são
idênticas para indivíduos AgHBs+/AgHBe+ e
AgHBs+/Anti‑HBe+. A decisão de tratamento
baseia‑se na combinação de três critérios: os
níveis de transaminases e de ADN‑HBV e no
estadiamento histológico [atividade necroin‑
flamatória (A) e grau de fibrose (F)]. Devem
ser propostos para tratamento os doentes com
ADN‑HBV >2000 UI/ml (aproximadamente
10 000 cópias/ml) e/ou níveis de ALT acima do
limite da normalidade, e histologia revelando
moderada a severa atividade necroinflamatória
e/ou fibrose (como exemplo, se utilizado o score
de Metavir tratar quando grau >A2F2).
C aixa 58.1
Score de Metavir
É um sistema que avalia lesões histológicas usando dois
scores. Um avalia o grau da atividade necroinflamatória
(A) e o outro avalia o estado de fibrose (F) de uma biop-
sia hepática.
ƒƒA0 – sem atividade histológica.
ƒƒA1 – atividade mínima.
ƒƒA2 – atividade moderada.
ƒƒA3 – atividade severa.
ƒƒF0 – fígado normal (sem fibrose).
ƒƒF1 – fibrose portal sem septos.
ƒƒF2 – fibrose portal com alguns septos.
ƒƒF3 – numerosos septos sem fibrose.
ƒƒF4 – cirrose.

Existem atualmente seis fármacos, perten‑
centes a três grupos diferentes, aprovados para
o tratamento da hepatite B crónica. O grupo dos
interferões, com atividade antiviral e imuno‑
modeladora, inclui o interferão-α-2a (ou 2b) e o
interferão-α-2a (ou 2b)-peguilado; o grupo dos
análogos dos nucleósidos inclui a lamivudina e
o entecavir; e o grupo dos anólogos dos nucle‑
ótidos inclui o adefovir e o tenofovir. Estes dois
últimos grupos de fármacos inibem a replica‑
ção do ADN, possuindo unicamente uma ação
antiviral.
r
-
Os interferões têm a vantagem de constituir
to
uma terapêutica finita e não levam ao desen‑
de a
volvimento de resistências; no entanto, têm o
inconveniente de originar vários efeitos adver‑
au
v
sos, induzindo uma tolerância mais pobre.
Os análogos dos nucleósidos/nucleótidos são
ão o
em geral bem tolerados, mas têm de ser usados
is pr
por longos períodos de tempo e levam à emer‑
gência de resistências ao fim de algum tempo.
Saliente‑se, no entanto, que os fármacos mais
recentemente aprovados, tais como o entecavir
ev a
e o tenofovir, têm uma elevada barreira gené‑
tica, logo não induzem o aparecimento de resis‑
R tim
tências tão facilmente.
A lamivudina é um análogo dos nucleósi‑
dos, inicialmente utilizado apenas no HIV. É
administrado por via oral, na dose de 100 mg/
l
dia, muito bem tolerado, mas com o inconve‑
Ú
niente de selecionar grande número de muta‑
ções ao fim de pouco tempo de utilização. O
adefovir foi o primeiro análogo dos nucleótidos
aprovado na hepatite B crónica tanto para indi‑
víduos AgHBe positivos como para indivíduos
AgHBe negativos e nos indivíduos com resis‑
tência à lamivudina. Tal como a lamivudina,
induz o aparecimento de resistências que com‑
© Lidel – Edições Técnicas
prometem o seu uso ao fim de algum tempo. No
caso do entecavir, a resistência a este fármaco
resulta da acumulação de múltiplas mutações
na polimerase do HBV, incluindo as que estão
associadas à lamivudina, pelo que nos doentes
que nunca tenham sido tratados com lamivu‑
dina, a dose é de 0,5 mg/dia, enquanto que os
previamente tratados com este fármaco devem
Vírus da Hepatite 737
fazer 1 mg/dia. O seu perfil de resistências é
muito baixo (1,2% ao fim de 5 anos), por se tra‑
tar de um fármaco de alta barreira genética. O
tenofovir é um análogo nucleótido e tem uma
dupla ação contra o HBV e o HIV, o que per‑
mite o seu uso em indivíduos coinfetados pelos
dois vírus. Trata‑se de um medicamento muito
potente, não tendo sido identificadas mutações
de resistência até ao momento. Quer o enteca‑
vir, quer o tenofovir constituem os fármacos de
1.ª linha no tratamento da hepatite B crónica.
A vigilância do tratamento deve ser baseada
na avaliação bioquímica e virológica. É muito
importante o cumprimento do tratamento, visto
este poder comprometer o seu sucesso devido à
emergência de mutações que levam à resistência
aos fármacos.
Prevenção
A OMS tem vindo a desenvolver grandes esfor‑
ços a nível mundial para controlar a hepatite B.
As medidas que passamos a enumerar têm sido
usadas com sucesso para prevenir a dissemina‑
ção do HBV.
Vacina
A melhor forma de prevenir a infeção pelo vírus
da hepatite B é a vacinação. A vacina disponí‑
vel é uma vacina recombinante contendo o gene
S (gene que codifica o AgHBs). O poder imu‑
nogénico destas vacinas é elevado, induzindo
proteção (produção de anti‑HBs) em cerca de
90‑97% dos indivíduos saudáveis. Quanto mais
elevado é o título de anti‑HBs após vacinação,
mais tempo persiste o anticorpo.
Em Portugal, a vacina faz parte do Programa
Nacional de Vacinação desde 2000 cobrindo
todos os recém‑nascidos. Quando a mãe não
é portadora do vírus, o esquema de vacinação
pode iniciar‑se em qualquer momento durante
o primeiro ano de vida, embora a recomenda‑
ção seja aplicar a primeira dose nas 12 horas a
738 Microbiologia Médica – Virologia Médica
seguir ao nascimento, a segunda aos 2 meses
e a terceira aos 6 meses. Outra possibilidade é
administrar as doses aos 2, 4 e 6 meses de vida
juntamente com outras vacinas, para reduzir o
número de picadas. No caso de adolescentes
que não tenham sido vacinados durante a infân‑
cia, deverão receber um esquema de três doses
entre os 11 e os 12 anos.
Além da vacinação universal contemplada
no Programa Nacional de Vacinação, a admi‑
nistração gratuita da vacina para o HBV é ainda
recomendada aos grupos de risco. É conside‑
r
-
rado componente básico dos cuidados pré‑con‑
to
cecionais preconizados pela Direção‑Geral da
de a
Saúde (DGS) para a futura mãe a determinação
do estado de portador de hepatite B e a vaci‑
au
v
nação de acordo com o Programa Nacional de
Vacinação 2012. É também recomendada a rea‑
ão o
lização do rastreio da hepatite B no futuro pai.
is pr
Um potencial problema para as vacinas da
hepatite B são os mutantes que ocorrem natu‑
ralmente ou por seleção farmacológica dos anti‑
virais e que alteram a especificidade de AgHBs,
ev a
permitindo aos vírus mutantes escapar à res‑
posta imunológica induzida pela vacinação.
R tim
Profilaxia pós‑exposição: administração de
imunoglobulina humana anti‑hepatite B
l
Ú
A imunoglobulina humana anti‑hepatite B con‑
fere proteção quando administrada em 48 horas
após a exposição ao HBV. A administração
desta imunoglobulina é recomendada em todos
os indivíduos não vacinados após uma expo‑
sição direta aguda ao HBV (expostos a san‑
gue ou secreções infeciosas contaminadas).
Outra situação em que é indicada a adminis‑
tração desta imunoglobulina é em recém‑nasci‑
dos de mães com AgHBs. Uma combinação de
imunizações ativa e passiva é o procedimento
mais eficaz para prevenir a contaminação neo‑
natal e o desenvolvimento de um estado crónico
no recém‑nascido. Estas crianças devem rece‑
ber imunoglobulina humana anti‑hepatite B na
sala de partos, seguida de três doses de vacina
para a hepatite B, começando 24 horas após o
nascimento. Uma combinação semelhante de
imunização ativa e imunização passiva é utili‑
zada em indivíduos não imunizados expostos a
sangue ou a fluidos corporais potencialmente
infetantes.
Outras medidas preventivas
A transmissão sexual da hepatite B pode ser
prevenida através de práticas sexuais seguras,
nomeadamente pelo uso de preservativo, parti‑
cularmente por indivíduos com múltiplos par‑
ceiros. Os hábitos sexuais mais seguros ado‑
tados para prevenir a transmissão de HIV têm
sido responsáveis pelo decréscimo da transmis‑
são de HBV por esta via.
O rastreio das dádivas de sangue reduziu
significativamente o risco de aquisição do vírus
a partir do sangue ou de produtos derivados de
sangue contaminado. A utilização de agulhas e
outros materiais descartáveis e a esterilização
de outros instrumentos médicos são também
medidas importantes na prevenção da transmis‑
são de HBV.
Outras medidas que contribuem para pre‑
venir a infeção são: não partilhar agulhas ou
seringas, evitar lesões com objetos cortan‑
tes, usar agulhas limpas para fazer tatuagens e
colocar piercings, não partilhar objetos pesso‑
ais nomeadamente navalhas, escovas de dentes
e corta‑unhas.
 Vírus da Hepatite 739

Vírus da hepatite C

Introdução Estrutura do virião

O vírus da hepatite C (HCV) pertence à família
Flaviviridae e ao género Hepacivirus.
A hepatite C é uma doença necroinflamató‑
ria do fígado, aguda ou crónica, que resulta da
infeção por um vírus hepatotrópico. A principal
consequência clínica é a fibrose hepática pro‑
HCV é um vírus esférico com cerca de 50 nm
de diâmetro, rodeado por um invólucro.
O genoma do HCV é constituído por uma
molécula de ARN de cadeia simples de pola‑
ridade positiva com aproximadamente 9,6 kb
de comprimento (Figura 58.6). Contém uma

r
-
gressiva, evoluindo em alguns doentes para cir‑ região codificante formada por cerca de 9000

to
rose e para carcinoma hepatocelular. nucleótidos e localizada entre duas regiões
de a
A hepatite C foi reconhecida pela primeira
vez no início dos anos 70 do século passado
não traduzidas, muito conservadas, nas extre‑
midades 5’ e 3’ (5’‑UTR e 3’‑UTR). A região

au
v
quando surgiram os primeiros testes serológi‑ codificante contém uma única fase aberta de
cos para diagnóstico de hepatite A e hepatite leitura e a sua tradução conduz à síntese de
ão o
B. Nesta altura tornou‑se evidente que muitos uma poliproteína de cerca de 3000 amino‑
is pr

casos de hepatite associados a transfusão não
eram causados por nenhum daqueles vírus, sur‑
gindo o termo hepatite não‑A e não‑B. O seu
agente causal (vírus da hepatite C) foi identifi‑
ev a
ácidos que é clivada durante e após a tradu‑
ção por proteases virais e celulares em pelo
menos 10 proteínas. Estas incluem quatro pro‑
teínas estruturais (proteína do core, proteínas

cado em 1989 por Choo e colaboradores após E1 e E2 do invólucro e p7) e seis não estrutu‑
ter sido isolado ARN viral a partir de um chim‑ rais (NS2‑NS3‑NS4A‑NS4B‑NS5A‑NS5B). As
R tim

panzé infetado com sangue de um indivíduo proteínas não estruturais desempenham várias
com hepatite não‑A e não‑B. funções ao nível da replicação do ARN viral
e do processamento da própria poliproteína.
l
Ú

Local interno de
ligação a ribossomas

3’X

Descapsidação Tradução

Protease do hospedeiro
SP
SPP
© Lidel – Edições Técnicas

C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5

A B A B
Cápside E1 E2 NS2 NS3 NS5A NS5B
p7
Protease Protease NS4A NS4B Polimerase
Helicase

Figura 58.6  Estrutura do genoma do vírus da hepatite C. O genoma é constituído por uma molécula de ARN de cadeia
simples de polaridade positiva. Contém uma região codificante localizada entre duas regiões não traduzidas, nas extremida-
des 5’ e 3’ (5’‑UTR e 3’‑UTR) que codifica para uma poliproteína de cerca de 3000 aminoácidos que é clivada durante e após
a tradução por proteases virais e celulares em pelo menos 10 proteínas. SP – signal peptidase; SPP – signal peptide peptidase.
(Adaptado de Matsuura Y, et al., 2009)
740 Microbiologia Médica – Virologia Médica

A proteína E2 do invólucro possui duas regi‑
ões muito variáveis: regiões hipervariáveis 1
(HVR‑1) e 2 (HVR‑2). A variabilidade destas
regiões tem sido associada à fuga ao sistema
imunológico do hospedeiro. A região não tra‑
duzida localizada na extremidade 5’ (5’‑UTR)
contém um domínio funcional e estrutural
essencial para a tradução do genoma do vírus,
designado por local interno de ligação a ribos‑
somas. Esta estrutura permite a interação
direta do ARN do vírus com a subunidade 40S
do ribossoma da célula hospedeira. A região
em cultura eficaz que possibilite o estudo deste
processo. Por outro lado, a única espécie não
humana que pode ser infetada por HCV é o
chimpanzé (Pan troglodytes) que, embora cons‑
tituindo um valioso modelo de estudo da infe‑
ção por este vírus, é pouco acessível.
O vírus adsorve à superfície da célula hos‑
pedeira, através de uma interação específica
entre a proteína de adsorção viral (proteína E2)
e um recetor específico presente na membrana
celular. Vários recetores celulares têm sido
propostos, nomeadamente a molécula CD81

r
-
3’‑UTR desempenha também um papel muito humana, o recetor scavenger classe B tipo 1

to
importante na replicação viral visto que pos‑ (SR‑B1) e o recetor de lipoproteínas de baixa
de a
sui o local de iniciação da síntese da cadeia de
ARN de polaridade negativa.
densidade (LDL) (Figura 58.7). Após adsorção
à célula‑alvo, o HCV entra na célula por endoci‑

au
v
tose. No interior da célula e uma vez no endos‑
soma, o pH ácido altera a conformação das
ão o
Replicação proteínas do invólucro e estas fundem‑se com
is pr

o endossoma libertando o ARN viral no cito‑

O ciclo replicativo é ainda pouco conhecido plasma. O ARN de HCV funciona diretamente
devido à inexistência de um sistema de células como ARN mensageiro iniciando a tradução
ev a
R tim

Recetor?
Correcetor? Exocitose
l

HCV e
lipoproteínas
Ú

Genoma
progénito Associação
Aparelho
de Golgi
Endossoma?

Descapsidação

E1-E2
NS3-
NS4A NS5A
NS2
Tradução NS4B NS5B Cápside
E2
E1
Ribossoma

Núcleo Replicação Citoplasma

Figura 58.7  Ciclo replicativo do HCV. (Adaptado de Rehermann B. & Nascimbeni M., 2005)

e originando a produção de uma poliproteína.
No retículo endoplasmático rugoso (RER) esta
poliproteína é clivada por proteases virais e
celulares, conduzindo à formação de um com‑
plexo replicativo associado à membrana e com‑
posto pelas proteínas NS3 a NS5B. A atividade
da polimerase de ARN (NS5B) deste com‑
plexo catalisa a formação de intermediários de
ARN de polaridade negativa, os quais servem
de molde à síntese de moléculas de ARN de
polaridade positiva, que farão parte das novas
partículas virais. A proteína do core e o ARN
r
-
viral associam‑se, constituindo a nucleocáp‑
to
side, adquirindo o invólucro viral por gemu‑
de a
lação através das membranas do RE. O vírus
é então libertado através do aparelho de Golgi
au
v
em vesículas que se fundem com a membrana
plasmática.
ão o
is pr
Diversidade genética
O HCV apresenta uma elevada taxa de replica‑
ev a
ção, sendo introduzidos erros no genoma viral
durante este processo devido à baixa fidelidade
R tim
da polimerase de ARN dependente de ARN.
Por outro lado, esta enzima é incapaz de corri‑
gir erros de cópia ocorridos no processo repli‑
cativo. Estas características traduzem‑se numa
l
grande diversidade genética viral, característica
Ú
do HCV.
Genótipos
Estão identificados seis genótipos (1‑6) subdivi‑
didos em diferentes subtipos (a, b, c, d, e, etc.).
Os diferentes genótipos apresentam uma distri‑
© Lidel – Edições Técnicas
buição geográfica distinta. Os genótipos 1a e
1b são os mais comuns nos EUA e na Europa
sendo responsáveis por 60‑70% das infeções. A
importância dos diferentes genótipos e subtipos
na doença hepática é controversa, uma vez que
fatores ambientais, genéticos e imunológicos
contribuem igualmente para as diferenças na
progressão da hepatite C. Em relação à resposta
Vírus da Hepatite 741
ao tratamento está demonstrado que existem
diferenças entre os genótipos: os genótipos 2 e
3 apresentam taxas de resposta mais elevada,
enquanto os restantes genótipos são menos sen‑
síveis ao tratamento.
Quasispécies
O vírus circula sob a forma de quasispécies,
populações complexas de variantes de HCV
que possuem sequências genéticas distintas
mas muito relacionadas entre si. As quasispé‑
cies desenvolvem‑se no organismo do hospe‑
deiro infetado durante o curso da infeção. O seu
aparecimento constitui um mecanismo viral de
evasão ao sistema imunológico, assim como um
dos fatores que dificulta o desenvolvimento de
uma vacina. As implicações clínicas das qua‑
sispécies não são completamente conhecidas,
no entanto, parecem ser importantes na persis‑
tência do vírus, na história natural da infeção e
na resposta ao tratamento.
Patogénese e imunidade
A elevada taxa de cronicidade que caracteriza
a infeção por este vírus está associada a uma
incapacidade em obter uma resposta imunoló‑
gica precoce. Vários estudos apoiam a existên‑
cia de uma associação entre momento, vigor e
especificidade da resposta por parte dos linfó‑
citos T CD4+ e CD8+ e a evolução da infeção
por HCV. Doentes que recuperaram espontane‑
amente da infeção aguda apresentam respostas
celulares fortes e multiespecíficas. Pelo contrá‑
rio, indivíduos que evoluíram para hepatite C
crónica manifestaram respostas tardias, tran‑
sitórias e limitadas a alguns epítopos. A imu‑
nopatologia mediada por células é a principal
responsável pela lesão tecidual. A extensão da
infiltração linfocítica, inflamação, fibrose por‑
tal e periportal e a necrose lobular são usadas
para avaliar o grau de severidade da doença.
742 Microbiologia Médica – Virologia Médica

Os anticorpos para HCV não são protetores e a
reinfeção é possível.
Epidemiologia
Prevalência
A infeção por vírus da hepatite C apresenta
uma elevada incidência a nível mundial, esti‑
mando‑se que existam cerca de 170 milhões de
infetados, o que corresponde a 3% da popula‑
e em países desenvolvidos resulta essencial‑
mente da quebra de protocolos de controlo da
infeção. A transmissão perinatal ocorre, espe‑
cialmente durante o parto, em cerca de 5% das
crianças cujas mães estão infetadas com HCV.
O risco de infeção é cerca de duas vezes mais
elevado quando as mães estão coinfetadas com
HIV. O maior risco de transmissão estará pro‑
vavelmente relacionado com viremia mais ele‑
vada na altura do parto.

r
Manifestações clinicas

-
ção mundial. Nos países desenvolvidos, a pre‑

to
valência de HCV é de 1‑2%. A prevalência da
de a
infeção é bastante elevada entre utilizadores de
drogas injetáveis (>70%) sendo muito menor em
Hepatite C aguda

au
v
doentes submetidos a hemodiálise ou a transfu‑ O período de incubação da infeção por vírus
sões de sangue ou produtos derivados (~10%). A da hepatite C é em média de 6 a 10 semanas.
ão o
prevalência da coinfeção por HCV em doentes A maioria dos indivíduos (~80%) com infeção
is pr

infetados pelo HIV ronda os 30%, sendo parti‑
cularmente elevada (60‑90%) entre utilizadores
de drogas intravenosas.
ev a
aguda é assintomática (Figura 58.8). Os sin‑
tomas mais vulgares são mal‑estar, náuseas,
dores abdominais e icterícia, em 25% dos doen‑
tes. A hepatite fulminante associada à infeção

Transmissão
R tim

Hepatite C
15% aguda
O vírus da hepatite C é transmitido na maio‑
ria das vezes por exposição percutânea ao san‑ 85%
gue ou produtos derivados. Até à implementa‑
l

ção de testes de rastreio para HCV, indivíduos Resolução

Ú

submetidos a diversas transfusões sanguí‑

80%
neas apresentavam uma elevada taxa de infe‑
Estável Crónica
HIV e álcool

ção, tendo muitos doentes hemofílicos e rece‑

tores de órgãos de dadores sido infetados por
HCV. A partir de 1992, o risco de transmis‑ 20%
são foi substancialmente reduzido com a intro‑
dução de testes específicos para o rastreio da
75%
infeção por HCV em dadores de sangue bem Progressão
Cirrose
como de procedimentos de inativação viral. lenta
Em países desenvolvidos, o consumo de dro‑
gas intravenosas através do uso de agulhas 25%
contaminadas representa o principal fator de
risco para a infeção por HCV. A transmissão
Carcinoma hepatocelular
por via sexual é rara, sendo superior em coin‑ Morte
Transplante
fetados com HIV. A transmissão nosocomial é
comum apenas em países em desenvolvimento, Figura 58.8  Evolução da hepatite C aguda.

aguda é muito rara. A taxa de mortalidade asso‑
ciada a hepatite C aguda é inferior a 1%. Apro‑
ximadamente 70‑90% dos doentes com hepa‑
tite C aguda são incapazes de eliminar o vírus
durante a fase aguda da doença e desenvolvem
infeção crónica (Figura 58.8). O mecanismo
responsável pela elevada prevalência de infe‑
ção crónica é desconhecido, mas poderá estar
relacionado com a diversidade genética do vírus
e com a sua capacidade para sofrer mutações
rápidas escapando constantemente ao sistema
imunológico.
r
-
to
de a
Hepatite C crónica
au
v
O HCV constitui a principal causa de hepatite
crónica viral na maioria dos países desenvolvi‑
ão o
dos.
is pr
A hepatite C crónica pode ser definida como
uma reação inflamatória mantida do fígado
durante pelo menos 6 meses, com diversos
graus de necroinflamação e estádios de doença
ev a
hepática, assim como diferentes prognósticos e
respostas ao tratamento. A maioria dos doen‑
R tim
tes com hepatite C crónica é assintomática
(60‑80%) ou apresenta sintomas ligeiros. O sin‑
toma mais frequente é a fadiga. Outros sinto‑
mas menos comuns incluem náuseas, perda de
l
apetite, mialgias, artralgias, fraqueza e perda de
Ú
peso. Os sintomas normalmente não são inca‑
pacitantes e é difícil associá‑los a doença hepá‑
tica. Dos doentes com doença hepática cró‑
nica, 5‑20% podem desenvolver cirrose e cerca
de 5% destes doentes podem morrer das con‑
sequências da infeção a longo prazo. A cirrose
e o carcinoma hepatocelular são as sequelas
mais tardias da hepatite C crónica. O desenvol‑
© Lidel – Edições Técnicas
vimento de cirrose é silencioso na maioria dos
doentes. A progressão para cirrose é normal‑
mente lenta decorrendo 20 anos ou mais entre
a infeção e o desenvolvimento de complicações
sérias. Aspetos associados ao hospedeiro pare‑
cem desempenhar um papel importante na pro‑
gressão da hepatite C, nomeadamente a idade
no momento da infeção, o consumo de álcool,
Vírus da Hepatite 743
a coinfeção por HBV e HIV, responsáveis por
acelerar o desenvolvimento de cirrose e carci‑
noma hepatocelular.
C arcinoma hepatocelular
O carcinoma hepatocelular primário é uma
complicação tardia da hepatite C crónica ocor‑
rendo normalmente em indivíduos com cirrose.
O tempo entre o início da infeção e o início do
carcinoma varia entre 10‑30 anos. Os meca‑
nismos envolvidos no desenvolvimento desta
patologia são desconhecidos. O HCV não inte‑
gra o seu material genético no genoma do hos‑
pedeiro, não devendo por isso ser diretamente
oncogénico. O papel do vírus no desenvolvi‑
mento de carcinoma poderá resultar dos vários
ciclos de destruição e regeneração dos hepató‑
citos que ocorrem durante anos ou da desregu‑
lação de vias de sinalização pró e pré‑apoptóti‑
cas, que conduzem a modificações neoplásicas
e à progressão para carcinoma. A incidência
anual de carcinoma hepatocelular em indiví‑
duos com cirrose secundária à hepatite C é de
3‑5%.
Manifestações extra‑hepáticas
Algumas doenças extra‑hepáticas têm sido
associadas com a infeção crónica por HCV,
nomeadamente:
ƒƒDoenças hematológicas, como a crioglo‑
bulinemia mista essencial, gamapatias mono‑
clonais e linfomas.
ƒƒDoença renal, particularmente glomeru‑
lonefrite membranoproliferativa.
ƒƒDoenças autoimunes, como tiroidite e
presença de autoanticorpos.
ƒƒDoenças dermatológicas, como a porfiria
cutânea tardia e o líquen plano.
ƒƒDiabetes mellitus.
744 Microbiologia Médica – Virologia Médica
Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico de hepatite C baseia‑se na pes‑
quisa de anticorpos anti‑HCV, usando ensaios
imunoenzimáticos. A seroconversão ocorre
entre a sétima e a 31.ª semana da infeção. Em
doentes anti‑HCV positivos, com enzimas
hepáticas elevadas e/ou com fatores de risco
para a infeção são normalmente desnecessários
testes suplementares. Quando se obtêm resulta‑
dos positivos anti‑HCV, em situações de baixa
prevalência e quando os fatores de risco para
r
-
a hepatite não são evidentes, deve recorrer‑se a
to
testes de confirmação. Nestes casos a maioria
de a
dos hepatologistas recomenda pesquisar dire‑
tamente ARN de HCV. A deteção de ARN de
au
v
HCV por uma PCR antecedida de uma reação
de transcrição reversa (RT‑PCR) tem‑se tor‑
ão o
nado um método cada vez mais importante para
is pr
confirmar o diagnóstico de HCV e para avaliar
a resposta à terapêutica. A pesquisa de ARN de
HCV é extremamente útil em doentes serone‑
gativos com hepatite C, particularmente indi‑
ev a
víduos imunodeprimidos, que não apresentam
evidência serológica de infeção por HCV apesar
R tim
da evidência clínica. A pesquisa de ARN viral
pode também ser útil no diagnóstico da hepatite
C aguda, uma vez que o ARN viral é detetado
muito mais precocemente do que os anticorpos
l
após a infeção. Saliente‑se que a positividade
Ú
para o anticorpo anti‑HCV não significa neces‑
sariamente que haja atividade viral.
Tratamento, prevenção
e controlo
Tratamento
O tratamento de referência da hepatite C inclui
a associação de interferão-α-peguilado com
ribavirina administrado durante 24, 48 ou 72
semanas, dependendo do genótipo do vírus e
da resposta virológica ao longo do tratamento
(avaliação à 4.ª e 12.ª semanas).
O interferão foi o primeiro fármaco a ser
utilizado no tratamento da hepatite C, mas a
associação interferão com ribavirina demons‑
trou ser mais eficaz tanto no tratamento ini‑
cial como no tratamento de doentes que recaí‑
ram após terapia com interferão. Atualmente a
monoterapia com interferão é reservada apenas
para doentes que apresentam contraindicações
ao uso da ribavirina.
Os genótipos virais têm um efeito significa‑
tivo na resposta ao tratamento, variando a taxa de
resposta entre 45% para o genótipo 1 e 80% no
caso dos genótipos 2 e 3. Normalmente a resposta
à terapêutica é melhor em doentes que têm valores
iniciais de ARN viral baixos e uma menor hete‑
rogeneidade em quasispécies, entre outros fatores
tais como idade, grau de fibrose e até marcadores
genéticos (por exemplo, IL28B-alelo CC).
O tratamento normalmente está indicado
em todos os doentes com infeção crónica por
HCV (ARN viral detetado no sangue) e evidên‑
cia de doença hepática com atividade necroin‑
flamatória. Em finais de 2011, foram aprovados
dois novos fármacos, inibidores da protease, o
boceprevir e o telaprevir, que conjuntamente
com o interferão-peguilado e a ribavirina, e
unicamente no tratamento do genótipo 1, con‑
seguem melhores taxas de resposta viral sus‑
tentada, da ordem de 66-75% em doentes naïve,
75-88% em recidivantes e 38% em não respon‑
dedores a terapêuticas prévias.
Prevenção
Atualmente não existe uma estratégia de imu‑
nização para prevenção da hepatite C. A forma
mais eficaz de prevenir a infeção pelo vírus da
hepatite C é evitar comportamentos de risco,
tais como a exposição a sangue contami‑
nado. O rastreio dos dadores de sangue dimi‑
nuiu significativamente a incidência de hepatite
C pós‑transfusão. As campanhas de troca de
seringas implementadas para prevenir a infeção
por HIV têm também contribuído para dimi‑
nuir a transmissão de HCV.
 Vírus da Hepatite 745

Vírus da hepatite D

Introdução O genoma viral possui cerca de 1679 nucle‑

O vírus da hepatite D (HDV), também denomi‑
nado vírus da hepatite delta, é um vírus satélite
humano, hepatotrópico, que depende da fun‑
ção auxiliar do vírus da hepatite B (HBV) para
completar o seu ciclo replicativo. A estrutura do
genoma e o mecanismo replicativo possui algu‑
ótidos e consiste numa molécula de ARN cir‑
cular de cadeia simples e polaridade negativa.
Cerca de 70% do genoma possui um elevado
grau de emparelhamento intramolecular e
adquire, em condições nativas, uma estrutura
secundária em forma de bastonete. Na fase ini‑
cial da replicação viral, são transcritos, a par‑

r
-
mas homologias com as observadas em viroi‑ tir do ARN genómico, ARN mensageiros com

to
des de plantas. Contudo, o HDV não se asse‑ cerca de 800 nucleótidos que codificam para
de a
melha com nenhum agente infecioso animal
conhecido. Em consequência, este vírus apre‑
uma das formas do AgHD, a forma pequena
(P‑AgHD) com 195 aminoácidos e cerca de

au
v
senta‑se como o único representante do género 24 KD. Numa fase mais tardia do ciclo repli‑
Deltavirus. cativo do vírus, algumas moléculas de ARN
ão o
são alvo de uma modificação pós‑transcricio‑
is pr

nal que converte o codão de terminação (UAG)

Estrutura do virião num codão triptofano (UGG). A fase de lei‑
tura é estendida por mais 19 aminoácidos e
O virião do HDV consiste numa partícula esfé‑ da tradução destes ARN mensageiros resulta
ev a

rica com cerca de 36 nm de diâmetro que apre‑ uma variante do AgHD com 214 aminoácidos,
senta um invólucro viral composto por gli‑ a forma grande (G‑AgHD). As duas proteínas
R tim

coproteínas codificadas exclusivamente pelo exibem funções essenciais no ciclo replicativo

genoma do vírus da hepatite B (AgHBs) e por do HDV. A P‑AgHD é essencial para a acumu‑
lípidos celulares (Figura 58.9). A parte interna lação de ARN viral e a G‑AgHD é responsável
do virião compreende uma ribonucleoproteína pela interação com os HBAgs para formação de
l

que inclui o genoma viral e 70 a 200 cópias da partículas virais.

Ú

única proteína codificada pelo HDV, o antigé‑

nio delta (AgHD).
Replicação
AgHBs
O ciclo replicativo do HDV inicia‑se com a
entrada do virião em hepatócitos. Uma vez que
ARN genómico
o invólucro do HDV é idêntico ao do HBV,
parece plausível que os dois vírus utilizem os
© Lidel – Edições Técnicas

mesmos recetores para entrar na célula hospe‑

deira. Contudo, estes recetores ainda não foram
G-AgHD identificados e o mecanismo de entrada na
célula não se encontra bem caracterizado. Após
P-AgHD
a entrada na célula hospedeira, as ribonucleo‑
proteínas virais são importadas para o núcleo
Figura 58.9  Estrutura do virião do HDV. (Adaptado de onde tem lugar a transcrição e replicação viral.
Hughes et al., 2010) Neste compartimento celular é produzido um
746 Microbiologia Médica – Virologia Médica
outro tipo de ARN viral exatamente comple‑
mentar ao ARN genómico denominado de
ARN antigenómico.
Um dos aspetos mais interessantes do ciclo
replicativo do HDV reside no facto de este
não codificar nenhuma polimerase de ARN e
depender totalmente da maquinaria enzimática
do hospedeiro para replicação do seu genoma.
De um modo geral, parece bem estabelecido
que a replicação do ARN do HDV depende da
polimerase II de ARN celular.
As evidências atualmente disponíveis su‑
r
-
portam a hipótese do ARN genómico servir de
to
molde para a replicação que ocorre através de
de a
um mecanismo de duplo círculo rolante. Uma
fração dos transcritos produzidos consiste em
au
v
moléculas de ARN antigenómicos multiméri‑
cos. Estas moléculas possuem uma atividade
ão o
autocatalítica de ribozima que permite cli‑
is pr
var o ARN em monómeros a intervalos preci‑
sos. Estes monómeros são seguidamente liga‑
dos pela ação de uma ligase de ARN celular
obtendo‑se moléculas de ARN circulares. Estas
ev a
moléculas servem de molde para a segunda
ronda da replicação por um mecanismo de cír‑
R tim
culo rolante semelhante, permitindo a produ‑
ção de monómeros de ARN genómico circular.
Além disso, da única fase de leitura aberta re‑
sulta a síntese de transcritos que adquirem uma
l
estrutura do tipo cap em 5’ e são processados
Ú
de modo a formar um ARN mensageiro polia‑
denilado. Este ARN mensageiro é exportado
para o citoplasma onde é traduzido em AgHD
(P‑AgHD ou G‑AgHD) que são imediatamente
importados para o núcleo. No núcleo, as molé‑
culas de P‑AgHD e G‑AgHD formam comple‑
xos ribonucleoproteicos com moléculas nascen‑
tes de ARN genómico. Numa fase mais tardia
do ciclo replicativo, as ribonucleoproteínas vi‑
rais são exportadas para o citoplasma onde a
G‑AgHD promove a interação das ribonucleo‑
proteínas do HDV com os AgHBs do HBV, for‑
mando‑se partículas virais maduras de HDV.
Estes viriões são libertados do hepatócito atra‑
vés da rede trans‑Golgi e infetam novas células
propagando, assim, a infeção.
Patogénese e imunidade
O conhecimento da patogénese da infeção pelo
HDV é limitado. As observações clínicas não
evidenciam a ocorrência de um efeito citopá‑
tico do vírus parecendo que a patogenicidade
é, sobretudo, mediada pela resposta imunoló‑
gica. No decurso da infeção pelo HDV são dete‑
tados anticorpos específicos contra os AgHD,
da classe IgM e IgG. Estes anticorpos encon‑
tram‑se em concentrações reduzidas durante
infeções agudas e atingem valores elevados
durante infeções crónicas, podendo persistir por
vários anos. A resposta humoral parece, con‑
tudo, não possuir atividade neutralizante não
sendo capaz de modular o curso da infeção.
Não se encontra bem esclarecido o papel
das células T na infeção pelo HDV. Em indiví‑
duos negativos para o ARN do HDV e positivos
para os AgHD foram detetadas respostas fracas
mediadas por células CD4+ específicas para os
AgHD, sugerindo a participação das células T
na eliminação do vírus.
Epidemiologia
Prevalência
A OMS estima que entre 15 e 20 milhões de
indivíduos (cerca de 5%) dos portadores cróni‑
cos do HBV, se encontravam igualmente infe‑
tados pelo HDV. A distribuição mundial da
infeção pelo HDV apresenta um padrão gene‑
ralizado mas pouco uniforme que não é total‑
mente coincidente com o do HBV. As regiões
descritas como endémicas incluem um grande
número de países africanos, o Médio Oriente,
a Ásia Central, algumas ilhas do Pacífico e a
bacia do Amazonas. No caso da região Amazó‑
nica brasileira, a hepatite D representa um pro‑
blema grave de saúde pública, chegando a atin‑
gir valores de prevalência superiores a 85% em
pacientes com hepatite B crónica.
A análise da variabilidade genética do HDV
revelou a presença de oito genótipos distintos.
 Vírus da Hepatite 747

Genótipo 1

Genótipo 1

Elevado
Intermédio
Baixo Genótipo 1

r
Muito baixo

-
dados insuficientes

to
Genótipo 1/2/4
de a
au
v
Genótipos 1/3 Genótipos 5-8
ão o
Figura 58.10  Prevalência mundial do HDV e distribuição geográfica dos genótipos. (Adaptado de Hughes et al., 2010)
is pr

O genótipo I é o mais frequente e encontra‑se conhecem dados recentes relativamente à pre‑

associado a um espectro alargado de patoge‑ valência do HDV.
nicidade. Os genótipos II e IV ocorrem, mais
ev a

frequentemente, no Extremo Oriente e causam

uma forma da doença relativamente moderada. Transmissão
R tim

O genótipo III tem sido associado ao desenvol‑

vimento de hepatites fulminantes na América Os modos de transmissão do HDV são seme‑
do Sul. Por último, os genótipos V a VIII têm lhantes aos observados no HBV. Em zonas
sido identificados principalmente em pacientes endémicas, a coabitação com indivíduos infe‑
l

africanos (Figura 58.10). tados contribui para o aumento do risco de con‑

Ú

Na década de 90 do século passado verifi‑
caram‑se algumas mudanças no padrão epide‑
miológico da hepatite D. A circulação do vírus
diminuiu significativamente em algumas zonas
endémicas, nomeadamente no Sul da Europa. A
diminuição verificada na prevalência do vírus
resultou da implementação de medidas de pre‑
venção contra o HIV, vacinação global con‑
© Lidel – Edições Técnicas
tágio, sendo a exposição por via parenteral a
principal forma de transmissão do vírus. Nas
regiões não endémicas, a exposição percutânea
é a via de transmissão mais frequente, princi‑
palmente em utilizadores de drogas intraveno‑
sas. É também frequente a infeção entre prosti‑
tutas e homossexuais masculinos, evidenciando
que o contacto sexual com portadores do vírus

tra o HBV, assim como alterações nos padrões
de comportamento. Apesar desta tendência de
redução da prevalência, atualmente a Europa
permanece um reservatório para a infeção pelo
HDV, suportado principalmente por uma popu‑
lação jovem, com infeções recentes, que migrou
para a Europa, a partir de áreas onde o vírus
permanece endémico. Em Portugal, não se
também representa uma importante via de
transmissão do HDV.
Manifestações clínicas
O HDV é responsável por uma das mais gra‑
ves formas de doença hepática. Do ponto de
748 Microbiologia Médica – Virologia Médica
vista histológico, as alterações patológicas limi‑
tam‑se ao fígado e coincidem com as observá‑
veis noutras hepatites virais, nomeadamente
necrose hepatocelular e inflamação.
O quadro clínico de uma infeção pelo HDV
pode ser bastante variável, podendo causar
doenças agudas ou crónicas. Após o período de
incubação, que varia de 3 a 7 semanas, obser‑
vam‑se os primeiros sintomas que incluem
fadiga, letargia, anorexia e náuseas.
O HDV pode ser transmitido por coinfe‑
ção ou superinfeção, se transmitido em simul‑
r
-
tâneo ou a indivíduos previamente infetados
to
pelo HBV, respetivamente. No caso de coinfe‑
de a
ção, a expressão clínica do HDV varia muito,
ainda que raramente evolua para hepatite cró‑
au
v
nica. A taxa de cronicidade é inferior a 5%, ou
seja, semelhante à observada em infeções isola‑
ão o
das por HBV. No entanto, a superinfeção pelo
is pr
HDV, de indivíduos previamente infetados com
HBV, resulta num agravamento dos sintomas.
A presença prévia de AgHBs promove a rápida
formação de partículas de HDV infeciosas e,
ev a
em cerca de 70‑90% dos casos, verifica‑se a
progressão para doença crónica.
R tim
Hepatite D aguda
l
As infeções agudas por HDV podem causar
Ú
falência hepática (hepatite fulminante) numa
frequência que se estima ser cerca de dez vezes
superior à observada em infeções por outros
vírus causadores de hepatite. A hepatite fulmi‑
nante manifesta‑se por alterações de personali‑
dade, dificuldades de concentração, distúrbios
de sono e, em situações mais graves, pode resul‑
tar em coma, sendo que a taxa de mortalidade
associada a estes casos é de aproximadamente
80%, independentemente do tratamento.
Hepatite D crónica
A hepatite crónica por HDV resulta, na maior
parte dos casos, numa forma de doença mais
grave do que a monoinfeção por HBV com
uma progressão rápida de fibrose no fígado. Em
cerca de 60‑80% dos casos observa‑se o desen‑
volvimento de cirrose, o que constitui uma
taxa cerca de três vezes superior à observada
para a infeção apenas com HBV. A percenta‑
gem de indivíduos em que a doença evolui para
carcinoma hepatocelular é também cerca de
três vezes mais elevada do que a verificada em
monoinfeções com HBV.
Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico laboratorial da infeção por HDV
baseia‑se principalmente em técnicas imunoen‑
zimáticas e de radioimunoensaio para deteção
de antigénios e anticorpos específicos, no soro
de pacientes. O AgHD é o marcador específico
da infeção aguda enquanto as imunoglobulinas
específicas para o HDV, quando presentes em
elevadas concentrações, são indicativas de infe‑
ção crónica.
A presença de replicação ativa do HDV
pode ser confirmada pela deteção de ARN viral
no sangue de doentes infetados, pela técnica de
RT‑PCR. Mais recentemente, a quantificação
da carga viral tem sido realizada através de pro‑
cedimentos baseados em PCR em tempo real.
Esta tecnologia tem‑se revelado bastante útil na
monitorização da resposta ao tratamento antivi‑
ral. No entanto, é desejável que sejam adotados
protocolos padronizados e comuns aos diferen‑
tes laboratórios com o objetivo de obter resulta‑
dos comparáveis.
Tratamento e prevenção
Tratamento
Atualmente, não existe um tratamento especí‑
fico para a hepatite D. A gravidade do quadro
clínico associado à hepatite D e algumas carac‑
terísticas do HDV, nomeadamente a ausência de
uma função enzimática específica, tornam este
 Vírus da Hepatite 749

vírus um alvo difícil para o desenvolvimento de Prevenção

uma terapêutica antiviral específica e eficaz.
O interferão-α é a única opção terapêutica
disponível para o tratamento da doença, reve‑
lando efeitos benéficos no tratamento de pacien‑
tes com hepatite D crónica. No entanto, as taxas
de eliminação de ARN do HDV são geralmente
reduzidas. A utilização de interferão conjugado
com o polietilenoglicol tem sido popularizada
nos últimos anos. Contudo, não se tem obser‑
vado consistentemente uma resposta virológica
sustentada e, após interrupção do tratamento,
Face à inexistência de uma terapia disponí‑
vel que seja consistentemente eficaz no trata‑
mento da hepatite D, a vacinação contra o HBV
é a abordagem mais aconselhada para preve‑
nir igualmente a infeção pelo HDV. De facto, a
vacina contra o HBV é constituída pelos AgHBs
que constituem o invólucro de ambos os vírus
conferindo proteção contra ambos. Nos últimos
anos têm sido realizados esforços com o obje‑
tivo de desenvolver uma vacina eficaz na pre‑

r
-
é muitas vezes detetável um novo aumento da venção da superinfeção pelo HDV em indiví‑

to
carga viral. duos cronicamente infetados pelo HBV. Tanto a
de a
Alguns agentes antivirais, incluindo famci‑
clovir, lamivudina e adefovir, que não mostra‑
utilização direta de AgHD como vacina, como
a imunização recorrendo a vacinas de ADN

au
v
ram eficácia na inibição da replicação do HDV, que codificam para o AgHD não demonstra‑
mas são ativos contra o HBV, foram utilizados ram possuir capacidade de induzir imunidade
ão o
em monoterapia ou em combinação com inter‑ protetora contra a infeção pelo HDV. Assim, a
is pr

ferão, na tentativa de diminuir o nível repli‑ prevenção de comportamentos de risco conti‑

cativo do HBV e inibir a produção de AgHBs nua a ser a forma mais eficaz de evitar novas
necessários à formação de partículas de HDV infeções.
maduras. De um modo geral, estes agentes anti‑
ev a

virais, mesmo em combinação com o interferão

não se mostraram mais eficazes do que o inter‑
R tim

ferão sozinho.
l

Vírus da hepatite E
Ú

Introdução Balayan) com água contaminada com matéria

fecal de pacientes com hepatite não‑A e não‑B.
O vírus da hepatite E (HEV) só foi reconhecido
como agente causador de uma doença humana
distinta a partir de 1980. Nesse ano, testes sero‑ Estrutura do virião
lógicos para o diagnóstico de hepatite A foram
© Lidel – Edições Técnicas

realizados na Índia durante o estudo de um surto O HEV possui 27 a 34 nm de diâmetro e não

de hepatite viral. Os resultados mostraram que
se estava perante um novo agente patogénico.
A confirmação da existência e da patogenici‑
dade para o Homem deste vírus hepatotrópico
até então desconhecido ocorreu em 1983 por
Balayan e colaboradores. Para tal, recorreram
à inoculação de um voluntário (o próprio Dr.
apresenta invólucro. O genoma é composto por
ARN, o qual se encontra envolvido por uma
cápside de homodímeros de uma proteína viral.
Estes homodímeros projetam‑se para o exterior
do virião de modo a interagir com recetores da
célula hospedeira.
750 Microbiologia Médica – Virologia Médica
O genoma viral consiste numa molécula de
ARN linear de cadeia simples com aproxima‑
damente 7,5 kb e polaridade positiva. Apresenta
uma região onde se encontram três fases de lei‑
tura aberta (ORF1‑ORF3) rodeada por duas
pequenas regiões não codificantes nas extremi‑
dades 5’e 3’. A primeira fase de leitura aberta
(ORF1) parece codificar para poliproteínas
virais não estruturais e envolvidas na replica‑
ção. A sua sequência apresenta diversos domí‑
nios funcionais putativos (metiltransferase, pro‑
tease de cisteínas, helicase, polimerase de ARN
r
-
dependente de ARN). Ainda não é claro se a
to
ORF1 codifica para uma única proteína de múl‑
de a
tiplos domínios ou para várias proteínas distin‑
tas mais pequenas. A ORF2 e a ORF3 sobre‑
au
v
põem‑se. A ORF2 codifica para a proteína da
cápside que possui capacidade de ligação ao
ão o
ARN viral e é fundamental para a encapsidação
is pr
do vírus. A ORF3 codifica para uma pequena
fosfoproteína que se associa ao citosqueleto da
célula e também se liga ao ARN viral e à pro‑
teína da cápside, sendo essencial para a infecio‑
ev a
sidade do HEV.
R tim
Replicação
A ausência de um sistema de cultura de célu‑
l
las eficiente para o estudo do HEV tem difi‑
Ú
cultado muito a compreensão dos mecanismos
envolvidos na replicação deste vírus. Apesar de
se terem estabelecido linhas celulares de hepa‑
toma onde ocorre a replicação do HEV, a quan‑
tidade de componentes virais produzidas é insu‑
ficiente para o seu estudo. Deste modo, os dados
até agora obtidos são ainda extremamente limi‑
tados. Trata‑se, sem dúvida, de um campo que
carece de maior atenção e aprofundamento.
Diversidade genética
Um dos mais importantes avanços no estudo da
hepatite E foi a descoberta, em 1997, do vírus
da hepatite E suína. Seguiu‑se a observação de
casos de infeção no Homem por um vírus de
hepatite E que aparentava ser mais semelhante
à estirpe suína do que à estirpe humana. Estas
descobertas levaram à procura de outros vírus
semelhantes ao HEV capazes de infetar outras
espécies animais. Descobriram‑se estirpes de
HEV de porco, javali, coelho, veado e, mais
recentemente, galinha. Verifica‑se, assim, que a
hepatite E é uma doença de animais transmissí‑
vel ao Homem sendo, por isso, considerada uma
zoonose.
Classificação taxonómica
Originalmente integrado na família Calicivi-
ridae, o HEV não apresentava, contudo, uma
homologia significativa com outros membros.
Atualmente, é o único membro do género Hepe-
virus da família Hepeviridae. No entanto com a
recente identificação de novas estirpes infecio‑
sas em animais distintos, incluindo aves, a clas‑
sificação atual poderá vir ainda a ser alterada.
Genótipos
Na classificação atual, as estirpes de HEV res‑
ponsáveis por infeções em mamíferos estão di‑
vididas em quatro genótipos (1‑4) e pelo menos
24 subgenótipos (1a‑1e, 2a‑2b, 3a‑3j, 4a‑4g) (Fi‑
gura 58.11).
Os genótipos apresentam uma distribui‑
ção geográfica bastante específica. O genótipo
1 inclui estirpes isoladas de casos no Homem
endémicos e esporádicos de algumas regiões da
Ásia e da África e de indivíduos que viajaram
até essas regiões. No genótipo 2 estão incluídos
isolados de surtos que ocorreram no México e
alguns casos da África Oriental. O genótipo 3
foi identificado em casos esporádicos de países
industrializados e agentes infeciosos de outros
mamíferos como porco e veado. Ao genótipo 4
correspondem estirpes responsáveis por infe‑
ções esporádicas na Ásia e algumas estirpes
suínas. Os genótipos 3 e 4 aparentam ser menos
 Vírus da Hepatite 751

1 Hu

Japão 07 Hu
China 02 H

Sw
Chin

Sw
Japão 0

01
Índi

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Ha

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Índ

Índia

0,1
ev a

Figura 58.11  Árvore filogenética baseada nas sequências genómicas completas de HEV de estirpes humanas e suínas.
As sequências humanas apresentam o sufixo Hu e as suínas o sufixo Sw. O número do genótipo está indicado dentro dos
círculos de cada ramo principal. A barra horizontal representa a escala de distância genética relativa. (Adaptado de Agga-
R tim

rwal, 2010)

patogénicos para o Homem do que as estirpes alguns dias o aparecimento de IgG anti‑HEV.
que integram os genótipos 1 e 2. Embora as IgM entrem em declínio no início
l

da convalescença, as IgG persistem por longos

Ú

períodos de tempo (mais de 14 anos), confe‑

Patogénese e imunidade rindo proteção contra infeções subsequentes.
O papel da resposta celular imunológica do
Os mecanismos pelos quais uma infeção por hospedeiro ainda se encontra insuficientemente
HEV provoca as patologias que lhe estão asso‑ estudada, especialmente no que concerne aos
ciadas ainda não são bem conhecidos. O alvo mecanismos de resposta específica à infeção
principal do vírus é o hepatócito onde se replica do fígado pelo HEV. Contudo, a infeção por
e de onde é libertado para a bílis e trato gas‑ HEV apresenta uma característica única, a ele‑
© Lidel – Edições Técnicas

trointestinal. Os níveis de viremia na bílis e vada taxa de mortalidade durante a gravidez. O

soro atingem o seu máximo durante o período motivo pelo qual a hepatite E é mais severa nes‑
de incubação e mantêm‑se elevados durante a tes casos ainda não está esclarecido.
fase aguda da infeção.
Os anticorpos anti‑HEV são produzidos ao
mesmo tempo que os sintomas se desenvolvem,
podendo ser detetados antes da fase ictérica.
O aparecimento de IgM anti‑HEV precede em
752 Microbiologia Médica – Virologia Médica
Epidemiologia
Prevalência
A prevalência do HEV encontra‑se correlacio‑
nada com o nível socioeconómico das popula‑
ções, sendo mais elevada em países com condi‑
ções sanitárias deficientes. A maioria dos casos
está relacionada com a ingestão de água conta‑
minada com matéria fecal podendo, por vezes,
afetar centenas e até milhares de pessoas. Os
surtos ocorrem frequentemente após períodos
r
-
de chuvas fortes e inundações pois propiciam
to
a mistura de excrementos com água potável.
de a
No entanto, nalguns surtos verifica‑se o oposto,
ou seja, em períodos de clima seco e quente a
au
v
diminuição de caudais pode levar à concentra‑
ção de contaminantes fecais.
ão o
Apesar de só se encontrarem documenta‑
is pr
dos surtos epidémicos em regiões da Ásia e
África, observam‑se casos esporádicos nos paí‑
ses industrializados. Foram ainda reportados
dois surtos na década de 1980, no México, mas
ev a
não há registo de novas ocorrências nessa zona
do globo. As regiões de mais elevada endemici‑
R tim
dade incluem a Ásia Central e o Sudoeste Asi‑
ático, com mais de 20% de seroprevalência de
anticorpos anti‑HEV na China, 45% em zonas
rurais da Malásia e mais de 20% na Índia. No
l
Norte de África e Médio Oriente podem ser
Ú
observados 26% de seroprevalência no Egito e
17% na Arábia Saudita. Nos países industria‑
lizados os valores de seroprevalência são mais
baixos, apresentando valores entre 1‑3% na
Europa e cerca de 2% nos EUA. Nestes países
é curioso notar a existência de grupos com uma
seroprevalência mais elevada, nomeadamente,
agricultores, veterinários, pessoas que traba‑
lham em talhos e matadouros ou consumido‑
res de carne de porco mal cozinhada. Tal obser‑
vação deve‑se ao facto de a hepatite E ser uma
zoonose que afeta animais como o porco, javali
e veado, que integram a dieta humana.
Transmissão
O HEV é geralmente transmitido pelo consumo
de água contaminada, podendo ocorrer também
outras formas de transmissão como a ingestão
de alimentos infetados, transfusão de sangue
contaminado ou ainda transmissão vertical. Em
muitos casos a origem da doença não é identi‑
ficada, em particular quando se trata de ocor‑
rências em zonas de baixa endemicidade ou em
casos esporádicos de regiões de elevada ende‑
micidade. A dificuldade em encontrar a fonte de
contaminação poderá dever‑se ainda ao relati‑
vamente longo período de incubação da doença,
que se pensa poder variar entre 3 e 8 semanas.
Nas regiões não endémicas a emergência de
casos esporádicos está normalmente associada
ao consumo de alimentos contaminados de ori‑
gem animal ou a indivíduos que regressam de
zonas de elevada endemicidade.
Manifestações clínicas
Hepatite E aguda
Em zonas hiperendémicas a hepatite E mani‑
festa‑se normalmente sob a forma de hepatite
ictérica aguda, autolimitante e indistinguível das
causadas por outros vírus hepatotrópicos. As
manifestações clínicas podem prolongar‑se por
algumas semanas após o que se observam melho‑
rias espontâneas do estado de saúde. A idade da
maior parte dos indivíduos afetados varia entre
os 15 e 40 anos. Alguns pacientes, contudo,
podem apresentar manifestações clínicas mais
severas incluindo insuficiência hepática fulmi‑
nante, fenómeno mais frequentemente observado
em grávidas. Os fatores que determinam a mani‑
festação mais severa da doença são pouco conhe‑
cidos. Nalguns animais a dose inicial de inóculo
viral parece determinar a severidade da doença.
Nas áreas endémicas ocorre frequente‑
mente superinfeção de HEV em pacientes com
doença hepática crónica preexistente, seja ela
de origem viral ou não. Esta situação tem como

consequência um agravamento dos sintomas da
doença hepática. A taxa de mortalidade asso‑
ciada ao HEV varia entre 0,5‑4%. No entanto,
estes valores foram determinados em pacientes
hospitalizados com manifestações mais seve‑
ras da doença. Estudos efetuados em popu‑
lações afetadas por surtos de HEV apresen‑
tam uma taxa de mortalidade mais baixa, entre
0,07‑0,6%.
Em regiões de baixa prevalência as manifes‑
tações clínicas são semelhantes às observadas
nas regiões endémicas. No entanto, a maioria
r
-
dos pacientes pertence a uma faixa etária supe‑
to
rior e, geralmente, apresentam outras doenças.
de a
As manifestações clínicas incluem hepatite icté‑
rica, doença anti‑ictérica sem sintomas especí‑
au
v
ficos e aumento assintomático da concentração
de transaminases. Alguns casos são inicial‑
ão o
mente atribuídos a lesões hepáticas provocadas
is pr
pelo uso de drogas. O prognóstico é geralmente
pior do que nas zonas endémicas, principal‑
mente devido à elevada idade dos pacientes e à
existência de outras patologias associadas.
ev a
R tim
Hepatite E crónica
Os primeiros casos de infeção crónica por HEV
foram descritos em 2008, em pacientes previa‑
l
mente sujeitos a transplante de fígado. Todos
Ú
os casos de hepatite E crónica registados desde
então ocorreram em pacientes sob terapia imu‑
nossupressora e infetados com vírus perten‑
cente ao genótipo 3.
Manifestações extra‑hepáticas
© Lidel – Edições Técnicas
Existe um registo que associa a infeção pelo
HEV do genótipo 3 a distúrbios neurológi‑
cos. Baseia‑se num estudo de 126 doentes com
hepatite E aguda e crónica dos quais sete desen‑
volveram complicações neurológicas. Em qua‑
tro dos casos com doença crónica detetou‑se
ARN viral no líquido cefalorraquidiano.
Vírus da Hepatite 753
Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico da hepatite E baseia‑se na dete‑
ção de anticorpos anti‑HEV. Em regiões endé‑
micas o diagnóstico é feito quando surgem sur‑
tos de hepatite com origem na ingestão de água
contaminada, especialmente se foi previamente
excluída a hipótese da doença hepática ser cau‑
sada pelo vírus da hepatite A. Em regiões de
baixa prevalência a doença é normalmente diag‑
nosticada por testes serológicos em pacientes
com lesões hepáticas não justificadas. Também
o ARN viral pode ser detetado por RT‑PCR em
cerca de 50% dos casos, nas fezes de pacien‑
tes na fase aguda da doença. O diagnóstico por
microscopia eletrónica deteta apenas cerca de
10% dos casos positivos. Consequentemente, os
ensaios serológicos são o método mais usado
para o diagnóstico da hepatite E.
Tratamento e prevenção
A hepatite E aguda é normalmente autolimitante
e não necessita de um tratamento específico. A
recente descoberta de infeções crónicas por HEV
e o risco de lesões hepáticas que dela podem
advir levou à pesquisa de tratamentos específi‑
cos e eficazes. Os resultados obtidos possuem
um caráter ainda muito preliminar e baseiam‑se
num número limitado de casos em que se usa‑
ram, com algum sucesso, interferão‑peguilado,
ribavirina ou a combinação de ambos.
A prevenção baseia‑se essencialmente na
adoção de medidas de higiene e cuidados na
alimentação, uma vez que não há ainda vacina
contra o HEV. Nas regiões endémicas reco‑
menda‑se evitar o consumo de água, gelo e ali‑
mentos mal cozinhados cuja origem e higiene
sejam desconhecidas.
754 Microbiologia Médica – Virologia Médica

C asos clínicos e perguntas de revisão

HAV
Jovem do sexo feminino, 25 anos, é admitida no hospital com um quadro clínico que se carac‑
teriza por febre, anorexia, vómitos e perda de peso. É residente em Lisboa, casada e com dois
filhos de 3 e 5 anos. Faz ainda parte do agregado familiar uma tia‑avó de 75 anos de idade. Ambas
as crianças frequentam o mesmo infantário e no momento não apresentam quaisquer sinais ou
sintomas de doença, embora duas educadoras da escola estejam de baixa médica por apresen‑
tarem icterícia. Testes serológicos efetuados no ano anterior indicam que a paciente é seroposi‑
tiva para anticorpos que reconhecem os antigénios de superfície do vírus da hepatite B. Análi‑
ses serológicas realizadas no dia da admissão hospitalar mostram valores de bilirrubina sérica

r
e ALT significativamente elevados, compatíveis com um quadro clínico de hepatite aguda.

-
to
1.  Qual é o agente etiológico, mais provavelmente, responsável por esta infeção?
2.  Quais são os testes serológicos que devem ser efetuados para confirmar o diagnóstico?
de a
3.  Atendendo ao agregado familiar, país e cidade que habitam qual é a mais provável via de

au
v
transmissão e fonte de contágio?
4.  Recomendaria a vacinação das crianças? E do marido, que tem 26 anos? E da tia‑avó? No
ão o
caso de optar pela vacinação de todos ou parte do agregado familiar, consideraria necessá‑
rio averiguar a imunidade dos indivíduos previamente à vacinação?
is pr

HBV
Doente do sexo feminino de 34 anos, casada, com AgHBs+ detetado em análises de rotina, sem
ev a

comportamentos de risco.
1.  Que outras análises pediria para completar o estudo?
R tim

2.  Que marcadores/análises lhe permitiriam saber se há ou não atividade da doença?

3.  Se o ADN‑HBV fosse negativo, que atitude recomendaria?
4.  Que medidas de saúde pública deviam ser tomadas com esta doente?
HCV
l
Ú

Jovem do sexo feminino, 29 anos, referenciada da consulta de hematologia por anti‑HCV posi‑
tivo.
Informação clínica: leucemia linfocítica aguda em remissão há mais de 20 anos. Terá feito
várias transfusões no passado. Assintomática; ALT – 74 UI/L (valor de referência até: 60 UI/L);
anti‑HBs 540 UI/ml.
1.  Que exames laboratoriais solicitaria para confirmar o diagnóstico? Justifique.
2.  Qual terá sido a via de transmissão?
3.  Qual o significado da presença de anti‑HBs?
4.  Qual o tratamento recomendado?
HDV
1.  Por que motivo se considera o HDV um vírus satélite do HBV?
2.  Qual a terapia mais frequentemente utilizada no tratamento da hepatite D?
3.  Qual é o modo mais eficaz de prevenir a doença?
 Vírus da Hepatite 755

HEV
1.  Por que motivo se considera a hepatite E uma zoonose?
2.  Quais as principais fontes de contaminação com o HEV?
3.  Que cuidados devem ser tomados durante a estadia em zona endémica para a hepatite E?

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© Lidel – Edições Técnicas

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